プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１阻害剤
【課題】プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）阻害剤およびその有効成分となる新規化合物を提供する。また、ＰＡＩ−１活性を阻害する作用を有し、ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている各種疾患の予防または治療に有効な医薬組成物を提供する。
【解決手段】本発明のＰＡＩ−１阻害剤および医薬組成物は、下記一般式（Ｉ）で示されるＰＡＩ−１阻害活性を有する新規化合物およびその塩を有効成分とする。
【化１】
【解決手段】本発明のＰＡＩ−１阻害剤および医薬組成物は、下記一般式（Ｉ）で示されるＰＡＩ−１阻害活性を有する新規化合物およびその塩を有効成分とする。
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
−Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、水酸基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、複素環基、複素環−アルキル基、複素環−アルキルオキシ基；または置換基を有していてもよいアリール基；または１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基，カルバモイル基，シアノ基，カルボキシ基若しくはアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ１とＲ２とが互いに隣接して環を形成していてもよい、
−Ｒ３は、水素、または置換基を有していてもよいアルキル基，アルケニル基，アルキニル基，シクロアルキル基，アリール基若しくはアラルキル基、
−Ｘは、酸素原子、硫黄原子、−N(R４)−、−C(R５)=C(R６)−、−C(R７)=N−、または−N=C(R８)−、
[ここでR４は、水素、または置換基を有していてもよいアルキル基を意味し、またR５、R６、R７およびR８は、水素、ハロゲン原子、または置換基を有していてもよいアルキル基若しくはアルコキシ基を意味する。]
−Ｂは、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基、
−Ｌは、置換基を有していてもよいアルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい），アルケニレン，アルキニレン，シクロアルキレン，アルキレンオキシアルキレン、アルキレンチオアルキレン、アルキレン-SO-アルキレン、もしくはアルキレン-SO2-アルキレン、またはアルキレン−Ｎ(R９)−アルキレン[ここでR９は、水素、または置換基を有していてもよいアルキルを意味する。]、
−ｎは、０または１の整数、
−Ａは、−COR10、−N(R11)−COR12、−N(R11)−SO２−R12、−N(R11)−CONH−R12、または下式
【化２】
で表わされる基、
[ここで、R11は水素原子またはアルキル基；
R12は置換基を有していてもよいアルキル基，シクロアルキル基，アリール基若しくはアラルキル基（ジフェニルアルキル基を含む）；
R13は水素、ハロゲン、アルキル基、またはアルコキシ基；
R10は、N(R14)(R15)、
[R14およびR15は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基，，アルケニル基，シクロアルケニル基，アルキニル基，ビシクロアルキル基，ビシクロアルケニル基，アダマンチル基，アリール基，複素環基，アラルキル基，または複素環−アルキル基を意味する]、
または下式：
【化３】
[上記式において、ｍは1〜４の整数、ＹはN、CH、C(R16’)−、C(OH)-、またはCH−O−を；R16またはR16’は、同一または異なって、水素または、置換基を有していてもよいアルキル基，シクロアルキル基，アルケニル基，シクロアルケニル基，アルキニル基，ビシクロアルキル基，ビシクロアルケニル基，アダマンチル基，アリール基，若しくはアラルキル基（ジフェニルアルキル基を含む）を；R21およびR21’は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、またはフェニル基を意味する]
で表される基を示す。]
で示される化合物、またはその塩。
【請求項２】
上記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、下記一般式（I’）で示されるチオフェン化合物を除く請求項１記載の化合物、またはその塩：
【化４】
[式中、Ｒ1’とＲ1”は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基若しくはチエニル基、または炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基；Ｒ2’とＲ2”は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基、または炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、またはハロゲンと原子を示す。またＲ1’とＲ2’およびＲ1”とＲ2”とは互いに結合して５〜６員の環を形成してもよい。Ｌ’は炭素数１〜７の直鎖状または分枝鎖状のアルキレン，アルケニレン若しくはアルキニレン、または炭素数３〜８のシクロアルキレンを示す。]
【請求項３】
上記化合物（Ｉ）が、一般式（II）：
【化５】
で示されるチオフェン-３-カルボン酸またはその生物学的等価体である請求項１に記載する化合物、またはその塩。
【請求項４】
上記化合物（Ｉ）が、一般式（III）：
【化６】
で示されるベンゼンカルボン酸またはその生物学的等価体である請求項１に記載する化合物、またはその塩。
【請求項５】
上記化合物（Ｉ）が、下記(1)〜(95)に示す化合物からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１に記載する化合物、またはその塩：
(1) 2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸、
(2) 2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(3) 2-(6-オキソ-6-(4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)ヘキサンアミド)安息香酸、
(4) 2-(6-(2-カルボキシ-4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(5) 2-(6-オキソ-6-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(6) 2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(7) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)、
(8) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)、
(9) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)、
(10) 2-(2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
（11） 2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸、
(12) 2-(6-(4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド) 安息香酸、
(13) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボン酸、
(14) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-カルボン酸、
(15) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(16) 2-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンタンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(17) 2-(5-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-5-オキソペンチルカルバモイル)安息香酸、
(18) 2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロフェニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(19) 2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(20) 2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(21) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(22) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(23) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(24) 2-(2-アミノ-5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(25) 5-クロロ-2-(2-((2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)安息香酸、
(26) 2-(2-((2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(27) 5-クロロ-2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸、
(28) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メトキシ安息香酸、
(29) 5-クロロ-2-(2-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(30) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(31) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド-5-クロロ安息香酸、
(32) 5-クロロ-2-(2-(2-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(33) 2-(2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(34) 2-(2-(2-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(35) 2-(2-(2-(1-アダマンチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(36) 2-(2-(2-(4-(9H-フルオレン-9-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(37) 2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(38) 2-(2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(39) 5-クロロ-2-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(40) 2-(2-(2-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(41) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-フルオロ安息香酸、
(42) 3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(43) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸、
(44) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸、
(45) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-2’,4’-ジフルオロビフェニル-3-カルボン酸、
(46) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-シアノビフェニル-3-カルボン酸、
(47) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-(ジメチルアミノ)ビフェニル-3-カルボン酸、
(48) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-メトキシビフェニル-3-カルボン酸、
(49) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-モルホリノビフェニル-3-カルボン酸、
(50) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸、
(51) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸、
(52) 2-(2-(2-ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸、
(53) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-3-イル)安息香酸、
(54) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸、
(55) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸、
(56) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ベンジル安息香酸、
(57) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸、
(58) 4-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸、
(59) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルベンゼン-1-カルボン酸)、
(60) 5-クロロ-2-(5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)ペンタンアミド)安息香酸、
(61) 5-クロロ-2-(5-(4-クロロフェニルスルホンアミド)ペンタンアミド)安息香酸、
(62) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブチル安息香酸、
(63) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸、
(64) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(キノリン-3-イル)安息香酸、
(65) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)安息香酸、
(66) 4-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸、
(67) 5-クロロ-2-(2-(2-(2,6-ジイソプロピルフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(68) 5-クロロ-2-(2-(2-(1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(69) 5-クロロ-2-(2-(2-(5-イソプロピル-2-メチルフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(70) 5-クロロ-2-(2-(2-オキソ-2-(4-フェニルブチルアミノ)エトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(71) 2-(2-(2-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)アミノ-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(72) 2-(2-(2-(ビス(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(73) 2-(2-(2-(ビス(4-フルオロベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(74) 2-(2-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(75) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-クロロ安息香酸、
(76) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-ブロモ安息香酸、
(77) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-(ピリジン-4-イル)安息香酸、
(78) 3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-4-カルボン酸、
(79) 2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソアセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(80) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(81) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)安息香酸、
(82) 2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(83) 5-クロロ-2-(2-(2-(ジフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(84) 5-クロロ-2-(2-(2-(2,2-ジフェニルエチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(85) 2-(2-(2-((3S*, 5R*)-4-ベンズヒドリル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(86) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンジルオキシ)安息香酸、
(87) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブトキシ安息香酸、
(88) 2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アセトアミド、
(89) 2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アセトアミド、
(90)2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(5-メチル-4-フェニル-3-(1H-テトラゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)アセトアミド、
(91) 2-(2-((2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(92) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチルチオ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(93) 2-(2-(1-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)シクロヘキシル)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(94) 2-((1S ＊,2S ＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸、
(95) 2-((1S ＊,2R ＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸。
【請求項６】
下記工程（a）および（x）を有する、一般式（Ｉa）に記載される芳香族または複素環カルボン酸を製造する方法：
（a）下式で示す化合物（１）と化合物（２）とを縮合させてエステル化合物（４a）を生成する工程、
（x）上記工程（a）で生成したエステル化合物（４a）からＲ17基を除去して、芳香族または複素環カルボン酸（Ｉa）を生成する工程；
【化７】
【請求項７】
下記工程（c）、(d)および（x）を有する、一般式（Ｉc）に記載される芳香族または複素環カルボン酸を製造する方法：
（c）下式で示す化合物（１）とジカルボン酸の分子内無水物（５）とを反応させてエステルカルボン酸化合物（６a）を生成する工程、
（d）上記工程（c）で生成したエステルカルボン酸（６a）と化合物（７）と反応させてエステル化合物（４c）を生成する工程、および
（x）上記工程（d）で生成したエステル化合物（４c）からＲ17基を除去して、芳香族または複素環カルボン酸（Ｉc）を生成する工程；
【化８】
【請求項８】
下記工程（e）、(f)、(d)および（x）を有する、一般式（Ｉc）または（Ｉd）に記載される芳香族または複素環カルボン酸を製造する方法：
（e）下式で示す化合物（１）とエステルカルボン酸（８）とを反応させて化合物（９）を生成する工程、
（f）上記工程（e）で生成した化合物（９）のＲ18基を除去してエステルカルボン酸（６a）または（６b）を生成する工程、
（d）上記工程（f）で生成したエステルカルボン酸（６a）または（６b）と化合物（７）と反応させてエステル化合物（４c）または（４d）を生成する工程、および
（x）上記工程（d）で生成したエステル化合物（４c）または（４d）からＲ17基を除去して、芳香族または複素環カルボン酸（Ic）または（Id）を生成する工程；
【化９】
【請求項９】
下記工程（g）、(h)、(i)および（x）を有する、一般式（Ｉe）または（Ｉf）に記載する芳香族または複素環カルボン酸を製造する方法：
（g）下式で示す化合物（１）と化合物（１０）とを反応させて化合物（１１）を生成する工程、
（h）上記工程（g）で生成した化合物（１１）のアミノ保護基を除去してアミン化合物（１２）を生成する工程、
（i）上記工程（h）で生成したアミン化合物（１２）に、スルホニルクロリド化合物（１３）またはイソシアネート化合物（１４）を反応させてエステル化合物（４e）または（４f）を生成する工程、および
（x）上記工程（d）で生成したエステル化合物（４e）または（４f）からＲ17基を除去して、芳香族または複素環カルボン酸（Ｉe）または（Ｉf）を生成する工程；
【化１０】
【請求項１０】
下記工程（c’）、(d’)、および（y）を有する、上記（2-4）中一般式（Ｉc）に記載するカルボン酸の生物学的等価体であるテトラゾール化合物（２０）を製造する方法：
（c’）下式で示す化合物（１７）とジカルボン酸の分子内無水物（５）とを反応させてシアノカルボン酸化合物（１８）を生成する工程、
（d’）上記工程（c’）で生成したシアノカルボン酸（１８）と化合物（７）と反応させてニトリル化合物（１９）を生成する工程、および
（y）上記工程（d’）で生成したニトリル化合物（１９）とアジ化物からテトラゾール化合物（２０）を生成する工程；
【化１１】
【請求項１１】
下記工程（ｚ）および（z-1）を有する、上記（2-4）中一般式（Ｉc）に記載するカルボン酸の生物学的等価体である化合物（２２）を製造する方法：
（ｚ）下式で示す化合物（１９）と塩酸ヒドロキシルアミンを反応させて、アミドオキシム化合物（２１）を生成する工程、および
（z-1）上記工程（z）で生成したアミドオキシム化合物（２１）を活性カルボニル化合物と反応させて、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（２２）を生成する工程；
【化１２】
【請求項１２】
下記工程（z）および（z-3)を有する、上記（2-4）中一般式（Ｉc）に記載するカルボン酸の生物学的等価体である化合物（２４）を製造する方法：
（z）下式で示す化合物（１９）と塩酸ヒドロキシルアミンを反応させて、アミドオキシム化合物（２１）を生成する工程、および
(z-3) 上記工程（z）で生成したアミドオキシム化合物（２１）を塩基の非存在下に１，１’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させ，次いで酸と反応させて、１，２，４−チアジアゾール−５−オン化合物（２４）を生成する工程；
【化１３】
【請求項１３】
下記工程（a’）および（y’)を有する、上記（2-1）中一般式（Ｉa）に記載するカルボン酸の生物学的等価体である化合物（２６）を製造する方法：
（a’）下式で示す化合物（１７）と化合物（２）とを縮合させてニトリル化合物（２５）を生成する工程および
（y’）上記工程（a’）で生成したニトリル化合物（２５）とアジ化物からテトラゾール化合物（２６）を生成する工程；
【化１４】
【請求項１４】
記工程（z’）および（z-1’）を有する、上記（2-1）中一般式（Ｉa）に記載するカルボン酸の生物学的等価体化合物である化合物（２８）を製造する方法：
（ｚ’）下式で示す化合物（２５）と塩酸ヒドロキシルアミンを反応させて、アミドオキシム化合物（２７）を生成する工程、および
（z-1’）上記工程（ｚ’）で生成したアミドオキシム化合物（２７）を活性カルボニル化合物と反応させて、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン化合物（２８）を生成する工程；
【化１５】
【請求項１５】
請求項１〜５のいずれかに記載する化合物もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物を有効成分とする、プラスミノーゲンアクチベータ−インヒビター−１（ＰＡＩ−１）阻害剤。
【請求項１６】
請求項１〜５のいずれかに記載する化合物もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物、および薬学的に許容される担体または添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている疾患の予防または治療薬である請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
線溶系促進薬である請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている疾患が、動脈における血栓症、静脈における血栓症、外科手術時の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、糖尿病合併症としての血管障害，神経障害，網膜症もしくは腎症、または経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄である、請求項１７に記載する医薬組成物。
【請求項２０】
動脈における血栓症が、脳における血栓症（脳血栓症、脳塞栓症、一活性脳虚血発作）、心臓における血栓症(狭心症、心筋梗塞）、下肢における血栓症（下肢急性動脈血栓症）、または上腸管の血栓症（上腸管動脈血栓症）であり；静脈における血栓症が、四肢に起こる血栓症（深部静脈血栓症）、または凝固血が肺に飛び込んでおこる血栓症（肺塞栓症）である、請求項１９に記載する医薬組成物。
【請求項２１】
ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている疾患が、組織線維化を伴う疾患である請求項１７に記載する医薬組成物。
【請求項２２】
組織線維化を伴う疾患が肺線維症である請求項２１に記載する医薬組成物。
【請求項２３】
経口投与形態を有する請求項１６〜２２のいずれかに記載する医薬組成物。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
−Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、水酸基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、複素環基、複素環−アルキル基、複素環−アルキルオキシ基；または置換基を有していてもよいアリール基；または１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基，カルバモイル基，シアノ基，カルボキシ基若しくはアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ１とＲ２とが互いに隣接して環を形成していてもよい、
−Ｒ３は、水素、または置換基を有していてもよいアルキル基，アルケニル基，アルキニル基，シクロアルキル基，アリール基若しくはアラルキル基、
−Ｘは、酸素原子、硫黄原子、−N(R４)−、−C(R５)=C(R６)−、−C(R７)=N−、または−N=C(R８)−、
[ここでR４は、水素、または置換基を有していてもよいアルキル基を意味し、またR５、R６、R７およびR８は、水素、ハロゲン原子、または置換基を有していてもよいアルキル基若しくはアルコキシ基を意味する。]
−Ｂは、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基、
−Ｌは、置換基を有していてもよいアルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい），アルケニレン，アルキニレン，シクロアルキレン，アルキレンオキシアルキレン、アルキレンチオアルキレン、アルキレン-SO-アルキレン、もしくはアルキレン-SO2-アルキレン、またはアルキレン−Ｎ(R９)−アルキレン[ここでR９は、水素、または置換基を有していてもよいアルキルを意味する。]、
−ｎは、０または１の整数、
−Ａは、−COR10、−N(R11)−COR12、−N(R11)−SO２−R12、−N(R11)−CONH−R12、または下式
【化２】
で表わされる基、
[ここで、R11は水素原子またはアルキル基；
R12は置換基を有していてもよいアルキル基，シクロアルキル基，アリール基若しくはアラルキル基（ジフェニルアルキル基を含む）；
R13は水素、ハロゲン、アルキル基、またはアルコキシ基；
R10は、N(R14)(R15)、
[R14およびR15は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基，，アルケニル基，シクロアルケニル基，アルキニル基，ビシクロアルキル基，ビシクロアルケニル基，アダマンチル基，アリール基，複素環基，アラルキル基，または複素環−アルキル基を意味する]、
または下式：
【化３】
[上記式において、ｍは1〜４の整数、ＹはN、CH、C(R16’)−、C(OH)-、またはCH−O−を；R16またはR16’は、同一または異なって、水素または、置換基を有していてもよいアルキル基，シクロアルキル基，アルケニル基，シクロアルケニル基，アルキニル基，ビシクロアルキル基，ビシクロアルケニル基，アダマンチル基，アリール基，若しくはアラルキル基（ジフェニルアルキル基を含む）を；R21およびR21’は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、またはフェニル基を意味する]
で表される基を示す。]
で示される化合物、またはその塩。
【請求項２】
上記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、下記一般式（I’）で示されるチオフェン化合物を除く請求項１記載の化合物、またはその塩：
【化４】
[式中、Ｒ1’とＲ1”は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基若しくはチエニル基、または炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基；Ｒ2’とＲ2”は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基、または炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、またはハロゲンと原子を示す。またＲ1’とＲ2’およびＲ1”とＲ2”とは互いに結合して５〜６員の環を形成してもよい。Ｌ’は炭素数１〜７の直鎖状または分枝鎖状のアルキレン，アルケニレン若しくはアルキニレン、または炭素数３〜８のシクロアルキレンを示す。]
【請求項３】
上記化合物（Ｉ）が、一般式（II）：
【化５】
で示されるチオフェン-３-カルボン酸またはその生物学的等価体である請求項１に記載する化合物、またはその塩。
【請求項４】
上記化合物（Ｉ）が、一般式（III）：
【化６】
で示されるベンゼンカルボン酸またはその生物学的等価体である請求項１に記載する化合物、またはその塩。
【請求項５】
上記化合物（Ｉ）が、下記(1)〜(95)に示す化合物からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１に記載する化合物、またはその塩：
(1) 2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸、
(2) 2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(3) 2-(6-オキソ-6-(4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)ヘキサンアミド)安息香酸、
(4) 2-(6-(2-カルボキシ-4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(5) 2-(6-オキソ-6-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(6) 2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(7) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)、
(8) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)、
(9) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)、
(10) 2-(2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
（11） 2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸、
(12) 2-(6-(4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド) 安息香酸、
(13) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボン酸、
(14) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-カルボン酸、
(15) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(16) 2-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンタンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(17) 2-(5-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-5-オキソペンチルカルバモイル)安息香酸、
(18) 2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロフェニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(19) 2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(20) 2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(21) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(22) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(23) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(24) 2-(2-アミノ-5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(25) 5-クロロ-2-(2-((2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)安息香酸、
(26) 2-(2-((2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(27) 5-クロロ-2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸、
(28) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メトキシ安息香酸、
(29) 5-クロロ-2-(2-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(30) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(31) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド-5-クロロ安息香酸、
(32) 5-クロロ-2-(2-(2-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(33) 2-(2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(34) 2-(2-(2-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(35) 2-(2-(2-(1-アダマンチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(36) 2-(2-(2-(4-(9H-フルオレン-9-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(37) 2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(38) 2-(2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(39) 5-クロロ-2-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(40) 2-(2-(2-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(41) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-フルオロ安息香酸、
(42) 3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(43) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸、
(44) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸、
(45) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-2’,4’-ジフルオロビフェニル-3-カルボン酸、
(46) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-シアノビフェニル-3-カルボン酸、
(47) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-(ジメチルアミノ)ビフェニル-3-カルボン酸、
(48) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-メトキシビフェニル-3-カルボン酸、
(49) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-モルホリノビフェニル-3-カルボン酸、
(50) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸、
(51) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸、
(52) 2-(2-(2-ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸、
(53) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-3-イル)安息香酸、
(54) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸、
(55) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸、
(56) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ベンジル安息香酸、
(57) 4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸、
(58) 4-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸、
(59) 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルベンゼン-1-カルボン酸)、
(60) 5-クロロ-2-(5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)ペンタンアミド)安息香酸、
(61) 5-クロロ-2-(5-(4-クロロフェニルスルホンアミド)ペンタンアミド)安息香酸、
(62) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブチル安息香酸、
(63) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸、
(64) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(キノリン-3-イル)安息香酸、
(65) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)安息香酸、
(66) 4-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸、
(67) 5-クロロ-2-(2-(2-(2,6-ジイソプロピルフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(68) 5-クロロ-2-(2-(2-(1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(69) 5-クロロ-2-(2-(2-(5-イソプロピル-2-メチルフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(70) 5-クロロ-2-(2-(2-オキソ-2-(4-フェニルブチルアミノ)エトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(71) 2-(2-(2-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)アミノ-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(72) 2-(2-(2-(ビス(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(73) 2-(2-(2-(ビス(4-フルオロベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(74) 2-(2-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(75) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-クロロ安息香酸、
(76) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-ブロモ安息香酸、
(77) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-(ピリジン-4-イル)安息香酸、
(78) 3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-4-カルボン酸、
(79) 2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソアセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(80) 2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸、
(81) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)安息香酸、
(82) 2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸、
(83) 5-クロロ-2-(2-(2-(ジフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(84) 5-クロロ-2-(2-(2-(2,2-ジフェニルエチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸、
(85) 2-(2-(2-((3S*, 5R*)-4-ベンズヒドリル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(86) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンジルオキシ)安息香酸、
(87) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブトキシ安息香酸、
(88) 2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アセトアミド、
(89) 2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アセトアミド、
(90)2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(5-メチル-4-フェニル-3-(1H-テトラゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)アセトアミド、
(91) 2-(2-((2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(92) 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチルチオ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(93) 2-(2-(1-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)シクロヘキシル)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸、
(94) 2-((1S ＊,2S ＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸、
(95) 2-((1S ＊,2R ＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸。
【請求項６】
下記工程（a）および（x）を有する、一般式（Ｉa）に記載される芳香族または複素環カルボン酸を製造する方法：
（a）下式で示す化合物（１）と化合物（２）とを縮合させてエステル化合物（４a）を生成する工程、
（x）上記工程（a）で生成したエステル化合物（４a）からＲ17基を除去して、芳香族または複素環カルボン酸（Ｉa）を生成する工程；
【化７】
【請求項７】
下記工程（c）、(d)および（x）を有する、一般式（Ｉc）に記載される芳香族または複素環カルボン酸を製造する方法：
（c）下式で示す化合物（１）とジカルボン酸の分子内無水物（５）とを反応させてエステルカルボン酸化合物（６a）を生成する工程、
（d）上記工程（c）で生成したエステルカルボン酸（６a）と化合物（７）と反応させてエステル化合物（４c）を生成する工程、および
（x）上記工程（d）で生成したエステル化合物（４c）からＲ17基を除去して、芳香族または複素環カルボン酸（Ｉc）を生成する工程；
【化８】
【請求項８】
下記工程（e）、(f)、(d)および（x）を有する、一般式（Ｉc）または（Ｉd）に記載される芳香族または複素環カルボン酸を製造する方法：
（e）下式で示す化合物（１）とエステルカルボン酸（８）とを反応させて化合物（９）を生成する工程、
（f）上記工程（e）で生成した化合物（９）のＲ18基を除去してエステルカルボン酸（６a）または（６b）を生成する工程、
（d）上記工程（f）で生成したエステルカルボン酸（６a）または（６b）と化合物（７）と反応させてエステル化合物（４c）または（４d）を生成する工程、および
（x）上記工程（d）で生成したエステル化合物（４c）または（４d）からＲ17基を除去して、芳香族または複素環カルボン酸（Ic）または（Id）を生成する工程；
【化９】
【請求項９】
下記工程（g）、(h)、(i)および（x）を有する、一般式（Ｉe）または（Ｉf）に記載する芳香族または複素環カルボン酸を製造する方法：
（g）下式で示す化合物（１）と化合物（１０）とを反応させて化合物（１１）を生成する工程、
（h）上記工程（g）で生成した化合物（１１）のアミノ保護基を除去してアミン化合物（１２）を生成する工程、
（i）上記工程（h）で生成したアミン化合物（１２）に、スルホニルクロリド化合物（１３）またはイソシアネート化合物（１４）を反応させてエステル化合物（４e）または（４f）を生成する工程、および
（x）上記工程（d）で生成したエステル化合物（４e）または（４f）からＲ17基を除去して、芳香族または複素環カルボン酸（Ｉe）または（Ｉf）を生成する工程；
【化１０】
【請求項１０】
下記工程（c’）、(d’)、および（y）を有する、上記（2-4）中一般式（Ｉc）に記載するカルボン酸の生物学的等価体であるテトラゾール化合物（２０）を製造する方法：
（c’）下式で示す化合物（１７）とジカルボン酸の分子内無水物（５）とを反応させてシアノカルボン酸化合物（１８）を生成する工程、
（d’）上記工程（c’）で生成したシアノカルボン酸（１８）と化合物（７）と反応させてニトリル化合物（１９）を生成する工程、および
（y）上記工程（d’）で生成したニトリル化合物（１９）とアジ化物からテトラゾール化合物（２０）を生成する工程；
【化１１】
【請求項１１】
下記工程（ｚ）および（z-1）を有する、上記（2-4）中一般式（Ｉc）に記載するカルボン酸の生物学的等価体である化合物（２２）を製造する方法：
（ｚ）下式で示す化合物（１９）と塩酸ヒドロキシルアミンを反応させて、アミドオキシム化合物（２１）を生成する工程、および
（z-1）上記工程（z）で生成したアミドオキシム化合物（２１）を活性カルボニル化合物と反応させて、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（２２）を生成する工程；
【化１２】
【請求項１２】
下記工程（z）および（z-3)を有する、上記（2-4）中一般式（Ｉc）に記載するカルボン酸の生物学的等価体である化合物（２４）を製造する方法：
（z）下式で示す化合物（１９）と塩酸ヒドロキシルアミンを反応させて、アミドオキシム化合物（２１）を生成する工程、および
(z-3) 上記工程（z）で生成したアミドオキシム化合物（２１）を塩基の非存在下に１，１’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させ，次いで酸と反応させて、１，２，４−チアジアゾール−５−オン化合物（２４）を生成する工程；
【化１３】
【請求項１３】
下記工程（a’）および（y’)を有する、上記（2-1）中一般式（Ｉa）に記載するカルボン酸の生物学的等価体である化合物（２６）を製造する方法：
（a’）下式で示す化合物（１７）と化合物（２）とを縮合させてニトリル化合物（２５）を生成する工程および
（y’）上記工程（a’）で生成したニトリル化合物（２５）とアジ化物からテトラゾール化合物（２６）を生成する工程；
【化１４】
【請求項１４】
記工程（z’）および（z-1’）を有する、上記（2-1）中一般式（Ｉa）に記載するカルボン酸の生物学的等価体化合物である化合物（２８）を製造する方法：
（ｚ’）下式で示す化合物（２５）と塩酸ヒドロキシルアミンを反応させて、アミドオキシム化合物（２７）を生成する工程、および
（z-1’）上記工程（ｚ’）で生成したアミドオキシム化合物（２７）を活性カルボニル化合物と反応させて、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン化合物（２８）を生成する工程；
【化１５】
【請求項１５】
請求項１〜５のいずれかに記載する化合物もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物を有効成分とする、プラスミノーゲンアクチベータ−インヒビター−１（ＰＡＩ−１）阻害剤。
【請求項１６】
請求項１〜５のいずれかに記載する化合物もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物、および薬学的に許容される担体または添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている疾患の予防または治療薬である請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
線溶系促進薬である請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている疾患が、動脈における血栓症、静脈における血栓症、外科手術時の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、糖尿病合併症としての血管障害，神経障害，網膜症もしくは腎症、または経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄である、請求項１７に記載する医薬組成物。
【請求項２０】
動脈における血栓症が、脳における血栓症（脳血栓症、脳塞栓症、一活性脳虚血発作）、心臓における血栓症(狭心症、心筋梗塞）、下肢における血栓症（下肢急性動脈血栓症）、または上腸管の血栓症（上腸管動脈血栓症）であり；静脈における血栓症が、四肢に起こる血栓症（深部静脈血栓症）、または凝固血が肺に飛び込んでおこる血栓症（肺塞栓症）である、請求項１９に記載する医薬組成物。
【請求項２１】
ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている疾患が、組織線維化を伴う疾患である請求項１７に記載する医薬組成物。
【請求項２２】
組織線維化を伴う疾患が肺線維症である請求項２１に記載する医薬組成物。
【請求項２３】
経口投与形態を有する請求項１６〜２２のいずれかに記載する医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【公開番号】特開２００９−４０７７７（Ｐ２００９−４０７７７Ａ）
【公開日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１９２８８４（Ｐ２００８−１９２８８４）
【出願日】平成２０年７月２５日（２００８．７．２５）
【出願人】（５０３３５７２９６）株式会社レナサイエンス (7)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月２５日（２００８．７．２５）
【出願人】（５０３３５７２９６）株式会社レナサイエンス (7)
【Ｆターム（参考）】
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