微生物感染症処置用の新規アミジン化合物
新規アミジンおよびジアミジン化合物は、マイコバクテリウム、真菌および原生動物感染症を含む微生物感染症の処置に有用である。これらの化合物を含む医薬製剤は、微生物感染症の処置方法で使用され得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、微生物感染症の処置に有用な新規アミジン化合物に関するものである。さらに具体的には、本発明は、マイコバクテリア、真菌および原生動物感染症を含む微生物感染症の処置に有用なモノ−およびジアミジン化合物に関するものである。
【０００２】
略語
δ＝化学シフト
Ａｃ＝アセチル
ＡｃＯ＝アセトキシ
Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸
Ｂｕ＝ブチル
℃＝摂氏温度
ｃａｌｃｄ＝計算(値)
ｃｍ＝センチメートル
ｄｅｃ＝分解点
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＦＡＢ＝高速原子衝撃
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ＝ヘルツ
ｋｇ＝キログラム
ＫＯ−ｔ−Ｂｕ＝カリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｌ.ｄ.＝リーシュマニア・ドノバーニ(Leishmania donovani、ドノバンリーシュマニア)
Ｍ＝モル
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯ＝メトキシ
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍＭ＝ミリモル
ｍ.ｐ.＝融点
ＭＳ＝質量分析法
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ＝ヒドロキシルアミン塩酸塩
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ＝１０％パラジウム・炭素
Ｐ.ｆ.＝プラスモディウム・ファルシパルム(Plasmodium falciparum、熱帯熱マラリア原虫)
ｐｓｉ＝１平方インチ当たりのポンド数
Ｔ.ｂｒ.＝トリパノソーマ・ブルセイ・ローデシエンセ(Trypanosoma brucei rhodesiense、ローデシアトリパノソーマ)
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＵＶ＝紫外線
【背景技術】
【０００３】
背景技術
免疫無防備状態の集団における微生物感染症(例、マイコバクテリウム、真菌および原生動物感染症)の発生は、過去数年にわたって著しく増加している。特に、カンジダ種、特にカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)は、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)に感染した患者における重要な病原体であることが多い。別の病原体、ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)は、エイズ患者の主たる死亡原因の一つであると考えられる肺炎(ＰＣＰ)の一形態を誘発する。
【０００４】
ヒトアフリカトリパノソーマ症(ＨＡＴ)は、６０００万の人々にとっての脅威として再出現した。現在のところ、３５００００人から４５００００人の間の人々が感染していると推定される。
【０００５】
他の生命を脅かす深刻な微生物感染症は、マイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)、アスペルギルス類(Aspergillus spp.)、クリプトスポリジウム・パルブム(Cryptosporidium parvum)、ギアルディア・ランブリア(Giardia lamblia)、プラスモディウム類(Plasmodium spp.)、トキソプラズマ・ゴンディ(Toxoplasma gondii)、フサリウム・ソラニ(Fusarium solani)およびクリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)により誘発される。
【０００６】
ジカチオン分子の抗微生物特性については１９３０年代から研究されている。このタイプの化合物は、典型的にはカチオン部分としてアミジン基を利用しており、クリプトスポリジウム・パルブム(Cryptosporidium parvum)、ギアルディア・ランブリア(Giardia lamblia)、リーシュマニア類(Leishmania spp.)、プラスモディウム類(Plasmodium spp.)、ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)、トキソプラズマ・ゴンディ(Toxoplasma gondii)、トリパノソーマ類(Trypanosoma spp.)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、アスペルギルス類(Aspergillus spp.)およびクリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)を含む多くの病原体に対するそれらの活性については既に報告されている。例えば、King,H. et al.、Ann.Trop.Med.Parasitol. １９３８、３２、１７７−１９２；Blagburn,B.L. et al.、Antimicrob.Agents Chemother. １９９１、３５、１５２０−１５２３；Bell,C.A. et al.、Antimicrob.Agents Chemother.、１９９１、３５、１０９９−１１０７；Bell, et al.、Antimicrob.Agents Chemother.、１９９０、３４、１３８１−１３８６；Kirk,R. et al.、Ann.Trop.Med.Parasitol.、１９４０、３４、１８１−１９７；Fulton,J.D.、Ann.Trop.Med.Parasitol. １９４０、３４、５３−６６；Ivady,V.G. et al.、Monatschr.Kinderheilkd.１９５８、１０６、１０−１４；Boykin,D.W. et al.、J.Med.Chem.、１９９５、３８、９１２−９１６；Boykin,D.W. et al.、J.Med.Chem. １９９８、４１、１２４−１２９；Francesconi et al.、J.Med.Chem.、１９９９、４２、２２６０−２２６５；Lindsay,D.S. et al.、Antimicrob.Agents Chemother. １９９１、３５、１９１４−１９１６；Lourie,E.M. et al.、Ann.Trop.Med.Parasitol.、１９３９、３３、２８９−３０４；Lourie,E.M. et al.、Ann.Trop.Med.Parasitol. １９３９、３３、３０５−３１２；Das,B.P. et al.、J.Med.Chem.１９７６、２０、５３１−５３６；Del Poeta,M. et al.、J.Antimicrob. Chemother. １９９９、４４、２２３−２２８；Del Poeta,M. et al.、Antimicrob.Agents Chemother. １９９８、４２、２４９５−２５０２；Del Poeta,M. et al.、Antimicrob.Agents Chemother. １９９８、４２、２５０３−２５１０参照。
【０００７】
ジアミジン類が呈する広範囲の活性にもかかわらず、この化学タイプの化合物のうち、重要な臨床用途に供されているのはペンタアミジンだけである。ペンタアミジンは、アフリカトリパノソーマ症、アンチモン耐性リーシュマニア症、およびニューモシスティスカリニ肺炎に対して臨床的に使用されている。例えば、Apted,F.I.C.、Pharmacol.Ther. １９８０、１１、３９１−４１３；Bryceson,A.D.M. et al.、Trans.Roy.Soc.Trop.Med.Hyg. １９８５、７９、７０５−７１４；Hughes,W. T. et al.、Antimicrob.Agents Chemother. １９７４、５、２８９−２９３参照。
【０００８】
すなわち、当業界では、上記参考文献における代表的病原体に対するものにせよ、または他の病原体に対するものにせよ、望ましい抗菌活性を有するさらなる化合物についての改善が依然として要望されている。
【発明の開示】
【０００９】
要約
本発明の対象は、真菌感染症を含む微生物感染症の処置におけるアミジン化合物の使用に関するものである。特に、本発明の対象は、対象における微生物感染症の処置または予防方法であって、アミジン化合物の治療(有効)量を対象に投与することを含む方法に関するものである。投与されると、微生物感染症を低減化または阻害させるような式(Ｉ)〜(VI)による化合物は、本発明で使用される化合物に含まれる。
【００１０】
本発明の第一態様は、式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ｘ'およびＸ”は、各々独立して、アルキル、アルキレン、酸素、オキシ、オキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、および
【化２】
から成る群から選択され、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、各々独立して０〜１０の整数であり、
Ｌは、ヒドロキシアルキル、１,２−オキサゾール、１,３−オキサゾール、フェニル、ナフチル、ピリミジン、アルキル置換ピリミジンおよび
【化３】
(式中、Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルである)
から成る群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、オキシアルキル、アルキルオキシ、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも一つはＹであるものとし、Ｙは、
【化４】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化５】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]
で示される化合物である。
【００１１】
本発明の第二態様は、式(II)：
【化６】
[式中、
ｍは１〜５の整数であり、
ｎは０〜５の整数であり、
ｐは０〜５の整数であり、
Ｘ'およびＸ”は、各々独立してフェニルまたはチオフェンであり、
Ｌは、Ｃ１−１０直鎖アルキル、Ｃ１−１０分枝鎖アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびアルキル置換フェニルから成る群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、オキシアルキル、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化７】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化８】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]
で示される化合物である。
【００１２】
本発明の第三態様は、式(III)：
【化９】
[式中、
Ｌは、フェニル、ピリジンまたはヒドロキシ−フェニルであり、
ｍおよびｎは、各々独立して０〜５の整数であり、
Ｘ'およびＸ”は、各々独立して、Ｃ１−１０直鎖アルキル、Ｃ１−１０分枝鎖アルキル、およびシクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、オキシアルキル、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化１０】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化１１】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]
で示される化合物である。
【００１３】
本発明の第四態様は、式(IV)：
【化１２】
[式中、
Ｌは、Ｃ２−１０直鎖アルキル、Ｃ１−１０分枝鎖アルキル、およびシクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、
【化１３】
{式中、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ３およびＲ４は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって
【化１４】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ６は、ＨおよびＲ１およびＲ２が選択され得る基から成る群から選択される)
である}
から成る群から選択される]
で示される化合物である。
【００１４】
本発明の第五態様は、式(Ｖ)：
【化１５】
(式中、Ｌはアルキルである)
で示される化合物である。
【００１５】
本発明の第六態様は、式(VI)：
【化１６】
[式中、
Ｘは酸素であり、
ＡおよびＢは、各々窒素または酸素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、オキシアルキル、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化１７】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化１８】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]
で示される化合物である。
【００１６】
本発明の第七態様は、式(VII)：
【化１９】
[式中、
Ｘは酸素であり、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、オキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化２０】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１３およびＲ１４は、一緒になって
【化２１】
であるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化２２】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]
で示される化合物である。
【００１７】
従って、本発明の一目的は、微生物感染症の処置において有用な化合物を提供することである。別の目的は、微生物感染症の処置で使用される医薬製剤を提供することである。さらに別の目的は、微生物感染症の処置方法を提供することである。
【００１８】
本発明で全体的または部分的に取組まれている、上記で述べられたある目的、他の態様および目的は、下記で詳述されている実施例と関連付けることにより、記述の進行に伴って明らかになるはずである。
【００１９】
詳細な記載
以後、好ましい実施態様が示されている後記実施例を参考にしながら、本発明についてさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明は、異なる形態でも具体化され得るため、本明細書に示された実施態様に制限されるものとしてみなすべきではない。むしろ、これらの実施態様は、この開示内容が詳細かつ完全であるように、そして当業者に実施態様の範囲を十分に伝えるように提供されている。
【００２０】
特記しない場合、本明細書で使用されている専門および科学用語は全て、本発明が属する業界の者が共通して理解しているのと同じ意味を有するものとする。本明細書で挙げられている全ての出版物、特許出願、特許および他の参考文献については、出典明示により援用する。
【００２１】
請求の範囲を含む本明細書全体において、与えられた化学式または名称は、光学および立体異性体並びに上記異性体および混合物が存在する場合にはラセミ混合物を全て包含するものとする。
【００２２】
Ｉ. 定義
本明細書で使用されている「アルキル」の語は、Ｃ１−２０の全てを含む、線状(すなわち「直鎖」)、分枝状または環状、飽和または不飽和(すなわち、アルケニルおよびアルキニル)炭化水素鎖をいい、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブタジエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルおよびアレニル基を包含する。「分枝状」とは、低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルキル鎖に結合されているアルキル基をいう。「低級アルキル」は、１〜約８個の炭素原子を有するアルキル基(すなわちＣ１−８アルキル)をいう。「高級アルキル」は、約１０〜約２０個の炭素原子を有するアルキル基をいう。ある種の実施態様では、「アルキル」は、特にＣ１−８直鎖アルキルをいう。他の実施態様において、アルキルは、特にＣ１−８分枝鎖アルキルをいう。
【００２３】
アルキル基は、所望により、同一または異なり得る１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換され得る。「アルキル」基置換基の語は、アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソおよびシクロアルキルを含むが、これらに限定されるわけではない。所望により、１個またはそれ以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子がアルキル鎖に添って挿入され得、その場合窒素置換基は、水素、低級アルキル(本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも称す)またはアリールである。
【００２４】
本明細書で使用されている「アリール」の語は、単一芳香族環、または縮合されているか、共有結合的に連結されているか、または共通基、例えばメチレンまたはエチレン部分に連結されている多芳香族環であり得る芳香族置換基をいう。共通連結基はまた、ベンゾフェノンにおけるカルボニルまたはジフェニルエーテルにおける酸素またはジフェニルアミンにおける窒素であり得る。「アリール」の語は、具体的には複素環芳香族化合物を包含する。芳香族環(複数も可)としては、中でもフェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミンおよびベンゾフェノンが含まれ得る。特定実施態様において、「アリール」の語は、５および６員炭化水素および複素環芳香族環を含む、約５〜約１０個の炭素原子を含む環状芳香族を意味する。
【００２５】
アリール基は、所望により、同一または異なり得る１個またはそれ以上のアリール基置換基により置換され得、この「アリール基置換基」には、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシル、アリールオキシ、アラルコキシル、カルボキシ、アシル、ハロ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルオキシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールチオ、アルキルチオ、アルキレンおよび−ＮＲ'Ｒ”(式中、Ｒ'およびＲ”は各々独立して水素、アルキル、アリールおよびアラルキルであり得る)がある。
【００２６】
アリール基の具体例には、シクロペンタジエニル、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、ピリジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、インドール、カルバゾールなどがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００２７】
すなわち、本明細書で使用されている「置換アルキル」および「置換アリール」の語は、アリールまたはアルキル基の１個またはそれ以上の原子または官能基が、別の原子または官能基、例えばハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルフェートおよびメルカプトにより置換されている、前記のアルキルおよびアリール基を包含する。
【００２８】
本明細書で使用されている「アシル」の語は、カルボキシル基の−ＯＨが別の置換基により置換された有機酸基をいう(すなわち、ＲＣＯ−により表され、このＲは、前記のアルキルまたはアリール基である)。それ自体、「アシル」の語は、具体的にはアリールアシル基を含む。アシル基の具体例には、アセチルおよびベンゾイルがある。
【００２９】
「環状」および「シクロアルキル」は、約４〜約１０個の炭素原子の非芳香族単または多環式環系をいう。シクロアルキル基は、所望により部分的に不飽和であり得る。シクロアルキル基はまた、所望により前記のアルキル基置換基、オキソおよび／またはアルキレンにより置換され得る。１個またはそれ以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子が環状アルキル鎖に沿って挿入され得、この場合窒素置換基は、水素、低級アルキルまたはアリールであるため、複素環基が提供される。代表的な単環式シクロアルキル環には、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。多環式シクロアルキル環には、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、樟脳、カンファン、ノルアダマンチルが含まれる。
【００３０】
「アルコキシル」または「アルキルオキシル」は、アルキル−Ｏ−基(アルキルは、前記の意味である)をいう。本明細書で使用されている「アルコキシル」または「アルキルオキシル」の語は、Ｃ１−２０全てを含む、線状、分枝状または環状、飽和または不飽和オキソ炭化水素鎖を包含し得、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびペントキシが含まれる。
【００３１】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基(アルキルは前記の意味である)をいう。「アルキルチオ」の語は、Ｃ１−２０全てを含む、線状、分枝状または環状、飽和または不飽和硫黄−炭化水素鎖を包含し得る。
【００３２】
「アリールオキシル」とは、アリール−Ｏ−基(アリール基は前記の意味である)をいう。本明細書で使用されている「アリールオキシル」の語は、フェニルオキシルまたはヘキシルオキシル、およびアルキル、ハロ、またはアルコキシル置換フェニルオキシルまたはヘキシルオキシルを包含し得る。
【００３３】
「アラルキル」は、アリール−アルキル基(アリールおよびアルキルは前記の意味である)をいう。アラルキル基の例には、ベンジル、フェニルエチルおよびナフチルメチルがある。
【００３４】
「アルキルオキシアルキル」とは、アルキル−Ｏ−基(アルキル基は前記の意味である)をいう。
「アラルキルオキシル」は、アラルキル−Ｏ−基(アラルキル基は前記の意味である)をいう。アラルキルオキシ基の一例はベンジルオキシである。
【００３５】
「アミノアルキル」は、線状または分枝状アミノ置換アルキルを包含し、「アミノ」の語は、基ＮＲ'Ｒ”をいい、Ｒ'およびＲ”は独立してＨまたは前記のアルキルから選択される。
【００３６】
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲＲ'基(式中、ＲおよびＲ'は各々、独立して前記のアルキル基である)をいう。アルキルアミノ基の例としては、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノがある。
【００３７】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基をいう。アルコキシカルボニル基の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニルがある。
【００３８】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−ＣＯ−基をいう。アリールオキシカルボニル基の例には、フェノキシ−およびナフトキシ−カルボニルがある。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−ＣＯ−基をいう。アラルコキシカルボニル基の一例はベンジルオキシカルボニルである。
【００３９】
「カルバモイル」は、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−基をいう。
「アルキルカルバモイル」は、Ｒ'ＲＮ−ＣＯ−基をいい、ＲおよびＲ'のうちの一方は水素であり、ＲおよびＲ'の他方は前記のアルキルである。
【００４０】
「ジアルキルカルバモイル」は、Ｒ'ＲＮ−ＣＯ−基をいい、ＲおよびＲ'は各々独立して前記のアルキルである。
【００４１】
「アシルオキシル」は、アシル−Ｏ−基(アシルは前記の意味である)をいう。
「アシルアミノ」は、アシル−ＮＨ−基(アシルは前記の意味である)をいう。
「アロイルアミノ」は、アロイル−ＮＨ−基(アロイルは前記の意味である)をいう。
【００４２】
「アルキレン」は、１〜約２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状二価脂肪族炭化水素基をいう。アルキレン基は、直線状、分枝状または環状であり得る。アルキレン基はまた、所望により不飽和であるか、および／または１個またはそれ以上の「アルキル基置換基」により置換され得る。所望により、１個またはそれ以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子がアルキレン基に沿って挿入され得(本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも称す)、この場合、窒素置換基は前記のアルキルである。アルキレン基の例としては、メチレン(−ＣＨ２−)、エチレン(−ＣＨ２−ＣＨ２−)、プロピレン(−(ＣＨ２)３−)、シクロヘキシレン(−Ｃ６Ｈ１０−)、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ(Ｒ)−(ＣＨ２)ｍ−(式中、ｍおよびｎは各々独立して０〜約２０の整数であり、Ｒは水素または低級アルキルである)、メチレンジオキシ(−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−)、およびエチレンジオキシ(−Ｏ−(ＣＨ２)２−Ｏ−)がある。アルキレン基は、約２〜約３個の炭素原子を有し得、さらに６〜２０個の炭素を有し得る。
【００４３】
本明細書で使用されている「ハロ」、「ハライド」または「ハロゲン」の語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基をいう。
本明細書で使用されている「ヒドロキシル」の語は、−ＯＨ基をいう。
【００４４】
本明細書で使用されている「ヒドロキシアルキル」の語は、線状または分枝状ヒドロキシ−置換アルキル、すなわち−ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＯＨなど(アルキルは前記の意味である)をいう。
本明細書で使用されている「オキシ」の語は、炭化水素鎖における酸素原子の置換をいう。
【００４５】
本明細書で使用されている「オキシアルキル」の語は、酸素置換アルキル、すなわち−ＯＣＨ３(アルキルは前記の意味である)をいう。
【００４６】
「独立して選択される」の語が使用されているとき、示されている置換基(すなわち、Ｒ基、例えば基Ｒ１およびＲ２、または基ＸおよびＹ)は同一または異なり得る。例えば、(例、Ｒ２およびＲ３は、両方とも置換アルキルであり得るか、またはＲ２は水素であり得、Ｒ３は置換アリールなどであり得る)。
【００４７】
「Ｒ」、「Ｘ」、「Ｙ」、「Ａ」または「Ｂ」と称される基は、特記しない場合、一般的にその名称を有する基に対応するものとして当業界で認められている構造を有する。説明を目的として、上記で示されたある種の代表的「Ｒ」、「Ｘ」、「Ｙ」基は下記で定義されている。これらの定義は、当業者に公知の定義を、除外ではなく、補足および説明するためのものである。
【００４８】
II. 新規化合物
Ａ. 式Ｉの化合物
本明細書では式(Ｉ)で示される化合物が記載されている：
【化２３】
[式中、
Ｘ'およびＸ”は、各々独立して、アルキル、アルキレン、酸素、オキシ、オキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、および
【化２４】
から成る群から選択され、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、各々独立して０〜１０の整数であり、
Ｌは、ヒドロキシアルキル、１,２−オキサゾール、１,３−オキサゾール、フェニル、ナフチル、ピリミジン、アルキル置換ピリミジンおよび
【化２５】
(式中、Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルである)
から成る群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、オキシアルキル、アルキルオキシ、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも一つはＹであるものとし、Ｙは、
【化２６】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化２７】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]。
【００４９】
式(Ｉ)の化合物の特定実施態様は、表１に記載された化合物により明らかにされているが、これらに限定されるわけではない。
【００５０】
【表１】
【００５１】
【表２】
【００５２】
Ｂ. 式IIの化合物
本明細書では式(II)で示される化合物も記載されている：
【化２８】
[式中、
ｍは１〜５の整数であり、
ｎは０〜５の整数であり、
ｐは０〜５の整数であり、
Ｘ'およびＸ”は、各々独立してフェニルまたはチオフェンであり、
Ｌは、Ｃ１−１０直鎖アルキル、Ｃ１−１０分枝鎖アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、およびアルキル置換フェニルから成る群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、オキシアルキル、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化２９】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化３０】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]。
【００５３】
式(II)の化合物の特定実施態様は、表２に記載された化合物により明らかにされているが、これらに限定されるわけではない。
【００５４】
【表３】
【００５５】
Ｃ. 式IIIの化合物
本明細書では式(III)で示される化合物も記載されている：
【化３１】
[式中、
Ｌは、フェニル、ピリジンまたはヒドロキシ−フェニルであり、
ｍおよびｎは、各々独立して０〜５の整数であり、
Ｘ'およびＸ”は、各々独立して、Ｃ１−１０直鎖アルキル、Ｃ１−１０分枝鎖アルキル、およびシクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、オキシアルキル、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化３２】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化３３】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]。
【００５６】
式(III)の化合物の特定実施態様は、表３に記載された化合物により明らかにされているが、これらに限定されるわけではない。
【００５７】
【表４】
【００５８】
Ｄ. 式IVの化合物
本明細書では式(IV)で示される化合物も記載されている：
【化３４】
[式中、
Ｌは、Ｃ２−１０直鎖アルキル、Ｃ１−１０分枝鎖アルキル、およびシクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、
【化３５】
{式中、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ３およびＲ４は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって
【化３６】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ６は、ＨおよびＲ１およびＲ２が選択され得る基から成る群から選択される)
である}
から成る群から選択される]。
【００５９】
式IVの化合物の具体的な実施態様において、Ｌはアルキルであり、そしてＲ１およびＲ２は、各々
【化３７】
であり、例えば、化合物３８は以下の構造を有する。
【化３８】
【００６０】
式IVで示される化合物の他の実施態様において、Ｌはアルキルであり、そしてＲ１およびＲ２は、
【化３９】
であり、例えば、化合物３９は以下の構造を有する。
【化４０】
【００６１】
Ｅ. 式Ｖの化合物
本明細書では式(Ｖ)で示される化合物も記載されている。
【化４１】
【００６２】
式Ｖで示される具体的な実施態様では、Ｌはアルキルであり、例えば化合物４０は以下の構造を有する。
【化４２】
【００６３】
Ｆ. 式VIの化合物
本明細書では式(VI)で示される化合物も記載されている：
【化４３】
[式中、
Ｘは酸素であり、
ＡおよびＢは、各々窒素または酸素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、オキシアルキル、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化４４】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化４５】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]。
【００６４】
式VIで示される実施態様において、ＸおよびＡは各々酸素であり、Ｂは窒素であり、そしてＲ３およびＲ８は各々
【化４６】
であり、例えば化合物４１は以下の構造を有する。
【化４７】
【００６５】
Ｇ. 式(VII)の化合物
本明細書では式(VII)で示される化合物も記載されている：
【化４８】
[式中、
Ｘは酸素であり、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、オキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化４９】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１３およびＲ１４は、一緒になって
【化５０】
であるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化５１】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]。
【００６６】
式VIIで示される化合物の実施態様では、Ｘは酸素であり、Ｒ２およびＲ７はアルキルチオであり、そしてＲ３およびＲ８は各々
【化５２】
であり、例えば、化合物４２は以下の構造を有する。
【化５３】
【００６７】
式VIIで示される化合物の別の実施態様では、Ｘは酸素であり、Ｒ１およびＲ６はヒドロキシであり、そしてＲ３およびＲ８は各々
【化５４】
であり、例えば、化合物４３は以下の構造を有する。
【化５５】
【００６８】
Ｈ. プロドラッグ
代表的実施態様において、本明細書で開示されている化合物はプロドラッグである。プロドラッグは、受容者に投与されると、本発明化合物またはその阻害活性代謝物または残基を(直接的または間接的に)提供することができる化合物を意味する。プロドラッグは、本発明化合物を対象に投与したときに(例、経口投与された化合物を血液中に吸収させ易くすることにより)上記化合物の生物学的利用能を増加させ得るかまたは代謝物種に対して生物学的区画(例、脳またはリンパ系)への親化合物の送達を増加させ得る。例を挙げると、本明細書に記載されている化合物１６はプロドラッグである。
【００６９】
Ｉ. 医薬上許容される塩
さらに、活性化合物は、医薬上許容される塩として投与され得る。上記塩には、グルコン酸、乳酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、リン酸、ホウ酸、硝酸、硫酸および塩酸塩がある。本明細書に記載されている化合物の塩は、一般に、２当量の塩基化合物を所望の酸と溶解状態で反応させることにより製造され得る。反応完了後、塩が不溶性である適量の溶媒を加えることにより、塩を溶液から結晶化する。具体的な実施態様において、医薬上許容される塩は酢酸塩である。
【００７０】
III. 医薬製剤
式Ｉ〜VIIで示される化合物、その医薬上許容される塩、式Ｉ〜VIIで示される化合物に対応するプロドラッグ、およびその医薬上許容される塩は全て、本明細書では「活性化合物」と称す。前述の活性化合物を含む医薬製剤もまた本明細書で提供されている。これらの医薬製剤は、医薬上許容される担体中に本明細書記載の活性化合物を含む。医薬製剤は、下記でより詳細に検討しているように経口、静脈内またはエーロゾル投与用に製造され得る。また、本発明は、凍結乾燥されたものであり、再構成されることにより、静脈内または筋肉内注射として投与される医薬上許容される製剤を形成し得る上記活性化合物を提供する。
【００７１】
本明細書記載の実施態様の範囲内で使用される、特定活性化合物の治療有効用量は、化合物によって、また患者ごとに幾分変化し、また患者の状態および送達経路によっても異なる。一般的な提案としては、約０.１〜約５０ｍｇ／ｋｇの投与量が治療効力を有するものとされ、この場合重量は全て、塩が使用される場合も含めて活性化合物の重量に基いて計算されている。高レベルでの毒性が懸念される場合、静脈内用量は、例えば約１０ｍｇ／ｋｇ以下の低レベルに制限され得るものとし、この場合重量は全て、塩が使用される場合も含めて活性基剤の重量に基いて計算される。経口投与については、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量が使用され得る。典型的には、約０.５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの用量が筋肉内注射に使用され得る。好ましい用量は、１μｍｏｌ／ｋｇ〜５０μｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは、静脈内または経口投与については２２μｍｏｌ／ｋｇおよび３３μｍｏｌ／ｋｇの化合物である。処置の持続時間は、通常２〜３週間にわたって、または病状が本質的に制御されるまで１日１回である。感染症の再発(の発生)を予防または低減化するために低頻度での低用量投与が予防的に使用され得る。
【００７２】
本発明方法によると、本明細書に記載された医薬活性化合物は、固体または液体として経口投与され得るか、または溶液、懸濁液またはエマルションとして筋肉内または静脈内投与され得る。別法として、化合物または塩はまた、リポソーム懸濁液として吸入、静脈内または筋肉内投与され得る。吸入を通じて投与されるとき、活性化合物または塩は、約０.５〜約５ミクロン、好ましくは約１〜約２ミクロンの粒子サイズを有する複数の固体粒子または小滴の形態をとるべきである。
【００７３】
静脈内または筋肉内注射に適切な医薬製剤は、本明細書で提供されているさらなる実施態様である。医薬製剤は、医薬上許容される担体中に、本明細書記載の式Ｉ〜VIIの化合物、本明細書記載のプロドラッグ、またはその医薬上許容される塩を含む。溶液が所望される場合、水は、水溶性化合物または塩に関して特に好ましい担体である。水溶性化合物または塩については、有機賦形剤、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物が適切であり得る。後者の場合、有機賦形剤は、かなりの量の水を含み得る。次いで、いずれの場合でも溶液は、当業者に公知の適切な方法で、典型的には０.２２ミクロンのフィルターによる濾過により滅菌され得る。滅菌に続いて、溶液は、適切な容器、例えば非発熱性ガラス瓶に分配され得る。勿論、この分配は、好ましくは無菌法により行なわれる。次いで、瓶は滅菌した密閉手段で閉じられ、所望ならば、瓶内容物は凍結乾燥され得る。
【００７４】
式Ｉ〜VIIの化合物またはそれらの塩またはプロドラッグに加えて、医薬製剤は、他の添加物、例えばｐＨ調節性添加物を含み得る。特に、有用なｐＨ調節剤には、酸、例えば塩酸、塩基または緩衝液、例えば乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはグルコン酸ナトリウムがある。さらに、製剤は抗菌性保存剤を含み得る。有用な抗菌性保存剤には、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびベンジルアルコールがある。製剤が多剤投与用に設計された瓶に入れられる場合、典型的には抗菌性保存剤が使用される。本明細書に記載された医薬製剤は、当業界で公知の技術を用いて凍結乾燥され得る。
【００７５】
本発明のさらに別の態様においては、密閉容器に入れられた単位用量形態で、式Ｉ〜VIIのいずれか一つで示される化合物またはその塩を含む注射可能な安定した滅菌製剤が提供される。化合物または塩は、適切な医薬上許容される担体で再構成されることにより、対象への注射に適切な液体製剤を形成し得る凍結乾燥形態で提供される。単位用量形態は、典型的には約１０ｍｇ〜約１０グラムの化合物塩を含む。化合物または塩が実質的に水不溶性であるとき、生理学的に許容される十分な量の乳化剤が、水性担体中で化合物または塩を乳化するのに十分な量で使用され得る。上記の有用な一乳化剤はホスファチジルコリンである。
【００７６】
他の医薬製剤は、本明細書で開示されている水不溶性化合物またはその塩から、例えば水性基剤エマルションとして製造され得る。かかる場合、製剤は、化合物またはその塩の所望の量を乳化するのに十分な量の医薬上許容される乳化剤を含む。特に有用な乳化剤には、ホスファチジルコリンおよびレシチンがある。
【００７７】
本明細書で提供されている追加的実施態様には、本明細書で開示されている活性化合物のリポソーム製剤が含まれる。リポソーム懸濁液を形成させる技術は当業界ではよく知られている。化合物が水溶性塩であるとき、慣用的リポソーム技術を用いることにより、同塩は脂質小胞に組込まれ得る。かかる場合、活性化合物の水に対する溶解度故に、活性化合物は、リポソームの親水性中心またはコア内で実質的に同調化される。使用される脂質層は慣用的組成を有し得、コレステロールを含み得るかまたはコレステロール不含有であり得る。興味の対象である活性化合物が水不溶性であるときもまた、慣用的リポソーム形成技術を用いることにより、塩は、リポソームの構造を形成する疎水性脂質二層内で実質的に同調化され得る。いずれの場合でも、製造されるリポソームは、標準超音波処理および均質化技術の使用を通して大きさが縮小され得る。
【００７８】
本明細書で開示されている活性化合物を含むリポソーム製剤を凍結乾燥することにより、凍結乾燥物が製造され得、これを医薬上許容される担体、例えば水で再構成することにより、リポソーム懸濁液が再生され得る。
【００７９】
エーロゾルとしての吸入投与に適切な医薬製剤もまた提供される。これらの製剤は、本明細書に記載されている所望の化合物またはその塩の溶液または懸濁液、または化合物または塩の複数の固体粒子を含む。所望の製剤は、小さなチャンバーに入れられ、噴霧され得る。噴霧は圧縮空気または超音波エネルギーにより達成され、化合物または塩を含む複数の液体小滴または固体粒子が形成され得る。液体小滴または固体粒子は、約０.５〜約１０ミクロン、さらに好ましくは約０.５〜約５ミクロンの範囲の粒子サイズを有するべきである。固体粒子は、例えば微粉化による、当業界で公知の適切な方法で、固体化合物またはその塩を加工処理することにより得られる。最も好ましくは、固体粒子または小滴のサイズは約１〜約２ミクロンである。この点で、市販のネブライザーはこの目的を達成するのに利用され得る。米国特許第５６２８９８４号(この開示内容を出典明示により援用する)に示された方法で、化合物は呼吸に適する粒子のエーロゾル懸濁液により投与され得る。
【００８０】
エーロゾルとしての投与に適切な医薬製剤が液体形態であるとき、製剤は、水を含む担体中に水溶性活性化合物を含む。噴霧されたときに所望のサイズ範囲内の小滴を形成させるのに十分な程度に製剤の表面張力を低下させる界面活性剤が存在し得る。
【００８１】
上記で示したところによると、水溶性および水不溶性活性化合物の両方が提供される。本明細書で使用されている「水溶性」の語は、約５０ｍｇ／ｍＬまたはそれを越える量で水に溶解し得る組成の特性をいう。また、本明細書で使用されている「水不溶性」の語は、水に対する溶解度が約２０ｍｇ／ｍＬ未満である組成の特性をいう。適用によっては、水溶性化合物または塩が望ましい場合もあれば、水不溶性化合物または塩の方が望ましい場合もあり得る。
【００８２】
IV. 微生物感染症の処置方法
微生物感染症に罹患している対象は、本明細書記載の方法により処置され得る。これらの感染症は、真菌、藻類、原生動物、細菌、およびウイルスを含む、様々な微生物により誘発され得る。本発明方法により処置され得る微生物感染症の例としては、トリパノソーマ類(例、トリパノソーマ・ブルセイ・ローデシエンセ(Trypanosoma brucei rhodesiense、ローデシアトリパノソーマ))、ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)、ギアルディア・ランブリア(Giardia lamblia)、クリプトスポリジウム・パルブム(Cryptosporidium parvum)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)、サルモネラ・ティフィムリウム(Salmonella typhimurium)、プラスモディウム・ファルシパルム(Plasmodium falciparum、熱帯熱マラリア原虫)、リーシュマニア・ドノバーニ(Leishmania donovani、ドノバンリーシュマニア)、およびリーシュマニア・メキシカーナ・アマゾネンシス(Leishmania mexicana amazonensis)により誘発される感染症があるが、これらに限定されるわけではない。本発明方法は、それらが上記状態の開始、増大または蔓延を阻止し、病状の後退を誘発し、病状を治癒し、または上記状態に罹患しているかまたは罹患する危険に瀕している対象の全般的状態を満足のいくものに改善するという点で、これらの病状を処置するのに有用である。
【００８３】
微生物感染症の処置方法は、処置を必要とする対象に本明細書記載の活性化合物を投与することを含む。上記で示されているこれらの活性化合物には、式Ｉ〜VIIの化合物、それらの対応するプロドラッグ、および化合物およびプロドラッグの医薬上許容される塩が含まれる。本発明方法の実施態様に関して、式Ｉ〜VIIの化合物は、上記式Ｉ〜VIIの構造を有するものとして特定される。
【００８４】
本発明方法においてその多くの実施態様で処置される対象は、望ましくはヒト対象であるが、本明細書記載の方法は、「対象」の語に包含されると考えられる、全ての脊椎動物種についても有効であることは言うまでもない。本明細書記載の方法は、温血脊椎動物における感染性疾患の処置および／または予防に特に有用である。すなわち、これらの方法は、哺乳類および鳥類についての治療法として使用され得る。
【００８５】
さらに具体的には、哺乳類、例えばヒト、並びに絶滅の危機に瀕しているが故に重要な哺乳類(例えばシベリアトラ)、人間にとって経済的重要性(消費用に農場で飼育された動物)および／または社会的重要性(ペットとして、または動物園で飼われている動物)がある哺乳類、例えばヒト以外の肉食動物(例えばネコおよびイヌ)、ブタ(子豚、豚、およびイノシシ)、反芻動物(例えば畜牛、牛、ヒツジ、キリン、シカ、ヤギ、バイソンおよびラクダ)、およびウマの処置法が提供されている。また、絶滅の危機に瀕している、動物園で飼育されている鳥類、並びに人間にとって同じく経済的重要性がある、家禽、さらに具体的にはニワトリなど、すなわち食用家禽、例えば七面鳥、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウなどの処置を含む、鳥類の処置法も提供される。すなわち、本明細書記載の方法の実施態様には、限定するわけではないが、家畜化されたブタ(子豚および豚)、反芻動物、ウマ、家禽などを含む家畜の処置が含まれる。
【００８６】
背景となる微生物感染症の処置方法は、米国特許第６,５０３,９４０号；第６,４８６,２００号；第６,３２６,３９５号；第６,２９４,５６５号；第６,１７２,１０４号；第６,１５６,７７９号；第６,１２７,５５４号；第６,０４６,２２６号；第６,０１７,９４１号；第６,００８,２４７号；第５,９７２,９６９号；第５,９３９,４４０号；第５,９３５,９８２号；第５,８１７,６８７号；第５,８１７,６８６号；第５,７９２,７８２号；第５,６６８,１６７号；第５,６６８,１６６号；第５,６４３,９３５号；第５,６３９,７５５号；第５,６０２,１７２号；第５,５７８,６３１号；および第５,４２８,０５１号に記載されており、これらについては各々出典明示により援用する。
【実施例】
【００８７】
実施例
以下、実施例により本発明方法についての説明を行う。以下の実施例のある種の態様は、本発明方法を実践する上で適切であることが見出されたかまたは予測される技術および手順に関して記載されている。本発明の開示および当業者の一般的レベルを考慮に入れると、当業者であれば、以下の実施例が単なる例に過ぎず、本発明の範囲から逸脱することなく、多様な変化、修正および改変が加えられ得ることは容易に理解できるはずである。
【００８８】
実施例１〜９についての方法および材料
融点は、Thomas-Hoover(Ｕｎｉ−Ｍｅｌｔ)毛細管融点測定装置を用いて記録されたもので、未補正である。シリカゲル６０Ｆ２５４プレコーティングアルミニウムシートにおいてＴＬＣ分析を実施し、ＵＶ光線下で検出した。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、バリアンＧＸ４００またはバリアン・ユニティー・プラス３００分光計を用いて記録されたもので、化学シフト(δ)は、内部標準としてのＴＭＳに対するもので、ｐｐｍである。マススペクトルは、ＶＧ分析用７０−ＳＥ分光計で純粋成分について記録された。元素分析は、アトランティック・マイクロラボ・インコーポレイテッド(ノアクロス、ジョージア、米国)から入手されたもので、理論値の±０.４以内である。化学物質および溶媒は全て、アルドリッチ・ケミカル・カンパニーまたはフィッシャー・サイエンティフィックまたはフロンティアまたはランカスターから購入された。
【００８９】
本発明アミジン化合物の合成は、米国特許第５,４２８,０５１号、第４,９６３,５８９号、第５,２０２,３２０号、第５,９３５,９８２号、第５,５２１,１８９号、第５,６８６,４５６号、第５,６２７,１８４号、第５,６２２,９５５号、第５,６０６,０５８号、第５,６６８,１６７号、第５,６６７,９７５号、第６,０２５,３９８号、第６,２１４,８８３号、第５,８１７,６８７号、第５,７９２,７８２号、第５,９３９,４４０号、第６,０１７,９４１号、第５,９７２,９６９号、第６,０４６,２２６号、第６,２９４,５６５(Ｂ１)号、第６,１５６,７７９号、第６,３２６,３９５号、第６,００８,２４７号、第６,１２７,５５４号、第６,１７２,１０４号、第４,９４０,７２３号、第５,２０６,２３６号、第５,８４３,９８０号、第４,９３３,３４７号、第５,６６８,１６６号、第５,８１７,６８６号、第５,７２３,４９５号、第４,６１９,９４２号、第５,７９２,７８２号、第５,６３９,７５５号、第５,６４３,９３５号、第５,６０２,１７２号、第５,５９４,１３８号、および第５,５７８,６３１号に記載されており、これらについては、各々出典明示により援用する。本明細書で開示されている化合物はまた、当業界で認められている技術に従って合成され得る。
【００９０】
実施例１
２,６−ジホルミル−ナフタレン
Ｎ２下、７５ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２中の２,６−ジシアノナフタレン３.５ｇ(０.０２モル)の攪拌溶液に、１０分でＤＩＢＡＬ(４.２６ｇ、３０ｍＬ、シクロヘキサン中の１Ｍ溶液)を加え、１５分攪拌後、それを４５分間４５℃で加熱した。攪拌を１時間続行しながら、冷却した反応混合物(氷浴)を２Ｎ Ｈ２ＳＯ４(５０ｍＬ)で分解し、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水、ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、ヘキサンで磨砕し、濾過し、乾燥することにより、２.６６ｇ(７２.３％)の淡結晶性固体を得た。
ｍ.ｐ. １７３〜４℃
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 10.18(s,1H), 10.17(s,1H), 8.57(s,2H), 8.23(d,2H,J=8.4Hz), 7.96(d,2H,J=8.4Hz);
13Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 192.5, 135.6, 134.9, 133.0, 130.2, 123.4;
MS: m/e 184 (M+)。
【００９１】
２,６−ビス{２−[(４−アミジノ)ベンズイミダゾリル]}−ナフタレン四塩酸塩(化合物２３、ＤＢ−４６４)
エタノール中の上記ジアルデヒド(０.１８４ｇ、０.００１モル)、４−アミジノ−１,２−フェニレンジアミン塩酸塩ヘミ水和物(０.３９ｇ、０.００２モル)および０.２１６ｇ(０.００２モル)１,４−ベンゾキノンを、１２時間還流させ、標準後処理後、その塩酸塩に変換した。０.４３ｇ(７０％)。
ｍ.ｐ.＞３００℃。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 8.87(s, 2H), 8.42(d,2H,J=8.4Hz), 8.28(d,2H,J=8.4Hz),8.23(s,2H), 7.86(d,2H,J=8.4Hz), 7.74(d,2H,J=8.4Hz);
FAB MS: m/e 445 (M++1);
13Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 166.7, 145.2, 141.2, 138.4, 134.3, 130.6, 127.9, 127.1, 125.5, 123.6, 122.9, 116.5, 115.8;
元素分析： C26H20N8・4HCl・1.5H2Oについての計算値： C, 52.89; H, 4.40; N, 18.98. 実測値: C, 52.51; H, 4.53; N, 18.86。
【００９２】
実施例２
４,４'−ビス{２−[６−(２−イミダゾリノ)]ベンズイミダゾリル}−１,２−ジフェニルエタン四塩酸塩(化合物２４、ＤＢ−４９６)
５０ｍＬ エタノール中の４,４'−ジホルミル−１,２−ジフェニルエタン(０.２３８ｇ、０.０００１モル)、４−アミジノ−１,２−フェニレンジアミン塩酸塩ヘミ水和物(０.３９ｇ、０.００２モル)および０.２１６ｇ(０.００２モル)１,４−ベンゾキノンの混合物を、１２時間窒素下で還流させた。溶媒を除去後、残さを水で希釈し、５時間攪拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。それを熱メタノールに溶かし、濾過し、メタノール性ＨＣｌ(４ｍＬ)で酸性化し、攪拌し、真空中で濃縮し、エーテルで希釈し、黒色固体を濾過し、真空中６０℃で２４時間乾燥した。０.４２ｇ(６４％)。
ｍ.ｐ.＞３００℃分解。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6／Ｄ2Ｏ): 8.20(s, 2H), 8.09(d,4H,J=8Hz), 7.87(d, 2H, J=8.4Hz), 7.78(d, 2H, J=8.4Hz), 7.49(d,2H, J=8Hz), 3.06(s,4H).
13Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 166.1, 153.2, 147.2, 138.3, 135.1, 130.1, 128.2, 124.5, 123.9, 123.0, 115.6, 115.3, 36.64.
FAB MS: m/e 499 (M++1).
元素分析：C30H26N8・4HCl・H2O (662.44)についての計算値： C, 54.39; H, 4.86; N, 16.91. 実測値: C, 54.42; H, 4.87; N, 16.93。
【００９３】
実施例３
４,４'−ジホルミル−１,１'−ビフェニル
Ｎ２下、７５ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２中の２.０４ｇ(０.０１モル)の４,４'−ジシアノビフェニルの攪拌溶液に、１０分でＤＩＢＡＬ(４.３６ｇ、３０ｍＬ、シクロヘキサン中の１Ｍ溶液)を加え、１５分攪拌後、それを４５分間４５℃で加熱した。攪拌を１時間続行しながら、冷却した反応混合物(氷浴)を２Ｎ Ｈ２ＳＯ４水溶液(５０ｍＬ)で分解し、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水、ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、ヘキサンで磨砕し、濾過し、乾燥することにより、１.４ｇ(６７％)の淡結晶性固体を得た。
ｍ.ｐ. １６５〜８℃
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 10.07(s,2H), 7.99(d,4H,J=8.4Hz), 7.92(d,4H,J=8.4Hz);
13Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 192.4, 144.2, 135.7, 129.9, 127.7;
MS: m/e 210 (M+)。
【００９４】
４,４'−ビス{２−[(４−アミジノ)ベンズイミダゾリル]}ビフェニル四塩酸塩(化合物２５、ＤＢ５０７)
エタノール中の上記ジアルデヒド(０.２１ｇ、０.００１モル)、４−アミジノ−１,２−フェニレンジアミン塩酸塩ヘミ水和物(０.３９ｇ、０.００２モル)および０.２１６ｇ(０.００２モル)１,４−ベンゾキノンを、１２時間還流させ、標準後処理後、その塩酸塩に変換した。０.４３ｇ(６６％)。
ｍ.ｐ.＞３００℃ 分解；
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 8.35 (d, 4H, J=7.6Hz), 8.21(s, 2H), 8.02(d, 4H,J=7.6Hz), 7.85(d, 4H, J=8.4Hz), 7.50(d, 4H, J=8.4Hz);
13Ｃ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6): 166.0, 153.2, 141.4, 137.5, 128.4, 127.8, 126.9, 123.4, 122.6, 116.2, 115.1;
FAB MS: m/e 483 (M++1);
元素分析：C29H22N8・4HCl・1.5H2Oについての計算値: C, 53.41; H, 4.46: N, 17.09. 実測値: C, 52.97; H, 4.61; N, 7.17。
【００９５】
実施例４
２−(４−ブロモフェニル)−３−[２−(５−ブロモチエニル)アクリロニトリル]
数滴の５ＮのＮａＯＨ(水溶液)を、２５ｍＬのＣＨ３ＯＨ中の５−ブロモ−チオフェン−２−アルデヒド(８.５５ｇ、０.０５ｍ)および４−ブロモフェニルアセトニトリル(９.８、０.０５モル)の沸騰溶液に加えると、発熱反応により固体塊が生じ、これを冷却し、水で希釈し、濾過し、ＣＨＣｌ３に溶かし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、エーテル：ヘキサンで磨砕し、濾過し、明黄色／緑色生成物を得た。１７０〜７２℃;
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 8.15(s, 1H), 7.64(A2B2q, 4H, J=8.4Hz), 7.55(d, 1H, J=3.6Hz), 7.35(d, 1H, J=3.6Hz);
13Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 138.8, 135.05, 135.02, 132.1, 131.8, 131.1, 127.2, 122.1, 117.5, 117.2, 105.7;
C13H7Br2NSについてMS m/e 369 (M+)。
【００９６】
２−(４−ブロモフェニル)−３−[２−(５−ブロモチエニル)]−プロピオニトリル
１００ｍＬのＣＨ３ＯＨおよび５０ｍＬのピリジン中の上記アクリロニトリル類似体(１４.７６ｇ、０.０４モル)の懸濁液を、(４.５ｇ、０.１２モル)水素化ホウ素ナトリウムを加えることにより還元し、３０分間還流下で加熱し、過剰の溶媒を蒸留し、冷却し、濃ＨＣｌで攪拌しながら酸性化し、固体を濾過し、水で洗浄し、ＣＨＣｌ３に再溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エーテル：ヘキサンで濾過することにより、白色固体を得た(１２.６ｇ、８５％)。
ｍ．ｐ． ６４〜６℃;
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6) 8.58(d,2H, J=8.4Hz), 8.35(d,2H,J=8.4Hz), 8.02(d, 1H,J=4Hz), 7.48(d, 1H, J=4Hz), 5.56(t, 1H, J=6.8Hz), 4.50-4.30 (m, 2H);
13Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 146.8, 134.2, 131.6, 129.8, 129.6, 127.8, 121.2, 119.8, 109.5, 36.9, 34.0;
C13H9Br2NS についてのMS m/e 371 (M+)。
【００９７】
２−(４−ブロモフェニル)−３−[２−(５−ブロモフェニル)]プロピオン酸
１５０ｍＬの２０％ＮａＯＨ水溶液および１５ｍＬエタノール中の上記ニトリル１１.１３ｇ(０.０３モル)の混合物を、７時間還流加熱し、水で希釈し、冷却し、ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、沈澱した酸を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、ベンゼン：ヘキサンから結晶化することにより、白色固体９.３ｇ(７９％)を得た。
ｍ．ｐ． １１０〜１１１℃;
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 7.49(d, 2H, J=8.4), 7.27(d,2H,J=8.4Hz), 6.93(d,1H,J=3.6Hz), 6.63(d, 1H, J=3.6Hz), 3.84(t,1H, J=7.6Hz), 3.44(dd,1H, J=7.6,J=23.2Hz), 3.16(dd,1H,J=7.6, J=23.2Hz);
13Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 172.7, 143.1, 137.6, 130.9, 129.8, 129.5, 126.4, 120.1, 108.2, 51.6, 32.7;
C13H10Br2O2SについてのMS: m/e 390 (M+)。
【００９８】
１−(４−シアノフェニル)−２−[２−(５−シアノチエニル)]エタン
３５ｍＬ乾燥Ｎ−メチル−２−ピロリドン中の上記酸(１１.７ｇ、０.０３モル)およびＣｕ(Ｉ)ＣＮ(８.０１ｇ、０.０９モル)の混合物を、１.５時間加熱し、冷却し、２００ｍＬの１０％ＮａＣＮと共に２時間攪拌し、濾過し、水で洗浄し、固体を１０ｍＬアセトンに溶かし、中性アルミナカラムに通し、ＣＨＣｌ３、次いでＣＨＣｌ３：アセトンで溶離することにより、５.２ｇ(７３％)の淡黄褐色固体を得た。１１６〜８℃；
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6) 7.72(d, 1H, J=3.6Hz), 7.71(d, 2H, J=8Hz), 7.43(d, 2H, J=8Hz), 7.0(d, 1H, J=3.6Hz), 3.23(t, 2H, J=7.6Hz), 3.05(t, 2H, J=7.6Hz);
13Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 152.4, 145.8, 138.5, 131.9, 129.3, 126.2, 118.5, 114.0, 108.9, 105.6, 36.1, 29.8;
MS m/e 238 (M+);
元素分析 C14H10N2S (238.3): C, 70.56; H, 4.23; N, 11.75. 実測値 C, 70.83; H, 4.12; N, 11.63。
【００９９】
１−(４−ホルミルフェニル)−２−[２−(５−ホルミルチエニル)]エタン
Ｎ２下、７５ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２中の上記ジニトリル(２.３８ｇ、０.０１モル)の攪拌溶液に、１０分にわたってＤＩＢＡＬ(４.３６ｇ、３０ｍＬ、シクロヘキサン中の１Ｍ溶液)を加え、１５分攪拌後それを４５分間４５℃で加熱した。攪拌を１時間続行しながら、冷却した反応混合物(氷浴)を２Ｎ Ｈ２ＳＯ４(５０ｍＬ)で分解した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水、ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、ヘキサンで磨砕し、濾過し、乾燥することにより、１.６ｇ(６５％)の黄色固体を得た。
ｍ.ｐ. １０６〜８℃。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): 9.97(s, 1H), 9.80(s, 1H), 7.79(d, 2H, J=8Hz), 7.57(d, 1H, J=4Hz), 7.32(d, 2H, J=8Hz), 6.83(d, 1H, J=4Hz), 3.23(t, 2H, J=7.6Hz), 3.10(t, 2H, J=7.6Hz);
13Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) 191.5, 182.3, 154.8, 147.1, 142.3, 136.5, 135.2, 130.0, 129.1, 126.4, 37.4, 31.9;
MS m/e 244 (M+);
元素分析 C14H12O2S (244.31) C, 68.78; H, 4.94. 実測値: C, 68.41; H, 4.89。
【０１００】
１−{４−[２−[(５−アミジノ)ベンズイミダゾリル]フェニル}−２−{５−[２−(５−アミジノ)ベンズイミダゾリル]チエニル}エタン三塩酸塩(化合物２８、ＤＢ５９８)
エタノール中の上記ジアルデヒド(０.２４ｇ、０.００１モル)、４−アミジノ−１,２−フェニレンジアミン塩酸塩ヘミ水和物(０.３９ｇ、０.００２モル)および０.２１６ｇ(０.００２モル)１,４−ベンゾキノンを、１２時間還流させ、標準後処理後、その塩酸塩に変換した。０.３９ｇ(５８％)。
ｍ.ｐ.＞３１０℃ 分解；
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6／Ｄ2Ｏ) 8.09(brs,1H), 8.02(d, 2H, J=8.4Hz), 7.98(brs,1H), 7.80(d, 1H, J=8.4Hz), 7.70-7.63(m, 3H), 7.61(dd,1H, J=1.2Hz, J=8.4Hz), 7.48(d,1H, J=8.4Hz), 6.98(d, 1H, J=4Hz);
FAB MS: m/e 505 (M++1);
元素分析： C28H24N8S・3HCl・H2Oについての計算値：C, 53.21; H, 4.62; N, 17.72. 実測値: C, 53.58; H, 4.79; N, 17.52。
【０１０１】
実施例５
２,５−ビス(３−エトキシ−４−グアニジノフェニル)フラン二塩酸塩(化合物４４、ＤＢ７７９)
エタノール中における３,４−ジニトロブロモベンゼンとナトリウムエトキシドとの反応により、２−ニトロ−５−ブロモフェネトール(６４％収率；ｍｐ７８〜７９℃[エタノール−水])を生成した。ブロモ化合物と２,５−ビス(トリブチルスタニル)フランのカップリングにより、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−メタノールから再結晶化後、黄色−オレンジ色綿毛状固体として２,５−ビス(３−３−エトキシ−４−ニトロフェニル)フラン(７５％収率；ｍｐ１９２〜１９４℃)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６): 1.38 (t, 6H), 4.34 (q, 4H), 7.51 (s, 2H), 7.59 (dd, J=8.4, 1.8, 2H), 7.69 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.7, 2H).
元素分析：C20H18N2O7 (398.36)についての計算値: C, 60.30; H, 4.55; N, 7.03. 実測値: C, 60.34; H, 4.58; N, 6.93。
【０１０２】
Ｐｄ／Ｃによる水素化により、メタノール−水から結晶化後、明緑色および黄褐色固体(８５％収率)として２,５−ビス(４−アミノ−３−エトキシフェニル)フランを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6): 1.36 (t, 6H), 4.07 (q, 4H), 4.85 (br s, 4H), 6.63 to 6.68 (m, 4H), 7.10 (m, 4H)。
ジアミンから、標記ビス−グアニジンが明緑色吸湿性固体(７６％収率、２段階手順による)として生成された。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6): 1.38 (q, 6H), 4.21 (d, 2H), 7.27 (dd, J= 8.1, 2.1, 2H), 7.42 (br s, 8H), 7.44 - 7.49 (m, 4H), 9.40 (br s, 2NH).
マススペクトル (エレクトロスプレー): m/e 423.3 (６０％収率: M+-2HCl).
元素分析：C22H26N6O3・2HCl・0.5H2O (504.41)についての計算値: C, 52.38; H, 5.79; N, 16.67. 実測値: C, 52.25; H, 5.81; N, 16.52.
例えば、M. D. Givens, C. C. Dykstra, K. V. Brock, D. A. Stringfellow, A. Kumar, C. E. Stephens, H. Goker, D. W. Boykin In Vitro Inhibition of Replication of Bovine Viral Diarrhea Virus by Aromatic Cationic Molecules, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 47, 2223-2230 (2003)参照。
【０１０３】
実施例６
６−(４−シアノフェニル)ピリジン−２−カルボアルデヒド(１)
窒素雰囲気下、トルエン４０ｍＬ中の６−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒド(３.８５ｇ、２０.７ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.７０ｇ、０.６ｍｍｏｌ)の溶液に、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液２０ｍＬおよび１０ｍＬメタノール中の３.３０ｇ(２２.７ｍｍｏｌ)の４−シアノベンゼンボロン酸を加えた。混合物を８０℃で一晩激しく攪拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮乾固することにより、２.６０ｇ(６０％)の生成物を得た。
ｍ.ｐ. １５８〜１５９℃.
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) δ 10.17 (s, 1H), 8.24 (d, 2H, J = 8.0), 8.00 (m, 3H), 7.82 (d, 2H, J = 8.0);
13Ｃ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) δ 188.9, 151.3, 148.7, 137.8, 133.9, 128.4, 123.2, 120.3, 116.5, 114.2, 108.9;
MS (EI) C13H8N2Oについて計算された質量: 208.2; 観察された質量 208.1.
元素分析：C13H8N2Oについての計算値: C, 74.99; H, 3.87; N,13.45. 実測値: C, 75.12; H, 3.89; N, 13.35。
【０１０４】
２−(５−シアノベンズイミダゾール−２−イル)−６−(４−シアノフェニル)ピリジン(２)
エタノール２４０ｍＬ中の６−(４−シアノフェニル)ピリジン−２−カルボアルデヒド(１)(３.０ｇ、１４.４ｍｍｏｌ)、３,４−ジアミノベンゾニトリル(１.８９ｇ、１４.４ｍｍｏｌ)およびベンゾキノン(１.５５ｇ、１４.４ｍｍｏｌ)の溶液を、一晩窒素雰囲気下で還流加熱した。冷却後、固体を濾過により集めた。固体をエーテル／エタノール混合物中で２時間還流加熱した。冷却および濾過により、ベージュ色固体２.５１ｇ(５６％)を得た。
ｍ.ｐ. ３１１−３１２℃.
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) δ 8.63 (d, 2H, J = 8.0), 8.37 (d, 1H, J = 7.0), 8.29 (d, 1H, J = 7.0), 8.17 (dd, 1H, J = 8.0 および 7.0), 8.07(d, 3H, J = 8.0), 7.83 (d, 1H, J = 7.0), 7.69 (d, 1H, J = 8.0);
13Ｃ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) δ 154.0, 153.9, 153.3, 147.5, 141.7, 139.0, 132.6, 132.6, 127.6, 126.0, 122.3, 121.6, 119.7, 112.0, 104.5;
HRMS (EI) C20H11N5について計算された質量： 321.335; 観察された質量 321.101。
【０１０５】
２−(５−ヒドロキシアミジノベンズイミダゾール−２−イル)−６−(４−ヒドロキシアミジノフェニル)ピリジン(３)
ＤＭＳＯ２０ｍＬ中のヒドロキシルアミン塩酸塩(２.６０ｇ、３７ｍｍｏｌ)の溶液に、カリウム・ｔ−ブトキシド(４.２０ｇ、３７ｍｍｏｌ)を窒素下で少しずつ加えた。混合物を３０分間攪拌後、１.２０ｇ(３.７ｍｍｏｌ)の２−(５−シアノベンズイミダゾール−２−イル)−６−(４−シアノフェニル)ピリジン)(２)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を氷水中に注ぎ、濾過することにより、予測された２−(５−ヒドロキシアミジノベンズイミダゾール−２−イル)−６−(４−ヒドロキシアミジノフェニル)ピリジンを白色固体(１.４５ｇ、定量的収率)として得た。
ｍｐ＞２９０℃.
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) δ 9.79 (s, 1H), 9.60 (d, 1H), 8.44 (d, 2H, J = 8.0), 8.28 (d, 1H, J = 8.0), 8.16 (d, 1H, J = 8.0), 8.08 (d, 1H, J = 8.0), 8.04 (s, 1H), 7.88 (d, 2H, J = 8.0), 7.68 (d, 1H, J = 8.0), 7.60 (d, 1H, J = 8.0), 5.96 (s, 2H), 5.86 (s, 2H);
13Ｃ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) δ 155.2, 150.39, 150.38, 148.07, 148.06, 138.4, 138.01, 138.00, 134.17, 134.15, 126.5, 125.5, 120.7, 120.1, 118.6, 111.4;
MS (FAB) C20H17N7O2(M+H)について計算された質量: 388.4;観察された質量： 388.1.
元素分析： C20H17N7O2-0.6H2Oについての計算値: C, 60.32; H, 4.61; N, 24.62. 実測値: C, 60.71; H, 4.65; N, 24.24。
【０１０６】
２−(５−アセトキシアミジノベンズイミダゾール−２−イル)−６−(４−アセトキシアミジノフェニル)ピリジン(４)
上記アミドキシム(３)(０.３５ｇ、０.９ｍｍｏｌ)を氷酢酸(５ｍＬ)に溶かし、無水酢酸(０.５ｍＬ、６.５ｍｍｏｌ)を加えた。６混合物を２時間攪拌すると、その間に生成物が沈澱した。生成物を濾過し、一晩オーブン中で乾燥した。白色固体が９０％収率(０.３８ｇ)で得られた。
ｍｐ １５０〜１５３℃。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) δ 8.51 (d, 2H, J = 8.0), 8.33 (d, 1H, 8.0), 8.22 (d, 1H, J = 8.0), 8.12 (t, 1H, J = 8), 8.08 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J = 8.0), 7.74 (d, 1H, J = 8.0), 7.67 (d, 1H, J = 8.0), 6.95 (s, 2H), 6.87 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) 1.91 (s, 2H);
13Ｃ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) δ 172.0, 171.9, 168.6, 168.53, 168.50, 157.12, 156.00, 154.9, 151.9, 147.9, 139.5, 138.8, 132.6, 127.1, 126.8, 121.4, 120.7, 21.0, 19.9, 19.8;
MS (FAB) C24H21N7O4(M+H)について計算された質量: 472.5; 観察された質量：472.2.
元素分析：C24H21N7O4-0.65CH3COOH-0.5H2Oについての計算値: C, 58.60; H, 4.76; N 18.98. 実測値: C, 58.45; H, 4.70; N, 18.65。
【０１０７】
２−(５−アミジノベンズイミダゾール−２−イル)−６−(４−アミジノフェニル)ピリジン酢酸塩(化合物３６、ＤＢ５０９)
酢酸(２０ｍＬ)中の上記アセトキシ化合物(４)(０.３ｇ、０.６ｍｍｏｌ)の懸濁液を、室温でパール装置において、水素取込が止まるまで１０％パラジウム・炭素(０.２０ｇ、１.９０ｍｍｏｌ)により水素化した。セライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発させることにより、９０％収率で生成物(０.３０ｇ)を得た。
ｍｐ＞ ３００℃。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) δ 8.66 (d, 2H, J = 8.4), 8.38 (d, 1H, J = 7.6), 8.31 (d, 1H, J = 6.9), 8.18 (m, 2H, J = 7.2), 8.00 (d, 2H, J = 8.4), 7.85 (d, 1H, J = 7.2), 7.70 (d, 1H, J = 7.2), 1.81 (s, 9H);
13Ｃ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) δ 166.4, 165.3, 165.2, 154.3, 153.4, 147.9, 142.4, 139.1, 128.72, 128.67, 128.4, 127.4, 122.5, 122.2, 121.7, 121.6, 18.5;
MS (FAB) C20H17N7(M+H)について計算された質量: 356.4; 観察された質量 356.1.
元素分析：C20H17N7-3CH3CO2H-1.5H2Oについての計算値: C, 55.50; H, 5.73; N, 17.43. 実測値: C, 55.09; H, 5.70; N, 17.23。
【０１０８】
実施例７
５−ブロモ−２−ニトロチオアニソール
乾燥ＥｔＯＨ(１００ｍＬ)中の４−ブロモ−１,２−ジニトロベンゼン(１１.１５ｇ、４５.１ｍｍｏｌ)の室温溶液を、加熱した後迅速に氷／水浴中で冷却することにより製造した。次いで、ナトリウム(Sodiuim)チオメトキシド(３.３９ｇ、４８.４ｍｍｏｌ)を攪拌しながら一度で加えた。生成した褐色／ワイン色混合物を室温で１.５時間攪拌し、次いで還流させた。一旦沸騰すると、熱を除き、懸濁液を３０分間そのまま攪拌し続けた。生成した黄色／オレンジ色懸濁液を水(７５ｍＬ)で希釈し、冷凍庫で１時間貯蔵した。次いで、固体生成物を集め、ＥｔＯＨ(５００ｍＬ、次いで３００ｍＬに濃縮)から再結晶化することにより、オレンジ色固体(５.５４ｇ、５０％)を得た。ＥｔＯＨから２回目の再結晶化を行うことによりオレンジ色微細針晶として純粋な生成物を得た。
ｍｐ １６３〜１６４.５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6): 2.56 (s, 3H), 7.57 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.67 (d, J = 1.9 Hz, ２.５６ｐｐｍでのＳＭｅシグナルの照射時に増強されたＮＯＥ), 8.14 (d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3104, 3081, 2986, 2920, 1580, 1552, 1502, 1329, 1288, 1088, 856, 748, 671, 522.
元素分析： C7H6BrNO2S (248.10)についての計算値: C, 33.89; H, 2.44; N, 5.65. 実測値: C, 34.11, H, 2.46; N, 5.62。
【０１０９】
２,５−ビス(４−ニトロ−３−チオメトキシフェニル)フラン
この化合物は、一般的文献手順(１)に従ってジオキサン(２５ｍＬ)中における２,５−ビス(トリｎ−ブチルスタンニル)フラン(３.２０ｇ、５ｍｍｏｌ)と５−ブロモ−２−ニトロチオアニソール(２.４９ｇ、１０ｍｍｏｌ)のカップリングにより製造された。ＤＭＦ／ＥｔＯＨからの集めた沈澱物の再結晶化により、オレンジ色／赤色固体(１.３２ｇ、６６％)を得た。
ｍｐ ２７８-２８３℃。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6): 2.67 (s, 6H), 7.61 (s, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 2H), 7.88 (s, 2H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
元素分析：C18H14N2O5S2 (402.43)についての計算値: C, 53.72; H, 3.51; N, 6.96. 実測値: C, 53.85; H, 3.68; N, 7.07。
【０１１０】
２,５−ビス(４−アミノ−３−チオメトキシフェニル)フラン
乾燥ＥｔＯＨ(１００ｍＬ)およびＤＭＳＯ(２０ｍＬ)中の上記ニトロ化合物(１.２９ｇ、３.２ｍｍｏｌ)およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ(５.８０ｇ、２５.７ｍｍｏｌ)の混合物を、窒素下で２０時間加熱した。次いで、混合物を濃ＮａＯＨ溶液(冷えている)により塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、次いで乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)した。濾過した抽出物に、シリカゲルを加え、溶媒を真空中で除去した。生成物／シリカゲルを、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)にかけた。均一な赤色フラクションを濃縮することにより、黄褐色／赤色固体を得、これをヘキサンと磨砕し、集めた。収率：０.７４ｇ(６８％)。
ｍ.ｐ. １３２〜１３４。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 2.37 (s, 6H), 5.38 (s, 2NH), 6.67 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 2H)。
【０１１１】
２,５−ビス(４−グアニジノ−３−チオメトキシフェニル)フラン二塩酸塩(化合物４２、ＤＢ８１５)
この化合物は、文献(１)(およびＤＢ７６２について上述)で概説された要領で上記ジアミン(０.３１ｇ、０.９ｍｍｏｌ)から、同様のグアニジン合成についての標準２段階手順を用いて製造された。中間体ジ−Ｂｏｃグアニジンを、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ)後に淡黄色固体(０.４２ｇ、５６％)として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3): 1.54 (s, 36H), 2.44 (s, 6H), 6.67 (s, 2H), 7.62 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 2H), 8.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
ＥｔＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中での乾燥ＨＣｌ処理により、定量的収率(０.２５ｇ)で黄褐色固体として標記生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6): 2.58 (s, 6H), 7.29 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (br s, 8NH), 7.67-7.71 (m, 4H), 9.57 (br s, 2NH).
元素分析：C20H22N2OS2・2HCl・0.75H2O (512.98)についての計算値: C, 46.82; H, 5.01; N, 16.38. 実測値: C, 47.18; H, 5.09; N, 15.99。
【０１１２】
実施例８
５−[(４−シアノ−２−メチル)−フェニル]−５−(４−ホルミルフェニル)−フラン
３５ｍＬの水および５ｍＬの濃ＨＣｌ中の４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル(５ｇ、０.０３８ｍｍｏｌ)の懸濁液を、水１０ｍＬ中の(３.９ｇ、０.０５６モル)ＮａＮＯ２の溶液により０℃でジアゾ化し、そのまま３０分間０℃で攪拌し続けた。ジアゾ化混合物を、３０分間２０ｍＬアセトンおよび３０ｍＬ水中の２−フルフリルアルデヒド(３.９ｇ、０.０４２モル)およびＣｕＣｌ２・２Ｈ２Ｏ(１０モル％)の溶液に攪拌しながら加え、そのまま室温で１２時間攪拌し続け、沈澱した褐色固体を濾過し、青色が消えるまで水で洗浄した。それを熱エタノールに溶かし、炭で処理し、濾過し、エーテルと磨砕し、放置後０.４３ｇ(５４％)の白色結晶固体を得た。
ｍ.ｐ. ２０６-８℃
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 9.68(s, 1H), 7.94(d, 1H, J=8.1Hz), 7385(d, 1H, J=1.2), 7.78(dd, 1H, J=1.2Hz, J=7.1Hz), 7.68(d, 1H, J=3.9Hz), 7.26(d, 1H, J=3.9Hz), 2.56(s, 3H);
13Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 178.4, 155.7, 152.0, 136.7, 134.8, 132.2, 129.9, 128.2, 124.1, 118.3, 113.8, 111.4;
MS: m/e 211 (M+)。
【０１１３】
２−{２−[５(６)−シアノ]ベンズイミダゾリル}−５−[(４−シアノ−２−メチル)−フェニル]−フラン
５０ｍＬの乾燥エタノール中のアルデヒド(２.１１ｇ、０.０１モル)、４−シアノ−１,２−フェニレンジアミン(１.３３ｇ、０.０１ｍｍｏｌ)および１,４−ベンゾキノン(１.０８ｇ、０.０１ｍｍｏｌ)の混合物を、Ｎ２下で８時間、還流下で加熱した。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、濾過した。固体を集め、２０分間エタノール：エーテル(１：３)と攪拌し、黄褐色固体を濾過し、それを熱メタノールに溶かし、濾過し、真空中で濃縮し、エーテルで希釈し、分離した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、７０℃で１２時間、真空中で乾燥した。２.１５ ｇ (６１％)。
ｍ.ｐ. １６８〜９℃ 分解,
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6／Ｄ2Ｏ): 8.10 (d,1H,J=8Hz), 8.07(s,1H), 7.78(s,1H), 7.77(d,1H,J=8Hz), 7.73 (d,1H,J=8Hz), 7.57 (brd,1H,J=8Hz), 7.44(d,1H,J=3.6Hz), 7.18(d,1H,J=3.6Hz), 2.59(s,3H).
13Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 152.5, 146.5, 145.2, 142.0, 139.8, 135.8, 134.8, 132.8, 129.8, 127.4, 125.7, 120.4, 119.9, 118.6, 115.9, 114.2, 114.1, 110.3, 104.0, 21.3;
MS: m/e 324 (M+1).
元素分析：C20H12N4O・1.5H2Oについての計算値: C, 68.37; H, 4.30; N, 15.94. 実測値: C, 68.71; H, 4.16; N, 15.69。
【０１１４】
２−{２−[５(６)−アミジノ]ベンズイミダゾリル}−５−[(４−アミジノ−２−メチル)−フェニル]−フラン三塩酸塩(化合物４５、ＤＢ８５０)
７５ｍＬエタノール中の上記ジニトリル(２ｇ、０.００６モル)を、０℃でＨＣｌガスにより飽和させ、ＴＬＣが出発ニトリルの消失を示すまで室温で攪拌し、エーテルで希釈し、イミドエステル塩酸塩を濾過し、エーテルで洗浄し、３０℃で５時間、真空中で乾燥した。２.７ｇ(８６％)。
１.３ｇ(０.００１９モル)イミドエステル塩酸塩をエタノールに懸濁し、０℃でアンモニアにより飽和し、室温で２４時間攪拌し、溶媒除去後、エーテル：エタノール(６：１)で希釈し、濾過した。黄色アミジンを再懸濁し、ＨＣｌガスで処理することにより、黄色アミジン塩酸塩０.５７ｇ(５７.５％)を得た。
ｍ.ｐ.＞２９０℃ 分解。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6／Ｄ2Ｏ): 8.15 (br, 1H), 8.12(d, 1H, J=1.5), 7.98-7.60(m, 3H), 7.67(dd, 1H, J=1.5, J=7.5), 7.50(d, 1H, J=3.6), 7.19(d, 1H, J=3.6), 2.62(s, 3H);
13Ｃ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6／Ｄ2Ｏ): 166.4, 165.4, 153.6, 146.1, 144.6, 142.0, 139.5, 135.9, 133.7, 131.3, 127.8, 127.1, 126.2, 122.9, 122.1, 116.7, 115.5, 115.2, 114.5, 22.0;
FAB MS: m/e 359 (M++1);
元素分析：C20H18N6O・3HCl・3.5H2Oについての計算値: C, 45.25; H, 5.32; N, 15.38. 実測値: C, 44.94; H, 5.28; N, 15.37。
【０１１５】
実施例９
２,５−ビス(２−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル)フラン
この化合物は、一般的文献手順(１)に従ってジオキサン(１０ｍＬ)中における２,５−ビス(トリ−ｎ−ブチルスタンニル)フラン(１.６０ｇ、２.５ｍｍｏｌ)と３−ベンジルオキシ−４−ブロモニトロベンゼン(１.５４ｇ、５ｍｍｏｌ)のカップリングにより製造された。ＤＭＦ／ＥｔＯＨからの集めた沈澱物の再結晶化により、オレンジ色固体(０.９８ｇ、７５％)を得た。
ｍｐ ２３３−２３７℃.
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6): 5.45 (s, 4H), 7.24 (s, 2H), 7.38-7.45 (m, 6H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 7.92 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H)。
【０１１６】
２,５−ビス(４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル)フラン
ＥｔＯＡｃ(４０ｍＬ)および乾燥ＥｔＯＨ(１０ｍＬ)中の上記ニトロ化合物(０.９６ｇ、１.８ｍｍｏｌ)およびＰｄ／Ｃ(１０％)(０.１０ｇ)の懸濁液を、水素取込が静まるまで(４時間)５０ｐｓｉで水素化した。触媒をセライト濾過により除去した後、溶液を真空中で濃縮することにより、ゴム質オレンジ色固体を得た。エーテルで磨砕することにより、明褐色／オレンジ色固体(０.５２ｇ、定量的)を得た。
ｍ.ｐ.＞１５０℃ 分解。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6): 5.09 (s, 4H), 6.10-6.15 (m, 4H), 6.58 (s, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.46 (s, 2OH)。
【０１１７】
２,５−ビス[２−ヒドロキシ−４−(２−ピリジルイミノ)アミノ]フラン二塩酸塩(化合物４３、ＤＢ７５０)
この化合物は、一般的文献手順(１)に従って上記ジアミン(０.２８２ｇ、１.０ｍｍｏｌ)とＳ−(２−ナフチルメチル)−２−ピリジルチオイミデート臭化水素酸塩(０.７５６ｇ、２.１ｍｍｏｌ)との反応により製造された。通常の後処理を用いて、エーテルと磨砕後に黄色固体を得た。ＥｔＯＨ／水から再結晶化することにより、黄色／オリーブ色固体(０.３４ｇ、６９％)として純粋な遊離塩基を得た。ｍｐ１６３.５〜１６５℃。
乾燥ＨＣｌで遊離塩基のＥｔＯＨ溶液を処理することにより標記塩を製造し、次いで溶液を真空中でほぼ濃縮乾固することにより、懸濁液を得た。エーテルで希釈後、赤色／オレンジ色固体を集め、真空中で乾燥した。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6): 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.83 (dd, J = 4.6, 7.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.20 (m, 2H), 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.88 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 9.30 (br s, NH), 10.04 (br s, NH), 10.94 (s, 2OH), 11.76 (br s, NH).
元素分析： C28H22N6O3・2HCl・1.5H2O (590.46)についての計算値: C, 56.95; H, 4.61; N, 14.23; Cl, 12.01. 実測値: C, 57.02; H, 4.71; N, 13.93; Cl, 12.00。
【０１１８】
実施例１０
表４は、式Ｉ〜VIで示されるある種の化合物についてのインビトロデータを示す。特に、表４は、トリパノソーマ・ブルセイ・ローデシエンセ(Trypanosoma brucei rhodesiense)(T.b.r.)およびプラスモディウム・ファルシパルム(Plasmodium falciparum)(P.f.)に対する式Ｉ〜VIIで示されるある種の化合物の有効性を示す。ある種の化合物は、インビボでのT.b.r.の処置に有効であることが示された。すなわち、これらの化合物は、第２段階ヒトアフリカトリパノソーマ症の治療法として使用され得る。
【表５】
【０１１９】
本発明の様々な詳細は、本発明の範囲から逸脱することなく、変更され得ることは言うまでもない。さらに、前述の記載は、説明を目的としているのに過ぎないのであって、制限する目的ではないものとする。
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、微生物感染症の処置に有用な新規アミジン化合物に関するものである。さらに具体的には、本発明は、マイコバクテリア、真菌および原生動物感染症を含む微生物感染症の処置に有用なモノ−およびジアミジン化合物に関するものである。
【０００２】
略語
δ＝化学シフト
Ａｃ＝アセチル
ＡｃＯ＝アセトキシ
Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸
Ｂｕ＝ブチル
℃＝摂氏温度
ｃａｌｃｄ＝計算(値)
ｃｍ＝センチメートル
ｄｅｃ＝分解点
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＦＡＢ＝高速原子衝撃
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ＝ヘルツ
ｋｇ＝キログラム
ＫＯ−ｔ−Ｂｕ＝カリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｌ.ｄ.＝リーシュマニア・ドノバーニ(Leishmania donovani、ドノバンリーシュマニア)
Ｍ＝モル
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯ＝メトキシ
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍＭ＝ミリモル
ｍ.ｐ.＝融点
ＭＳ＝質量分析法
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ＝ヒドロキシルアミン塩酸塩
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ＝１０％パラジウム・炭素
Ｐ.ｆ.＝プラスモディウム・ファルシパルム(Plasmodium falciparum、熱帯熱マラリア原虫)
ｐｓｉ＝１平方インチ当たりのポンド数
Ｔ.ｂｒ.＝トリパノソーマ・ブルセイ・ローデシエンセ(Trypanosoma brucei rhodesiense、ローデシアトリパノソーマ)
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＵＶ＝紫外線
【背景技術】
【０００３】
背景技術
免疫無防備状態の集団における微生物感染症(例、マイコバクテリウム、真菌および原生動物感染症)の発生は、過去数年にわたって著しく増加している。特に、カンジダ種、特にカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)は、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)に感染した患者における重要な病原体であることが多い。別の病原体、ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)は、エイズ患者の主たる死亡原因の一つであると考えられる肺炎(ＰＣＰ)の一形態を誘発する。
【０００４】
ヒトアフリカトリパノソーマ症(ＨＡＴ)は、６０００万の人々にとっての脅威として再出現した。現在のところ、３５００００人から４５００００人の間の人々が感染していると推定される。
【０００５】
他の生命を脅かす深刻な微生物感染症は、マイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)、アスペルギルス類(Aspergillus spp.)、クリプトスポリジウム・パルブム(Cryptosporidium parvum)、ギアルディア・ランブリア(Giardia lamblia)、プラスモディウム類(Plasmodium spp.)、トキソプラズマ・ゴンディ(Toxoplasma gondii)、フサリウム・ソラニ(Fusarium solani)およびクリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)により誘発される。
【０００６】
ジカチオン分子の抗微生物特性については１９３０年代から研究されている。このタイプの化合物は、典型的にはカチオン部分としてアミジン基を利用しており、クリプトスポリジウム・パルブム(Cryptosporidium parvum)、ギアルディア・ランブリア(Giardia lamblia)、リーシュマニア類(Leishmania spp.)、プラスモディウム類(Plasmodium spp.)、ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)、トキソプラズマ・ゴンディ(Toxoplasma gondii)、トリパノソーマ類(Trypanosoma spp.)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、アスペルギルス類(Aspergillus spp.)およびクリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)を含む多くの病原体に対するそれらの活性については既に報告されている。例えば、King,H. et al.、Ann.Trop.Med.Parasitol. １９３８、３２、１７７−１９２；Blagburn,B.L. et al.、Antimicrob.Agents Chemother. １９９１、３５、１５２０−１５２３；Bell,C.A. et al.、Antimicrob.Agents Chemother.、１９９１、３５、１０９９−１１０７；Bell, et al.、Antimicrob.Agents Chemother.、１９９０、３４、１３８１−１３８６；Kirk,R. et al.、Ann.Trop.Med.Parasitol.、１９４０、３４、１８１−１９７；Fulton,J.D.、Ann.Trop.Med.Parasitol. １９４０、３４、５３−６６；Ivady,V.G. et al.、Monatschr.Kinderheilkd.１９５８、１０６、１０−１４；Boykin,D.W. et al.、J.Med.Chem.、１９９５、３８、９１２−９１６；Boykin,D.W. et al.、J.Med.Chem. １９９８、４１、１２４−１２９；Francesconi et al.、J.Med.Chem.、１９９９、４２、２２６０−２２６５；Lindsay,D.S. et al.、Antimicrob.Agents Chemother. １９９１、３５、１９１４−１９１６；Lourie,E.M. et al.、Ann.Trop.Med.Parasitol.、１９３９、３３、２８９−３０４；Lourie,E.M. et al.、Ann.Trop.Med.Parasitol. １９３９、３３、３０５−３１２；Das,B.P. et al.、J.Med.Chem.１９７６、２０、５３１−５３６；Del Poeta,M. et al.、J.Antimicrob. Chemother. １９９９、４４、２２３−２２８；Del Poeta,M. et al.、Antimicrob.Agents Chemother. １９９８、４２、２４９５−２５０２；Del Poeta,M. et al.、Antimicrob.Agents Chemother. １９９８、４２、２５０３−２５１０参照。
【０００７】
ジアミジン類が呈する広範囲の活性にもかかわらず、この化学タイプの化合物のうち、重要な臨床用途に供されているのはペンタアミジンだけである。ペンタアミジンは、アフリカトリパノソーマ症、アンチモン耐性リーシュマニア症、およびニューモシスティスカリニ肺炎に対して臨床的に使用されている。例えば、Apted,F.I.C.、Pharmacol.Ther. １９８０、１１、３９１−４１３；Bryceson,A.D.M. et al.、Trans.Roy.Soc.Trop.Med.Hyg. １９８５、７９、７０５−７１４；Hughes,W. T. et al.、Antimicrob.Agents Chemother. １９７４、５、２８９−２９３参照。
【０００８】
すなわち、当業界では、上記参考文献における代表的病原体に対するものにせよ、または他の病原体に対するものにせよ、望ましい抗菌活性を有するさらなる化合物についての改善が依然として要望されている。
【発明の開示】
【０００９】
要約
本発明の対象は、真菌感染症を含む微生物感染症の処置におけるアミジン化合物の使用に関するものである。特に、本発明の対象は、対象における微生物感染症の処置または予防方法であって、アミジン化合物の治療(有効)量を対象に投与することを含む方法に関するものである。投与されると、微生物感染症を低減化または阻害させるような式(Ｉ)〜(VI)による化合物は、本発明で使用される化合物に含まれる。
【００１０】
本発明の第一態様は、式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ｘ'およびＸ”は、各々独立して、アルキル、アルキレン、酸素、オキシ、オキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、および
【化２】
から成る群から選択され、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、各々独立して０〜１０の整数であり、
Ｌは、ヒドロキシアルキル、１,２−オキサゾール、１,３−オキサゾール、フェニル、ナフチル、ピリミジン、アルキル置換ピリミジンおよび
【化３】
(式中、Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルである)
から成る群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、オキシアルキル、アルキルオキシ、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも一つはＹであるものとし、Ｙは、
【化４】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化５】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]
で示される化合物である。
【００１１】
本発明の第二態様は、式(II)：
【化６】
[式中、
ｍは１〜５の整数であり、
ｎは０〜５の整数であり、
ｐは０〜５の整数であり、
Ｘ'およびＸ”は、各々独立してフェニルまたはチオフェンであり、
Ｌは、Ｃ１−１０直鎖アルキル、Ｃ１−１０分枝鎖アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびアルキル置換フェニルから成る群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、オキシアルキル、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化７】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化８】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]
で示される化合物である。
【００１２】
本発明の第三態様は、式(III)：
【化９】
[式中、
Ｌは、フェニル、ピリジンまたはヒドロキシ−フェニルであり、
ｍおよびｎは、各々独立して０〜５の整数であり、
Ｘ'およびＸ”は、各々独立して、Ｃ１−１０直鎖アルキル、Ｃ１−１０分枝鎖アルキル、およびシクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、オキシアルキル、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化１０】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化１１】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]
で示される化合物である。
【００１３】
本発明の第四態様は、式(IV)：
【化１２】
[式中、
Ｌは、Ｃ２−１０直鎖アルキル、Ｃ１−１０分枝鎖アルキル、およびシクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、
【化１３】
{式中、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ３およびＲ４は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって
【化１４】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ６は、ＨおよびＲ１およびＲ２が選択され得る基から成る群から選択される)
である}
から成る群から選択される]
で示される化合物である。
【００１４】
本発明の第五態様は、式(Ｖ)：
【化１５】
(式中、Ｌはアルキルである)
で示される化合物である。
【００１５】
本発明の第六態様は、式(VI)：
【化１６】
[式中、
Ｘは酸素であり、
ＡおよびＢは、各々窒素または酸素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、オキシアルキル、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化１７】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化１８】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]
で示される化合物である。
【００１６】
本発明の第七態様は、式(VII)：
【化１９】
[式中、
Ｘは酸素であり、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、オキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化２０】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１３およびＲ１４は、一緒になって
【化２１】
であるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化２２】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]
で示される化合物である。
【００１７】
従って、本発明の一目的は、微生物感染症の処置において有用な化合物を提供することである。別の目的は、微生物感染症の処置で使用される医薬製剤を提供することである。さらに別の目的は、微生物感染症の処置方法を提供することである。
【００１８】
本発明で全体的または部分的に取組まれている、上記で述べられたある目的、他の態様および目的は、下記で詳述されている実施例と関連付けることにより、記述の進行に伴って明らかになるはずである。
【００１９】
詳細な記載
以後、好ましい実施態様が示されている後記実施例を参考にしながら、本発明についてさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明は、異なる形態でも具体化され得るため、本明細書に示された実施態様に制限されるものとしてみなすべきではない。むしろ、これらの実施態様は、この開示内容が詳細かつ完全であるように、そして当業者に実施態様の範囲を十分に伝えるように提供されている。
【００２０】
特記しない場合、本明細書で使用されている専門および科学用語は全て、本発明が属する業界の者が共通して理解しているのと同じ意味を有するものとする。本明細書で挙げられている全ての出版物、特許出願、特許および他の参考文献については、出典明示により援用する。
【００２１】
請求の範囲を含む本明細書全体において、与えられた化学式または名称は、光学および立体異性体並びに上記異性体および混合物が存在する場合にはラセミ混合物を全て包含するものとする。
【００２２】
Ｉ. 定義
本明細書で使用されている「アルキル」の語は、Ｃ１−２０の全てを含む、線状(すなわち「直鎖」)、分枝状または環状、飽和または不飽和(すなわち、アルケニルおよびアルキニル)炭化水素鎖をいい、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブタジエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルおよびアレニル基を包含する。「分枝状」とは、低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルキル鎖に結合されているアルキル基をいう。「低級アルキル」は、１〜約８個の炭素原子を有するアルキル基(すなわちＣ１−８アルキル)をいう。「高級アルキル」は、約１０〜約２０個の炭素原子を有するアルキル基をいう。ある種の実施態様では、「アルキル」は、特にＣ１−８直鎖アルキルをいう。他の実施態様において、アルキルは、特にＣ１−８分枝鎖アルキルをいう。
【００２３】
アルキル基は、所望により、同一または異なり得る１個またはそれ以上のアルキル基置換基により置換され得る。「アルキル」基置換基の語は、アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソおよびシクロアルキルを含むが、これらに限定されるわけではない。所望により、１個またはそれ以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子がアルキル鎖に添って挿入され得、その場合窒素置換基は、水素、低級アルキル(本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも称す)またはアリールである。
【００２４】
本明細書で使用されている「アリール」の語は、単一芳香族環、または縮合されているか、共有結合的に連結されているか、または共通基、例えばメチレンまたはエチレン部分に連結されている多芳香族環であり得る芳香族置換基をいう。共通連結基はまた、ベンゾフェノンにおけるカルボニルまたはジフェニルエーテルにおける酸素またはジフェニルアミンにおける窒素であり得る。「アリール」の語は、具体的には複素環芳香族化合物を包含する。芳香族環(複数も可)としては、中でもフェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミンおよびベンゾフェノンが含まれ得る。特定実施態様において、「アリール」の語は、５および６員炭化水素および複素環芳香族環を含む、約５〜約１０個の炭素原子を含む環状芳香族を意味する。
【００２５】
アリール基は、所望により、同一または異なり得る１個またはそれ以上のアリール基置換基により置換され得、この「アリール基置換基」には、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシル、アリールオキシ、アラルコキシル、カルボキシ、アシル、ハロ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルオキシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールチオ、アルキルチオ、アルキレンおよび−ＮＲ'Ｒ”(式中、Ｒ'およびＲ”は各々独立して水素、アルキル、アリールおよびアラルキルであり得る)がある。
【００２６】
アリール基の具体例には、シクロペンタジエニル、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、ピリジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、インドール、カルバゾールなどがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００２７】
すなわち、本明細書で使用されている「置換アルキル」および「置換アリール」の語は、アリールまたはアルキル基の１個またはそれ以上の原子または官能基が、別の原子または官能基、例えばハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルフェートおよびメルカプトにより置換されている、前記のアルキルおよびアリール基を包含する。
【００２８】
本明細書で使用されている「アシル」の語は、カルボキシル基の−ＯＨが別の置換基により置換された有機酸基をいう(すなわち、ＲＣＯ−により表され、このＲは、前記のアルキルまたはアリール基である)。それ自体、「アシル」の語は、具体的にはアリールアシル基を含む。アシル基の具体例には、アセチルおよびベンゾイルがある。
【００２９】
「環状」および「シクロアルキル」は、約４〜約１０個の炭素原子の非芳香族単または多環式環系をいう。シクロアルキル基は、所望により部分的に不飽和であり得る。シクロアルキル基はまた、所望により前記のアルキル基置換基、オキソおよび／またはアルキレンにより置換され得る。１個またはそれ以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子が環状アルキル鎖に沿って挿入され得、この場合窒素置換基は、水素、低級アルキルまたはアリールであるため、複素環基が提供される。代表的な単環式シクロアルキル環には、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。多環式シクロアルキル環には、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、樟脳、カンファン、ノルアダマンチルが含まれる。
【００３０】
「アルコキシル」または「アルキルオキシル」は、アルキル−Ｏ−基(アルキルは、前記の意味である)をいう。本明細書で使用されている「アルコキシル」または「アルキルオキシル」の語は、Ｃ１−２０全てを含む、線状、分枝状または環状、飽和または不飽和オキソ炭化水素鎖を包含し得、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびペントキシが含まれる。
【００３１】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基(アルキルは前記の意味である)をいう。「アルキルチオ」の語は、Ｃ１−２０全てを含む、線状、分枝状または環状、飽和または不飽和硫黄−炭化水素鎖を包含し得る。
【００３２】
「アリールオキシル」とは、アリール−Ｏ−基(アリール基は前記の意味である)をいう。本明細書で使用されている「アリールオキシル」の語は、フェニルオキシルまたはヘキシルオキシル、およびアルキル、ハロ、またはアルコキシル置換フェニルオキシルまたはヘキシルオキシルを包含し得る。
【００３３】
「アラルキル」は、アリール−アルキル基(アリールおよびアルキルは前記の意味である)をいう。アラルキル基の例には、ベンジル、フェニルエチルおよびナフチルメチルがある。
【００３４】
「アルキルオキシアルキル」とは、アルキル−Ｏ−基(アルキル基は前記の意味である)をいう。
「アラルキルオキシル」は、アラルキル−Ｏ−基(アラルキル基は前記の意味である)をいう。アラルキルオキシ基の一例はベンジルオキシである。
【００３５】
「アミノアルキル」は、線状または分枝状アミノ置換アルキルを包含し、「アミノ」の語は、基ＮＲ'Ｒ”をいい、Ｒ'およびＲ”は独立してＨまたは前記のアルキルから選択される。
【００３６】
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲＲ'基(式中、ＲおよびＲ'は各々、独立して前記のアルキル基である)をいう。アルキルアミノ基の例としては、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノがある。
【００３７】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基をいう。アルコキシカルボニル基の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニルがある。
【００３８】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−ＣＯ−基をいう。アリールオキシカルボニル基の例には、フェノキシ−およびナフトキシ−カルボニルがある。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−ＣＯ−基をいう。アラルコキシカルボニル基の一例はベンジルオキシカルボニルである。
【００３９】
「カルバモイル」は、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−基をいう。
「アルキルカルバモイル」は、Ｒ'ＲＮ−ＣＯ−基をいい、ＲおよびＲ'のうちの一方は水素であり、ＲおよびＲ'の他方は前記のアルキルである。
【００４０】
「ジアルキルカルバモイル」は、Ｒ'ＲＮ−ＣＯ−基をいい、ＲおよびＲ'は各々独立して前記のアルキルである。
【００４１】
「アシルオキシル」は、アシル−Ｏ−基(アシルは前記の意味である)をいう。
「アシルアミノ」は、アシル−ＮＨ−基(アシルは前記の意味である)をいう。
「アロイルアミノ」は、アロイル−ＮＨ−基(アロイルは前記の意味である)をいう。
【００４２】
「アルキレン」は、１〜約２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状二価脂肪族炭化水素基をいう。アルキレン基は、直線状、分枝状または環状であり得る。アルキレン基はまた、所望により不飽和であるか、および／または１個またはそれ以上の「アルキル基置換基」により置換され得る。所望により、１個またはそれ以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子がアルキレン基に沿って挿入され得(本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも称す)、この場合、窒素置換基は前記のアルキルである。アルキレン基の例としては、メチレン(−ＣＨ２−)、エチレン(−ＣＨ２−ＣＨ２−)、プロピレン(−(ＣＨ２)３−)、シクロヘキシレン(−Ｃ６Ｈ１０−)、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ(Ｒ)−(ＣＨ２)ｍ−(式中、ｍおよびｎは各々独立して０〜約２０の整数であり、Ｒは水素または低級アルキルである)、メチレンジオキシ(−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−)、およびエチレンジオキシ(−Ｏ−(ＣＨ２)２−Ｏ−)がある。アルキレン基は、約２〜約３個の炭素原子を有し得、さらに６〜２０個の炭素を有し得る。
【００４３】
本明細書で使用されている「ハロ」、「ハライド」または「ハロゲン」の語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基をいう。
本明細書で使用されている「ヒドロキシル」の語は、−ＯＨ基をいう。
【００４４】
本明細書で使用されている「ヒドロキシアルキル」の語は、線状または分枝状ヒドロキシ−置換アルキル、すなわち−ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＯＨなど(アルキルは前記の意味である)をいう。
本明細書で使用されている「オキシ」の語は、炭化水素鎖における酸素原子の置換をいう。
【００４５】
本明細書で使用されている「オキシアルキル」の語は、酸素置換アルキル、すなわち−ＯＣＨ３(アルキルは前記の意味である)をいう。
【００４６】
「独立して選択される」の語が使用されているとき、示されている置換基(すなわち、Ｒ基、例えば基Ｒ１およびＲ２、または基ＸおよびＹ)は同一または異なり得る。例えば、(例、Ｒ２およびＲ３は、両方とも置換アルキルであり得るか、またはＲ２は水素であり得、Ｒ３は置換アリールなどであり得る)。
【００４７】
「Ｒ」、「Ｘ」、「Ｙ」、「Ａ」または「Ｂ」と称される基は、特記しない場合、一般的にその名称を有する基に対応するものとして当業界で認められている構造を有する。説明を目的として、上記で示されたある種の代表的「Ｒ」、「Ｘ」、「Ｙ」基は下記で定義されている。これらの定義は、当業者に公知の定義を、除外ではなく、補足および説明するためのものである。
【００４８】
II. 新規化合物
Ａ. 式Ｉの化合物
本明細書では式(Ｉ)で示される化合物が記載されている：
【化２３】
[式中、
Ｘ'およびＸ”は、各々独立して、アルキル、アルキレン、酸素、オキシ、オキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、および
【化２４】
から成る群から選択され、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、各々独立して０〜１０の整数であり、
Ｌは、ヒドロキシアルキル、１,２−オキサゾール、１,３−オキサゾール、フェニル、ナフチル、ピリミジン、アルキル置換ピリミジンおよび
【化２５】
(式中、Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルである)
から成る群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、オキシアルキル、アルキルオキシ、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも一つはＹであるものとし、Ｙは、
【化２６】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化２７】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]。
【００４９】
式(Ｉ)の化合物の特定実施態様は、表１に記載された化合物により明らかにされているが、これらに限定されるわけではない。
【００５０】
【表１】
【００５１】
【表２】
【００５２】
Ｂ. 式IIの化合物
本明細書では式(II)で示される化合物も記載されている：
【化２８】
[式中、
ｍは１〜５の整数であり、
ｎは０〜５の整数であり、
ｐは０〜５の整数であり、
Ｘ'およびＸ”は、各々独立してフェニルまたはチオフェンであり、
Ｌは、Ｃ１−１０直鎖アルキル、Ｃ１−１０分枝鎖アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、およびアルキル置換フェニルから成る群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、オキシアルキル、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化２９】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化３０】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]。
【００５３】
式(II)の化合物の特定実施態様は、表２に記載された化合物により明らかにされているが、これらに限定されるわけではない。
【００５４】
【表３】
【００５５】
Ｃ. 式IIIの化合物
本明細書では式(III)で示される化合物も記載されている：
【化３１】
[式中、
Ｌは、フェニル、ピリジンまたはヒドロキシ−フェニルであり、
ｍおよびｎは、各々独立して０〜５の整数であり、
Ｘ'およびＸ”は、各々独立して、Ｃ１−１０直鎖アルキル、Ｃ１−１０分枝鎖アルキル、およびシクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、オキシアルキル、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化３２】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化３３】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]。
【００５６】
式(III)の化合物の特定実施態様は、表３に記載された化合物により明らかにされているが、これらに限定されるわけではない。
【００５７】
【表４】
【００５８】
Ｄ. 式IVの化合物
本明細書では式(IV)で示される化合物も記載されている：
【化３４】
[式中、
Ｌは、Ｃ２−１０直鎖アルキル、Ｃ１−１０分枝鎖アルキル、およびシクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、
【化３５】
{式中、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ３およびＲ４は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって
【化３６】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ６は、ＨおよびＲ１およびＲ２が選択され得る基から成る群から選択される)
である}
から成る群から選択される]。
【００５９】
式IVの化合物の具体的な実施態様において、Ｌはアルキルであり、そしてＲ１およびＲ２は、各々
【化３７】
であり、例えば、化合物３８は以下の構造を有する。
【化３８】
【００６０】
式IVで示される化合物の他の実施態様において、Ｌはアルキルであり、そしてＲ１およびＲ２は、
【化３９】
であり、例えば、化合物３９は以下の構造を有する。
【化４０】
【００６１】
Ｅ. 式Ｖの化合物
本明細書では式(Ｖ)で示される化合物も記載されている。
【化４１】
【００６２】
式Ｖで示される具体的な実施態様では、Ｌはアルキルであり、例えば化合物４０は以下の構造を有する。
【化４２】
【００６３】
Ｆ. 式VIの化合物
本明細書では式(VI)で示される化合物も記載されている：
【化４３】
[式中、
Ｘは酸素であり、
ＡおよびＢは、各々窒素または酸素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、オキシアルキル、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化４４】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化４５】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]。
【００６４】
式VIで示される実施態様において、ＸおよびＡは各々酸素であり、Ｂは窒素であり、そしてＲ３およびＲ８は各々
【化４６】
であり、例えば化合物４１は以下の構造を有する。
【化４７】
【００６５】
Ｇ. 式(VII)の化合物
本明細書では式(VII)で示される化合物も記載されている：
【化４８】
[式中、
Ｘは酸素であり、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、オキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化４９】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１３およびＲ１４は、一緒になって
【化５０】
であるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化５１】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]。
【００６６】
式VIIで示される化合物の実施態様では、Ｘは酸素であり、Ｒ２およびＲ７はアルキルチオであり、そしてＲ３およびＲ８は各々
【化５２】
であり、例えば、化合物４２は以下の構造を有する。
【化５３】
【００６７】
式VIIで示される化合物の別の実施態様では、Ｘは酸素であり、Ｒ１およびＲ６はヒドロキシであり、そしてＲ３およびＲ８は各々
【化５４】
であり、例えば、化合物４３は以下の構造を有する。
【化５５】
【００６８】
Ｈ. プロドラッグ
代表的実施態様において、本明細書で開示されている化合物はプロドラッグである。プロドラッグは、受容者に投与されると、本発明化合物またはその阻害活性代謝物または残基を(直接的または間接的に)提供することができる化合物を意味する。プロドラッグは、本発明化合物を対象に投与したときに(例、経口投与された化合物を血液中に吸収させ易くすることにより)上記化合物の生物学的利用能を増加させ得るかまたは代謝物種に対して生物学的区画(例、脳またはリンパ系)への親化合物の送達を増加させ得る。例を挙げると、本明細書に記載されている化合物１６はプロドラッグである。
【００６９】
Ｉ. 医薬上許容される塩
さらに、活性化合物は、医薬上許容される塩として投与され得る。上記塩には、グルコン酸、乳酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、リン酸、ホウ酸、硝酸、硫酸および塩酸塩がある。本明細書に記載されている化合物の塩は、一般に、２当量の塩基化合物を所望の酸と溶解状態で反応させることにより製造され得る。反応完了後、塩が不溶性である適量の溶媒を加えることにより、塩を溶液から結晶化する。具体的な実施態様において、医薬上許容される塩は酢酸塩である。
【００７０】
III. 医薬製剤
式Ｉ〜VIIで示される化合物、その医薬上許容される塩、式Ｉ〜VIIで示される化合物に対応するプロドラッグ、およびその医薬上許容される塩は全て、本明細書では「活性化合物」と称す。前述の活性化合物を含む医薬製剤もまた本明細書で提供されている。これらの医薬製剤は、医薬上許容される担体中に本明細書記載の活性化合物を含む。医薬製剤は、下記でより詳細に検討しているように経口、静脈内またはエーロゾル投与用に製造され得る。また、本発明は、凍結乾燥されたものであり、再構成されることにより、静脈内または筋肉内注射として投与される医薬上許容される製剤を形成し得る上記活性化合物を提供する。
【００７１】
本明細書記載の実施態様の範囲内で使用される、特定活性化合物の治療有効用量は、化合物によって、また患者ごとに幾分変化し、また患者の状態および送達経路によっても異なる。一般的な提案としては、約０.１〜約５０ｍｇ／ｋｇの投与量が治療効力を有するものとされ、この場合重量は全て、塩が使用される場合も含めて活性化合物の重量に基いて計算されている。高レベルでの毒性が懸念される場合、静脈内用量は、例えば約１０ｍｇ／ｋｇ以下の低レベルに制限され得るものとし、この場合重量は全て、塩が使用される場合も含めて活性基剤の重量に基いて計算される。経口投与については、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量が使用され得る。典型的には、約０.５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの用量が筋肉内注射に使用され得る。好ましい用量は、１μｍｏｌ／ｋｇ〜５０μｍｏｌ／ｋｇ、さらに好ましくは、静脈内または経口投与については２２μｍｏｌ／ｋｇおよび３３μｍｏｌ／ｋｇの化合物である。処置の持続時間は、通常２〜３週間にわたって、または病状が本質的に制御されるまで１日１回である。感染症の再発(の発生)を予防または低減化するために低頻度での低用量投与が予防的に使用され得る。
【００７２】
本発明方法によると、本明細書に記載された医薬活性化合物は、固体または液体として経口投与され得るか、または溶液、懸濁液またはエマルションとして筋肉内または静脈内投与され得る。別法として、化合物または塩はまた、リポソーム懸濁液として吸入、静脈内または筋肉内投与され得る。吸入を通じて投与されるとき、活性化合物または塩は、約０.５〜約５ミクロン、好ましくは約１〜約２ミクロンの粒子サイズを有する複数の固体粒子または小滴の形態をとるべきである。
【００７３】
静脈内または筋肉内注射に適切な医薬製剤は、本明細書で提供されているさらなる実施態様である。医薬製剤は、医薬上許容される担体中に、本明細書記載の式Ｉ〜VIIの化合物、本明細書記載のプロドラッグ、またはその医薬上許容される塩を含む。溶液が所望される場合、水は、水溶性化合物または塩に関して特に好ましい担体である。水溶性化合物または塩については、有機賦形剤、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物が適切であり得る。後者の場合、有機賦形剤は、かなりの量の水を含み得る。次いで、いずれの場合でも溶液は、当業者に公知の適切な方法で、典型的には０.２２ミクロンのフィルターによる濾過により滅菌され得る。滅菌に続いて、溶液は、適切な容器、例えば非発熱性ガラス瓶に分配され得る。勿論、この分配は、好ましくは無菌法により行なわれる。次いで、瓶は滅菌した密閉手段で閉じられ、所望ならば、瓶内容物は凍結乾燥され得る。
【００７４】
式Ｉ〜VIIの化合物またはそれらの塩またはプロドラッグに加えて、医薬製剤は、他の添加物、例えばｐＨ調節性添加物を含み得る。特に、有用なｐＨ調節剤には、酸、例えば塩酸、塩基または緩衝液、例えば乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはグルコン酸ナトリウムがある。さらに、製剤は抗菌性保存剤を含み得る。有用な抗菌性保存剤には、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびベンジルアルコールがある。製剤が多剤投与用に設計された瓶に入れられる場合、典型的には抗菌性保存剤が使用される。本明細書に記載された医薬製剤は、当業界で公知の技術を用いて凍結乾燥され得る。
【００７５】
本発明のさらに別の態様においては、密閉容器に入れられた単位用量形態で、式Ｉ〜VIIのいずれか一つで示される化合物またはその塩を含む注射可能な安定した滅菌製剤が提供される。化合物または塩は、適切な医薬上許容される担体で再構成されることにより、対象への注射に適切な液体製剤を形成し得る凍結乾燥形態で提供される。単位用量形態は、典型的には約１０ｍｇ〜約１０グラムの化合物塩を含む。化合物または塩が実質的に水不溶性であるとき、生理学的に許容される十分な量の乳化剤が、水性担体中で化合物または塩を乳化するのに十分な量で使用され得る。上記の有用な一乳化剤はホスファチジルコリンである。
【００７６】
他の医薬製剤は、本明細書で開示されている水不溶性化合物またはその塩から、例えば水性基剤エマルションとして製造され得る。かかる場合、製剤は、化合物またはその塩の所望の量を乳化するのに十分な量の医薬上許容される乳化剤を含む。特に有用な乳化剤には、ホスファチジルコリンおよびレシチンがある。
【００７７】
本明細書で提供されている追加的実施態様には、本明細書で開示されている活性化合物のリポソーム製剤が含まれる。リポソーム懸濁液を形成させる技術は当業界ではよく知られている。化合物が水溶性塩であるとき、慣用的リポソーム技術を用いることにより、同塩は脂質小胞に組込まれ得る。かかる場合、活性化合物の水に対する溶解度故に、活性化合物は、リポソームの親水性中心またはコア内で実質的に同調化される。使用される脂質層は慣用的組成を有し得、コレステロールを含み得るかまたはコレステロール不含有であり得る。興味の対象である活性化合物が水不溶性であるときもまた、慣用的リポソーム形成技術を用いることにより、塩は、リポソームの構造を形成する疎水性脂質二層内で実質的に同調化され得る。いずれの場合でも、製造されるリポソームは、標準超音波処理および均質化技術の使用を通して大きさが縮小され得る。
【００７８】
本明細書で開示されている活性化合物を含むリポソーム製剤を凍結乾燥することにより、凍結乾燥物が製造され得、これを医薬上許容される担体、例えば水で再構成することにより、リポソーム懸濁液が再生され得る。
【００７９】
エーロゾルとしての吸入投与に適切な医薬製剤もまた提供される。これらの製剤は、本明細書に記載されている所望の化合物またはその塩の溶液または懸濁液、または化合物または塩の複数の固体粒子を含む。所望の製剤は、小さなチャンバーに入れられ、噴霧され得る。噴霧は圧縮空気または超音波エネルギーにより達成され、化合物または塩を含む複数の液体小滴または固体粒子が形成され得る。液体小滴または固体粒子は、約０.５〜約１０ミクロン、さらに好ましくは約０.５〜約５ミクロンの範囲の粒子サイズを有するべきである。固体粒子は、例えば微粉化による、当業界で公知の適切な方法で、固体化合物またはその塩を加工処理することにより得られる。最も好ましくは、固体粒子または小滴のサイズは約１〜約２ミクロンである。この点で、市販のネブライザーはこの目的を達成するのに利用され得る。米国特許第５６２８９８４号(この開示内容を出典明示により援用する)に示された方法で、化合物は呼吸に適する粒子のエーロゾル懸濁液により投与され得る。
【００８０】
エーロゾルとしての投与に適切な医薬製剤が液体形態であるとき、製剤は、水を含む担体中に水溶性活性化合物を含む。噴霧されたときに所望のサイズ範囲内の小滴を形成させるのに十分な程度に製剤の表面張力を低下させる界面活性剤が存在し得る。
【００８１】
上記で示したところによると、水溶性および水不溶性活性化合物の両方が提供される。本明細書で使用されている「水溶性」の語は、約５０ｍｇ／ｍＬまたはそれを越える量で水に溶解し得る組成の特性をいう。また、本明細書で使用されている「水不溶性」の語は、水に対する溶解度が約２０ｍｇ／ｍＬ未満である組成の特性をいう。適用によっては、水溶性化合物または塩が望ましい場合もあれば、水不溶性化合物または塩の方が望ましい場合もあり得る。
【００８２】
IV. 微生物感染症の処置方法
微生物感染症に罹患している対象は、本明細書記載の方法により処置され得る。これらの感染症は、真菌、藻類、原生動物、細菌、およびウイルスを含む、様々な微生物により誘発され得る。本発明方法により処置され得る微生物感染症の例としては、トリパノソーマ類(例、トリパノソーマ・ブルセイ・ローデシエンセ(Trypanosoma brucei rhodesiense、ローデシアトリパノソーマ))、ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)、ギアルディア・ランブリア(Giardia lamblia)、クリプトスポリジウム・パルブム(Cryptosporidium parvum)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)、サルモネラ・ティフィムリウム(Salmonella typhimurium)、プラスモディウム・ファルシパルム(Plasmodium falciparum、熱帯熱マラリア原虫)、リーシュマニア・ドノバーニ(Leishmania donovani、ドノバンリーシュマニア)、およびリーシュマニア・メキシカーナ・アマゾネンシス(Leishmania mexicana amazonensis)により誘発される感染症があるが、これらに限定されるわけではない。本発明方法は、それらが上記状態の開始、増大または蔓延を阻止し、病状の後退を誘発し、病状を治癒し、または上記状態に罹患しているかまたは罹患する危険に瀕している対象の全般的状態を満足のいくものに改善するという点で、これらの病状を処置するのに有用である。
【００８３】
微生物感染症の処置方法は、処置を必要とする対象に本明細書記載の活性化合物を投与することを含む。上記で示されているこれらの活性化合物には、式Ｉ〜VIIの化合物、それらの対応するプロドラッグ、および化合物およびプロドラッグの医薬上許容される塩が含まれる。本発明方法の実施態様に関して、式Ｉ〜VIIの化合物は、上記式Ｉ〜VIIの構造を有するものとして特定される。
【００８４】
本発明方法においてその多くの実施態様で処置される対象は、望ましくはヒト対象であるが、本明細書記載の方法は、「対象」の語に包含されると考えられる、全ての脊椎動物種についても有効であることは言うまでもない。本明細書記載の方法は、温血脊椎動物における感染性疾患の処置および／または予防に特に有用である。すなわち、これらの方法は、哺乳類および鳥類についての治療法として使用され得る。
【００８５】
さらに具体的には、哺乳類、例えばヒト、並びに絶滅の危機に瀕しているが故に重要な哺乳類(例えばシベリアトラ)、人間にとって経済的重要性(消費用に農場で飼育された動物)および／または社会的重要性(ペットとして、または動物園で飼われている動物)がある哺乳類、例えばヒト以外の肉食動物(例えばネコおよびイヌ)、ブタ(子豚、豚、およびイノシシ)、反芻動物(例えば畜牛、牛、ヒツジ、キリン、シカ、ヤギ、バイソンおよびラクダ)、およびウマの処置法が提供されている。また、絶滅の危機に瀕している、動物園で飼育されている鳥類、並びに人間にとって同じく経済的重要性がある、家禽、さらに具体的にはニワトリなど、すなわち食用家禽、例えば七面鳥、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウなどの処置を含む、鳥類の処置法も提供される。すなわち、本明細書記載の方法の実施態様には、限定するわけではないが、家畜化されたブタ(子豚および豚)、反芻動物、ウマ、家禽などを含む家畜の処置が含まれる。
【００８６】
背景となる微生物感染症の処置方法は、米国特許第６,５０３,９４０号；第６,４８６,２００号；第６,３２６,３９５号；第６,２９４,５６５号；第６,１７２,１０４号；第６,１５６,７７９号；第６,１２７,５５４号；第６,０４６,２２６号；第６,０１７,９４１号；第６,００８,２４７号；第５,９７２,９６９号；第５,９３９,４４０号；第５,９３５,９８２号；第５,８１７,６８７号；第５,８１７,６８６号；第５,７９２,７８２号；第５,６６８,１６７号；第５,６６８,１６６号；第５,６４３,９３５号；第５,６３９,７５５号；第５,６０２,１７２号；第５,５７８,６３１号；および第５,４２８,０５１号に記載されており、これらについては各々出典明示により援用する。
【実施例】
【００８７】
実施例
以下、実施例により本発明方法についての説明を行う。以下の実施例のある種の態様は、本発明方法を実践する上で適切であることが見出されたかまたは予測される技術および手順に関して記載されている。本発明の開示および当業者の一般的レベルを考慮に入れると、当業者であれば、以下の実施例が単なる例に過ぎず、本発明の範囲から逸脱することなく、多様な変化、修正および改変が加えられ得ることは容易に理解できるはずである。
【００８８】
実施例１〜９についての方法および材料
融点は、Thomas-Hoover(Ｕｎｉ−Ｍｅｌｔ)毛細管融点測定装置を用いて記録されたもので、未補正である。シリカゲル６０Ｆ２５４プレコーティングアルミニウムシートにおいてＴＬＣ分析を実施し、ＵＶ光線下で検出した。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、バリアンＧＸ４００またはバリアン・ユニティー・プラス３００分光計を用いて記録されたもので、化学シフト(δ)は、内部標準としてのＴＭＳに対するもので、ｐｐｍである。マススペクトルは、ＶＧ分析用７０−ＳＥ分光計で純粋成分について記録された。元素分析は、アトランティック・マイクロラボ・インコーポレイテッド(ノアクロス、ジョージア、米国)から入手されたもので、理論値の±０.４以内である。化学物質および溶媒は全て、アルドリッチ・ケミカル・カンパニーまたはフィッシャー・サイエンティフィックまたはフロンティアまたはランカスターから購入された。
【００８９】
本発明アミジン化合物の合成は、米国特許第５,４２８,０５１号、第４,９６３,５８９号、第５,２０２,３２０号、第５,９３５,９８２号、第５,５２１,１８９号、第５,６８６,４５６号、第５,６２７,１８４号、第５,６２２,９５５号、第５,６０６,０５８号、第５,６６８,１６７号、第５,６６７,９７５号、第６,０２５,３９８号、第６,２１４,８８３号、第５,８１７,６８７号、第５,７９２,７８２号、第５,９３９,４４０号、第６,０１７,９４１号、第５,９７２,９６９号、第６,０４６,２２６号、第６,２９４,５６５(Ｂ１)号、第６,１５６,７７９号、第６,３２６,３９５号、第６,００８,２４７号、第６,１２７,５５４号、第６,１７２,１０４号、第４,９４０,７２３号、第５,２０６,２３６号、第５,８４３,９８０号、第４,９３３,３４７号、第５,６６８,１６６号、第５,８１７,６８６号、第５,７２３,４９５号、第４,６１９,９４２号、第５,７９２,７８２号、第５,６３９,７５５号、第５,６４３,９３５号、第５,６０２,１７２号、第５,５９４,１３８号、および第５,５７８,６３１号に記載されており、これらについては、各々出典明示により援用する。本明細書で開示されている化合物はまた、当業界で認められている技術に従って合成され得る。
【００９０】
実施例１
２,６−ジホルミル−ナフタレン
Ｎ２下、７５ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２中の２,６−ジシアノナフタレン３.５ｇ(０.０２モル)の攪拌溶液に、１０分でＤＩＢＡＬ(４.２６ｇ、３０ｍＬ、シクロヘキサン中の１Ｍ溶液)を加え、１５分攪拌後、それを４５分間４５℃で加熱した。攪拌を１時間続行しながら、冷却した反応混合物(氷浴)を２Ｎ Ｈ２ＳＯ４(５０ｍＬ)で分解し、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水、ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、ヘキサンで磨砕し、濾過し、乾燥することにより、２.６６ｇ(７２.３％)の淡結晶性固体を得た。
ｍ.ｐ. １７３〜４℃
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 10.18(s,1H), 10.17(s,1H), 8.57(s,2H), 8.23(d,2H,J=8.4Hz), 7.96(d,2H,J=8.4Hz);
13Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 192.5, 135.6, 134.9, 133.0, 130.2, 123.4;
MS: m/e 184 (M+)。
【００９１】
２,６−ビス{２−[(４−アミジノ)ベンズイミダゾリル]}−ナフタレン四塩酸塩(化合物２３、ＤＢ−４６４)
エタノール中の上記ジアルデヒド(０.１８４ｇ、０.００１モル)、４−アミジノ−１,２−フェニレンジアミン塩酸塩ヘミ水和物(０.３９ｇ、０.００２モル)および０.２１６ｇ(０.００２モル)１,４−ベンゾキノンを、１２時間還流させ、標準後処理後、その塩酸塩に変換した。０.４３ｇ(７０％)。
ｍ.ｐ.＞３００℃。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 8.87(s, 2H), 8.42(d,2H,J=8.4Hz), 8.28(d,2H,J=8.4Hz),8.23(s,2H), 7.86(d,2H,J=8.4Hz), 7.74(d,2H,J=8.4Hz);
FAB MS: m/e 445 (M++1);
13Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 166.7, 145.2, 141.2, 138.4, 134.3, 130.6, 127.9, 127.1, 125.5, 123.6, 122.9, 116.5, 115.8;
元素分析： C26H20N8・4HCl・1.5H2Oについての計算値： C, 52.89; H, 4.40; N, 18.98. 実測値: C, 52.51; H, 4.53; N, 18.86。
【００９２】
実施例２
４,４'−ビス{２−[６−(２−イミダゾリノ)]ベンズイミダゾリル}−１,２−ジフェニルエタン四塩酸塩(化合物２４、ＤＢ−４９６)
５０ｍＬ エタノール中の４,４'−ジホルミル−１,２−ジフェニルエタン(０.２３８ｇ、０.０００１モル)、４−アミジノ−１,２−フェニレンジアミン塩酸塩ヘミ水和物(０.３９ｇ、０.００２モル)および０.２１６ｇ(０.００２モル)１,４−ベンゾキノンの混合物を、１２時間窒素下で還流させた。溶媒を除去後、残さを水で希釈し、５時間攪拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。それを熱メタノールに溶かし、濾過し、メタノール性ＨＣｌ(４ｍＬ)で酸性化し、攪拌し、真空中で濃縮し、エーテルで希釈し、黒色固体を濾過し、真空中６０℃で２４時間乾燥した。０.４２ｇ(６４％)。
ｍ.ｐ.＞３００℃分解。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6／Ｄ2Ｏ): 8.20(s, 2H), 8.09(d,4H,J=8Hz), 7.87(d, 2H, J=8.4Hz), 7.78(d, 2H, J=8.4Hz), 7.49(d,2H, J=8Hz), 3.06(s,4H).
13Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 166.1, 153.2, 147.2, 138.3, 135.1, 130.1, 128.2, 124.5, 123.9, 123.0, 115.6, 115.3, 36.64.
FAB MS: m/e 499 (M++1).
元素分析：C30H26N8・4HCl・H2O (662.44)についての計算値： C, 54.39; H, 4.86; N, 16.91. 実測値: C, 54.42; H, 4.87; N, 16.93。
【００９３】
実施例３
４,４'−ジホルミル−１,１'−ビフェニル
Ｎ２下、７５ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２中の２.０４ｇ(０.０１モル)の４,４'−ジシアノビフェニルの攪拌溶液に、１０分でＤＩＢＡＬ(４.３６ｇ、３０ｍＬ、シクロヘキサン中の１Ｍ溶液)を加え、１５分攪拌後、それを４５分間４５℃で加熱した。攪拌を１時間続行しながら、冷却した反応混合物(氷浴)を２Ｎ Ｈ２ＳＯ４水溶液(５０ｍＬ)で分解し、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水、ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、ヘキサンで磨砕し、濾過し、乾燥することにより、１.４ｇ(６７％)の淡結晶性固体を得た。
ｍ.ｐ. １６５〜８℃
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 10.07(s,2H), 7.99(d,4H,J=8.4Hz), 7.92(d,4H,J=8.4Hz);
13Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 192.4, 144.2, 135.7, 129.9, 127.7;
MS: m/e 210 (M+)。
【００９４】
４,４'−ビス{２−[(４−アミジノ)ベンズイミダゾリル]}ビフェニル四塩酸塩(化合物２５、ＤＢ５０７)
エタノール中の上記ジアルデヒド(０.２１ｇ、０.００１モル)、４−アミジノ−１,２−フェニレンジアミン塩酸塩ヘミ水和物(０.３９ｇ、０.００２モル)および０.２１６ｇ(０.００２モル)１,４−ベンゾキノンを、１２時間還流させ、標準後処理後、その塩酸塩に変換した。０.４３ｇ(６６％)。
ｍ.ｐ.＞３００℃ 分解；
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 8.35 (d, 4H, J=7.6Hz), 8.21(s, 2H), 8.02(d, 4H,J=7.6Hz), 7.85(d, 4H, J=8.4Hz), 7.50(d, 4H, J=8.4Hz);
13Ｃ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6): 166.0, 153.2, 141.4, 137.5, 128.4, 127.8, 126.9, 123.4, 122.6, 116.2, 115.1;
FAB MS: m/e 483 (M++1);
元素分析：C29H22N8・4HCl・1.5H2Oについての計算値: C, 53.41; H, 4.46: N, 17.09. 実測値: C, 52.97; H, 4.61; N, 7.17。
【００９５】
実施例４
２−(４−ブロモフェニル)−３−[２−(５−ブロモチエニル)アクリロニトリル]
数滴の５ＮのＮａＯＨ(水溶液)を、２５ｍＬのＣＨ３ＯＨ中の５−ブロモ−チオフェン−２−アルデヒド(８.５５ｇ、０.０５ｍ)および４−ブロモフェニルアセトニトリル(９.８、０.０５モル)の沸騰溶液に加えると、発熱反応により固体塊が生じ、これを冷却し、水で希釈し、濾過し、ＣＨＣｌ３に溶かし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、エーテル：ヘキサンで磨砕し、濾過し、明黄色／緑色生成物を得た。１７０〜７２℃;
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 8.15(s, 1H), 7.64(A2B2q, 4H, J=8.4Hz), 7.55(d, 1H, J=3.6Hz), 7.35(d, 1H, J=3.6Hz);
13Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 138.8, 135.05, 135.02, 132.1, 131.8, 131.1, 127.2, 122.1, 117.5, 117.2, 105.7;
C13H7Br2NSについてMS m/e 369 (M+)。
【００９６】
２−(４−ブロモフェニル)−３−[２−(５−ブロモチエニル)]−プロピオニトリル
１００ｍＬのＣＨ３ＯＨおよび５０ｍＬのピリジン中の上記アクリロニトリル類似体(１４.７６ｇ、０.０４モル)の懸濁液を、(４.５ｇ、０.１２モル)水素化ホウ素ナトリウムを加えることにより還元し、３０分間還流下で加熱し、過剰の溶媒を蒸留し、冷却し、濃ＨＣｌで攪拌しながら酸性化し、固体を濾過し、水で洗浄し、ＣＨＣｌ３に再溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エーテル：ヘキサンで濾過することにより、白色固体を得た(１２.６ｇ、８５％)。
ｍ．ｐ． ６４〜６℃;
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6) 8.58(d,2H, J=8.4Hz), 8.35(d,2H,J=8.4Hz), 8.02(d, 1H,J=4Hz), 7.48(d, 1H, J=4Hz), 5.56(t, 1H, J=6.8Hz), 4.50-4.30 (m, 2H);
13Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 146.8, 134.2, 131.6, 129.8, 129.6, 127.8, 121.2, 119.8, 109.5, 36.9, 34.0;
C13H9Br2NS についてのMS m/e 371 (M+)。
【００９７】
２−(４−ブロモフェニル)−３−[２−(５−ブロモフェニル)]プロピオン酸
１５０ｍＬの２０％ＮａＯＨ水溶液および１５ｍＬエタノール中の上記ニトリル１１.１３ｇ(０.０３モル)の混合物を、７時間還流加熱し、水で希釈し、冷却し、ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、沈澱した酸を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、ベンゼン：ヘキサンから結晶化することにより、白色固体９.３ｇ(７９％)を得た。
ｍ．ｐ． １１０〜１１１℃;
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 7.49(d, 2H, J=8.4), 7.27(d,2H,J=8.4Hz), 6.93(d,1H,J=3.6Hz), 6.63(d, 1H, J=3.6Hz), 3.84(t,1H, J=7.6Hz), 3.44(dd,1H, J=7.6,J=23.2Hz), 3.16(dd,1H,J=7.6, J=23.2Hz);
13Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 172.7, 143.1, 137.6, 130.9, 129.8, 129.5, 126.4, 120.1, 108.2, 51.6, 32.7;
C13H10Br2O2SについてのMS: m/e 390 (M+)。
【００９８】
１−(４−シアノフェニル)−２−[２−(５−シアノチエニル)]エタン
３５ｍＬ乾燥Ｎ−メチル−２−ピロリドン中の上記酸(１１.７ｇ、０.０３モル)およびＣｕ(Ｉ)ＣＮ(８.０１ｇ、０.０９モル)の混合物を、１.５時間加熱し、冷却し、２００ｍＬの１０％ＮａＣＮと共に２時間攪拌し、濾過し、水で洗浄し、固体を１０ｍＬアセトンに溶かし、中性アルミナカラムに通し、ＣＨＣｌ３、次いでＣＨＣｌ３：アセトンで溶離することにより、５.２ｇ(７３％)の淡黄褐色固体を得た。１１６〜８℃；
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6) 7.72(d, 1H, J=3.6Hz), 7.71(d, 2H, J=8Hz), 7.43(d, 2H, J=8Hz), 7.0(d, 1H, J=3.6Hz), 3.23(t, 2H, J=7.6Hz), 3.05(t, 2H, J=7.6Hz);
13Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 152.4, 145.8, 138.5, 131.9, 129.3, 126.2, 118.5, 114.0, 108.9, 105.6, 36.1, 29.8;
MS m/e 238 (M+);
元素分析 C14H10N2S (238.3): C, 70.56; H, 4.23; N, 11.75. 実測値 C, 70.83; H, 4.12; N, 11.63。
【００９９】
１−(４−ホルミルフェニル)−２−[２−(５−ホルミルチエニル)]エタン
Ｎ２下、７５ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２中の上記ジニトリル(２.３８ｇ、０.０１モル)の攪拌溶液に、１０分にわたってＤＩＢＡＬ(４.３６ｇ、３０ｍＬ、シクロヘキサン中の１Ｍ溶液)を加え、１５分攪拌後それを４５分間４５℃で加熱した。攪拌を１時間続行しながら、冷却した反応混合物(氷浴)を２Ｎ Ｈ２ＳＯ４(５０ｍＬ)で分解した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水、ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、ヘキサンで磨砕し、濾過し、乾燥することにより、１.６ｇ(６５％)の黄色固体を得た。
ｍ.ｐ. １０６〜８℃。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): 9.97(s, 1H), 9.80(s, 1H), 7.79(d, 2H, J=8Hz), 7.57(d, 1H, J=4Hz), 7.32(d, 2H, J=8Hz), 6.83(d, 1H, J=4Hz), 3.23(t, 2H, J=7.6Hz), 3.10(t, 2H, J=7.6Hz);
13Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) 191.5, 182.3, 154.8, 147.1, 142.3, 136.5, 135.2, 130.0, 129.1, 126.4, 37.4, 31.9;
MS m/e 244 (M+);
元素分析 C14H12O2S (244.31) C, 68.78; H, 4.94. 実測値: C, 68.41; H, 4.89。
【０１００】
１−{４−[２−[(５−アミジノ)ベンズイミダゾリル]フェニル}−２−{５−[２−(５−アミジノ)ベンズイミダゾリル]チエニル}エタン三塩酸塩(化合物２８、ＤＢ５９８)
エタノール中の上記ジアルデヒド(０.２４ｇ、０.００１モル)、４−アミジノ−１,２−フェニレンジアミン塩酸塩ヘミ水和物(０.３９ｇ、０.００２モル)および０.２１６ｇ(０.００２モル)１,４−ベンゾキノンを、１２時間還流させ、標準後処理後、その塩酸塩に変換した。０.３９ｇ(５８％)。
ｍ.ｐ.＞３１０℃ 分解；
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6／Ｄ2Ｏ) 8.09(brs,1H), 8.02(d, 2H, J=8.4Hz), 7.98(brs,1H), 7.80(d, 1H, J=8.4Hz), 7.70-7.63(m, 3H), 7.61(dd,1H, J=1.2Hz, J=8.4Hz), 7.48(d,1H, J=8.4Hz), 6.98(d, 1H, J=4Hz);
FAB MS: m/e 505 (M++1);
元素分析： C28H24N8S・3HCl・H2Oについての計算値：C, 53.21; H, 4.62; N, 17.72. 実測値: C, 53.58; H, 4.79; N, 17.52。
【０１０１】
実施例５
２,５−ビス(３−エトキシ−４−グアニジノフェニル)フラン二塩酸塩(化合物４４、ＤＢ７７９)
エタノール中における３,４−ジニトロブロモベンゼンとナトリウムエトキシドとの反応により、２−ニトロ−５−ブロモフェネトール(６４％収率；ｍｐ７８〜７９℃[エタノール−水])を生成した。ブロモ化合物と２,５−ビス(トリブチルスタニル)フランのカップリングにより、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−メタノールから再結晶化後、黄色−オレンジ色綿毛状固体として２,５−ビス(３−３−エトキシ−４−ニトロフェニル)フラン(７５％収率；ｍｐ１９２〜１９４℃)を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６): 1.38 (t, 6H), 4.34 (q, 4H), 7.51 (s, 2H), 7.59 (dd, J=8.4, 1.8, 2H), 7.69 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.7, 2H).
元素分析：C20H18N2O7 (398.36)についての計算値: C, 60.30; H, 4.55; N, 7.03. 実測値: C, 60.34; H, 4.58; N, 6.93。
【０１０２】
Ｐｄ／Ｃによる水素化により、メタノール−水から結晶化後、明緑色および黄褐色固体(８５％収率)として２,５−ビス(４−アミノ−３−エトキシフェニル)フランを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6): 1.36 (t, 6H), 4.07 (q, 4H), 4.85 (br s, 4H), 6.63 to 6.68 (m, 4H), 7.10 (m, 4H)。
ジアミンから、標記ビス−グアニジンが明緑色吸湿性固体(７６％収率、２段階手順による)として生成された。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6): 1.38 (q, 6H), 4.21 (d, 2H), 7.27 (dd, J= 8.1, 2.1, 2H), 7.42 (br s, 8H), 7.44 - 7.49 (m, 4H), 9.40 (br s, 2NH).
マススペクトル (エレクトロスプレー): m/e 423.3 (６０％収率: M+-2HCl).
元素分析：C22H26N6O3・2HCl・0.5H2O (504.41)についての計算値: C, 52.38; H, 5.79; N, 16.67. 実測値: C, 52.25; H, 5.81; N, 16.52.
例えば、M. D. Givens, C. C. Dykstra, K. V. Brock, D. A. Stringfellow, A. Kumar, C. E. Stephens, H. Goker, D. W. Boykin In Vitro Inhibition of Replication of Bovine Viral Diarrhea Virus by Aromatic Cationic Molecules, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 47, 2223-2230 (2003)参照。
【０１０３】
実施例６
６−(４−シアノフェニル)ピリジン−２−カルボアルデヒド(１)
窒素雰囲気下、トルエン４０ｍＬ中の６−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒド(３.８５ｇ、２０.７ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.７０ｇ、０.６ｍｍｏｌ)の溶液に、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液２０ｍＬおよび１０ｍＬメタノール中の３.３０ｇ(２２.７ｍｍｏｌ)の４−シアノベンゼンボロン酸を加えた。混合物を８０℃で一晩激しく攪拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮乾固することにより、２.６０ｇ(６０％)の生成物を得た。
ｍ.ｐ. １５８〜１５９℃.
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) δ 10.17 (s, 1H), 8.24 (d, 2H, J = 8.0), 8.00 (m, 3H), 7.82 (d, 2H, J = 8.0);
13Ｃ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) δ 188.9, 151.3, 148.7, 137.8, 133.9, 128.4, 123.2, 120.3, 116.5, 114.2, 108.9;
MS (EI) C13H8N2Oについて計算された質量: 208.2; 観察された質量 208.1.
元素分析：C13H8N2Oについての計算値: C, 74.99; H, 3.87; N,13.45. 実測値: C, 75.12; H, 3.89; N, 13.35。
【０１０４】
２−(５−シアノベンズイミダゾール−２−イル)−６−(４−シアノフェニル)ピリジン(２)
エタノール２４０ｍＬ中の６−(４−シアノフェニル)ピリジン−２−カルボアルデヒド(１)(３.０ｇ、１４.４ｍｍｏｌ)、３,４−ジアミノベンゾニトリル(１.８９ｇ、１４.４ｍｍｏｌ)およびベンゾキノン(１.５５ｇ、１４.４ｍｍｏｌ)の溶液を、一晩窒素雰囲気下で還流加熱した。冷却後、固体を濾過により集めた。固体をエーテル／エタノール混合物中で２時間還流加熱した。冷却および濾過により、ベージュ色固体２.５１ｇ(５６％)を得た。
ｍ.ｐ. ３１１−３１２℃.
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) δ 8.63 (d, 2H, J = 8.0), 8.37 (d, 1H, J = 7.0), 8.29 (d, 1H, J = 7.0), 8.17 (dd, 1H, J = 8.0 および 7.0), 8.07(d, 3H, J = 8.0), 7.83 (d, 1H, J = 7.0), 7.69 (d, 1H, J = 8.0);
13Ｃ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) δ 154.0, 153.9, 153.3, 147.5, 141.7, 139.0, 132.6, 132.6, 127.6, 126.0, 122.3, 121.6, 119.7, 112.0, 104.5;
HRMS (EI) C20H11N5について計算された質量： 321.335; 観察された質量 321.101。
【０１０５】
２−(５−ヒドロキシアミジノベンズイミダゾール−２−イル)−６−(４−ヒドロキシアミジノフェニル)ピリジン(３)
ＤＭＳＯ２０ｍＬ中のヒドロキシルアミン塩酸塩(２.６０ｇ、３７ｍｍｏｌ)の溶液に、カリウム・ｔ−ブトキシド(４.２０ｇ、３７ｍｍｏｌ)を窒素下で少しずつ加えた。混合物を３０分間攪拌後、１.２０ｇ(３.７ｍｍｏｌ)の２−(５−シアノベンズイミダゾール−２−イル)−６−(４−シアノフェニル)ピリジン)(２)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を氷水中に注ぎ、濾過することにより、予測された２−(５−ヒドロキシアミジノベンズイミダゾール−２−イル)−６−(４−ヒドロキシアミジノフェニル)ピリジンを白色固体(１.４５ｇ、定量的収率)として得た。
ｍｐ＞２９０℃.
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) δ 9.79 (s, 1H), 9.60 (d, 1H), 8.44 (d, 2H, J = 8.0), 8.28 (d, 1H, J = 8.0), 8.16 (d, 1H, J = 8.0), 8.08 (d, 1H, J = 8.0), 8.04 (s, 1H), 7.88 (d, 2H, J = 8.0), 7.68 (d, 1H, J = 8.0), 7.60 (d, 1H, J = 8.0), 5.96 (s, 2H), 5.86 (s, 2H);
13Ｃ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) δ 155.2, 150.39, 150.38, 148.07, 148.06, 138.4, 138.01, 138.00, 134.17, 134.15, 126.5, 125.5, 120.7, 120.1, 118.6, 111.4;
MS (FAB) C20H17N7O2(M+H)について計算された質量: 388.4;観察された質量： 388.1.
元素分析： C20H17N7O2-0.6H2Oについての計算値: C, 60.32; H, 4.61; N, 24.62. 実測値: C, 60.71; H, 4.65; N, 24.24。
【０１０６】
２−(５−アセトキシアミジノベンズイミダゾール−２−イル)−６−(４−アセトキシアミジノフェニル)ピリジン(４)
上記アミドキシム(３)(０.３５ｇ、０.９ｍｍｏｌ)を氷酢酸(５ｍＬ)に溶かし、無水酢酸(０.５ｍＬ、６.５ｍｍｏｌ)を加えた。６混合物を２時間攪拌すると、その間に生成物が沈澱した。生成物を濾過し、一晩オーブン中で乾燥した。白色固体が９０％収率(０.３８ｇ)で得られた。
ｍｐ １５０〜１５３℃。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) δ 8.51 (d, 2H, J = 8.0), 8.33 (d, 1H, 8.0), 8.22 (d, 1H, J = 8.0), 8.12 (t, 1H, J = 8), 8.08 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J = 8.0), 7.74 (d, 1H, J = 8.0), 7.67 (d, 1H, J = 8.0), 6.95 (s, 2H), 6.87 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) 1.91 (s, 2H);
13Ｃ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) δ 172.0, 171.9, 168.6, 168.53, 168.50, 157.12, 156.00, 154.9, 151.9, 147.9, 139.5, 138.8, 132.6, 127.1, 126.8, 121.4, 120.7, 21.0, 19.9, 19.8;
MS (FAB) C24H21N7O4(M+H)について計算された質量: 472.5; 観察された質量：472.2.
元素分析：C24H21N7O4-0.65CH3COOH-0.5H2Oについての計算値: C, 58.60; H, 4.76; N 18.98. 実測値: C, 58.45; H, 4.70; N, 18.65。
【０１０７】
２−(５−アミジノベンズイミダゾール−２−イル)−６−(４−アミジノフェニル)ピリジン酢酸塩(化合物３６、ＤＢ５０９)
酢酸(２０ｍＬ)中の上記アセトキシ化合物(４)(０.３ｇ、０.６ｍｍｏｌ)の懸濁液を、室温でパール装置において、水素取込が止まるまで１０％パラジウム・炭素(０.２０ｇ、１.９０ｍｍｏｌ)により水素化した。セライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発させることにより、９０％収率で生成物(０.３０ｇ)を得た。
ｍｐ＞ ３００℃。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) δ 8.66 (d, 2H, J = 8.4), 8.38 (d, 1H, J = 7.6), 8.31 (d, 1H, J = 6.9), 8.18 (m, 2H, J = 7.2), 8.00 (d, 2H, J = 8.4), 7.85 (d, 1H, J = 7.2), 7.70 (d, 1H, J = 7.2), 1.81 (s, 9H);
13Ｃ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6) δ 166.4, 165.3, 165.2, 154.3, 153.4, 147.9, 142.4, 139.1, 128.72, 128.67, 128.4, 127.4, 122.5, 122.2, 121.7, 121.6, 18.5;
MS (FAB) C20H17N7(M+H)について計算された質量: 356.4; 観察された質量 356.1.
元素分析：C20H17N7-3CH3CO2H-1.5H2Oについての計算値: C, 55.50; H, 5.73; N, 17.43. 実測値: C, 55.09; H, 5.70; N, 17.23。
【０１０８】
実施例７
５−ブロモ−２−ニトロチオアニソール
乾燥ＥｔＯＨ(１００ｍＬ)中の４−ブロモ−１,２−ジニトロベンゼン(１１.１５ｇ、４５.１ｍｍｏｌ)の室温溶液を、加熱した後迅速に氷／水浴中で冷却することにより製造した。次いで、ナトリウム(Sodiuim)チオメトキシド(３.３９ｇ、４８.４ｍｍｏｌ)を攪拌しながら一度で加えた。生成した褐色／ワイン色混合物を室温で１.５時間攪拌し、次いで還流させた。一旦沸騰すると、熱を除き、懸濁液を３０分間そのまま攪拌し続けた。生成した黄色／オレンジ色懸濁液を水(７５ｍＬ)で希釈し、冷凍庫で１時間貯蔵した。次いで、固体生成物を集め、ＥｔＯＨ(５００ｍＬ、次いで３００ｍＬに濃縮)から再結晶化することにより、オレンジ色固体(５.５４ｇ、５０％)を得た。ＥｔＯＨから２回目の再結晶化を行うことによりオレンジ色微細針晶として純粋な生成物を得た。
ｍｐ １６３〜１６４.５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6): 2.56 (s, 3H), 7.57 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.67 (d, J = 1.9 Hz, ２.５６ｐｐｍでのＳＭｅシグナルの照射時に増強されたＮＯＥ), 8.14 (d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3104, 3081, 2986, 2920, 1580, 1552, 1502, 1329, 1288, 1088, 856, 748, 671, 522.
元素分析： C7H6BrNO2S (248.10)についての計算値: C, 33.89; H, 2.44; N, 5.65. 実測値: C, 34.11, H, 2.46; N, 5.62。
【０１０９】
２,５−ビス(４−ニトロ−３−チオメトキシフェニル)フラン
この化合物は、一般的文献手順(１)に従ってジオキサン(２５ｍＬ)中における２,５−ビス(トリｎ−ブチルスタンニル)フラン(３.２０ｇ、５ｍｍｏｌ)と５−ブロモ−２−ニトロチオアニソール(２.４９ｇ、１０ｍｍｏｌ)のカップリングにより製造された。ＤＭＦ／ＥｔＯＨからの集めた沈澱物の再結晶化により、オレンジ色／赤色固体(１.３２ｇ、６６％)を得た。
ｍｐ ２７８-２８３℃。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6): 2.67 (s, 6H), 7.61 (s, 2H), 7.83 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 2H), 7.88 (s, 2H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
元素分析：C18H14N2O5S2 (402.43)についての計算値: C, 53.72; H, 3.51; N, 6.96. 実測値: C, 53.85; H, 3.68; N, 7.07。
【０１１０】
２,５−ビス(４−アミノ−３−チオメトキシフェニル)フラン
乾燥ＥｔＯＨ(１００ｍＬ)およびＤＭＳＯ(２０ｍＬ)中の上記ニトロ化合物(１.２９ｇ、３.２ｍｍｏｌ)およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ(５.８０ｇ、２５.７ｍｍｏｌ)の混合物を、窒素下で２０時間加熱した。次いで、混合物を濃ＮａＯＨ溶液(冷えている)により塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、次いで乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)した。濾過した抽出物に、シリカゲルを加え、溶媒を真空中で除去した。生成物／シリカゲルを、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)にかけた。均一な赤色フラクションを濃縮することにより、黄褐色／赤色固体を得、これをヘキサンと磨砕し、集めた。収率：０.７４ｇ(６８％)。
ｍ.ｐ. １３２〜１３４。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 2.37 (s, 6H), 5.38 (s, 2NH), 6.67 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 2H)。
【０１１１】
２,５−ビス(４−グアニジノ−３−チオメトキシフェニル)フラン二塩酸塩(化合物４２、ＤＢ８１５)
この化合物は、文献(１)(およびＤＢ７６２について上述)で概説された要領で上記ジアミン(０.３１ｇ、０.９ｍｍｏｌ)から、同様のグアニジン合成についての標準２段階手順を用いて製造された。中間体ジ−Ｂｏｃグアニジンを、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ)後に淡黄色固体(０.４２ｇ、５６％)として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3): 1.54 (s, 36H), 2.44 (s, 6H), 6.67 (s, 2H), 7.62 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 2H), 8.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
ＥｔＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中での乾燥ＨＣｌ処理により、定量的収率(０.２５ｇ)で黄褐色固体として標記生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6): 2.58 (s, 6H), 7.29 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (br s, 8NH), 7.67-7.71 (m, 4H), 9.57 (br s, 2NH).
元素分析：C20H22N2OS2・2HCl・0.75H2O (512.98)についての計算値: C, 46.82; H, 5.01; N, 16.38. 実測値: C, 47.18; H, 5.09; N, 15.99。
【０１１２】
実施例８
５−[(４−シアノ−２−メチル)−フェニル]−５−(４−ホルミルフェニル)−フラン
３５ｍＬの水および５ｍＬの濃ＨＣｌ中の４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル(５ｇ、０.０３８ｍｍｏｌ)の懸濁液を、水１０ｍＬ中の(３.９ｇ、０.０５６モル)ＮａＮＯ２の溶液により０℃でジアゾ化し、そのまま３０分間０℃で攪拌し続けた。ジアゾ化混合物を、３０分間２０ｍＬアセトンおよび３０ｍＬ水中の２−フルフリルアルデヒド(３.９ｇ、０.０４２モル)およびＣｕＣｌ２・２Ｈ２Ｏ(１０モル％)の溶液に攪拌しながら加え、そのまま室温で１２時間攪拌し続け、沈澱した褐色固体を濾過し、青色が消えるまで水で洗浄した。それを熱エタノールに溶かし、炭で処理し、濾過し、エーテルと磨砕し、放置後０.４３ｇ(５４％)の白色結晶固体を得た。
ｍ.ｐ. ２０６-８℃
1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 9.68(s, 1H), 7.94(d, 1H, J=8.1Hz), 7385(d, 1H, J=1.2), 7.78(dd, 1H, J=1.2Hz, J=7.1Hz), 7.68(d, 1H, J=3.9Hz), 7.26(d, 1H, J=3.9Hz), 2.56(s, 3H);
13Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 178.4, 155.7, 152.0, 136.7, 134.8, 132.2, 129.9, 128.2, 124.1, 118.3, 113.8, 111.4;
MS: m/e 211 (M+)。
【０１１３】
２−{２−[５(６)−シアノ]ベンズイミダゾリル}−５−[(４−シアノ−２−メチル)−フェニル]−フラン
５０ｍＬの乾燥エタノール中のアルデヒド(２.１１ｇ、０.０１モル)、４−シアノ−１,２−フェニレンジアミン(１.３３ｇ、０.０１ｍｍｏｌ)および１,４−ベンゾキノン(１.０８ｇ、０.０１ｍｍｏｌ)の混合物を、Ｎ２下で８時間、還流下で加熱した。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、濾過した。固体を集め、２０分間エタノール：エーテル(１：３)と攪拌し、黄褐色固体を濾過し、それを熱メタノールに溶かし、濾過し、真空中で濃縮し、エーテルで希釈し、分離した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、７０℃で１２時間、真空中で乾燥した。２.１５ ｇ (６１％)。
ｍ.ｐ. １６８〜９℃ 分解,
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6／Ｄ2Ｏ): 8.10 (d,1H,J=8Hz), 8.07(s,1H), 7.78(s,1H), 7.77(d,1H,J=8Hz), 7.73 (d,1H,J=8Hz), 7.57 (brd,1H,J=8Hz), 7.44(d,1H,J=3.6Hz), 7.18(d,1H,J=3.6Hz), 2.59(s,3H).
13Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): 152.5, 146.5, 145.2, 142.0, 139.8, 135.8, 134.8, 132.8, 129.8, 127.4, 125.7, 120.4, 119.9, 118.6, 115.9, 114.2, 114.1, 110.3, 104.0, 21.3;
MS: m/e 324 (M+1).
元素分析：C20H12N4O・1.5H2Oについての計算値: C, 68.37; H, 4.30; N, 15.94. 実測値: C, 68.71; H, 4.16; N, 15.69。
【０１１４】
２−{２−[５(６)−アミジノ]ベンズイミダゾリル}−５−[(４−アミジノ−２−メチル)−フェニル]−フラン三塩酸塩(化合物４５、ＤＢ８５０)
７５ｍＬエタノール中の上記ジニトリル(２ｇ、０.００６モル)を、０℃でＨＣｌガスにより飽和させ、ＴＬＣが出発ニトリルの消失を示すまで室温で攪拌し、エーテルで希釈し、イミドエステル塩酸塩を濾過し、エーテルで洗浄し、３０℃で５時間、真空中で乾燥した。２.７ｇ(８６％)。
１.３ｇ(０.００１９モル)イミドエステル塩酸塩をエタノールに懸濁し、０℃でアンモニアにより飽和し、室温で２４時間攪拌し、溶媒除去後、エーテル：エタノール(６：１)で希釈し、濾過した。黄色アミジンを再懸濁し、ＨＣｌガスで処理することにより、黄色アミジン塩酸塩０.５７ｇ(５７.５％)を得た。
ｍ.ｐ.＞２９０℃ 分解。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6／Ｄ2Ｏ): 8.15 (br, 1H), 8.12(d, 1H, J=1.5), 7.98-7.60(m, 3H), 7.67(dd, 1H, J=1.5, J=7.5), 7.50(d, 1H, J=3.6), 7.19(d, 1H, J=3.6), 2.62(s, 3H);
13Ｃ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6／Ｄ2Ｏ): 166.4, 165.4, 153.6, 146.1, 144.6, 142.0, 139.5, 135.9, 133.7, 131.3, 127.8, 127.1, 126.2, 122.9, 122.1, 116.7, 115.5, 115.2, 114.5, 22.0;
FAB MS: m/e 359 (M++1);
元素分析：C20H18N6O・3HCl・3.5H2Oについての計算値: C, 45.25; H, 5.32; N, 15.38. 実測値: C, 44.94; H, 5.28; N, 15.37。
【０１１５】
実施例９
２,５−ビス(２−ベンジルオキシ−４−ニトロフェニル)フラン
この化合物は、一般的文献手順(１)に従ってジオキサン(１０ｍＬ)中における２,５−ビス(トリ−ｎ−ブチルスタンニル)フラン(１.６０ｇ、２.５ｍｍｏｌ)と３−ベンジルオキシ−４−ブロモニトロベンゼン(１.５４ｇ、５ｍｍｏｌ)のカップリングにより製造された。ＤＭＦ／ＥｔＯＨからの集めた沈澱物の再結晶化により、オレンジ色固体(０.９８ｇ、７５％)を得た。
ｍｐ ２３３−２３７℃.
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6): 5.45 (s, 4H), 7.24 (s, 2H), 7.38-7.45 (m, 6H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 7.92 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H)。
【０１１６】
２,５−ビス(４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル)フラン
ＥｔＯＡｃ(４０ｍＬ)および乾燥ＥｔＯＨ(１０ｍＬ)中の上記ニトロ化合物(０.９６ｇ、１.８ｍｍｏｌ)およびＰｄ／Ｃ(１０％)(０.１０ｇ)の懸濁液を、水素取込が静まるまで(４時間)５０ｐｓｉで水素化した。触媒をセライト濾過により除去した後、溶液を真空中で濃縮することにより、ゴム質オレンジ色固体を得た。エーテルで磨砕することにより、明褐色／オレンジ色固体(０.５２ｇ、定量的)を得た。
ｍ.ｐ.＞１５０℃ 分解。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6): 5.09 (s, 4H), 6.10-6.15 (m, 4H), 6.58 (s, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.46 (s, 2OH)。
【０１１７】
２,５−ビス[２−ヒドロキシ−４−(２−ピリジルイミノ)アミノ]フラン二塩酸塩(化合物４３、ＤＢ７５０)
この化合物は、一般的文献手順(１)に従って上記ジアミン(０.２８２ｇ、１.０ｍｍｏｌ)とＳ−(２−ナフチルメチル)−２−ピリジルチオイミデート臭化水素酸塩(０.７５６ｇ、２.１ｍｍｏｌ)との反応により製造された。通常の後処理を用いて、エーテルと磨砕後に黄色固体を得た。ＥｔＯＨ／水から再結晶化することにより、黄色／オリーブ色固体(０.３４ｇ、６９％)として純粋な遊離塩基を得た。ｍｐ１６３.５〜１６５℃。
乾燥ＨＣｌで遊離塩基のＥｔＯＨ溶液を処理することにより標記塩を製造し、次いで溶液を真空中でほぼ濃縮乾固することにより、懸濁液を得た。エーテルで希釈後、赤色／オレンジ色固体を集め、真空中で乾燥した。
1Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6): 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.83 (dd, J = 4.6, 7.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.20 (m, 2H), 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.88 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 9.30 (br s, NH), 10.04 (br s, NH), 10.94 (s, 2OH), 11.76 (br s, NH).
元素分析： C28H22N6O3・2HCl・1.5H2O (590.46)についての計算値: C, 56.95; H, 4.61; N, 14.23; Cl, 12.01. 実測値: C, 57.02; H, 4.71; N, 13.93; Cl, 12.00。
【０１１８】
実施例１０
表４は、式Ｉ〜VIで示されるある種の化合物についてのインビトロデータを示す。特に、表４は、トリパノソーマ・ブルセイ・ローデシエンセ(Trypanosoma brucei rhodesiense)(T.b.r.)およびプラスモディウム・ファルシパルム(Plasmodium falciparum)(P.f.)に対する式Ｉ〜VIIで示されるある種の化合物の有効性を示す。ある種の化合物は、インビボでのT.b.r.の処置に有効であることが示された。すなわち、これらの化合物は、第２段階ヒトアフリカトリパノソーマ症の治療法として使用され得る。
【表５】
【０１１９】
本発明の様々な詳細は、本発明の範囲から逸脱することなく、変更され得ることは言うまでもない。さらに、前述の記載は、説明を目的としているのに過ぎないのであって、制限する目的ではないものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
[式中、
Ｘ'およびＸ”は、各々独立して、アルキル、アルキレン、酸素、オキシ、オキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、および
【化２】
から成る群から選択され、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、各々独立して０〜１０の整数であり、
Ｌは、ヒドロキシアルキル、１,２−オキサゾール、１,３−オキサゾール、フェニル、ナフチル、ピリミジン、アルキル置換ピリミジンおよび
【化３】
(式中、Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルである)
から成る群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、オキシアルキル、アルキルオキシ、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも一つはＹであるものとし、Ｙは、
【化４】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化５】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]
を有する化合物。
【請求項２】
ｐ、ｍおよびｎが、各々１であり、
Ｌがアルキルであり、
Ｘ'およびＸ”が、各々
【化６】
(式中、ｑは１〜１０の整数である)
であり、
Ｒ３およびＲ８が、
【化７】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、以下の構造：
【化８】
を有する、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｍ、ｎおよびｐが各々１であり、
Ｘ'およびＸ”が各々オキシアルキルであり、
Ｌがヒドロキシアルキルであり、
そしてＲ３およびＲ８が
【化９】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、以下の構造：
【化１０】
を有する、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ｍおよびｎが１であり、
ｐが８であり、
Ｘ'およびＸ”が各々酸素であり、
Ｌがメチレンであり、そして
Ｒ３が
【化１１】
である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
化合物が以下の構造：
【化１２】
を有する、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ｍおよびｎが０であり、
ｐが１であり、
Ｌが１,２−オキサゾールであり、そして
Ｒ３およびＲ７が、
【化１３】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
化合物が以下の構造：
【化１４】
を有する、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ｍおよびｎが０であり、
ｐが１であり、
Ｌが１,２−オキサゾールであり、そして
Ｒ２およびＲ８が、
【化１５】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が以下の構造：
【化１６】
を有する、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
ｍが０であり、
ｎおよびｐが各々１であり、
Ｌが１,３−オキサゾールであり、
Ｘ”がアルキルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が、
【化１７】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が以下の構造：
【化１８】
を有する、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
ｍ、ｎおよびｐが各々１であり、
Ｌがフェニルであり、
Ｘ'およびＸ”が各々オキシアルキルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が、各々
【化１９】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が以下の構造：
【化２０】
を有する、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が以下の構造：
【化２１】
を有する、請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
ｍ、ｎおよびｐが各々１であり、
Ｌがフェニルであり、
Ｘ'およびＸ”が各々酸素であり、そして
Ｒ３およびＲ８が、各々
【化２２】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が以下の構造：
【化２３】
を有する、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
ｍ、ｎおよびｐが各々１であり、
Ｌがナフチルであり、
Ｘ'およびＸ”が各々オキシアルキルであり、そして
Ｒ４およびＲ７が、各々
【化２４】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が以下の構造：
【化２５】
を有する、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が以下の構造：
【化２６】
を有する、請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
ｍ、ｎおよびｐが各々１であり、
Ｌがナフチルであり、
Ｘ'およびＸ”が各々オキシアルキルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が、各々
【化２７】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
化合物が以下の構造：
【化２８】
を有する、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
化合物が以下の構造：
【化２９】
を有する、請求項２２記載の化合物。
【請求項２５】
ｍ、ｎおよびｐが各々１であり、
Ｌがナフチルであり、
Ｘ'およびＸ”が各々オキシアルキルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が、各々
【化３０】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
化合物が以下の構造：
【化３１】
を有する、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
ｍ、ｎおよびｐが各々１であり、
Ｌがナフチルであり、
Ｘ'およびＸ”が各々オキシアルキルであり、そして
Ｒ４およびＲ７が、各々
【化３２】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
化合物が以下の構造：
【化３３】
を有する、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
ｍ、ｎおよびｐが各々１であり、
Ｌが
【化３４】
であり、
Ｘ'およびＸ”が各々オキシアルキルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が、各々
【化３５】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
化合物が以下の構造：
【化３６】
を有する、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
ｐ、ｍおよびｎが各々１であり、
Ｌがアルキルであり、
Ｘ'およびＸ”が各々オキシアルキルであり、
Ｒ４がアルキル置換ベンズイミダゾールであり、そして
Ｒ８が、
【化３７】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
化合物が以下の構造：
【化３８】
を有する、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
ｐ、ｍおよびｎが各々１であり、
Ｌがアルキルであり、
Ｘ'およびＸ”が各々オキシアルキルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が、各々
【化３９】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
化合物が以下の構造：
【化４０】
を有する、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
ｐおよびｎが各々０であり、
ｍが１であり、
Ｘ'がオキシアルキルであり、そして
Ｒ３が、
【化４１】
である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３６】
化合物が以下の構造：
【化４２】
を有する、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
ｎおよびｐが各々０であり、
ｍが１であり、
Ｘ'がオキシアルキルであり、
Ｒ８がアルキルであり、そして
Ｒ３が
【化４３】
である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３８】
化合物が以下の構造：
【化４４】
を有する、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
ｎおよびｐが各々０であり、
ｍが１であり、
Ｘ'がオキシアルキルであり、
Ｒ８が水素であり、そして
Ｒ４が
【化４５】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
化合物が以下の構造：
【化４６】
を有する、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
ｎおよびｍが各々０であり、
ｐが１であり、
Ｌがアルキル置換ピリミジンであり、そして
Ｒ３およびＲ９が各々
【化４７】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
化合物が以下の構造：
【化４８】
を有する、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
一般式：
【化４９】
[式中、
ｍは０〜５の整数であり、
ｎは０〜５の整数であり、
ｐは０〜５の整数であり、
Ｘ'およびＸ”は、各々独立してフェニルまたはチオフェンであり、
Ｌは、Ｃ１−１０直鎖アルキル、Ｃ１−１０分枝鎖アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、およびアルキル置換フェニルから成る群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、オキシアルキル、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化５０】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化５１】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]
を有する化合物。
【請求項４４】
ｐが０であり、
ｍおよびｎが各々１であり、
Ｘ'およびＸ”が各々フェニルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が各々
【化５２】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
化合物が以下の構造：
【化５３】
を有する、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
ｍおよびｎが各々０であり、
ｐが１であり、
Ｌがナフチルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が各々
【化５４】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項４７】
化合物が以下の構造：
【化５５】
を有する、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
ｍおよびｎが各々１であり、
ｐが２であり、
Ｘ'およびＸ”が各々フェニルであり、
Ｌがアルキルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が各々
【化５６】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項４９】
化合物が以下の構造：
【化５７】
を有する、請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
ｍ、ｎおよびｐが各々１であり、
Ｘ'およびＸ”が各々フェニルであり、
Ｌがアルキルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が各々
【化５８】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項５１】
化合物が以下の構造：
【化５９】
を有する、請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
ｍ、ｎおよびｐが各々１であり、
Ｘ'およびＸ”が各々フェニルであり、
Ｌがシクロアルキルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が各々
【化６０】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項５３】
化合物が以下の構造：
【化６１】
を有する、請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
ｍ、ｎおよびｐが各々１であり、
Ｌがアルキルであり、
Ｘ'がチオフェンであり、
Ｘ”がフェニルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が各々
【化６２】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項５５】
化合物が以下の構造：
【化６３】
を有する、請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
ｐが１であり、
ｍおよびｎが各々０であり、
Ｌがアルキル置換フェニルであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が各々水素であり、そして
Ｒ２およびＲ７が各々
【化６４】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項５７】
化合物が以下の構造：
【化６５】
を有する、請求項５６記載の化合物。
【請求項５８】
ｐ、ｍおよびｎが各々１であり、
Ｘ'およびＸ”が各々アルキルであり、
Ｌがフェニルであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が各々水素であり、そして
Ｒ２およびＲ７が各々
【化６６】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項５９】
化合物が以下の構造：
【化６７】
を有する、請求項５８記載の化合物。
【請求項６０】
ｐが１であり、
ｍおよびｎが各々０であり、
Ｌがフェニルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が
【化６８】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項６１】
化合物が以下の構造：
【化６９】
を有する、請求項６０記載の化合物。
【請求項６２】
ｍおよびｎが各々１であり、
ｐが２であり、
Ｘ'およびＸ”が各々フェニルであり、
Ｌがアルキルであり、そして
Ｒ２およびＲ７が
【化７０】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項６３】
化合物が以下の構造：
【化７１】
を有する、請求項６２記載の化合物。
【請求項６４】
一般式：
【化７２】
[式中、
Ｌは、フェニル、ピリジンまたはヒドロキシ−フェニルであり、
ｐ、ｍおよびｎは、各々独立して０〜５の整数であり、
Ｘ'およびＸ”は、各々独立して、Ｃ１−１０直鎖アルキル、Ｃ１−１０分枝鎖アルキル、およびシクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、オキシアルキル、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化７３】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化７４】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]
を有する化合物。
【請求項６５】
ｎが０であり、
ｍおよびｐが各々１であり、
Ｌがフェニルであり、
Ｘ'がアルキルであり、
Ｒ３がアルコキシルであり、そして
Ｒ８が
【化７５】
である、請求項６５記載の化合物。
【請求項６６】
化合物が以下の構造：
【化７６】
を有する、請求項６５記載の化合物。
【請求項６７】
ｎが０であり、
ｍおよびｐが各々１であり、
Ｌがフェニルであり、
Ｘ'がアルキルであり、
Ｒ３がアルキルであり、そして
Ｒ８が
【化７７】
である、請求項６４記載の化合物。
【請求項６８】
化合物が以下の構造：
【化７８】
を有する、請求項６７記載の化合物。
【請求項６９】
ｎが０であり、
ｍおよびｐが各々１であり、
Ｌがフェニルであり、
Ｘ'がアルキルであり、
Ｒ３がハロであり、そして
Ｒ８が
【化７９】
である、請求項６４記載の化合物。
【請求項７０】
化合物が以下の構造：
【化８０】
を有する、請求項６９記載の化合物。
【請求項７１】
ｍおよびｎが各々０であり、
ｐが１であり、
Ｌがピリジンであり、そして
Ｒ３およびＲ８が各々
【化８１】
である、請求項６４記載の化合物。
【請求項７２】
化合物が以下の構造：
【化８２】
を有する、請求項７１記載の化合物。
【請求項７３】
ｐ＝１、
ｍおよびｎが各々０であり、
Ｌがヒドロキシ−フェニルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が各々
【化８３】
である、請求項６４記載の化合物。
【請求項７４】
化合物が以下の構造：
【化８４】
を有する、請求項７３記載の化合物。
【請求項７５】
一般式：
【化８５】
[式中、
Ｌは、Ｃ２−１０直鎖アルキル、Ｃ１−１０分枝鎖アルキル、およびシクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、
【化８６】
{式中、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ３およびＲ４は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって
【化８７】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ６は、ＨおよびＲ１およびＲ２が選択され得る基から成る群から選択される)
である}
から成る群から選択される]
を有する化合物。
【請求項７６】
Ｌがアルキルであり、そして
Ｒ１およびＲ２が各々
【化８８】
である、請求項７５記載の化合物。
【請求項７７】
化合物が以下の構造：
【化８９】
を有する、請求項７６記載の化合物。
【請求項７８】
Ｌがアルキルであり、そして
Ｒ１およびＲ２が各々
【化９０】
である、請求項７６記載の化合物。
【請求項７９】
化合物が以下の構造：
【化９１】
を有する、請求項７８記載の化合物。
【請求項８０】
一般式：
【化９２】
を有する化合物。
【請求項８１】
Ｌがアルキルである、請求項８０記載の化合物。
【請求項８２】
化合物が以下の構造：
【化９３】
を有する、請求項８１記載の化合物。
【請求項８３】
一般式：
【化９４】
[式中、
Ｘは酸素であり、
ＡおよびＢは、各々窒素または酸素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、オキシアルキル、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化９５】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化９６】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]
を有する化合物。
【請求項８４】
Ｘが酸素であり、
Ａが酸素であり、
Ｂが窒素であり、そして
Ｒ３およびＲ８が各々
【化９７】
である、請求項８３記載の化合物。
【請求項８５】
化合物が以下の構造：
【化９８】
を有する、請求項８４記載の化合物。
【請求項８６】
一般式：
【化９９】
[式中、
Ｘは酸素であり、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、オキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化１００】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１３およびＲ１４は、一緒になって
【化１０１】
であるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化１０２】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]
を有する化合物。
【請求項８７】
Ｘが酸素であり、
Ｒ２およびＲ７が各々アルキルチオであり、そして
Ｒ３およびＲ８が各々
【化１０３】
である、請求項８６記載の化合物。
【請求項８８】
化合物が以下の構造：
【化１０４】
を有する、請求項８７記載の化合物。
【請求項８９】
Ｘが酸素であり、
Ｒ１およびＲ６がヒドロキシルであり、
そしてＲ３およびＲ８が各々
【化１０５】
である、請求項８６記載の化合物。
【請求項９０】
化合物が以下の構造：
【化１０６】
を有する、請求項８９記載の化合物。
【請求項１】
一般式：
【化１】
[式中、
Ｘ'およびＸ”は、各々独立して、アルキル、アルキレン、酸素、オキシ、オキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、および
【化２】
から成る群から選択され、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、各々独立して０〜１０の整数であり、
Ｌは、ヒドロキシアルキル、１,２−オキサゾール、１,３−オキサゾール、フェニル、ナフチル、ピリミジン、アルキル置換ピリミジンおよび
【化３】
(式中、Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルである)
から成る群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、オキシアルキル、アルキルオキシ、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも一つはＹであるものとし、Ｙは、
【化４】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化５】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]
を有する化合物。
【請求項２】
ｐ、ｍおよびｎが、各々１であり、
Ｌがアルキルであり、
Ｘ'およびＸ”が、各々
【化６】
(式中、ｑは１〜１０の整数である)
であり、
Ｒ３およびＲ８が、
【化７】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、以下の構造：
【化８】
を有する、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｍ、ｎおよびｐが各々１であり、
Ｘ'およびＸ”が各々オキシアルキルであり、
Ｌがヒドロキシアルキルであり、
そしてＲ３およびＲ８が
【化９】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、以下の構造：
【化１０】
を有する、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ｍおよびｎが１であり、
ｐが８であり、
Ｘ'およびＸ”が各々酸素であり、
Ｌがメチレンであり、そして
Ｒ３が
【化１１】
である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
化合物が以下の構造：
【化１２】
を有する、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ｍおよびｎが０であり、
ｐが１であり、
Ｌが１,２−オキサゾールであり、そして
Ｒ３およびＲ７が、
【化１３】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
化合物が以下の構造：
【化１４】
を有する、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ｍおよびｎが０であり、
ｐが１であり、
Ｌが１,２−オキサゾールであり、そして
Ｒ２およびＲ８が、
【化１５】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が以下の構造：
【化１６】
を有する、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
ｍが０であり、
ｎおよびｐが各々１であり、
Ｌが１,３−オキサゾールであり、
Ｘ”がアルキルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が、
【化１７】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が以下の構造：
【化１８】
を有する、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
ｍ、ｎおよびｐが各々１であり、
Ｌがフェニルであり、
Ｘ'およびＸ”が各々オキシアルキルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が、各々
【化１９】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が以下の構造：
【化２０】
を有する、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が以下の構造：
【化２１】
を有する、請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
ｍ、ｎおよびｐが各々１であり、
Ｌがフェニルであり、
Ｘ'およびＸ”が各々酸素であり、そして
Ｒ３およびＲ８が、各々
【化２２】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が以下の構造：
【化２３】
を有する、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
ｍ、ｎおよびｐが各々１であり、
Ｌがナフチルであり、
Ｘ'およびＸ”が各々オキシアルキルであり、そして
Ｒ４およびＲ７が、各々
【化２４】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が以下の構造：
【化２５】
を有する、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が以下の構造：
【化２６】
を有する、請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
ｍ、ｎおよびｐが各々１であり、
Ｌがナフチルであり、
Ｘ'およびＸ”が各々オキシアルキルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が、各々
【化２７】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
化合物が以下の構造：
【化２８】
を有する、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
化合物が以下の構造：
【化２９】
を有する、請求項２２記載の化合物。
【請求項２５】
ｍ、ｎおよびｐが各々１であり、
Ｌがナフチルであり、
Ｘ'およびＸ”が各々オキシアルキルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が、各々
【化３０】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
化合物が以下の構造：
【化３１】
を有する、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
ｍ、ｎおよびｐが各々１であり、
Ｌがナフチルであり、
Ｘ'およびＸ”が各々オキシアルキルであり、そして
Ｒ４およびＲ７が、各々
【化３２】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
化合物が以下の構造：
【化３３】
を有する、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
ｍ、ｎおよびｐが各々１であり、
Ｌが
【化３４】
であり、
Ｘ'およびＸ”が各々オキシアルキルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が、各々
【化３５】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
化合物が以下の構造：
【化３６】
を有する、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
ｐ、ｍおよびｎが各々１であり、
Ｌがアルキルであり、
Ｘ'およびＸ”が各々オキシアルキルであり、
Ｒ４がアルキル置換ベンズイミダゾールであり、そして
Ｒ８が、
【化３７】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
化合物が以下の構造：
【化３８】
を有する、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
ｐ、ｍおよびｎが各々１であり、
Ｌがアルキルであり、
Ｘ'およびＸ”が各々オキシアルキルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が、各々
【化３９】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
化合物が以下の構造：
【化４０】
を有する、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
ｐおよびｎが各々０であり、
ｍが１であり、
Ｘ'がオキシアルキルであり、そして
Ｒ３が、
【化４１】
である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３６】
化合物が以下の構造：
【化４２】
を有する、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
ｎおよびｐが各々０であり、
ｍが１であり、
Ｘ'がオキシアルキルであり、
Ｒ８がアルキルであり、そして
Ｒ３が
【化４３】
である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３８】
化合物が以下の構造：
【化４４】
を有する、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
ｎおよびｐが各々０であり、
ｍが１であり、
Ｘ'がオキシアルキルであり、
Ｒ８が水素であり、そして
Ｒ４が
【化４５】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
化合物が以下の構造：
【化４６】
を有する、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
ｎおよびｍが各々０であり、
ｐが１であり、
Ｌがアルキル置換ピリミジンであり、そして
Ｒ３およびＲ９が各々
【化４７】
である、請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
化合物が以下の構造：
【化４８】
を有する、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
一般式：
【化４９】
[式中、
ｍは０〜５の整数であり、
ｎは０〜５の整数であり、
ｐは０〜５の整数であり、
Ｘ'およびＸ”は、各々独立してフェニルまたはチオフェンであり、
Ｌは、Ｃ１−１０直鎖アルキル、Ｃ１−１０分枝鎖アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、およびアルキル置換フェニルから成る群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、オキシアルキル、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化５０】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化５１】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]
を有する化合物。
【請求項４４】
ｐが０であり、
ｍおよびｎが各々１であり、
Ｘ'およびＸ”が各々フェニルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が各々
【化５２】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
化合物が以下の構造：
【化５３】
を有する、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
ｍおよびｎが各々０であり、
ｐが１であり、
Ｌがナフチルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が各々
【化５４】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項４７】
化合物が以下の構造：
【化５５】
を有する、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
ｍおよびｎが各々１であり、
ｐが２であり、
Ｘ'およびＸ”が各々フェニルであり、
Ｌがアルキルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が各々
【化５６】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項４９】
化合物が以下の構造：
【化５７】
を有する、請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
ｍ、ｎおよびｐが各々１であり、
Ｘ'およびＸ”が各々フェニルであり、
Ｌがアルキルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が各々
【化５８】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項５１】
化合物が以下の構造：
【化５９】
を有する、請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
ｍ、ｎおよびｐが各々１であり、
Ｘ'およびＸ”が各々フェニルであり、
Ｌがシクロアルキルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が各々
【化６０】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項５３】
化合物が以下の構造：
【化６１】
を有する、請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
ｍ、ｎおよびｐが各々１であり、
Ｌがアルキルであり、
Ｘ'がチオフェンであり、
Ｘ”がフェニルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が各々
【化６２】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項５５】
化合物が以下の構造：
【化６３】
を有する、請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
ｐが１であり、
ｍおよびｎが各々０であり、
Ｌがアルキル置換フェニルであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が各々水素であり、そして
Ｒ２およびＲ７が各々
【化６４】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項５７】
化合物が以下の構造：
【化６５】
を有する、請求項５６記載の化合物。
【請求項５８】
ｐ、ｍおよびｎが各々１であり、
Ｘ'およびＸ”が各々アルキルであり、
Ｌがフェニルであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が各々水素であり、そして
Ｒ２およびＲ７が各々
【化６６】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項５９】
化合物が以下の構造：
【化６７】
を有する、請求項５８記載の化合物。
【請求項６０】
ｐが１であり、
ｍおよびｎが各々０であり、
Ｌがフェニルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が
【化６８】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項６１】
化合物が以下の構造：
【化６９】
を有する、請求項６０記載の化合物。
【請求項６２】
ｍおよびｎが各々１であり、
ｐが２であり、
Ｘ'およびＸ”が各々フェニルであり、
Ｌがアルキルであり、そして
Ｒ２およびＲ７が
【化７０】
である、請求項４３記載の化合物。
【請求項６３】
化合物が以下の構造：
【化７１】
を有する、請求項６２記載の化合物。
【請求項６４】
一般式：
【化７２】
[式中、
Ｌは、フェニル、ピリジンまたはヒドロキシ−フェニルであり、
ｐ、ｍおよびｎは、各々独立して０〜５の整数であり、
Ｘ'およびＸ”は、各々独立して、Ｃ１−１０直鎖アルキル、Ｃ１−１０分枝鎖アルキル、およびシクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、オキシアルキル、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化７３】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化７４】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]
を有する化合物。
【請求項６５】
ｎが０であり、
ｍおよびｐが各々１であり、
Ｌがフェニルであり、
Ｘ'がアルキルであり、
Ｒ３がアルコキシルであり、そして
Ｒ８が
【化７５】
である、請求項６５記載の化合物。
【請求項６６】
化合物が以下の構造：
【化７６】
を有する、請求項６５記載の化合物。
【請求項６７】
ｎが０であり、
ｍおよびｐが各々１であり、
Ｌがフェニルであり、
Ｘ'がアルキルであり、
Ｒ３がアルキルであり、そして
Ｒ８が
【化７７】
である、請求項６４記載の化合物。
【請求項６８】
化合物が以下の構造：
【化７８】
を有する、請求項６７記載の化合物。
【請求項６９】
ｎが０であり、
ｍおよびｐが各々１であり、
Ｌがフェニルであり、
Ｘ'がアルキルであり、
Ｒ３がハロであり、そして
Ｒ８が
【化７９】
である、請求項６４記載の化合物。
【請求項７０】
化合物が以下の構造：
【化８０】
を有する、請求項６９記載の化合物。
【請求項７１】
ｍおよびｎが各々０であり、
ｐが１であり、
Ｌがピリジンであり、そして
Ｒ３およびＲ８が各々
【化８１】
である、請求項６４記載の化合物。
【請求項７２】
化合物が以下の構造：
【化８２】
を有する、請求項７１記載の化合物。
【請求項７３】
ｐ＝１、
ｍおよびｎが各々０であり、
Ｌがヒドロキシ−フェニルであり、そして
Ｒ３およびＲ８が各々
【化８３】
である、請求項６４記載の化合物。
【請求項７４】
化合物が以下の構造：
【化８４】
を有する、請求項７３記載の化合物。
【請求項７５】
一般式：
【化８５】
[式中、
Ｌは、Ｃ２−１０直鎖アルキル、Ｃ１−１０分枝鎖アルキル、およびシクロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、
【化８６】
{式中、
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ３およびＲ４は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって
【化８７】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ６は、ＨおよびＲ１およびＲ２が選択され得る基から成る群から選択される)
である}
から成る群から選択される]
を有する化合物。
【請求項７６】
Ｌがアルキルであり、そして
Ｒ１およびＲ２が各々
【化８８】
である、請求項７５記載の化合物。
【請求項７７】
化合物が以下の構造：
【化８９】
を有する、請求項７６記載の化合物。
【請求項７８】
Ｌがアルキルであり、そして
Ｒ１およびＲ２が各々
【化９０】
である、請求項７６記載の化合物。
【請求項７９】
化合物が以下の構造：
【化９１】
を有する、請求項７８記載の化合物。
【請求項８０】
一般式：
【化９２】
を有する化合物。
【請求項８１】
Ｌがアルキルである、請求項８０記載の化合物。
【請求項８２】
化合物が以下の構造：
【化９３】
を有する、請求項８１記載の化合物。
【請求項８３】
一般式：
【化９４】
[式中、
Ｘは酸素であり、
ＡおよびＢは、各々窒素または酸素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、オキシアルキル、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化９５】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化９６】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]
を有する化合物。
【請求項８４】
Ｘが酸素であり、
Ａが酸素であり、
Ｂが窒素であり、そして
Ｒ３およびＲ８が各々
【化９７】
である、請求項８３記載の化合物。
【請求項８５】
化合物が以下の構造：
【化９８】
を有する、請求項８４記載の化合物。
【請求項８６】
一般式：
【化９９】
[式中、
Ｘは酸素であり、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、オキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、アリールおよびＹから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも１個はＹであるものとし、Ｙは、
【化１００】
{式中、
Ｒ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルから成る群から選択されるか、
またはＲ１３およびＲ１４は、一緒になって
【化１０１】
であるか、
またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを表すか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になって
【化１０２】
(式中、ｊは１〜３の整数であり、Ｒ１５はＨまたは上記で示したＹである)
である}
から成る群から選択される]
を有する化合物。
【請求項８７】
Ｘが酸素であり、
Ｒ２およびＲ７が各々アルキルチオであり、そして
Ｒ３およびＲ８が各々
【化１０３】
である、請求項８６記載の化合物。
【請求項８８】
化合物が以下の構造：
【化１０４】
を有する、請求項８７記載の化合物。
【請求項８９】
Ｘが酸素であり、
Ｒ１およびＲ６がヒドロキシルであり、
そしてＲ３およびＲ８が各々
【化１０５】
である、請求項８６記載の化合物。
【請求項９０】
化合物が以下の構造：
【化１０６】
を有する、請求項８９記載の化合物。
【公表番号】特表２００７−５２１２３７（Ｐ２００７−５２１２３７Ａ）
【公表日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０９３７６（Ｐ２００５−５０９３７６）
【出願日】平成１５年９月５日（２００３．９．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２７９６３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３３０６５
【国際公開日】平成１７年４月１４日（２００５．４．１４）
【出願人】（５００４５９４１０）ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル (16)
【出願人】（５０３１６４９８２）ジョージア・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデーション・インコーポレイテッド (11)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＯＲＧＩＡ ＳＴＡＴＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月５日（２００３．９．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２７９６３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３３０６５
【国際公開日】平成１７年４月１４日（２００５．４．１４）
【出願人】（５００４５９４１０）ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル (16)
【出願人】（５０３１６４９８２）ジョージア・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデーション・インコーポレイテッド (11)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＯＲＧＩＡ ＳＴＡＴＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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