レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物
【課題】ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としての新規化合物およびその製造中間体を提供する。
【解決手段】式（１）で表される化合物。
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアルキルから構成される群から選択され、Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、Ｒ４はアリール又は複素環であり、Ｒ５は複素環に直結したヘテロ原子を有する窒素原子含有の５員環〜７員環であり、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、等の２価の結合基を表す。）
【解決手段】式（１）で表される化合物。
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアルキルから構成される群から選択され、Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、Ｒ４はアリール又は複素環であり、Ｒ５は複素環に直結したヘテロ原子を有する窒素原子含有の５員環〜７員環であり、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、等の２価の結合基を表す。）
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
［式中、
Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ５は
【化２】
【化３】
であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨであり、但し、
１）Ｒ３がヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである時は、Ｒ５は、
【化４】
（式中、ｎは１、２または３）以外であり、および
２）Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルの時は、Ｒ５は、
【化５】
以外である］の化合物又はその塩もしくは活性化エステル誘導体。
【請求項２】
Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【化６】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ６”、ｎ、ｍ及びｍ’は上記と同義である）である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【化７】
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【化８】
（式中、ｍは２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、ＺはＯである）、
【化９】
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）、
【化１０】
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【化１１】
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が
【化１２】
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【化１３】
（式中、ｍは２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、ＺはＯである）、
【化１４】
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）、
【化１５】
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【化１６】
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が
【化１７】
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【化１８】
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）、
【化１９】
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【化２０】
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が
【化２１】
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタン酸又はその塩もしくは活性化エステル誘導体である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化２２】
［式中、
Ｐ３及びＰ４は独立して水素又はＮ保護基から選択され、
Ｒ１及びＲ２は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアルキルから構成される群から選択され、
Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ５は
【化２３】
【化２４】
であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨである］の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｐ３及びＰ４が水素又はベンジルであり、Ｒ１及びＲ２がアリールアルキルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【化２５】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ６”、ｎ、ｍ及びｍ’は上記と同義である）である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｐ３及びＰ４が水素又はベンジルであり、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、Ｒ２が低級アルキルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【化２６】
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【化２７】
（式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、ＺはＯである）、
【化２８】
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）、
【化２９】
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【化３０】
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｐ３及びＰ４が水素又はベンジルであり、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【化３１】
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【化３２】
（式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、ＺはＯである）、
【化３３】
（式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）
【化３４】
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【化３５】
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｐ３及びＰ４が水素又はベンジルであり、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【化３６】
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【化３７】
（式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）
【化３８】
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【化３９】
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｐ３及びＰ４が水素又はベンジルであり、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【化４０】
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）である請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン及び（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン又はその塩から構成される群から選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（Ｓ）−ピログルタミン酸塩である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化４１】
（式中、Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルである）の化合物又はその塩もしくはエステルの製造方法であって、
（ａ）式：
【化４２】
（式中、Ｒ３は上記と同義であり、Ｑは脱離基である）の化合物又はその塩もしくはエステルを塩基と反応させるか、
（ｂ）式：
【化４３】
（式中、Ｒ３は上記と同義である）の化合物又はその塩もしくはエステルをカルボニル等価物と反応させるか、又は
（ｃ）式：
【化４４】
（式中、Ｒ３は上記と同義であり、Ｒ３０は低級アルキル、フェニル又はハロアルキルである）の化合物を水素化することを特徴とする前記方法。
【請求項１７】
Ｒ３が低級アルキルである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３がイソプロピルであり、Ｑがクロロである請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ３が低級アルキルであり、カルボニル等価物がＱ’−Ｃ（Ｏ）−Ｑ”（式中、Ｑ’及びＱ”はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−アリール又はイミダゾリルである）である請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ３がイソプロピルである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ３０が低級アルキルである請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ３０がメチルである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式：
【化４５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は上記と同義である）の化合物を式：
【化４６】
（式中、Ｒ４及びＬ１は上記と同義である）の化合物又はその塩もしくは活性化エステル誘導体と反応させることを特徴とする、式：
【化４７】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアルキルから構成される群から選択され、
Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ４はアリール又は複素環であり、
Ｒ５は
【化４８】
【化４９】
であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｌ１は
ａ）−Ｏ−、
ｂ）−Ｓ−、
ｃ）−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである」
ｄ）−Ｏ−アルキレニル−、
ｅ）−Ｓ−アルキレニル−、
ｆ）−Ｓ（Ｏ）−アルキレニル−、
ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキレニル−、
ｈ）−Ｎ（Ｒ７）−アルキレニル−（式中、Ｒ７は上記と同義である）、
ｉ）−アルキレニル−Ｏ−、
ｊ）−アルキレニル−Ｓ−、
ｋ）アルキレニル−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は上記と同義である）、
ｌ）アルキレニル、又は
ｍ）アルケニレニルである］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグの製造方法。
【請求項２４】
（ａ）式：
【化５０】
（式中、Ｐ３は水素であり、Ｐ４はＮ保護基であるか、又はＰ３とＰ４はいずれもＮ保護基であり、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である）の化合物を式：
【化５１】
（式中、Ｒ３及びＲ５は上記と同義である）の化合物又はその塩もしくは活性化エステル誘導体と反応させ、式：
【化５２】
（式中、Ｐ３、Ｐ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は上記と同義である）の化合物を得る段階と、
（ｂ）段階（ａ）の生成物をＮ脱保護し、式：
【化５３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は上記と同義である）の化合物を得る段階と、
（ｃ）段階（ｂ）の生成物を式：
【化５４】
（式中、Ｒ４及びＬ１は上記と同義である）の化合物又はその塩もしくは活性化エステル誘導体と反応させる段階を含む、式：
【化５５】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアルキルから構成される群から選択され、
Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ４はアリール又は複素環であり、
Ｒ５は
【化５６】
【化５７】
であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｌ１は
ａ）−Ｏ−、
ｂ）−Ｓ−、
ｃ）−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである」
ｄ）−Ｏ−アルキレニル−、
ｅ）−Ｓ−アルキレニル−、
ｆ）−Ｓ（Ｏ）−アルキレニル−、
ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキレニル−、
ｈ）−Ｎ（Ｒ７）−アルキレニル−（式中、Ｒ７は上記と同義である）、
ｉ）−アルキレニル−Ｏ−、
ｊ）−アルキレニル−Ｓ−、
ｋ）アルキレニル−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は上記と同義である）、
ｌ）アルキレニル、又は
ｍ）アルケニレニルである］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグの製造方法。
【請求項２５】
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサンを塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸、アセトニトリル中で塩酸水溶液又は酢酸中で塩酸水溶液と反応させることを特徴とする（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン又はその塩の製造方法。
【請求項２６】
式：
【化５８】
（式中、Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、Ｑは脱離基である）の化合物又はその塩もしくはエステルの製造方法であって、
（ａ）式：
【化５９】
（式中、Ｒ３は上記と同義である）の化合物又はその塩もしくはエステルを式：
【化６０】
（式中、Ｑは上記と同義である）の化合物と反応させるか、又は
（ｂ）式：
【化６１】
（式中、Ｒ３は上記と同義であり、Ｒ”はフェニル、低級アルキル置換フェニル、ハロ置換フェニル、ニトロ置換フェニル又はトリフルオロメチルフェニルである）の化合物又はその塩もしくはエステルを式：
【化６２】
（式中、Ｑは上記と同義である）の化合物と反応させることを特徴とする前記方法。
【請求項２７】
Ｒ３が低級アルキルであり、Ｑがクロロである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ３がイソプロピルであり、Ｑがクロロである請求項２６に記載の方法。
【請求項１】
式：
【化１】
［式中、
Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ５は
【化２】
【化３】
であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨであり、但し、
１）Ｒ３がヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである時は、Ｒ５は、
【化４】
（式中、ｎは１、２または３）以外であり、および
２）Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルの時は、Ｒ５は、
【化５】
以外である］の化合物又はその塩もしくは活性化エステル誘導体。
【請求項２】
Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【化６】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ６”、ｎ、ｍ及びｍ’は上記と同義である）である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【化７】
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【化８】
（式中、ｍは２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、ＺはＯである）、
【化９】
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）、
【化１０】
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【化１１】
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が
【化１２】
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【化１３】
（式中、ｍは２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、ＺはＯである）、
【化１４】
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）、
【化１５】
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【化１６】
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が
【化１７】
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【化１８】
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）、
【化１９】
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【化２０】
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が
【化２１】
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタン酸又はその塩もしくは活性化エステル誘導体である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化２２】
［式中、
Ｐ３及びＰ４は独立して水素又はＮ保護基から選択され、
Ｒ１及びＲ２は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアルキルから構成される群から選択され、
Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ５は
【化２３】
【化２４】
であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨである］の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｐ３及びＰ４が水素又はベンジルであり、Ｒ１及びＲ２がアリールアルキルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【化２５】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、Ｙ”、Ｚ、Ｒ６”、ｎ、ｍ及びｍ’は上記と同義である）である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｐ３及びＰ４が水素又はベンジルであり、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、Ｒ２が低級アルキルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【化２６】
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【化２７】
（式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、ＺはＯである）、
【化２８】
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）、
【化２９】
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【化３０】
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｐ３及びＰ４が水素又はベンジルであり、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【化３１】
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【化３２】
（式中、ｍは１又は２であり、ＸはＯであり、Ｙは−ＣＨ２−であり、ＺはＯである）、
【化３３】
（式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）
【化３４】
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【化３５】
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｐ３及びＰ４が水素又はベンジルであり、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【化３６】
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）、
【化３７】
（式中ｍ’は１であり、ＸはＯであり、ＺはＯであり、Ｙは−ＮＨ−である）
【化３８】
（式中、ｍ’は１であり、ＸはＯであり、Ｙ”は−ＮＨ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−である）、又は
【化３９】
（式中、ＸはＯであり、Ｒ６”は水素である）である請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｐ３及びＰ４が水素又はベンジルであり、Ｒ１及びＲ２がベンジルであるか又はＲ１がベンジルであり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ５が
【化４０】
（式中、ｎは１又は２であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは−ＣＨ２又は−ＮＨ−である）である請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン及び（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン又はその塩から構成される群から選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（Ｓ）−ピログルタミン酸塩である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化４１】
（式中、Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルである）の化合物又はその塩もしくはエステルの製造方法であって、
（ａ）式：
【化４２】
（式中、Ｒ３は上記と同義であり、Ｑは脱離基である）の化合物又はその塩もしくはエステルを塩基と反応させるか、
（ｂ）式：
【化４３】
（式中、Ｒ３は上記と同義である）の化合物又はその塩もしくはエステルをカルボニル等価物と反応させるか、又は
（ｃ）式：
【化４４】
（式中、Ｒ３は上記と同義であり、Ｒ３０は低級アルキル、フェニル又はハロアルキルである）の化合物を水素化することを特徴とする前記方法。
【請求項１７】
Ｒ３が低級アルキルである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３がイソプロピルであり、Ｑがクロロである請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ３が低級アルキルであり、カルボニル等価物がＱ’−Ｃ（Ｏ）−Ｑ”（式中、Ｑ’及びＱ”はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−アリール又はイミダゾリルである）である請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ３がイソプロピルである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ３０が低級アルキルである請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ３０がメチルである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式：
【化４５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は上記と同義である）の化合物を式：
【化４６】
（式中、Ｒ４及びＬ１は上記と同義である）の化合物又はその塩もしくは活性化エステル誘導体と反応させることを特徴とする、式：
【化４７】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアルキルから構成される群から選択され、
Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ４はアリール又は複素環であり、
Ｒ５は
【化４８】
【化４９】
であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｌ１は
ａ）−Ｏ−、
ｂ）−Ｓ−、
ｃ）−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである」
ｄ）−Ｏ−アルキレニル−、
ｅ）−Ｓ−アルキレニル−、
ｆ）−Ｓ（Ｏ）−アルキレニル−、
ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキレニル−、
ｈ）−Ｎ（Ｒ７）−アルキレニル−（式中、Ｒ７は上記と同義である）、
ｉ）−アルキレニル−Ｏ−、
ｊ）−アルキレニル−Ｓ−、
ｋ）アルキレニル−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は上記と同義である）、
ｌ）アルキレニル、又は
ｍ）アルケニレニルである］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグの製造方法。
【請求項２４】
（ａ）式：
【化５０】
（式中、Ｐ３は水素であり、Ｐ４はＮ保護基であるか、又はＰ３とＰ４はいずれもＮ保護基であり、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である）の化合物を式：
【化５１】
（式中、Ｒ３及びＲ５は上記と同義である）の化合物又はその塩もしくは活性化エステル誘導体と反応させ、式：
【化５２】
（式中、Ｐ３、Ｐ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は上記と同義である）の化合物を得る段階と、
（ｂ）段階（ａ）の生成物をＮ脱保護し、式：
【化５３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は上記と同義である）の化合物を得る段階と、
（ｃ）段階（ｂ）の生成物を式：
【化５４】
（式中、Ｒ４及びＬ１は上記と同義である）の化合物又はその塩もしくは活性化エステル誘導体と反応させる段階を含む、式：
【化５５】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して低級アルキル、シクロアルキルアルキル及びアリールアルキルから構成される群から選択され、
Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ４はアリール又は複素環であり、
Ｒ５は
【化５６】
【化５７】
であり、ここでｎは１、２又は３であり、ｍは１、２又は３であり、ｍ’は１又は２であり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｙは−ＣＨ２−、−Ｏ−，−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ”は−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ６”）−（式中、Ｒ６”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ６’）−（式中、Ｒ６’は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｌ１は
ａ）−Ｏ−、
ｂ）−Ｓ−、
ｃ）−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである」
ｄ）−Ｏ−アルキレニル−、
ｅ）−Ｓ−アルキレニル−、
ｆ）−Ｓ（Ｏ）−アルキレニル−、
ｇ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキレニル−、
ｈ）−Ｎ（Ｒ７）−アルキレニル−（式中、Ｒ７は上記と同義である）、
ｉ）−アルキレニル−Ｏ−、
ｊ）−アルキレニル−Ｓ−、
ｋ）アルキレニル−Ｎ（Ｒ７）−（式中、Ｒ７は上記と同義である）、
ｌ）アルキレニル、又は
ｍ）アルケニレニルである］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグの製造方法。
【請求項２５】
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサンを塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸、アセトニトリル中で塩酸水溶液又は酢酸中で塩酸水溶液と反応させることを特徴とする（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン又はその塩の製造方法。
【請求項２６】
式：
【化５８】
（式中、Ｒ３は低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、Ｑは脱離基である）の化合物又はその塩もしくはエステルの製造方法であって、
（ａ）式：
【化５９】
（式中、Ｒ３は上記と同義である）の化合物又はその塩もしくはエステルを式：
【化６０】
（式中、Ｑは上記と同義である）の化合物と反応させるか、又は
（ｂ）式：
【化６１】
（式中、Ｒ３は上記と同義であり、Ｒ”はフェニル、低級アルキル置換フェニル、ハロ置換フェニル、ニトロ置換フェニル又はトリフルオロメチルフェニルである）の化合物又はその塩もしくはエステルを式：
【化６２】
（式中、Ｑは上記と同義である）の化合物と反応させることを特徴とする前記方法。
【請求項２７】
Ｒ３が低級アルキルであり、Ｑがクロロである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ３がイソプロピルであり、Ｑがクロロである請求項２６に記載の方法。
【公開番号】特開２００８−１１５１８９（Ｐ２００８−１１５１８９Ａ）
【公開日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−３２７３５１（Ｐ２００７−３２７３５１）
【出願日】平成１９年１２月１９日（２００７．１２．１９）
【分割の表示】特願２０００−１９０５１０（Ｐ２０００−１９０５１０）の分割
【原出願日】平成８年１２月６日（１９９６．１２．６）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月１９日（２００７．１２．１９）
【分割の表示】特願２０００−１９０５１０（Ｐ２０００−１９０５１０）の分割
【原出願日】平成８年１２月６日（１９９６．１２．６）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]