代謝型グルタミン酸受容体５介在障害の治療のための化合物、およびその使用方法
化合物およびそれらの合成方法が本発明で提供される。本発明で提供される化合物は、神経障害、精神障害、神経筋障害、胃腸障害、下部尿路障害、および癌といった種々の障害の治療、予防、および／または管理に有用である。本発明で提供される化合物は中枢神経系または末梢において代謝型グルタミン酸受容体５（ｍＧｌｕＲ５）の活性を調節する。該化合物を含む医薬製剤およびそれらの使用方法もまた、本発明で提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ２はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか；
Ｒ３およびＲ４が同一の炭素原子に結合するとき、ＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであるか、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素原子と一緒になって３から７員のスピロシクロアルキルを形成してもよいか；あるいは
Ｒ３およびＲ４が異なる炭素原子に結合するとき、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素原子と一緒になって３から７員の架橋または縮合シクロアルキルを形成してもよく；
Ｌ１は結合、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；適宜置換されていてもよいアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｌ２は結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−ＣＲ５Ｒ６−または−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−であり；
ＸはＣまたはＮであり；
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり；
ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり；ここで、ＹおよびＺの両方がＯまたは両方がＳということはなく；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか、ＣＲ５Ｒ６はＣ＝Ｏであるか；あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか、ＣＲ７Ｒ８はＣ＝Ｏであるか；あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであり；
ＧはＮまたはＣＨであり；
ｏは０、１、または２であり；
ｐは１または２である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２】
ＧがＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＧがＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ１が結合または−ＣＲ５Ｒ６−（ここで、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであるか、またはＲ５およびＲ６はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよい）である、請求項１−３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ１が結合、−ＣＨ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ１が結合または−ＣＨ２−である請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１が結合である請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ２が結合または−ＣＲ５Ｒ６−（ここで、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであるか、ＣＲ５Ｒ６はＣ＝Ｏであるか、またはＲ５およびＲ６はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよい）であるか；あるいはＬ２が−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ２が結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ２が結合、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ２が結合である請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がアリールまたはヘテロアリール（それぞれ適宜置換されていてもよい）である、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が水素またはメチルである、請求項１−１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が水素またはメチルである、請求項１−１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
【化２】
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
【化３】
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩａ）：
【化４】
［式中、
Ｒ１は５もしくは６員のアリール、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は５もしくは６員のアリール、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は水素または低級アルキルであり；
ＸはＣまたはＮであり；
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり；
ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり；ここで、ＹおよびＺの両方がＯまたは両方がＳであるということはなく；
Ｒ１０は水素または低級アルキルであり；
ｏは０、１、または２であり；
ｐは１または２である］
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項１８】
式（ＩＩｂ）：
【化５】
［式中、
Ｒ１は５もしくは６員のアリール、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は５もしくは６員のアリール、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は水素または低級アルキルであり；
ＸはＣまたはＮであり；
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり；
ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり；ここで、ＹおよびＺの両方がＯまたは両方がＳであるということはなく；
Ｒ１０は水素または低級アルキルであり；
ｏは０、１、または２であり；
ｐは１または２である］
を有する、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項１９】
ＸがＣ、ＹがＮ、ＺがＳである、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＸがＣ、ＹがＮ、ＺがＮＨである、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２１】
ＸがＮ、ＹがＮ、ＺがＮである、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２２】
【化６】
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
【化７】
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
式（ＩＩＩａ）：
【化８】
［式中、
Ｒ１は５もしくは６員のアリール、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は５もしくは６員のアリール、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は水素または低級アルキルであり；
ＹはＯであり、ＺはＮであるか；ＹはＮであり、ＺはＯであり；
ｏは０、１、または２であり；
ｐは１または２である］
を有する請求項１７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
【請求項２５】
式（ＩＩＩｂ）：
【化９】
［式中、
Ｒ１は５もしくは６員のアリール、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は５もしくは６員のアリール、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は水素または低級アルキルであり；
ＹはＯであり、ＺはＮであるか；ＹはＮであり、ＺはＯであり；
ｏは０、１、または２であり；
ｐは１または２である］
を有する、請求項１８に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２６】
Ｒ１が１つまたはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、−Ｏ（低級アルキル）、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで適宜置換されていてもよい、請求項２４または２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が１つまたはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、−Ｏ（低級アルキル）、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで適宜置換されていてもよい、請求項２４−２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
式（ＩＶａ）：
【化１０】
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２９】
式（Ｖａ）：
【化１１】
を有する、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項３０】
Ｒ１がピリジル、フェニルまたはシクロヘキシルであり、そのそれぞれが１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で適宜置換されていてもよいか；あるいはＲ１がピリジル−オキシドである、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２がピリジル、フェニル、ピラジニル、またはチアゾリルであり、そのそれぞれが１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで適宜置換されていてもよい、請求項２８−３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が水素またはメチルである、請求項２８−３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
【化１２】
【化１３】
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３４】
【化１４】
である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３５】
式（ＩＶｂ）：
【化１５】
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項３６】
式（Ｖｂ）：
【化１６】
を有する、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項３７】
Ｒ１がピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルであり、そのそれぞれが１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で適宜置換されていてもよい、請求項３５または３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２がピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ナフチル、またはインドリルであり、そのそれぞれが１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ＯＨ、低級アルキル、−Ｏ（低級アルキル）、またはヘテロシクリルで適宜置換されていてもよい、請求項３５−３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３が水素またはメチルである、請求項３５−３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４１】
【化２１】
【化２２】
である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４２】
式（ＩＶｃ）：
【化２３】
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項４３】
式（Ｖｃ）：
【化２４】
を有する、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項４４】
【化２５】
である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
【化２６】
である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
式（ＩＶｄ）：
【化２７】
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項４７】
式（Ｖｄ）：
【化２８】
を有する、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項４８】
【化２９】
である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
【化３０】
である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
式（ＩＶｅ）：
【化３１】
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項５１】
式（Ｖｅ）：
【化３２】
を有する、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項５２】
Ｒ１がピリジル、フェニル、またはピリミジニルであり、そのそれぞれが１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで適宜置換されていてもよい、請求項５０または５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２がピリジルまたはフェニルであり、そのそれぞれが１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で適宜置換されていてもよい、請求項５０−５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ３が水素またはメチルである、請求項５０−５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
【化３３】
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５６】
【化３４】
である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５７】
式（ＩＶｆ）：
【化３５】
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項５８】
式（Ｖｆ）：
【化３６】
を有する、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項５９】
Ｒ１がピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはチアゾリルであり、そのそれぞれが１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で適宜置換されていてもよい、請求項５７または５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ２がピリジル、フェニル、ピリミジニル、またはチアゾリルであり、そのそれぞれが１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ＯＨ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で適宜置換されていてもよい、請求項５７−５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ３が水素またはメチルである、請求項５７−６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
【化３７】
【化３８】
である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６３】
【化３９】
である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６４】
【化４０】
である化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項６５】
請求項１−６４のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６６】
１つまたはそれ以上の別の活性薬剤をさらに含む、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
代謝型グルタミン酸受容体５（ｍＧｌｕＲ５）の活性を調節する方法であって、ｍＧｌｕＲ５と、請求項１−６４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体とが接触することを特徴とする方法。
【請求項６８】
ｍＧｌｕＲ５が関連する障害を治療、予防または管理する方法であって、請求項１−６４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の治療上または予防上有効量を対象に投与することを特徴とする方法。
【請求項６９】
請求項６８に記載の方法であって、該障害が片頭痛、不安症、歯科恐怖症、うつ病、疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、急性熱痛覚過敏、機械的アロディニア、内臓痛、慢性疼痛、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、てんかん発作、精神病、統合失調症、コカイン、ニコチン、モルヒネ、オピオイドなどの薬物乱用／中毒、アルコール乱用／中毒、過食症、拒食症、喫煙、強迫性障害、攻撃性、外傷後ストレス障害、自閉症、脆弱Ｘ症候群、触覚過敏、感覚性興奮性亢進、注意欠陥多動障害、双極性障害、気分障害、認知障害、知的障害、ダウン症候群、記憶欠損、認知症、ＧＥＲＤ、呑酸、過敏性腸症候群、下部尿路感染症、過活動膀胱、尿失禁、口腔癌、グリア神経細胞性癌、喘息、慢性咽頭炎、肺疾患、ディスペプシア、脳卒中、頭部外傷、酸素欠乏障害、または虚血障害である方法。
【請求項７０】
該対象がヒトである、請求項６８または６９に記載の方法。
【請求項７１】
請求項１−６４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体、または請求項６５もしくは６６に記載の医薬組成物の、片頭痛、不安症、歯科恐怖症、うつ病、疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、急性熱痛覚過敏、機械的アロディニア、内臓痛、慢性疼痛、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、てんかん発作、精神病、統合失調症、コカイン、ニコチン、モルヒネ、オピオイドなどの薬物乱用／中毒、アルコール乱用／中毒、過食症、拒食症、喫煙、強迫性障害、攻撃性、外傷後ストレス障害、自閉症、脆弱Ｘ症候群、触覚過敏、感覚性興奮性亢進、注意欠陥多動障害、双極性障害、気分障害、認知障害、知的障害、ダウン症候群、記憶欠損、認知症、ＧＥＲＤ、呑酸、過敏性腸症候群、下部尿路感染症、過活動膀胱、尿失禁、口腔癌、グリア神経細胞性癌、喘息、慢性咽頭炎、肺疾患、ディスペプシア、脳卒中、頭部外傷、酸素欠乏障害、または虚血障害の治療、予防または管理における使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ２はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか；
Ｒ３およびＲ４が同一の炭素原子に結合するとき、ＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであるか、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素原子と一緒になって３から７員のスピロシクロアルキルを形成してもよいか；あるいは
Ｒ３およびＲ４が異なる炭素原子に結合するとき、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素原子と一緒になって３から７員の架橋または縮合シクロアルキルを形成してもよく；
Ｌ１は結合、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；適宜置換されていてもよいアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｌ２は結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−ＣＲ５Ｒ６−または−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−であり；
ＸはＣまたはＮであり；
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり；
ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり；ここで、ＹおよびＺの両方がＯまたは両方がＳということはなく；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか、ＣＲ５Ｒ６はＣ＝Ｏであるか；あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか、ＣＲ７Ｒ８はＣ＝Ｏであるか；あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであり；
ＧはＮまたはＣＨであり；
ｏは０、１、または２であり；
ｐは１または２である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２】
ＧがＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＧがＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ１が結合または−ＣＲ５Ｒ６−（ここで、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであるか、またはＲ５およびＲ６はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよい）である、請求項１−３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ１が結合、−ＣＨ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ１が結合または−ＣＨ２−である請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１が結合である請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ２が結合または−ＣＲ５Ｒ６−（ここで、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであるか、ＣＲ５Ｒ６はＣ＝Ｏであるか、またはＲ５およびＲ６はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよい）であるか；あるいはＬ２が−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ２が結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ２が結合、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ２が結合である請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がアリールまたはヘテロアリール（それぞれ適宜置換されていてもよい）である、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が水素またはメチルである、請求項１−１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が水素またはメチルである、請求項１−１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
【化２】
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
【化３】
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩａ）：
【化４】
［式中、
Ｒ１は５もしくは６員のアリール、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は５もしくは６員のアリール、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は水素または低級アルキルであり；
ＸはＣまたはＮであり；
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり；
ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり；ここで、ＹおよびＺの両方がＯまたは両方がＳであるということはなく；
Ｒ１０は水素または低級アルキルであり；
ｏは０、１、または２であり；
ｐは１または２である］
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項１８】
式（ＩＩｂ）：
【化５】
［式中、
Ｒ１は５もしくは６員のアリール、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は５もしくは６員のアリール、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は水素または低級アルキルであり；
ＸはＣまたはＮであり；
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり；
ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり；ここで、ＹおよびＺの両方がＯまたは両方がＳであるということはなく；
Ｒ１０は水素または低級アルキルであり；
ｏは０、１、または２であり；
ｐは１または２である］
を有する、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項１９】
ＸがＣ、ＹがＮ、ＺがＳである、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＸがＣ、ＹがＮ、ＺがＮＨである、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２１】
ＸがＮ、ＹがＮ、ＺがＮである、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２２】
【化６】
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
【化７】
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
式（ＩＩＩａ）：
【化８】
［式中、
Ｒ１は５もしくは６員のアリール、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は５もしくは６員のアリール、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は水素または低級アルキルであり；
ＹはＯであり、ＺはＮであるか；ＹはＮであり、ＺはＯであり；
ｏは０、１、または２であり；
ｐは１または２である］
を有する請求項１７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
【請求項２５】
式（ＩＩＩｂ）：
【化９】
［式中、
Ｒ１は５もしくは６員のアリール、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は５もしくは６員のアリール、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は水素または低級アルキルであり；
ＹはＯであり、ＺはＮであるか；ＹはＮであり、ＺはＯであり；
ｏは０、１、または２であり；
ｐは１または２である］
を有する、請求項１８に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２６】
Ｒ１が１つまたはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、−Ｏ（低級アルキル）、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで適宜置換されていてもよい、請求項２４または２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が１つまたはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、−Ｏ（低級アルキル）、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで適宜置換されていてもよい、請求項２４−２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
式（ＩＶａ）：
【化１０】
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２９】
式（Ｖａ）：
【化１１】
を有する、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項３０】
Ｒ１がピリジル、フェニルまたはシクロヘキシルであり、そのそれぞれが１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で適宜置換されていてもよいか；あるいはＲ１がピリジル−オキシドである、請求項２８または２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２がピリジル、フェニル、ピラジニル、またはチアゾリルであり、そのそれぞれが１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで適宜置換されていてもよい、請求項２８−３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が水素またはメチルである、請求項２８−３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
【化１２】
【化１３】
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３４】
【化１４】
である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３５】
式（ＩＶｂ）：
【化１５】
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項３６】
式（Ｖｂ）：
【化１６】
を有する、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項３７】
Ｒ１がピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルであり、そのそれぞれが１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で適宜置換されていてもよい、請求項３５または３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２がピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ナフチル、またはインドリルであり、そのそれぞれが１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ＯＨ、低級アルキル、−Ｏ（低級アルキル）、またはヘテロシクリルで適宜置換されていてもよい、請求項３５−３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３が水素またはメチルである、請求項３５−３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４１】
【化２１】
【化２２】
である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４２】
式（ＩＶｃ）：
【化２３】
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項４３】
式（Ｖｃ）：
【化２４】
を有する、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項４４】
【化２５】
である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
【化２６】
である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
式（ＩＶｄ）：
【化２７】
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項４７】
式（Ｖｄ）：
【化２８】
を有する、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項４８】
【化２９】
である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
【化３０】
である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
式（ＩＶｅ）：
【化３１】
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項５１】
式（Ｖｅ）：
【化３２】
を有する、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項５２】
Ｒ１がピリジル、フェニル、またはピリミジニルであり、そのそれぞれが１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで適宜置換されていてもよい、請求項５０または５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２がピリジルまたはフェニルであり、そのそれぞれが１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で適宜置換されていてもよい、請求項５０−５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ３が水素またはメチルである、請求項５０−５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
【化３３】
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５６】
【化３４】
である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５７】
式（ＩＶｆ）：
【化３５】
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項５８】
式（Ｖｆ）：
【化３６】
を有する、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項５９】
Ｒ１がピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはチアゾリルであり、そのそれぞれが１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で適宜置換されていてもよい、請求項５７または５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ２がピリジル、フェニル、ピリミジニル、またはチアゾリルであり、そのそれぞれが１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ＯＨ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で適宜置換されていてもよい、請求項５７−５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ３が水素またはメチルである、請求項５７−６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
【化３７】
【化３８】
である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６３】
【化３９】
である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６４】
【化４０】
である化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項６５】
請求項１−６４のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６６】
１つまたはそれ以上の別の活性薬剤をさらに含む、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
代謝型グルタミン酸受容体５（ｍＧｌｕＲ５）の活性を調節する方法であって、ｍＧｌｕＲ５と、請求項１−６４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体とが接触することを特徴とする方法。
【請求項６８】
ｍＧｌｕＲ５が関連する障害を治療、予防または管理する方法であって、請求項１−６４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体の治療上または予防上有効量を対象に投与することを特徴とする方法。
【請求項６９】
請求項６８に記載の方法であって、該障害が片頭痛、不安症、歯科恐怖症、うつ病、疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、急性熱痛覚過敏、機械的アロディニア、内臓痛、慢性疼痛、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、てんかん発作、精神病、統合失調症、コカイン、ニコチン、モルヒネ、オピオイドなどの薬物乱用／中毒、アルコール乱用／中毒、過食症、拒食症、喫煙、強迫性障害、攻撃性、外傷後ストレス障害、自閉症、脆弱Ｘ症候群、触覚過敏、感覚性興奮性亢進、注意欠陥多動障害、双極性障害、気分障害、認知障害、知的障害、ダウン症候群、記憶欠損、認知症、ＧＥＲＤ、呑酸、過敏性腸症候群、下部尿路感染症、過活動膀胱、尿失禁、口腔癌、グリア神経細胞性癌、喘息、慢性咽頭炎、肺疾患、ディスペプシア、脳卒中、頭部外傷、酸素欠乏障害、または虚血障害である方法。
【請求項７０】
該対象がヒトである、請求項６８または６９に記載の方法。
【請求項７１】
請求項１−６４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体、または請求項６５もしくは６６に記載の医薬組成物の、片頭痛、不安症、歯科恐怖症、うつ病、疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、急性熱痛覚過敏、機械的アロディニア、内臓痛、慢性疼痛、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、てんかん発作、精神病、統合失調症、コカイン、ニコチン、モルヒネ、オピオイドなどの薬物乱用／中毒、アルコール乱用／中毒、過食症、拒食症、喫煙、強迫性障害、攻撃性、外傷後ストレス障害、自閉症、脆弱Ｘ症候群、触覚過敏、感覚性興奮性亢進、注意欠陥多動障害、双極性障害、気分障害、認知障害、知的障害、ダウン症候群、記憶欠損、認知症、ＧＥＲＤ、呑酸、過敏性腸症候群、下部尿路感染症、過活動膀胱、尿失禁、口腔癌、グリア神経細胞性癌、喘息、慢性咽頭炎、肺疾患、ディスペプシア、脳卒中、頭部外傷、酸素欠乏障害、または虚血障害の治療、予防または管理における使用。
【公表番号】特表２０１２−５２２７９３（Ｐ２０１２−５２２７９３Ａ）
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０３６９２（Ｐ２０１２−５０３６９２）
【出願日】平成２２年４月１日（２０１０．４．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２９５７５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１４９７１
【国際公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月１日（２０１０．４．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２９５７５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１４９７１
【国際公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
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