新規な医薬用化合物
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｘ、ＹおよびＺは特許請求の範囲に規定のとおりである）は、ＣＯＭＴ酵素阻害活性を示し、したがって、ＣＯＭＴ阻害剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的に活性なベンゾ縮合型５員環の複素環または薬学的に許容され得るその塩およびエステル、ならびにそれを含有する医薬組成物、およびカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）酵素の阻害剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に、ＣＯＭＴ阻害剤は、パーキンソン病の治療に有用であることが当該技術分野において知られており、認められている。ＣＯＭＴ阻害剤は、レボドパ療法に対する補助剤として、パーキンソン病の治療のための臨床的使用に有効であることが示されている。定常的なレボドパ血漿濃度を達成するためには、ＣＯＭＴ阻害剤が良好なバイオアベイラビリティおよび長い作用持続時間を有することが望ましい。しかしながら、市販のＣＯＭＴ阻害剤は、どちらかというと短い作用持続時間を伴うものであり、その経口バイオアベイラビリティは限定的である。
【０００３】
また、ＣＯＭＴ阻害剤は、たとえば、高血圧、心不全および鬱病の治療に有用であること（たとえば、ＵＳ５，４４６，１９４参照）ならびに糖尿病性血管機能障害の予防のための阻害剤であること（ＵＳ６，２０７，７０６参照）が示されている。ＣＯＭＴ阻害剤はまた、痛みの処置または制御（ＵＳ６，７２３，７５４参照）ならびに下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）（これはエクボン症候群としても知られる）の治療（ＷＯ２００６／０５１１５４参照）に有用であると開示されている。ＲＬＳは、下肢深部内に他の不快な感覚を伴う下肢を動かさずにいられない衝動を特徴とする。
【０００４】
ＣＯＭＴ阻害活性を有する一部の化合物は、当該技術分野において知られている。たとえば、ＣＯＭＴ阻害剤としてのカテコール誘導体は、たとえば、ＵＳ５，３８９，６５３；ＵＳ５，４４６，１９４；ＵＳ６，１５０，４１２；ＵＳ６，５１２，１３６；ＷＯ０１／９８２５０；ＷＯ０１／９８２５１；ＷＯ０２／０２５４８；ＵＳ６，９０３，１１４、ＷＯ２００４／１１２７２９およびＷＯ２００５／０５８２２８に開示されている。ＣＯＭＴ阻害剤としてのイソフラボン誘導体は、ＵＳ３，９７３，６０８に開示されている。
【０００５】
既知のベンゾ縮合型５員環の複素環として、２−ベンジル−７−ブロモ−６−ニトロ−ベンゾフラン−４，５−ジオールは、Lyubchanskayaら、Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, 23（1989）843に開示されている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の目的は、ＣＯＭＴの阻害が有用であると指示される疾患または状態の治療に使用され得るカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ酵素のさらなる阻害剤を提供することである。従って、本発明の目的は、哺乳動物、たとえば、ヒトおよび動物の治療においてＣＯＭＴ阻害剤として使用されるさらなる化合物を提供することである。さらにまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物が提供される。
【０００７】
グルクロニド化による低速排出のため、本発明のＣＯＭＴ阻害剤は、改善されたバイオアベイラビリティおよび／または延長された作用持続時間を有する。さらに、本発明の化合物は、増強された主要薬理学的特性、すなわちＣＯＭＴ阻害活性を有する。さらにまた、該化合物は、酸化的リン酸化を脱共役（uncouple）せず、従って、望ましい安全性プロフィールを有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、一般式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｒ2はＲ3に対してオルト位であり、Ｒ1はＲ2に対してオルト位であるか、またはＲ1はＲ3に対してオルト位であり、Ｒ4はＲ1に対してオルト位である；
Ｒ1はシアノまたはニトロである；
Ｒ2はヒドロキシである；
Ｒ3はヒドロキシである；
Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シアノ、ホルミル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ハロゲンまたはニトロである；
点線は、単結合または二重結合を表す；
Ｘ、ＹまたはＺのうち２つは独立して、ＣＲ5（Ｒ6）m、Ｎ（Ｒ7）n、ＯまたはＳであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＮ（Ｒ7）n、ＯまたはＳである；
ｍは、独立して各存在において、０または１である；
ｎは、独立して各存在において、０、１または２である；
Ｒ5は、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、シアノ、ホルミル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｓ）−、（Ｒ8）2Ｎ−（Ｃ＝Ｓ）−、Ｒ8−（Ｃ＝ＮＲ8）−、カルボキシ、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｒ8）2Ｎ−、（Ｒ8）2Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｒ8）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、Ｒ9−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ9−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｓ）−である、ここで、単独または別の基の一部としての前記（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたは（Ｒ8）2Ｎ−である１、２もしくは３個の置換基で置換されている；
Ｒ6は、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである；
または同じ炭素環内原子に結合しているＲ5およびＲ6がともに、これらが結合している炭素環内原子と一緒になって−（Ｃ＝Ｏ）−基を形成している；
または同じ炭素環内原子に結合しているＲ5およびＲ6がともに、これらが結合している炭素環内原子と一緒になってＣ＝Ｃ（Ｒ8）2を形成している；
または同じ炭素環内原子に結合しているＲ5およびＲ6がともに、これらが結合している炭素環内原子と一緒になって５、６もしくは７員環の飽和もしくは不飽和の炭素環を形成している、ここで、前記環は、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシもしくはカルボキシである１もしくは２個の置換基で置換されている；
Ｒ7は、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アリールまたはＯ-である、ここで、前記（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルもしくはアリールは、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシもしくはカルボキシである１、２もしくは３個の置換基で置換されている；
または、隣接する環内原子に結合しているＲ5およびＲ5、Ｒ5およびＲ7またはＲ7およびＲ7が、これらが結合している該環内原子とともに、縮合した５、６もしくは７員環の飽和もしくは不飽和の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する縮合した５、６もしくは７員環の飽和もしくは不飽和の複素環を形成している、ここで、前記炭素環または複素環は、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、カルボキシもしくはオキソである１もしくは２個の置換基で置換されている；
Ｒ8は、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アリールまたはアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、ここで、単独または別の基の一部としての前記アリールは、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである１もしくは２個の置換基で置換されている；
Ｒ9は、独立して各存在において、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｒ8）2Ｎ−、ヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである）
を有する新規なＣＯＭＴ阻害剤または薬学的に許容され得るその塩もしくはエステル（ただし、該化合物は２−ベンジル−７−ブロモ−６−ニトロ−ベンゾフラン−４，５−ジオールでないものとする）に関する。
【０００９】
式Ｉの化合物の可能なサブグループでは、Ｒ2がＲ3に対してオルト位であり、Ｒ1がＲ2に対してオルト位である。
【００１０】
式Ｉの化合物の別の可能なサブグループでは、Ｒ1がＲ3に対してオルト位であり、Ｒ4がＲ1に対してオルト位である。
【００１１】
式Ｉの化合物の別の可能なサブグループでは、Ｒ4がＨ、ハロゲンまたはニトロ、たとえば、Ｈである。
【００１２】
式Ｉの化合物の別の可能なサブグループでは、Ｒ1がシアノである。
【００１３】
式Ｉの化合物の別の可能なサブグループでは、Ｒ1がニトロである。
【００１４】
式Ｉの化合物のまた別の可能なサブグループでは、点線の１つが二重結合を表す。
【００１５】
式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループでは、Ｘ、ＹまたはＺのうち２つがＣＲ5（Ｒ6）mであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＮである。
【００１６】
式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループでは、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＣＲ5（Ｒ6）mであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＮ（Ｒ7）nであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＳである。
【００１７】
式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループでは、Ｘ、ＹまたはＺのうち２つがＣＲ5（Ｒ6）mであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＯである。
【００１８】
式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループでは、Ｘ、ＹまたはＺのうち２つがＣＲ5（Ｒ6）mであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＳである。
【００１９】
式Ｉの化合物の別の可能なサブグループでは、Ｒ7が、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはアリールであり、ここで、該アリールは、非置換であるか、または各々独立してハロゲンである１、２もしくは３個の置換基で置換されている。
【００２０】
式Ｉの化合物のまた別の可能なサブグループでは、Ｒ5が、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−または（Ｒ8）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、ここで、単独または別の基の一部としての該ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくはヒドロキシである１、２もしくは３個の置換基で置換されており、Ｒ6は、独立して各存在において、Ｈであるか、または同じ炭素環内原子に結合しているＲ5およびＲ6がともに、これらが結合している炭素環内原子と一緒になって−（Ｃ＝Ｏ）−基を形成しており、Ｒ8は、独立して各存在において、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはアリールであり、ここで、該アリールは、非置換であるか、または各々独立してカルボキシもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである１もしくは２個の置換基で置換されており、たとえば、ｍは、独立して各存在において、０であり、Ｒ5は、独立して各存在において、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、カルボキシ、ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−または（Ｒ8）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、ここで、別の基の一部としての該ヘテロシクリルは、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくはヒドロキシである１、２もしくは３個の置換基で置換されており、Ｒ8は、独立して各存在において、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはアリールであり、ここで、該アリールは、非置換であるか、またはカルボキシもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである１つの置換基で置換されている。
【００２１】
式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループでは、該化合物は、２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、７−ニトロ−２−ピリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール、メタンスルホネート、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸ジエチルアミド、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルアミド、３−［（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸、４−［（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）アミド、２−メチル−７−ニトロ−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール、（５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、５，６−ジヒドロキシ−２−メチル−７−ニトロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン、（５，６−ジヒドロキシ−３−メチル−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）モルホリン−４−イル−メタノン、５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル、５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン、５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、７−ニトロ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール、６，７−ジヒドロキシ−５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、ｌ−（５，６−ジメトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ノナン−１−オン、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、（３，４−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ジニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、（３−ブロモメチル−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、５，６−ジヒドロキシ−３−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボニトリルまたは（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−シアノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンである。
【００２２】
当業者には、式Ｉの化合物において、点線で表され、かつＸ、ＹまたはＺで表される共通の原子を有する２つの結合のうち少なくとも１つは単結合であること、および６員環の芳香族特性は保持されていることが明らかである。
【００２３】
同様に、当業者には、式Ｉの化合物において、置換基Ｒ7がＯ-であるとき、該置換基が結合している窒素原子は、正の電荷を有する第四級窒素原子であることが明らかである。
【００２４】
本明細書で用いる用語は、以下の意味を有する。
【００２５】
用語「シアノ」は、本明細書で用いる場合、−ＣＮ基をいう。
【００２６】
用語「ニトロ」は、本明細書で用いる場合、−ＮＯ2基をいう。
【００２７】
用語「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」は、単独または別の基の一部として本明細書で用いる場合、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基をいう。（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルの代表例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００２８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独または別の基の一部として本明細書で用いる場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００２９】
用語「ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」は、本明細書で用いる場合、本明細書に規定の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書に規定の少なくとも１つのハロゲンをいう。ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルの代表例としては、限定されないが、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、３−ブロモプロピルおよび２−クロロプロピルが挙げられる。
【００３０】
用語「ホルミル」は、本明細書で用いる場合、−ＣＨＯ基をいう。
【００３１】
用語「ヒドロキシ」は、単独または別の基の一部として本明細書で用いる場合、−ＯＨ基をいう。
【００３２】
用語「（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ」は、単独または別の基の一部として本明細書で用いる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書に規定の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基をいう。（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシの代表例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００３３】
用語「（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ」は、別の基の一部として本明細書で用いる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基をいう。代表例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびｎ−オクトキシが挙げられる。
【００３４】
用語「ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ」は、別の基の一部として本明細書で用いる場合、本明細書に規定の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を介して親分子部分に付加された本明細書に規定の少なくとも１つのヒドロキシ基をいう。ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシの代表例としては、限定されないが、ヒドロキシメトキシ、ジヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシプロポキシおよび２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシが挙げられる。
【００３５】
用語「（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル」は、単独または別の基の一部として本明細書で用いる場合、３、４、５、６または７個の炭素原子を含有する飽和環式炭化水素基をいう。（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルの代表例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３６】
用語「（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル」は、本明細書で用いる場合、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルの代表例としては、限定されないが、エテニルおよび２−プロペニルが挙げられる。
【００３７】
用語「アリール」は、単独または別の基の一部として本明細書で用いる場合、６または１０個の炭素原子を含有する単環式または二環式の芳香族炭素環式基をいう。
【００３８】
用語「アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」は、本明細書で用いる場合、本明細書に規定の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書に規定のアリール基をいう。アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルの代表例としては、限定されないが、フェニルメチルおよびナフト−１−イルメチルが挙げられる。
【００３９】
用語「ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」は、本明細書で用いる場合、本明細書に規定の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書に規定の少なくとも１つのヒドロキシ基をいう。ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルの代表例としては、限定されないが、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２，２−ジヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルおよび１−ヒドロキシ−１−メチルプロピルが挙げられる。
【００４０】
用語「ヘテロシクリル」は、単独または別の基の一部として本明細書で用いる場合、各々独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５、６または７員環の飽和環式基をいう。ヘテロシクリルの代表例としては、限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびアゼパニルが挙げられる。
【００４１】
用語「カルボキシ」は、本明細書で用いる場合、−ＣＯＯＨ基をいう。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、各々独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５、６もしくは７員環の芳香族基をいう。ヘテロアリールの代表例としては、限定されないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニルおよびアゼピニルが挙げられる。
【００４３】
用語「（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」は、単独または別の基の一部として本明細書で用いる場合、本明細書に規定の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書に規定の少なくとも１つの（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基をいう。（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルの代表例としては、限定されないが、メトキシメチル、プロポキシメチル、２−エトキシエチル、２，２−ジメトキシエチル、１−メチル−２−プロポキシエチルおよび４−メトキシブチルが挙げられる。
【００４４】
用語「アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ」は、単独または別の基の一部として本明細書で用いる場合、本明細書に規定の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を介して親分子部分に付加された本明細書に規定のアリール基をいう。アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシの代表例としては、限定されないが、フェニルメトキシ、２−フェニルエトキシおよび２−ナフト−２−イルエトキシが挙げられる。
【００４５】
用語「オキソ」は、本明細書で用いる場合、＝０基をいう。
【００４６】
薬学的に許容され得る塩、たとえば、金属塩ならびに酸付加塩（有機酸および無機酸とのもの両方）は、医薬品の分野でよく知られている。薬学的に許容され得る金属塩の代表例としては、限定されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の塩が挙げられる。薬学的に許容され得る酸付加塩の代表例としては、限定されないが、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩が挙げられる。
【００４７】
薬学的に許容され得るエステルは、適用可能な場合は、薬学的に許容され得る酸を用いて既知の方法によって製造され得、これは、医薬品の分野で慣用的であり、かつ遊離形態の薬理学的特性を保持している。このようなエステルの非限定的な例としては、脂肪族または芳香族アルコールのエステル、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルエステルが挙げられる。
【００４８】
本発明には、その範囲内に、該化合物の可能なあらゆる幾何異性体、たとえば、ＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）、ならびに該化合物の可能なあらゆる光学異性体、たとえば、ジアステレオマーおよびエナンチオマーが含まれる。さらにまた、本発明には、その範囲内に、個々の異性体および任意のその混合物（たとえば、ラセミ混合物）の両方が含まれる。個々の異性体は、出発材料の対応する異性体形態を用いて得られたものであり得るか、または最終化合物の製造後に、慣用的な分離方法にしたがって分離されたものであり得る。光学異性体（たとえば、エナンチオマー）のその混合物からの分離では、慣用的な分離方法、たとえば、分別結晶が使用され得る。
【００４９】
式Ｉの化合物は、適当な出発材料を用い、文献で知られた方法と同様にして、または該方法にしたがって、さまざまな合成経路によって製造され得る。
【００５０】
ベンゾフラン誘導体は、たとえば、反応スキーム１にしたがって製造され得る。
【００５１】
スキーム１
【化２】
【００５２】
スキーム１では、メトキシ置換基が互いにオルト位にあり、Ｒ4は前記に規定のとおりであって、式IIのアシル置換基またはヒドロキシ置換基のいずれかのオルト位にあり、Ｒ5は前記に規定のとおりである。アシルフェノール化合物を、室温にて、適当な溶媒中の適当な塩基（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムまたはテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム）の存在下で、官能性付与されたハロ誘導体でアルキル化する。活性化されたメチレン基をカルボニルと、適当な塩基（たとえば、ナトリウムエタノレート）を用いることにより縮合させる。カルボエトキシ基に加え、メチレン基を、任意のメチレン活性化基（ニトロ、シアノ、アシル、アリール、アリールオキシ、アルキルチオまたはアリールチオなど）で活性化させ得る。次いで、カルボエトキシ基を、所望により他の官能基に変換させ得る。
【００５３】
ベンゾフラン誘導体の製造を、実施例１８にさらに例示する。
【００５４】
２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン誘導体は、たとえば、反応スキーム２にしたがって製造され得る。
【００５５】
スキーム２
【化３】
【００５６】
スキーム２では、メトキシ置換基が互いにオルト位にあり、Ｒ4は前記に規定のとおりであって、式Ｖのメトキシカルボニル置換基またはＣＢｒＲ5Ｒ6置換基のいずれかのオルト位にあり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記に規定のとおりである。該環は、式Ｖの化合物をアミンとともに適当な溶媒、たとえばトルエン中で還流させることにより形成される。
【００５７】
２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン誘導体の製造を、実施例１にさらに例示する。
【００５８】
ベンゾチアゾール誘導体は、たとえば、スキーム３にしたがって製造され得る。
【００５９】
スキーム３
【化４】
【００６０】
スキーム３では、メトキシ置換基が互いにオルト位にあり、Ｒ4は前記に規定のとおりであって、式VIIIの４−または７−位にあり、Ｒ5は、たとえば、アリールまたはヘテロアリールである。該環は、アニリンをアルデヒドおよび元素のイオウとともに適当な溶媒、たとえばジメチルアセトアミド中で還流させることにより形成される。
【００６１】
ベンゾチアゾール誘導体の製造を、実施例３、１５および２５にさらに例示する。
【００６２】
ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体は、たとえば、反応スキーム４にしたがって製造され得る。
【００６３】
スキーム４
【化５】
【００６４】
スキーム４では、メトキシ置換基が互いにオルト位にあり、Ｒ4は前記に規定のとおりであって、式XIの４−または７−位にあり、Ｒ5’は、たとえば、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、窒素含有ヘテロシクリルまたは（Ｒ8）2Ｎ−（式中、Ｒ8は前記に規定のとおりである）である。ベンズアルデヒドをマロン酸と、適当な溶媒、たとえばピリジン中で縮合させると、アクリル酸誘導体がもたらされる。該環は、酸を塩化チオニルと適当な溶媒、たとえばクロロベンゼンまたはトルエン中で反応させることにより形成される。
【００６５】
ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造するための別の経路をスキーム５に示す。
【００６６】
スキーム５
【化６】
【００６７】
スキーム５では、メトキシ置換基が互いにオルト位にある。ベンズアルデヒドをローダニンXIIと適当な溶媒、たとえば酢酸などのカルボン酸中で縮合させると、中間体XIIIがもたらされる。水酸化ナトリウムなどの適当な塩基の補助により、該中間体を２−メルカプト−アクリル酸誘導体に変換させる。該環は、メルカプト化合物をたとえばヨウ素で、適当な溶媒、たとえば、テトラヒドロフラン中で処理することにより形成される。次いで、カルボキシ基を、所望により他の官能基に変換させ得る。
【００６８】
ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造を、実施例４〜１４、１６〜１７、２０〜２１および２６〜３５にさらに例示する。
【００６９】
得られたジアルコキシ中間体の脱アルキル化ならびにシアノまたはニトロである置換基Ｒ1の挿入を、具体的な化合物例において示す。
【００７０】
当業者には、前記の反応において、任意の出発材料または中間体は、必要に応じて、化学分野でよく知られた様式で保護され得ることが自明であろう。任意の保護された官能基は、続いて、当該技術分野で知られた様式で脱保護され得る。
【００７１】
前記の合成経路は、式Ｉの化合物の製造を示すものであることが意図され、該製造は、なんらそれに限定されない、すなわち、当業者の一般知識の範囲内である他の可能な合成方法もまた存在する。
【００７２】
式Ｉの化合物は、所望により、当該技術分野でよく知られた方法を用いて、その薬学的に許容され得る塩またはエステル形態に変換させ得る。
【００７３】
本発明を、以下の実施例によってより詳細に説明する。実施例は、例示の目的にすぎないことが意図され、特許請求の範囲に規定される本発明の範囲を限定しない。
【実施例】
【００７４】
実施例１：２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
２−ブロモメチル−４，５−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル（２．９ｇ）、４−クロロアニリン（１．２８ｇ）およびトリエチルアミン（１．４ｍｌ）の溶液を、トルエン中で６時間還流した。反応混合物を氷浴中で攪拌し、濾過し、１Ｍ塩酸および水で洗浄した。
収量：０．７４ｇ
【００７５】
２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．７４ｇ）を４当量の三臭化ホウ素で、実施例８に記載のようにして脱メチル化した。
収量：０．７９ｇ（そのまま次の工程で使用される原料）
【００７６】
酢酸６−アセトキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルエステル
２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．７９ｇの原料）および無水酢酸（１０ｍｌ）を、８０℃で、触媒として１滴の硫酸とともに１時間攪拌した。混合物を氷水に注入し、濾過し、酢酸から再結晶させた。
収量：０．５ｇ
【００７７】
酢酸２−（４−クロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルエステル
酢酸６−アセトキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルエステル（０．５ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中に含む溶液を、モルホリン（０．１３ｍｌ）で０〜５℃にて処理し、次いで、１時間室温で攪拌した。反応物を氷水に注入し、濾過した。
収量：０．３４ｇ
【００７８】
酢酸２−（４−クロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−７−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルエステル
酢酸２−（４−クロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルエステル（０．３４ｇ）を酢酸（７ｍｌ）中に含む懸濁液を、２Ｍ硝酸含有ジクロロメタン（０．６ｍｌ）で処理した。１時間後、反応混合物を濾過した。
収量：０．２４ｇ（そのまま次の工程で使用される原料）
【００７９】
２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
酢酸２−（４−クロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−７−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルエステル（０．２４ｇの原料）を、メタノール（１５ｍｌ）中で、３滴の濃塩酸とともに６時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過した。
収量：８０ｍｇ
【００８０】
実施例２：５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
５，６−ジヒドロキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（０．４ｇ）を−３０℃の硫酸中に含む溶液に、５Ｍ硝酸を含有する硫酸（０．５５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温まで加温し、次いで氷水に注入した。生成物を濾過し、酢酸から再結晶させた。
収量：０．２ｇ
【００８１】
実施例３：７−ニトロ−２−ピリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール、メタンスルホネート
５，６−ジメトキシ−２−ピリジン−４−イル−ベンゾチアゾール
３，４−メトキシアニリン（６ｇ）およびイオウ（５ｇ）の溶液を４−ピコリン（１５ｍｌ）中で５時間還流した。冷却反応混合物をメタノールに注入し、氷浴で３０分間維持し、濾過した。生成物をメタノールおよび二硫化炭素で洗浄した。
収量：６．１４ｇ
【００８２】
５，６−ジメトキシ−４−ニトロ−２−ピリジン−４−イル−ベンゾチアゾール
５，６−ジメトキシ−２−ピリジン−４−イル−ベンゾチアゾール（１．１ｇ）を硫酸（１０ｍｌ）中に含む溶液に、硝酸カリウム（０．５ｇ）を添加した。室温で６０分後、混合物を氷水に注入し、濾過した。アセトンからの再結晶により純粋な生成物が得られた。
収量：０．８ｇ
【００８３】
７−ニトロ−２−ピリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール、メタンスルホネート
５，６−ジメトキシ−４−ニトロ−２−ピリジン−４−イル−ベンゾチアゾール（０．４ｇ）の溶液を４８％ＨＢｒ（１４．５ｍｌ）中で２時間還流した。結晶を濾過し、加温しながらメタンスルホン酸（２ｍｌ）に入れ、メタノールで希釈した。氷浴中で攪拌後、塩を濾過した。
収量：０．４４ｇ
融点：＞３５０℃
【００８４】
実施例４：３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）アクリル酸
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（５ｇ）、マロン酸（４．７ｇ）、ピペリジン（０．５ｍｌ）およびピリジン（１５ｍｌ）を６時間還流した。反応混合物を氷冷水に注入し、６Ｍ塩酸で酸性化した。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【００８５】
３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）アクリル酸（１．０ｇ）を、クロロベンゼン（２５ｍｌ）中でスラリー状にし、次いで塩化チオニル（１．５ｍｌ）を添加した。懸濁液を室温で攪拌し、３０分後、ピリジン（０．１ｍｌ）を添加した。反応混合物を２４時間還流した。得られた固形物を濾過し、クロロベンゼン（２０ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を１時間還流し、次いで冷却した。固形物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。
【００８６】
３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２ｇ）を、窒素下でジクロロメタン（１０ｍｌ）中に懸濁し、−２０℃まで冷却し、三臭化ホウ素（０．４ｍｌ）を添加した。得られた混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、次いで、一晩低温状態にした。混合物を氷冷水に注入し、酢酸エチル中に抽出し、蒸発乾固させた。生成物は、なんら精製せずに次の工程で使用した。
【００８７】
３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を酢酸エチルに溶解させ、硝酸含有ジクロロメタン（２Ｍ、０．３８ｍｌ）の溶液を２０℃で徐々に添加した。溶液を１０分間室温で攪拌し、次いで、これを氷冷水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を酢酸から再結晶させた。
収量：９４ｍｇ
融点：２９８〜３００℃
【００８８】
実施例５：３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例４の３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（７０ｍｇ）、エタノール（２ｍｌ）および塩化チオニル（０．１６ｍｌ）を４時間還流した。エタノールを蒸発させた。残渣を無水エタノールとともに加熱し、高温混合物を濾過した。生成物を真空下で乾燥させた。
収量：３４ｍｇ
融点：２１５℃
【００８９】
実施例６：３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
３−クロロ−５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）アクリル酸を３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）アクリル酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４の方法を繰り返すことにより、３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）アクリル酸を、３−クロロ−５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルに変換させた。生成物は２種類の化合物の混合物であり、これを、なんら精製せずに次の工程で使用した。
【００９０】
３−クロロ−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．７ｇ）、酢酸（１７．５ｍｌ）および濃塩酸（２．１ｍｌ）を６時間還流した。混合物を冷却し、蒸発乾固させた。得られた混合物を、まずジエチルエーテル中に、次いで１Ｍ水酸化ナトリウムの溶液中に抽出した。水相を６Ｍ塩酸で酸性化した。溶液を低温状態で２時間攪拌し、濾過した。固形物を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物は２種類の化合物の混合物であり、これを、なんら精製せずに次の工程で使用した。
【００９１】
３−クロロ−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
３−クロロ−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、これに５Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を添加した。溶液を２時間還流した。メタノールを蒸発し、得られた溶液を２Ｍ塩酸で酸性化した。得られた固形物を真空下で乾燥させた。生成物は、なんら精製せずに次の工程で使用した。
【００９２】
３−クロロ−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
３−クロロ−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．２８ｇ）を酢酸エチルに溶解させ、これに硝酸含有ジクロロメタンの溶液（２Ｍ、０．７５ｍｌ）を２０℃で徐々に添加した。溶液を室温で１０分間攪拌し、次いで、これを氷冷水に注入し、酢酸エチルで抽出し、蒸発乾固させた。
【００９３】
３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
３−クロロ−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．２ｇ）、ピリジン（６．３ｍｌ）を酢酸エチル（５ｍｌ）中に含む溶液に、三塩化アルミニウム（０．３２ｇ）を徐々に添加した。反応混合物を９０℃で２時間還流した。加温された反応（６０℃）溶液に、濃塩酸と氷（１：１）の混合物を添加した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、乾燥させ、蒸発した。残渣をジエチルエーテルで処理し、得られた固形物を濾過した。
収量：３２ｍｇ
融点：２１５〜２１９℃
【００９４】
実施例７：３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン
３−クロロ−６−ベンジルオキシ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）アクリル酸を３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）アクリル酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４の方法を繰り返すことにより、３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）アクリル酸を、３−クロロ−６−ベンジルオキシ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルに変換させた。
【００９５】
３−クロロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン
３−クロロ−６−ベンジルオキシ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．３３ｇ）、メタノール（２７ｍｌ）および５Ｍ水酸化ナトリウム（２７ｍｌ）を２．５時間還流した。メタノールを蒸発し、得られた固形物を濾過した。固形物を水に溶解させ、濃塩酸で酸性化した。混合物を氷水浴中で攪拌し、濾過し、真空乾燥させた。得られた固形物、銅（０．１７ｇ）およびキノリン（１０．６ｍｌ）を２１０℃で１時間加熱した。冷却した混合物に１０％塩酸（２６ｍｌ）を添加し、酢酸エチルに溶解させた。溶液を１０％炭酸ナトリウムおよび１Ｍ塩酸で洗浄し、次いで、これを蒸発乾固させた。残渣、酢酸（２４ｍｌ）および濃塩酸（３．２ｍｌ）を５時間還流した。溶液を蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、次いで、１Ｍ水酸化ナトリウムで抽出した。水相を６Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチル中に抽出した。溶液を乾燥させ、蒸発乾固し、次いで、ジエチルエーテルとともに粉砕し、濾過した。
【００９６】
３−クロロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン
３−クロロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（０．３９ｇ）を酢酸エチル（２６ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、硝酸含有ジクロロメタン（２Ｍ、０．９ｍｌ）の溶液を室温で徐々に添加した。溶液を室温で１０分間攪拌し、次いで、これを氷冷水に注入し、酢酸エチルで抽出し、蒸発乾固させた。生成物を、トルエン−酢酸エチル−酢酸８：１：１を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【００９７】
３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン
３−クロロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（０．１３ｇ）およびピリジン（３．３ｍｌ）の溶液に、三塩化アルミニウム（０．０９ｇ）を徐々に添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。加温された反応（６０℃）混合物に、氷と濃塩酸（１：１）の混合物を添加した。生成物を濾過し、１Ｍ塩酸および水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：１１０ｍｇ
融点：１８２〜１８４℃
【００９８】
実施例８：（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
モルホリンをメタノールの代わりに使用したこと以外は、実施例４の方法を繰り返すことにより、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）アクリル酸を、（３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンに変換させた。
【００９９】
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（８．６ｇ）を、窒素下でジクロロメタン（５０ｍｌ）中に懸濁し、−２０℃まで冷却し、１Ｍ三臭化ホウ素（１００ｍｌ）含有ジクロロメタンで滴下処理した。得られた懸濁液を−２０℃で３０分間攪拌し、次いで、一晩低温状態にした。混合物を氷冷水に注入し、３０分間室温で攪拌した。生成物を濾過し、水で洗浄した。
【０１００】
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（７．７ｇ）を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解させ、これに、硝酸含有ジクロロメタン（２Ｍ、１３．６ｍｌ）の溶液を２０℃で徐々に添加した。溶液を３０分間室温で攪拌し、次いで、これを氷冷水に注入し、得られた固形物を濾過し、真空乾燥させた。生成物を酢酸から再結晶させた。
収量：４．８ｇ
融点：２５９℃
【０１０１】
実施例９：３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸ジエチルアミド
５，６−ジアセトキシ−３−クロロ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
実施例４の３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．３２ｇ）、無水酢酸（１．６ｍｌ）および濃硫酸（２滴）を、５０〜６０℃で１時間加温した。反応混合物を氷冷水に注入し、冷却状態で攪拌した。生成物を濾過し、冷水で洗浄し、真空乾燥させた。
【０１０２】
５，６−ジアセトキシ−３−クロロ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸ジエチルアミド
５，６−ジアセトキシ−３−クロロ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．３９ｇ）をトルエン（３．９ｍｌ）中に含む溶液に、塩化チオニル（０．１１ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加した。溶液を８０℃で１時間加温し、次いで、これを蒸発乾固させ、真空下で乾燥させた。残渣をジクロロメタン（３．９ｍｌ）に溶解させ、ジエチルアミン（０．１２ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．５ｍｌ）をジクロロメタン（３．９ｍｌ）中に含む溶液を添加した。反応溶液を室温で３時間攪拌した。これを蒸発乾固させ、メタノール（５ｍｌ）および濃塩酸（１ｍｌ）を残渣中に添加した。生成物をジクロロメタンで抽出し、その後、これを水および重炭酸ナトリウムの溶液で洗浄した。この溶液を乾燥させ、蒸発した。生成物は、なんら精製せずに次の工程で使用した。
【０１０３】
３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸ジエチルアミド
５，６−ジアセトキシ−３−クロロ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸ジエチルアミド（０．３２ｇ）をメタノール（１６ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．６１ｇ）を水（３ｍｌ）中に含む溶液を反応溶液に添加した。これを室温で１時間攪拌した。メタノールを蒸発し、残渣低温状態に維持し、濾過した。固形物を水で洗浄し、メタノールから再結晶させた。
収量：１３８ｍｇ
融点：２０２〜２０５℃
【０１０４】
実施例１０：（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
ピペリジンをジエチルアミンの代わりに使用したこと以外は、実施例９の方法を繰り返すことにより実施例４の生成物から標題の化合物を製造した。
収量：１９２ｍｇ
融点：２５４〜２５６℃
【０１０５】
実施例１１：３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルアミド
３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルアミド
アニリンをジエチルアミンの代わりに使用したこと以外は、実施例９の方法を繰り返すことにより実施例４の生成物から標題の化合物を製造した。
収量：１００ｍｇ
融点：２８８℃
【０１０６】
実施例１２：３−［（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸
３−［（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸
３−アミノ−安息香酸をジエチルアミンの代わりに使用したこと以外は、実施例９の方法を繰り返すことにより実施例４の生成物から標題の化合物を製造した。
収量：５３ｍｇ
融点：２９３〜２９４℃
【０１０７】
実施例１３：４−［（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸
４−［（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸
４−アミノ−安息香酸をジエチルアミンの代わりに使用したこと以外は、実施例９の方法を繰り返すことにより実施例４の生成物から標題の化合物を製造した。
収量：１１０ｍｇ
融点：２９８〜３００℃
【０１０８】
実施例１４：３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）アミド
３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）アミド
４−メトキシ−アニリンをジエチルアミンの代わりに使用したこと以外は、実施例９の方法を繰り返すことにより実施例４の生成物から標題の化合物を製造した。
収量：９４ｍｇ
融点：＞３５０℃
【０１０９】
実施例１５：２−メチル−７−ニトロ−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール
１−ブロモ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゼン
４−ブロモベラトロール（２０ｇ）を酢酸（５０ｍｌ）中に含む溶液に、２Ｍ硝酸（４８ｍｌ）を添加した。これを室温で３０分間攪拌し、次いで、反応溶液を水に注入した。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させた。
【０１１０】
５，６−ジメトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール
１−ブロモ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゼン（１０ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）中に懸濁した。反応混合物に、硫化ナトリウム（５ｇ）およびイオウ（０．６５ｇ）をエタノール（１２ｍｌ）中に含む懸濁液を添加した。反応混合物を１．５時間還流し、次いで、得られた固形物を濾過し、熱水およびエタノールで洗浄した。乾燥固形物を、酢酸（６０ｍｌ）および無水酢酸（acetanhydridi）（３５ｍｌ）でスラリー状にした。この懸濁液に亜鉛（１６．６ｇ）を徐々に添加し、この懸濁液を室温で１５分間攪拌した後、濾別した。残渣を蒸発乾固させた。生成物を、トルエン−酢酸エチル−酢酸８：１：１を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１１】
２−メチル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール
５，６−ジメトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール（３．９ｇ）を、４７％臭化水素酸（４０ｍｌ）とともに４時間還流した。固形物を濾過し、真空下で乾燥させた。
【０１１２】
２−メチル−７−ニトロ−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール
２−メチル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオールを酢酸エチルに溶解させ、これに、硝酸含有ジクロロメタン溶液（２Ｍ、０．３８ｍｌ）を２０℃で徐々に添加した。溶液を１０分間室温で攪拌し、次いで、これを氷水に注入し、酢酸エチル中に抽出し、蒸発した。生成物を、トルエン−酢酸エチル−酢酸８：１：１を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
収量：７５ｍｇ
融点：２１９℃
【０１１３】
実施例１６：（５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
５−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−メト−（Ｚ）−イリデン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン
４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（２９ｇ）を酢酸（１６ｇ）に溶解させ、次いで、これに、ローダニン（１６ｇ）および酢酸ナトリウム（３６ｇ）添加した。溶液を１時間還流した。反応溶液を水に注入した。固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１１４】
（Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メルカプト−アクリル酸
５−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−メト−（Ｚ）−イリデン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（３８ｇ）および２．５Ｍ ＮａＯＨを８０℃で１時間加温した。次に、この溶液を１０℃まで冷却し、ゆっくりと６Ｍ ＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）に注入した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１１５】
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
（Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メルカプト−アクリル酸（２１ｇ）およびヨウ素（２１ｇ）を含有するテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）を、６０℃において１５時間攪拌した。次いで、これを水（１Ｌ）に注入し、１２０ｇの亜硫酸水素ナトリウムを添加した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、次いで、これを重炭酸ナトリウム中に抽出した。水相を濃塩酸によって酸性化し、室温において１時間攪拌した。固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１１６】
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３．２ｇ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解させ、これを、硝酸含有ジクロロメタン（２Ｍ、７．７ｍｌ）の溶液を０℃で徐々に添加した。溶液を３０分間室温で攪拌し、次いで、これを氷冷水に注入し、濾過した。固形物を酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１１７】
（６−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２．７ｇ）をトルエン（４５ｍｌ）に溶解させた。塩化チオニル（１．２ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４滴）を添加した。溶液を８０℃で２時間攪拌し、その後、これを蒸発した。残渣をジクロロメタン（４５ｍｌ）に溶解させ、モルホリン（１．４ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍｌ）を添加した。反応溶液を室温で一晩攪拌した。水と２Ｍ ＨＣｌの溶液をこの溶液に添加した。固形物を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１１８】
（５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（６−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（１．０ｇ）を酢酸エチル（１１ｍｌ）に溶解させ、これに、ピリジン（１４ｍｌ）を添加した。次に、三塩化アルミニウム（０．４７ｇ）をこの溶液に徐々に添加した。反応混合物を２時間１１０℃で還流した。加温された反応（６０℃）溶液に、氷と濃塩酸（１：１）の混合物を添加し、次いで、これを室温で１時間攪拌した。固形物を濾過し、水で洗浄し、ジエチルエーテルで処理した。
収量：１１４ｍｇ
融点：２６６℃
【０１１９】
実施例１７：５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（８３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中に含む溶液に、１０Ｍ水酸化ナトリウム（５５ｍｌ）を徐々に添加し、次いで、塩化ベンジル（６０ｍｌ）を４０℃未満の温度で添加した。混合物を室温で半時間および６０℃で２時間攪拌した。溶液を氷冷水（２Ｌ）に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水および５Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで、これを乾燥させ、蒸発した。生成物をトルエン−ヘプタンから再結晶させた。
【０１２０】
４−ベンジルオキシ−５−エトキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド
４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（２０ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させ、硝酸含有ジクロロメタン（２Ｍ、２００ｍｌ）の溶液を３０℃未満の温度で徐々に添加した。溶液を室温で１０分間攪拌し、次いで、これを氷冷水に注入した。有機相を１Ｍ水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、次いで、これを乾燥させ、蒸発した。
【０１２１】
５−エトキシ−４−ヒドロキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド
４−ベンジルオキシ−５−エトキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（２３ｇ）を、酢酸（９３ｍｌ）および濃塩酸（１０ｍｌ）に溶解させた。反応溶液を２４時間還流した。次いで、溶液を蒸発乾固させ、残渣をジエチルエーテルに溶解させた。生成物を１Ｍ水酸化ナトリウム中に抽出し、６Ｍ塩酸で酸性化した。得られた固形物を濾過し、真空下で乾燥させた。
【０１２２】
５−エトキシ−４−ヒドロキシ−２，３−ジニトロベンズアルデヒド
５−エトキシ−４−ヒドロキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（１．６ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解させ、硝酸含有ジクロロメタン（２Ｍ、１３ｍｌ）の溶液を３０℃未満の温度で徐々に添加した。溶液を室温で１０分間攪拌し、次いで、これを氷冷水に注入した。有機相を水で洗浄し、次いで、これを乾燥させ、蒸発した。
【０１２３】
４，５−ジエトキシ２，３−ジニトロベンズアルデヒド
５−エトキシ−４−ヒドロキシ−２，３−ジニトロベンズアルデヒド（３．７７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）、Ｋ2ＣＯ3（３．８７７ｇ）および臭化エチル（５０ｍｌ）を２４時間還流した。反応溶液にジエチルエーテル（１００ｍｌ）添加し、次いで、これを水および１Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄した。溶液を乾燥させ、蒸発した。
【０１２４】
５，６−ジエトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４，５−ジエトキシ−２，３−ジニトロベンズアルデヒド（１．５３ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶解させ、次いで、メチルチオグリコレート（１．３６ｍｌ）を添加した。トリエチルアミン（２．６ｍｌ）を冷却状態で反応溶液に添加した。混合物を一晩攪拌した。固形物を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。
【０１２５】
５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
５，６−ジエトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１６０ｍｇ）、臭化水素酸（８ｍｌ）および酢酸（８ｍｌ）を６時間還流し、室温で一晩攪拌した。固形物を濾過し、酢酸と臭化水素酸（１：１）の溶液および水で洗浄した。生成物をアセトニトリルから再結晶させた。
収量：９０ｍｇ
【０１２６】
実施例１８：５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
２，４−ジヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド
２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（２０ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、塩化アルミニウム（３４．１ｇ）少量ずつ分割して添加した。得られた混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、酸性氷水に注入した。ジクロロメタン層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＮａＯＨで抽出した。水相をＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾過した。生成物をトルエンから再結晶させた。
【０１２７】
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド
２，４−ジヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（６．０ｇ）、臭化ベンジル（９．７ｇ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（８．６ｇ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）を、窒素下、１００℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、１Ｎ ＮａＯＨを添加し、混合物を酢酸エチルで洗浄した。水相をＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾過した。
【０１２８】
（５−ベンジルオキシ−２−ホルミル−４−メトキシフェノキシ）酢酸エチルエステル
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（２．９ｇ）、ブロモ酢酸エチル（２．３ｇ）およびｌ，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（２．１ｇ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）を、窒素下、１００℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを１Ｎ ＮａＯＨおよび１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。
【０１２９】
６−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
（５−ベンジルオキシ−２−ホルミル−４−メトキシフェノキシ）酢酸エチルエステル（１．５ｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（０．３３ｇ）および酢酸（０．０２６ｇ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）を、窒素下、１００℃で５時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を氷水に注入し、沈殿物を濾過した。
【０１３０】
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
６−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（７．３ｇ）、酢酸（４５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（２４ｍｌ）を５０℃で０．５時間攪拌した。水を添加し、ｐＨをＮａＯＨで３に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物をトルエンから再結晶させた。
【０１３１】
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−ニトロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
６−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解させ、この溶液を−２０℃まで冷却した。１Ｍ ＨＮＯ3を含有するジクロロメタン（６．４ｍｌ）を１０分後に添加し、混合物を氷水に注入した。ジクロロメタン層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。
【０１３２】
５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾフラン−Ｚ−カルボン酸
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−ニトロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（０．２５ｇ）をジクロロメタンに溶解させ、−５℃まで冷却した。１Ｍ三臭化ホウ素溶液を含有するジクロロメタン（４．５ｍｌ）を混合物に添加し、０℃で２４時間攪拌した。混合物を氷水に注入し、ジクロロメタン層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物を、メタノール（１％）含有ジクロロメタンを溶離液として用いる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１３３】
実施例１９：５，６−ジヒドロキシ−２−メチル−７−ニトロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン
２−メルカプト−４，５−メトキシ安息香酸
２−アミノ−４，５−メトキシ安息香酸（１０．２ｇ）をＨＣｌ（９ｍｌの濃ＨＣｌおよび３０ｍｌの水）中に含む溶液に、ＮａＮＯ2（２０ｍｌの水中３．６ｇ）の溶液を５℃で添加し、２時間攪拌した。このジアゾニウム溶液を濾過し、濾液を、硫化ナトリウム九水和物（２０ｍｌの水中１１．６ｇ）とイオウ（１．５ｇ）を含有するＮａＯＨ溶液（２０ｍｌの水中１．８ｇ）から調製したＮａ2Ｓ2の冷却溶液に添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、濾過し、濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過した。生成物は、２−メルカプト−４，５−ジメトキシ−安息香酸と、二量体化生成物４，４’，５，５’−テトラメトキシ−２，２’−ジチオビス（安息香酸）の混合物であり、精製せずに次の工程で使用した。
【０１３４】
２−クロロスルフェニル−４，５−メトキシベンゾイルクロライド
２−メルカプト−４，５−メトキシ安息香酸（１２．８ｇ）、トルエン（５０ｍｌ）および塩化チオニル（１００ｍｌ）を８０℃で３時間加熱した。溶媒および過剰のＳＯＣｌ2を蒸発した。トルエンを残渣に添加し、混合物を、再度蒸発乾固させた。残渣をトルエン（５０ｍｌ）中に懸濁し、塩化スルフリル（１４．３ｍｌ）を添加し、混合物６５℃で２時間加熱した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を精製せずに次の工程で使用した。
【０１３５】
５，６−ジメトキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン
２−クロロスルフェニル−４，５−メトキシベンゾイルクロライド（５．０ｇ）をピリジン（３０ｍｌ）に溶解させ、塩酸メチルアミン（６．０ｇ）を添加した。混合物を室温で２日間攪拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄した。酢酸エチルをＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、ヘプタン−酢酸エチル（１：９）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１３６】
５，６−ジヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン
５，６−ジメトキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（０．３５ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に含む懸濁液に、三臭化ホウ素（３．１ｍｌ、ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を−４０℃で添加した。混合物を−１０℃まで昇温させた。翌日、メタノール（３０ｍｌ）を添加し、混合物を蒸発乾固させた。残渣に亜硫酸ナトリウム溶液（９ｍｌ、水中５％）およびブライン（９ｍｌ）を添加した。０℃で攪拌後、沈殿物を濾過した。
【０１３７】
酢酸６−アセトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イルエステル
５，６−ジヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（０．２３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム７アミド中に懸濁し、トリエチルアミン（０．４７ｇ）および無水酢酸（０．２４ｇ）を０℃で添加した。室温で１時間攪拌後、混合物を氷水に注入し、沈殿物を濾過した。
【０１３８】
酢酸６−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イルエステル
酢酸６−アセトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イルエステル（０．２１ｇ）をジメチルホルムアミド中に含む溶液に、モルホリン（０．０７０ｇ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、氷水に注入した。沈殿した生成物を濾過した。
【０１３９】
酢酸６−ヒドロキシ−２−メチル−７−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イルエステル
酢酸６−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イルエステル（０．０５５ｇ）を酢酸中に含む溶液に、１０℃で、硝酸（１００％ ０．０１５ｇ）を添加し、攪拌を室温で１５分間継続した。混合物を氷水に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを乾燥させ、蒸発乾固させた。
【０１４０】
５，６−ジヒドロキシ−２−メチル−７−ニトロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン
酢酸６−ヒドロキシ−２−メチル−７−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イルエステル（０．０４６ｇ）を含有するメタノール−ＨＣｌ（１４：１、７ｍｌ）を、６０℃で３時間加熱した。混合物を蒸発乾固させた。粗生成物を、酢酸エチルを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、イソプロパノール−メタノールからの結晶化を行なった。
【０１４１】
実施例２０：（５，６−ジヒドロキシ−３−メチル−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）モルホリン−４−イル−メタノン
（５，６−ジメトキシ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）モルホリン−４−イル−メタノン
実施例８の（３−クロロ−５，６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）モルホリン−４−イル−メタノン（３．０ｇ）、トリメチルアルミニウム（３．２ｇ）および［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（II）（１．２ｇ）を含有する１，２−メトキシエタン（１００ｍｌ）を、アルゴン下で１０時間還流した。冷却した混合物に、エタノール（５０ｍｌ）、水およびＨＣｌをそれぞれ添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、ヘプタン−酢酸エチル（５：５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１４２】
（５，６−ジヒドロキシ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）モルホリン−４−イル−メタノン
（５，６−ジメトキシ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）モルホリン−４−イル−メタノン（０．８０ｇ）をジクロロメタン（８ｍｌ）中に含む溶液に、三臭化ホウ素（５．２ｍｌ、ジクロロメタン中２Ｍ溶液）を０℃で添加した。混合物を室温まで昇温させた。２時間後、室温でメタノール（１６ｍｌ）を添加し、溶媒を蒸発した。残渣に亜硫酸ナトリウム溶液（１６ｍｌ、水中５％）を添加し、０．５時間攪拌後、沈殿物を濾過した。
【０１４３】
（５，６−ジヒドロキシ−３−メチル−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）モルホリン−４−イル−メタノン
（５，６−ジヒドロキシ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）モルホリン−４−イル−メタノン（０．１０ｇ）を酢酸エチル（６０ｍｌ）溶解させた。硝酸（２当量、ジクロロメタン中２Ｍ溶液）を、少量ずつ分割して５５℃で添加した。最後の添加の１５分後、混合物を冷却し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、小容量まで濃縮した。沈殿した生成物を濾過した。
【０１４４】
実施例２１：５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例１７の５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１３０μｌ）を含有するエタノール（２ｍｌ）を１．５時間還流し、蒸発乾固させ、エタノールから再結晶させた。
収量：４６ｍｇ
【０１４５】
実施例２２：５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン
５，６−ジメトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
３，４−ジメトキシ−安息香酸（１０ｇ）含有３７％ＨＣｌ（１５０ｍｌ）とホルムアルデヒド（２５ｍｌ、水中３７ｗｔ％溶液）の混合物を、９０℃まで４時間と４分の３時間加熱し、次いで、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を水（２００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を、ＮａＯＨ水溶液（４０ｍｌ、２．５Ｍ）および水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。
収量：８．９ｇ
【０１４６】
４，５−ジメトキシ−フタル酸
５，６−ジメトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（４．５ｇ）と７％ＮａＯＨ水溶液（４７ｍｌ）の混合物に、水（１２５ｍｌ）に希釈したＫＭｎＯ4（４．０ｇ）を添加した。混合物を室温で４日間攪拌した。不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を氷水浴で冷却し、濃ＨＣｌで酸性化した。酸性溶液を酢酸エチル（３００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発した。
収量：４．８ｇ
【０１４７】
５，６−ジメトキシ−４−ニトロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン
４，５−ジメトキシ−フタル酸（１．０ｇ）を氷水浴中で冷却した。硫酸（３．０ｍｌ）と発煙硝酸（３．０ｍｌ）の冷却混合物を滴下した。混合物を１０分間攪拌し、１０分間放置した。ブラインと氷の混合物を添加した（１：１）。固形物を濾別し、水で洗浄し、エタノールから再結晶させた。
収量：０．４６ｇ
【０１４８】
５−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−ニトロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン
５，６−ジメトキシ−４−ニトロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン（３４６ｍｇ）、４８％臭化水素（１．５ｍｌ）、酢酸（１５ｍｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムブロミド（３７ｍｇ）を、１４０℃で３時間加熱した。酢酸および水を真空除去した。残部をシリカゲルに通して濾過した（トルエン、酢酸エチルおよびメタノール（８：１：１）の混合物を溶離液として使用）。適切な画分を回収し、蒸発した。
収量：２７５ｍｇ
【０１４９】
５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン
５−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−ニトロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン（１１５ｍｇ）、塩化アルミニウム（８０ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍｌ）と混合した。ピリジン（１５５μｌ）含有酢酸エチル（２ｍｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌し、３時間加熱還流し、次いで、水（０．５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）で６０℃にてクエンチした。酢酸エチルおよび水を真空除去した。残部をブライン（２ｍｌ）と混合し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発し、ジエチルエーテルとともに粉砕した。
収量：５５ｍｇ
【０１５０】
実施例２３：５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
５，６−ジヒドロキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
５，６−ジメトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（２．９１ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解させた後、−５０℃まで冷却した。三臭化ホウ素（３４．９ｍｌ、ジクロロメタン中１．０Ｍ溶液）を、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を、室温まで一晩ゆっくりと昇温させ、攪拌を３時間継続した。反応メタノールでクエンチした後、蒸発乾固させた。残部を５％Ｎａ2ＳＯ3水溶液（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）と混合し、濾過した。
収量：２．３１ｇ
【０１５１】
酢酸６−アセトキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエステル（８）．
５，６−ジヒドロキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（２．２６ｇ）、無水酢酸（２５ｍｌ）およびピリジン（２．３１ｍｌ）を５時間室温で攪拌した。無水酢酸を真空除去し、残部を水（２０ｍｌ）と混合し、濾過し、水で洗浄した。
収量：３．３５ｇ
【０１５２】
酢酸６−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエステル
酢酸６−アセトキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエステル（５．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解させた後、モルホリン（１．７８ｍｌ）を添加した。溶液を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を残部に添加した。有機相を、ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ、２Ｍ）とブライン（５０ｍｌ）の混合物で２回洗浄した。有機溶媒を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。
収量：３．９６ｇ
【０１５３】
酢酸６−ヒドロキシ−７−ニトロ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエステル
酢酸６−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエステル（３．８ｇ）を酢酸（１５０ｍｌ）と混合した後、６５％硝酸（２．５ｍｌ）を添加した。溶解後、混合物を室温で２時間攪拌した後、酢酸および水を真空除去した。残部をシリカゲルに通して濾過した（トルエン、酢酸エチルおよびメタノール（８：１：１）の混合物を溶離液として使用）。適切な画分を回収し、蒸発乾固させた。
収量：４．１ｇ
【０１５４】
５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
酢酸６−ヒドロキシ−７−ニトロ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエステル（４．１ｇ）を、メタノール（１５０ｍｌ）と３７％ＨＣｌ（２０ｍｌ）中に懸濁した後、室温で３日間攪拌した。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄した。
収量：２．２５ｇ
【０１５５】
実施例２４：５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
５，６−ジメトキシ−４，７−ジニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
５，６−ジメトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（５８２ｍｇ）を氷水浴中で冷却した。硫酸（２ｍｌ）と発煙硝酸（２ｍｌ）の冷却混合物を滴下した。混合物を１５分間攪拌し、４５分間放置した。反応を氷でクエンチした。水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出し、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。
収量：５８６ｍｇ
【０１５６】
５−ヒドロキシ−６−メトキシ−４，７−ジニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
５，６−ジメトキシ−４，７−ジニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（４５０ｍｇ）、酢酸（１５ｍｌ）および３７％ＨＣｌ水溶液（３ｍｌ）を７．２５時間還流した。酢酸および水を真空にて蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル−メタノール８：１：１）によって精製した。
収量：２１５ｍｇ
【０１５７】
５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
５−ヒドロキシ−６−メトキシ−４，７−ジニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（２１０ｍｇ）を酢酸エチル（２．５ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気中で、塩化アルミニウム（１３２ｍｇ）を添加した。ピリジン（２６５μｌ、３．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を２時間加熱還流し、次いで、水（０．５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）で７５℃にてクエンチした。酢酸エチル（１５ｍｌ）を添加し、相分離させた。水層を酢酸エチル（１５ｍｌ）で１回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固させ、ヘプタン−トルエン−酢酸エチルから再結晶させた。
収量：７６ｍｇ
【０１５８】
実施例２５：７−ニトロ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール
カテコールシクロヘキシリデンケタール
カテコール（５５ｇ）、シクロヘキサノン（６５ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５０ｍｌ）およびトルエン（５００ｍｌ）を、ディーン・スターク装置で４．５時間還流した。反応混合物をＮａＯＨ溶液および水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。
収量：９０ｇ
【０１５９】
４−ニトロカテコールシクロヘキシリデンケタール
カテコールシクロヘキシリデンケタール（８７．３ｇ）を塩化メチレン（９００ｍｌ）中に含む溶液に、硝酸を塩化メチレン（２Ｍ、２５０ｍｌ）中に含む溶液を、水浴の使用により温度を約２５℃に維持する速度で添加した。生成物である混合物を水酸化ナトリウム（１Ｍ、５００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発した。
収量：１０６ｇ
【０１６０】
４−アミノカテコールシクロヘキシリデンケタール
４−ニトロカテコールシクロヘキシリデンケタール（２ｇ）を、Ｐｄ−Ｃ（０．２ｇ）を触媒として用い、酢酸エチル（１２ｍｌ）中で水素添加させた。
収量：１．７７ｇ
【０１６１】
２−フェニル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオールシクロヘキシリデンケタール
４−アミノカテコールシクロヘキシリデンケタール（１．７７ｇ）、ベンズアルデヒド（０．８２ｍｌ）およびイオウ（０．５５ｇ）を、ジメチルアセトアミド（８．６ｍｌ）中で２時間還流した。反応混合物を水（１００ｍｌ）に注入し、エーテル（１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、蒸発し、アセトニトリルから再結晶させた。
収量：０．９３ｇ
【０１６２】
７−ニトロ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオールシクロヘキシリデンケタール
２−フェニル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオールシクロヘキシリデンケタール（０．９３ｇ）を酢酸（２５ｍｌ）中に含む溶液に、濃硝酸（１．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を濾過した。水を濾液に添加し、沈殿物を濾過した。後者の生成物をアセトニトリルから再結晶させた。
収量：０．４０ｇ
【０１６３】
７−ニトロ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール
７−ニトロ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオールシクロヘキシリデンケタール（０．３５ｇ）、酢酸（８．８ｍｌ）および濃塩酸（３．５ｍｌ）を２時間還流した。生成物を濾過し、酢酸で洗浄した。
収量：０．２７ｇ
融点：２２１〜２２４℃
【０１６４】
実施例２６：６，７−ジヒドロキシ−５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド
濃硝酸（９００ｍｌ）と水（９００ｍｌ）の溶液に、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（３００ｇ）を１０℃未満の温度で添加した。０℃で１時間攪拌後、沈殿物を濾過し、水で洗浄した。
【０１６５】
２−ブロモ−３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド
先の反応工程の生成物、濃臭化水素酸（２ｌ）および酢酸（２ｌ）を、２日間還流した。水（１ｌ）および飽和Ｎａ2ＳＯ4溶液（１ｌ）を添加し、混合物をエーテルで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発して小容量にした。沈殿した生成物を濾過した。
【０１６６】
２−ブロモ−３，４−ジエトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド
２−ブロモ−３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（５．２ｇ）、臭化エチル（４．５ｍｌ）およびＮ３Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．５ｍｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）を、７０℃で２日間攪拌した。混合物を水に注入し、エーテルで抽出した。有機相をＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。
【０１６７】
６，７−ジエトキシ−５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
２−ブロモ−３，４−ジエトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に含む溶液に、メチルチオグリコレート（１．５ｇ）およびトリエチルアミン（２．２ｍｌ）を０℃で添加した。攪拌を室温で一晩継続した。１Ｍ ＨＣｌを添加し、生成物をエーテルで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発した。粗生成物をメタノールとともに粉砕した。
【０１６８】
６，７−ジヒドロキシ−５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
６，７−ジエトキシ−５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．７７ｇ）、塩化亜鉛（５．０ｇ）および濃ＨＣｌ（１．３ｍｌ）を混合し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却した。水（２０ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾過した。粗生成物をメタノールから２回再結晶させた。
融点：２１６〜２１８℃
【０１６９】
実施例２７：１−（５，６−ジメトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ノナン−１−オン
１−（５，６−ジメトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ノナン−１−オン
実施例１７の５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（Ｏ．ｌｇ）、１−オクタノール（２ｍｌ）および濃硫酸（１滴）を、１２０℃で３時間還流した。生成物を、トルエン−酢酸エチル−酢酸８：１：１を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
融点：１１５〜１１７℃
収量：６２．４ｍｇ
【０１７０】
実施例２８：（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
塩化アルミニウム（６．６２ｇ）を冷却アセトニトリル（１４．７ｍｌ）中に、１０℃で徐々に添加し、次いで、ヨウ化ナトリウム（５．５７ｇ）を添加した。溶液を室温で３０分間攪拌した。実施例８の（３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（２．１ｇ）を添加した。溶液を５０℃で５時間および室温で一晩攪拌した。２Ｎ ＨＣｌ（８．４ｍｌ）を冷却反応溶液中に添加し、次いで、亜硫酸ナトリウム（１．５８ｇ）および水（３５ｍｌ）を添加した。混合物を４０℃で３０分間攪拌した。生成物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させた。
【０１７１】
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（１．０ｇ）を、メタンスルホン酸（２０ｍｌ）中でスラリー状にし、次いで、硝酸カリウム（０．７３ｇ）を徐々に添加した。反応混合物を室温で攪拌し、１５分後に、これを氷水（１００ｍｌ）に注入した。生成物を濾過し、水メタノールで洗浄し、真空乾燥させた。
融点：２３３〜２３５℃
【０１７２】
実施例２９：（３，４−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ジニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（３，４−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ジニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例８の（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ジニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（０．５ｇ）、塩化銅（II）（０．９ｇ）および塩化リチウム（０．３ｇ）を含有する酢酸（５ｍｌ）を５時間還流した。反応混合物に水を添加した。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させた。
融点：２７３〜２７９℃
【０１７３】
実施例３０：（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例２８の（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（２．０ｇ）を、メタンスルホン酸（４０ｍｌ）中でスラリー状にし、次いで、硝酸カリウム（０．６４ｇ）を徐々に添加した。反応混合物を室温で攪拌し、１５分後に、これを氷水（１００ｍｌ）に注入した。固形物を濾過し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させた。得られた固形物をＤＭＦ（６．２ｍｌ）に溶解させ、次いで、エタノール（１８．４ｍｌ）を添加した。生成物を濾過し、メタノール（１５ｍｌ）で洗浄した。
融点：２１６℃
【０１７４】
実施例３１：（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
（３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド（２．０ｇ）および２，６−ジメチルモルホリン（１．８２ｇ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（０．９６ｍｌ）を添加し、攪拌を室温で週末の間継続した。水を添加し、ｐＨをＨＣｌで３に調整し、沈殿物濾過した。
【０１７５】
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
ヨウ化ナトリウム（１．６２ｇ）を、塩化アルミニウム（２．１６ｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）中に含む溶液に添加した。３０分間の攪拌後、（３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノンを添加し、混合物を５０℃で１２時間加熱した。この混合物に、２Ｎ ＨＣｌ（４ｍｌ）、Ｎａ2ＳＯ3（０．６８ｇ）および水を添加し、混合物を６０℃で３０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾過した。
【０１７６】
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン（０．２０ｇ）を酢酸エチルに溶解させ、１Ｎ ＨＮＯ3溶液含有ジクロロメタン（０．６４ｍｌ）を添加した。攪拌を４時間継続した。混合物を濃縮して小容量にし、沈殿物濾過し、水で洗浄した。粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／エタノール（２５：７５）から再結晶させた。
【０１７７】
実施例３２：（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
（３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド（２．０ｇ）および４−ヒドロキシ−ピペリジン（１．６０ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（０．９６ｍｌ）を添加し、攪拌を室温で２時間継続した。水を添加し、ｐＨをＨＣｌで３に調整し、沈殿物濾過した。
【０１７８】
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ヨウ化ナトリウム（１．６２ｇ）を、塩化アルミニウム（２．５２ｇ）をアセトニトリル（７ｍｌ）中に含む溶液に添加した。３０分間の攪拌後、（３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（０．９６ｇ）を添加し、混合物を５０℃で１２時間加熱した。この混合物に、２Ｎ ＨＣｌ（４ｍｌ）、Ｎａ2ＳＯ3（０．６８ｇ）および水を添加し、混合物を６０℃で３０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾過した。
【０１７９】
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
１Ｍ ＨＮＯ3を含有するジクロロメタン（０．６７ｍｌ）の溶液を、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（０．１７ｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）中に含む溶液に添加した。攪拌を６０℃で３時間、次いで、室温で一晩継続した。混合物を濃縮して小容量にし、沈殿物濾過し、水で洗浄した。粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／エタノール（２５：７５）から再結晶させた。
【０１８０】
実施例３３：（３−ブロモメチル−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（３−ブロモメチル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例２０の（５，６−ジメトキシ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）モルホリン−４−イル−メタノン（２．０ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１８ｇ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（４０ｍｇ）を含有する四塩化炭素（６ｍｌ）を、アルゴン下で４時間還流した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。生成物は、（４−ブロモ−５，６−ジメトキシ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンと（３−ブロモメチル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンの混合物であった。該化合物を、酢酸エチル／ヘプタン（１：４）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。
（３−ブロモメチル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン：
（４−ブロモ−５，６−ジメトキシ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン：
【０１８１】
（３−ブロモメチル−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
１Ｎ三臭化ホウ素をジクロロメタン（３．４ｍｌ）中に含む溶液を、（３−ブロモメチル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン）（０．４６ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に含む溶液に−２０℃で添加した。攪拌を０℃で１時間継続した。メタノールを添加し、混合物を蒸発乾固させた。残渣に５％Ｎａ2ＳＯ3溶液（５ｍｌ）を添加し、混合物酸性化し、沈殿物を濾過した。
【０１８２】
（３−ブロモメチル−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
１Ｍ ＨＮＯ3を含有するジクロロメタン（１．０２ｍｌ）の溶液を、（３−ブロモメチル−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（０．３５ｇ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に含む溶液に添加し、攪拌を６０℃で２時間継続した。冷却した混合物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物をアセトンから再結晶させた。
【０１８３】
実施例３４：５，６−ジヒドロキシ−３−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボニトリル
５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボニトリル
実施例３３の（４−ブロモ−５，６−ジメトキシ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（０．４２ｇ）およびシアン化銅（Ｉ）（２．０ｇ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に、電子レンジ内で１５０℃にて１．５時間、放射線照射した。この混合物に水を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチルを乾燥させ、蒸発乾固させた。
ＮＯＥＳＹ ＮＭＲは、４位のシアノ基を示した。
【０１８４】
５，６−ジヒドロキシ−３−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボニトリル
１Ｎ三臭化ホウ素を含有するジクロロメタン（３．４ｍｌ）の溶液を、５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボニトリル（０．１９ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）中に含む溶液に０℃で添加した。混合物を６℃で２日間放置した。メタノールを添加し、混合物を蒸発乾固させた。残渣に０．１Ｎ ＨＣｌを添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチルを乾燥させ、蒸発乾固させた。化合物をイソプロパノールから再結晶させた。
【０１８５】
実施例３５：（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−シアノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）モルホリン−４−イル−メタノン
（３−クロロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例８の（３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（１１．８ｇ）を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中でスラリー状にし、塩化アルミニウム（３３ｇ）を徐々に添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、６Ｍ塩酸（９６ｍｌ）を徐々に添加した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発し、真空乾燥させた。生成物は、２種類の化合物の混合物であり、なんら精製せずに次の工程で使用した。
【０１８６】
（７−ブロモ−３−クロロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（３−クロロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（６．９ｇ）を、酢酸中でスラリー状にした。臭素（３．５１ｇ）を含有する酢酸（３１ｍｌ）の溶液を徐々に添加した。反応混合物を室温で攪拌し、１５分後に、水（１２５ｍｌ）を添加した。反応混合物を冷却状態で１．５時間攪拌した。固形物を濾過し、真空乾燥させた。生成物は、２種類の化合物の混合物であり、なんら精製せずに次の工程で使用した。
【０１８７】
（７−ブロモ−３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（７−ブロモ−３−クロロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（７．０ｇ）を１−メチル−２−ピロリジノン（３５ｍｌ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミンを徐々に添加した。反応溶液を８０℃で３時間加温した。次いで、水（３５０ｍｌ）を添加した。反応溶液を室温で３０分間攪拌した。生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を１Ｍ塩酸および硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発し、真空乾燥させた。生成物を、ヘプタン−酢酸エチルを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８８】
（３−クロロ−７−シアノ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（７−ブロモ−３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（０．７ｇ）およびシアン化銅（Ｉ）（２．３ｇ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、電子レンジ内で１８０℃にて１．５時間放射線照射した。この混合物に水（４０ｍｌ）および酢酸エチル（４０ｍｌ）を添加した。固形物を濾過し、有機相を蒸発し、真空乾燥させた。生成物を、ヘプタン−酢酸エチルを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８９】
（３−クロロ−７−シアノ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（３−クロロ−７−シアノ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（０．０５ｇ）を、窒素下でジクロロメタン中に懸濁し、−２０℃まで冷却し、１Ｍ三臭化ホウ素を含有するジクロロメタンの溶液で滴下処理した。懸濁液を−２０℃で３０分間攪拌し、一晩低温状態にした。混合物を氷冷水に注入し、室温で３０分間攪拌した。生成物を濾過し、トルエン、酢酸エチルおよび酢酸（８：１：１）の混合物を溶離液として用いる分取用プレート（逆相）によって精製した。
【０１９０】
本明細書において既に記載したように、式Ｉの化合物は興味深い薬理学的特性を示す、すなわち、グルクロニド化による低速排出により、増強されたカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）酵素阻害活性を示し、改善されたバイオアベイラビリティおよび／または延長された作用持続時間を有する。さらにまた、該化合物は、酸化的リン酸化を脱共役しない。前記特性を、以下に示す薬理学試験とともに示す。
【０１９１】
実験１：インビトロでのＣＯＭＴ阻害活性の測定
Ｋi値を、ＣＯＭＴの組換えヒト可溶性型（ｈＳ−ＣＯＭＴ）を用い、種々の薬物濃度でＣＯＭＴ活性を測定することにより決定した。ｈＳ−ＣＯＭＴは、２５μＭのＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）およびＣＯＭＴ阻害剤とともに、５μＭのＭｇＣｌ2を含有する１００μＭ Ｎａ2ＨＰＯ4バッファー（ｐＨ７．４）中で５分間３７℃にてプレインキュベートした。反応を、基質エスクレチン（１０μＭ）を添加することにより開始した。Ｏ−メチル化エスクレチンの生成を、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ蛍光光度計（Molecular Probes、USA）を用い、時間分解蛍光（３５５ｎｍで励起、４６０ｎｍで発光）として測定した。このアッセイは、９６ウェルプレートにて行なった。強束縛（tight binding）阻害定数Ｋiを、種々の阻害剤濃度で観察された反応速度論から、ＰｌａｔｅＫｉソフトウェア（BioKin、USA）を用いて決定した。
【０１９２】
結果を表１に示す。結果は、式Ｉの化合物が、エンタカポンと同等またはより良好な有効性を伴って、ＣＯＭＴ活性をインビトロで阻害できることを示す。
【０１９３】
【表１】
【０１９４】
実験２：インビトロでの代謝安定性の測定
代謝安定性を、補因子としてウリジン−５’−ジホスホグルクロン酸（UDPGA、Sigma）を用い、該化合物をヒト肝臓ミクロソーム（Human Biologies Inc.）と一緒にインキュベートすることにより試験した。インキュベーションは、５ｍＭ ＭｇＣｌ2を含有する１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．４）中で行なった。最終試験物質濃度は１００μＭであり、ミクロソームタンパク質の量は０．４ｍｇ／ｍｌであった。５分間のプレインキュベーション後、反応は、予備加温ＵＤＰＧＡ（最終濃度５ｍＭ）を用いて開始した。混合物をエッペンドルフ型チューブ内で６０分間３７℃でインキュベートし、反応を、メタノールまたは過塩素酸／メタノール（１：９）混合物のいずれかを添加することによって終了した。タンパク質の沈殿後、形成されたグルクロニドを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離した。ＨＰＬＣクロマトグラム内のグルクロニドの面積を、同じ実験条件においてエンタカポンで形成されたものと比較し、各化合物について相対グルクロニド化値を得た。
【０１９５】
結果を表２に示す。結果は、式Ｉの化合物が、グルクロニド化に関してエンタカポンと比べて増大した代謝安定性を有することを示す。グルクロニド化は、エンタカポンの主な排出経路であることが示されており、従って、式Ｉの化合物は、改善されたバイオアベイラビリティおよび／または延長された作用持続時間を有する。
【０１９６】
【表２】
【０１９７】
実験３：インビトロでの酸化的リン酸化の脱共役の測定
酸化的リン酸化の脱共役を、分離したラット肝臓ミトコンドリアにおいて、蛍光手法により酸素消費を測定して試験した。
【０１９８】
ミトコンドリア調製物は、NissinenらのEuropean Journal of Pharmacology, 340（1997）287に記載のようにして作製した。簡単には、ラットを断頭し、肝臓を切除し、氷冷０．９％ＮａＣｌ中で洗浄し、細片に切断した。該組織を、２ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．２５Ｍスクロース、０．１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する４０ｍｌのホモジナイゼーションバッファーｐＨ６．８（１：４ｗ／ｖｏｌ）中に入れ、培地適合性（medium-fitting）テフロン（登録商標）含浸ガラス製Ｂｒａｕｎホモジナーザーにて、５〜２０ストローク（８００ｒｐｍ）でホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｇで１０分間４℃にて遠心分離した。上清みを回収し、８２００ｇで１０分間４℃にて遠心分離した。上清みを廃棄し、ペレットを１０ｍｌのホモジナイゼーションバッファーで２回洗浄した。懸濁液を８２００ｇで１０分間４℃にて遠心分離した。上清みを廃棄し、ペレットを２ｍｌのホモジナイゼーションバッファー中に懸濁し、使用まで（２〜６時間まで）氷中に維持した。タンパク質濃度を測定した。
【０１９９】
ＢＤTM酸素Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ９６マイクロウェルプレートを、ミトコンドリアの酸素消費の測定に使用した。マイクロウェルプレートは、ウェルのガス透過性の底面内に包埋された酸素感受性蛍光化合物（トリス１，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリンルテニウム（II）クロライド）を有する。酸素は色素の蛍光を阻害するため、ミトコンドリアの酸素消費は、蛍光の増大として検出される。
【０２００】
試験化合物をアッセイプレート内に、種々の最終濃度（１、２．５、５、１０、２５、５０μＭ）で添加した。ミトコンドリアの酸化的リン酸化の既知の脱共役剤であるジニトロフェノール（ＤＮＰ；１０μＭ）を参照化合物として使用した（Hemker Biochimica et Biophysica Acta, 81（1964）1, Nissinenら European Journal of Pharmacology, 340（1997）287を参照のこと）。対照には２％ＤＭＳＯのみを含めた。ミトコンドリアのストック溶液（０．７２ｍｌ＝４ｍｇ／タンパク質／ｍｌ）を、２５０ｍＭサッカロース、５ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、２ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭコハク酸ナトリウムおよび１０ｍＭ ＭＯＰＳを含有する２．２８ｍｌの呼吸性（respiratory）バッファー（３７℃）（ｐＨ７．０）に添加した。測定は、ウェルへのミトコンドリア懸濁液（５０μｌ／ウェル）の添加により開始した。プレートを２０秒間攪拌し、ウェル内の蛍光を、９秒間隔、４８５ｎｍでの励起、６３０ｎｍでの発光および６１０ｎｍでの発光排除を用いて１０分間測定した。光電子増倍管の感度の選択を「低」に設定した。
【０２０１】
各酸素消費測定の傾き係数を決定した。２つの２連反復値の平均を６つの対照値の平均で除算し、脱共役の閾値を該化合物について決定した。ＤＮＰ／対照比は、ミトコンドリアの活性を示す。
【０２０２】
試料／対照の傾きの比が２を超えた場合、これを酸化的リン酸化の脱共役と解釈した。アッセイの質の対照としてＤＮＰ／対照比を計算し、これはミトコンドリアの活性を示す。ＤＮＰ／対照比が４より大きいアッセイのみを許容範囲とみなし、試験に用いた。
【０２０３】
結果を表３に示す。結果は、式Ｉの化合物が酸化的リン酸化を脱共役しないことを示す。従って、式Ｉの化合物は望ましい安全性プロフィールを有する。
【０２０４】
【表３】
【０２０５】
式Ｉの化合物は、ＣＯＭＴ阻害活性を示す。従って、本発明は、医薬としての使用のための化合物、またはその塩もしくはエステルを提供する。さらにまた、ＣＯＭＴ阻害剤が有用であると指示される疾患または状態の処置のための方法が提供される。たとえば、パーキンソン病処置のための方法、たとえば、レボドパ療法の増強または別のドパミン前駆体での治療などが提供され。前記方法では、少なくとも１種類の式Ｉの化合物の治療有効量がかかる処置を必要とする被験体に投与される。ＣＯＭＴ阻害剤が有用であると指示される疾患または状態、たとえばパーキンソン病の処置のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用もまた提供される。
【０２０６】
式Ｉの化合物は、たとえば、経腸的、経表面的または非経口的に前記投与に有用な任意の医薬製剤によって投与され得、少なくとも１種類の活性式Ｉの化合物を薬学的に許容され得る有効量で、当該技術分野で知られた薬学的に許容され得る希釈剤、担体および／または賦形剤とともに含有するものであり得る。
【０２０７】
処置を必要とする患者に与えられる治療用量は、投与される化合物、処置される被験体の年齢および性別、処置される具体的な状態、ならびに投与の経路および方法に応じて種々であり、当業者によって容易に決定される。従って、成体哺乳動物に対する経口投与での典型的な投薬量は５μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、非経口投与では０．５μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【０２０８】
本発明による化合物は患者に対して、そのまま、または１種類以上の他の活性成分および／または適当な医薬用賦形剤との組合せで与えられる。後者の群は、慣用的に使用されている賦形剤および製剤助剤、たとえば、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、溶媒、ゲル形成剤、乳化剤、安定化剤、着色剤および／または保存剤などを含む。
【０２０９】
式Ｉの化合物は、一般に知られた医薬品製造方法を用いて投薬形態に製剤化される。投薬形態は、たとえば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、坐剤、乳剤、懸濁剤または液剤であり得る。投与経路および生薬の形態に応じて、製剤中の活性成分の量は、典型的には、０．０１％〜１００％（ｗ／ｗ）の間で種々であり得る。
【０２１０】
パーキンソン病の処置では、式Ｉの化合物は、レボドパまたは別のドパミン前駆体とともに（各々、それ自体の組成物にて、または単一の組成物に併合して）投与され得る。また、ドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害薬、たとえば、ベンセラジドもしくはカルビドパなど、および／またはモノアミンオキシダーゼＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）阻害薬、たとえば、ラザベミド、ラサジリン、サフィナミドもしくはセレギリンなどを存在させ得る。レボドパの量は、５０ｍｇ〜４００ｍｇ、たとえば５０ｍｇ〜３００ｍｇ（５０ｍｇ〜２００ｍｇなど）であり得る。カルビドパの量は、５ｍｇ〜２００ｍｇ、たとえば５ｍｇ〜１００ｍｇ（５ｍｇ〜５０ｍｇなど）であり得る。
【０２１１】
ＤＤＣ阻害剤およびドパミン前駆体（たとえば、レボドパなど）は、典型的には、１：１〜１：４０、たとえば１：４〜１：１０の比で投与される。
【０２１２】
ラザベミドの日用量は、典型的には、１００ｍｇ〜８００ｍｇ、たとえば１００ｍｇ〜２００ｍｇであり、１〜１０回の個々の用量、たとえば１〜２回の個々の用量に分割される。ラサジリンの日用量は、典型的には、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、たとえば０．５ｍｇ〜２ｍｇであり、１〜１０回の個々の用量、たとえば１〜２回の個々の用量に分割される。サフィナミドの日用量は、典型的には、１０ｍｇ〜６００ｍｇ、たとえば５０ｍｇ〜１５０ｍｇであり、１〜１０回の個々の用量、たとえば１〜２回の個々の用量に分割される。セレギリンの日用量は、典型的には、１ｍｇ〜２０ｍｇ、たとえば２ｍｇ〜１０ｍｇであり、１〜１０回の個々の用量、たとえば１〜２回の個々の用量に分割される。
【０２１３】
当業者には、本出願書類に記載された実施形態が、本発明の概念から逸脱することなく変形され得ることが認識されよう。また、当業者には、本発明が、開示された特定の実施形態に限定されず、本発明の精神および範囲内である実施形態の変形例もまた包含することが意図されることが理解されよう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的に活性なベンゾ縮合型５員環の複素環または薬学的に許容され得るその塩およびエステル、ならびにそれを含有する医薬組成物、およびカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）酵素の阻害剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に、ＣＯＭＴ阻害剤は、パーキンソン病の治療に有用であることが当該技術分野において知られており、認められている。ＣＯＭＴ阻害剤は、レボドパ療法に対する補助剤として、パーキンソン病の治療のための臨床的使用に有効であることが示されている。定常的なレボドパ血漿濃度を達成するためには、ＣＯＭＴ阻害剤が良好なバイオアベイラビリティおよび長い作用持続時間を有することが望ましい。しかしながら、市販のＣＯＭＴ阻害剤は、どちらかというと短い作用持続時間を伴うものであり、その経口バイオアベイラビリティは限定的である。
【０００３】
また、ＣＯＭＴ阻害剤は、たとえば、高血圧、心不全および鬱病の治療に有用であること（たとえば、ＵＳ５，４４６，１９４参照）ならびに糖尿病性血管機能障害の予防のための阻害剤であること（ＵＳ６，２０７，７０６参照）が示されている。ＣＯＭＴ阻害剤はまた、痛みの処置または制御（ＵＳ６，７２３，７５４参照）ならびに下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）（これはエクボン症候群としても知られる）の治療（ＷＯ２００６／０５１１５４参照）に有用であると開示されている。ＲＬＳは、下肢深部内に他の不快な感覚を伴う下肢を動かさずにいられない衝動を特徴とする。
【０００４】
ＣＯＭＴ阻害活性を有する一部の化合物は、当該技術分野において知られている。たとえば、ＣＯＭＴ阻害剤としてのカテコール誘導体は、たとえば、ＵＳ５，３８９，６５３；ＵＳ５，４４６，１９４；ＵＳ６，１５０，４１２；ＵＳ６，５１２，１３６；ＷＯ０１／９８２５０；ＷＯ０１／９８２５１；ＷＯ０２／０２５４８；ＵＳ６，９０３，１１４、ＷＯ２００４／１１２７２９およびＷＯ２００５／０５８２２８に開示されている。ＣＯＭＴ阻害剤としてのイソフラボン誘導体は、ＵＳ３，９７３，６０８に開示されている。
【０００５】
既知のベンゾ縮合型５員環の複素環として、２−ベンジル−７−ブロモ−６−ニトロ−ベンゾフラン−４，５−ジオールは、Lyubchanskayaら、Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, 23（1989）843に開示されている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の目的は、ＣＯＭＴの阻害が有用であると指示される疾患または状態の治療に使用され得るカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ酵素のさらなる阻害剤を提供することである。従って、本発明の目的は、哺乳動物、たとえば、ヒトおよび動物の治療においてＣＯＭＴ阻害剤として使用されるさらなる化合物を提供することである。さらにまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物が提供される。
【０００７】
グルクロニド化による低速排出のため、本発明のＣＯＭＴ阻害剤は、改善されたバイオアベイラビリティおよび／または延長された作用持続時間を有する。さらに、本発明の化合物は、増強された主要薬理学的特性、すなわちＣＯＭＴ阻害活性を有する。さらにまた、該化合物は、酸化的リン酸化を脱共役（uncouple）せず、従って、望ましい安全性プロフィールを有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、一般式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｒ2はＲ3に対してオルト位であり、Ｒ1はＲ2に対してオルト位であるか、またはＲ1はＲ3に対してオルト位であり、Ｒ4はＲ1に対してオルト位である；
Ｒ1はシアノまたはニトロである；
Ｒ2はヒドロキシである；
Ｒ3はヒドロキシである；
Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シアノ、ホルミル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ハロゲンまたはニトロである；
点線は、単結合または二重結合を表す；
Ｘ、ＹまたはＺのうち２つは独立して、ＣＲ5（Ｒ6）m、Ｎ（Ｒ7）n、ＯまたはＳであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＮ（Ｒ7）n、ＯまたはＳである；
ｍは、独立して各存在において、０または１である；
ｎは、独立して各存在において、０、１または２である；
Ｒ5は、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、シアノ、ホルミル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｓ）−、（Ｒ8）2Ｎ−（Ｃ＝Ｓ）−、Ｒ8−（Ｃ＝ＮＲ8）−、カルボキシ、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｒ8）2Ｎ−、（Ｒ8）2Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｒ8）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、Ｒ9−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ9−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｓ）−である、ここで、単独または別の基の一部としての前記（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシまたは（Ｒ8）2Ｎ−である１、２もしくは３個の置換基で置換されている；
Ｒ6は、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである；
または同じ炭素環内原子に結合しているＲ5およびＲ6がともに、これらが結合している炭素環内原子と一緒になって−（Ｃ＝Ｏ）−基を形成している；
または同じ炭素環内原子に結合しているＲ5およびＲ6がともに、これらが結合している炭素環内原子と一緒になってＣ＝Ｃ（Ｒ8）2を形成している；
または同じ炭素環内原子に結合しているＲ5およびＲ6がともに、これらが結合している炭素環内原子と一緒になって５、６もしくは７員環の飽和もしくは不飽和の炭素環を形成している、ここで、前記環は、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシもしくはカルボキシである１もしくは２個の置換基で置換されている；
Ｒ7は、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アリールまたはＯ-である、ここで、前記（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルもしくはアリールは、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシもしくはカルボキシである１、２もしくは３個の置換基で置換されている；
または、隣接する環内原子に結合しているＲ5およびＲ5、Ｒ5およびＲ7またはＲ7およびＲ7が、これらが結合している該環内原子とともに、縮合した５、６もしくは７員環の飽和もしくは不飽和の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する縮合した５、６もしくは７員環の飽和もしくは不飽和の複素環を形成している、ここで、前記炭素環または複素環は、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、カルボキシもしくはオキソである１もしくは２個の置換基で置換されている；
Ｒ8は、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アリールまたはアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、ここで、単独または別の基の一部としての前記アリールは、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである１もしくは２個の置換基で置換されている；
Ｒ9は、独立して各存在において、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｒ8）2Ｎ−、ヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである）
を有する新規なＣＯＭＴ阻害剤または薬学的に許容され得るその塩もしくはエステル（ただし、該化合物は２−ベンジル−７−ブロモ−６−ニトロ−ベンゾフラン−４，５−ジオールでないものとする）に関する。
【０００９】
式Ｉの化合物の可能なサブグループでは、Ｒ2がＲ3に対してオルト位であり、Ｒ1がＲ2に対してオルト位である。
【００１０】
式Ｉの化合物の別の可能なサブグループでは、Ｒ1がＲ3に対してオルト位であり、Ｒ4がＲ1に対してオルト位である。
【００１１】
式Ｉの化合物の別の可能なサブグループでは、Ｒ4がＨ、ハロゲンまたはニトロ、たとえば、Ｈである。
【００１２】
式Ｉの化合物の別の可能なサブグループでは、Ｒ1がシアノである。
【００１３】
式Ｉの化合物の別の可能なサブグループでは、Ｒ1がニトロである。
【００１４】
式Ｉの化合物のまた別の可能なサブグループでは、点線の１つが二重結合を表す。
【００１５】
式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループでは、Ｘ、ＹまたはＺのうち２つがＣＲ5（Ｒ6）mであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＮである。
【００１６】
式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループでは、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＣＲ5（Ｒ6）mであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＮ（Ｒ7）nであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＳである。
【００１７】
式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループでは、Ｘ、ＹまたはＺのうち２つがＣＲ5（Ｒ6）mであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＯである。
【００１８】
式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループでは、Ｘ、ＹまたはＺのうち２つがＣＲ5（Ｒ6）mであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＳである。
【００１９】
式Ｉの化合物の別の可能なサブグループでは、Ｒ7が、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはアリールであり、ここで、該アリールは、非置換であるか、または各々独立してハロゲンである１、２もしくは３個の置換基で置換されている。
【００２０】
式Ｉの化合物のまた別の可能なサブグループでは、Ｒ5が、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−または（Ｒ8）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、ここで、単独または別の基の一部としての該ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくはヒドロキシである１、２もしくは３個の置換基で置換されており、Ｒ6は、独立して各存在において、Ｈであるか、または同じ炭素環内原子に結合しているＲ5およびＲ6がともに、これらが結合している炭素環内原子と一緒になって−（Ｃ＝Ｏ）−基を形成しており、Ｒ8は、独立して各存在において、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはアリールであり、ここで、該アリールは、非置換であるか、または各々独立してカルボキシもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである１もしくは２個の置換基で置換されており、たとえば、ｍは、独立して各存在において、０であり、Ｒ5は、独立して各存在において、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、カルボキシ、ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−または（Ｒ8）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、ここで、別の基の一部としての該ヘテロシクリルは、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくはヒドロキシである１、２もしくは３個の置換基で置換されており、Ｒ8は、独立して各存在において、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはアリールであり、ここで、該アリールは、非置換であるか、またはカルボキシもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである１つの置換基で置換されている。
【００２１】
式Ｉの化合物のさらに可能なサブグループでは、該化合物は、２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、７−ニトロ−２−ピリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール、メタンスルホネート、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸ジエチルアミド、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルアミド、３−［（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸、４−［（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）アミド、２−メチル−７−ニトロ−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール、（５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、５，６−ジヒドロキシ−２−メチル−７−ニトロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン、（５，６−ジヒドロキシ−３−メチル−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）モルホリン−４−イル−メタノン、５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル、５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン、５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、７−ニトロ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール、６，７−ジヒドロキシ−５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、ｌ−（５，６−ジメトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ノナン−１−オン、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、（３，４−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ジニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、（３−ブロモメチル−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、５，６−ジヒドロキシ−３−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボニトリルまたは（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−シアノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンである。
【００２２】
当業者には、式Ｉの化合物において、点線で表され、かつＸ、ＹまたはＺで表される共通の原子を有する２つの結合のうち少なくとも１つは単結合であること、および６員環の芳香族特性は保持されていることが明らかである。
【００２３】
同様に、当業者には、式Ｉの化合物において、置換基Ｒ7がＯ-であるとき、該置換基が結合している窒素原子は、正の電荷を有する第四級窒素原子であることが明らかである。
【００２４】
本明細書で用いる用語は、以下の意味を有する。
【００２５】
用語「シアノ」は、本明細書で用いる場合、−ＣＮ基をいう。
【００２６】
用語「ニトロ」は、本明細書で用いる場合、−ＮＯ2基をいう。
【００２７】
用語「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」は、単独または別の基の一部として本明細書で用いる場合、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基をいう。（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルの代表例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００２８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独または別の基の一部として本明細書で用いる場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００２９】
用語「ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」は、本明細書で用いる場合、本明細書に規定の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書に規定の少なくとも１つのハロゲンをいう。ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルの代表例としては、限定されないが、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、３−ブロモプロピルおよび２−クロロプロピルが挙げられる。
【００３０】
用語「ホルミル」は、本明細書で用いる場合、−ＣＨＯ基をいう。
【００３１】
用語「ヒドロキシ」は、単独または別の基の一部として本明細書で用いる場合、−ＯＨ基をいう。
【００３２】
用語「（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ」は、単独または別の基の一部として本明細書で用いる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書に規定の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基をいう。（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシの代表例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００３３】
用語「（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ」は、別の基の一部として本明細書で用いる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基をいう。代表例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびｎ−オクトキシが挙げられる。
【００３４】
用語「ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ」は、別の基の一部として本明細書で用いる場合、本明細書に規定の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を介して親分子部分に付加された本明細書に規定の少なくとも１つのヒドロキシ基をいう。ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシの代表例としては、限定されないが、ヒドロキシメトキシ、ジヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシプロポキシおよび２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシが挙げられる。
【００３５】
用語「（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル」は、単独または別の基の一部として本明細書で用いる場合、３、４、５、６または７個の炭素原子を含有する飽和環式炭化水素基をいう。（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルの代表例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３６】
用語「（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル」は、本明細書で用いる場合、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルの代表例としては、限定されないが、エテニルおよび２−プロペニルが挙げられる。
【００３７】
用語「アリール」は、単独または別の基の一部として本明細書で用いる場合、６または１０個の炭素原子を含有する単環式または二環式の芳香族炭素環式基をいう。
【００３８】
用語「アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」は、本明細書で用いる場合、本明細書に規定の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書に規定のアリール基をいう。アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルの代表例としては、限定されないが、フェニルメチルおよびナフト−１−イルメチルが挙げられる。
【００３９】
用語「ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」は、本明細書で用いる場合、本明細書に規定の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書に規定の少なくとも１つのヒドロキシ基をいう。ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルの代表例としては、限定されないが、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２，２−ジヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルおよび１−ヒドロキシ−１−メチルプロピルが挙げられる。
【００４０】
用語「ヘテロシクリル」は、単独または別の基の一部として本明細書で用いる場合、各々独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５、６または７員環の飽和環式基をいう。ヘテロシクリルの代表例としては、限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびアゼパニルが挙げられる。
【００４１】
用語「カルボキシ」は、本明細書で用いる場合、−ＣＯＯＨ基をいう。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、各々独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５、６もしくは７員環の芳香族基をいう。ヘテロアリールの代表例としては、限定されないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニルおよびアゼピニルが挙げられる。
【００４３】
用語「（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」は、単独または別の基の一部として本明細書で用いる場合、本明細書に規定の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書に規定の少なくとも１つの（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基をいう。（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルの代表例としては、限定されないが、メトキシメチル、プロポキシメチル、２−エトキシエチル、２，２−ジメトキシエチル、１−メチル−２−プロポキシエチルおよび４−メトキシブチルが挙げられる。
【００４４】
用語「アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ」は、単独または別の基の一部として本明細書で用いる場合、本明細書に規定の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を介して親分子部分に付加された本明細書に規定のアリール基をいう。アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシの代表例としては、限定されないが、フェニルメトキシ、２−フェニルエトキシおよび２−ナフト−２−イルエトキシが挙げられる。
【００４５】
用語「オキソ」は、本明細書で用いる場合、＝０基をいう。
【００４６】
薬学的に許容され得る塩、たとえば、金属塩ならびに酸付加塩（有機酸および無機酸とのもの両方）は、医薬品の分野でよく知られている。薬学的に許容され得る金属塩の代表例としては、限定されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の塩が挙げられる。薬学的に許容され得る酸付加塩の代表例としては、限定されないが、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩が挙げられる。
【００４７】
薬学的に許容され得るエステルは、適用可能な場合は、薬学的に許容され得る酸を用いて既知の方法によって製造され得、これは、医薬品の分野で慣用的であり、かつ遊離形態の薬理学的特性を保持している。このようなエステルの非限定的な例としては、脂肪族または芳香族アルコールのエステル、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルエステルが挙げられる。
【００４８】
本発明には、その範囲内に、該化合物の可能なあらゆる幾何異性体、たとえば、ＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）、ならびに該化合物の可能なあらゆる光学異性体、たとえば、ジアステレオマーおよびエナンチオマーが含まれる。さらにまた、本発明には、その範囲内に、個々の異性体および任意のその混合物（たとえば、ラセミ混合物）の両方が含まれる。個々の異性体は、出発材料の対応する異性体形態を用いて得られたものであり得るか、または最終化合物の製造後に、慣用的な分離方法にしたがって分離されたものであり得る。光学異性体（たとえば、エナンチオマー）のその混合物からの分離では、慣用的な分離方法、たとえば、分別結晶が使用され得る。
【００４９】
式Ｉの化合物は、適当な出発材料を用い、文献で知られた方法と同様にして、または該方法にしたがって、さまざまな合成経路によって製造され得る。
【００５０】
ベンゾフラン誘導体は、たとえば、反応スキーム１にしたがって製造され得る。
【００５１】
スキーム１
【化２】
【００５２】
スキーム１では、メトキシ置換基が互いにオルト位にあり、Ｒ4は前記に規定のとおりであって、式IIのアシル置換基またはヒドロキシ置換基のいずれかのオルト位にあり、Ｒ5は前記に規定のとおりである。アシルフェノール化合物を、室温にて、適当な溶媒中の適当な塩基（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムまたはテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム）の存在下で、官能性付与されたハロ誘導体でアルキル化する。活性化されたメチレン基をカルボニルと、適当な塩基（たとえば、ナトリウムエタノレート）を用いることにより縮合させる。カルボエトキシ基に加え、メチレン基を、任意のメチレン活性化基（ニトロ、シアノ、アシル、アリール、アリールオキシ、アルキルチオまたはアリールチオなど）で活性化させ得る。次いで、カルボエトキシ基を、所望により他の官能基に変換させ得る。
【００５３】
ベンゾフラン誘導体の製造を、実施例１８にさらに例示する。
【００５４】
２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン誘導体は、たとえば、反応スキーム２にしたがって製造され得る。
【００５５】
スキーム２
【化３】
【００５６】
スキーム２では、メトキシ置換基が互いにオルト位にあり、Ｒ4は前記に規定のとおりであって、式Ｖのメトキシカルボニル置換基またはＣＢｒＲ5Ｒ6置換基のいずれかのオルト位にあり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記に規定のとおりである。該環は、式Ｖの化合物をアミンとともに適当な溶媒、たとえばトルエン中で還流させることにより形成される。
【００５７】
２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン誘導体の製造を、実施例１にさらに例示する。
【００５８】
ベンゾチアゾール誘導体は、たとえば、スキーム３にしたがって製造され得る。
【００５９】
スキーム３
【化４】
【００６０】
スキーム３では、メトキシ置換基が互いにオルト位にあり、Ｒ4は前記に規定のとおりであって、式VIIIの４−または７−位にあり、Ｒ5は、たとえば、アリールまたはヘテロアリールである。該環は、アニリンをアルデヒドおよび元素のイオウとともに適当な溶媒、たとえばジメチルアセトアミド中で還流させることにより形成される。
【００６１】
ベンゾチアゾール誘導体の製造を、実施例３、１５および２５にさらに例示する。
【００６２】
ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体は、たとえば、反応スキーム４にしたがって製造され得る。
【００６３】
スキーム４
【化５】
【００６４】
スキーム４では、メトキシ置換基が互いにオルト位にあり、Ｒ4は前記に規定のとおりであって、式XIの４−または７−位にあり、Ｒ5’は、たとえば、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、窒素含有ヘテロシクリルまたは（Ｒ8）2Ｎ−（式中、Ｒ8は前記に規定のとおりである）である。ベンズアルデヒドをマロン酸と、適当な溶媒、たとえばピリジン中で縮合させると、アクリル酸誘導体がもたらされる。該環は、酸を塩化チオニルと適当な溶媒、たとえばクロロベンゼンまたはトルエン中で反応させることにより形成される。
【００６５】
ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造するための別の経路をスキーム５に示す。
【００６６】
スキーム５
【化６】
【００６７】
スキーム５では、メトキシ置換基が互いにオルト位にある。ベンズアルデヒドをローダニンXIIと適当な溶媒、たとえば酢酸などのカルボン酸中で縮合させると、中間体XIIIがもたらされる。水酸化ナトリウムなどの適当な塩基の補助により、該中間体を２−メルカプト−アクリル酸誘導体に変換させる。該環は、メルカプト化合物をたとえばヨウ素で、適当な溶媒、たとえば、テトラヒドロフラン中で処理することにより形成される。次いで、カルボキシ基を、所望により他の官能基に変換させ得る。
【００６８】
ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造を、実施例４〜１４、１６〜１７、２０〜２１および２６〜３５にさらに例示する。
【００６９】
得られたジアルコキシ中間体の脱アルキル化ならびにシアノまたはニトロである置換基Ｒ1の挿入を、具体的な化合物例において示す。
【００７０】
当業者には、前記の反応において、任意の出発材料または中間体は、必要に応じて、化学分野でよく知られた様式で保護され得ることが自明であろう。任意の保護された官能基は、続いて、当該技術分野で知られた様式で脱保護され得る。
【００７１】
前記の合成経路は、式Ｉの化合物の製造を示すものであることが意図され、該製造は、なんらそれに限定されない、すなわち、当業者の一般知識の範囲内である他の可能な合成方法もまた存在する。
【００７２】
式Ｉの化合物は、所望により、当該技術分野でよく知られた方法を用いて、その薬学的に許容され得る塩またはエステル形態に変換させ得る。
【００７３】
本発明を、以下の実施例によってより詳細に説明する。実施例は、例示の目的にすぎないことが意図され、特許請求の範囲に規定される本発明の範囲を限定しない。
【実施例】
【００７４】
実施例１：２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
２−ブロモメチル−４，５−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル（２．９ｇ）、４−クロロアニリン（１．２８ｇ）およびトリエチルアミン（１．４ｍｌ）の溶液を、トルエン中で６時間還流した。反応混合物を氷浴中で攪拌し、濾過し、１Ｍ塩酸および水で洗浄した。
収量：０．７４ｇ
【００７５】
２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．７４ｇ）を４当量の三臭化ホウ素で、実施例８に記載のようにして脱メチル化した。
収量：０．７９ｇ（そのまま次の工程で使用される原料）
【００７６】
酢酸６−アセトキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルエステル
２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．７９ｇの原料）および無水酢酸（１０ｍｌ）を、８０℃で、触媒として１滴の硫酸とともに１時間攪拌した。混合物を氷水に注入し、濾過し、酢酸から再結晶させた。
収量：０．５ｇ
【００７７】
酢酸２−（４−クロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルエステル
酢酸６−アセトキシ−２−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルエステル（０．５ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中に含む溶液を、モルホリン（０．１３ｍｌ）で０〜５℃にて処理し、次いで、１時間室温で攪拌した。反応物を氷水に注入し、濾過した。
収量：０．３４ｇ
【００７８】
酢酸２−（４−クロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−７−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルエステル
酢酸２−（４−クロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルエステル（０．３４ｇ）を酢酸（７ｍｌ）中に含む懸濁液を、２Ｍ硝酸含有ジクロロメタン（０．６ｍｌ）で処理した。１時間後、反応混合物を濾過した。
収量：０．２４ｇ（そのまま次の工程で使用される原料）
【００７９】
２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
酢酸２−（４−クロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−７−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルエステル（０．２４ｇの原料）を、メタノール（１５ｍｌ）中で、３滴の濃塩酸とともに６時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過した。
収量：８０ｍｇ
【００８０】
実施例２：５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
５，６−ジヒドロキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（０．４ｇ）を−３０℃の硫酸中に含む溶液に、５Ｍ硝酸を含有する硫酸（０．５５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温まで加温し、次いで氷水に注入した。生成物を濾過し、酢酸から再結晶させた。
収量：０．２ｇ
【００８１】
実施例３：７−ニトロ−２−ピリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール、メタンスルホネート
５，６−ジメトキシ−２−ピリジン−４−イル−ベンゾチアゾール
３，４−メトキシアニリン（６ｇ）およびイオウ（５ｇ）の溶液を４−ピコリン（１５ｍｌ）中で５時間還流した。冷却反応混合物をメタノールに注入し、氷浴で３０分間維持し、濾過した。生成物をメタノールおよび二硫化炭素で洗浄した。
収量：６．１４ｇ
【００８２】
５，６−ジメトキシ−４−ニトロ−２−ピリジン−４−イル−ベンゾチアゾール
５，６−ジメトキシ−２−ピリジン−４−イル−ベンゾチアゾール（１．１ｇ）を硫酸（１０ｍｌ）中に含む溶液に、硝酸カリウム（０．５ｇ）を添加した。室温で６０分後、混合物を氷水に注入し、濾過した。アセトンからの再結晶により純粋な生成物が得られた。
収量：０．８ｇ
【００８３】
７−ニトロ−２−ピリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール、メタンスルホネート
５，６−ジメトキシ−４−ニトロ−２−ピリジン−４−イル−ベンゾチアゾール（０．４ｇ）の溶液を４８％ＨＢｒ（１４．５ｍｌ）中で２時間還流した。結晶を濾過し、加温しながらメタンスルホン酸（２ｍｌ）に入れ、メタノールで希釈した。氷浴中で攪拌後、塩を濾過した。
収量：０．４４ｇ
融点：＞３５０℃
【００８４】
実施例４：３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）アクリル酸
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（５ｇ）、マロン酸（４．７ｇ）、ピペリジン（０．５ｍｌ）およびピリジン（１５ｍｌ）を６時間還流した。反応混合物を氷冷水に注入し、６Ｍ塩酸で酸性化した。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【００８５】
３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）アクリル酸（１．０ｇ）を、クロロベンゼン（２５ｍｌ）中でスラリー状にし、次いで塩化チオニル（１．５ｍｌ）を添加した。懸濁液を室温で攪拌し、３０分後、ピリジン（０．１ｍｌ）を添加した。反応混合物を２４時間還流した。得られた固形物を濾過し、クロロベンゼン（２０ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を１時間還流し、次いで冷却した。固形物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。
【００８６】
３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２ｇ）を、窒素下でジクロロメタン（１０ｍｌ）中に懸濁し、−２０℃まで冷却し、三臭化ホウ素（０．４ｍｌ）を添加した。得られた混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、次いで、一晩低温状態にした。混合物を氷冷水に注入し、酢酸エチル中に抽出し、蒸発乾固させた。生成物は、なんら精製せずに次の工程で使用した。
【００８７】
３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を酢酸エチルに溶解させ、硝酸含有ジクロロメタン（２Ｍ、０．３８ｍｌ）の溶液を２０℃で徐々に添加した。溶液を１０分間室温で攪拌し、次いで、これを氷冷水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を酢酸から再結晶させた。
収量：９４ｍｇ
融点：２９８〜３００℃
【００８８】
実施例５：３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例４の３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（７０ｍｇ）、エタノール（２ｍｌ）および塩化チオニル（０．１６ｍｌ）を４時間還流した。エタノールを蒸発させた。残渣を無水エタノールとともに加熱し、高温混合物を濾過した。生成物を真空下で乾燥させた。
収量：３４ｍｇ
融点：２１５℃
【００８９】
実施例６：３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
３−クロロ−５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）アクリル酸を３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）アクリル酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４の方法を繰り返すことにより、３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）アクリル酸を、３−クロロ−５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルに変換させた。生成物は２種類の化合物の混合物であり、これを、なんら精製せずに次の工程で使用した。
【００９０】
３−クロロ−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．７ｇ）、酢酸（１７．５ｍｌ）および濃塩酸（２．１ｍｌ）を６時間還流した。混合物を冷却し、蒸発乾固させた。得られた混合物を、まずジエチルエーテル中に、次いで１Ｍ水酸化ナトリウムの溶液中に抽出した。水相を６Ｍ塩酸で酸性化した。溶液を低温状態で２時間攪拌し、濾過した。固形物を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物は２種類の化合物の混合物であり、これを、なんら精製せずに次の工程で使用した。
【００９１】
３−クロロ−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
３−クロロ−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、これに５Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を添加した。溶液を２時間還流した。メタノールを蒸発し、得られた溶液を２Ｍ塩酸で酸性化した。得られた固形物を真空下で乾燥させた。生成物は、なんら精製せずに次の工程で使用した。
【００９２】
３−クロロ−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
３−クロロ−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．２８ｇ）を酢酸エチルに溶解させ、これに硝酸含有ジクロロメタンの溶液（２Ｍ、０．７５ｍｌ）を２０℃で徐々に添加した。溶液を室温で１０分間攪拌し、次いで、これを氷冷水に注入し、酢酸エチルで抽出し、蒸発乾固させた。
【００９３】
３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
３−クロロ−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．２ｇ）、ピリジン（６．３ｍｌ）を酢酸エチル（５ｍｌ）中に含む溶液に、三塩化アルミニウム（０．３２ｇ）を徐々に添加した。反応混合物を９０℃で２時間還流した。加温された反応（６０℃）溶液に、濃塩酸と氷（１：１）の混合物を添加した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、乾燥させ、蒸発した。残渣をジエチルエーテルで処理し、得られた固形物を濾過した。
収量：３２ｍｇ
融点：２１５〜２１９℃
【００９４】
実施例７：３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン
３−クロロ−６−ベンジルオキシ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）アクリル酸を３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）アクリル酸の代わりに使用したこと以外は、実施例４の方法を繰り返すことにより、３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）アクリル酸を、３−クロロ−６−ベンジルオキシ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルに変換させた。
【００９５】
３−クロロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン
３−クロロ−６−ベンジルオキシ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．３３ｇ）、メタノール（２７ｍｌ）および５Ｍ水酸化ナトリウム（２７ｍｌ）を２．５時間還流した。メタノールを蒸発し、得られた固形物を濾過した。固形物を水に溶解させ、濃塩酸で酸性化した。混合物を氷水浴中で攪拌し、濾過し、真空乾燥させた。得られた固形物、銅（０．１７ｇ）およびキノリン（１０．６ｍｌ）を２１０℃で１時間加熱した。冷却した混合物に１０％塩酸（２６ｍｌ）を添加し、酢酸エチルに溶解させた。溶液を１０％炭酸ナトリウムおよび１Ｍ塩酸で洗浄し、次いで、これを蒸発乾固させた。残渣、酢酸（２４ｍｌ）および濃塩酸（３．２ｍｌ）を５時間還流した。溶液を蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、次いで、１Ｍ水酸化ナトリウムで抽出した。水相を６Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチル中に抽出した。溶液を乾燥させ、蒸発乾固し、次いで、ジエチルエーテルとともに粉砕し、濾過した。
【００９６】
３−クロロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン
３−クロロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（０．３９ｇ）を酢酸エチル（２６ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、硝酸含有ジクロロメタン（２Ｍ、０．９ｍｌ）の溶液を室温で徐々に添加した。溶液を室温で１０分間攪拌し、次いで、これを氷冷水に注入し、酢酸エチルで抽出し、蒸発乾固させた。生成物を、トルエン−酢酸エチル−酢酸８：１：１を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【００９７】
３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン
３−クロロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（０．１３ｇ）およびピリジン（３．３ｍｌ）の溶液に、三塩化アルミニウム（０．０９ｇ）を徐々に添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。加温された反応（６０℃）混合物に、氷と濃塩酸（１：１）の混合物を添加した。生成物を濾過し、１Ｍ塩酸および水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：１１０ｍｇ
融点：１８２〜１８４℃
【００９８】
実施例８：（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
モルホリンをメタノールの代わりに使用したこと以外は、実施例４の方法を繰り返すことにより、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）アクリル酸を、（３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンに変換させた。
【００９９】
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（８．６ｇ）を、窒素下でジクロロメタン（５０ｍｌ）中に懸濁し、−２０℃まで冷却し、１Ｍ三臭化ホウ素（１００ｍｌ）含有ジクロロメタンで滴下処理した。得られた懸濁液を−２０℃で３０分間攪拌し、次いで、一晩低温状態にした。混合物を氷冷水に注入し、３０分間室温で攪拌した。生成物を濾過し、水で洗浄した。
【０１００】
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（７．７ｇ）を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解させ、これに、硝酸含有ジクロロメタン（２Ｍ、１３．６ｍｌ）の溶液を２０℃で徐々に添加した。溶液を３０分間室温で攪拌し、次いで、これを氷冷水に注入し、得られた固形物を濾過し、真空乾燥させた。生成物を酢酸から再結晶させた。
収量：４．８ｇ
融点：２５９℃
【０１０１】
実施例９：３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸ジエチルアミド
５，６−ジアセトキシ−３−クロロ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
実施例４の３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．３２ｇ）、無水酢酸（１．６ｍｌ）および濃硫酸（２滴）を、５０〜６０℃で１時間加温した。反応混合物を氷冷水に注入し、冷却状態で攪拌した。生成物を濾過し、冷水で洗浄し、真空乾燥させた。
【０１０２】
５，６−ジアセトキシ−３−クロロ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸ジエチルアミド
５，６−ジアセトキシ−３−クロロ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．３９ｇ）をトルエン（３．９ｍｌ）中に含む溶液に、塩化チオニル（０．１１ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加した。溶液を８０℃で１時間加温し、次いで、これを蒸発乾固させ、真空下で乾燥させた。残渣をジクロロメタン（３．９ｍｌ）に溶解させ、ジエチルアミン（０．１２ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．５ｍｌ）をジクロロメタン（３．９ｍｌ）中に含む溶液を添加した。反応溶液を室温で３時間攪拌した。これを蒸発乾固させ、メタノール（５ｍｌ）および濃塩酸（１ｍｌ）を残渣中に添加した。生成物をジクロロメタンで抽出し、その後、これを水および重炭酸ナトリウムの溶液で洗浄した。この溶液を乾燥させ、蒸発した。生成物は、なんら精製せずに次の工程で使用した。
【０１０３】
３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸ジエチルアミド
５，６−ジアセトキシ−３−クロロ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸ジエチルアミド（０．３２ｇ）をメタノール（１６ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．６１ｇ）を水（３ｍｌ）中に含む溶液を反応溶液に添加した。これを室温で１時間攪拌した。メタノールを蒸発し、残渣低温状態に維持し、濾過した。固形物を水で洗浄し、メタノールから再結晶させた。
収量：１３８ｍｇ
融点：２０２〜２０５℃
【０１０４】
実施例１０：（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
ピペリジンをジエチルアミンの代わりに使用したこと以外は、実施例９の方法を繰り返すことにより実施例４の生成物から標題の化合物を製造した。
収量：１９２ｍｇ
融点：２５４〜２５６℃
【０１０５】
実施例１１：３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルアミド
３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルアミド
アニリンをジエチルアミンの代わりに使用したこと以外は、実施例９の方法を繰り返すことにより実施例４の生成物から標題の化合物を製造した。
収量：１００ｍｇ
融点：２８８℃
【０１０６】
実施例１２：３−［（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸
３−［（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸
３−アミノ−安息香酸をジエチルアミンの代わりに使用したこと以外は、実施例９の方法を繰り返すことにより実施例４の生成物から標題の化合物を製造した。
収量：５３ｍｇ
融点：２９３〜２９４℃
【０１０７】
実施例１３：４−［（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸
４−［（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸
４−アミノ−安息香酸をジエチルアミンの代わりに使用したこと以外は、実施例９の方法を繰り返すことにより実施例４の生成物から標題の化合物を製造した。
収量：１１０ｍｇ
融点：２９８〜３００℃
【０１０８】
実施例１４：３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）アミド
３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）アミド
４−メトキシ−アニリンをジエチルアミンの代わりに使用したこと以外は、実施例９の方法を繰り返すことにより実施例４の生成物から標題の化合物を製造した。
収量：９４ｍｇ
融点：＞３５０℃
【０１０９】
実施例１５：２−メチル−７−ニトロ−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール
１−ブロモ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゼン
４−ブロモベラトロール（２０ｇ）を酢酸（５０ｍｌ）中に含む溶液に、２Ｍ硝酸（４８ｍｌ）を添加した。これを室温で３０分間攪拌し、次いで、反応溶液を水に注入した。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させた。
【０１１０】
５，６−ジメトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール
１−ブロモ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゼン（１０ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）中に懸濁した。反応混合物に、硫化ナトリウム（５ｇ）およびイオウ（０．６５ｇ）をエタノール（１２ｍｌ）中に含む懸濁液を添加した。反応混合物を１．５時間還流し、次いで、得られた固形物を濾過し、熱水およびエタノールで洗浄した。乾燥固形物を、酢酸（６０ｍｌ）および無水酢酸（acetanhydridi）（３５ｍｌ）でスラリー状にした。この懸濁液に亜鉛（１６．６ｇ）を徐々に添加し、この懸濁液を室温で１５分間攪拌した後、濾別した。残渣を蒸発乾固させた。生成物を、トルエン−酢酸エチル−酢酸８：１：１を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１１】
２−メチル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール
５，６−ジメトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール（３．９ｇ）を、４７％臭化水素酸（４０ｍｌ）とともに４時間還流した。固形物を濾過し、真空下で乾燥させた。
【０１１２】
２−メチル−７−ニトロ−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール
２−メチル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオールを酢酸エチルに溶解させ、これに、硝酸含有ジクロロメタン溶液（２Ｍ、０．３８ｍｌ）を２０℃で徐々に添加した。溶液を１０分間室温で攪拌し、次いで、これを氷水に注入し、酢酸エチル中に抽出し、蒸発した。生成物を、トルエン−酢酸エチル−酢酸８：１：１を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
収量：７５ｍｇ
融点：２１９℃
【０１１３】
実施例１６：（５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
５−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−メト−（Ｚ）−イリデン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン
４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（２９ｇ）を酢酸（１６ｇ）に溶解させ、次いで、これに、ローダニン（１６ｇ）および酢酸ナトリウム（３６ｇ）添加した。溶液を１時間還流した。反応溶液を水に注入した。固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１１４】
（Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メルカプト−アクリル酸
５−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−メト−（Ｚ）−イリデン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（３８ｇ）および２．５Ｍ ＮａＯＨを８０℃で１時間加温した。次に、この溶液を１０℃まで冷却し、ゆっくりと６Ｍ ＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）に注入した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１１５】
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
（Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メルカプト−アクリル酸（２１ｇ）およびヨウ素（２１ｇ）を含有するテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）を、６０℃において１５時間攪拌した。次いで、これを水（１Ｌ）に注入し、１２０ｇの亜硫酸水素ナトリウムを添加した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、次いで、これを重炭酸ナトリウム中に抽出した。水相を濃塩酸によって酸性化し、室温において１時間攪拌した。固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１１６】
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３．２ｇ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解させ、これを、硝酸含有ジクロロメタン（２Ｍ、７．７ｍｌ）の溶液を０℃で徐々に添加した。溶液を３０分間室温で攪拌し、次いで、これを氷冷水に注入し、濾過した。固形物を酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１１７】
（６−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２．７ｇ）をトルエン（４５ｍｌ）に溶解させた。塩化チオニル（１．２ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４滴）を添加した。溶液を８０℃で２時間攪拌し、その後、これを蒸発した。残渣をジクロロメタン（４５ｍｌ）に溶解させ、モルホリン（１．４ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍｌ）を添加した。反応溶液を室温で一晩攪拌した。水と２Ｍ ＨＣｌの溶液をこの溶液に添加した。固形物を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１１８】
（５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（６−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（１．０ｇ）を酢酸エチル（１１ｍｌ）に溶解させ、これに、ピリジン（１４ｍｌ）を添加した。次に、三塩化アルミニウム（０．４７ｇ）をこの溶液に徐々に添加した。反応混合物を２時間１１０℃で還流した。加温された反応（６０℃）溶液に、氷と濃塩酸（１：１）の混合物を添加し、次いで、これを室温で１時間攪拌した。固形物を濾過し、水で洗浄し、ジエチルエーテルで処理した。
収量：１１４ｍｇ
融点：２６６℃
【０１１９】
実施例１７：５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（８３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中に含む溶液に、１０Ｍ水酸化ナトリウム（５５ｍｌ）を徐々に添加し、次いで、塩化ベンジル（６０ｍｌ）を４０℃未満の温度で添加した。混合物を室温で半時間および６０℃で２時間攪拌した。溶液を氷冷水（２Ｌ）に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水および５Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで、これを乾燥させ、蒸発した。生成物をトルエン−ヘプタンから再結晶させた。
【０１２０】
４−ベンジルオキシ−５−エトキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド
４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（２０ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させ、硝酸含有ジクロロメタン（２Ｍ、２００ｍｌ）の溶液を３０℃未満の温度で徐々に添加した。溶液を室温で１０分間攪拌し、次いで、これを氷冷水に注入した。有機相を１Ｍ水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、次いで、これを乾燥させ、蒸発した。
【０１２１】
５−エトキシ−４−ヒドロキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド
４−ベンジルオキシ−５−エトキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（２３ｇ）を、酢酸（９３ｍｌ）および濃塩酸（１０ｍｌ）に溶解させた。反応溶液を２４時間還流した。次いで、溶液を蒸発乾固させ、残渣をジエチルエーテルに溶解させた。生成物を１Ｍ水酸化ナトリウム中に抽出し、６Ｍ塩酸で酸性化した。得られた固形物を濾過し、真空下で乾燥させた。
【０１２２】
５−エトキシ−４−ヒドロキシ−２，３−ジニトロベンズアルデヒド
５−エトキシ−４−ヒドロキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（１．６ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解させ、硝酸含有ジクロロメタン（２Ｍ、１３ｍｌ）の溶液を３０℃未満の温度で徐々に添加した。溶液を室温で１０分間攪拌し、次いで、これを氷冷水に注入した。有機相を水で洗浄し、次いで、これを乾燥させ、蒸発した。
【０１２３】
４，５−ジエトキシ２，３−ジニトロベンズアルデヒド
５−エトキシ−４−ヒドロキシ−２，３−ジニトロベンズアルデヒド（３．７７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）、Ｋ2ＣＯ3（３．８７７ｇ）および臭化エチル（５０ｍｌ）を２４時間還流した。反応溶液にジエチルエーテル（１００ｍｌ）添加し、次いで、これを水および１Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄した。溶液を乾燥させ、蒸発した。
【０１２４】
５，６−ジエトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４，５−ジエトキシ−２，３−ジニトロベンズアルデヒド（１．５３ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶解させ、次いで、メチルチオグリコレート（１．３６ｍｌ）を添加した。トリエチルアミン（２．６ｍｌ）を冷却状態で反応溶液に添加した。混合物を一晩攪拌した。固形物を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。
【０１２５】
５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
５，６−ジエトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１６０ｍｇ）、臭化水素酸（８ｍｌ）および酢酸（８ｍｌ）を６時間還流し、室温で一晩攪拌した。固形物を濾過し、酢酸と臭化水素酸（１：１）の溶液および水で洗浄した。生成物をアセトニトリルから再結晶させた。
収量：９０ｍｇ
【０１２６】
実施例１８：５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
２，４−ジヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド
２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（２０ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、塩化アルミニウム（３４．１ｇ）少量ずつ分割して添加した。得られた混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、酸性氷水に注入した。ジクロロメタン層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＮａＯＨで抽出した。水相をＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾過した。生成物をトルエンから再結晶させた。
【０１２７】
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド
２，４−ジヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（６．０ｇ）、臭化ベンジル（９．７ｇ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（８．６ｇ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）を、窒素下、１００℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、１Ｎ ＮａＯＨを添加し、混合物を酢酸エチルで洗浄した。水相をＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾過した。
【０１２８】
（５−ベンジルオキシ−２−ホルミル−４−メトキシフェノキシ）酢酸エチルエステル
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（２．９ｇ）、ブロモ酢酸エチル（２．３ｇ）およびｌ，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（２．１ｇ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）を、窒素下、１００℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを１Ｎ ＮａＯＨおよび１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。
【０１２９】
６−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
（５−ベンジルオキシ−２−ホルミル−４−メトキシフェノキシ）酢酸エチルエステル（１．５ｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（０．３３ｇ）および酢酸（０．０２６ｇ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）を、窒素下、１００℃で５時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を氷水に注入し、沈殿物を濾過した。
【０１３０】
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
６−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（７．３ｇ）、酢酸（４５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（２４ｍｌ）を５０℃で０．５時間攪拌した。水を添加し、ｐＨをＮａＯＨで３に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物をトルエンから再結晶させた。
【０１３１】
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−ニトロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
６−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解させ、この溶液を−２０℃まで冷却した。１Ｍ ＨＮＯ3を含有するジクロロメタン（６．４ｍｌ）を１０分後に添加し、混合物を氷水に注入した。ジクロロメタン層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。
【０１３２】
５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾフラン−Ｚ−カルボン酸
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−ニトロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（０．２５ｇ）をジクロロメタンに溶解させ、−５℃まで冷却した。１Ｍ三臭化ホウ素溶液を含有するジクロロメタン（４．５ｍｌ）を混合物に添加し、０℃で２４時間攪拌した。混合物を氷水に注入し、ジクロロメタン層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物を、メタノール（１％）含有ジクロロメタンを溶離液として用いる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１３３】
実施例１９：５，６−ジヒドロキシ−２−メチル−７−ニトロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン
２−メルカプト−４，５−メトキシ安息香酸
２−アミノ−４，５−メトキシ安息香酸（１０．２ｇ）をＨＣｌ（９ｍｌの濃ＨＣｌおよび３０ｍｌの水）中に含む溶液に、ＮａＮＯ2（２０ｍｌの水中３．６ｇ）の溶液を５℃で添加し、２時間攪拌した。このジアゾニウム溶液を濾過し、濾液を、硫化ナトリウム九水和物（２０ｍｌの水中１１．６ｇ）とイオウ（１．５ｇ）を含有するＮａＯＨ溶液（２０ｍｌの水中１．８ｇ）から調製したＮａ2Ｓ2の冷却溶液に添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、濾過し、濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過した。生成物は、２−メルカプト−４，５−ジメトキシ−安息香酸と、二量体化生成物４，４’，５，５’−テトラメトキシ−２，２’−ジチオビス（安息香酸）の混合物であり、精製せずに次の工程で使用した。
【０１３４】
２−クロロスルフェニル−４，５−メトキシベンゾイルクロライド
２−メルカプト−４，５−メトキシ安息香酸（１２．８ｇ）、トルエン（５０ｍｌ）および塩化チオニル（１００ｍｌ）を８０℃で３時間加熱した。溶媒および過剰のＳＯＣｌ2を蒸発した。トルエンを残渣に添加し、混合物を、再度蒸発乾固させた。残渣をトルエン（５０ｍｌ）中に懸濁し、塩化スルフリル（１４．３ｍｌ）を添加し、混合物６５℃で２時間加熱した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を精製せずに次の工程で使用した。
【０１３５】
５，６−ジメトキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン
２−クロロスルフェニル−４，５−メトキシベンゾイルクロライド（５．０ｇ）をピリジン（３０ｍｌ）に溶解させ、塩酸メチルアミン（６．０ｇ）を添加した。混合物を室温で２日間攪拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄した。酢酸エチルをＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、ヘプタン−酢酸エチル（１：９）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１３６】
５，６−ジヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン
５，６−ジメトキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（０．３５ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に含む懸濁液に、三臭化ホウ素（３．１ｍｌ、ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を−４０℃で添加した。混合物を−１０℃まで昇温させた。翌日、メタノール（３０ｍｌ）を添加し、混合物を蒸発乾固させた。残渣に亜硫酸ナトリウム溶液（９ｍｌ、水中５％）およびブライン（９ｍｌ）を添加した。０℃で攪拌後、沈殿物を濾過した。
【０１３７】
酢酸６−アセトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イルエステル
５，６−ジヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（０．２３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム７アミド中に懸濁し、トリエチルアミン（０．４７ｇ）および無水酢酸（０．２４ｇ）を０℃で添加した。室温で１時間攪拌後、混合物を氷水に注入し、沈殿物を濾過した。
【０１３８】
酢酸６−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イルエステル
酢酸６−アセトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イルエステル（０．２１ｇ）をジメチルホルムアミド中に含む溶液に、モルホリン（０．０７０ｇ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、氷水に注入した。沈殿した生成物を濾過した。
【０１３９】
酢酸６−ヒドロキシ−２−メチル−７−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イルエステル
酢酸６−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イルエステル（０．０５５ｇ）を酢酸中に含む溶液に、１０℃で、硝酸（１００％ ０．０１５ｇ）を添加し、攪拌を室温で１５分間継続した。混合物を氷水に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを乾燥させ、蒸発乾固させた。
【０１４０】
５，６−ジヒドロキシ−２−メチル−７−ニトロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン
酢酸６−ヒドロキシ−２−メチル−７−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イルエステル（０．０４６ｇ）を含有するメタノール−ＨＣｌ（１４：１、７ｍｌ）を、６０℃で３時間加熱した。混合物を蒸発乾固させた。粗生成物を、酢酸エチルを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、イソプロパノール−メタノールからの結晶化を行なった。
【０１４１】
実施例２０：（５，６−ジヒドロキシ−３−メチル−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）モルホリン−４−イル−メタノン
（５，６−ジメトキシ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）モルホリン−４−イル−メタノン
実施例８の（３−クロロ−５，６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）モルホリン−４−イル−メタノン（３．０ｇ）、トリメチルアルミニウム（３．２ｇ）および［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（II）（１．２ｇ）を含有する１，２−メトキシエタン（１００ｍｌ）を、アルゴン下で１０時間還流した。冷却した混合物に、エタノール（５０ｍｌ）、水およびＨＣｌをそれぞれ添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、ヘプタン−酢酸エチル（５：５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１４２】
（５，６−ジヒドロキシ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）モルホリン−４−イル−メタノン
（５，６−ジメトキシ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）モルホリン−４−イル−メタノン（０．８０ｇ）をジクロロメタン（８ｍｌ）中に含む溶液に、三臭化ホウ素（５．２ｍｌ、ジクロロメタン中２Ｍ溶液）を０℃で添加した。混合物を室温まで昇温させた。２時間後、室温でメタノール（１６ｍｌ）を添加し、溶媒を蒸発した。残渣に亜硫酸ナトリウム溶液（１６ｍｌ、水中５％）を添加し、０．５時間攪拌後、沈殿物を濾過した。
【０１４３】
（５，６−ジヒドロキシ−３−メチル−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）モルホリン−４−イル−メタノン
（５，６−ジヒドロキシ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）モルホリン−４−イル−メタノン（０．１０ｇ）を酢酸エチル（６０ｍｌ）溶解させた。硝酸（２当量、ジクロロメタン中２Ｍ溶液）を、少量ずつ分割して５５℃で添加した。最後の添加の１５分後、混合物を冷却し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、小容量まで濃縮した。沈殿した生成物を濾過した。
【０１４４】
実施例２１：５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例１７の５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１３０μｌ）を含有するエタノール（２ｍｌ）を１．５時間還流し、蒸発乾固させ、エタノールから再結晶させた。
収量：４６ｍｇ
【０１４５】
実施例２２：５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン
５，６−ジメトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
３，４−ジメトキシ−安息香酸（１０ｇ）含有３７％ＨＣｌ（１５０ｍｌ）とホルムアルデヒド（２５ｍｌ、水中３７ｗｔ％溶液）の混合物を、９０℃まで４時間と４分の３時間加熱し、次いで、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を水（２００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を、ＮａＯＨ水溶液（４０ｍｌ、２．５Ｍ）および水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。
収量：８．９ｇ
【０１４６】
４，５−ジメトキシ−フタル酸
５，６−ジメトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（４．５ｇ）と７％ＮａＯＨ水溶液（４７ｍｌ）の混合物に、水（１２５ｍｌ）に希釈したＫＭｎＯ4（４．０ｇ）を添加した。混合物を室温で４日間攪拌した。不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を氷水浴で冷却し、濃ＨＣｌで酸性化した。酸性溶液を酢酸エチル（３００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発した。
収量：４．８ｇ
【０１４７】
５，６−ジメトキシ−４−ニトロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン
４，５−ジメトキシ−フタル酸（１．０ｇ）を氷水浴中で冷却した。硫酸（３．０ｍｌ）と発煙硝酸（３．０ｍｌ）の冷却混合物を滴下した。混合物を１０分間攪拌し、１０分間放置した。ブラインと氷の混合物を添加した（１：１）。固形物を濾別し、水で洗浄し、エタノールから再結晶させた。
収量：０．４６ｇ
【０１４８】
５−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−ニトロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン
５，６−ジメトキシ−４−ニトロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン（３４６ｍｇ）、４８％臭化水素（１．５ｍｌ）、酢酸（１５ｍｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムブロミド（３７ｍｇ）を、１４０℃で３時間加熱した。酢酸および水を真空除去した。残部をシリカゲルに通して濾過した（トルエン、酢酸エチルおよびメタノール（８：１：１）の混合物を溶離液として使用）。適切な画分を回収し、蒸発した。
収量：２７５ｍｇ
【０１４９】
５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン
５−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−ニトロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン（１１５ｍｇ）、塩化アルミニウム（８０ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍｌ）と混合した。ピリジン（１５５μｌ）含有酢酸エチル（２ｍｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌し、３時間加熱還流し、次いで、水（０．５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）で６０℃にてクエンチした。酢酸エチルおよび水を真空除去した。残部をブライン（２ｍｌ）と混合し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発し、ジエチルエーテルとともに粉砕した。
収量：５５ｍｇ
【０１５０】
実施例２３：５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
５，６−ジヒドロキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
５，６−ジメトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（２．９１ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解させた後、−５０℃まで冷却した。三臭化ホウ素（３４．９ｍｌ、ジクロロメタン中１．０Ｍ溶液）を、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を、室温まで一晩ゆっくりと昇温させ、攪拌を３時間継続した。反応メタノールでクエンチした後、蒸発乾固させた。残部を５％Ｎａ2ＳＯ3水溶液（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）と混合し、濾過した。
収量：２．３１ｇ
【０１５１】
酢酸６−アセトキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエステル（８）．
５，６−ジヒドロキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（２．２６ｇ）、無水酢酸（２５ｍｌ）およびピリジン（２．３１ｍｌ）を５時間室温で攪拌した。無水酢酸を真空除去し、残部を水（２０ｍｌ）と混合し、濾過し、水で洗浄した。
収量：３．３５ｇ
【０１５２】
酢酸６−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエステル
酢酸６−アセトキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエステル（５．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解させた後、モルホリン（１．７８ｍｌ）を添加した。溶液を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を残部に添加した。有機相を、ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ、２Ｍ）とブライン（５０ｍｌ）の混合物で２回洗浄した。有機溶媒を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。
収量：３．９６ｇ
【０１５３】
酢酸６−ヒドロキシ−７−ニトロ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエステル
酢酸６−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエステル（３．８ｇ）を酢酸（１５０ｍｌ）と混合した後、６５％硝酸（２．５ｍｌ）を添加した。溶解後、混合物を室温で２時間攪拌した後、酢酸および水を真空除去した。残部をシリカゲルに通して濾過した（トルエン、酢酸エチルおよびメタノール（８：１：１）の混合物を溶離液として使用）。適切な画分を回収し、蒸発乾固させた。
収量：４．１ｇ
【０１５４】
５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
酢酸６−ヒドロキシ−７−ニトロ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエステル（４．１ｇ）を、メタノール（１５０ｍｌ）と３７％ＨＣｌ（２０ｍｌ）中に懸濁した後、室温で３日間攪拌した。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄した。
収量：２．２５ｇ
【０１５５】
実施例２４：５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
５，６−ジメトキシ−４，７−ジニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
５，６−ジメトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（５８２ｍｇ）を氷水浴中で冷却した。硫酸（２ｍｌ）と発煙硝酸（２ｍｌ）の冷却混合物を滴下した。混合物を１５分間攪拌し、４５分間放置した。反応を氷でクエンチした。水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出し、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。
収量：５８６ｍｇ
【０１５６】
５−ヒドロキシ−６−メトキシ−４，７−ジニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
５，６−ジメトキシ−４，７−ジニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（４５０ｍｇ）、酢酸（１５ｍｌ）および３７％ＨＣｌ水溶液（３ｍｌ）を７．２５時間還流した。酢酸および水を真空にて蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル−メタノール８：１：１）によって精製した。
収量：２１５ｍｇ
【０１５７】
５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
５−ヒドロキシ−６−メトキシ−４，７−ジニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（２１０ｍｇ）を酢酸エチル（２．５ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気中で、塩化アルミニウム（１３２ｍｇ）を添加した。ピリジン（２６５μｌ、３．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を２時間加熱還流し、次いで、水（０．５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）で７５℃にてクエンチした。酢酸エチル（１５ｍｌ）を添加し、相分離させた。水層を酢酸エチル（１５ｍｌ）で１回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固させ、ヘプタン−トルエン−酢酸エチルから再結晶させた。
収量：７６ｍｇ
【０１５８】
実施例２５：７−ニトロ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール
カテコールシクロヘキシリデンケタール
カテコール（５５ｇ）、シクロヘキサノン（６５ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５０ｍｌ）およびトルエン（５００ｍｌ）を、ディーン・スターク装置で４．５時間還流した。反応混合物をＮａＯＨ溶液および水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。
収量：９０ｇ
【０１５９】
４−ニトロカテコールシクロヘキシリデンケタール
カテコールシクロヘキシリデンケタール（８７．３ｇ）を塩化メチレン（９００ｍｌ）中に含む溶液に、硝酸を塩化メチレン（２Ｍ、２５０ｍｌ）中に含む溶液を、水浴の使用により温度を約２５℃に維持する速度で添加した。生成物である混合物を水酸化ナトリウム（１Ｍ、５００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発した。
収量：１０６ｇ
【０１６０】
４−アミノカテコールシクロヘキシリデンケタール
４−ニトロカテコールシクロヘキシリデンケタール（２ｇ）を、Ｐｄ−Ｃ（０．２ｇ）を触媒として用い、酢酸エチル（１２ｍｌ）中で水素添加させた。
収量：１．７７ｇ
【０１６１】
２−フェニル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオールシクロヘキシリデンケタール
４−アミノカテコールシクロヘキシリデンケタール（１．７７ｇ）、ベンズアルデヒド（０．８２ｍｌ）およびイオウ（０．５５ｇ）を、ジメチルアセトアミド（８．６ｍｌ）中で２時間還流した。反応混合物を水（１００ｍｌ）に注入し、エーテル（１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、蒸発し、アセトニトリルから再結晶させた。
収量：０．９３ｇ
【０１６２】
７−ニトロ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオールシクロヘキシリデンケタール
２−フェニル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオールシクロヘキシリデンケタール（０．９３ｇ）を酢酸（２５ｍｌ）中に含む溶液に、濃硝酸（１．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を濾過した。水を濾液に添加し、沈殿物を濾過した。後者の生成物をアセトニトリルから再結晶させた。
収量：０．４０ｇ
【０１６３】
７−ニトロ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール
７−ニトロ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオールシクロヘキシリデンケタール（０．３５ｇ）、酢酸（８．８ｍｌ）および濃塩酸（３．５ｍｌ）を２時間還流した。生成物を濾過し、酢酸で洗浄した。
収量：０．２７ｇ
融点：２２１〜２２４℃
【０１６４】
実施例２６：６，７−ジヒドロキシ−５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド
濃硝酸（９００ｍｌ）と水（９００ｍｌ）の溶液に、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（３００ｇ）を１０℃未満の温度で添加した。０℃で１時間攪拌後、沈殿物を濾過し、水で洗浄した。
【０１６５】
２−ブロモ−３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド
先の反応工程の生成物、濃臭化水素酸（２ｌ）および酢酸（２ｌ）を、２日間還流した。水（１ｌ）および飽和Ｎａ2ＳＯ4溶液（１ｌ）を添加し、混合物をエーテルで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発して小容量にした。沈殿した生成物を濾過した。
【０１６６】
２−ブロモ−３，４−ジエトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド
２−ブロモ−３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（５．２ｇ）、臭化エチル（４．５ｍｌ）およびＮ３Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．５ｍｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）を、７０℃で２日間攪拌した。混合物を水に注入し、エーテルで抽出した。有機相をＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。
【０１６７】
６，７−ジエトキシ−５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
２−ブロモ−３，４−ジエトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に含む溶液に、メチルチオグリコレート（１．５ｇ）およびトリエチルアミン（２．２ｍｌ）を０℃で添加した。攪拌を室温で一晩継続した。１Ｍ ＨＣｌを添加し、生成物をエーテルで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発した。粗生成物をメタノールとともに粉砕した。
【０１６８】
６，７−ジヒドロキシ−５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
６，７−ジエトキシ−５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．７７ｇ）、塩化亜鉛（５．０ｇ）および濃ＨＣｌ（１．３ｍｌ）を混合し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却した。水（２０ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾過した。粗生成物をメタノールから２回再結晶させた。
融点：２１６〜２１８℃
【０１６９】
実施例２７：１−（５，６−ジメトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ノナン−１−オン
１−（５，６−ジメトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ノナン−１−オン
実施例１７の５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（Ｏ．ｌｇ）、１−オクタノール（２ｍｌ）および濃硫酸（１滴）を、１２０℃で３時間還流した。生成物を、トルエン−酢酸エチル−酢酸８：１：１を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
融点：１１５〜１１７℃
収量：６２．４ｍｇ
【０１７０】
実施例２８：（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
塩化アルミニウム（６．６２ｇ）を冷却アセトニトリル（１４．７ｍｌ）中に、１０℃で徐々に添加し、次いで、ヨウ化ナトリウム（５．５７ｇ）を添加した。溶液を室温で３０分間攪拌した。実施例８の（３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（２．１ｇ）を添加した。溶液を５０℃で５時間および室温で一晩攪拌した。２Ｎ ＨＣｌ（８．４ｍｌ）を冷却反応溶液中に添加し、次いで、亜硫酸ナトリウム（１．５８ｇ）および水（３５ｍｌ）を添加した。混合物を４０℃で３０分間攪拌した。生成物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させた。
【０１７１】
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（１．０ｇ）を、メタンスルホン酸（２０ｍｌ）中でスラリー状にし、次いで、硝酸カリウム（０．７３ｇ）を徐々に添加した。反応混合物を室温で攪拌し、１５分後に、これを氷水（１００ｍｌ）に注入した。生成物を濾過し、水メタノールで洗浄し、真空乾燥させた。
融点：２３３〜２３５℃
【０１７２】
実施例２９：（３，４−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ジニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（３，４−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ジニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例８の（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ジニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（０．５ｇ）、塩化銅（II）（０．９ｇ）および塩化リチウム（０．３ｇ）を含有する酢酸（５ｍｌ）を５時間還流した。反応混合物に水を添加した。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させた。
融点：２７３〜２７９℃
【０１７３】
実施例３０：（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例２８の（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（２．０ｇ）を、メタンスルホン酸（４０ｍｌ）中でスラリー状にし、次いで、硝酸カリウム（０．６４ｇ）を徐々に添加した。反応混合物を室温で攪拌し、１５分後に、これを氷水（１００ｍｌ）に注入した。固形物を濾過し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させた。得られた固形物をＤＭＦ（６．２ｍｌ）に溶解させ、次いで、エタノール（１８．４ｍｌ）を添加した。生成物を濾過し、メタノール（１５ｍｌ）で洗浄した。
融点：２１６℃
【０１７４】
実施例３１：（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
（３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド（２．０ｇ）および２，６−ジメチルモルホリン（１．８２ｇ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（０．９６ｍｌ）を添加し、攪拌を室温で週末の間継続した。水を添加し、ｐＨをＨＣｌで３に調整し、沈殿物濾過した。
【０１７５】
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
ヨウ化ナトリウム（１．６２ｇ）を、塩化アルミニウム（２．１６ｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）中に含む溶液に添加した。３０分間の攪拌後、（３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノンを添加し、混合物を５０℃で１２時間加熱した。この混合物に、２Ｎ ＨＣｌ（４ｍｌ）、Ｎａ2ＳＯ3（０．６８ｇ）および水を添加し、混合物を６０℃で３０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾過した。
【０１７６】
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン（０．２０ｇ）を酢酸エチルに溶解させ、１Ｎ ＨＮＯ3溶液含有ジクロロメタン（０．６４ｍｌ）を添加した。攪拌を４時間継続した。混合物を濃縮して小容量にし、沈殿物濾過し、水で洗浄した。粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／エタノール（２５：７５）から再結晶させた。
【０１７７】
実施例３２：（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
（３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロライド（２．０ｇ）および４−ヒドロキシ−ピペリジン（１．６０ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（０．９６ｍｌ）を添加し、攪拌を室温で２時間継続した。水を添加し、ｐＨをＨＣｌで３に調整し、沈殿物濾過した。
【０１７８】
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ヨウ化ナトリウム（１．６２ｇ）を、塩化アルミニウム（２．５２ｇ）をアセトニトリル（７ｍｌ）中に含む溶液に添加した。３０分間の攪拌後、（３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（０．９６ｇ）を添加し、混合物を５０℃で１２時間加熱した。この混合物に、２Ｎ ＨＣｌ（４ｍｌ）、Ｎａ2ＳＯ3（０．６８ｇ）および水を添加し、混合物を６０℃で３０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾過した。
【０１７９】
（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
１Ｍ ＨＮＯ3を含有するジクロロメタン（０．６７ｍｌ）の溶液を、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（０．１７ｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）中に含む溶液に添加した。攪拌を６０℃で３時間、次いで、室温で一晩継続した。混合物を濃縮して小容量にし、沈殿物濾過し、水で洗浄した。粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／エタノール（２５：７５）から再結晶させた。
【０１８０】
実施例３３：（３−ブロモメチル−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（３−ブロモメチル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例２０の（５，６−ジメトキシ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）モルホリン−４−イル−メタノン（２．０ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１８ｇ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（４０ｍｇ）を含有する四塩化炭素（６ｍｌ）を、アルゴン下で４時間還流した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。生成物は、（４−ブロモ−５，６−ジメトキシ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンと（３−ブロモメチル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンの混合物であった。該化合物を、酢酸エチル／ヘプタン（１：４）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。
（３−ブロモメチル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン：
（４−ブロモ−５，６−ジメトキシ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン：
【０１８１】
（３−ブロモメチル−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
１Ｎ三臭化ホウ素をジクロロメタン（３．４ｍｌ）中に含む溶液を、（３−ブロモメチル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン）（０．４６ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に含む溶液に−２０℃で添加した。攪拌を０℃で１時間継続した。メタノールを添加し、混合物を蒸発乾固させた。残渣に５％Ｎａ2ＳＯ3溶液（５ｍｌ）を添加し、混合物酸性化し、沈殿物を濾過した。
【０１８２】
（３−ブロモメチル−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
１Ｍ ＨＮＯ3を含有するジクロロメタン（１．０２ｍｌ）の溶液を、（３−ブロモメチル−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（０．３５ｇ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に含む溶液に添加し、攪拌を６０℃で２時間継続した。冷却した混合物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物をアセトンから再結晶させた。
【０１８３】
実施例３４：５，６−ジヒドロキシ−３−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボニトリル
５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボニトリル
実施例３３の（４−ブロモ−５，６−ジメトキシ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（０．４２ｇ）およびシアン化銅（Ｉ）（２．０ｇ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に、電子レンジ内で１５０℃にて１．５時間、放射線照射した。この混合物に水を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチルを乾燥させ、蒸発乾固させた。
ＮＯＥＳＹ ＮＭＲは、４位のシアノ基を示した。
【０１８４】
５，６−ジヒドロキシ−３−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボニトリル
１Ｎ三臭化ホウ素を含有するジクロロメタン（３．４ｍｌ）の溶液を、５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボニトリル（０．１９ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）中に含む溶液に０℃で添加した。混合物を６℃で２日間放置した。メタノールを添加し、混合物を蒸発乾固させた。残渣に０．１Ｎ ＨＣｌを添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチルを乾燥させ、蒸発乾固させた。化合物をイソプロパノールから再結晶させた。
【０１８５】
実施例３５：（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−シアノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）モルホリン−４−イル−メタノン
（３−クロロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例８の（３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（１１．８ｇ）を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中でスラリー状にし、塩化アルミニウム（３３ｇ）を徐々に添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、６Ｍ塩酸（９６ｍｌ）を徐々に添加した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発し、真空乾燥させた。生成物は、２種類の化合物の混合物であり、なんら精製せずに次の工程で使用した。
【０１８６】
（７−ブロモ−３−クロロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（３−クロロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（６．９ｇ）を、酢酸中でスラリー状にした。臭素（３．５１ｇ）を含有する酢酸（３１ｍｌ）の溶液を徐々に添加した。反応混合物を室温で攪拌し、１５分後に、水（１２５ｍｌ）を添加した。反応混合物を冷却状態で１．５時間攪拌した。固形物を濾過し、真空乾燥させた。生成物は、２種類の化合物の混合物であり、なんら精製せずに次の工程で使用した。
【０１８７】
（７−ブロモ−３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（７−ブロモ−３−クロロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（７．０ｇ）を１−メチル−２−ピロリジノン（３５ｍｌ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミンを徐々に添加した。反応溶液を８０℃で３時間加温した。次いで、水（３５０ｍｌ）を添加した。反応溶液を室温で３０分間攪拌した。生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を１Ｍ塩酸および硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発し、真空乾燥させた。生成物を、ヘプタン−酢酸エチルを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８８】
（３−クロロ−７−シアノ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（７−ブロモ−３−クロロ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（０．７ｇ）およびシアン化銅（Ｉ）（２．３ｇ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、電子レンジ内で１８０℃にて１．５時間放射線照射した。この混合物に水（４０ｍｌ）および酢酸エチル（４０ｍｌ）を添加した。固形物を濾過し、有機相を蒸発し、真空乾燥させた。生成物を、ヘプタン−酢酸エチルを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８９】
（３−クロロ−７−シアノ−５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
（３−クロロ−７−シアノ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（０．０５ｇ）を、窒素下でジクロロメタン中に懸濁し、−２０℃まで冷却し、１Ｍ三臭化ホウ素を含有するジクロロメタンの溶液で滴下処理した。懸濁液を−２０℃で３０分間攪拌し、一晩低温状態にした。混合物を氷冷水に注入し、室温で３０分間攪拌した。生成物を濾過し、トルエン、酢酸エチルおよび酢酸（８：１：１）の混合物を溶離液として用いる分取用プレート（逆相）によって精製した。
【０１９０】
本明細書において既に記載したように、式Ｉの化合物は興味深い薬理学的特性を示す、すなわち、グルクロニド化による低速排出により、増強されたカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）酵素阻害活性を示し、改善されたバイオアベイラビリティおよび／または延長された作用持続時間を有する。さらにまた、該化合物は、酸化的リン酸化を脱共役しない。前記特性を、以下に示す薬理学試験とともに示す。
【０１９１】
実験１：インビトロでのＣＯＭＴ阻害活性の測定
Ｋi値を、ＣＯＭＴの組換えヒト可溶性型（ｈＳ−ＣＯＭＴ）を用い、種々の薬物濃度でＣＯＭＴ活性を測定することにより決定した。ｈＳ−ＣＯＭＴは、２５μＭのＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）およびＣＯＭＴ阻害剤とともに、５μＭのＭｇＣｌ2を含有する１００μＭ Ｎａ2ＨＰＯ4バッファー（ｐＨ７．４）中で５分間３７℃にてプレインキュベートした。反応を、基質エスクレチン（１０μＭ）を添加することにより開始した。Ｏ−メチル化エスクレチンの生成を、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ蛍光光度計（Molecular Probes、USA）を用い、時間分解蛍光（３５５ｎｍで励起、４６０ｎｍで発光）として測定した。このアッセイは、９６ウェルプレートにて行なった。強束縛（tight binding）阻害定数Ｋiを、種々の阻害剤濃度で観察された反応速度論から、ＰｌａｔｅＫｉソフトウェア（BioKin、USA）を用いて決定した。
【０１９２】
結果を表１に示す。結果は、式Ｉの化合物が、エンタカポンと同等またはより良好な有効性を伴って、ＣＯＭＴ活性をインビトロで阻害できることを示す。
【０１９３】
【表１】
【０１９４】
実験２：インビトロでの代謝安定性の測定
代謝安定性を、補因子としてウリジン−５’−ジホスホグルクロン酸（UDPGA、Sigma）を用い、該化合物をヒト肝臓ミクロソーム（Human Biologies Inc.）と一緒にインキュベートすることにより試験した。インキュベーションは、５ｍＭ ＭｇＣｌ2を含有する１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．４）中で行なった。最終試験物質濃度は１００μＭであり、ミクロソームタンパク質の量は０．４ｍｇ／ｍｌであった。５分間のプレインキュベーション後、反応は、予備加温ＵＤＰＧＡ（最終濃度５ｍＭ）を用いて開始した。混合物をエッペンドルフ型チューブ内で６０分間３７℃でインキュベートし、反応を、メタノールまたは過塩素酸／メタノール（１：９）混合物のいずれかを添加することによって終了した。タンパク質の沈殿後、形成されたグルクロニドを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離した。ＨＰＬＣクロマトグラム内のグルクロニドの面積を、同じ実験条件においてエンタカポンで形成されたものと比較し、各化合物について相対グルクロニド化値を得た。
【０１９５】
結果を表２に示す。結果は、式Ｉの化合物が、グルクロニド化に関してエンタカポンと比べて増大した代謝安定性を有することを示す。グルクロニド化は、エンタカポンの主な排出経路であることが示されており、従って、式Ｉの化合物は、改善されたバイオアベイラビリティおよび／または延長された作用持続時間を有する。
【０１９６】
【表２】
【０１９７】
実験３：インビトロでの酸化的リン酸化の脱共役の測定
酸化的リン酸化の脱共役を、分離したラット肝臓ミトコンドリアにおいて、蛍光手法により酸素消費を測定して試験した。
【０１９８】
ミトコンドリア調製物は、NissinenらのEuropean Journal of Pharmacology, 340（1997）287に記載のようにして作製した。簡単には、ラットを断頭し、肝臓を切除し、氷冷０．９％ＮａＣｌ中で洗浄し、細片に切断した。該組織を、２ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．２５Ｍスクロース、０．１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する４０ｍｌのホモジナイゼーションバッファーｐＨ６．８（１：４ｗ／ｖｏｌ）中に入れ、培地適合性（medium-fitting）テフロン（登録商標）含浸ガラス製Ｂｒａｕｎホモジナーザーにて、５〜２０ストローク（８００ｒｐｍ）でホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｇで１０分間４℃にて遠心分離した。上清みを回収し、８２００ｇで１０分間４℃にて遠心分離した。上清みを廃棄し、ペレットを１０ｍｌのホモジナイゼーションバッファーで２回洗浄した。懸濁液を８２００ｇで１０分間４℃にて遠心分離した。上清みを廃棄し、ペレットを２ｍｌのホモジナイゼーションバッファー中に懸濁し、使用まで（２〜６時間まで）氷中に維持した。タンパク質濃度を測定した。
【０１９９】
ＢＤTM酸素Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ９６マイクロウェルプレートを、ミトコンドリアの酸素消費の測定に使用した。マイクロウェルプレートは、ウェルのガス透過性の底面内に包埋された酸素感受性蛍光化合物（トリス１，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリンルテニウム（II）クロライド）を有する。酸素は色素の蛍光を阻害するため、ミトコンドリアの酸素消費は、蛍光の増大として検出される。
【０２００】
試験化合物をアッセイプレート内に、種々の最終濃度（１、２．５、５、１０、２５、５０μＭ）で添加した。ミトコンドリアの酸化的リン酸化の既知の脱共役剤であるジニトロフェノール（ＤＮＰ；１０μＭ）を参照化合物として使用した（Hemker Biochimica et Biophysica Acta, 81（1964）1, Nissinenら European Journal of Pharmacology, 340（1997）287を参照のこと）。対照には２％ＤＭＳＯのみを含めた。ミトコンドリアのストック溶液（０．７２ｍｌ＝４ｍｇ／タンパク質／ｍｌ）を、２５０ｍＭサッカロース、５ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、２ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭコハク酸ナトリウムおよび１０ｍＭ ＭＯＰＳを含有する２．２８ｍｌの呼吸性（respiratory）バッファー（３７℃）（ｐＨ７．０）に添加した。測定は、ウェルへのミトコンドリア懸濁液（５０μｌ／ウェル）の添加により開始した。プレートを２０秒間攪拌し、ウェル内の蛍光を、９秒間隔、４８５ｎｍでの励起、６３０ｎｍでの発光および６１０ｎｍでの発光排除を用いて１０分間測定した。光電子増倍管の感度の選択を「低」に設定した。
【０２０１】
各酸素消費測定の傾き係数を決定した。２つの２連反復値の平均を６つの対照値の平均で除算し、脱共役の閾値を該化合物について決定した。ＤＮＰ／対照比は、ミトコンドリアの活性を示す。
【０２０２】
試料／対照の傾きの比が２を超えた場合、これを酸化的リン酸化の脱共役と解釈した。アッセイの質の対照としてＤＮＰ／対照比を計算し、これはミトコンドリアの活性を示す。ＤＮＰ／対照比が４より大きいアッセイのみを許容範囲とみなし、試験に用いた。
【０２０３】
結果を表３に示す。結果は、式Ｉの化合物が酸化的リン酸化を脱共役しないことを示す。従って、式Ｉの化合物は望ましい安全性プロフィールを有する。
【０２０４】
【表３】
【０２０５】
式Ｉの化合物は、ＣＯＭＴ阻害活性を示す。従って、本発明は、医薬としての使用のための化合物、またはその塩もしくはエステルを提供する。さらにまた、ＣＯＭＴ阻害剤が有用であると指示される疾患または状態の処置のための方法が提供される。たとえば、パーキンソン病処置のための方法、たとえば、レボドパ療法の増強または別のドパミン前駆体での治療などが提供され。前記方法では、少なくとも１種類の式Ｉの化合物の治療有効量がかかる処置を必要とする被験体に投与される。ＣＯＭＴ阻害剤が有用であると指示される疾患または状態、たとえばパーキンソン病の処置のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用もまた提供される。
【０２０６】
式Ｉの化合物は、たとえば、経腸的、経表面的または非経口的に前記投与に有用な任意の医薬製剤によって投与され得、少なくとも１種類の活性式Ｉの化合物を薬学的に許容され得る有効量で、当該技術分野で知られた薬学的に許容され得る希釈剤、担体および／または賦形剤とともに含有するものであり得る。
【０２０７】
処置を必要とする患者に与えられる治療用量は、投与される化合物、処置される被験体の年齢および性別、処置される具体的な状態、ならびに投与の経路および方法に応じて種々であり、当業者によって容易に決定される。従って、成体哺乳動物に対する経口投与での典型的な投薬量は５μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、非経口投与では０．５μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【０２０８】
本発明による化合物は患者に対して、そのまま、または１種類以上の他の活性成分および／または適当な医薬用賦形剤との組合せで与えられる。後者の群は、慣用的に使用されている賦形剤および製剤助剤、たとえば、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、溶媒、ゲル形成剤、乳化剤、安定化剤、着色剤および／または保存剤などを含む。
【０２０９】
式Ｉの化合物は、一般に知られた医薬品製造方法を用いて投薬形態に製剤化される。投薬形態は、たとえば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、坐剤、乳剤、懸濁剤または液剤であり得る。投与経路および生薬の形態に応じて、製剤中の活性成分の量は、典型的には、０．０１％〜１００％（ｗ／ｗ）の間で種々であり得る。
【０２１０】
パーキンソン病の処置では、式Ｉの化合物は、レボドパまたは別のドパミン前駆体とともに（各々、それ自体の組成物にて、または単一の組成物に併合して）投与され得る。また、ドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害薬、たとえば、ベンセラジドもしくはカルビドパなど、および／またはモノアミンオキシダーゼＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）阻害薬、たとえば、ラザベミド、ラサジリン、サフィナミドもしくはセレギリンなどを存在させ得る。レボドパの量は、５０ｍｇ〜４００ｍｇ、たとえば５０ｍｇ〜３００ｍｇ（５０ｍｇ〜２００ｍｇなど）であり得る。カルビドパの量は、５ｍｇ〜２００ｍｇ、たとえば５ｍｇ〜１００ｍｇ（５ｍｇ〜５０ｍｇなど）であり得る。
【０２１１】
ＤＤＣ阻害剤およびドパミン前駆体（たとえば、レボドパなど）は、典型的には、１：１〜１：４０、たとえば１：４〜１：１０の比で投与される。
【０２１２】
ラザベミドの日用量は、典型的には、１００ｍｇ〜８００ｍｇ、たとえば１００ｍｇ〜２００ｍｇであり、１〜１０回の個々の用量、たとえば１〜２回の個々の用量に分割される。ラサジリンの日用量は、典型的には、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、たとえば０．５ｍｇ〜２ｍｇであり、１〜１０回の個々の用量、たとえば１〜２回の個々の用量に分割される。サフィナミドの日用量は、典型的には、１０ｍｇ〜６００ｍｇ、たとえば５０ｍｇ〜１５０ｍｇであり、１〜１０回の個々の用量、たとえば１〜２回の個々の用量に分割される。セレギリンの日用量は、典型的には、１ｍｇ〜２０ｍｇ、たとえば２ｍｇ〜１０ｍｇであり、１〜１０回の個々の用量、たとえば１〜２回の個々の用量に分割される。
【０２１３】
当業者には、本出願書類に記載された実施形態が、本発明の概念から逸脱することなく変形され得ることが認識されよう。また、当業者には、本発明が、開示された特定の実施形態に限定されず、本発明の精神および範囲内である実施形態の変形例もまた包含することが意図されることが理解されよう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｒ2はＲ3に対してオルト位であり、Ｒ1はＲ2に対してオルト位であるか、またはＲ1はＲ3に対してオルト位であり、Ｒ4はＲ1に対してオルト位である；
Ｒ1はシアノまたはニトロである；
Ｒ2はヒドロキシである；
Ｒ3はヒドロキシである；
Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シアノ、ホルミル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ハロゲンまたはニトロである；
点線は、単結合または二重結合を表す；
Ｘ、ＹまたはＺのうち２つは独立して、ＣＲ5（Ｒ6）m、Ｎ（Ｒ7）n、ＯまたはＳであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＮ（Ｒ7）n、ＯまたはＳである；
ｍは、独立して各存在において、０または１である；
ｎは、独立して各存在において、０、１または２である；
Ｒ5は、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、シアノ、ホルミル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｓ）−、（Ｒ8）2Ｎ−（Ｃ＝Ｓ）−、Ｒ8−（Ｃ＝ＮＲ8）−、カルボキシ、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｒ8）2Ｎ−、（Ｒ8）2Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｒ8）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、Ｒ9−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ9−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｓ）−であり、ここで、単独または別の基の一部としての該（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシもしくは（Ｒ8）2Ｎ−である１、２もしくは３個の置換基で置換されている；
Ｒ6は、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである；
または同じ炭素環内原子に結合しているＲ5およびＲ6がともに、これらが結合している炭素環内原子と一緒になって−（Ｃ＝Ｏ）−基を形成している；
または同じ炭素環内原子に結合しているＲ5およびＲ6がともに、これらが結合している炭素環内原子と一緒になってＣ＝Ｃ（Ｒ8）2を形成している；
または同じ炭素環内原子に結合しているＲ5およびＲ6がともに、これらが結合している炭素環内原子と一緒になって５、６もしくは７員環の飽和もしくは不飽和の炭素環を形成している、ここで、該環は、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシもしくはカルボキシである１もしくは２個の置換基で置換されている；
Ｒ7は、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アリールまたはＯ-である、ここで、前記（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルもしくはアリールは、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシもしくはカルボキシである１、２もしくは３個の置換基で置換されている；
または、隣接する環内原子に結合しているＲ5およびＲ5、Ｒ5およびＲ7またはＲ7およびＲ7が、これらが結合している該環内原子とともに、縮合した５、６もしくは７員環の飽和もしくは不飽和の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する縮合した５、６もしくは７員環の飽和もしくは不飽和の複素環を形成している、ここで、前記炭素環または複素環は、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、カルボキシもしくはオキソである１もしくは２個の置換基で置換されている；
Ｒ8は、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アリールまたはアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、ここで、単独または別の基の一部としての前記アリールは、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである１もしくは２個の置換基で置換されている；
Ｒ9は、独立して各存在において、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｒ8）2Ｎ−、ヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである）
の化合物または薬学的に許容され得るその塩もしくはエステル（ただし、該化合物は２−ベンジル−７−ブロモ−６−ニトロ−ベンゾフラン−４，５−ジオールでないものとする）。
【請求項２】
Ｒ2がＲ3に対してオルト位であり、Ｒ1がＲ2に対してオルト位である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＲ3に対してオルト位であり、Ｒ4がＲ1に対してオルト位である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4がＨ、ハロゲンまたはニトロである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4がＨである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がシアノである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がニトロである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
点線の１つが二重結合を表す請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ、ＹまたはＺのうち２つがＣＲ5（Ｒ6）mであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＮ（Ｒ7）nである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＣＲ5（Ｒ6）mであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＮ（Ｒ7）nであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＳである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ、ＹまたはＺのうち２つがＣＲ5（Ｒ6）mであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＯである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ、ＹまたはＺのうち２つがＣＲ5（Ｒ6）mであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＳである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ7が、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはアリールであり、前記アリールが非置換であるか、または各々独立してハロゲンである１、２もしくは３個の置換基で置換されている請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5が、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−または（Ｒ8）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−である、ここで、単独または別の基の一部としての前記ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくはヒドロキシである１、２もしくは３個の置換基で置換されている；
Ｒ6が、独立して各存在において、Ｈである；
または同じ炭素環内原子に結合しているＲ5およびＲ6がともに、これらが結合している炭素環内原子と一緒になって−（Ｃ＝Ｏ）−基を形成している；
Ｒ8が、独立して各存在において、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはアリールである、ここで、前記アリールは、非置換であるか、または各々独立してカルボキシもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである１もしくは２個の置換基で置換されている請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが、独立して各存在において、０である；
Ｒ5が、独立して各存在において、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、カルボキシ、ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−または（Ｒ8）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−である、ここで、別の基の一部としての前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくはヒドロキシである１、２もしくは３個の置換基で置換されている；
Ｒ8が、独立して各存在において、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはアリールである、ここで、前記アリールは、非置換であるか、またはカルボキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである１つの置換基で置換されている請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
該化合物が、２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、７−ニトロ−２−ピリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール、メタンスルホネート、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸ジエチルアミド、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルアミド、３−［（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸、４−［（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）アミド、２−メチル−７−ニトロ−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール、（５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、５，６−ジヒドロキシ−２−メチル−７−ニトロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン、（５，６−ジヒドロキシ−３−メチル−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）モルホリン−４−イル−メタノン、５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル、５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン、５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、７−ニトロ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール、６，７−ジヒドロキシ−５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、１−（５，６−ジメトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ノナン−１−オン、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、（３，４−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ジニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、（３−ブロモメチル−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、５，６−ジヒドロキシ−３−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボニトリルまたは（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−シアノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
医薬として使用するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＣＯＭＴ阻害剤が有用であると指示される疾患または状態を処置するために医薬を製造するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩もしくはエステルの使用。
【請求項１９】
該疾患がパーキンソン病である請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
ＣＯＭＴ阻害剤が有用であると指示される疾患または状態の処置のための方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２１】
該疾患がパーキンソン病である請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
レボドパ療法が増強される請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
活性成分として請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種類、または薬学的に許容され得るそのエステルもしくは塩、ならびに薬学的に許容され得る担体、希釈剤および／または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
さらに少なくとも１種類の他の活性成分を含む請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
レボドパおよびカルビドパを含む請求項２３または２４記載の医薬組成物。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｒ2はＲ3に対してオルト位であり、Ｒ1はＲ2に対してオルト位であるか、またはＲ1はＲ3に対してオルト位であり、Ｒ4はＲ1に対してオルト位である；
Ｒ1はシアノまたはニトロである；
Ｒ2はヒドロキシである；
Ｒ3はヒドロキシである；
Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シアノ、ホルミル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ハロゲンまたはニトロである；
点線は、単結合または二重結合を表す；
Ｘ、ＹまたはＺのうち２つは独立して、ＣＲ5（Ｒ6）m、Ｎ（Ｒ7）n、ＯまたはＳであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＮ（Ｒ7）n、ＯまたはＳである；
ｍは、独立して各存在において、０または１である；
ｎは、独立して各存在において、０、１または２である；
Ｒ5は、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、シアノ、ホルミル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｓ）−、（Ｒ8）2Ｎ−（Ｃ＝Ｓ）−、Ｒ8−（Ｃ＝ＮＲ8）−、カルボキシ、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｒ8）2Ｎ−、（Ｒ8）2Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｒ8）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、Ｒ9−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ9−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｓ）−であり、ここで、単独または別の基の一部としての該（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシもしくは（Ｒ8）2Ｎ−である１、２もしくは３個の置換基で置換されている；
Ｒ6は、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである；
または同じ炭素環内原子に結合しているＲ5およびＲ6がともに、これらが結合している炭素環内原子と一緒になって−（Ｃ＝Ｏ）−基を形成している；
または同じ炭素環内原子に結合しているＲ5およびＲ6がともに、これらが結合している炭素環内原子と一緒になってＣ＝Ｃ（Ｒ8）2を形成している；
または同じ炭素環内原子に結合しているＲ5およびＲ6がともに、これらが結合している炭素環内原子と一緒になって５、６もしくは７員環の飽和もしくは不飽和の炭素環を形成している、ここで、該環は、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシもしくはカルボキシである１もしくは２個の置換基で置換されている；
Ｒ7は、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アリールまたはＯ-である、ここで、前記（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルもしくはアリールは、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシもしくはカルボキシである１、２もしくは３個の置換基で置換されている；
または、隣接する環内原子に結合しているＲ5およびＲ5、Ｒ5およびＲ7またはＲ7およびＲ7が、これらが結合している該環内原子とともに、縮合した５、６もしくは７員環の飽和もしくは不飽和の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する縮合した５、６もしくは７員環の飽和もしくは不飽和の複素環を形成している、ここで、前記炭素環または複素環は、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、カルボキシもしくはオキソである１もしくは２個の置換基で置換されている；
Ｒ8は、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、アリールまたはアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、ここで、単独または別の基の一部としての前記アリールは、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである１もしくは２個の置換基で置換されている；
Ｒ9は、独立して各存在において、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｒ8）2Ｎ−、ヒドロキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである）
の化合物または薬学的に許容され得るその塩もしくはエステル（ただし、該化合物は２−ベンジル−７−ブロモ−６−ニトロ−ベンゾフラン−４，５−ジオールでないものとする）。
【請求項２】
Ｒ2がＲ3に対してオルト位であり、Ｒ1がＲ2に対してオルト位である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＲ3に対してオルト位であり、Ｒ4がＲ1に対してオルト位である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4がＨ、ハロゲンまたはニトロである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4がＨである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がシアノである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がニトロである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
点線の１つが二重結合を表す請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ、ＹまたはＺのうち２つがＣＲ5（Ｒ6）mであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＮ（Ｒ7）nである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＣＲ5（Ｒ6）mであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＮ（Ｒ7）nであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＳである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ、ＹまたはＺのうち２つがＣＲ5（Ｒ6）mであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＯである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ、ＹまたはＺのうち２つがＣＲ5（Ｒ6）mであり、Ｘ、ＹまたはＺのうち１つがＳである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ7が、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはアリールであり、前記アリールが非置換であるか、または各々独立してハロゲンである１、２もしくは３個の置換基で置換されている請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5が、独立して各存在において、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−または（Ｒ8）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−である、ここで、単独または別の基の一部としての前記ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくはヒドロキシである１、２もしくは３個の置換基で置換されている；
Ｒ6が、独立して各存在において、Ｈである；
または同じ炭素環内原子に結合しているＲ5およびＲ6がともに、これらが結合している炭素環内原子と一緒になって−（Ｃ＝Ｏ）−基を形成している；
Ｒ8が、独立して各存在において、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはアリールである、ここで、前記アリールは、非置換であるか、または各々独立してカルボキシもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである１もしくは２個の置換基で置換されている請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが、独立して各存在において、０である；
Ｒ5が、独立して各存在において、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、カルボキシ、ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−または（Ｒ8）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−である、ここで、別の基の一部としての前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、または各々独立して（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくはヒドロキシである１、２もしくは３個の置換基で置換されている；
Ｒ8が、独立して各存在において、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはアリールである、ここで、前記アリールは、非置換であるか、またはカルボキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである１つの置換基で置換されている請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
該化合物が、２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、７−ニトロ−２−ピリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール、メタンスルホネート、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸ジエチルアミド、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸フェニルアミド、３−［（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸、４−［（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸、３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）アミド、２−メチル−７−ニトロ−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール、（５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、５，６−ジヒドロキシ−２−メチル−７−ニトロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン、（５，６−ジヒドロキシ−３−メチル−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）モルホリン−４−イル−メタノン、５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル、５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン、５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジニトロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、７−ニトロ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−５，６−ジオール、６，７−ジヒドロキシ−５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、１−（５，６−ジメトキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ノナン−１−オン、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ジニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、（３，４−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ジニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−４−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン、（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、（３−ブロモメチル−５，６−ジヒドロキシ−７−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、５，６−ジヒドロキシ−３−メチル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボニトリルまたは（３−クロロ−５，６−ジヒドロキシ−７−シアノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
医薬として使用するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＣＯＭＴ阻害剤が有用であると指示される疾患または状態を処置するために医薬を製造するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩もしくはエステルの使用。
【請求項１９】
該疾患がパーキンソン病である請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
ＣＯＭＴ阻害剤が有用であると指示される疾患または状態の処置のための方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２１】
該疾患がパーキンソン病である請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
レボドパ療法が増強される請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
活性成分として請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種類、または薬学的に許容され得るそのエステルもしくは塩、ならびに薬学的に許容され得る担体、希釈剤および／または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
さらに少なくとも１種類の他の活性成分を含む請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
レボドパおよびカルビドパを含む請求項２３または２４記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２００９−５０１７６９（Ｐ２００９−５０１７６９Ａ）
【公表日】平成２１年１月２２日（２００９．１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２１９９９（Ｐ２００８−５２１９９９）
【出願日】平成１８年７月１７日（２００６．７．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＩ２００６／０００２５７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１００８５
【国際公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（３０００４６０８３）オリオン コーポレーション (31)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２２日（２００９．１．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月１７日（２００６．７．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＩ２００６／０００２５７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１００８５
【国際公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（３０００４６０８３）オリオン コーポレーション (31)
【Ｆターム（参考）】
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