治療用化合物、及び関連する使用の方法

【課題】例示的な障害としては、統合失調症及び認知欠如が挙げられる中枢神経系疾患を予防又は治療する化合物又はその塩を含有する医薬組成物の提供。
【解決手段】線条体濃縮チロシンホスファターゼ(STEP)を変調させる下記に代表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物。

【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
シナプス受容体及びシグナル伝達分子のチロシンリン酸化は、シナプスの活性を調節する。STEP(PTPN5としても知られる線条体濃縮チロシンホスファターゼ(STriatal-Enriched tyrosine Phosphatase)に対する略称)を含む、脳内において特異的に発現する多数のタンパク質チロシンホスファターゼが同定されている。最近の証拠により、STEPがシナプス可塑性において重要な役割を果たすことが示唆されている(総説に関しては、非特許文献1、非特許文献2を参照されたい)。STEPは、中枢神経系の神経細胞内で特異的に発現する。その名称が示すように、線条体内で発現レベルが最も高い。しかしながら、より最近の研究により、STEPが新皮質、扁桃体、海馬及び胚脊髄を含む複数の脳領域においてより低いレベルで発現することが見出されている。
【0002】
STEPが調節する4つの群のタンパク質が同定されている:マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)、チロシンキナーゼFyn、N−メチル−D−アスパルテート(NMDA)受容体複合体(具体的にはNR2Bサブユニット)及びAMPA受容体(具体的にはGluR2(非特許文献3))。STEPに関する3つのさらなる新たな基質も最近発見されている:プロリンリッチチロシンキナーゼ2(Pyk2;非特許文献4)、脆弱性X精神遅滞タンパク質(FMRP)(非特許文献5)及び細胞死メディエーターBak(非特許文献6)。MAPKファミリーの1つの成員、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)のチロシンリン酸化は、多くの脳領域におけるシナプス可塑性の発現及び維持に必要であり、ERK経路の破壊は、学習記憶の破壊を引き起こす。これらのsrcキナーゼ及びPyk2キナーゼの機能の1つは、NMDA受容体をリン酸化することにより、それらのチャネルコンダクタンス特性を変調させ、それらの神経細胞膜の表面に向かう動きを促進することである。Pyk2チロシンキナーゼ及びFynチロシンキナーゼは、チロシン残基におけるリン酸化により活性化される。チロシン1452におけるNR2Bリン酸化は、受容体エンドサイトーシスを阻害する。STEPは、NR2B又はその関連キナーゼPyk2及びFynをそれぞれ脱リン酸化することにより、NMDAR媒介性シグナル伝達の直接的な又は間接的なブレーキとして働く。AMPA受容体、NMDA受容体及びMAPKの活性化は、複数の形態の長期増強(LTP)及び長期抑圧(LTD)の誘導に必要とされる。海馬のLTPは、STEPを欠くアルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルにおいて、増大する(非特許文献7)。NR2B及びAMPA受容体の表面発現が、STEP KOマウスにおいて増大する。グループI型代謝調節型グルタミン酸受容体I(mGluR)媒介性LTDにおけるAMPA受容体エンドサイトーシスは、チロシンホスファターゼにより媒介される。グループI型mGLuRの活性化により誘導されるAMPA受容体エンドサイトーシスはSTEP KOマウスにおいては阻止され、STEPがmGluR媒介性LTDを制御する場合もあることを示唆している。
【0003】
STEPの活性を阻害する化合物は、STEP KOマウスで観察されるものに似た効果を呈するはずであり、異常なNMDA受容体(NMDA−R)及び/又はMAPキナーゼ経路シグナル伝達により媒介される病状を治療するのに有用である可能性がある。それらは両方とも認知、学習記憶、神経発生を媒介することがあり、神経可塑性、疼痛知覚、気分及び不安(anxiety)、並びに神経内分泌調節に影響を及ぼすこともある。
【0004】
NMDA−Rの変調:
STEPは、NMDA−Rのチロシンリン酸化レベルを減少させる。リン酸化の程度がより低いNMDA−Rは、コンダクタンスがより低い状態を有するので、通過する電流(current)及びイオンをより少ないものとする。したがってこのNMDA−Rは機能的に活性がより低く(非特許文献8)、統合失調症の症状を引き起こし得る。NMDA−Rの機能低下は統合失調症と関連している。例えば、フェンシクリジン、ケタミン、及びNMDA型グルタミン酸受容体における他の非競合的アンタゴニストは、患者における症状を悪化させることがあり(非特許文献9)、ボランティアにおいて統合失調症患者の症状と類似する様々な精神病の症状を引き起こすことがある。NMDA−Rの機能低下は、精神病及び薬物依存(drug addiction)とも関連している(非特許文献10)。マウスにおける非定型抗精神病薬クロザピン及びリスペリドンの長期処置は、STEPにより認識されるチロシン残基におけるERK、NR2B及びPyk2のリン酸化の顕著な増大をもたらす(非特許文献11)。これらの抗精神病薬の治療はまた、cAMP及びSTEPのリン酸化を増強する。STEPのPKA媒介性リン酸化はSTEPを不活性化することが知られているため、これらの結果は、STEPの阻害が抗精神病剤の有益な効果を媒介することを示唆している。最近の研究は、異常なNMDA−R活性及びSTEPの発現を、アルツハイマー病又は突然変異APPを発現するトランスジェニックマウス(Tg2576マウス)において観察される認知能の低下と関連づけた(非特許文献12、非特許文献13、非特許文献14)。より具体的には、STEP KOマウスは、PCP誘導性運動過剰(hyperlocomotion)、及び物体認識タスクにおけるPCP誘導性認知欠如を、より被りにくい(非特許文献11)。STEPを発現するTg2576マウスと比較して、STEP遺伝子を欠くTg2576マウスは、海馬のLTP及び種々の認知行動タスクにおける障害の回復(rescue)を示した。まとめると、これらの結果により、STEP阻害剤が、統合失調症と関連する陽性症状及び認知欠如の両方を治療することができる新規な種類の薬剤であり得ることが示唆される。
【0005】
NMDA−Rを介してグルタミン酸作動性神経伝達を変調させる薬物療法は、気分障害及び不安障害の治療にも効果的であり得る。NMDA−Rアンタゴニストの投与は、不安症の齧歯動物モデルにおける抗不安効果を有する(非特許文献15、非特許文献16)。NMDA−Rアンタゴニスト、例えばケタミンは、薬剤抵抗性単極性うつ病に効果的であることが示されている(非特許文献17)。
【0006】
シナプス(ERK活性化と関連して生存促進性)部位及びシナプス外(p38活性化と関連してアポトーシス促進性)部位のNMDA受容体の活性の間の異常なバランスが、ハンチントン病(HD)の細胞モデル及びマウスモデルにおいて提唱されている(非特許文献18)。HDのYAC128マウスモデル(ハンチンチン上に多数のグルタミンリピートを含有する)は、シナプス外NMDA受容体(NR2Bサブユニット)の活性の増大を示し(showed)、p38及びカスパーゼ−6切断の活性化を必要とする。YAC128マウスでは、NR2Bのシナプス発現は、STEPの高発現及び高活性、並びにNR2Bの発現及びリン酸化の低減と関連する(非特許文献19)。シナプス外NMDA受容体は、STEPのカルパイン媒介性切断、及びp38の活性化を介して選択的に興奮毒性と関連する(couple)(非特許文献20)。したがってSTEP活性を阻害することは、NMDA受容体/ERKシナプス生存促進シグナル伝達経路へのバランスを移動させる可能性がある。
【0007】
ERK経路の変調:
STEPの阻害は、例えば中枢神経系(CNS)における、ERK1/2キナーゼの活性化につながり得る。CNSにおけるERK経路の活性化は、細胞回復力に関与する神経栄養経路を媒介することができる。ERKシグナル伝達は、STEPの阻害を通じてBakのリン酸化に直接影響を及ぼし、細胞の生存を促進する(非特許文献6)。BDNF及び他のニューロトロフィンは、ERK経路の刺激を介してin vitro及びin vivoでアポトーシスを阻止し、種々のタイプのCNS神経細胞の細胞生存を増大させることができる。双極性障害に効果的な気分安定剤、例えばバルプロエート及びリチウムは、ERK活性の強力な活性化因子であり得る。ERK活性化に対するこの効果は、in vitroで又は処置された双極性障害患者の脳において観察される気分安定剤の神経栄養効果に関与すると考えられている(総説に関しては、非特許文献21、非特許文献22、非特許文献23を参照されたい)。STEP活性のin vivoでの阻害(disruption)は、MAPK経路を活性化し、ピロカルピン誘導性てんかん重積状態後における神経細胞死からの顕著な回復をもたらすことが示された(非特許文献24)。したがって細胞回復力を増大させることは、幾つかの神経障害において神経細胞脱落を制限又は低減し得る。最近の研究により、脆弱性X症候群(FXS)におけるSTEPの阻害の積極的な役割が示唆された。この障害は、脆弱性X精神遅滞タンパク質(FMRP)をコードするfmr1遺伝子の突然変異により生じる。STEPはFMRPと結合し、その発現はFXSにおいて調節不全となる。FMR KOマウスモデルは聴原発作を示した。STEP遺伝子を欠くFMR KOマウスは、これらの発作の顕著な低減を示し(非特許文献5)、STEP変調因子がFXSに関する治療上のアプローチであり得ることが示される。
【0008】
様々な置換された複素環式化合物が当該技術分野において開示されている。例えば、特許文献1はキナゾリン誘導体を開示しており、特許文献2はキナゾリン及びその使用を開示しており、特許文献3は中枢神経系障害を治療するノルエピネフリン再取り込み阻害剤を開示しており、特許文献4は複素環式化合物及び二環式化合物、組成物並びに方法を開示しており、特許文献5は代謝調節型グルタミン酸受容体の調節因子としての置換4−アミノ−キナゾリン誘導体、及び薬剤を製造するためのそれらの使用を開示しており、特許文献6はCDKI経路阻害剤を開示しており、特許文献7はウイルス感染症を治療するのに有用な4,6−DL−及び2,4,6−三置換キナゾリン誘導体を開示しており、特許文献8は依存性(gated)イオンチャネルの変調因子として有用なキノリン誘導体及びキナゾリン誘導体を開示しており、特許文献9はタンパク質キナーゼ阻害剤を開示しており、特許文献10は置換された二環式化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【特許文献1】国際公開第02/062767号
【特許文献2】国際公開第03/000188号
【特許文献3】国際公開第2005/042501号
【特許文献4】国際公開第2006/058201号
【特許文献5】国際公開第2007/104560号
【特許文献6】国際公開第2007/133773号
【特許文献7】国際公開第2008/009078号
【特許文献8】国際公開第2009/000085号
【特許文献9】米国特許出願公開第2009/0143399号
【特許文献10】特開2007−084494号公報
【非特許文献】
【0010】
【非特許文献1】Braithwaite SP, et al., (2006), Trends Neurosci, 29 (8): 452
【非特許文献2】Baum ML, et al., (2010), Commun Integr Biol, 3 (5): 419
【非特許文献3】Zhang Y, et al., (2008), J Neurosci, 28 (42): 10561
【非特許文献4】Xu J, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings
【非特許文献5】Goebel-Goody SM, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings
【非特許文献6】Fox JL, et al., (2010), EMBO J, 29 (22): 3853
【非特許文献7】Zhang Y, et al., (2010), Proc Natl Acad Sci U S A, 107 (44): 19014
【非特許文献8】Alvestad RM, et al., (2003), J Biol Chem, 278 (13): 11020
【非特許文献9】Lahti AC, et al., (1995), Neuropsychopharmacology, 13 (1): 9
【非特許文献10】Javitt DC and Zukin SR, (1991), Am J Psychiatry, 148 (10): 1301
【非特許文献11】Carty NC, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings
【非特許文献12】Snyder EM, et al., (2005), Nat Neurosci, 8 (8): 1051
【非特許文献13】Hynd MR, et al., (2004), J Neurochem, 90 (4): 913
【非特許文献14】Kurup P, et al., (2010), Channels (Austin), 4 (5)
【非特許文献15】Falls WA, et al., (1992), J Neurosci, 12 (3): 854
【非特許文献16】Miserendino MJ, et al., (1990), Nature, 345 (6277): 716
【非特許文献17】Machado-Vieira R, et al., (2009), Pharmacol Ther, 123 (2): 143
【非特許文献18】Milnerwood AJ, et al., Neuron, 65 (2): 178
【非特許文献19】Gladding CM, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings
【非特許文献20】Xu J, et al., (2009), J Neurosci, 29 (29): 9330
【非特許文献21】Engel SR, et al., (2009), Mol Psychiatry, 14 (4): 448
【非特許文献22】Chen G and Manji HK, (2006), Curr Opin Psychiatry, 19 (3): 313
【非特許文献23】Machado-Vieira R, et al., (2009), Bipolar Disord, 11 Suppl 2 92
【非特許文献24】Choi YS, et al., (2007), J Neurosci, 27 (11): 2999
【発明の概要】
【0011】
被験体における障害、例えば統合失調症又は認知欠如を治療する化合物、該化合物を含有する医薬組成物、及び該化合物を使用する方法が、本明細書において記載される。本明細書において開示される化合物としては、STEPの活性を変調させる(例えば阻害する)キノリン含有化合物及びキナゾリン含有化合物が挙げられる。
【0012】
本発明は、以下の項目1〜42に記載されるような治療用化合物、上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の使用、及び障害を治療又は予防する方法を提供する。
【0013】
項目1.式(I):
【0014】
【化1】

【0015】
(式中、
AはCR又はNであり、
Bはアリール、シクリル、又は5員環若しくは6員環のヘテロアリールであり、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
nは0、1、2、3又は4であり、
Eがアリールである場合nは0、1、2、3又は4であり、Eが5員環のヘテロアリールである場合nは0、1、2又は3であり、
LはNR、S、O又は直接結合であり、
X及びZのうちの一方はNであり、もう一方はCHであり、
pは0、1、2、3又は4であり、
各R、R及びRは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、2つのRが、該Rが結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
は水素であるか、又はmが0でない場合R及び1つのRが、該R及びRが結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ又はシリルアルコキシアルキルであり、
Bがフェニルである場合2つのRは共にピラゾール環を形成せず、
Bがフェニルである場合R
【0016】
【化2】

【0017】
ではない)
の化合物又はその塩を含有する医薬組成物、
式(II):
【0018】
【化3】

【0019】
(式中、
LはCR、O、C(O)、NRC(O)又はNRであり、
AはNであり、
各X、X、X、X及びXは独立してCH又はNであり、ただしX、X、X、X及びXのうちの少なくとも2つがNであり、
nは0、1、2、3又は4であり、
pは0、1、2又は3であり、
はC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのRで置換され、R又はRが、R、R、R又はRのうちの1つ及び該R、R、R、R、R又はRが結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのR10で置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R、R、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、
各R、R10及びR11は独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
2つのR、2つのR10又は2つのR11が、該R、R10又はR11が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
12は−ORであり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである)
の化合物又はその塩を含有する医薬組成物、及び
式(III):
【0020】
【化4】

【0021】
(式中、
AはCH又はNであり、
LはO、直接結合又はNRであり、
、X、X、X及びXのうちの1つはNであり、その他のものはCHであり、
mは1、2又は3であり、
nは1、2、3又は4であり、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、−C(Y)R、シクリル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
はアリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのRで置換され、
各R又はRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR10で置換され、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R、R及びR10は独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、2つのR、2つのR又は2つのR10が、該R、R又はR10が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R11及びR12は独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR13で置換され、
13は独立してC〜Cアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−C(Y)NRb’であり、
Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
ただしR
【0022】
【化5】

【0023】
ではない)
の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【0024】
項目2.一般式(I)
(式中、
AはCR又はNであり、
Bはアリール、シクリル、又は5員環若しくは6員環のヘテロアリールであり、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
nは0、1、2、3又は4であり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
Eがアリールである場合nは0、1、2、3又は4であり、Eが5員環のヘテロアリールである場合nは0、1、2又は3であり、
LはNR、S、O又は直接結合であり、
X及びZのうちの一方はNであり、もう一方はCHであり、
pは0、1、2、3又は4であり、
各R、R及びRは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、2つのRが、該Rが結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
は水素であるか、又はmが0でない場合R及び1つのRが、該R及びRが結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ又はシリルアルコキシアルキルであり、
Bがフェニルである場合2つのRは共にピラゾール環を形成せず、
Bがフェニルである場合R
【0025】
【化6】

【0026】
ではない)
により表される項目1に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【0027】
項目3.一般式(I)
(式中、
AはCH又はNであり、
Bはアリール、シクリル、又は5員環若しくは6員環のヘテロアリールであり、
mは0、1、2、3又は4であり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
nは0、1又は2であり、
Eがアリールである場合nは0、1又は2であり、Eが5員環のヘテロアリールである場合nは0又は1であり、
pは0、1又は2であり、
各R、R及びRは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、オキソ、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−SONRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、2つのRが、該Rが結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Rは独立してC〜Cアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OR又は−C(Y)Rであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
各Rはオキソであり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルである)
により表される項目2に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【0028】
項目4.一般式(I)
(式中、
B、又は2つのR及びBは共に、フェニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、クロメニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリル、イソキノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル(dihydrobenzimidazolyl)、ジヒドロベンゾオキサゾリル、イソインドリニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル(benzoimidazolyl)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロシクロペンタチオフェニル、テトラヒドロベンゾチオフェニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル又はピリジルである基を形成し、
Eはフェニル、チエニル又はピロリルであり、
Eがフェニルである場合nは1又は2であり、Eがチエニルである場合nは0又は1であり、
各R、R及びRは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルキニル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、C〜Cシクロアルキル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、−NO、オキソ、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−SONRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
各Rは独立してC〜Cアルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−NRC(Y)Rc’、−C(Y)NRb’、−NRb’、アルコキシアルキル、−OR又は−C(Y)Rであり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ジヒドロインデニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フェニルアルキル、チエニルアルキル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ヒドロキシアルキル、チアゾリルアルキル、ピラゾリルアルキル、モルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジルアルキル、ベンゾジオキソリルアルキル、ジヒドロベンゾジオキシニルアルキル、ベンゾチエニルアルキル、C〜Cシクロアルキルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルである)
により表される項目3に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【0029】
項目5.一般式(I)
(式中、
B、又は2つのR及びBは共に、フェニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、クロメニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキナゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、イソインドリニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロシクロペンタチオフェニル、テトラヒドロベンゾチエニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル又はピリジルである基を形成し、
Eはフェニル、チエニル又はピロリルであり、
Eがフェニルである場合nは0、1又は2であり、Eがチエニルである場合nは0又は1であり、
各R、R及びRは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルキニル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、C〜Cシクロアルキル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、−NO、オキソ、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRb’、−NRC(Y)Rc’、−OC(O)NRb’、−SONRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
各Rは独立してC〜Cアルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−NRC(Y)Rc’、−C(Y)NRb’、−NRb’、アルコキシアルキル、−OR又は−C(Y)Rであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
はオキソであり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ジヒドロインデニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フェニルアルキル、チエニルアルキル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ヒドロキシアルキル、チアゾリルアルキル、ピラゾリルアルキル、モルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジルアルキル、ベンゾジオキソリルアルキル、ジヒドロベンゾジオキシニルアルキル、ベンゾチエニルアルキル、C〜Cシクロアルキルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルである)
により表される項目3に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【0030】
項目6.一般式(I)
(式中、
はC〜Cアルキル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、C〜Cシクロアルキル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−SONRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、Rの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
はC〜Cアルキル、C〜Cアルキニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、C〜Cシクロアルキル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−OR又は−C(Y)Rであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
はC〜Cアルキル、ハロ、ハロアルキル、−NRb’又は−ORであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換される)
により表される項目5に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【0031】
項目7.一般式(I)
(式中、
はC〜Cアルキル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、C〜Cシクロアルキル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−SONRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、
はC〜Cアルキル、C〜Cアルキニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、C〜Cシクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジニルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−OR、−C(Y)R又は−S(O)であり、
はC〜Cアルキル、ハロ、ハロアルキル、−NRb’又は−ORである)
により表される項目4若しくは6に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【0032】
項目8.一般式(I)
(式中、
B、又は2つのR及びBは共に、フェニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、クロメニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリル、キノリル、テトラヒドロキナゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、イソインドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル又はピリジルである基を形成し、
mは1、2、3又は4であり、
はC〜Cアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−SONRb’、−OR又は−S(O)であり、
はC〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRb’、−OR、−C(Y)R又は−S(O)であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、フェニル、ジヒドロインデニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、フェニルアルキル、チエニルアルキル、ピリジルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ヒドロキシアルキル、モルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジルアルキル、ベンゾジオキソリルアルキル、ジヒドロベンゾジオキシニルアルキル、C〜Cシクロアルキルアルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルである)
により表される項目7に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【0033】
項目9.一般式(II)
(式中、
LはCR、O、C(O)、NRC(O)又はNRであり、
AはNであり、
各X、X、X、X及びXは独立してCH又はNであり、ただしX、X、X、X及びXのうちの少なくとも2つがNであり、
nは0、1、2、3又は4であり、
pは0、1、2又は3であり、
はC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのRで置換され、R又はRが、R、R、R又はRのうちの1つ及び該R、R、R、R、R又はRが結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのR10で置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R、R、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、
各R、R10及びR11は独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、2つのR、2つのR、2つのR10又は2つのR11が、該R、R、R10又はR11が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
12は−ORであり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである)
により表される項目1に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【0034】
項目10.一般式(II)
(式中、
LはNRであり、
nは0、1又は2であり、
pは0であり、
はC〜Cアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
各R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、アリール、ハロ、ヘテロシクリルアルキル、−NRC(Y)R、−NRb’又は−ORであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
は水素であり、
各R、R10及びR11は独立してC〜Cアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−OR又は−C(Y)Rであり、
YはOであり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである)
により表される項目9に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【0035】
項目11.一般式(II)
(式中、
はC〜Cアルキル、フェニル又はベンゾジオキソリルであり、
各R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−NRC(Y)R、−NRb’又は−ORであり、
は独立してC〜Cアルキル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−OR又は−C(Y)Rであり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル又はピリジルである)
により表される項目10に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【0036】
項目12.一般式(II)
(式中、
はC〜Cアルキル、フェニル又はベンゾジオキソリルであり、
各R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−NRC(Y)R、−NRb’又は−ORであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R、R10及びR11は独立してC〜Cアルキル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−OR又は−C(Y)Rであり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル又はピリジルである)
により表される項目10に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【0037】
項目13.一般式(II)
(式中、
はC〜Cアルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−NRC(Y)Rc’、−NRb’又は−ORであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
は水素であり、
はハロ、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)OR又は−C(Y)NRb’であり、
11はC〜Cアルキル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ハロ、−CN、−OR又は−C(Y)Rである)
により表される項目12に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【0038】
項目14.一般式(II)
(式中、
はC〜Cアルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−NRC(Y)Rc’、−NRb’又は−ORであり、
は水素であり、
はハロ、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)OR又は−C(Y)NRb’である)
により表される項目11若しくは13に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【0039】
項目15.一般式(III)
(式中、
AはCH又はNであり、
LはO、直接結合又はNHであり、
、X、X、X及びXのうちの1つはNであり、その他のものはCHであり、
mは1、2又は3であり、
nは1、2、3又は4であり、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、−C(Y)R、シクリル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
はアリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのRで置換され、
各R又はRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR10で置換され、
各R、R及びR10は独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、2つのR又は2つのRが、該R又はRが結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
12は独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR13で置換され、
13は独立してC〜Cアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−C(Y)NRb’であり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである)
により表される項目1に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【0040】
項目16.一般式(III)
(式中、
mは1であり、
nは1であり、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル又は−C(O)Rであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
はアリール、ヘテロアリール又はベンゾフリルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのRで置換され、
各R又はRは独立して水素、C〜Cアルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORであり、
は水素又はC〜Cアルキルであり、
各R及びRは独立してC〜Cアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(O)NRb’、−NRb’、−OR、−C(O)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
12は独立してC〜Cアルキル、オキソ、ハロ、ハロアルキル、−CN、−C(O)NRb’又は−C(O)Rであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR13で置換され、
13は独立してC〜Cアルキル、ハロ又はヘテロシクリルであり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)
により表される項目15に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【0041】
項目17.一般式(III)
(式中、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、イミダゾリル、ピリジルアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリルアルキル、チエニルアルキル、チアゾリジニル、イソインドリル、−C(O)R、ジヒドロインデニル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cシクロアルキルアルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペラジニルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
はフェニル、ナフチル、ベンゾフリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリニル又はベンゾイソオキサゾリルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのRで置換され、
各R又はRは独立して水素、C〜Cアルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORであり、
は水素又はC〜Cアルキルであり、
各R及びRは独立してC〜Cアルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(O)NRb’、−NRb’、−OR、−C(O)R又は−S(O)であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)
により表される項目16に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【0042】
項目18.一般式(III)
(式中、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、イミダゾリル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリルアルキル、チエニルアルキル、チアゾリジニル、イソインドリル、−C(O)R、ジヒドロインデニル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cシクロアルキルアルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペラジニルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
はフェニル、ナフチル、ベンゾフリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリニル又はベンゾイソオキサゾリルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのRで置換され、
各R又はRは独立して水素、C〜Cアルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORであり、
は水素又はC〜Cアルキルであり、
各R及びRは独立してC〜Cアルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(O)NRb’、−NRb’、−OR、−C(O)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
12は独立してC〜Cアルキル、オキソ、ハロ、ハロアルキル、−CN、−C(O)NRb’又は−C(O)Rであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR13で置換され、
13は独立してC〜Cアルキル、ハロ又はピロリジニルであり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)
により表される項目16に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【0043】
項目19.一般式(III)
(式中、
AはNであり、
は水素、C〜Cアルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORであり、
は水素、C〜Cアルキル、ハロ又は−ORであり、
はC〜Cアルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、−C(O)OR、−C(O)NRb’又は−ORであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
はC〜Cアルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)NRb’、−C(O)OR、−NRb’、−OR、−C(O)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)
により表される項目18に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【0044】
項目20.一般式(III)
(式中、
AはNであり、
は水素、C〜Cアルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORであり、
は水素、C〜Cアルキル、ハロ又は−ORであり、
はC〜Cアルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、−C(O)OR、−C(O)NRb’又は−ORであり、
はC〜Cアルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)NRb’、−C(O)OR、−NRb’、−OR、−C(O)R又は−S(O)であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、テトラヒドロフリル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)
により表される項目17若しくは19に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【0045】
項目21.一般式(III)
(式中、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、イミダゾリル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリルアルキル、チエニルアルキル、イソインドリル、−C(O)R、ジヒドロインデニル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cシクロアルキルアルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペラジニルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
は任意に1つ〜5つのRで置換されたフェニルであり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル又はフェニルである)
により表される項目20に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【0046】
項目22.活性成分としての項目1〜21のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【0047】
項目23.中枢神経系疾患を予防又は治療する、項目22に記載の医薬組成物。
【0048】
項目24.統合失調症;治療抵抗性(refractory)、難治性(intractable)又は慢性の統合失調症;情緒障害;精神障害;気分障害;双極性I型障害;双極性II型障害;うつ病;内因性うつ病;大うつ病;メランコリー型うつ病及び治療抵抗性うつ病;気分変調性障害;気分循環性障害;パニック発作;パニック障害;広場恐怖症;社会不安障害;強迫性障害;心的外傷後ストレス障害;全般性不安障害;急性ストレス障害;ヒステリー;身体化障害;転換性障害;疼痛障害;心気症;虚偽性障害;解離性障害;性機能障害;性欲障害;性的興奮障害;勃起不全;神経性食欲不振症;神経性大食症;睡眠障害;適応障害;アルコール乱用(alcohol abuse);アルコール中毒(alcohol intoxication);薬物依存;覚醒剤中毒(stimulant intoxication);麻薬中毒(narcotism);無快感症;医原性無快感症;精神的又は心理的な理由(psychic or mental cause)による無快感症;うつ病と関連する無快感症;統合失調症と関連する無快感症;せん妄;認知機能障害;アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患と関連する認知機能障害;アルツハイマー病により引き起こされる認知機能障害;パーキンソン病及び関連する神経変性疾患;統合失調症の認知機能障害;治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症により引き起こされる認知機能障害;嘔吐;動揺病;肥満症;片頭痛;疼痛(pain)(痛み(ache));精神遅滞;自閉性障害(autism disorder)(自閉症(autism));トゥレット病;チック障害;注意欠陥多動性障害;行為障害;並びにダウン症候群からなる群から選択される中枢神経系障害を治療又は予防する、項目23に記載の医薬組成物。
【0049】
項目25.項目1〜21のいずれか一項に記載の式(I)、式(II)若しくは式(III)の化合物又はその塩を薬学的に許容可能な担体と混合することを含む、医薬組成物を製造するプロセス。
【0050】
項目26.薬剤としての、項目1〜21のいずれか一項に記載の式(I)、式(II)若しくは式(III)の化合物又はその塩の使用。
【0051】
項目27.STEP阻害剤としての、一般式(I)、一般式(II)若しくは一般式(III)により表される項目1〜21のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
【0052】
項目28.被験体におけるSTEPの変調により(例えばSTEPの活性化又は阻害により)利益を受けると考えられる障害を治療する方法であって、項目1〜21のいずれか一項に記載の式(I)、式(II)若しくは式(III)の化合物又はその塩を投与することを含む、方法。
【0053】
項目29.前記障害が統合失調症である、項目28に記載の方法。
【0054】
項目30.前記障害が認知欠如である、項目28に記載の方法。
【0055】
項目31.式(I)、式(II)又は式(III)の化合物をさらなる治療薬と組み合わせて投与する、項目28に記載の方法。
【0056】
項目32.前記さらなる治療薬が非定型抗精神病薬である、項目28に記載の方法。
【0057】
項目33.前記さらなる治療薬が、アリピプラゾール、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、オランザピン、アミスルプリド、アセナピン、イロペリドン、メルペロン、パリペリドン、ペロスピロン、セルチンドール及びスルピリドからなる群から選択される、項目28に記載の方法。
【0058】
項目34.前記さらなる治療薬が定型抗精神病薬である、項目28に記載の方法。
【0059】
項目35.前記さらなる治療薬が、ハロペリドール、モリンドン、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、ピモジド、フルフェナジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、クロルプロチキセン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、トリフルプロマジン及びズクロペンチキソールからなる群から選択される、項目28に記載の方法。
【0060】
項目36.項目1〜21のいずれか一項に記載の式(I)、式(II)若しくは式(III)の化合物又はその塩、及び許容可能な担体を含む組成物を備えるキット。
【0061】
項目37.項目1〜21のいずれか一項に記載の式(I)、式(II)若しくは式(III)の化合物又はその塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を備えるキット。
【0062】
項目38.式(IV):
【0063】
【化7】

【0064】
(式中、
AはCH、CR又はNであり、
Bはアリール、又は5員環若しくは6員環のヘテロアリールであり、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
Eがアリールである場合nは1、2、3又は4であり、Eが5員環のヘテロアリールである場合nは0、1、2又は3であり、
LはNR又はOであり、
X及びZのうちの一方はNであり、もう一方はCHであり、
pは0、1、2、3又は4であり、
各R、R及びRは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換される場合があり、2つのRが、該Rが結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換される場合があり、
は水素であるか、又はmが0でない場合R及び1つのRが、該R及びRが結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換されており、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、
各Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ及びシリルアルコキシアルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換されており、R及びRb’が、該R及びRb’が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環又はヘテロシクリル環を形成していてもよい)
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグであって、
Bがフェニルである場合2つのRは共にピラゾール環を形成せず、
Bがフェニルである場合R
【0065】
【化8】

【0066】
ではなく、
前記化合物は
【0067】
【化9】

【0068】
ではない、化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグ。
【0069】
項目39.式(IV):
【0070】
【化10】

【0071】
(式中、
AはCH、CR又はNであり、
Bはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
LはNR又はOであり、
X及びZのうちの一方はNであり、もう一方はCHであり、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
nは1、2、3又は4であり、
pは0、1、2、3又は4であり、
各R及びRは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換される場合があり、2つのRが、該Rが結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換される場合があり、2つのRが、該Rが結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換される場合があり、
は水素であるか、又はmが0でない場合R及び1つのRが、該R及びRが結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換されていてもよく、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのRでさらに置換されていてもよく、R及びRb’が、該R及びRb’が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
Bがフェニルである場合2つのRは共にピラゾール環を形成せず、
Bがフェニルである場合R
【0072】
【化11】

【0073】
ではない)
の化合物。
【0074】
項目40.式(V):
【0075】
【化12】

【0076】
(式中、
LはCR、O、C(O)、NRC(O)又はNRであり、
AはCR、CH又はNであり、
各X、X、X、X及びXは独立してCH又はNであり、ただしX、X、X、X及びXのうちの少なくとも2つがNであり、
nは0、1、2、3又は4であり、
pは0、1、2又は3であり、
はC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのRで置換される場合があり、R又はRが、R、R、R又はRのうちの1つ及び該R、R、R、R、R又はRが結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのR10で置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R及びRは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R、R、R及びRは独立してH、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、
各R、R、R10及びR11は独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意にさらに置換されていてもよく、2つのR、2つのR、2つのR10又は2つのR11が、該R、R、R10又はR11が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換されていてもよい)
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグ。
【0077】
項目41.式(VI):
【0078】
【化13】

【0079】
(式中、
AはCR、CH又はNであり、
LはO又はNRであり、
、X、X、X及びXのうちの1つ、2つ又は3つはNであり、その他のものはCHであり、
mは0、1、2又は3であり、
nは0、1、2、3又は4であり、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、又はLがNRである場合R又はRが、R及びR、R又はRが結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのRで置換されたヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
はアリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのRで置換され、
各R、R及びRは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR10で置換され、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R、R、R及びR10は独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、2つのR、2つのR、2つのR又は2つのR10が任意に、該R、R、R又はR10が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R11及びR12は独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、
各Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換されていてもよい)
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグであって、
がシクロプロピルである場合R
【0080】
【化14】

【0081】
ではない、化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグ。
【0082】
項目42.式(VI):
【0083】
【化15】

【0084】
(式中、
AはCR、CH又はNであり、
LはO又はNRであり、
、X、X、X及びXのうちの1つ、2つ又は3つはNであり、その他のものはCHであり、
mは0、1、2又は3であり、
nは0、1、2、3又は4であり、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、又はLがNRである場合R又はRが、R及びR、R又はRが結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのRで置換されたヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
はアリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのRで置換され、
各R、R及びRは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR10で置換され、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R、R、R及びR10は独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、2つのR、2つのR、2つのR又は2つのR10が、該R、R、R又はR10が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R11及びR12は独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、
各Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換されていてもよく、

【0085】
【化16】

【0086】
ではない)
の化合物。
【0087】
式(I)の化合物
以下の態様及び実施の形態は、式(I)の化合物に関する。
【0088】
項目2.一般式(I)
(式中、
AはCR又はNであり、
Bはアリール、シクリル、又は5員環若しくは6員環のヘテロアリールであり、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
nは0、1、2、3又は4であり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
Eがアリールである場合nは0、1、2、3又は4であり、Eが5員環のヘテロアリールである場合nは0、1、2又は3であり、
LはNR、S、O又は直接結合であり、
X及びZのうちの一方はNであり、もう一方はCHであり、
pは0、1、2、3又は4であり、
各R、R及びRは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、2つのRが、該Rが結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
は水素であるか、又はmが0でない場合R及び1つのRが、該R及びRが結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ又はシリルアルコキシアルキルであり、
Bがフェニルである場合2つのRは共にピラゾール環を形成せず、
Bがフェニルである場合R
【0089】
【化17】

【0090】
ではない)
により表される項目1に記載の化合物又はその塩。
【0091】
項目3.一般式(I)
(式中、
AはCH又はNであり、
Bはアリール、シクリル、又は5員環若しくは6員環のヘテロアリールであり、
mは0、1、2、3又は4であり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
nは0、1又は2であり、
Eがアリールである場合nは0、1又は2であり、Eが5員環のヘテロアリールである場合nは0又は1であり、
pは0、1又は2であり、
各R、R及びRは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、オキソ、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−SONRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、2つのRが、該Rが結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Rは独立してC〜Cアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OR又は−C(Y)Rであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
各Rはオキソであり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルである)
により表される項目2に記載の化合物又はその塩。
【0092】
項目4.一般式(I)
(式中、
B、又は2つのR及びBは共に、フェニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、クロメニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリル、イソキノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、イソインドリニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロシクロペンタチオフェニル、テトラヒドロベンゾチオフェニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル又はピリジルである基を形成し、
Eはフェニル、チエニル又はピロリルであり、
Eがフェニルである場合nは1又は2であり、Eがチエニルである場合nは0又は1であり、
各R、R及びRは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルキニル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、C〜Cシクロアルキル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、−NO、オキソ、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−SONRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
各Rは独立してC〜Cアルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−NRC(Y)Rc’、−C(Y)NRb’、−NRb’、アルコキシアルキル、−OR又は−C(Y)Rであり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ジヒドロインデニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フェニルアルキル、チエニルアルキル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ヒドロキシアルキル、チアゾリルアルキル、ピラゾリルアルキル、モルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジルアルキル、ベンゾジオキソリルアルキル、ジヒドロベンゾジオキシニルアルキル、ベンゾチエニルアルキル、C〜Cシクロアルキルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルである)
により表される項目3に記載の化合物又はその塩。
【0093】
項目5.一般式(I)
(式中、
B、又は2つのR及びBは共に、フェニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、クロメニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキナゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、イソインドリニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロシクロペンタチオフェニル、テトラヒドロベンゾチエニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル又はピリジルである基を形成し、
Eはフェニル、チエニル又はピロリルであり、
Eがフェニルである場合nは0、1又は2であり、Eがチエニルである場合nは0又は1であり、
各R、R及びRは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルキニル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、C〜Cシクロアルキル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、−NO、オキソ、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRb’、−NRC(Y)Rc’、−OC(O)NRb’、−SONRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
各Rは独立してC〜Cアルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、モルホリニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−NRC(Y)Rc’、−C(Y)NRb’、−NRb’、アルコキシアルキル、−OR又は−C(Y)Rであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
はオキソであり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、フェニル、ピリジル、ジヒドロインデニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フェニルアルキル、チエニルアルキル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ヒドロキシアルキル、チアゾリルアルキル、ピラゾリルアルキル、モルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジルアルキル、ベンゾジオキソリルアルキル、ジヒドロベンゾジオキシニルアルキル、ベンゾチエニルアルキル、C〜Cシクロアルキルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルである)
により表される項目3に記載の化合物又はその塩。
【0094】
項目6.一般式(I)
(式中、
はC〜Cアルキル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、C〜Cシクロアルキル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−SONRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
はC〜Cアルキル、C〜Cアルキニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、C〜Cシクロアルキル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−OR又は−C(Y)Rであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
はC〜Cアルキル、ハロ、ハロアルキル、−NRb’又は−ORであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換される)
により表される項目5に記載の化合物又はその塩。
【0095】
項目7.一般式(I)
(式中、
はC〜Cアルキル、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、C〜Cシクロアルキル、ジオキソラニル、フェニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−SONRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、
はC〜Cアルキル、C〜Cアルキニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、フリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、C〜Cシクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ピペリジニルアルキル、ピペラジニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−OR、−C(Y)R又は−S(O)であり、
はC〜Cアルキル、ハロ、ハロアルキル、−NRb’又は−ORである)
により表される項目4若しくは6に記載の化合物又はその塩。
【0096】
項目8.一般式(I)
(式中、
B、又は2つのR及びBは共に、フェニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、クロメニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリル、キノリル、テトラヒドロキナゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、イソインドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル又はピリジルである基を形成し、
mは1、2、3又は4であり、
はC〜Cアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−SONRb’、−OR又は−S(O)であり、
はC〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、チオモルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、モルホリニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRb’、−OR、−C(Y)R又は−S(O)であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、フェニル、ジヒドロインデニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、フェニルアルキル、チエニルアルキル、ピリジルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ジヒドロインデニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ヒドロキシアルキル、モルホリニルアルキル、ピロリジニルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピペリジルアルキル、ベンゾジオキソリルアルキル、ジヒドロベンゾジオキシニルアルキル、C〜Cシクロアルキルアルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルである)
により表される項目7に記載の化合物又はその塩。
【0097】
幾つかの実施の形態では、AはNである。幾つかの実施の形態では、AはCHである。幾つかの実施の形態では、AはCRである。
【0098】
幾つかの実施の形態では、Bはアリール(例えばフェニル)である。
【0099】
幾つかの実施の形態では、mは0である。
【0100】
幾つかの実施の形態では、mは1である。幾つかの実施の形態では、mは2である。幾つかの実施の形態では、mは3である。
【0101】
幾つかの実施の形態では、Rはオルト位に位置する。幾つかの実施の形態では、Rはメタ位に位置する。幾つかの実施の形態では、Rはパラ位に位置する。
【0102】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル又はtert−ブチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアリール(例えばオキサゾリル、オキサジアゾリル又はキナゾリニル)である。
【0103】
幾つかの実施の形態では、Rは1つ〜3つのR(例えば1つのR)で置換されたヘテロアリールである。
【0104】
幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたオキサジアゾリルである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0105】
幾つかの実施の形態では、Rは2つのRで置換されたヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Rは2つのRで置換されたキナゾリニルである。幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばブロモ)であり、もう一方はヘテロアリール(例えばピリジル)である。
【0106】
幾つかの実施の形態では、mは1であり、Rはハロ(例えばフルオロ、クロロ又はブロモ)である。幾つかの実施の形態では、mは2であり、各Rはハロ(例えばフルオロ、クロロ又はブロモ)である。幾つかの実施の形態では、mは3であり、各Rはハロ(例えばフルオロ、クロロ又はブロモ)である。幾つかの実施の形態では、Rはハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはハロアルコキシ(例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ)である。
【0107】
幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたハロアルコキシである。幾つかの実施の形態では、Rは−O−CF−Rである。幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、YはOであり、Rは水素であり、Rb’はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは−O−CF−CH−Rである。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは−NRb’である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は各々独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’が両方ともメチルである)。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばモルホリノ)である。
【0108】
幾つかの実施の形態では、Rはアミノアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rは−CHNHである。幾つかの実施の形態では、Rはアルキルアミノアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rは−CHNHCHCHCHである。幾つかの実施の形態では、Rはジアルキルアミノアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rは−CHN(CH(CHである。
【0109】
幾つかの実施の形態では、Rはヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rは−CHOHである。
【0110】
幾つかの実施の形態では、Rは−CNである。
【0111】
幾つかの実施の形態では、Rは−NOである。
【0112】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(O)ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル又はエチル)である。
【0113】
幾つかの実施の形態では、Rは−NRC(Y)Rc’である。幾つかの実施の形態では、R及びRc’のうちの一方は水素であり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0114】
幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル又はエチル)である。
【0115】
幾つかの実施の形態では、Rは−SONRb’である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。
【0116】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)Rである。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリノ)である。
【0117】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、YはSである。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、Rは水素であり、Rb’はアラルキルである。幾つかの実施の形態では、Rは水素であり、Rb’は任意に置換されたベンジルである。幾つかの実施の形態では、Rb’はC〜Cアルキル、例えばメチル、エチル、Cアルキル(例えばn−プロピル又はイソプロピル)、Cアルキル(例えばn−ブチル、sec−ブチル又はtert−ブチル)、Cアルキル(例えばn−ペンチル、イソペンチル又はペンタン−3−イル)、Cアルキル(例えばn−ヘキシル又は3,3−ジメチルブタン−2−イル)、又はCアルキル(例えばn−ヘプチル又は2−ヘプチル)である。
【0118】
幾つかの実施の形態では、Rb’はビシクリル(bicyclyl)(例えばインダニル)である。幾つかの実施の形態では、Rb’はヘテロシクリル、例えば6員環のヘテロシクリルである。幾つかの実施の形態では、Rb’は6員環の酸素含有ヘテロシクリル(例えばテトラヒドロピラニル)である。幾つかの実施の形態では、Rb’は6員環の窒素含有ヘテロシクリル(例えばピペリジニル)である。
【0119】
幾つかの実施の形態では、Rb’はアラルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはC〜Cアルキル(例えばC、C、C又はCアルキル)である。幾つかの実施の形態では、アルキルは直鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルは分岐鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、アリールはフェニルである。幾つかの実施の形態では、Rb’はベンジルである。幾つかの実施の形態では、Rb’はフェニルエチルである。
【0120】
幾つかの実施の形態では、Rb’はヘテロアラルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはC〜Cアルキル(例えばC、C又はCアルキル)である。幾つかの実施の形態では、アルキルは直鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルは分岐鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロアリールはピリジルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロアリールはフラニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロアリールはチアゾリルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロアリールはチエニルである。
【0121】
幾つかの実施の形態では、Rb’はシクリルアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはC〜Cアルキル(例えばCアルキル)である。幾つかの実施の形態では、シクリル基はシクロプロピルである。幾つかの実施の形態では、シクリル基はシクロペンチルである。幾つかの実施の形態では、シクリル基は二環式基である。幾つかの実施の形態では、二環式基はインダニルである。幾つかの実施の形態では、Rb’はヘテロシクリルアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはC〜Cアルキル(例えばCアルキル)である。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリル基はテトラヒドロピラニルである。
【0122】
幾つかの実施の形態では、Rb’はハロアルキル(例えばフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル又はトリフルオロプロピル)である。
【0123】
幾つかの実施の形態では、Rb’はアルコキシアルキルである。 幾つかの実施の形態では、アルキルはC〜Cアルキル(例えばC、C、C又はCアルキル)である。幾つかの実施の形態では、アルキルは直鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルは分岐鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルコキシはメトキシである。
【0124】
幾つかの実施の形態では、R及びRb’は各々独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチル、両方ともエチル、又は両方ともイソプロピルである)。
【0125】
幾つかの実施の形態では、2つのR及びBは、共に二環式ヘテロアリール環又は複素環式環を形成する。
【0126】
幾つかの実施の形態では、2つのR及びBは、共に
【0127】
【化18】

【0128】
を形成する。
【0129】
幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、Rは6位、7位又は8位に位置する。
【0130】
幾つかの実施の形態では、2つのR及びBは、共に
【0131】
【化19】

【0132】
から選択される基を形成する。
【0133】
幾つかの実施の形態では、Rはアリールである。
【0134】
幾つかの実施の形態では、各Rは独立してC〜Cアルキルである(例えば各Rはメチルである)。幾つかの実施の形態では、各Rは独立してハロである(例えば各Rはフルオロであるか、又は各Rはクロロである)。幾つかの実施の形態では、一方のRはフルオロであり、もう一方はクロロである。幾つかの実施の形態では、一方のRはクロロであり、もう一方はブロモである。
【0135】
幾つかの実施の形態では、各Rは独立して−ORである。幾つかの実施の形態では、各Rは独立してC〜Cアルキルである(例えば各Rはメチルである)。
【0136】
幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばクロロ)であり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばフルオロ)であり、もう一方はヘテロシクリルアルキル(例えば−CH−ヘテロシクリル)である。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはモルホリノである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピロリジニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、ピペラジニルは1つのRで置換される。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0137】
幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばフルオロ又はクロロ)であり、もう一方はハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。
【0138】
幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばクロロ)であり、もう一方はハロアルコキシ(例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ)である。
【0139】
幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばクロロ)であり、もう一方は−C(O)ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。
【0140】
幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばフルオロ又はクロロ)であり、もう一方は−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0141】
幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばクロロ)であり、もう一方は−NRC(Y)Rc’である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、Rは水素であり、Rc’はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0142】
幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばフルオロ又はクロロ)であり、もう一方は−ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0143】
幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばフルオロ又はクロロ)であり、もう一方は−CNである。
【0144】
幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばクロロ)であり、もう一方は−NOである。
【0145】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−C(O)ORであり、もう一方は−NOである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。
【0146】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−C(O)ORであり、もう一方は−ORである。幾つかの実施の形態では、各R及びRは水素である。
【0147】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−C(Y)NRb’であり、もう一方はハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。
【0148】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−C(Y)NRb’であり、もう一方はハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。
【0149】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−C(Y)NRb’であり、もう一方は−S(O)である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0150】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−C(Y)NRb’であり、もう一方は−CNである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。
【0151】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−ORであり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0152】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−ORであり、もう一方はハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0153】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−ORであり、もう一方は−C(O)ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0154】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−ORであり、もう一方は−NRC(O)Rc’である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは水素であり、Rc’はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0155】
幾つかの実施の形態では、一方のRはハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)であり、もう一方は−CNである。
【0156】
幾つかの実施の形態では、2つのRは、該Rが結合する原子と共に、シクリル環(例えば置換されたシクリル環)を形成する。幾つかの実施の形態では、2つのRは、該Rが結合する原子と共に、ヘテロシクリル環(例えば置換されたヘテロシクリル環)を形成する。幾つかの実施の形態では、2つのRは、該Rが結合する原子と共に、ヘテロアリール環(例えば置換されたヘテロアリール環)を形成する。
【0157】
幾つかの実施の形態では、2つのR及び環Bは、共に
【0158】
【化20】

【0159】
から選択される基を形成する。
【0160】
幾つかの実施の形態では、Rはアリールである。
【0161】
幾つかの実施の形態では、各Rは独立してハロである(例えば3つのR全てがフルオロであるか、又は3つのR全てがクロロである)。
【0162】
幾つかの実施の形態では、2つのRは独立してハロであり(例えば両方がクロロである)、もう1つはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、2つのRは独立してハロであり(例えば両方がクロロである)、もう1つはヘテロアリール(例えばピロリル)である。幾つかの実施の形態では、2つのRは独立してハロであり(例えば両方がフルオロである)、もう1つは−C(Y)NRb’(例えば−C(O)NH)である。幾つかの実施の形態では、2つのRは独立してC〜Cアルキルであり(例えば両方がメチルである)、もう1つはハロ(例えばクロロ又はブロモ)である。
【0163】
幾つかの実施の形態では、一方のRはC〜Cアルキル(例えばメチル)であり、2つのRは、該Rが結合する原子と共に、ヘテロシクリル環を形成する。
【0164】
幾つかの実施の形態では、1つのRは−ORであり、2つのRは、該Rが結合する原子と共に、ヘテロシクリル環を形成する。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0165】
幾つかの実施の形態では、3つのR及び環Bは、共に
【0166】
【化21】

【0167】
から選択される基を形成する。
【0168】
幾つかの実施の形態では、Bは6員環のヘテロアリールである。
【0169】
幾つかの実施の形態では、Bはピリジルである。幾つかの実施の形態では、Bは3−ピリジルである。幾つかの実施の形態では、mは2である。幾つかの実施の形態では、2つのRは、該Rが結合する原子と共に、アリール環(例えばフェニル環)を形成する。幾つかの実施の形態では、mは3である。幾つかの実施の形態では、1つのRは−ORであり、2つのRは、該Rが結合する原子と共に、アリール環(例えばフェニル環)を形成する。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。
【0170】
幾つかの実施の形態では、Bはピラゾリルである。幾つかの実施の形態では、mは2である。幾つかの実施の形態では、2つのRは、該Rが結合する原子と共に、シクリル環(例えばシクロヘキシル環)を形成する。
【0171】
幾つかの実施の形態では、Bは
【0172】
【化22】

【0173】
から選択される。
【0174】
幾つかの実施の形態では、Bは5員環のヘテロアリール(例えばピラゾリル)である。
【0175】
幾つかの実施の形態では、mは1である。
【0176】
幾つかの実施の形態では、Rはアリール(例えばフェニル)である。
【0177】
幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたフェニルである。
【0178】
幾つかの実施の形態では、Rはハロ(例えばクロロ)である。幾つかの実施の形態では、R
【0179】
【化23】

【0180】
から選択される。
【0181】
幾つかの実施の形態では、mは2である。
【0182】
幾つかの実施の形態では、一方のRはC〜Cアルキル(例えばメチル)であり、もう一方はアリール(例えばフェニル)である。幾つかの実施の形態では、アリールは1つのRで置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Rはハロ(例えばクロロ)である。幾つかの実施の形態では、R
【0183】
【化24】

【0184】
である。
【0185】
幾つかの実施の形態では、Bはチエニルである。幾つかの実施の形態では、Bは
【0186】
【化25】

【0187】
から選択される。
【0188】
幾つかの実施の形態では、mは1である。幾つかの実施の形態では、mは2である。幾つかの実施の形態では、mは2であり、2つのRは、該Rが結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成する。
【0189】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(O)ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばエチル)である。
【0190】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。
【0191】
幾つかの実施の形態では、mは2である。
【0192】
幾つかの実施の形態では、一方のRはC〜Cアルキル(例えばメチル)であり、もう一方は−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。
【0193】
幾つかの実施の形態では、Bはチアゾリルである。
【0194】
幾つかの実施の形態では、mは1である。
【0195】
幾つかの実施の形態では、Rはアリール(例えばフェニル)である。
【0196】
幾つかの実施の形態では、mは2である。
【0197】
幾つかの実施の形態では、2つのRは、該Rが結合する原子と共に、アリール環を形成する。幾つかの実施の形態では、アリール環は−C(Y)Rで置換される。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0198】
幾つかの実施の形態では、Bは
【0199】
【化26】

【0200】
である。
【0201】
幾つかの実施の形態では、Bは
【0202】
【化27】

【0203】
である。
【0204】
幾つかの実施の形態では、Eはアリール(例えばフェニル)である。
【0205】
幾つかの実施の形態では、nは1である。
【0206】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0207】
幾つかの実施の形態では、Rは1つ〜3つのRで置換されたC〜Cアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたCアルキルである。
【0208】
幾つかの実施の形態では、Rは−NRb’である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は各々独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチルであるか、又はR及びRb’は両方ともエチルである)。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はハロアルキル(例えばトリフルオロエチル)である。
【0209】
幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、Rはシクリル(例えばシクロペンチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリルアルキル(例えば−CH−テトラヒドロピラニル)である。
【0210】
幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたCアルキルである。
【0211】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は各々独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチルである)。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0212】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)Rである。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばモルホリノ又はチオモルホリノ)である。幾つかの実施の形態では、Rは2つのRで置換されたチオモルホリノである。幾つかの実施の形態では、各Rはオキソである。幾つかの実施の形態では、R
【0213】
【化28】

【0214】
である。
【0215】
幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたCアルキルである。
【0216】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は各々独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチルである)。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0217】
幾つかの実施の形態では、Rは−NRC(Y)Rc’である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、R及びRc’は各々独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRc’は両方ともメチルである)。
【0218】
幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0219】
幾つかの実施の形態では、Rはシリルオキシ(例えばtert−ブチルジメチルシリルオキシ)である。
【0220】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)Rである。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばモルホリノ)である。
【0221】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキニルである。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたC〜Cアルキニル(例えば1つのRで置換されたCアルキニル)である。幾つかの実施の形態では、Rは−C≡C−CH−Rである。幾つかの実施の形態では、Rは−NRb’である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は各々独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチルである)。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、Rはシリルオキシ(例えばtert−ブチルジメチルシリルオキシ)である。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばモルホリノ又はチオモルホリノ)である。幾つかの実施の形態では、Rは2つのRで置換されたチオモルホリノである。幾つかの実施の形態では、各Rはオキソである。幾つかの実施の形態では、R
【0222】
【化29】

【0223】
である。
【0224】
幾つかの実施の形態では、Rはアリール(例えばフェニル)である。幾つかの実施の形態では、Rは非置換フェニルである。
【0225】
幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたフェニルである。
【0226】
幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリルアルキル(例えば−CH−モルホリノ)である。幾つかの実施の形態では、Rはハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは−CNである。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)Rである。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばモルホリノ)である。
【0227】
幾つかの実施の形態では、Rは2つのRで置換されたフェニルである。
【0228】
幾つかの実施の形態では、各Rは独立して−ORである。幾つかの実施の形態では、各RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばフルオロ)であり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、一方のRは−C(O)ORであり、もう一方は−ORである。幾つかの実施の形態では、R及びRは各々独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRは両方ともメチルである)。
【0229】
幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアリールである。
【0230】
幾つかの実施の形態では、Rはイソオキサゾリルである。幾つかの実施の形態では、Rは2つのRで置換されたイソオキサゾリルである。幾つかの実施の形態では、各Rは独立してC〜Cアルキルである(例えばRはメチルである)。
【0231】
幾つかの実施の形態では、Rはピラゾリルである。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたピラゾリルである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0232】
幾つかの実施の形態では、Rはピリジルである。幾つかの実施の形態では、Rは非置換ピリジルである。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたピリジルである。幾つかの実施の形態では、Rはハロ(例えばフルオロ)である。幾つかの実施の形態では、Rは−NRb’である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は各々水素である。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばモルホリノ又はピペラジニル)である。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0233】
幾つかの実施の形態では、Rはピリミジニルである。
【0234】
幾つかの実施の形態では、Rはピリダジニルである。
【0235】
幾つかの実施の形態では、Rはシクリル(例えばシクロプロピル)である。
【0236】
幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばモルホリノ又はピロリジニル)である。
【0237】
幾つかの実施の形態では、Rはアラルキル(例えばベンジル)である。
【0238】
幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリルアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピペリジニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルは1つのRで置換されたピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピロリジニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはモルホリノである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはチオモルホリノである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルは2つのRで置換されたチオモルホリノである。幾つかの実施の形態では、各Rはオキソである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルは
【0239】
【化30】

【0240】
である。
【0241】
幾つかの実施の形態では、Rはハロ(例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード)である。
【0242】
幾つかの実施の形態では、Rはハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。
【0243】
幾つかの実施の形態では、Rはハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)である。
【0244】
幾つかの実施の形態では、Rは−CNである。
【0245】
幾つかの実施の形態では、Rは−NOである。
【0246】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(O)ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0247】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は各々水素である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は各々独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチルである)。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル又はエチル)である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はヘテロシクリルアルキル(例えば−CH−CH−モルホリノ)である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はハロアルキル(例えばトリフルオロエチル)である。
【0248】
幾つかの実施の形態では、Rは−NRb’である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は各々独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチルである)。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はヘテロシクリル(例えばテトラヒドロピラニル)である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はヘテロシクリルアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはモルホリノである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピロリジニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはテトラヒドロフラニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはテトラヒドロピラニルである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はアルコキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルコキシはメトキシである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方は−C(Y)Rである。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリルである。幾つかの実施の形態では、Rはテトラヒドロピラニルである。
【0249】
幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。
【0250】
幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0251】
幾つかの実施の形態では、Rはエチルである。幾つかの実施の形態では、RはCアルキル(例えばイソプロピル又はn−プロピル)である。幾つかの実施の形態では、Rは任意に置換されたヘテロアラルキルである。幾つかの実施の形態では、Rは任意に置換されたピリジンアルキルである。
【0252】
幾つかの実施の形態では、Rはn−プロピルである。幾つかの実施の形態では、Rはシクリル(例えばシクロペンチル)である。
【0253】
幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアラルキル(例えば−CH−ピリジル)である。
【0254】
幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリルアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはモルホリノである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピペリジルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはテトラヒドロフラニルである。幾つかの実施の形態では、Rはシクリルアルキル(例えば−CH−シクロブチル)である。
【0255】
幾つかの実施の形態では、Rはアルコキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルコキシはメトキシである。
【0256】
幾つかの実施の形態では、Rはジアルキルアミノアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、ジアルキルアミノはジメチルアミノである。
【0257】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)Rである。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリルである。幾つかの実施の形態では、Rはピペリジルである。幾つかの実施の形態では、Rはピロリジニルである。幾つかの実施の形態では、Rはピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、Rはモルホリノである。幾つかの実施の形態では、Rはチオモルホリノである。
【0258】
幾つかの実施の形態では、nは2である。
【0259】
幾つかの実施の形態では、各Rは独立してハロである(例えば各Rはクロロである)。
【0260】
幾つかの実施の形態では、各Rは独立して−ORである。
【0261】
幾つかの実施の形態では、各RはC〜Cアルキルである。
【0262】
幾つかの実施の形態では、各Rはメトキシである。幾つかの実施の形態では、一方のRはメトキシであり、もう一方はエトキシである。幾つかの実施の形態では、一方のRはメトキシであり、もう一方はプロポキシである。幾つかの実施の形態では、一方のRはメトキシであり、もう一方はイソプロポキシである。
【0263】
幾つかの実施の形態では、一方のRはメトキシであり、もう一方は1つのRで置換されたエトキシである。幾つかの実施の形態では、Rは−NRb’である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は各々独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチルである)。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0264】
幾つかの実施の形態では、一方のRはメトキシであり、もう一方は1つのRで置換されたプロポキシである。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0265】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−ORであり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル又はエチル)である。
【0266】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−ORであり、もう一方はハロ(例えばクロロ)である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0267】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−ORであり、もう一方は−CNである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0268】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−ORであり、もう一方は−C(O)ORである。幾つかの実施の形態では、R及びRは両方とも水素である。
【0269】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−ORであり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0270】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−ORであり、もう一方は−C(Y)Rである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばモルホリノ)である。
【0271】
幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばクロロ又はブロモ)であり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0272】
幾つかの実施の形態では、一方のRはC〜Cアルキル(例えばメチル)であり、もう一方は−CNである。
【0273】
幾つかの実施の形態では、一方のRはC〜Cアルキル(例えばメチル)であり、もう一方はヘテロアリール(例えばピリジル)である。幾つかの実施の形態では、ピリジルは1つのRで置換される。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0274】
幾つかの実施の形態では、一方のRはC〜Cアルキル(例えばメチル)であり、もう一方はヘテロシクリルアルキル(例えば−CH−モルホリノ)である。
【0275】
幾つかの実施の形態では、pは0である。
【0276】
幾つかの実施の形態では、pは1である。
【0277】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはハロ(例えばクロロ)である。幾つかの実施の形態では、Rはハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはオキソである。
【0278】
幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0279】
幾つかの実施の形態では、Rは−NRb’である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0280】
幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばピペラジニル)である。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0281】
幾つかの実施の形態では、Eは5員環のヘテロアリール環である。
【0282】
幾つかの実施の形態では、Eはチオフェン環である。
【0283】
幾つかの実施の形態では、Eはピロール環である。
【0284】
幾つかの実施の形態では、nは1である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、EはN−メチルピロール環である。
【0285】
幾つかの実施の形態では、LはNRである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。
【0286】
幾つかの実施の形態では、LはOである。
【0287】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0288】
【化31】

【0289】
である。
【0290】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルコキシである。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。
【0291】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0292】
【化32】

【0293】
である。
【0294】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルコキシである。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。
【0295】
幾つかの実施の形態では
【0296】
【化33】

【0297】

【0298】
【化34】

【0299】
である。
【0300】
幾つかの実施の形態では
【0301】
【化35】

【0302】

【0303】
【化36】

【0304】
である。
【0305】
幾つかの実施の形態では、LはNHであり、
【0306】
【化37】

【0307】

【0308】
【化38】

【0309】
から選択される。
【0310】
幾つかの実施の形態では、Rはハロである。
【0311】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0312】
【化39】

【0313】
である。
【0314】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルコキシである。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、mは2であり、2つのRは3,4−ジクロロ;3,4−ジフルオロ;3,5−ジクロロ;3,5−ジフルオロ;3−クロロ,4−フルオロ;又は3−クロロ,5−フルオロである。幾つかの実施の形態では、Rは−C(O)NRb’であり、RはHである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’はHである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は独立してC〜Cアルキル又はハロ置換C〜Cアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rはメチルであり、Rb’はトリフルオロエチルである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルコキシ又はハロ置換C〜Cアルコキシである。幾つかの実施の形態では、n及びpは0である。
【0315】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0316】
【化40】

【0317】
である。
【0318】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルコキシである。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、mは2であり、2つのRは3,4−ジクロロ;3,4−ジフルオロ;3,5−ジクロロ;3,5−ジフルオロ;3−クロロ,4−フルオロ;又は3−クロロ,5−フルオロである。幾つかの実施の形態では、Rは−C(O)NRb’であり、RはHである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’はHである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は独立してC〜Cアルキル又はハロ置換C〜Cアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rはメチルであり、Rb’はトリフルオロエチルである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルコキシ又はハロ置換C〜Cアルコキシである。幾つかの実施の形態では、n及びpは0である。
【0319】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0320】
【化41】

【0321】
である。
【0322】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルコキシである。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、mは2であり、2つのRは3,4−ジクロロ;3,4−ジフルオロ;3,5−ジクロロ;3,5−ジフルオロ;3−クロロ,4−フルオロ;又は3−クロロ,5−フルオロである。幾つかの実施の形態では、Rは−C(O)NRb’であり、RはHである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’はHである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は独立してC〜Cアルキル又はハロ置換C〜Cアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rはメチルであり、Rb’はトリフルオロエチルである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルコキシ又はハロ置換C〜Cアルコキシである。幾つかの実施の形態では、n及びpは0である。
【0323】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0324】
【化42】

【0325】
である。
【0326】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルコキシである。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、mは2であり、2つのRは3,4−ジクロロ;3,4−ジフルオロ;3,5−ジクロロ;3,5−ジフルオロ;3−クロロ,4−フルオロ;又は3−クロロ,5−フルオロである。幾つかの実施の形態では、Rは−C(O)NRb’であり、RはHである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’はHである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は独立してC〜Cアルキル又はハロ置換C〜Cアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rはメチルであり、Rb’はトリフルオロエチルである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルコキシ又はハロ置換C〜Cアルコキシである。幾つかの実施の形態では、n及びpは0である。
【0327】
式(II)の化合物
以下の態様及び実施の形態は、式(II)の化合物に関する。
【0328】
項目9.一般式(II)
(式中、
LはCR、O、C(O)、NRC(O)又はNRであり、
AはNであり、
各X、X、X、X及びXは独立してCH又はNであり、ただしX、X、X、X及びXのうちの少なくとも2つがNであり、
nは0、1、2、3又は4であり、
pは0、1、2又は3であり、
はC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのRで置換され、R又はRが、R、R、R又はRのうちの1つ及び該R、R、R、R、R又はRが結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのR10で置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R、R、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、
各R、R10及びR11は独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、2つのR、2つのR、2つのR10又は2つのR11が、該R、R、R10又はR11が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
12は−ORであり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである)
により表される項目1に記載の化合物又はその塩。
【0329】
項目10.一般式(II)
(式中、
LはNRであり、
nは0、1又は2であり、
pは0であり、
はC〜Cアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
各R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、アリール、ハロ、ヘテロシクリルアルキル、−NRC(Y)R、−NRb’又は−ORであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
は水素であり、
各R、R10及びR11は独立してC〜Cアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−OR又は−C(Y)Rであり、
YはOであり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである)
により表される項目9に記載の化合物又はその塩。
【0330】
項目11.一般式(II)
(式中、
はC〜Cアルキル、フェニル又はベンゾジオキソリルであり、
各R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−NRC(Y)R、−NRb’又は−ORであり、
は独立してC〜Cアルキル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−OR又は−C(Y)Rであり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル又はピリジルである)
により表される項目10に記載の化合物又はその塩。
【0331】
項目12.一般式(II)
(式中、
はC〜Cアルキル、フェニル又はベンゾジオキソリルであり、
各R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−NRC(Y)R、−NRb’又は−ORであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R、R10又はR11は独立してC〜Cアルキル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−OR又は−C(Y)Rであり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル又はピリジルである)
により表される項目10に記載の化合物又はその塩。
【0332】
項目13.一般式(II)
(式中、
はC〜Cアルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−NRC(Y)Rc’、−NRb’又は−ORであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
は水素であり、
はハロ、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)OR又は−C(Y)NRb’であり、
11はC〜Cアルキル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ハロ、−CN、−OR又は−C(Y)Rである)
により表される項目12に記載の化合物又はその塩。
【0333】
項目14.一般式(II)
(式中、
はC〜Cアルキル、フェニル、ハロ、モルホリニルアルキル、−NRC(Y)Rc’、−NRb’又は−ORであり、
は水素であり、
はハロ、ハロアルコキシ、−CN、−C(O)OR又は−C(Y)NRb’である)
により表される項目11若しくは13に記載の化合物又はその塩。
【0334】
幾つかの実施の形態では、AはCHである。幾つかの実施の形態では、AはNである。
【0335】
幾つかの実施の形態では、LはNRである。幾つかの実施の形態では、RはHである。
【0336】
幾つかの実施の形態では、Rはアリール(例えばフェニル)である。
【0337】
幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Rはオルト位で1つのRで置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Rはメタ位で1つのRで置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Rはハロアルコキシ(例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ)である。幾つかの実施の形態では、Rは−CNである。幾つかの実施の形態では、Rは−C(O)ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、R
【0338】
【化43】

【0339】
である。
【0340】
幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0341】
幾つかの実施の形態では、Rは2つのRで置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、各Rは独立してハロである(例えば各Rはフルオロであるか、又は各Rはクロロである)。幾つかの実施の形態では、一方のRはフルオロであり、もう一方はクロロである。幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばクロロ)であり、もう一方はハロアルコキシ(例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ)である。
【0342】
幾つかの実施の形態では、2つのRは、該Rが結合する原子と共に、ヘテロシクリル環、例えば5員環のヘテロシクリル環(例えばジオキソール環)を形成する。幾つかの実施の形態では、ジオキソール環は非置換である。幾つかの実施の形態では、ジオキソール環が置換される。幾つかの実施の形態では、ジオキソール環は2つのフルオロ置換基で置換される。幾つかの実施の形態では、R
【0343】
【化44】

【0344】
から選択される。
【0345】
幾つかの実施の形態では、Rはアラルキル(例えばベンジル)である。幾つかの実施の形態では、Rは2つのRで置換されたアラルキル(例えば2つのRで置換されたベンジル)である。幾つかの実施の形態では、2つのR置換基がフェニル環上にある。幾つかの実施の形態では、各Rは独立してハロである(例えば各Rはクロロである)。
【0346】
幾つかの実施の形態では、Rはアルキル(例えばメチル)である。
【0347】
幾つかの実施の形態では、nは0である。
【0348】
幾つかの実施の形態では、nは1である。
【0349】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは1つのR11で置換されたC〜Cアルキル(例えば1つのR11で置換されたメチル)である。幾つかの実施の形態では、R11はヘテロシクリル(例えばモルホリノ)である。
【0350】
幾つかの実施の形態では、Rはアリール(例えばフェニル)である。幾つかの実施の形態では、Rは1つのR11で置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、R11は−CNである。幾つかの実施の形態では、R11は−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、R11はハロである。
【0351】
幾つかの実施の形態では、Rはハロ(例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード)である。
【0352】
幾つかの実施の形態では、Rは−NRC(Y)Rc’である。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、Rc’はアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rc’はアリール(例えばフェニル)である。幾つかの実施の形態では、Rc’は1つのRで置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0353】
幾つかの実施の形態では、Rc’はヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Rc’はフラニルである。幾つかの実施の形態では、Rc’はピリジルである。幾つかの実施の形態では、Rc’は1つのRで置換されたピリジルである。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0354】
幾つかの実施の形態では、Rc’はシクリル(例えばシクロヘキシル)である。幾つかの実施の形態では、Rc’は1つのRで置換されたシクロヘキシルである。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0355】
幾つかの実施の形態では、Rc’はヘテロシクリル(例えばテトラヒドロピラニル)である。
【0356】
幾つかの実施の形態では、Rは−NRb’である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は各々独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチルである)。
【0357】
幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル又はエチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたエチルである。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは−OCHCHOCHである。幾つかの実施の形態では、Rは−OCHCHOCHCHCHである。幾つかの実施の形態では、Rは−OCHCHOCHCHOCHである。
【0358】
幾つかの実施の形態では、nは2である。
【0359】
幾つかの実施の形態では、一方のRはC〜Cアルキル(例えばメチル)であり、もう一方はハロ(例えばクロロ)である。
【0360】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−ORであり、もう一方はハロ(例えばクロロ)である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0361】
幾つかの実施の形態では、X及びXはNであり、X、X及びXはCHである。
【0362】
幾つかの実施の形態では、X及びXはNであり、X、X及びXはCHである。
【0363】
幾つかの実施の形態では、X及びXはNであり、X、X及びXはCHである。
【0364】
幾つかの実施の形態では、X及びXはNであり、X、X及びXはCHである。
【0365】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0366】
【化45】

【0367】
(式中、sは0、1、2、3又は4である)である。
【0368】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(O)NH、C〜Cアルコキシ、又は置換されたC〜Cアルコキシである。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。
【0369】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0370】
【化46】

【0371】
である。
【0372】
幾つかの実施の形態では、Rはメチル、シクロヘキシル、t−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアラルキル(例えば−CH−ピリジル)である。幾つかの実施の形態では、LRはNH(CH)である。
【0373】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0374】
【化47】

【0375】
である。
【0376】
幾つかの実施の形態では、Rはメチル、シクロヘキシル、t−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアラルキル(例えば−CH−ピリジル)である。幾つかの実施の形態では、LRはNH(CH)である。
【0377】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0378】
【化48】

【0379】
である。
【0380】
幾つかの実施の形態では、Rはメチル、シクロヘキシル、t−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアラルキル(例えば−CH−ピリジル)である。幾つかの実施の形態では、LRはNH(CH)である。
【0381】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0382】
【化49】

【0383】
である。
【0384】
幾つかの実施の形態では、Rはメチル、シクロヘキシル、t−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアラルキル(例えば−CH−ピリジル)である。幾つかの実施の形態では、LRはNH(CH)である。
【0385】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0386】
【化50】

【0387】
(式中、tは1〜3である)である。
【0388】
幾つかの実施の形態では、Rはメチル、シクロヘキシル、t−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアラルキル(例えば−CH−ピリジル)である。幾つかの実施の形態では、LRはNH(CH)である。幾つかの実施の形態では、R11は独立してハロ、ニトリル、C〜Cアルコキシ、−C(O)NH、ヒドロキシ又はC〜Cヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、R11はフルオロである。幾つかの実施の形態では、R11はメトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシエーテルである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHCHCHである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHCHOCHである。
【0389】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0390】
【化51】

【0391】
(式中、tは1〜3である)である。
【0392】
幾つかの実施の形態では、Rはメチル、シクロヘキシル、t−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、LRはNH(CH)である。幾つかの実施の形態では、R11は独立してハロ、ニトリル、C〜Cアルコキシ、−C(O)NH、ヒドロキシ又はC〜Cヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、R11はフルオロである。幾つかの実施の形態では、R11はメトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシエーテルである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHCHCHである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHCHOCHである。
【0393】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0394】
【化52】

【0395】
(式中、tは1〜3である)である。
【0396】
幾つかの実施の形態では、Rはメチル、シクロヘキシル、t−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、LRはNH(CH)である。幾つかの実施の形態では、R11は独立してハロ、ニトリル、C〜Cアルコキシ、−C(O)NH、ヒドロキシ又はC〜Cヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、R11はフルオロである。幾つかの実施の形態では、R11はメトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシエーテルである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHCHCHである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHCHOCHである。
【0397】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0398】
【化53】

【0399】
(式中、tは1〜3である)である。
【0400】
幾つかの実施の形態では、Rはメチル、シクロヘキシル、t−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、LRはNH(CH)である。幾つかの実施の形態では、R11は独立してハロ、ニトリル、C〜Cアルコキシ、−C(O)NH、ヒドロキシ又はC〜Cヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、R11はフルオロである。幾つかの実施の形態では、R11はメトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシエーテルである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHCHCHである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHCHOCHである。
【0401】
式(III)の化合物
以下の態様及び実施の形態は式(III)の化合物に関する。
【0402】
項目15.一般式(III)
(式中、
AはCH又はNであり、
LはO、直接結合又はNHであり、
、X、X、X及びXのうちの1つはNであり、その他のものはCHであり、
mは1、2又は3であり、
nは1、2、3又は4であり、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、−C(Y)R、シクリル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
はアリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのRで置換され、
各R又はRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR10で置換され、
各R、R及びR10は独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、2つのR又は2つのRが、該R又はRが結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
12は独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR13で置換され、
13は独立してC〜Cアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−C(Y)NRb’であり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである)
により表される項目1に記載の化合物又はその塩。
【0403】
項目16.一般式(III)
(式中、
mは1であり、
nは1であり、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル又は−C(O)Rであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
はアリール、ヘテロアリール又はベンゾフリルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのRで置換され、
各R又はRは独立して水素、C〜Cアルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORであり、
は水素又はC〜Cアルキルであり、
各R及びRは独立してC〜Cアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(O)NRb’、−NRb’、−OR、−C(O)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
12は独立してC〜Cアルキル、オキソ、ハロ、ハロアルキル、−CN、−C(O)NRb’又は−C(O)Rであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR13で置換され、
13は独立してC〜Cアルキル、ハロ又はヘテロシクリルであり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)
により表される項目15に記載の化合物又はその塩。
【0404】
項目17.一般式(III)
(式中、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、イミダゾリル、ピリジルアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリルアルキル、チエニルアルキル、チアゾリジニル、イソインドリル、−C(O)R、ジヒドロインデニル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cシクロアルキルアルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペラジニルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
はフェニル、ナフチル、ベンゾフリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリニル又はベンゾイソオキサゾリルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのRで置換され、
各R又はRは独立して水素、C〜Cアルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORであり、
は水素又はC〜Cアルキルであり、
各R及びRは独立してC〜Cアルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(O)NRb’、−NRb’、−OR、−C(O)R又は−S(O)であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)
により表される項目16に記載の化合物又はその塩。
【0405】
項目18.一般式(III)
(式中、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、イミダゾリル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリルアルキル、チエニルアルキル、チアゾリジニル、イソインドリル、−C(O)R、ジヒドロインデニル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cシクロアルキルアルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペラジニルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
はフェニル、ナフチル、ベンゾフリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリニル又はベンゾイソオキサゾリルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのRで置換され、
各R又はRは独立して水素、C〜Cアルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORであり、
は水素又はC〜Cアルキルであり、
各R及びRは独立してC〜Cアルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(O)NRb’、−NRb’、−OR、−C(O)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
12は独立してC〜Cアルキル、オキソ、ハロ、ハロアルキル、−CN、−C(O)NRb’又は−C(O)Rであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR13で置換され、
13は独立してC〜Cアルキル、ハロ又はピロリジニルであり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)
により表される項目16に記載の化合物又はその塩。
【0406】
項目19.一般式(III)
(式中、
AはNであり、
は水素、C〜Cアルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORであり、
は水素、C〜Cアルキル、ハロ又は−ORであり、
はC〜Cアルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、−C(O)OR、−C(O)NRb’又は−ORであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
はC〜Cアルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)NRb’、−C(O)OR、−NRb’、−OR、−C(O)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)
により表される項目18に記載の化合物又はその塩。
【0407】
項目20.一般式(III)
(式中、
AはNであり、
は水素、C〜Cアルキル、ハロ、ハロアルキル又は−ORであり、
は水素、C〜Cアルキル、ハロ又は−ORであり、
はC〜Cアルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、−C(O)OR、−C(O)NRb’又は−ORであり、
はC〜Cアルキル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)NRb’、−C(O)OR、−NRb’、−OR、−C(O)R又は−S(O)であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、オキサゾリジニルアルキル、イミダゾリルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、ピラゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、ベンゾオキサゾリルアルキル、インダゾリルアルキル、テトラヒドロフリルアルキル、テトラヒドロフリル、ジヒドロベンゾオキサジニルアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はフェニルである)
により表される項目17若しくは19に記載の化合物又はその塩。
【0408】
項目21.一般式(III)
(式中、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、イミダゾリル、フリルアルキル、ピリジルアルキル、フェニルアルキル、オキサゾリルアルキル、チエニルアルキル、イソインドリル、−C(O)R、ジヒドロインデニル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cシクロアルキルアルキル、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペラジニルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
は任意に1つ〜5つのRで置換されたフェニルであり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキル、モルホリニルアルキル、テトラヒドロピラニルアルキル、ピリジルアルキル、チアゾリルアルキル、ピロリルアルキル、テトラヒドロフリル、アルキルアミノアルキル又はフェニルである)
により表される項目20に記載の化合物又はその塩。
【0409】
幾つかの実施の形態では、Rは任意に1つ〜3つのRで置換されたC〜Cアルキルであるか、又はLがNRである場合R及びRは、該R及びRが結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのRで置換されたヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し得る。
【0410】
幾つかの実施の形態では、AはCHである。幾つかの実施の形態では、AはNである。
【0411】
幾つかの実施の形態では、LはNRである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。
【0412】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル、例えばメチル、エチル、Cアルキル(例えばn−プロピル又はイソプロピル)、Cアルキル(例えばn−ブチル、イソブチル又はtert−ブチル)又はCアルキル(例えばペンタン−3−イル)である。
【0413】
幾つかの実施の形態では、Rは1つ〜3つのRで置換されたC〜Cアルキル(例えば1つのRで置換されたC〜Cアルキル)である。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたメチルである。幾つかの実施の形態では、Rはシクリル(例えばシクロプロピル)である。幾つかの実施の形態では、Rはアリール(例えばフェニル)である。
【0414】
幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたエチルである。幾つかの実施の形態では、Rはアリール(例えばフェニル)である。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、Rはアリール(例えばフェニル)である。
【0415】
幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたn−プロピルである。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばCアルキル、例えばn−プロピル)である。
【0416】
幾つかの実施の形態では、Rは3つのRで置換されたC〜Cアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rは3つのRで置換されたエチルである。幾つかの実施の形態では、各Rは独立してハロである(例えば各Rはフルオロである)。幾つかの実施の形態では、Rは2,2,2−トリフルオロエチルである。
【0417】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルケニル、例えばCアルケニル(例えば−CH−CH=CH)である。
【0418】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキニル、例えばCアルキニル(例えば−CH−C≡CH)である。
【0419】
幾つかの実施の形態では、Rはシクリル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル)である。幾つかの実施の形態では、シクリル基は二環式基(例えばインダニル)である。
【0420】
幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばピペリジル)である。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたピペリジルである。幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)Rである。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。
【0421】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0422】
幾つかの実施の形態では、R及びRは、該R及びRが結合する原子と共に、ヘテロシクリル環(例えばピロリジン環)を形成する。
【0423】
幾つかの実施の形態では、R及びRは、該R及びRが結合する原子と共に、ヘテロアリール環(例えばイミダゾール環)を形成する。
【0424】
幾つかの実施の形態では、LはOである。
【0425】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0426】
幾つかの実施の形態では、Rはアリール(例えばフェニル)である。幾つかの実施の形態では、Rは非置換フェニルである。幾つかの実施の形態では、Rは1つ〜3つのRで置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたフェニルである。
【0427】
幾つかの実施の形態では、R
【0428】
【化54】

【0429】
である。
【0430】
幾つかの実施の形態では、Rはハロ(例えばフルオロ又はクロロ)である。幾つかの実施の形態では、Rは−CNである。幾つかの実施の形態では、Rは−NOである。幾つかの実施の形態では、Rはハロアルコキシ(例えばトリフルオロエトキシ)である。幾つかの実施の形態では、Rは−NRb’である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は各々独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチルである)。
【0431】
幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、Rは−OCHCHOCHである。幾つかの実施の形態では、Rは−OCHCHOCHCHCHである。幾つかの実施の形態では、Rは−OCHCHOCHCHOCHである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはエチルである。
【0432】
幾つかの実施の形態では、Rはヒドロキシアルキル(例えば−CHOH)である。幾つかの実施の形態では、Rはアルコキシアルキル(例えば−CH−O−CH)である。幾つかの実施の形態では、Rは−C(O)Rである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばモルホリノ)である。幾つかの実施の形態では、Rは−S(O)である。幾つかの実施の形態では、qは1である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0433】
幾つかの実施の形態では、Rは2つのRで置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、各Rは独立してハロ(例えば各Rはフルオロである)。幾つかの実施の形態では、各Rは独立して−ORである。幾つかの実施の形態では、各Rは独立してC〜Cアルキル(例えば各Rはメチルである)。
【0434】
幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Rは6員環のヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Rは6員環の窒素含有ヘテロアリール、例えばピリジルである。幾つかの実施の形態では、Rは非置換ピリジルである。
【0435】
幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたピリジルである。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0436】
幾つかの実施の形態では、Rは5員環のヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Rは5員環の窒素含有ヘテロアリール(例えばピロリル又はオキサゾリル)である。
【0437】
幾つかの実施の形態では、mは0である。
【0438】
幾つかの実施の形態では、mは1である。
【0439】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、Rはメトキシである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキルである。
【0440】
幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造:
【0441】
【化55】

【0442】
(式中、X及びXのうちの一方はNであり、もう一方はCHである)を有する。
【0443】
幾つかの実施の形態では、XはCHであり、XはNである。幾つかの実施の形態では、XはNであり、XはCHである。幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造:
【0444】
【化56】

【0445】
を有する。
【0446】
幾つかの実施の形態では、Rはアリールである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0447】
幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造:
【0448】
【化57】

【0449】
を有する。
【0450】
幾つかの実施の形態では、Rはアリールである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0451】
幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造:
【0452】
【化58】

【0453】
を有する。
【0454】
幾つかの実施の形態では、Rはアリールである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0455】
幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造:
【0456】
【化59】

【0457】
(式中、Rは任意に1つ〜3つのRで置換されたC〜Cアルキルである)を有する。
【0458】
幾つかの実施の形態では、Rはアリールである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0459】
幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造:
【0460】
【化60】

【0461】
を有する。
【0462】
幾つかの実施の形態では、Rはアリールである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0463】
幾つかの実施の形態では、R
【0464】
【化61】

【0465】
である。
【0466】
幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造:
【0467】
【化62】

【0468】
を有する。
【0469】
幾つかの実施の形態では、Rはアリールである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、R
【0470】
【化63】

【0471】
である。
【0472】
幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造:
【0473】
【化64】

【0474】
(式中、pは1、2、3、4又は5である)を有する。
【0475】
幾つかの実施の形態では、LはNRである。幾つかの実施の形態では、LはOである。幾つかの実施の形態では、Rは水素又はC〜Cアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rはシクリル又はヘテロシクリルである。幾つかの実施の形態では、Rはアラルキル又はヘテロアラルキルである。幾つかの実施の形態では、Rはメチル、シクロヘキシル、t−ブチル又は
【0476】
【化65】

【0477】
である。幾つかの実施の形態では、Rは水素又はC〜Cアルキルである。
【0478】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル、ハロ、−CN又は−ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。
【0479】
幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造:
【0480】
【化66】

【0481】
(式中、pは1、2、3、4又は5である)を有する。
【0482】
幾つかの実施の形態では、LはNRである。幾つかの実施の形態では、LはOである。幾つかの実施の形態では、Rは水素又はC〜Cアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rはシクリル又はヘテロシクリルである。幾つかの実施の形態では、Rはアラルキル又はヘテロアラルキルである。幾つかの実施の形態では、Rはメチル、シクロヘキシル、t−ブチル又は
【0483】
【化67】

【0484】
である。幾つかの実施の形態では、Rは水素又はC〜Cアルキルである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル、ハロ、−CN又は−ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。
【0485】
式(IV)の化合物
以下の態様及び実施の形態は2009年12月31日に出願された「治療用化合物、及び関連する使用の方法」と題する米国仮特許出願第61/291,544号(その全体が参照により本明細書に援用される)の式(I)に対応する式(IV)の化合物に関する。
【0486】
項目38.式(IV):
【0487】
【化68】

【0488】
(式中、
AはCH、CR又はNであり、
Bはアリール、又は5員環若しくは6員環のヘテロアリールであり、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
Eがアリールである場合nは1、2、3又は4であり、Eが5員環のヘテロアリールである場合nは0、1、2又は3であり、
LはNR又はOであり、
X及びZのうちの一方はNであり、もう一方はCHであり、
pは0、1、2、3又は4であり、
各R、R及びRは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換される場合があり、2つのRが、該Rが結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換されていてもよく、
は水素であるか、又はmが0でない場合R及び1つのRが、該R及びRが結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換されていてもよく、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、
各Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ及びシリルアルコキシアルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換される場合があり、R及びRb’が、該R及びRb’が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環又はヘテロシクリル環を形成していてもよい)
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグであって、
Bがフェニルである場合2つのRは共にピラゾール環を形成せず、
Bがフェニルである場合R
【0489】
【化69】

【0490】
ではなく、
前記化合物は
【0491】
【化70】

【0492】
ではない、化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグ。
【0493】
幾つかの実施の形態では、Bがフェニルである場合、Rは置換ピリジルではない。幾つかの実施の形態では、Bがフェニルでありn=1である場合、Rは置換ピリジルではない。
【0494】
幾つかの実施の形態では、XがNである場合、Bは4−ピリジルではない。
【0495】
幾つかの実施の形態では、各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRが独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ及びシリルアルコキシアルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換されていてもよい。
【0496】
幾つかの実施の形態では、Bはアリールである。
【0497】
項目39.式(IV):
【0498】
【化71】

【0499】
(式中、
AはCH、CR又はNであり、
Bはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
Eがアリールである場合nは1、2、3又は4であり、Eが5員環のヘテロアリールである場合nは0、1、2又は3であり、
LはNR又はOであり、
X及びZのうちの一方はNであり、もう一方はCHであり、
pは0、1、2、3又は4であり、
各R、R及びRは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換される場合があり、2つのRが、該Rが結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換されていてもよく、
は水素であるか、又はmが0でない場合R及び1つのRが、該R及びRが結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換される場合があり、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、
各Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ及びシリルアルコキシアルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換される場合があり、R及びRb’が、該R及びRb’が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環又はヘテロシクリル環を形成していてもよい)
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグであって、
Bがフェニルである場合2つのRは共にピラゾール環を形成せず、
Bがフェニルである場合R
【0500】
【化72】

【0501】
ではない、化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグ。
【0502】
幾つかの実施の形態では、各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRが独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ及びシリルアルコキシアルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換される場合がある。
【0503】
幾つかの実施の形態では、Bがフェニルである場合、Rは置換ピリジルではない。幾つかの実施の形態では、Bがフェニルでありn=1である場合、Rは置換ピリジルではない。
【0504】
一態様では、本発明は、式(IV):
【0505】
【化73】

【0506】
(式中、
AはCH、CR又はNであり、
Bはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
LはNR又はOであり、
X及びZのうちの一方はNであり、もう一方はCHであり、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
nは1、2、3又は4であり、
pは0、1、2、3又は4であり、
各R及びRは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換される場合があり、2つのRが、該Rが結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換される場合があり、2つのRが、該Rが結合する炭素と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換されていてもよく、
は水素であるか、又はmが0でない場合R及び1つのRが、該R及びRが結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換されていてもよく、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのRでさらに置換されていてもよく、R及びRb’が、該R及びRb’が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環又はヘテロシクリル環を形成していてもよい)
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグであって、
Bがフェニルである場合2つのRは共にピラゾール環を形成しない、化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグを特徴付ける。
【0507】
幾つかの実施の形態では、各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRが独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ及びシリルアルコキシアルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換されていてもよい。
【0508】
一態様では、本発明は、式(IV):
【0509】
【化74】

【0510】
(式中、
AはCH、CR又はNであり、
Bはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
LはNR又はOであり、
X及びZのうちの一方はNであり、もう一方はCHであり、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
nは1、2、3又は4であり、
pは0、1、2、3又は4であり、
各R及びRは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換されていてもよく、2つのRが、該Rが結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環又はアリール環を形成していてもよく、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換されていてもよく、2つのRが、該Rが結合する炭素と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換されていてもよく、
は水素であるか、又はmが0でない場合R及び1つのRが、該R及びRが結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換されていてもよく、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのRでさらに置換されていてもよく、R及びRb’が、該R及びRb’が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環又はヘテロシクリル環を形成していてもよい)
の化合物を特徴付ける。
【0511】
幾つかの実施の形態では、AはNである。幾つかの実施の形態では、AはCHである。幾つかの実施の形態では、AはCRである。
【0512】
幾つかの実施の形態では、Bはアリール(例えばフェニル)である。
【0513】
幾つかの実施の形態では、mは0である。
【0514】
幾つかの実施の形態では、mは1である。幾つかの実施の形態では、mは2である。幾つかの実施の形態では、mは3である。
【0515】
幾つかの実施の形態では、Rはオルト位に位置する。幾つかの実施の形態では、Rはメタ位に位置する。幾つかの実施の形態では、Rはパラ位に位置する。
【0516】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル又はtert−ブチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアリール(例えばオキサゾリル、オキサジアゾリル又はキナゾリニル)である。
【0517】
幾つかの実施の形態では、Rは1つ〜3つのR(例えば1つのR)で置換されたヘテロアリールである。
【0518】
幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたオキサジアゾリルである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0519】
幾つかの実施の形態では、Rは2つのRで置換されたヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Rは2つのRで置換されたキナゾリニルである。幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばブロモ)であり、もう一方はヘテロアリール(例えばピリジル)である。
【0520】
幾つかの実施の形態では、mは1であり、Rはハロ(例えばフルオロ、クロロ又はブロモ)である。幾つかの実施の形態では、mは2であり、各Rはハロ(例えばフルオロ、クロロ又はブロモ)である。幾つかの実施の形態では、mは3であり、各Rはハロ(例えばフルオロ、クロロ又はブロモ)である。幾つかの実施の形態では、Rはハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはハロアルコキシ(例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ)である。
【0521】
幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたハロアルコキシである。幾つかの実施の形態では、Rは−O−CF−Rである。幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、YはOであり、Rは水素であり、Rb’はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは−O−CF−CH−Rである。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは−NRb’である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は各々独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチルである)。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばモルホリノ)である。
【0522】
幾つかの実施の形態では、Rはアミノアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rは−CHNHである。幾つかの実施の形態では、Rはアルキルアミノアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rは−CHNHCHCHCHである。幾つかの実施の形態では、Rはジアルキルアミノアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rは−CHN(CH(CHである。
【0523】
幾つかの実施の形態では、Rはヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rは−CHOHである。
【0524】
幾つかの実施の形態では、Rは−CNである。
【0525】
幾つかの実施の形態では、Rは−NOである。
【0526】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(O)ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル又はエチル)である。
【0527】
幾つかの実施の形態では、Rは−NRC(Y)Rc’である。幾つかの実施の形態では、R及びRc’のうちの一方は水素であり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0528】
幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル又はエチル)である。
【0529】
幾つかの実施の形態では、Rは−SONRb’である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。
【0530】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)Rである。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリノ)である。
【0531】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、YはSである。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、Rは水素であり、Rb’はアラルキルである。幾つかの実施の形態では、Rは水素であり、Rb’は任意に置換されたベンジルである。幾つかの実施の形態では、Rb’はC〜Cアルキル、例えばメチル、エチル、Cアルキル(例えばn−プロピル又はイソプロピル)、Cアルキル(例えばn−ブチル、sec−ブチル又はtert−ブチル)、Cアルキル(例えばn−ペンチル、イソペンチル又はペンタン−3−イル)、Cアルキル(例えばn−ヘキシル又は3,3−ジメチルブタン−2−イル)、又はCアルキル(例えばn−ヘプチル又は2−ヘプチル)である。
【0532】
幾つかの実施の形態では、Rb’は1つのRで置換されたC〜Cアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、Rはアリール(例えばフェニル)である。幾つかの実施の形態では、Rb’はC〜Cアルケニル、例えばCアルケニル(例えば−CH−CH=CH)である。幾つかの実施の形態では、Rb’はC〜Cアルキニル、例えばCアルケニル(例えば−CH−C≡CH)である。
【0533】
幾つかの実施の形態では、Rb’はアリール(例えばフェニル)である。幾つかの実施の形態では、Rb’は1つのRで置換されたアリール(例えば1つのRで置換されたフェニル)である。幾つかの実施の形態では、Rはハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rb’はシクリル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル)である。幾つかの実施の形態では、Rb’は1つのRで置換されたシクリル(例えば1つのRで置換されたシクロプロピル又は1つのRで置換されたシクロペンチル)である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、Rはアラルキル(例えばベンジル)である。
【0534】
幾つかの実施の形態では、Rb’は1つのRで置換されたシクロヘキシルである。幾つかの実施の形態では、Rは−C(O)ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0535】
幾つかの実施の形態では、Rb’はビシクリル(例えばインダニル)である。幾つかの実施の形態では、Rb’はヘテロシクリル、例えば6員環のヘテロシクリルである。幾つかの実施の形態では、Rb’は6員環の酸素含有ヘテロシクリル(例えばテトラヒドロピラニル)である。幾つかの実施の形態では、Rb’は6員環の窒素含有ヘテロシクリル(例えばピペリジニル)である。
【0536】
幾つかの実施の形態では、Rb’は1つのRで置換されたヘテロシクリル(例えば1つのRで置換されたピペリジニル)である。幾つかの実施の形態では、Rは−C(O)ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばエチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)Rである。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル又はエチル)である。
【0537】
幾つかの実施の形態では、Rb’はアラルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはC〜Cアルキル(例えばC、C、C又はCアルキル)である。幾つかの実施の形態では、アルキルは直鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルは分岐鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、アリールはフェニルである。幾つかの実施の形態では、Rb’はベンジルである。幾つかの実施の形態では、Rb’はフェニルエチルである。幾つかの実施の形態では、アリールは1つのRで置換される。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはハロ(例えばフルオロ又はクロロ)である。幾つかの実施の形態では、Rはハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、アリールは2つのRで置換される。幾つかの実施の形態では、各Rは独立して−ORである。幾つかの実施の形態では、各Rは独立してC〜Cアルキルである(例えば各Rはメチルである)。幾つかの実施の形態では、各Rは独立してハロである(例えば各Rはフルオロである)。
【0538】
幾つかの実施の形態では、Rb’はヘテロアラルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはC〜Cアルキル(例えばC、C又はCアルキル)である。幾つかの実施の形態では、アルキルは直鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルは分岐鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロアリールはピリジルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロアリールはフラニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロアリールはチアゾリルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロアリールはチエニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロアリールは1つのRで置換される。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。
【0539】
幾つかの実施の形態では、Rb’はシクリルアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはC〜Cアルキル(例えばCアルキル)である。幾つかの実施の形態では、シクリル基はシクロプロピルである。幾つかの実施の形態では、シクリル基はシクロペンチルである。幾つかの実施の形態では、シクリル基は二環式基である。幾つかの実施の形態では、二環式基はインダニルである。幾つかの実施の形態では、Rb’は1つのRで置換されたシクリルアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rはアリール(例えばフェニル)である。
【0540】
幾つかの実施の形態では、Rb’はヘテロシクリルアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはC〜Cアルキル(例えばCアルキル)である。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリル基はテトラヒドロピラニルである。
【0541】
幾つかの実施の形態では、Rb’はハロアルキル(例えばフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル又はトリフルオロプロピル)である。
【0542】
幾つかの実施の形態では、Rb’はアルコキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはC〜Cアルキル(例えばC、C、C又はCアルキル)である。幾つかの実施の形態では、アルキルは直鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルは分岐鎖アルキルである。幾つかの実施の形態では、アルコキシはメトキシである。
【0543】
幾つかの実施の形態では、R及びRb’は各々独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチル、両方ともエチル、又は両方ともイソプロピルである)。
【0544】
幾つかの実施の形態では、R及びRは、該R及びRが結合する原子と共に、ヘテロアリール環(例えば置換されたヘテロアリール環)を形成する。幾つかの実施の形態では、R及びRは、該R及びRが結合する原子と共に、ヘテロシクリル環(例えば置換されたヘテロシクリル環)を形成する。
【0545】
幾つかの実施の形態では、R、R、B及びLは共に、二環式ヘテロアリール環又は複素環式環を形成する。
【0546】
幾つかの実施の形態では、R、R、B及びLは共に、
【0547】
【化75】

【0548】
を形成する。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、Rは6位、7位又は8位に位置する。
【0549】
幾つかの実施の形態では、R、R、B及びLは共に、
【0550】
【化76】

【0551】
から選択される基を形成する。
【0552】
幾つかの実施の形態では、Rはアリールである。
【0553】
幾つかの実施の形態では、各Rは独立してC〜Cアルキルである(例えば各Rはメチルである)。幾つかの実施の形態では、各Rは独立してハロである(例えば各Rはフルオロであるか、又は各Rはクロロである)。幾つかの実施の形態では、一方のRはフルオロであり、もう一方はクロロである。幾つかの実施の形態では、一方のRはクロロであり、もう一方はブロモである。
【0554】
幾つかの実施の形態では、各Rは独立して−ORである。幾つかの実施の形態では、各Rは独立してC〜Cアルキルである(例えば各Rはメチルである)。
【0555】
幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばクロロ)であり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばフルオロ)であり、もう一方はヘテロシクリルアルキル(例えば−CH−ヘテロシクリル)である。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはモルホリノである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピロリジニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、ピペラジニルは1つのRで置換される。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0556】
幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばフルオロ又はクロロ)であり、もう一方はハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。
【0557】
幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばクロロ)であり、もう一方はハロアルコキシ(例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ)である。
【0558】
幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばクロロ)であり、もう一方は−C(O)ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。
【0559】
幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばフルオロ又はクロロ)であり、もう一方は−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方が水素であり、もう一方がC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0560】
幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばクロロ)であり、もう一方は−NRC(Y)Rc’である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、Rは水素であり、Rc’はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0561】
幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばフルオロ又はクロロ)であり、もう一方は−ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0562】
幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばフルオロ又はクロロ)であり、もう一方は−CNである。
【0563】
幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばクロロ)であり、もう一方は−NOである。
【0564】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−C(O)ORであり、もう一方は−NOである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。
【0565】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−C(O)ORであり、もう一方は−ORである。幾つかの実施の形態では、R及びRの各々が水素である。
【0566】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−C(Y)NRb’であり、もう一方はハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。
【0567】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−C(Y)NRb’であり、もう一方はハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。
【0568】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−C(Y)NRb’であり、もう一方は−S(O)である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0569】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−C(Y)NRb’であり、もう一方は−CNである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。
【0570】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−ORであり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0571】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−ORであり、もう一方はハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0572】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−ORであり、もう一方は−C(O)ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0573】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−ORであり、もう一方は−NRC(O)Rc’である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは水素であり、Rc’はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0574】
幾つかの実施の形態では、一方のRはハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)であり、もう一方は−CNである。
【0575】
幾つかの実施の形態では、2つのRは、該Rが結合する原子と共に、シクリル環(例えば置換されたシクリル環)を形成する。幾つかの実施の形態では、2つのRは、該Rが結合する原子と共に、ヘテロシクリル環(例えば置換されたヘテロシクリル環)を形成する。幾つかの実施の形態では、2つのRは、該Rが結合する原子と共に、ヘテロアリール環(例えば置換されたヘテロアリール環)を形成する。
【0576】
幾つかの実施の形態では、2つのR及び環Bは共に、
【0577】
【化77】

【0578】
から選択される基を形成する。
【0579】
幾つかの実施の形態では、Rはアリールである。
【0580】
幾つかの実施の形態では、各Rは独立してハロである(例えば3つのR全てがフルオロであるか、又は3つのR全てがクロロである)。
【0581】
幾つかの実施の形態では、2つのRは独立してハロであり(例えば両方ともクロロである)、もう1つはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、2つのRは独立してハロであり(例えば両方ともクロロである)、もう1つはヘテロアリール(例えばピロリル)である。幾つかの実施の形態では、2つのRは独立してハロであり(例えば両方ともフルオロである)、もう1つは−C(Y)NRb’(例えば−C(O)NH)である。幾つかの実施の形態では、2つのRは独立してC〜Cアルキルであり(例えば両方ともメチルである)、もう1つはハロ(例えばクロロ又はブロモ)である。
【0582】
幾つかの実施の形態では、1つのRはC〜Cアルキル(例えばメチル)であり、2つのRは、該Rが結合する原子と共に、ヘテロシクリル環を形成する。
【0583】
幾つかの実施の形態では、1つのRは−ORであり、2つのRは、該Rが結合する原子と共に、ヘテロシクリル環を形成する。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0584】
幾つかの実施の形態では、3つのR及び環Bは共に、
【0585】
【化78】

【0586】
から選択される基を形成する。
【0587】
幾つかの実施の形態では、Bは6員環のヘテロアリールである。
【0588】
幾つかの実施の形態では、Bはピリジルである。幾つかの実施の形態では、Bは3−ピリジルである。幾つかの実施の形態では、mは2である。幾つかの実施の形態では、2つのRは、該Rが結合する原子と共に、アリール環(例えばフェニル環)を形成する。幾つかの実施の形態では、mは3である。幾つかの実施の形態では、1つのRは−ORであり、2つのRは、該Rが結合する原子と共に、アリール環(例えばフェニル環)を形成する。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。
【0589】
幾つかの実施の形態では、Bはピラゾリルである。幾つかの実施の形態では、mは2である。幾つかの実施の形態では、2つのRは、該Rが結合する原子と共に、シクリル環(例えばシクロヘキシル環)を形成する。
【0590】
幾つかの実施の形態では、Bは
【0591】
【化79】

【0592】
から選択される。
【0593】
幾つかの実施の形態では、Bは5員環のヘテロアリール(例えばピラゾリル)である。
【0594】
幾つかの実施の形態では、mは1である。
【0595】
幾つかの実施の形態では、Rはアリール(例えばフェニル)である。
【0596】
幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたフェニルである。
【0597】
幾つかの実施の形態では、Rはハロ(例えばクロロ)である。幾つかの実施の形態では、R
【0598】
【化80】

【0599】
から選択される。
【0600】
幾つかの実施の形態では、mは2である。
【0601】
幾つかの実施の形態では、一方のRはC〜Cアルキル(例えばメチル)であり、もう一方はアリール(例えばフェニル)である。幾つかの実施の形態では、アリールは1つのRで置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Rはハロ(例えばクロロ)である。幾つかの実施の形態では、R
【0602】
【化81】

【0603】
である。
【0604】
幾つかの実施の形態では、Bはチエニルである。幾つかの実施の形態では、Bは
【0605】
【化82】

【0606】
から選択される。
【0607】
幾つかの実施の形態では、mは1である。幾つかの実施の形態では、mは2である。幾つかの実施の形態では、mは2であり、2つのRは、該Rが結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成する。
【0608】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(O)ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばエチル)である。
【0609】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。
【0610】
幾つかの実施の形態では、mは2である。
【0611】
幾つかの実施の形態では、一方のRはC〜Cアルキル(例えばメチル)であり、もう一方は−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。
【0612】
幾つかの実施の形態では、Bはチアゾリルである。
【0613】
幾つかの実施の形態では、mは1である。
【0614】
幾つかの実施の形態では、Rはアリール(例えばフェニル)である。
【0615】
幾つかの実施の形態では、mは2である。
【0616】
幾つかの実施の形態では、2つのRは、該Rが結合する原子と共に、アリール環を形成する。幾つかの実施の形態では、アリール環は−C(Y)Rで置換される。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0617】
幾つかの実施の形態では、Bは
【0618】
【化83】

【0619】
である。
【0620】
幾つかの実施の形態では、Bは
【0621】
【化84】

【0622】
である。
【0623】
幾つかの実施の形態では、Eはアリール(例えばフェニル)である。
【0624】
幾つかの実施の形態では、nは1である。
【0625】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0626】
幾つかの実施の形態では、Rは1つ〜3つのRで置換されたC〜Cアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたCアルキルである。
【0627】
幾つかの実施の形態では、Rは−NRb’である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は各々独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチルであるか、又はR及びRb’は両方ともエチルである)。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はハロアルキル(例えばトリフルオロエチル)である。
【0628】
幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、Rはシクリル(例えばシクロペンチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリルアルキル(例えば−CH−テトラヒドロピラニル)である。
【0629】
幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたCアルキルである。
【0630】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は各々独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチルである)。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0631】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)Rである。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばモルホリノ又はチオモルホリノ)である。幾つかの実施の形態では、Rは2つのRで置換されたチオモルホリノである。幾つかの実施の形態では、各Rはオキソである。幾つかの実施の形態では、R
【0632】
【化85】

【0633】
である。
【0634】
幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたCアルキルである。
【0635】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’の各々は独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチルである)。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0636】
幾つかの実施の形態では、Rは−NRC(Y)Rc’である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、R及びRc’の各々は独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRc’は両方ともメチルである)。
【0637】
幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0638】
幾つかの実施の形態では、Rはシリルオキシ(例えばtert−ブチルジメチルシリルオキシ)である。
【0639】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)Rである。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばモルホリノ)である。
【0640】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキニルである。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたC〜Cアルキニル(例えば1つのRで置換されたCアルキニル)である。幾つかの実施の形態では、Rは−C≡C−CH−Rである。幾つかの実施の形態では、Rは−NRb’である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’の各々は独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチルである)。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、Rはシリルオキシ(例えばtert−ブチルジメチルシリルオキシ)である。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばモルホリノ又はチオモルホリノ)である。幾つかの実施の形態では、Rは2つのRで置換されたチオモルホリノである。幾つかの実施の形態では、各Rはオキソである。幾つかの実施の形態では、R
【0641】
【化86】

【0642】
である。
【0643】
幾つかの実施の形態では、Rはアリール(例えばフェニル)である。幾つかの実施の形態では、Rは非置換フェニルである。
【0644】
幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたフェニルである。
【0645】
幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリルアルキル(例えば−CH−モルホリノ)である。幾つかの実施の形態では、Rはハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは−CNである。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)Rである。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばモルホリノ)である。
【0646】
幾つかの実施の形態では、Rは2つのRで置換されたフェニルである。
【0647】
幾つかの実施の形態では、各Rは独立して−ORである。幾つかの実施の形態では、各RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばフルオロ)であり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、一方のRは−C(O)ORであり、もう一方は−ORである。幾つかの実施の形態では、R及びRの各々は独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRは両方ともメチルである)。
【0648】
幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアリールである。
【0649】
幾つかの実施の形態では、Rはイソオキサゾリルである。幾つかの実施の形態では、Rは2つのRで置換されたイソオキサゾリルである。幾つかの実施の形態では、各Rは独立してC〜Cアルキルである(例えばRはメチルである)。
【0650】
幾つかの実施の形態では、Rはピラゾリルである。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたピラゾリルである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0651】
幾つかの実施の形態では、Rはピリジルである。幾つかの実施の形態では、Rは非置換ピリジルである。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたピリジルである。幾つかの実施の形態では、Rはハロ(例えばフルオロ)である。幾つかの実施の形態では、Rは−NRb’である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’の各々は水素である。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばモルホリノ又はピペラジニル)である。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0652】
幾つかの実施の形態では、Rはピリミジニルである。
【0653】
幾つかの実施の形態では、Rはピリダジニルである。
【0654】
幾つかの実施の形態では、Rはシクリル(例えばシクロプロピル)である。
【0655】
幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばモルホリノ又はピロリジニル)である。
【0656】
幾つかの実施の形態では、Rはアラルキル(例えばベンジル)である。
【0657】
幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリルアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピペリジニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルは1つのRで置換されたピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピロリジニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはモルホリノである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはチオモルホリノである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルは2つのRで置換されたチオモルホリノである。幾つかの実施の形態では、各Rはオキソである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルは
【0658】
【化87】

【0659】
である。
【0660】
幾つかの実施の形態では、Rはハロ(例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード)である。
【0661】
幾つかの実施の形態では、Rはハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。
【0662】
幾つかの実施の形態では、Rはハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)である。
【0663】
幾つかの実施の形態では、Rは−CNである。
【0664】
幾つかの実施の形態では、Rは−NOである。
【0665】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(O)ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0666】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’の各々は水素である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’の各々は独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチルである)。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル又はエチル)である。幾つかの実施の形態では、C〜Cアルキルは2つのRで置換されたエチルである。幾つかの実施の形態では、各Rは独立して−ORである。幾つかの実施の形態では、各RはC〜Cアルキルである(例えば各Rはメチルである)。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はヘテロシクリルアルキル(例えば−CH−CH−モルホリノ)である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はハロアルキル(例えばトリフルオロエチル)である。
【0667】
幾つかの実施の形態では、Rは−NRb’である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’の各々は独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチルである)。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はヘテロシクリル(例えばテトラヒドロピラニル)である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はヘテロシクリルアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはモルホリノである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピロリジニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはテトラヒドロフラニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはテトラヒドロピラニルである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はアルコキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルコキシはメトキシである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方は−C(Y)Rである。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリルである。幾つかの実施の形態では、Rはテトラヒドロピラニルである。
【0668】
幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。
【0669】
幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたメチルである。幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)Rである。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばモルホリノ)である。幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’の各々は独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチルであるか、又はR及びRb’は両方ともエチルである)。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル又はエチル)である。
【0670】
幾つかの実施の形態では、Rはエチルである。幾つかの実施の形態では、RはCアルキル(例えばイソプロピル又はn−プロピル)である。幾つかの実施の形態では、Rは任意に置換されたヘテロアラルキルである。幾つかの実施の形態では、Rは任意に置換されたピリジンアルキルである。
【0671】
幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたn−プロピルである。幾つかの実施の形態では、Rは−NRC(Y)Rc’である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、R及びRc’の各々は独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRc’は両方ともメチルである)。幾つかの実施の形態では、Rはシクリル(例えばシクロペンチル)である。
【0672】
幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアラルキル(例えば−CH−ピリジル)である。幾つかの実施の形態では、ピリジルは1つのRで置換される。幾つかの実施の形態では、Rはアルキル(例えばメチル)又はハロアルキル(例えばCF)である。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0673】
幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリルアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはモルホリノである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはピペリジニルである。幾つかの実施の形態では、ヘテロシクリルはテトラヒドロフラニルである。幾つかの実施の形態では、Rはシクリルアルキル(例えば−CH−シクロブチル)である。
【0674】
幾つかの実施の形態では、Rはアルコキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルコキシはメトキシである。
【0675】
幾つかの実施の形態では、Rはジアルキルアミノアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、アルキルはCアルキルである。幾つかの実施の形態では、ジアルキルアミノはジメチルアミノである。
【0676】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)Rである。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリルである。幾つかの実施の形態では、Rはピペリジニルである。幾つかの実施の形態では、Rはピロリジニルである。幾つかの実施の形態では、Rはピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはモルホリノである。幾つかの実施の形態では、Rはチオモルホリノである。幾つかの実施の形態では、Rは2つのRで置換されたチオモルホリノである。幾つかの実施の形態では、各Rはオキソである。幾つかの実施の形態では、R
【0677】
【化88】

【0678】
である。
【0679】
幾つかの実施の形態では、nは2である。
【0680】
幾つかの実施の形態では、各Rは独立してハロである(例えば各Rはクロロである)。
【0681】
幾つかの実施の形態では、各Rは独立して−ORである。
【0682】
幾つかの実施の形態では、各RはC〜Cアルキルである。
【0683】
幾つかの実施の形態では、各Rはメトキシである。幾つかの実施の形態では、一方のRはメトキシであり、もう一方はエトキシである。幾つかの実施の形態では、一方のRはメトキシであり、もう一方はプロポキシである。幾つかの実施の形態では、一方のRはメトキシであり、もう一方はイソプロポキシである。
【0684】
幾つかの実施の形態では、一方のRはメトキシであり、もう一方は1つのRで置換されたエトキシである。幾つかの実施の形態では、Rは−NRb’である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’の各々は独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチルである)。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0685】
幾つかの実施の形態では、一方のRはメトキシであり、もう一方は1つのRで置換されたプロポキシである。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0686】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−ORであり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル又はエチル)である。
【0687】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−ORであり、もう一方はハロ(例えばクロロ)である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0688】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−ORであり、もう一方は−CNである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0689】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−ORであり、もう一方は−C(O)ORである。幾つかの実施の形態では、R及びRは両方とも水素である。
【0690】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−ORであり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0691】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−ORであり、もう一方は−C(Y)Rである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばモルホリノ)である。
【0692】
幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばクロロ又はブロモ)であり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0693】
幾つかの実施の形態では、一方のRはC〜Cアルキル(例えばメチル)であり、もう一方は−CNである。
【0694】
幾つかの実施の形態では、一方のRはC〜Cアルキル(例えばメチル)であり、もう一方はヘテロアリール(例えばピリジル)である。幾つかの実施の形態では、ピリジルは1つのRで置換される。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0695】
幾つかの実施の形態では、一方のRはC〜Cアルキル(例えばメチル)であり、もう一方はヘテロシクリルアルキル(例えば−CH−モルホリノ)である。
【0696】
幾つかの実施の形態では、pは0である。
【0697】
幾つかの実施の形態では、pは1である。
【0698】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはハロ(例えばクロロ)である。幾つかの実施の形態では、Rはハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはオキソである。
【0699】
幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0700】
幾つかの実施の形態では、Rは−NRb’である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0701】
幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばピペラジニル)である。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたピペラジニルである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0702】
幾つかの実施の形態では、Eは5員環のヘテロアリール環である。
【0703】
幾つかの実施の形態では、Eはチオフェン環である。
【0704】
幾つかの実施の形態では、Eはピロール環である。
【0705】
幾つかの実施の形態では、nは1である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、EはN−メチルピロール環である。
【0706】
幾つかの実施の形態では、LはNRである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。
【0707】
幾つかの実施の形態では、LはOである。
【0708】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0709】
【化89】

【0710】
である。
【0711】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルコキシである。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。
【0712】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0713】
【化90】

【0714】
である。
【0715】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルコキシである。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。
【0716】
幾つかの実施の形態では、L及び
【0717】
【化91】

【0718】

【0719】
【化92】

【0720】
である。幾つかの実施の形態では、L及び
【0721】
【化93】

【0722】

【0723】
【化94】

【0724】
である。幾つかの実施の形態では、LはNHであり、
【0725】
【化95】

【0726】

【0727】
【化96】

【0728】
から選択される。
【0729】
幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、R又はRb’はR(例えばジクロロ、4−フルオロ、3−クロロ又はジフルオロ)で二置換される。
【0730】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0731】
【化97】

【0732】
である。
【0733】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルコキシである。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、mは2であり、2つのRは3,4−ジクロロ;3,4−ジフルオロ;3,5−ジクロロ;3,5−ジフルオロ;3−クロロ,4−フルオロ;又は3−クロロ,5−フルオロである。幾つかの実施の形態では、Rは−C(O)NRb’であり、RはHである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’はHである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は独立してC〜Cアルキル又はハロ置換C〜Cアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rはメチルであり、Rb’はトリフルオロエチルである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルコキシ又はハロ置換C〜Cアルコキシである。幾つかの実施の形態では、n及びpは0である。
【0734】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0735】
【化98】

【0736】
である。
【0737】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルコキシである。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、mは2であり、2つのRは3,4−ジクロロ;3,4−ジフルオロ;3,5−ジクロロ;3,5−ジフルオロ;3−クロロ,4−フルオロ;又は3−クロロ,5−フルオロである。幾つかの実施の形態では、Rは−C(O)NRb’であり、RはHである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’はHである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は独立してC〜Cアルキル又はハロ置換C〜Cアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rはメチルであり、Rb’はトリフルオロエチルである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルコキシ又はハロ置換C〜Cアルコキシである。幾つかの実施の形態では、n及びpは0である。
【0738】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0739】
【化99】

【0740】
である。
【0741】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルコキシである。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、mは2であり、2つのRは3,4−ジクロロ;3,4−ジフルオロ;3,5−ジクロロ;3,5−ジフルオロ;3−クロロ,4−フルオロ;又は3−クロロ,5−フルオロである。幾つかの実施の形態では、Rは−C(O)NRb’であり、RはHである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’はHである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は独立してC〜Cアルキル又はハロ置換C〜Cアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rはメチルであり、Rb’はトリフルオロエチルである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルコキシ又はハロ置換C〜Cアルコキシである。幾つかの実施の形態では、n及びpは0である。
【0742】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0743】
【化100】

【0744】
である。
【0745】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルコキシである。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、mは2であり、2つのRは3,4−ジクロロ;3,4−ジフルオロ;3,5−ジクロロ;3,5−ジフルオロ;3−クロロ,4−フルオロ;又は3−クロロ,5−フルオロである。幾つかの実施の形態では、Rは−C(O)NRb’であり、RはHである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’はHである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は独立してC〜Cアルキル又はハロ置換C〜Cアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rはメチルであり、Rb’はトリフルオロエチルである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルコキシ又はハロ置換C〜Cアルコキシである。幾つかの実施の形態では、n及びpは0である。
【0746】
式(V)の化合物
以下の態様及び実施の形態は、2009年12月31日に出願された「治療用化合物、及び関連する使用の方法」と題する米国仮特許出願第61/291,550号(その全体が参照により本明細書に援用される)の式(I)に対応する式(V)の化合物に関する。
【0747】
項目40.式(V):
【0748】
【化101】

【0749】
(式中、
LはCR、O、C(O)、NRC(O)又はNRであり、
AはCR、CH又はNであり、
各X、X、X、X及びXは独立してCH又はNであり、ただしX、X、X、X及びXのうちの少なくとも2つがNであり、
nは0、1、2、3又は4であり、
pは0、1、2又は3であり、
はC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのRで置換される場合があり、R又はRが、R、R、R又はRのうちの1つ及び該R、R、R、R、R又はRが結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのR10で置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R及びRは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R、R、R及びRは独立してH、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、
各R、R、R10及びR11は独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意にさらに置換される場合があり、2つのR、2つのR、2つのR10又は2つのR11が任意に、該R、R、R10又はR11が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換されていてもよい)
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグ。
【0750】
幾つかの実施の形態では、AはCHである。幾つかの実施の形態では、AはNである。
【0751】
幾つかの実施の形態では、LはNRである。幾つかの実施の形態では、RはHである。
【0752】
幾つかの実施の形態では、Rはアリール(例えばフェニル)である。
【0753】
幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Rはオルト位で1つのRで置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Rはメタ位で1つのRで置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Rはハロアルコキシ(例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ)である。幾つかの実施の形態では、Rは−CNである。幾つかの実施の形態では、Rは−C(O)ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)NRb’である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、R
【0754】
【化102】

【0755】
である。
【0756】
幾つかの実施の形態では、R及びRb’のうちの一方は水素であり、もう一方はC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0757】
幾つかの実施の形態では、Rは2つのRで置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、各Rは独立してハロである(例えば各Rはフルオロであるか、又は各Rはクロロである)。幾つかの実施の形態では、一方のRはフルオロであり、もう一方はクロロである。幾つかの実施の形態では、一方のRはハロ(例えばクロロ)であり、もう一方はハロアルコキシ(例えばジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ)である。
【0758】
幾つかの実施の形態では、2つのRは、該Rが結合する原子と共に、ヘテロシクリル環、例えば5員環のヘテロシクリル環(例えばジオキソール環)を形成する。幾つかの実施の形態では、ジオキソール環は非置換である。幾つかの実施の形態では、ジオキソール環は置換される。幾つかの実施の形態では、ジオキソール環は2つのフルオロ置換基で置換される。幾つかの実施の形態では、R
【0759】
【化103】

【0760】
から選択される。
【0761】
幾つかの実施の形態では、Rはアラルキル(例えばベンジル)である。幾つかの実施の形態では、Rは2つのRで置換されたアラルキル(例えば2つのRで置換されたベンジル)である。幾つかの実施の形態では、2つのR置換基はフェニル環上にある。幾つかの実施の形態では、各Rは独立してハロである(例えば各Rはクロロである)。
【0762】
幾つかの実施の形態では、Rはアルキル(例えばメチル)である。
【0763】
幾つかの実施の形態では、nは0である。
【0764】
幾つかの実施の形態では、nは1である。
【0765】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは1つのR11で置換されたC〜Cアルキル(例えば1つのR11で置換されたメチル)である。幾つかの実施の形態では、R11はヘテロシクリル(例えばモルホリノ)である。
【0766】
幾つかの実施の形態では、Rはアリール(例えばフェニル)である。幾つかの実施の形態では、Rは1つのR11で置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、R11は−CNである。幾つかの実施の形態では、R11は−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、R11はハロである。
【0767】
幾つかの実施の形態では、Rはハロ(例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード)である。
【0768】
幾つかの実施の形態では、Rは−NRC(Y)Rc’である。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、Rc’はアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rc’はアリール(例えばフェニル)である。幾つかの実施の形態では、Rc’は1つのRで置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0769】
幾つかの実施の形態では、Rc’はヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Rc’はフラニルである。幾つかの実施の形態では、Rc’はピリジルである。幾つかの実施の形態では、Rc’は1つのRで置換されたピリジルである。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0770】
幾つかの実施の形態では、Rc’はシクリル(例えばシクロヘキシル)である。幾つかの実施の形態では、Rc’は1つのRで置換されたシクロヘキシルである。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0771】
幾つかの実施の形態では、Rc’はヘテロシクリル(例えばテトラヒドロピラニル)である。
【0772】
幾つかの実施の形態では、Rは−NRb’である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’は両方とも水素である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’の各々は独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチルである)。
【0773】
幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル又はエチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたエチルである。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは−OCHCHOCHである。幾つかの実施の形態では、Rは−OCHCHOCHCHCHである。幾つかの実施の形態では、Rは−OCHCHOCHCHOCHである。
【0774】
幾つかの実施の形態では、nは2である。
【0775】
幾つかの実施の形態では、一方のRはC〜Cアルキル(例えばメチル)であり、もう一方はハロ(例えばクロロ)である。
【0776】
幾つかの実施の形態では、一方のRは−ORであり、もう一方はハロ(例えばクロロ)である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0777】
幾つかの実施の形態では、X及びXはNであり、X、X及びXはCHである。
【0778】
幾つかの実施の形態では、X及びXはNであり、X、X及びXはCHである。
【0779】
幾つかの実施の形態では、X及びXはNであり、X、X及びXはCHである。
【0780】
幾つかの実施の形態では、X及びXはNであり、X、X及びXはCHである。
【0781】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0782】
【化104】

【0783】
(式中、sは0、1、2、3又は4である)である。
【0784】
幾つかの実施の形態では、Rは−C(O)NH、C〜Cアルコキシ、又は置換されたC〜Cアルコキシである。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。
【0785】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0786】
【化105】

【0787】
である。
【0788】
幾つかの実施の形態では、Rは、メチル、シクロヘキシル、t−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアラルキル(例えば−CH−ピリジル)である。幾つかの実施の形態では、LRはNH(CH)である。
【0789】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0790】
【化106】

【0791】
である。
【0792】
幾つかの実施の形態では、Rは、メチル、シクロヘキシル、t−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアラルキル(例えば−CH−ピリジル)である。幾つかの実施の形態では、LRはNH(CH)である。
【0793】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0794】
【化107】

【0795】
である。
【0796】
幾つかの実施の形態では、Rは、メチル、シクロヘキシル、t−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアラルキル(例えば−CH−ピリジル)である。幾つかの実施の形態では、LRはNH(CH)である。
【0797】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0798】
【化108】

【0799】
である。
【0800】
幾つかの実施の形態では、Rは、メチル、シクロヘキシル、t−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアラルキル(例えば−CH−ピリジル)である。幾つかの実施の形態では、LRはNH(CH)である。
【0801】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0802】
【化109】

【0803】
(式中、tは1〜3である)である。
【0804】
幾つかの実施の形態では、Rはメチル、シクロヘキシル、t−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアラルキル(例えば−CH−ピリジル)である。幾つかの実施の形態では、LRはNH(CH)である。幾つかの実施の形態では、R11は独立してハロ、ニトリル、C〜Cアルコキシ、−C(O)NH、ヒドロキシ又はC〜Cヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、R11はフルオロである。幾つかの実施の形態では、R11はメトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシエーテルである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHCHCHである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHCHOCHである。
【0805】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0806】
【化110】

【0807】
(式中、tは1〜3である)である。
【0808】
幾つかの実施の形態では、Rは、メチル、シクロヘキシル、t−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、LRはNH(CH)である。幾つかの実施の形態では、R11は独立してハロ、ニトリル、C〜Cアルコキシ、−C(O)NH、ヒドロキシ又はC〜Cヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、R11はフルオロである。幾つかの実施の形態では、R11はメトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシエーテルである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHCHCHである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHCHOCHである。
【0809】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0810】
【化111】

【0811】
(式中、tは1〜3である)である。
【0812】
幾つかの実施の形態では、Rは、メチル、シクロヘキシル、t−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、LRはNH(CH)である。幾つかの実施の形態では、R11は独立してハロ、ニトリル、C〜Cアルコキシ、−C(O)NH、ヒドロキシ又はC〜Cヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、R11はフルオロである。幾つかの実施の形態では、R11はメトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシエーテルである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHCHCHである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHCHOCHである。
【0813】
幾つかの実施の形態では、化合物は
【0814】
【化112】

【0815】
(式中、tは1〜3である)である。
【0816】
幾つかの実施の形態では、Rは、メチル、シクロヘキシル、t−ブチル及びピリジニルから選択される。幾つかの実施の形態では、LRはNH(CH)である。幾つかの実施の形態では、R11は独立してハロ、ニトリル、C〜Cアルコキシ、−C(O)NH、ヒドロキシ又はC〜Cヒドロキシアルキルである。幾つかの実施の形態では、R11はフルオロである。幾つかの実施の形態では、R11はメトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシエーテルである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHCHCHである。幾つかの実施の形態では、R11は−OCHCHOCHCHOCHである。
【0817】
式(VI)の化合物
以下の態様及び実施の形態は、2009年12月31日に出願された「治療用化合物、及び関連する使用の方法」と題する米国仮特許出願第61/291,554号(その全体が参照により本明細書に援用される)の式(I)に対応する式(VI)の化合物に関する。
【0818】
項目41.式(VI):
【0819】
【化113】

【0820】
(式中、
AはCR、CH又はNであり、
LはO又はNRであり、
、X、X、X及びXのうちの1つ、2つ又は3つはNであり、その他のものはCHであり、
mは0、1、2又は3であり、
nは0、1、2、3又は4であり、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、又はLがNRである場合R又はRが、R及びR、R又はRが結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのRで置換されたヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
はアリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのRで置換され、
各R、R及びRは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR10で置換され、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R、R、R及びR10は独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、2つのR、2つのR、2つのR又は2つのR10が任意に、該R、R、R又はR10が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R11及びR12は独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオノ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、
各Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換されていてもよい)
の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグであって、
がシクロプロピルである場合R
【0821】
【化114】

【0822】
ではない、化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体若しくはプロドラッグ。
【0823】
幾つかの実施の形態では、R
【0824】
【化115】

【0825】
ではない。
【0826】
幾つかの実施の形態では、Rは任意に1つ〜3つのRで置換されたC〜Cアルキルであるか、又はLがNRである場合R及びRは、該R及びRが結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのRで置換されたヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成していてもよい。
【0827】
幾つかの実施の形態では、AはCHである。幾つかの実施の形態では、AはNである。
【0828】
幾つかの実施の形態では、LはNRである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。
【0829】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル、例えばメチル、エチル、Cアルキル(例えばn−プロピル又はイソプロピル)、Cアルキル(例えばn−ブチル、イソブチル又はtert−ブチル)又はCアルキル(例えばペンタン−3−イル)である。
【0830】
幾つかの実施の形態では、Rは1つ〜3つのRで置換されたC〜Cアルキル(例えば1つのRで置換されたC〜Cアルキル)である。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたメチルである。幾つかの実施の形態では、Rはシクリル(例えばシクロプロピル)である。幾つかの実施の形態では、Rはアリール(例えばフェニル)である。
【0831】
幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたエチルである。幾つかの実施の形態では、Rはアリール(例えばフェニル)である。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、Rはアリール(例えばフェニル)である。
【0832】
幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたn−プロピルである。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばCアルキル、例えばn−プロピル)である。
【0833】
幾つかの実施の形態では、Rは3つのRで置換されたC〜Cアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rは3つのRで置換されたエチルである。幾つかの実施の形態では、各Rは独立してハロである(例えば各Rはフルオロである)。幾つかの実施の形態では、Rは2,2,2−トリフルオロエチルである。
【0834】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルケニル、例えばCアルケニル(例えば−CH−CH=CH)である。
【0835】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキニル、例えばCアルキニル(例えば−CH−C≡CH)である。
【0836】
幾つかの実施の形態では、Rはシクリル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル)である。幾つかの実施の形態では、シクリル基は二環式基(例えばインダニル)である。
【0837】
幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばピペリジル)である。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたピペリジルである。幾つかの実施の形態では、Rは−C(Y)Rである。幾つかの実施の形態では、YはOである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。
【0838】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0839】
幾つかの実施の形態では、R及びRは、該R及びRが結合する原子と共に、ヘテロシクリル環(例えばピロリジン環)を形成する。
【0840】
幾つかの実施の形態では、R及びRは、該R及びRが結合する原子と共に、ヘテロアリール環(例えばイミダゾール環)を形成する。
【0841】
幾つかの実施の形態では、LはOである。
【0842】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0843】
幾つかの実施の形態では、Rはアリール(例えばフェニル)である。幾つかの実施の形態では、Rは非置換フェニルである。幾つかの実施の形態では、Rは1つ〜3つのRで置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたフェニルである。
【0844】
幾つかの実施の形態では、R
【0845】
【化116】

【0846】
である。
【0847】
幾つかの実施の形態では、Rはハロ(例えばフルオロ又はクロロ)である。幾つかの実施の形態では、Rは−CNである。幾つかの実施の形態では、Rは−NOである。幾つかの実施の形態では、Rはハロアルコキシ(例えばトリフルオロエトキシ)である。幾つかの実施の形態では、Rは−NRb’である。幾つかの実施の形態では、R及びRb’の各々は独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチルである)。
【0848】
幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、Rは−OCHCHOCHである。幾つかの実施の形態では、Rは−OCHCHOCHCHCHである。幾つかの実施の形態では、Rは−OCHCHOCHCHOCHである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたメチルである。幾つかの実施の形態では、Rは−CYNRb’である。幾つかの実施の形態では、YはOであり、R及びRb’の各々は独立してC〜Cアルキルである(例えばR及びRb’は両方ともメチルである)。幾つかの実施の形態では、Rはエチルである。幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたエチルである。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばモルホリノ)である。
【0849】
幾つかの実施の形態では、Rはヒドロキシアルキル(例えば−CHOH)である。幾つかの実施の形態では、Rはアルコキシアルキル(例えば−CH−O−CH)である。幾つかの実施の形態では、Rは−C(O)Rである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロシクリル(例えばモルホリノ)である。幾つかの実施の形態では、Rは−S(O)である。幾つかの実施の形態では、qは1である。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0850】
幾つかの実施の形態では、Rは2つのRで置換されたフェニルである。幾つかの実施の形態では、各Rは独立してハロである(例えば各Rはフルオロである)。幾つかの実施の形態では、各Rは独立して−ORである。幾つかの実施の形態では、各Rは独立してC〜Cアルキルである(例えば各Rはメチルである)。
【0851】
幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Rは6員環のヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Rは6員環の窒素含有ヘテロアリール、例えばピリジルである。幾つかの実施の形態では、Rは非置換ピリジルである。
【0852】
幾つかの実施の形態では、Rは1つのRで置換されたピリジルである。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0853】
幾つかの実施の形態では、Rは5員環のヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、Rは5員環の窒素含有ヘテロアリール(例えばピロリル又はオキサゾリル)である。
【0854】
幾つかの実施の形態では、mは0である。
【0855】
幾つかの実施の形態では、mは1である。
【0856】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rは−ORである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、Rはハロである。幾つかの実施の形態では、Rはメトキシである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキルである。
【0857】
幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造:
【0858】
【化117】

【0859】
(式中、X及びXのうちの一方はNであり、もう一方はCHである)を有する。
【0860】
幾つかの実施の形態では、XはCHであり、XはNである。幾つかの実施の形態では、XはNであり、XはCHである。幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造:
【0861】
【化118】

【0862】
を有する。
【0863】
幾つかの実施の形態では、Rはアリールである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0864】
幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造:
【0865】
【化119】

【0866】
を有する。
【0867】
幾つかの実施の形態では、Rはアリールである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0868】
幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造:
【0869】
【化120】

【0870】
を有する。
【0871】
幾つかの実施の形態では、Rはアリールである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0872】
幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造:
【0873】
【化121】

【0874】
(式中、Rは任意に1つ〜3つのRで置換されたC〜Cアルキルである)を有する。
【0875】
幾つかの実施の形態では、Rはアリールである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0876】
幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造:
【0877】
【化122】

【0878】
を有する。
【0879】
幾つかの実施の形態では、Rはアリールである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。
【0880】
幾つかの実施の形態では、R
【0881】
【化123】

【0882】
である。
【0883】
幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造:
【0884】
【化124】

【0885】
を有する。
【0886】
幾つかの実施の形態では、Rはアリールである。幾つかの実施の形態では、Rはヘテロアリールである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル(例えばメチル)である。幾つかの実施の形態では、R
【0887】
【化125】

【0888】
である。
【0889】
幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造:
【0890】
【化126】

【0891】
(式中、pは1、2、3、4又は5である)を有する。
【0892】
幾つかの実施の形態では、LはNRである。幾つかの実施の形態では、LはOである。幾つかの実施の形態では、Rは水素又はC〜Cアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rはシクリル又はヘテロシクリルである。幾つかの実施の形態では、Rはアラルキル又はヘテロアラルキルである。幾つかの実施の形態では、Rはメチル、シクロヘキシル、t−ブチル、又は
【0893】
【化127】

【0894】
である。幾つかの実施の形態では、Rは水素又はC〜Cアルキルである。
【0895】
幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル、ハロ、−CN又は−ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。
【0896】
幾つかの実施の形態では、化合物は以下の構造:
【0897】
【化128】

【0898】
(式中、pは1、2、3、4又は5である)を有する。
【0899】
幾つかの実施の形態では、LはNRである。幾つかの実施の形態では、LはOである。幾つかの実施の形態では、Rは水素又はC〜Cアルキルである。幾つかの実施の形態では、Rはシクリル又はヘテロシクリルである。幾つかの実施の形態では、Rはアラルキル又はヘテロアラルキルである。幾つかの実施の形態では、Rはメチル、シクロヘキシル、t−ブチル、又は
【0900】
【化129】

【0901】
である。幾つかの実施の形態では、Rは水素又はC〜Cアルキルである。幾つかの実施の形態では、RはC〜Cアルキル、ハロ、−CN又は−ORである。幾つかの実施の形態では、Rは水素である。
【0902】
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)及び式(VI)の化合物の態様及び実施の形態
一態様では、本発明は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)又は式(VI)の化合物及び許容可能な担体を含む組成物を特徴付ける。
【0903】
一態様では、本発明は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)又は式(VI)の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を特徴付ける。
【0904】
一態様では、本発明は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)又は式(VI)の化合物及び許容可能な担体を含む組成物を備えるキットを特徴付ける。
【0905】
一態様では、本発明は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)又は式(VI)の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を備えるキットを特徴付ける。
【0906】
一態様では、本発明は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)又は式(VI)の化合物及び許容可能な担体を含む組成物を含む剤形を特徴付ける。
【0907】
一態様では、本発明は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)又は式(VI)の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を含む剤形を特徴付ける。
【0908】
一態様では、本発明は、被験体におけるSTEPの変調により(例えばSTEPの活性化又は阻害により)利益を受けると考えられる障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)又は式(VI)の化合物を投与することを含む、方法を特徴付ける。一態様では、本発明は、STEPの阻害により利益を受けると考えられる障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)又は式(VI)の化合物を投与することを含む、方法を特徴付ける。幾つかの実施の形態では、障害は、統合失調症、統合失調性障害、双極性障害、躁うつ障害、精神病、気分障害及び不安障害、躁病、薬物依存(drug or substance addiction)、認知障害、学習障害、学習記憶障害、認知機能障害と関連する(associated with or linked with)老化障害及び神経障害;軽度認知機能障害(MCI)、アルツハイマー病、アルツハイマー関連の認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、CADASIL症候群(皮質下梗塞及び白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症)、健忘症、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、コルサコフ症候群、軽度外傷性頭部損傷(MBTI)、外傷性頭部損傷(TBI)、脆弱性X症候群、脳卒中、注意欠陥多動性障害(ADHD)、強迫性障害(OCD)、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、集中力低下、自閉症、脳性麻痺、脳症及びナルコレプシーから選択される。幾つかの実施の形態では、障害は学習記憶、神経発生、神経可塑性、疼痛知覚、気分及び不安、又は神経内分泌調節に影響を与える。幾つかの実施の形態では、障害は認知欠如障害(cognitive deficit disorder)である。幾つかの実施の形態では、障害は疼痛知覚又は神経内分泌調節に関与する。幾つかの実施の形態では、障害は中枢神経系に影響を与える。幾つかの実施の形態では、障害は統合失調症;治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症;情緒障害;精神障害;気分障害;双極性I型障害;双極性II型障害;うつ病;内因性うつ病;大うつ病;メランコリー型うつ病及び治療抵抗性うつ病;気分変調性障害;気分循環性障害;パニック発作;パニック障害;広場恐怖症;社会不安障害;強迫性障害;心的外傷後ストレス障害;全般性不安障害;急性ストレス障害;ヒステリー;身体化障害;転換性障害;疼痛障害;心気症;虚偽性障害;解離性障害;性機能障害;性欲障害;性的興奮障害;勃起不全;神経性食欲不振症;神経性大食症;睡眠障害;適応障害;アルコール乱用;アルコール中毒;薬物依存;覚醒剤中毒;麻薬中毒;無快感症;医原性無快感症;精神的又は心理的な理由による無快感症;うつ病と関連する無快感症;統合失調症と関連する無快感症;せん妄;認知機能障害;アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患と関連する認知機能障害;アルツハイマー病により引き起こされる認知機能障害;パーキンソン病及び関連する神経変性疾患;統合失調症の認知機能障害;治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症により引き起こされる認知機能障害;嘔吐;動揺病;肥満症;片頭痛;疼痛(痛み);精神遅滞;自閉性障害(自閉症);トゥレット病;チック障害;注意欠陥多動性障害;行為障害;並びにダウン症候群からなる群から選択される。
【0909】
一態様では、本発明は、被験体におけるSTEPの変調により(例えばSTEPの活性化又は阻害により)利益を受けると考えられる病状を治療する方法であって、それを必要とする被験体に式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)又は式(VI)の化合物を投与することを含む、方法を特徴付ける。幾つかの実施の形態では、病状は正常な老化による神経発生、細胞回復力若しくは神経可塑性の低減、CNSの神経変性障害;アルツハイマー病、ハンチントン病、脆弱性X症候群、筋萎縮性側索硬化症/ルー・ゲーリック病、脳卒中、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、外傷性脳損傷、頭部外傷、軽度外傷性頭部損傷(MBTI)、外傷性頭部損傷(TBI)、脳症、エタノールに関する中毒、アルコール依存症、胎児性アルコール症候群、薬物依存又は薬物乱用から選択される。
【0910】
幾つかの実施の形態では、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)又は式(VI)の化合物をさらなる治療薬と組み合わせて投与する。幾つかの実施の形態では、さらなる治療薬は非定型抗精神病薬である。幾つかの実施の形態では、さらなる治療薬は、アリピプラゾール、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、オランザピン、アミスルプリド、アセナピン、イロペリドン、メルペロン、パリペリドン、ペロスピロン、セルチンドール及びスルピリドからなる群から選択される。幾つかの実施の形態では、さらなる治療薬は定型抗精神病薬である。幾つかの実施の形態では、さらなる治療薬は、ハロペリドール、モリンドン、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、ピモジド、フルフェナジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、クロルプロチキセン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、トリフルプロマジン及びズクロペンチキソールからなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【0911】
本明細書に記載の化合物又は組成物を、例えば統合失調症又は認知欠如を治療する方法に使用することができる。本明細書に記載の化合物の多くはSTEP活性を変調させ、例えば被験体において、例えばSTEP活性を低減又は阻害するのに使用することができる。
【0912】
定義
「アシル」という用語は、アルキルカルボニル置換基、シクロアルキルカルボニル置換基、アリールカルボニル置換基、ヘテロシクリルカルボニル置換基又はヘテロアリールカルボニル置換基を表し、そのいずれもが(例えば1つ又は複数の置換基により)さらに置換されていてもよい。
【0913】
「アルケニル」という用語は、(特に記述のない限り)2個〜12個の炭素原子を含有し、1つ又は複数の二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を表す。アルケニル基の例としては、アリル基、プロペニル基、2−ブテニル基、3−ヘキセニル基及び3−オクテニル基が挙げられるが、これらに限定されない。二重結合炭素のうちの1つは任意にアルケニル置換基の結合点であり得る。
【0914】
「アルケニレン」という用語は、二価アルケニル、例えば−CH=CH−、−CH−CH=CH−及び−CH=CH−CH−を表す。
【0915】
「アルキニル」という用語は、(特に記述のない限り)2個〜12個の炭素原子を含有し、1つ又は複数の三重結合を有することを特徴とする直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を表す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル及び3−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。三重結合炭素のうちの1つは任意にアルキニル置換基の結合点であり得る。
【0916】
「アルキニレン」という用語は、二価アルキニル、例えば−CHCH−、−CH−CHCH−及び−CHCH−CH−を表す。
【0917】
「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は本明細書で使用される場合、酸素ラジカルが結合した以下で定義されるようなアルキル基を表す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。「アルコキシアルキル」という用語は1つ又は複数の水素原子がアルコキシ基に置き換わったアルキルを表す。
【0918】
「エーテル」という用語は、酸素により共有結合した2つの炭化水素である。
【0919】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基及び分岐鎖アルキル基を含む、飽和脂肪族基のラジカルを表す。好ましい実施形態では、直鎖又は分岐鎖のアルキルは、(特に記述のない限り)12個以下、例えば1個〜12個、1個〜8個、1個〜6個又は1個〜4個の炭素原子をその骨格に有する。例となるアルキル部分としては、メチル、エチル、プロピル(例えばn−プロピル又はイソプロピル)、ブチル(例えばn−ブチル、イソブチル又はt−ブチル)、ペンチル(例えばn−ペンチル、イソペンチル又はペンタン−3−イル)、ヘキシル及びヘプチルが挙げられる。
【0920】
「アルキレン」という用語は、二価アルキル、例えば−CH−、−CHCH−及び−CHCHCH−を表す。
【0921】
「アルコキシレン」という用語は、CHが酸素で置換されたアルキレンを表す。例えば、アリールアルコキシレンは、アルキレンが酸素を介してアリール基と結合した基を表す。任意に置換されたヘテロアリールアルコキシレンはアルキレンが酸素を介してヘテロアリール基と結合した基を表す。
【0922】
「アミノ」という用語は−NHを表す。
【0923】
「アミノアルキル」という用語は、1つ又は複数の水素原子がアミノ基に置き換わったアルキルを表す。
【0924】
「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」という用語はそれぞれ、−NH(アルキル)ラジカル及び−N(アルキル)ラジカルを表す。
【0925】
「アラルキルアミノ」又は「アリールアルキルアミノ」という用語は、−NH(アラルキル)ラジカルを表す。「アルキルアミノアルキル」という用語は、(アルキル)NH−アルキル−ラジカルを表し、「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、(アルキル)N−アルキル−ラジカルを表す。
【0926】
「アミド」という用語は、−NHC(O)−置換基又はC(O)NH置換基を表す。
【0927】
「アリール」という用語は6炭の単環、10炭の二環、又は14炭の三環の芳香環系を表し、各環の0個、1個、2個、3個又は4個の原子が置換基で置換されていてもよい。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル等が挙げられるが、これらに限定されない。「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、アリールで置換されたアルキルを表す。例となるアラルキルとしては、ベンジル基、1−フェニルエチル基、2−フェニルエチル基、3−フェニルプロピル基、9−フルオレニル基、ベンズヒドリル基、フェネチル基及びトリチル基が挙げられるが、これらに限定されない。「アリールアルケニル」という用語は、アリールで置換されたアルケニルを表す。「アリールアルキニル」という用語は、アリールで置換されたアルキニルを表す。「アリールC〜Cアルキル」等の用語は、アルキル基のサイズに対するさらなる限定として解釈するものとする。「アリールアルコキシ」という用語は、アリールで置換されたアルコキシを表す。「アリーレニル(arylenyl)」という用語は、二価アリール(すなわち−Ar−)を表す。
【0928】
「シクロアルキル」又は「シクリル」という用語は本明細書で用いられる場合、3個〜12個の炭素、好ましくは3個〜8個の炭素、及びより好ましくは3個〜6個の炭素を有する飽和及び部分的に不飽和の環状炭化水素基を含み、該シクロアルキル基は任意に置換されていてもよい。例となるシクリル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクリル部分には架橋及び縮合(fused)した環系の両方も含まれる。シクリル基は、さらなる環系と縮合したものも含み、これは飽和又は不飽和であってもよい。そのためシクリル基は一方の環が飽和又は部分的に不飽和であり、もう一方が完全に不飽和である二環式基(例えばインダニル)であり得る。
【0929】
「シクリルアルキル」という用語は本明細書で使用される場合、シクリル基で置換されたアルキル基を表す。シクリルアルキルは、アルキル基の1つ以上の水素原子がシクリル基に置き換わった基を含む。
【0930】
「シクロアルキルアルキル」という用語は本明細書で使用される場合、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を表す。
【0931】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の任意のラジカルを表す。
【0932】
「ハロアルキル」という用語は、基上で利用可能な任意の数の水素がハロゲン原子で置き換えられ得るアルキル基を表す。代表的なハロアルキル基としては、−CHCl、−CHClCF、−CHBr、−CF、−CHF、−CHF及び−CHCFが挙げられるが、これらに限定されない。「フルオロアルキル」という用語は、基上で利用可能な任意の数の水素がフッ素原子で置き換えられ得るアルキル基を表す。代表的なフルオロアルキル基としては、−CHF、−CHFCF、−CHF及び−CFが挙げられるが、これらに限定されない。「ハロアルコキシ」という用語は、アルキル基上で利用可能な任意の数の水素がハロゲン原子で置き換えられ得るアルコキシ基を表す。代表的なハロアルコキシ基としては、−OCHCl、−OCHClCF、−OCHBr、−OCHF又は−OCFが挙げられるが、これらに限定されない。「フルオロアルコキシ」という用語は、基上で利用可能な任意の数の水素がフッ素原子で置き換えられ得るアルコキシ基を表す。代表的なフルオロアルコキシ基としては、−OCHF、−OCHFCF、−OCHF又は−OCFが挙げられるが、これらに限定されない。
【0933】
「ヘテロ原子」という用語は本明細書で使用される場合、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましくはヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄、リン及びケイ素である。ヘテロ原子は任意の酸化状態(例えば窒素、硫黄、リン又はケイ素の任意の酸化形態)及び任意の荷電状態(例えば任意の塩基性窒素の四級化形態)で存在してもよく、これには複素環式環の置換性の窒素、例えばN(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルの場合)、NH(ピロリジニルの場合)又はNR(N置換ピロリジニルの場合)が含まれる。
【0934】
「ヘテロアリール」という用語は、O、N又はSから選択されるへテロ原子を、単環の場合1個〜3個、二環の場合1個〜6個、又は三環の場合1個〜9個(例えば単環、二環又は三環の場合それぞれ、炭素原子及び1個〜3個、1個〜6個、又は1個〜9個のN、O又はSのヘテロ原子)有する、芳香族の5員〜8員の単環、8員〜12員の二環、又は11員〜14員の三環の環系を表し、各環の0個、1個、2個、3個又は4個の原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フリル又はフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニル又はチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル等が挙げられる。「ヘテロアリールアルキル」という用語又は「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキルを表す。「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルケニルを表す。「ヘテロアリールアルキニル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキニルを表す。「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルコキシを表す。
【0935】
「ヘテロアリール」という用語は、5個〜14個の環原子、好ましくは5個、6個、9個又は10個の環原子を有し、環状に並んだ6個、10個又は14個のπ電子を共有し、炭素原子の他に1個〜5個のヘテロ原子を有する、基を表す。ヘテロアリール基は、単環、二環、三環又は多環、好ましくは単環、二環又は三環、より好ましくは単環又は二環であり得る。ヘテロアリールがヒドロキシ基によって置換される場合、ヘテロアリールはその対応する互変異性体も含む。「ヘテロアリール」という用語は本明細書で使用される場合、複素環式芳香族環が1つ又は複数のアリール環と縮合した基も含む。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オンが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「複素環式芳香族」という用語と区別なく使用することができ、それらの用語のいずれもが任意に置換された環を含む。ヘテロアリールの環窒素原子は酸化され、対応するN−オキシド化合物を形成していてもよい。酸化された環窒素原子を有するかかるヘテロアリールの非限定的な例はN−オキソピリジルである。
【0936】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を表す。ヘテロアラルキルは2つ以上の水素原子がヘテロアリール基に置き換わった基を含む。
【0937】
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」という用語は、区別なく使用され、上で規定のように、飽和又は部分的に不飽和し、炭素原子の他に1つ又は複数、好ましくは1個〜4個のヘテロ原子を有する、安定した3員〜8員の単環又は7員〜10員の二環の複素環式部分を表す。複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は置換された窒素を含む。例えば、酸素、硫黄又は窒素から選択されるヘテロ原子を0個〜3個有する、飽和又は部分的に不飽和の環において、窒素はN(3,4−ジヒドロ−2/y−ピロリルの場合)、NH(ピロリジニルの場合)又はNR(N置換ピロリジニルの場合)であり得る。複素環式環は任意のヘテロ原子又は炭素原子においてそのペンダント基と結合し、安定した構造をもたらすことができ、環原子のいずれかが任意に置換されていてもよい。かかる飽和又は部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環は単環、二環、三環又は多環、好ましくは単環、二環又は三環、より好ましくは単環又は二環であり得る。さらに、複素環式環はヘテロシクリル環が1つ又は複数のアリール環、ヘテロアリール環又はシクリル環と縮合した基も含む。複素環式環の環窒素原子は酸化されて、対応するN−ヒドロキシ化合物を形成していてもよい。
【0938】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を表す。ヘテロシクリルアルキルは2つ以上の水素原子がヘテロシクリル基に置き換わった基を含む。
【0939】
「ヘトアラルキル(hetaralkyl)」及び「ヘテロアラルキル」という用語は本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的なヘテロアラルキル基としては、メチルピリジル又はメチルピリミジルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0940】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、O、N又はSから選択されるへテロ原子を、単環の場合1個〜3個、二環の場合1個〜6個、又は三環の場合1個〜9個(例えば単環、二環又は三環の場合それぞれ、炭素原子及び1個〜3個、1個〜6個、又は1個〜9個のN、O又はSのヘテロ原子)有する、非芳香族の5員〜8員の単環、5員〜12員の二環、又は11員〜14員の三環の環系を表し、各環の0個、1個、2個又は3個の原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルが挙げられ、架橋及び縮合した環系の両方を含む。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキルを表す。
【0941】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は本明細書で使用される場合、複素環基で置換されたアルキル基を表す。
【0942】
「ヘテロアルキル」という用語は本明細書で使用される場合、鎖中の炭素原子の1つ又は複数が独立してヘテロ原子に置き換わった、飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族基を表す。例となるヘテロ原子としては、O、S及びNが挙げられる。
【0943】
アラルキル基、ヘテロアラルキル基、シクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基等が任意に置換されたものとして記載される場合、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクリル部分、ヘテロシクリル部分とアルキル部分とのいずれか又は両方が独立して任意に置換又は非置換であってもよいことを意図する。
【0944】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、1つ又は複数の水素原子がヒドロキシ基に置き換わったアルキルを表す。
【0945】
「オキソ」という用語は、炭素と結合する場合カルボニル、窒素と結合する場合N−オキシド、及び硫黄と結合する場合スルホキシド又はスルホンを形成する酸素原子(=O)を表す。
【0946】
「チオアルキル」という用語は本明細書で使用される場合、結合点が上で規定のように、硫黄原子とアルキル基との間にある−S(アルキル)基を表す。
【0947】
「チオノ」又は「チオキソ」という用語は、炭素と結合する場合、チオケトンを形成する硫黄原子(=S)を表す。
【0948】
「置換された(substituted)」という用語は、骨格の1つ又は複数の炭素上で水素が置換基に置き換わっていることを表す。「置換」又は「で置換された」はかかる置換が置換原子及び置換基の許容される原子価に従うものであり、該置換により例えば転位、環化、脱離(elimination)等による自発的な変換を受けない安定した化合物が生じるという暗黙の条件を含むことが理解されよう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の許容可能な置換基を全て含むと考えられる。広範な態様では、許容可能な置換基は、有機化合物の非環状及び環状の分岐鎖及び非分岐鎖の炭素環式及び複素環式の芳香族及び非芳香族の置換基を含む。許容可能な置換基は1つ又は複数であり、適切な有機化合物と同じ又は異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素等のヘテロ原子は水素置換基及び/又はヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載の有機化合物の任意の許容可能な置換基を有してもよい。
【0949】
「置換基」という用語は、本明細書に記載の部分上で「置換された」基を表す。任意の置換基上の任意の原子が置換されていてもよい。置換基は本明細書に記載の任意の置換基を含み得る。例示的な置換基としては、アルキル(例えばC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12の直鎖又は分岐鎖のアルキル)、シクロアルキル、ハロアルキル(例えばCF等のペルフルオロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ(例えばOCF等のペルフルオロアルコキシ)、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、SOH、スルフェート、ホスフェート、メチレンジオキシ(−O−CH−O−(ここでは、酸素が近接原子と結合する)、エチレンジオキシ、オキソ、チオキソ(例えばC=S)、イミノ(アルキル、アリール、アラルキル)、S(O)アルキル(ここではnは0〜2である)、S(O)アリール(ここではnは0〜2である)、S(O)ヘテロアリール(ここではnは0〜2である)、S(O)ヘテロシクリル(ここではnは0〜2である)、アミン(モノ−、ジ−のアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、及びそれらの組合せ)、エステル(アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール)、アミド(モノ−、ジ−のアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、及びそれらの組合せ)、スルホンアミド(モノ−、ジ−のアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、及びそれらの組合せ)が挙げられるが、これらに限定されない。一態様では、基上の置換基は独立して任意の1つの単一の上述の置換基又は上述の置換基の任意のサブセットである。別の態様では、置換基自体が上に記載の置換基のいずれか1つで置換されていてもよい。
【0950】
本明細書で使用される場合、「任意に置換された」という語句は、「置換又は非置換」という語句と区別なく使用される。概して、「任意に」という用語が先行しているか否かにかかわらず、「置換された」という用語は、置換により安定した又は化学的に実現可能な化合物がもたらされる場合、指定部分の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルに置き換わっていることを意味する。「置換性」という用語は、指定の原子に関して使用する場合、水素ラジカルが原子と結合し、その水素原子を好適な置換基のラジカルに置き換えることができることを意味する。特に指定のない限り、「任意に置換された」基は該基の各置換性の位置に置換基を有してもよく、任意の所定の構造において2つ以上の位置が特定の基から選択される2つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は位置ごとに同じであっても又は異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは安定した又は化学的に実現可能な化合物の形成がもたらされるものが好ましい。
【0951】
本明細書で使用される場合、「任意に置換された」という用語は置換又は非置換を意味する。
【0952】
本明細書で使用される場合、「部分的に不飽和」という用語は、原子間に少なくとも1つの二重結合又は三重結合を含む部分を表す。「部分的に不飽和」という用語は、例えばアリール又はヘテロアリールのように、1つ又は複数の不飽和部位を有するが、完全には不飽和でない環を包含する。
【0953】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない(non-superimposability)特性を有する分子を表し、「アキラル」という用語は、鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を表す。キラル中心の命名法に関して、「R」配置及び「S」配置という用語は、IUPAC勧告により規定されるようなものである。「鏡像体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の2つの立体異性体を表す。2つの鏡像体の等モル混合物は「ラセミ混合物」又は「ラセミ化合物」と呼ばれる。「異性体」又は「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の配置が空間的に異なる化合物を表す。例えば、異性体には、シス異性体及びトランス異性体、E−異性体及びZ−異性体、R−鏡像体及びS−鏡像体、ジアステレオマー、(D)−異性体、(L)−異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物が含まれる。「ジアステレオマー」という用語は、2つ以上の非対称中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を表す。
【0954】
「投与」又は「投与すること」という用語は、目的とする機能を発揮するために被験体に本発明の化合物又はその組成物を導入する経路を含む。用いることができる投与経路の例としては、注射(皮下、静脈内、非経口、腹腔内、鞘内)、経口、吸入、直腸及び経皮が挙げられる。医薬組成物は各投与経路に好適な形態により与えられ得る。例えば、これらの組成物を錠剤又はカプセル形態で、注射、吸入、洗眼液、軟膏、坐剤等の投与により、例えば注射、注入又は吸入により;ローション又は軟膏により局所的に;及び坐剤により直腸に投与する。経口投与が好ましい。注射はボーラス注入であっても又は連続注入であってもよい。投与経路に応じて、本明細書に記載の化合物を、その目的とする機能を発揮する能力に悪影響を与え得る自然状態から保護するために、選択された材料でコーティングするか、又は選択された材料で処理することができる。本明細書に記載の化合物又は組成物を単独で、又は上に記載のような別の作用物質若しくは薬学的に許容可能な担体のいずれか、若しくはその両方と併せて投与することができる。本発明に記載の化合物又は組成物を他の作用物質の投与前に、作用物質と同時に、又は作用物質の投与後に投与することができる。さらに、本明細書に記載の化合物をin vivoでその活性代謝物又はより活性のある代謝物へと変換するプロ−ドラッグ形態で投与することもできる。
【0955】
本明細書に記載の化合物の「生物活性」という言葉は、応答性のある被験体又は細胞において本明細書に記載の化合物により誘起される全ての活性を含む。生体活性は、これらの化合物により誘起されるゲノム活性及び非ゲノム活性を含む。
【0956】
「阻害する(inhibit)」及び「阻害剤」という用語は本明細書で使用される場合、線条体濃縮チロシンホスファターゼ(STEP)の産生を適度に遅くする若しくは止める、又はSTEPを低減する若しくは不活性化させる、又はSTEP媒介性の生物学的経路を妨げる作用物質を意味する。STEPの阻害剤は、本発明の化合物、例えば式(I)、式(II)又は式(III)の化合物を含む。化合物は、STEPを阻害すると思われる該化合物の存在下でSTEPの活性を直接的又は間接的に測定することにより該化合物が阻害剤であるか否かを求めるために評価することができる。STEP阻害を測定する例となる方法を本明細書の実施例に記載する。
【0957】
「有効量」又は「有効な量」は、必要な期間、被験体への単回又は複数回の投与により、細胞を治療するのに又は障害、例えば本明細書に記載の障害の症状を治癒、緩和、軽減若しくは改善するのに有効な、化合物又は組成物の量を表す。本明細書に記載の化合物の有効量は、被験体の疾患状態、年齢及び体重、並びに被験体において所望の応答を誘起する本明細書に記載の化合物の能力等の因子により異なり得る。投薬レジメンは、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。有効量は本明細書に記載の化合物の任意の毒性の又は有害な作用(例えば副作用)よりも治療的に有益な効果が上回る量でもある。「有効量」という用語は、必要な期間、投与により(at dosages)、所望の結果を達成するのに、例えば被験体においてタンパク質チロシンホスファターゼ、例えばSTEPを変調又は調節する、及び/又はタンパク質チロシンホスファターゼ関連障害等の本明細書に記載の障害を治療するのに有効な量を含む。例となる障害としては、認知、学習記憶、神経発生に関連する障害が挙げられる。有効量の化合物は神経可塑性、疼痛知覚、気分及び不安、並びに神経内分泌調節に影響を与えることもできる。
【0958】
本明細書に記載の化合物の有効量は、被験体の疾患状態、年齢及び体重、並びに被験体において所望の応答を誘起する本明細書に記載の化合物の能力等の因子により異なり得る。投薬レジメンは、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。有効量は本明細書に記載の化合物の任意の毒性の又は有害な作用(例えば副作用)よりも治療的に有益な効果が上回る量でもある。
【0959】
本明細書に記載の化合物の治療的有効量(すなわち有効投与量)は体重1kg当たり約0.001mg〜50mg、好ましくは体重1kg当たり約0.01mg〜40mg、より好ましくは体重1kg当たり約0.1mg〜35mg、またより好ましくは体重1kg当たり約1mg〜30mg、及びさらにより好ましくは体重1kg当たり約10mg〜30mgの範囲であり得る。当業者は、疾患又は障害の重症度、被験体の治療歴(previous treatments)、全身の健康及び/又は年齢、並びに存在する他の疾患を含む(がこれらに限定されない)或る特定の因子が被験体を効果的に治療するのに要求される投与量に影響することを理解する。さらに、治療的有効量の本明細書に記載の化合物による被験体の治療は、単回治療を含み得るか、又は好ましくは一連の治療を含み得る。一例としては、被験体を、約1週間〜10週間、好ましくは2週間〜8週間、より好ましくは約3週間〜7週間、及びさらにより好ましくは約4週間、5週間又は6週間の間、1週間に1回、体重1kg当たり約0.1mg〜20mgの範囲の本明細書に記載の化合物で治療する。治療に使用される本明細書に記載の化合物の有効投与量は、特定の治療過程の間に増大又は減少する可能性があることも理解されたい。
【0960】
本明細書で使用する場合、障害を予防するのに有効な化合物の量、すなわち化合物の「予防的有効量」は、被験体への単回又は複数回の投与により、障害若しくは障害の症状の発症若しくは再発を予防するか、又はその発生を遅延させるのに有効な量を表す。
【0961】
「改善された生物学的特性」という言葉は、in vivoで有効性が高まる本明細書に記載の化合物に固有の任意の活性を表す。好ましい実施形態では、この用語は本明細書に記載の化合物の任意の定性的又は定量的な改善された治療特性、例えば低減されたオフターゲット効果を表す。
【0962】
「変調させる(modulate)」という用語は、所望の最終結果(例えば治療結果)が達成されるような、被験体における少なくとも細胞の亜集団での、例えば本明細書に記載の化合物又は組成物への曝露に応じた酵素の活性の増大又は低減、例えばSTEPの活性化又は阻害を表す。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物が本明細書に記載の標的、例えばSTEPを阻害する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物が本明細書に記載の標的、例えばSTEPを活性化する。
【0963】
本明細書で使用する場合、「被験体」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含むように意図される。例となるヒト被験体としては、障害、例えば本明細書に記載の障害を有するヒト患者、又は正常な被験体が挙げられる。「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば非哺乳動物(例えばニワトリ、両生類、爬虫類)及び哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、家畜及び/又は農業に有用な動物、例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等を含む。
【0964】
本明細書で使用する場合、「治療する(treat)」又は「治療すること(treating)」という用語は、障害、障害の1つ若しくは複数の症状又は障害に対する素因を治癒、修復、緩和、軽減、変化、是正、改良、改善又はこれらに作用するために(例えば障害の少なくとも1つの症状を予防するため又は障害の少なくとも1つの症状の発生を遅らせるために)、障害(例えば本明細書に記載の障害)、障害の症状又は障害に対する素因を有する被験体、例えば患者に、単独で若しくは第2の化合物若しくは組成物と組み合わせて化合物若しくは組成物を適用若しくは投与すること、又は障害(例えば本明細書に記載の障害)、障害の症状又は障害に対する素因を有する被験体、例えば患者由来の単離された組織若しくは細胞、例えば細胞株に化合物若しくは組成物を適用若しくは投与することとして規定される。
【0965】
「非経口投与」及び「非経口投与する(administered parenterally)」という用語は本明細書で使用される場合、通常注射による腸内投与及び局所投与以外の投与方式を意味し、これには静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、皮膜下、くも膜下、髄腔内及び胸骨内の注射及び注入が含まれるが、これらに限定されない。
【0966】
「プロドラッグ」又は「プロ−ドラッグ」という用語は、in vivoで代謝されることができる部分を有する化合物を含む。一般的に、プロドラッグはエステラーゼにより又は他の機構によりin vivoで活性薬剤へと代謝される。プロドラッグ及びそれらの使用の例は当該技術分野で既知である(例えばBerge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照されたい)。プロドラッグは、化合物の最終単離及び精製中に、又は精製された化合物をその遊離酸形態若しくはヒドロキシルで好適なエステル化剤と別々に反応させることによりin situで調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸による処理でエステルへと変換することができる。プロドラッグ部分の例としては、置換及び非置換の、分岐鎖又は非分岐鎖の低級アルキルエステル部分(例えばプロピオン酸(propionoic acid)エステル)、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル(例えばジメチルアミノエチルエステル)、アシルアミノ低級アルキルエステル(例えばアセチルオキシメチルエステル)、アシルオキシ低級アルキルエステル(例えばピバロイルオキシメチルエステル)、アリールエステル(フェニルエステル)、アリール低級アルキルエステル(例えばベンジルエステル)、(例えばメチル置換基、ハロ置換基又はメトキシ置換基で)置換されたアリール及びアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、並びにヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分はプロピオン酸エステル及びアシルエステルである。他の機構によりin vivoで活性形態に変換されるプロドラッグも含まれる。
【0967】
化合物の「予防的有効量」という言葉は、患者への単回又は複数回の投与により、疾患又は病状を予防又は治療するのに有効な、本明細書の任意の式に記載の、又は別の形で本明細書に記載の化合物の量を表す。
【0968】
「低減されたオフターゲット効果(reduced off-target effects)」という言葉は、in vivoで投与する場合、本明細書に記載の化合物により誘起される任意の望ましくない副作用の低減を含むように意図される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は(例えば被験体に投与する場合)心毒性及び/又は肺毒性がほとんどない。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は(例えば被験体に投与する場合)幻覚誘発活性がほとんどない。
【0969】
「選択的」という用語は、第1の標的に対する活性がより大きいことを意味する。幾つかの実施形態では、化合物は第2の標的に比べて少なくとも1.25倍、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも10倍又は少なくとも100倍超の第1の標的に対する選択性を有する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば式(I)、式(II)又は式(III)の化合物は1つ又は複数の他のタンパク質チロシンホスファターゼに比べてSTEPに対して選択的である。
【0970】
「被験体」という用語は、セロトニン受容体関連障害を患っている可能性がある、又はそうでなければ本明細書に記載の本発明の化合物の投与により利益を受けることができる生物、例えばヒト及び非ヒト動物を含む。好ましいヒトは、本明細書に記載のようにセロトニン関連障害又はそれに関連した状態を患う又は患いやすいヒト患者を含む。本発明の「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば哺乳動物、例えばげっ歯類、例えばマウス、及び非哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、例えばヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類等を含む。
【0971】
「全身投与」、「全身に投与する(administered systemically)」、「末梢投与」及び「末梢に投与する(administered peripherally)」という用語は本明細書で使用される場合、本明細書に記載の化合物(複数可)、薬剤又は他の物質を、患者の系に入り、それにより代謝及び他の同様のプロセスを受けるように投与すること、例えば皮下投与を意味する。
【0972】
化合物
本明細書に記載の化合物は多様な目的、例えば治療目的に使用することができる。化合物の多くは被験体においてSTEP活性を変調させ、例えばSTEPを阻害するのに使用することができる。
【0973】
例となる化合物としては、式(I):
【0974】
【化130】

【0975】
(式中、A、B、E、L、X、Z、R、R、R、m、n及びpは式(I)の化合物に関する項において上で規定されるようなものである)の化合物が挙げられる。好ましい実施形態では、LはNHであり、Bは任意に置換されていてもよいアリール(例えばフェニル)であり、Eはアリール(例えばフェニル)であり、AはNであり、XはCHであり、ZはNである。
【0976】
例となる化合物としては、式(II):
【0977】
【化131】

【0978】
(式中、A、L、X、X、X、X、X、R、R、R、n及びpは式(II)の化合物に関する項において上で規定されるようなものである)の化合物が挙げられる。
【0979】
例となる化合物としては、式(III):
【0980】
【化132】

【0981】
(式中、A、L、X、X、X、X、X、R、R、R、R、m及びnは式(III)の化合物に関する項において上で規定されるようなものである)の化合物が挙げられる。
【0982】
例となる化合物としては、式(IV):
【0983】
【化133】

【0984】
(式中、A、B、E、L、X、Z、R、R、R、m、n及びpは式(IV)の化合物に関する項において上で規定されるようなものである)の化合物が挙げられる。好ましい実施形態では、LはNHであり、Bは任意に置換されていてもよいアリール(例えばフェニル)であり、Eはアリール(例えばフェニル)であり、AはNであり、XはCHであり、ZはNである。
【0985】
例となる化合物としては、式(V):
【0986】
【化134】

【0987】
(式中、A、L、X、X、X、X、X、R、R、R、n及びpは式(V)の化合物に関する項において上で規定されるようなものである)の化合物が挙げられる。
【0988】
例となる化合物としては、式(VI):
【0989】
【化135】

【0990】
(式中、A、L、X、X、X、X、X、R、R、R、R、m及びnは式(VI)の化合物に関する項において上で規定されるようなものである)の化合物が挙げられる。
【0991】
本発明は、1つ又は複数の同位体的に濃縮された原子の存在だけが異なる化合物を含む。例えば、水素をデュートリウム若しくはトリチウムに置き換えた、炭素を13C濃縮炭素又は14C濃縮炭素に置き換えた、又はフッ素を19F濃縮フッ素に置き換えた以外は本発明の構造を有する化合物が本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析ツール若しくはプローブとして、又は生物活性剤として有用である。
【0992】
本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、特に記述のない限りその原子の任意の安定した同位体(例えば水素では、Hすなわちデュートリウム及びHすなわちトリチウム)を表すことを意味する。本明細書に記載の式は、或る特定の位置の原子が同位体的に濃縮されているか否かを示しても又は示していなくてもよい。特定の位置で同位体的に濃縮されているか否かに関して構造式に何も書かれていない場合、その特定位置の同位体が天然存在度で存在していること、又は特定の位置が1つ又は複数の自然発生する安定した同位体によって同位体的に濃縮されていることが理解されるものとする。例えば、式−CH−は以下の可能性のある構造を表す:−CH−、−CHD−又は−CD−。
【0993】
可変の「D」はデュートリウムと規定する。
【0994】
「化合物(単数又は複数)("compound" or "compounds")」という用語は本発明の化合物又は本明細書に記載の化合物に言及する場合、分子の構成原子において同位体的に変動し得ることを除いて同一の化学構造を有する分子の集合体(collection)を表す。これにより、指定の水素原子を含有する特定の化学構造により表された化合物は、その構造において指定の水素位置の1つ又は複数にデュートリウム原子を有する同位体異性体(isotopologues:アイソトポローグ)をより少量しか含有していないことは当業者にとって明らかであろう。また、指定のデュートリウム原子を含有する特定の化学構造により表される化合物は、その構造において指定の水素位置の1つ又は複数に水素原子を有する同位体異性体をより少量しか含有していない。本発明の化合物におけるかかる同位体異性体の相対量は、化合物を作製するのに使用される重水素化試薬の同位体純度、及び化合物を調製するのに使用される様々な合成工程におけるデュートリウムの取り込み効率を含む多くの因子により変わる。かかる同位体異性体の相対量は全体で化合物の55%未満である。他の実施形態では、かかる同位体異性体の相対量が全体で化合物の50%未満、45%未満、40%未満、35%未満、15%未満、10%未満、5%未満、1%未満又は0.5%未満である。
【0995】
「同位体異性体」という用語は、その同位体組成だけが本発明の特定の化合物と異なる種を表す。同位体異性体は1つ又は複数の位置での同位体濃縮レベル及び/又は同位体濃縮の位置(複数可)が異なり得る。
【0996】
本発明の化合物は1つ又は複数の不斉中心を含有し、そのためラセミ化合物及びラセミ混合物、単一鏡像体、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として生じ得る。鏡像体的に濃縮された化合物(例えば60%、70%、80%、85%、90%、95%、99%又はそれ以上の鏡像体過剰率まで分割された化合物)が本明細書に記載される。かかる異性体形態のこれらの化合物全てが本発明に明確に含まれる。本発明の化合物は結合回転を制限することができる連結(例えば炭素−炭素結合)又は置換基、例えば環又は二重結合の存在により生じる制限を含有していてもよい。したがって、シス/トランス及びE/Z異性体全てが本発明に明確に含まれる。本発明の化合物は複数の互変異性体形態で示すことができ、またこのような場合、たとえ単一の互変異性体形態だけが示されていたとしても、本発明は全ての互変異性体形態の本明細書に記載の化合物を明確に含む(例えば環系のアルキル化により、複数の部位でアルキル化が起こる可能性があり、本発明はかかる反応生成物を全て明確に含む)。かかる化合物のかかる全ての異性体形態が本発明に明確に含まれる。本明細書に記載の化合物の全ての結晶形態が本発明に明確に含まれる。
【0997】
天然又は合成の異性体を当該技術分野で既知の幾つかの方法で分離することができる。2つの鏡像体のラセミ混合物を単離する方法としては、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーが挙げられる(例えば“Chiral Liquid Chromatography,” W.J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York (1989)を参照されたい)。鏡像体を従来の分割技法により分離することもできる。例えば、ジアステレオマー塩の形成及び分別晶出を、鏡像体を単離するのに使用することができる。カルボン酸の鏡像体の分離のために、ジアステレオマー塩をブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ等の鏡像体的に純粋なキラル塩基の添加により形成することができる。代替的に、ジアステレオマーエステルをメントール等の鏡像体的に純粋なキラルアルコールを用いて形成することができ、その後ジアステレオマーエステルを分離し、加水分解することにより、遊離した鏡像体的に濃縮されたカルボン酸が得られる。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸の添加により、ジアステレオマー塩の形成が起こすことができる。例えば化合物を、ジアステレオマー塩の形成により、例えばキラル塩基、例えば(+)又は(−)α−メチルベンジルアミンを用いて、又はキラルカラムを使用する高速液体クロマトグラフィーにより、鏡像体過剰率(例えば60%、70%、80%、85%、90%、95%、99%又はそれ以上)へと分割することができる。幾つかの実施形態では、生成物をキラルカラム上で直接精製し、鏡像体的に濃縮された化合物を得る。
【0998】
本発明で想定される置換基と変数との組合せは安定した化合物の形成をもたらすものだけである。「安定した」という用語は本明細書で使用される場合、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書で詳述される目的(例えば被験体への治療的投与)に有用であるように十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を表す。
【0999】
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)及び式(VI)の化合物は例えば上に記載の発明の概要で与えられるように本明細書に記載されている。例となる化合物を実施例の項の表1〜表30に示す。
【1000】
合成方法
本明細書に記載の化合物を多様な合成方法により調製することができる。代表的な合成を実施例の項に示す。
【1001】
当業者によって理解されるように、本明細書中の式の化合物を合成するさらなる方法は技術分野の通常の技術を有する者(当業者)にとって明らかである。さらに、様々な合成工程を所望の化合物が得られる代替順序又は代替順番で行うことができる。本明細書に記載の化合物を合成するのに有用な合成的な化学変換及び保護基に対する方法(保護及び脱保護)は当該技術分野で既知であり、例えばR. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989);T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991);L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);及びL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、並びにそれらの改訂版に記載されるようなものが挙げられる。
【1002】
さらに、本明細に開示の化合物を固体支持体上で調製することができる。「固体支持体」という用語は、化合物の同定、単離、精製又は化学反応の選択性を容易にするために、化合物を結合させる物体を表す。かかる物体は当該技術分野で既知であり、例えば、ビーズ、ペレット、ディスク、ファイバー、ゲル、又は粒子、例えばセルロースビース、多孔質ガラスビーズ、シリカゲル、ジビニルベンゼンと任意に架橋し、ポリエチレングリコールと任意にグラフト化したポリスチレンビーズ、ポリアクリルアミドビーズ、ラテックスビーズ、N,N’−ビス−アクリロイルエチレンジアミンと任意に架橋したジメチルアクリルアミドビーズ、疎水性ポリマーをコーティングしたガラス粒子、剛体の又は半剛体の表面を有する物体が挙げられる。固体支持体は任意にアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基又はハロ基等の官能基を有し(Obrecht, D. and Villalgrodo, J.M., Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limited (1998)を参照されたい)、「スプリットアンドプール(split and pool)」又は「平行(parallel)」合成技法、固相及び溶液相合成技法、並びに符号化(encoding)技法等の技法に有用なものが含まれる(例えばCzarnik, A.W., Curr. Opin. Chem. Bio., (1997) 1, 60を参照されたい)。
【1003】
本明細書に記載の化合物を、選択的な生物学的特性を高めるために付随の適切な官能基を付加して修飾することができる。かかる修飾は当該技術分野で既知であり、所定の生物学的コンパートメント(例えば脳、血液、リンパ系、中枢神経系)への生物学的侵入を増大する、経口可用性を増大する、注射による投与を可能にするために可溶性を増大する、代謝を変更する、及び排出率を変更するものが含まれる。
【1004】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能な誘導体又はプロドラッグが本明細書に含まれる。「薬学的に許容可能な誘導体又はプロドラッグ」という用語は、本発明の化合物の任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、エステルの塩、又は他の誘導体(例えばアミドのイミデート(imidate)エステル)を意味し、これはレシピエントへの投与の際、本明細書に記載の化合物を(直接的又は間接的に)与えることができる。特に有利な誘導体及びプロドラッグは、哺乳動物に投与する場合に本発明の化合物のバイオアベイラビリティを(例えば経口で投与された化合物を血中へとより容易に吸収させることにより)増大する、又は親種に比べて生物学的コンパートメント(例えば脳又はリンパ系)への親化合物の送達を高めるものである。例示的な実施形態では、プロドラッグは、水溶性又は消化管膜を介した能動輸送を高め、本明細書に記載の式の構造に付加される基を含む誘導体である。別の例示的な実施形態では、プロドラッグは薬剤分子が血液脳関門を通過することが要求される疾患及び病状の治療又は予防に好適である。好ましい実施形態では、プロドラッグは脳に侵入し、そこで活性形態の薬剤分子へと変換する。
【1005】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩には薬学的に許容可能な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが含まれる。好適な酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩(palmoate)、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。適切な塩基に由来する塩にはアルカリ金属(例えばナトリウム)塩、アルカリ土類金属(例えばマグネシウム)塩、アンモニウム塩及びN−(アルキル)塩が含まれる。本発明では本明細書に開示される化合物の任意の塩基性の窒素含有基の四級化も想定される。水溶性若しくは油溶性、又は水分散性若しくは油分散性の生成物をかかる四級化により得ることができる。
【1006】
化合物の評価
多様な方法を、STEP活性を変調させる能力に関して化合物を評価するのに使用することができる。評価方法はin vitroアッセイ(例えば酵素ベースのアッセイ)、in vitroでの細胞ベースのシグナル伝達アッセイ、及びin vivo方法(例えば動物モデルでの試験)を含む。該評価方法は結合活性、ホスファターゼ活性又はSTEPの下流の活性、例えばERKの活性を評価することができる。
【1007】
例えば、本明細書に記載の化合物は蛍光ベースのホスファターゼアッセイを用いて評価することができる。リン酸塩含有試薬はホスファターゼによる脱リン酸化により、蛍光光度計又は蛍光プレートリーダーを用いて検出することができる蛍光産物を発生するアッセイに使用することができる。データを酵素活性の阻害率(%)で表すことができる。酵素の活性化を示す化合物に関しては、データを阻害率で表すことができるが、負の値となる。
【1008】
組成物及び投与経路
本発明は、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば本明細書に記載の病状を治療又は予防することができる化合物、例えば本明細書中の任意の式の又はそうでなければ本明細書に記載の化合物)と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物も提供する。
【1009】
本明細書で詳しく説明する組成物は、本明細書で詳しく説明する化合物(例えば本明細書に記載の化合物)のほかにも、存在する場合、本明細書に記載のものを含む疾患又は疾患症状の変調を達成するのに有効な量でさらなる治療薬をも含む。
【1010】
「薬学的に許容可能な担体又はアジュバント」という用語は、本発明の化合物と共に患者に投与することができ、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与してもその薬理学的活性を破壊することなく、非毒性である担体又はアジュバントを表す。
【1011】
本発明の医薬組成物に使用することができる薬学的に許容可能な担体、アジュバント及びビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬剤送達システム(SEDDS)、例えばd−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート、医薬品剤形に使用される界面活性剤、例えばTween又は他の同様のポリマー送達マトリクス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸、水、塩若しくは電解質の部分グリセリド混合物、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン、又は2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及び3−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン等の化学修飾された誘導体、又は他の可溶化誘導体を、本明細書に記載の式の化合物の送達を高めるのに有益に使用することもできる。
【1012】
本発明の医薬組成物は経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸、鼻内、口腔、膣内又は埋め込み型リザーバを介して、好ましくは経口投与により又は注射による投与により投与することができる。本発明の医薬組成物は任意の従来的な非毒性の薬学的に許容可能な担体、アジュバント又はビヒクルを含有していてもよい。場合によっては、配合物のpHは、配合された化合物又はその送達形態の安定性を高めるために、薬学的に許容可能な酸、塩基又は緩衝液を用いて調整することができる。「非経口」という用語は本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、病巣内及び頭蓋内の注射又は注入技法を含む。
【1013】
医薬組成物は無菌の注射用の調合液、例えば(for example, as)無菌の注射用の水性又は油性の懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は好適な分散剤又は湿潤剤(例えばTween80等)及び懸濁剤を使用して、当該技術分野で既知の技法に従って配合することができる。無菌の注射用の調合液は非毒性の非経口で許容可能な希釈剤又は溶媒の無菌の注射用の溶液又は懸濁液、例えば1,3−ブタンジオール溶液であってもよい。その中でも、利用することができる許容可能なビヒクル及び溶媒はマンニトール、水、リンガー液及び等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油は溶媒又は懸濁媒体として従来的に利用されている。この目的のために、合成したモノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を利用することができる。脂肪酸、例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体は、薬学的に許容可能な天然油、例えばオリーブ油又はヒマシ油のような、特にそれらのポリオキシエチル化型の注射物質の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、又はカルボキシメチルセルロース、若しくはエマルション若しくは懸濁液のような薬学的に許容可能な剤形の配合に一般的に使用される同様の分散剤を含有してもよい。Tween若しくはSpan等の他の一般的に使用される界面活性剤及び/又は他の同様の乳化剤、又は薬学的に許容可能な固体、液体若しくは他の剤形の製造に一般的に使用されるバイオアベイラビリティエンハンサーを、配合の目的で使用してもよい。
【1014】
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、エマルション及び水性懸濁液、分散液及び溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口に許容可能な剤形中で経口投与することができる。経口用途の錠剤の場合、一般的に使用される担体はラクトース及びコーンスターチを含む。通常平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムも添加される。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤はラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。水性の懸濁液及び/又はエマルションを経口投与する場合、活性成分を乳化剤及び/又は懸濁剤と組み合わせて(is combined with)油相中に懸濁又は溶解することができる。所望に応じて、或る特定の甘味剤及び/又は香味剤及び/又は着色剤を添加することができる。
【1015】
本発明の医薬組成物は直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物を、本発明の化合物を室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、そのため直腸内で融解し、活性成分を放出する好適な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。かかる物質としては、ココアバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【1016】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用により容易に接近可能な領域又は器官を含む場合に有用である。皮膚への局所適用のためには、医薬組成物を担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含有する好適な軟膏を用いて配合するものとする。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、石油、白色ワセリン(white petroleum)、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう及び水が挙げられるが、これらに限定されない。代替的に、医薬組成物は、好適な乳化剤により担体中で懸濁又は溶解した活性化合物を含有する好適なローション又はクリームを用いて配合することができる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物を直腸坐剤配合物により又は好適な浣腸配合物により、下部腸管に局所適用することもできる。局所的な経皮パッチも本発明内に含まれる。
【1017】
本発明の医薬組成物を鼻エアロゾル又は吸入により投与することができる。かかる組成物を薬学的配合の分野で既知の技法に従って調製し、ベンジルアルコール又は他の好適な保存料、バイオアベイラビリティを高める吸収促進剤、フッ化炭素、及び/又は当該技術分野で既知の他の可溶化剤又は分散剤を利用して、生理食塩水溶液として調製することができる。
【1018】
本発明の組成物が本明細書に記載の式の化合物と1つ又は複数のさらなる治療薬との組合せを含む場合、化合物及びさらなる治療薬の両方は単剤療法レジメンで通常投与される投与量の約1%〜100%、より好ましくは約5%〜95%の投与量レベルで存在するものとする。さらなる治療薬は本発明の化合物とは別々に複数回の投薬レジメンの一部として投与してもよい。代替的に、これらの作用物質は単一組成物中で本発明の化合物と共に混合された単一剤形の一部であり得る。
【1019】
本明細書に記載の化合物は、例えば注射により、静脈内に、動脈内に、皮下に(subdermally)、腹腔内に、筋肉内に若しくは皮下に;又は経口的に、頬側に、鼻内に、経粘膜的に、局所的に、点眼薬において、又は吸入により、4時間〜120時間ごとに体重1kg当たり約0.5mg〜約100mg、代替的には1回の投与当たり1mg〜1000mgの範囲の投与量で、又は特定の薬剤の要求に従って投与することができる。本明細書に記載の方法により、所望の又は規定の効果を達成するための有効量の化合物又は化合物組成物の投与が意図される。典型的には、本発明の医薬組成物を1日当たり約1回〜約6回、又は代替的に連続注入として投与する。かかる投与は慢性療法又は急性療法として使用することができる。単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療対象の宿主、及び特定の投与方式によって変わる。典型的な調合液は約5%〜約95%の活性化合物(w/w)を含有する。代替的には、かかる調合液は約20%〜約80%の活性化合物を含有する。
【1020】
上で述べられた用量よりも低い又は高い用量が要求される場合もある。任意の特定の患者に対する特定の投与量及び治療レジメンは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排出率、薬剤の組合せ、疾患、病状又は症状の重症度及び経過、疾患、病状又は症状に対する患者の体内動態(disposition)、並びに治療医師の判断を含む多様な因子によって変わる。
【1021】
患者の病状の改善の際には、必要に応じて維持用量の本発明の化合物、組成物又は組合せを投与することができる。その後、投与量又は投与頻度、又はその両方を、症状が所望のレベルまで緩和された時に病状の改善が保たれるレベルまで症状に応じて低減することができる。しかしながら、疾患症状が再発した際には、患者は長期的な断続的治療が必要となる場合がある。
【1022】
治療方法
本明細書に記載の化合物及び組成物を、以下の本明細書に記載のものを含む多様な障害を治療、予防及び/又は診断するために培養液中の細胞に(例えばin vitroで若しくはex vivoで)、又は被験体に(例えばin vivoで)投与することができる。
【1023】
本明細書に記載の化合物及び組成物を、例えば本明細書に記載の方法を使用して、本明細書に記載の障害、例えばSTEPの変調(例えばSTEPの活性化又は阻害)から利益を受けると考えられる障害を患う被験体に投与することができる。本明細書に記載の化合物及び組成物を、例えば本明細書に記載の方法を使用して、本明細書に記載の障害、例えばSTEPの変調(例えばSTEPの活性化又は阻害)から利益を受けると考えられる障害の危険性がある被験体に投与することができる。
【1024】
STEPの阻害剤はNMDA−Rのリン酸化を増大することができる。このため幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えばSTEPを阻害する化合物は、NMDA−Rのリン酸化の増大が有益であると考えられる障害を治療するのに有用であり得る。
【1025】
STEPの阻害剤は例えばCNSにおいてERK1又はERK2キナーゼを活性化することができる。このため幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えばSTEPを阻害する化合物は、ERK1又はERK2キナーゼの活性化が有益であると考えられる障害を治療するのに有用であり得る。
【1026】
本明細書に記載の化合物は、CNSの障害を含む多様な障害を治療するのに有用であり得る。例となる障害としては、統合失調症、統合失調性障害、大うつ病、双極性障害、認知欠如、軽度認知機能障害(MCI)、アルツハイマー病(AD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認知症、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、神経性食欲不振症、薬物依存、虚血性脳卒中、頭部外傷又は脳損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、脊髄小脳変性症、運動ニューロン疾患、てんかん、神経障害性疼痛、慢性疼痛、ニューロパシー、自閉症及び自閉性障害が挙げられる。
【1027】
本明細書に記載の化合物は、統合失調症;治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症;情緒障害;精神障害;気分障害;双極性I型障害;双極性II型障害;うつ病;内因性うつ病;大うつ病;メランコリー型うつ病及び治療抵抗性うつ病;気分変調性障害;気分循環性障害;パニック発作;パニック障害;広場恐怖症;社会不安障害;強迫性障害;心的外傷後ストレス障害;全般性不安障害;急性ストレス障害;ヒステリー;身体化障害;転換性障害;疼痛障害;心気症;虚偽性障害;解離性障害;性機能障害;性欲障害;性的興奮障害;勃起不全;神経性食欲不振症;神経性大食症;睡眠障害;適応障害;アルコール乱用;アルコール中毒;薬物依存;覚醒剤中毒;麻薬中毒;無快感症;医原性無快感症;精神的又は心理的な理由による無快感症;うつ病と関連する無快感症;統合失調症と関連する無快感症;せん妄;認知機能障害;アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患と関連する認知機能障害;アルツハイマー病により引き起こされる認知機能障害;パーキンソン病及び関連する神経変性疾患;統合失調症の認知機能障害;治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症により引き起こされる認知機能障害;嘔吐;動揺病;肥満症;片頭痛;疼痛(痛み);精神遅滞;自閉性障害(自閉症);トゥレット病;チック障害;注意欠陥多動性障害;行為障害;並びにダウン症候群からなる群から選択される中枢神経系障害を治療又は予防するのに有用であり得る。
【1028】
本明細書に記載の化合物は、統合失調症、統合失調性障害、双極性障害、躁うつ障害、精神病、気分障害及び不安障害、躁病、薬物依存、認知障害、学習障害、学習記憶障害、認知機能障害と関連する老化障害及び神経障害;軽度認知機能障害(MCI)、アルツハイマー病、アルツハイマー関連の認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、CADASIL症候群(皮質下梗塞及び白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症)、健忘症、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、コルサコフ症候群、軽度外傷性頭部損傷(MBTI)、外傷性頭部損傷(TBI)、脆弱性X症候群、脳卒中、注意欠陥多動性障害(ADHD)、強迫性障害(OCD)、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、集中力低下、自閉症、脳性麻痺、脳症及びナルコレプシーから選択される障害を治療又は予防するのに有用であり得る。障害は学習記憶、神経発生、神経可塑性、疼痛知覚、気分及び不安、又は神経内分泌調節に影響を与え得る。障害は認知欠如障害であり得る。障害は疼痛知覚又は神経内分泌調節に関与し得る。
【1029】
統合失調症
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物又は組成物を統合失調症の治療に使用することができる。統合失調症は精神科診断によるものであり、知覚又はリアリティ表現の異常を特徴とする精神障害を示す。知覚の変容は、視覚、聴覚、味覚、嗅覚及び触覚を含む五感全てに影響し得るが、ほとんどは一般的に幻聴、偏執性妄想若しくは奇抜な妄想、又は解体した会話、及び重大な社会的機能不全若しくは職業的機能不全を伴う思考として現れる。症状の発症は通常、青年期に起こり、母集団のおよそ0.4%〜0.6%が罹患する。診断は患者の経験の自己申告及び挙動の観察に基づく。
【1030】
障害は主に認知に影響を与えると考えられるが、通常、挙動及び感情の慢性的な問題にも寄与する。統合失調症の人は、大うつ病及び不安障害を含む付加的な(合併)病状を有すると考えられる。社会的問題、例えば長期間の失業、貧困及びホームレス状態が一般的である。さらに該障害の人の平均余命は、身体的健康問題の増大及び自殺率の上昇により、障害のない人よりも10歳〜12歳短い。
【1031】
精神障害の分類と診断の手引(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)(DSM)には、統合失調症の5つの下位分類が含まれている。これらには、妄想型(妄想及び幻覚が存在するが、思考障害、解体した挙動及び情動の平坦性はない);解体型(思考障害及び平坦な情動が共に存在する、破瓜型統合失調症としても知られる);緊張型(被験体がほとんど不動であるか、又は興奮状態で目的のない動きを示す可能性があり、症状には緊張病性昏迷及びろう屈症が含まれ得る);非定型型(精神病症状が存在するが、妄想型、解体型又は緊張型の基準を満たしていない);及び残存型(低い強度で陽性症状が存在するのみである)が含まれる。
【1032】
疾病及び関連保健問題の国際統計分類(The International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems)(第10版)は2つのさらなるサブタイプを規定している。これらとしては、統合失調症後うつ病(幾らかの低いレベルの統合失調症の症状が依然として存在し得る、統合失調症の後遺症で起こるうつ病エピソード);及び単純型統合失調症(精神病エピソード歴のない顕著な陰性症状の潜行性及び進行性の発現)が挙げられる。
【1033】
統合失調症の治療のための作用物質は、統合失調症の急性期における幻覚、妄想、興奮等のいわゆる陽性症状を改善することができる。統合失調症を治療するための作用物質は、統合失調症の慢性期に観察される無気力、情緒的うつ病、ハイポサイコーシス等のいわゆる陰性症状も改善することができる。
【1034】
統合失調性障害
統合失調性障害は精神科診断によるものであり、気分の高揚若しくは気分の抑圧の反復エピソード、又は知覚の変容と交互に起こる若しくは同時に起こる同時的な気分の高揚及び気分の抑圧を特徴とする精神障害を示す。精神病と呼ばれる障害の知覚変容要素は、視覚、聴覚、味覚、嗅覚及び触覚を含む五感全てに影響し得るが、ほとんどは一般的に幻聴、偏執性妄想若しくは奇抜な妄想、又は解体した会話、並びに重大な社会的機能不全及び職業的機能不全を伴う思考として現れる。気分障害と呼ばれる障害の気分の高揚、気分の抑圧、又は同時的な気分の高揚及び気分の抑圧のエピソード要素は、うつ型及び双極型の病気として広く認識されており、分類は、個体がこれまでに躁病エピソード、軽躁病エピソード又は複合エピソードを有していたか否かに基づく。症状の発症は通常、成人初期で起こり、幼少期(13歳未満)に診断されることは稀である。障害の生涯有病率は(様々な診断基準を使用する研究のために)不確かであるが、一般的に1パーセント未満であり、場合によっては0.5パーセント〜0.8パーセントの範囲内にあることが認められている。診断は患者の経験の自己申告及び挙動の観察に基づく。今のところ、統合失調性障害に関する実験室の試験は存在しない。1つのグループとして、統合失調性障害の人は統合失調症の人よりも良好な予後を有するが、気分障害を有する人よりも悪い予後を有する。
【1035】
該障害は主に認知及び感情に影響を与えると考えられるが、通常、挙動及びモチベーションの継続的な問題にも寄与する。統合失調性障害の人は不安障害及び薬物乱用を含む付加的な(合併)病状を有すると考えられる。社会的問題、例えば長期間の失業、貧困及びホームレス状態が一般的である。さらに該障害の人の平均余命は、身体的健康問題の増大及び自殺率の上昇により、障害のない人よりも短い。
【1036】
認知欠如
本明細書に記載の化合物又は組成物を使用する治療は、認知関連障害に関する認知欠如を改善することができる。認知欠如は、認知能力に対する障壁として作用する任意の特徴を示す包括的な用語である。この用語は包括的な知的能力の欠如、例えば精神遅滞を示すことができるか、この用語は認知能力の特定の欠如(学習障害、失読症)を示すことができるか、又はこの用語はアルコール及びベンゾジアゼピンで見られるような薬剤誘導性の認知/記憶障害を示すことができる。認知欠如は、先天性のものであるか、又は脳損傷、神経障害若しくは精神疾患等の環境因子により引き起こされる場合もある。
【1037】
例となる認知関連障害(例えば認知不全)としては、軽度認知機能障害(MCI)、認知症、せん妄、健忘性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病;うつ病、老年性認知症、アルツハイマー病の認知症に関連する記憶欠如を含む記憶障害;認知欠如、又は例えば、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、アルツハイマー病、うつ病、統合失調症、並びにパラノイア及び躁うつ病等の他の精神障害を含む神経学的病状に関連する認知不全;統合失調症の認知不全;注意欠陥障害(例えば注意欠陥多動性障害(ADHD))等の注意力及び学習の障害、並びに失読症;発育障害に関連する認知不全、例えばダウン症候群及び脆弱性X症候群;実行機能の喪失;学習情報の喪失;血管性認知症;統合失調症;認知低下;神経変性障害;並びに他の認知症、例えばHIV疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病による、又は複合病因による認知症が挙げられるが、これらに限定されない。認知関連障害としては、MCIに関連する認知不全、並びにレヴィー小体、血管性及び脳卒中後の認知症等の認知症も挙げられるが、これらに限定されない。外科的処置、外傷性脳損傷又は脳卒中に関連する認知不全は本明細書に記載の実施形態に従って治療することもできる。
【1038】
大うつ病
大うつ病(臨床的うつ病、大うつ障害、単極性うつ病又は単極性障害としても知られる)は、広汎性の気分低下、自尊心低下、及び正常な楽しい活動への興味又は喜びの喪失を特徴とする精神障害である。大うつ障害の種類には、例えば非定型うつ病、メランコリー型うつ病、精神病性うつ病、緊張型うつ病、分娩後うつ病及び季節性情動障害が含まれる。
【1039】
双極性障害
躁うつ障害、躁うつ精神病、躁うつ病又は双極性情動障害としても知られる双極性障害は精神科診断によるものであり、臨床的に躁病又はより軽度の場合、軽躁病と称される気分の異常な高揚の1つ又は複数のエピソードの存在により規定される気分障害のカテゴリーを示す。躁病エピソードを経験する個体は一般的にうつ病エピソード若しくは症状、又は躁病及びうつ病の両方の特徴が同時に存在する複合エピソードも経験する。これらのエピソードは通常、「正常な」気分の期間により分断されるが、個体によってはうつ病及び躁病が迅速に交互に起こる可能性があり、これは迅速循環(rapid cycling)として知られている。極端な躁病エピソードにより、妄想及び幻覚等の精神病症状が引き起こされる場合がある。該障害を、経験した気分エピソードの性質及び重症度に基づき、双極性I型気分循環症、双極性II型気分循環症及び他の型の気分循環症にさらに分類しており、この範囲は多くの場合、双極性スペクトルとして示される。
【1040】
不安障害
不安障害は、幾つかの異なる形態の異常かつ病理学的な恐怖及び不安を含む包括的な用語である。現在の精神病診断基準は多様な不安障害を認識する。最近の調査により、18%ものアメリカ人がそれらの1つ又は複数に罹患し得ることが分かっている。
【1041】
全般性不安障害は、長期間の不安(いずれか1つの対象又は状況に集中するものではない)を特徴とする一般的な慢性障害である。全般性不安を患う人は非特定的な持続性の恐怖及び心配を抱き、日常のあらゆる物事(everyday matters)を気にしすぎるようになる。全般性不安障害は高齢者が罹る最も一般的な不安障害である。
【1042】
パニック障害では、人は強烈な恐怖及び心配の短い発作を患い、これは振戦、悪寒、精神錯乱、眩暈、悪心、呼吸困難も特徴とする。唐突に起こり、10分未満でピークに達する恐怖又は不快感としてAPAにより規定されたこれらのパニック発作は、数時間続く場合があり、ストレス、恐怖、又はさらには運動により誘起されることがあるが、特定の原因は必ずしも明らかになっていない。再発性の予期せぬパニック発作に加えて、パニック障害の診断には、上記発作が慢性的な結果:発作の潜在的影響に対する心配、将来の発作に対する持続的恐怖、又は発作に関する挙動の著しい変化のいずれかを有することも要求される。したがって、パニック障害を患う人は特定のパニック障害エピソード以外の症状も経験する。多くの場合、パニック障害を患う人は心拍数の変化に気付くとそれが正常なものであっても、どこか心臓が悪いか、又は別のパニック発作を起こしかかっていると考えるようになる。幾つかの症例で、パニック発作中に身体機能に関する意識の高まり(過覚醒)が起こり、ここでの任意の認識される身体変化は命を脅かす可能性がある病気(すなわち極度の心気症)と解釈される。
【1043】
強迫性障害は、主に反復的強迫観念(悲惨で持続的な侵入思考又は想像)及び衝動(特定の行動又は儀式を行う衝動)を特徴とする不安障害の一種である。OCD思考パターンは、実際には存在しない因果関係を信じることに関連する限りにおいて、妄信に例えることができる。多くの場合、このプロセスは全く非論理的なものであり、例えば或る特定のパターンでの歩行衝動を、差し迫った危害に対する強迫観念を緩和するために利用することがある。また多くの症例で、衝動は全く不可解なもの、分かりやすいくいうと神経質により誘起される儀式を完結させようとする本能(urge)である。少数の症例では、OCDを患う人は顕在的な衝動なく強迫観念のみを抱く場合があり、OCDを患う人のごく少数が衝動のみを抱く。
【1044】
不安障害の最も大きい単一カテゴリーは恐怖症のカテゴリーであり、これには恐怖及び不安が特定の刺激又は状況により誘起される症例が全て含まれる。恐怖症を患う人は通常、動物から場所又は体液までの何らかのものであり得る恐怖の対象に遭遇するという恐ろしい結果を予測する。
【1045】
心的外傷後ストレス障害すなわちPTSDは、トラウマ経験により起こる不安障害である。心的外傷後ストレスは極端な状況、例えば暴力、強姦、人質状況又はさらに重大事故により起こる可能性がある。心的外傷後ストレスは、重篤なストレス要因への長期間(慢性)曝露によっても起こる可能性があり、例としては個々の戦いには耐えるが、継続的な戦闘に立ち向かうことはできない兵士が挙げられる。一般的症状としては、フラッシュバック、回避性挙動及びうつ病が挙げられる。
【1046】
併用療法
幾つかの実施形態では、被験体をさらなる治療薬で治療する。かかるさらなる治療薬としては、非定型抗精神病薬、例えばアリピプラゾール、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、オランザピン、アミスルプリド、アセナピン、イロペリドン、メルペロン、パリペリドン、ペロスピロン、セルチンドール及びスルピリド;並びに定型抗精神病薬、例えばハロペリドール、モリンドン、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、ピモジド、フルフェナジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、クロルプロチキセン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、トリフルプロマジン及びズクロペンチキソールが挙げられる。
【1047】
臨床転帰
幾つかの実施形態では、例えば本明細書に記載の方法を使用した本明細書に記載の化合物又は組成物による治療は、1つ又は複数の臨床転帰を改善する。例えば幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物又は組成物による治療は認知機能を改善することができる。認知機能の要素には、記憶(memory)、見当識(orientation)、注意(attention)、推論(reasoning)、言語(language)及び実践(praxis)が含まれる。
【1048】
幾つかの実施形態では、臨床転帰を、既知の方法を使用して評価することができる。かかる方法の1つは統合失調症における薬剤治療の効果を評価するのに伝統的に使用される一般精神病理学の多項目リストである簡便精神医学的評価尺度(Brief Psychiatric Rating Scale)(BPRS)である。BPRS精神病クラスター(概念の解体、幻覚様挙動、懐疑性、及び正常でない思考内容)は、精神病が活性化している(actively psychotic)統合失調症患者を評価するのに特に有用なサブセットであると考えられる。
【1049】
幾つかの実施形態では、臨床転帰を、症状の重症度、治療応答及び治療の有効性の一般的に使用される評価基準である7点の臨床全般印象(Clinical Global Impression)(CGI)評定尺度を使用して評価することができる。CGIは、患者の全体的な臨床状態に関して、統合失調症の兆候に十分に精通した熟練の観察者の印象を反映している。
【1050】
幾つかの実施形態では、臨床転帰を、30項目の陽性陰性症状尺度(Positive and Negative Symptoms Scale)(PANSS)を使用して評価することができる。この名称は、米国精神医学会により規定された統合失調症における2種の症状を表す:陽性症状(正常な機能の超過又は変容(例えば幻覚及び妄想)を表す)及び陰性症状(正常な機能の低減又は喪失を表す)。
【1051】
幾つかの実施形態では、臨床転帰を、陰性症状の評価尺度(Scale for Assessing Negative Symptoms)(SANS)を使用して評価することができる。SANSは統合失調症の患者における陰性症状の臨床標定を得るために5つの症状群を評価する。5つの症状群は、情動鈍化;失語(貧弱な思考);意欲消失/無気力;無快感/反社会性(asociality);及び注意力散漫(disturbance of attention)である。評価を6点尺度で行う。
【1052】
本発明は以下の実施例によりさらに説明されるが、これらは説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【1053】
略語
DCM:ジクロロメタン
EA、EtOAc又はAcOEt:酢酸エチル
PE:石油エーテル
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
TEA:トリエチルアミン
rt:室温
SOCl:塩化チオニル
POCl:オキシ塩化リン
THF:テトラヒドロフラン
NaOAc:酢酸ナトリウム
MeOH:メタノール
i−AmOH:イソアミルアルコール
NaH:水素化ナトリウム
NaBHCN:シアノ水素化ホウ素ナトリウム
n−BuLi:n−ブチルリチウム
LHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
i−PrOH:イソプロピルアルコール
NaSO:硫酸ナトリウム
MgSO:硫酸マグネシウム
MeCN:アセトニトリル
NaOH:水酸化ナトリウム
EtOH:エタノール
CuI:ヨウ化銅(I)
Pd(PPhCl:トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
MsCl:塩化メタンスルホニル
BINAM:[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジアミン
Xphos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
Sphos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル
DavePhos:2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル
CsCO:炭酸セシウム
CO:炭酸カリウム
Mwave又はμW又はmW:マイクロ波
t−BuOH:tert−ブタノール
PO:リン酸カリウム
Pd(APhos)Cl:ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)
Pd(PPh:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(dppf)Cl:ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)
PdOAc:酢酸パラジウム(II)
Pddba:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd−118:ジクロロ[1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)
Xantphos:9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン
BINAP:(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
EDCI:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HOBt:ヒドロキシベンゾトリアゾール
NHOH:水酸化アンモニウム
O:水
Pd/C:パラジウム炭素
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
KOCN:シアン酸カリウム
WSC−HCl又はWSCDI:水溶性の塩酸カルボジイミド
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾオール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Py−Brop:ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
BOP:ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
DBU:ジアザ(1,3)ビシクロ[5.4.0]ウンデセン
DMSO:ジメチルスルホキシド
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析法
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
h:時間
TLC:薄層クロマトグラフィー
TFA:トリフルオロ酢酸
EtN:トリエチルアミン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
O.N:一晩
TBSO:tert−ブチルジメチルシリルオキシ
DME:ジメチルエーテル
NMP:1−メチル−2−ピロリジノン
PS−BEMP:ポリスチレン上で支持された2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチルペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン
PBr:三臭化リン
NaOtBu:ナトリウムtert−ブトキシド
KI:ヨウ化リン
PPh:トリフェニルホスフィン
NMM:N−メチルモルホリン
HCHO:ホルムアルデヒド
PG:保護基
ISCO:Teledyne社のISCO精製システム
BINAM:1,1’−ビナフチル−2,2’−ジアミン
【1054】
実験の概要
生物学的評価に供する前に、例示された標的化合物を全て完全に分析し、特徴付ける(TLC、LCMS、H−NMR)。薄層クロマトグラフィーをネイティブシリカ254Fプレート上で行った。紫外線又はリンモリブデン酸を用いて可視化を達成した。H−NMRスペクトルを複数のNMR分光器、Avance III 400 Ultra shield−plus(商標)デジタル分光器において400MHzで又はVarian Mercury 300Plus分光器を用いて300MHzで記録した(それぞれ400MHz又は300MHzで表される)。H−NMRスペクトルを、Bruker製のSpectrospin 300MHz分光器で、300.13MHz、DMSO−d中で内部標準としてTMSを用いても記録したが、これをBruker 300Hzと表す。NMRアサインメントはH、13C、HCOSY、HMBC及びHMQCのスペクトルの組合せを基にする。結合定数はヘルツ(Hz)で与えられる。無水塩化メチレン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドを蒸留により得た。他の物質は試薬グレートである。
【1055】
ここで、LC−MS方法を以下に挙げる:
方法A:移動相:A=0.1% TFA/HO、B=0.01% TFA/MeCN;グラジエント:B=5%→95%、1.5分;流速:2.0mL/分;カラム:sunfire−C18、50×4.6mm、3.5μm;
方法B:移動相:A=10mM NHHCO/HO、B=MeCN;グラジエント:B=5%→95%、1.5分;流速:2.0mL/分;カラム:Xbridge−C18、50×4.6mm、3.5μm;
方法C:移動相:A=10mM ギ酸アンモニウム/HO/4.9% MeCN、B=MeCN;グラジエント:B=5%→100%、2.0分;流速:2.5mL/分;カラム:Atlantis T3 3uM 4.6×30mm
方法D:移動相:A=0.1% ギ酸/HO/4.9% MeCN、B=MeCN;グラジエント:B=5%→100%、2.0分;流速:2.5mL/分;カラム:Atlantis T3 3uM 4.6×30mm
方法E:移動相:A=0.05% TFA/HO、B=0.05% TFA/MeCN;グラジエント:B=5%→100%、3.0分;流速:0.8mL/分;カラム:CAPCELL PAK C18(株式会社資生堂、UG120、3mM、2.0mm I.D.×50mm)。
【1056】
分取HPLCの代表的条件を本明細書の以下に挙げる:
分取HPLC条件A(塩基性移動相):
機器:Gilson 281
移動相:A=0.01% NHHCO/HO、B=MeCN
流速:40.0mL/分
カラム:AGT Venusil XBP C18、10.0um、30mm×100mm
分取HPLC条件B(塩基性移動相):
機器:Gilson 281
移動相:A=NH−HO、10mmol/L、B=MeCN
流速:40.0mL/分
カラム:Waters X−Bridge、5.0um、30mm×150mm
分取HPLC条件C(塩基性移動相):
機器:Gilson 281
移動相:A=0.01% NHHCO/HO、B=MeCN
流速:30.0mL/分
カラム:株式会社島津製作所、PRC−ODS、10.0um、20mm×250mm
グラジエント:B=xx%→yy% 0.0分→8.0分
yy%→95% 8.0分→8.2分
95%→95% 8.2分→11.0分
以下の表は対応する化合物のLC−MSでのグラジエントの代表値(xx%→yy%)と保持時間との関係を示す。
25%→30% 0.5分→1.0分
30%→50% 1.0分→1.5分
50%→70% 1.5分→1.75分
70%→90% 1.7分→2.0分
分取HPLC条件D:
機器:Waters 600 pump、Waters 2996、Photodiode Array Detector、Waters Micromass ZQ、Gilson 215 Liquid Handler。
移動相:A=0.05% TFA/HO、B=MeCN
流速:36.0mL/分
カラム:株式会社資生堂、CAPCELL PAK C18、UG120、5uM、20mm I.D.×50mm
グラジエント:B=5%→100% 0.0分→4.0分
【1057】
スキーム1:一般式iiを有する化合物の一般的な合成経路
【1058】
【化136】

【1059】
スキーム2:式iiの化合物の代表的な合成(スキーム1を参照されたい)
【1060】
【化137】

【1061】
方法A:2−ニトロ−5−プロポキシ−ベンズアミド(i−a)
SOCl(20mL)中の2−ニトロ−5−プロポキシ−安息香酸(1.97g、8.75mmol)及びDMF(0.1mL)の混合物を65℃で2時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却した。SOClを真空で除去し、残渣を無水CHCl(10mL)に溶解し、これをNH−HO(28%)に滴下した。1時間後、沈殿を回収し、真空乾燥して、1.68gのi−aを黄色の固体として得た(85.2%)。LCMS m/z=208.1(M−16)、225.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.88分)。
【1062】
方法B:2−アミノ−5−プロポキシ−ベンズアミド(ii−a)
MeOH−HO(3:1(v/v)、60mL)中の2−ニトロ−5−プロポキシ−ベンズアミド(1.20g、5.36mmol)の混合物に、NHCl(2.84g、53.6mmol)及びFe(2.99g、53.6mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で3時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、鉄を濾別した。濾液を15mLまで濃縮し、形成された沈殿を回収し、真空乾燥して、1.02gのii−aを淡黄色の固体として得た(98%)。LCMS m/z=178.1(M−16)、195.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.46分)。
【1063】
スキーム3:方法Iによる式iiの化合物の代表的な合成(スキーム1を参照されたい)
【1064】
【化138】

【1065】
方法I:2−アミノ−4−クロロベンズアミド(ii−b)
DMF(45mL)中の2−アミノ−4−クロロ安息香酸(3.42g、20mmol)の混合物に、HOBt(2.70g、20mmol)を添加した。10分間攪拌した後、EDC塩化水素(3.82g、20mmol)を混合物に添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。NHOH(28%、5mL)を激しく攪拌しながら0℃で添加した。添加した後、混合物を室温でさらに2時間攪拌した。反応混合物を攪拌しながら水(200mL)に滴下すると、沈殿が形成された。沈殿を回収し、真空乾燥して、2.98gのii−bを灰色の固体として得た(収率87.6%)。LCMS m/z=171.0(M+1)、173.0(M+3)(方法B)(保持時間=1.39分)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ7.27(d,J=9.6Hz,1H)、6.68(d,J=2.4Hz,1H)、6.60(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、5.50-5.82(m,4H)。
【1066】
スキーム4:一般式vi及び一般式viiを有する化合物の一般的な合成経路
【1067】
【化139】

【1068】
塩素化条件に関する方法F
F1:POCl/N,N−ジメチルベンゼンアミン
F2:SOCl/DMF/80℃
F3:SOCl(4当量〜8当量)/DMF/DCM/室温〜40℃
F4:フェニルホスホン酸ジクロリド/80℃〜120℃
F5:POCl/Δ
F6:POCl/トルエン/100℃
F7:PBr/CHCl/DMF/60℃
【1069】
カップリング条件に関する方法G
G1:i−PrOH/85℃〜100℃
G2:THF/還流
G3:i−AmOH/100℃〜130℃

G4:MeOH/マイクロ波/150℃
G5:i−AmOH/マイクロ波/150℃

G6:THF/EtN/還流
G7:THF−HO/NaOAc/室温〜60℃
G8:NaH/THF
G9:n−BuLi/THF
G10:LHMDS/THF
G11:LDA/THF
G12:KCO/DMF/60℃
G13:CsCO/DMA/80℃
G14:NaOtBu/DMF/マイクロ波/100℃
【1070】
カップリング条件に関する方法J
J1:Pd(PPh/t−BuOK/ジオキサン
J2:Pd(dba)/Xantphos/CsCO/ジオキサン
【1071】
スキーム5:式vi及び式viiの化合物の代表的な合成(スキーム4を参照されたい)
【1072】
【化140】

【1073】
方法C:N−(2−カルバモイル−4−プロポキシ−フェニル)−ニコチンアミド(iii−a)
THF(15mL)及びEtN(1mL)中の2−アミノ−5−プロポキシ−ベンズアミド(760mg、3.91mmol)の溶液に、塩化ニコチノイル(607mg、4.30mmol)の無水THF溶液(15mL)を滴下した。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。反応が完了した後、揮発性物質を除去した。残渣をHO(10mL)で洗浄した。希HCl(水中で2N)を添加することによってpHを5前後に調整した。得られた固体を回収し、真空乾燥して、1.00gのiii−aを淡黄色の固体として得た(89.0%)。LCMS m/z=300.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.60分)。
【1074】
方法D:2−ベンズアミド−5−メトキシ−3−メチルベンズアミド(iii−b)
50mL容丸底フラスコに、4mLのDMFに懸濁したニコチン酸(41mg、0.33mmol、1.0当量)、2−アミノ−5−メトキシ−3−メチルベンズアミド(60mg、0.33mmol、1.0当量)及びHBTU(190mg、0.50mmol、1.5当量)を入れた。DIPEA(86mg、0.66mmol、2.0当量)を室温で滴下し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を攪拌しながら水(10mL)に滴下した。混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを蒸発させ、55mgの橙色の固体を得た(収率58.5%)。LCMS m/z=286.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.24分)。
【1075】
方法E:6−プロポキシ−2−ピリジン−3−イル−1H−キナゾリン−4−オン(iv−a)
EtOH(20mL)中のN−(2−カルバモイル−4−プロポキシ−フェニル)−ニコチンアミド(980mg、3.27mmol)の混合物をNaOH(654mg、16.37mmol)で処理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応が完了した後、揮発性物質を真空で除去した。残渣をHO(50mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分液した。クエン酸水溶液をゆっくりと添加することによって水層をpH7まで中和すると、沈殿が形成された。沈殿を回収し、乾燥させて、1.00gのiv−aを灰色の固体として得た(定量的収率)。LCMS m/z=282.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.60分)。
【1076】
方法F1:4−クロロ−6−プロポキシ−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン(v−a)(この方法は方法F1、方法F2、方法F3及び方法F4の代表的なものである。これら3つの方法は、適切な塩素化試薬、溶媒及び温度に置き換えること以外は同様にして実行することができる)
POCl(10mL)中の6−プロポキシ−2−ピリジン−3−イル−1H−キナゾリン−4−オン(1.00g、3.56mmol)の混合物に、N,N−ジメチルアニリン(0.1mL)を添加した。得られた混合物を120℃で2時間攪拌した。反応が完了した後、POClを真空で除去し、残渣を氷水にゆっくりと添加した。飽和NaHCOを0℃でゆっくりと添加することによってpHを7前後に調整した。得られた固体を回収し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v=4:1→1:1)で溶出させる)によって精製して、580mgのv−aを淡黄色の固体として得た(54.7%)。
【1077】
方法F5:4−クロロ−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(v−c)
封管の中で、オキシ塩化リン(11mL、120mmol)を6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン(2.70g、10.66mmol)に添加した。混合物を120℃で12時間還流させた。冷却した後、残存したオキシ塩化リンを真空で除去すると、黄褐色(tan)の固体が残った。この残渣を冷却しながら氷水混合物(100mL)に添加し、攪拌しておいた。28%水酸化アンモニウムを滴下することによって懸濁液のpHを約pH9に調整し、攪拌を30分間続けた。得られた固体を濾過し、所望の生成物を黄褐色の固体として得た(2.55g、9.39mmol、88%)。LC−MS m/z=272.0(M+1)(保持時間=2.05)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.55(s,1H)、8.81-8.64(m,2H)、8.09(d,J=9.2Hz,1H)、7.78(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.61(dd,J=7.9,4.8Hz,1H)、7.49(d,J=2.5Hz,1H)、4.00(s,3H)。
【1078】
方法F6:6−ブロモ−4−クロロ−8−フルオロ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(v−d)
トルエン(60mL)中の6−ブロモ−8−フルオロ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−オール(6.16g、0.0192mol)の懸濁液に、オキシ塩化リン(5.30ml、0.0579mol)を室温で添加した。混合物を3時間還流させた。溶媒を蒸発させ、冷却条件下で水を残渣に添加した。懸濁液を室温で30分間攪拌し、得られた沈殿を濾過して、乾燥させ、表題化合物を得た(6.5g、定量的収率)。1H NMR(400MHz、DMSO):δ9.58(d,J=1.6Hz,1H)、8.82(dd,J=4.7,1.5Hz,1H)、8.80-8.75(m,1H)、8.37(dd,J=9.7,1.9Hz,1H)、8.34-8.29(m,1H)、7.67(dd,J=7.8,4.6Hz,1H)。
【1079】
方法F7:4−ブロモ−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(v−e)
ジクロロメタン(20mL)中の6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン(1.30g、5.13mmol)を入れた封管に、ジクロロメタン(10.3mL、10.3mmol)及びDMF(2mL)中の1M 三臭化リンの溶液を入れた。反応混合物を60℃で4時間加熱した。冷却した後、過剰なジクロロメタンを蒸発させると、黄褐色の残渣が残った。この固体を冷却しながら氷水混合物(100mL)に添加し、攪拌しておいた。28%水酸化アンモニウムを滴下することによって懸濁液のpHを約pH9に調整し、攪拌を30分間続けた。得られた固体を濾過し、所望の生成物を黄褐色の固体として得た(1.49g、4.71mmol、92%)。LC−MS m/z=318.3(M+2)(保持時間=2.19)。
【1080】
方法G1:2−(6−プロポキシ−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−4−イルアミノ)−ベンズアミド(vi−a)(この方法は方法G1、方法G2及び方法G3の代表的なものである。これら3つの方法は、適切な溶媒及び温度に置き換えること以外は同様にして実行することができる)
i−PrOH(5mL)中の4−クロロ−6−プロポキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(90mg、0.3mmol)及び2−アミノベンズアミド(52mg、0.4mmol)の混合物を85℃で18時間攪拌した。黄色の沈殿を回収し、i−PrOH(10mL)で洗浄した。固体を水(10mL)に懸濁し、NH−HO(1mL)を添加した。濾過した後、固体を真空乾燥して、31.0mgのvi−aを白色の固体として得た(30.8%)。LCMS m/z=400.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.96分)。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ9.59(d,J=2.0Hz,1H)、9.58(d,J=7.6Hz,1H)、8.69-8.74(m,2H)、8.48(s,1H)、7.97(d,J=6.8Hz,2H)、7.90(d,J=8.8Hz,1H)、7.74(t,J=7.6Hz,1H)、7.56-7.61(m,3H)、7.20(t,J=7.2Hz,1H)、4.16(t,J=6.4Hz,2H)、1.86(dd,J=14.0,6.8Hz,2H)、1.07(t,J=7.2Hz,3H)。
【1081】
方法G8:2−(6−エトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルオキシ)ベンズアミド(vii−a)
(方法G8は方法G6、方法G7、方法G9、方法G10及び方法G11の代表的なものである。これら6つの方法は、適切な塩基、溶媒及び温度に置き換えること以外は同様にして実施することができる)
初めに2.5ドラム容反応バイアルに、DMF(2mL)中の60%水素化ナトリウム(0.028g、0.700mmol)及びサリチルアミド(0.072g、0.525mmol)を入れた。混合物を室温で1時間攪拌しておいた。次いで、4−クロロ−6−エトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(0.100g、0.350mmol)を混合物に添加し、反応を室温で一晩進めた。粗混合物のLC−MS分析は形成された生成物が約85%であり、10%は出発物質のままであったことを示した。水(30mL)を混合物に添加し、生成物をクロロホルム(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過して、濃縮した。粗生成物をISCO(シリカゲル、97.5:2.5 CHCl/MeOH;12gカラム)で精製し、13.9mgの所望の生成物を白色の固体として得た(10.3%)。LCMS m/z=387(M+1)(方法C)(保持時間=2.05分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ11.47(s,2H)、9.39(s,1H)、8.66(d,J=2.8Hz,1H)、8.56-8.47(m,1H)、8.01~7.90(m,2H)、7.69-7.55(m,2H)、7.55-7.40(m,2H)、7.05(t,J=7.5Hz,1H)、6.97(d,J=8.2Hz,1H)、4.23(q,J=6.9Hz,2H)、1.44(t,J=6.9Hz,3H)。
【1082】
方法G13:4−(4−クロロフェニル)−N−(6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イル)チアゾール−2−アミン(vi−c)
(方法G13は方法G12の代表的なものでもある。この方法は、適切な塩基、溶媒及び温度に置き換えること以外は同様にして実行することができる)
DMA(40mL)中の4−クロロ−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(645.2mg、2.375mmol)及び2−アミノ−4−(4−クロロフェニル)チアゾール(1050mg、4.98mmol)の懸濁液に、CsCO(2430mg、7.46mmol)を室温で添加した。混合物を80℃で9.5時間攪拌した。水を添加すると沈殿が形成され、これを濾過により回収し、HOで洗浄した。アセトン/DMF/メタノールから再結晶させることにより、383.6mgの生成物を黄色の固体として得た(収率36%)(H NMRにより>98%の純度)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ12.52(s,1H)、9.78(d,J=1.56Hz,1H)、8.91-8.88(m,1H)、8.74(dd,J=4.74,1.60Hz,1H)、8.33(brs,1H)、8.06(d,J=8.56Hz,2H)、7.93(d,J=9.08Hz,1H)、7.89(s,1H)、7.66-7.59(m,2H)、7.55(d,J=8.56Hz,2H)、4.01(s,3H)。
【1083】
方法G14:4−(6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド・2HCl(vi−d):(方法G14は方法G4及び方法G5の代表的なものでもある。この方法は、適切な溶媒及び温度調整に置き換えること以外は同様にして実行することができる)
4−ブロモ−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(150.0mg、0.47mmol)のDMF溶液(2mL)を入れたマイクロ波バイアルに、4−アミノ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(66.0mg、0.52mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(50mg、0.52mmol)を入れた。反応混合物をマイクロ波照射により100℃で15分間加熱した。水(50mL)を反応混合物に添加し、酢酸エチル(5×50mL)で抽出した。粗生成物をISCO(シリカ、12gカラム、93%CHCl−7%MeOH−0.1%NHOH)で精製し、生成物を黄色の固体として得た。次いで遊離塩基をHCl塩に変換し、最終生成物を橙色の固体として得た(59.8mg、0.14mmol、22%)。LC−MS m/z=362.4(M+1)(保持時間=1.57)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ11.28(s,1H)、9.62(d,J=1.7Hz,1H)、9.17(d,J=7.8Hz,1H)、8.93(dd,J=5.2,1.3Hz,1H)、8.60(s,1H)、8.05(s,1H)、8.03-7.94(m,2H)、7.77(s,1H)、7.64(dd,J=9.2,2.5Hz,1H)、7.40(d,J=2.6Hz,1H)、3.97(s,3H)。
【1084】
方法J1:1−(6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(vi−b)
還流冷却器を備える50mL容2つ口丸底フラスコに、5mLの乾燥1,4−シ゛オキサン中の4−クロロ−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(50mg、0.18mmol、1当量)及び1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(27mg、0.21mmol、1.1当量)の混合物を入れた。Pd(PPh(10.6mg、0.009mmol、0.05当量)及びt−BuOK(41mg、0.36mmol、2当量)を添加した。得られた混合物を100℃で一晩、N雰囲気下で攪拌した。冷却した後、20mLのメタノールを添加した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:4→1:2)で精製し、粗生成物を得て、これを逆相HPLCでさらに精製し、4.8mgのvi−eを淡黄色の固体として得た(7%)。MS m/z=370.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.680分)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ11.51(s,1H)、8.78(d,J=8.0Hz,2H)、8.17(d,J=9.2Hz,1H)、7.80(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.70-7.64(m,1H)、7.46(d,J=2.8Hz,1H)、7.41(d,J=8.0Hz,1H)、7.20(d,J=4.0Hz,2H)、7.16-7.08(m,1H)、3.89(s,3H)。
【1085】
方法J2:6−メトキシ−N−(ピリジン−2−イル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩(vi−e)
下、ジオキサン(40mL)中の4−クロロ−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(600mg、2.208mmol)の懸濁液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(103.1mg、0.113mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(132.2mg、0.228mmol)及び炭酸セシウム(1.1289g、3.46mmol)を室温で添加した。2−アミノピリジン(229mg、2.43mmol)を添加し、混合物を100℃で2時間30分間攪拌した。水を添加すると、沈殿が形成された。固体を回収し、水で洗浄した。固体をCHClに溶解した。NH−シリカゲルを使用して精製を行い、遊離塩基を得た(649.3mg)。CHCl/MeOHに化合物を溶解し、4N HClの酢酸エチル溶液を1.5ml添加して沈殿を形成することにより遊離塩基をHCl塩に変換した。固体を回収し、真空乾燥して(40℃及び60℃で約3時間)、次いでメタノールで洗浄した。得られた固体を60℃で真空乾燥させ、682mgの所望の生成物(HCl塩として)を淡黄色の固体として得た(収率77%)。1H NMR(DMSO-d6):δ11.14(brs,1H)、9.58(s,1H)、9.13(dd,J=7.96Hz,1H)、8.93(d,J=5.24Hz,1H)、8.54(d,J=4.72Hz,1H)、8.48(d,J=8.32Hz,1H)、8.28(brs,1H)、8.09(brt,J=7.16Hz,1H)、8.02-7.96(m,2H)、7.65(dd,J=8.80,2.48Hz,1H)、7.34(brt,J=6.52Hz,1H)、4.01(s,3H)。2HClの1Hは観察されなかった。
【1086】
方法J3:N−(ビフェニル−4−イル)−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン塩酸塩(vi−f)
下、ジオキサン/HO(2/1)(30mL)中のN−(4−ブロモフェニル)−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(548.7mg、1.347mmol)及びフェニルボロン酸(270mg、2.21mmol)の懸濁液に、NaCO(485mg、4.58mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(78mg、0.067mmol)を室温で添加した。混合物を100℃で1時間攪拌した。水を添加すると、沈殿が形成された。固体をメタノール/アセトンに60℃で溶解した。溶液をセライト濾過し、余分なパラジウムを全て除去した。濾液を濃縮して、493.4mgの固体残渣を得た。固体をCHClに添加した後、室温で4N HClの酢酸エチル溶液(0.4mL)を添加し、HCl塩を形成させた。混合物を室温で攪拌し、得られた固体を濾過して、真空乾燥させると、HCl塩が435.2mg得られた(収率73%)。1H NMR(DMSO-d6):δ10.24(br,1H)、9.54(s,1H)、8.92(d,J=7.52Hz,1H)、8.82(d,J=3.96Hz,1H)、8.10(d,J=2.44Hz,1H)、8.03(d,J=8.68Hz,2H)、7.92(d,J=9.08Hz,1H)、7.84(d,J=8.68Hz,2H)、7.81(m,1H)、7.77-7.75(m,2H)、7.62(dd,J=9.08,2.44Hz、1H)、7.50(m,2H)、7.38(m,1H)、4.01(s,3H)。HClの1Hは観察されなかった。
【1087】
以下の表中の化合物を、スキーム1及びスキーム5に記載したものと類似の方法で調製した(指定の方法手順A〜方法手順Jに従って調製した)。
【1088】
表1:
【1089】
【表1−1】








































































【1090】
【表1−2】










【1091】
【表1−3】





























【1092】
【表1−4】

































【1093】
スキーム6:一般式xivを有する化合物の一般的な合成経路
【1094】
【化141】

【1095】
スキーム7:式xiv−aのピリジンの代表的な合成(スキーム6を参照されたい)
【1096】
【化142】

【1097】
方法K:2−アミノ−5−メトキシ安息香酸(viii−a)
5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸(30.0g、152.2mmol)を室温、Hバルーン下で、Pd/C(10%、300mg)によってTHF(250mL)中で水素化した。混合物を18時間攪拌した。反応が完了した後、触媒をセライト濾過によって除去し、濾液を濃縮して、25.0gの2−アミノ−5−メトキシ安息香酸を褐色の固体として得た(98%)。LCMS m/z=168.1(M+1)、150.1(M−17)(方法B)(保持時間=0.53分)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ7.31(d,J=2.8Hz,1H)、6.61(dd,J=8.8,3.2Hz,1H)、6.44(d,J=8.8Hz,1H)、3.60(s,3H)。
【1098】
方法H:6−メトキシキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(ix−a)
2−アミノ−5−メトキシ安息香酸(13.0g、77.8mmol、1.0当量)を、35℃で水(200mL)及び氷酢酸(5.2mL)に懸濁した。新たに調製したシアン酸カリウム(8.21g、101.4mmol、1.3当量)の水溶液(86mL)を、攪拌した混合物に滴下した。4時間後、NaOH(104.0g、2600mL、33.4当量)を、反応温度を40℃以下に保ったまま少量ずつ(in portions)添加した。透明な溶液が一時的に得られたが、すぐに沈殿が形成された。冷却した後、沈殿を濾別し、熱水に溶解し、これをpH5となるまで酸性にした。沈殿を回収し、水で洗浄し、凍結乾燥によって乾燥させて、9.63gの6−メトキシキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンを白色の固体として得た(65%)。LCMS m/z=193.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.22分)。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ11.26(s,1H)、11.01(s,1H)、7.31~7.25(m,2H)、7.10(d,1H,J=8.8Hz)、3.77(s,3H)。
【1099】
方法F1:2,4−ジクロロ−6−メトキシキナゾリン(x−a)
POCl(150mL)中の6−メトキシキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(9.63g、50.2mmol)の混合物に、N,N−ジメチルアニリン(0.5mL)を添加した。得られた混合物を120℃で2時間攪拌した。反応が完了した後、POClを真空で除去し、残渣を氷水にゆっくりと添加した。飽和NaHCOを0℃でゆっくりと添加することによってpHを約7に調整すると、沈殿が形成された。固体を回収し、真空乾燥して、11.2gの2,4−ジクロロ−6−メトキシキナゾリンを褐色の固体として得た(収率98%)。LCMS m/z=229.1、231.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.87分)。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ7.89(d,J=9.2Hz,1H)、7.71(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.38(d,J=1.6Hz,1H)、3.91(s,3H)。
【1100】
方法M:2−クロロ−6−メトキシキナゾリン−4−オール(xi−a)
THF(60mL)及びHO(60mL)中の2,4−ジクロロ−6−メトキシキナゾリン(4.20g、18.5mmol、1.0当量)の混合物を、NaOH(4.00g、100mmol、5.4当量)で処理した。得られた混合物を40℃で2時間攪拌した。反応の色が濃い緑色に変わり、沈殿が形成された。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却した。沈殿を濾別し、濾液を60mLとなるまで濃縮した。次いで、2N HClの水溶液を添加することによってpHを6に調整した。形成された沈殿を回収し、真空乾燥して、4.00gの2−クロロ−6−メトキシキナゾリン−4−オールを灰色の固体として得た(98%)。LCMS m/z=211.1、213.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.11分)。
【1101】
方法N:6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−オール(xii−a)
ジオキサン(100mL)及びHO(10mL)中の2−クロロ−6−メトキシキナゾリン−4−オール(1.20g、5.7mmol、1.0当量)、ピリジン−3−イルボロン酸(1.27g、8.6mmol、1.5当量)、KCO(2.37g、17.1mmol、3.0当量)の混合物に、Pd(PPhCl(230mg、0.29mmol、0.05当量)をN雰囲気下で添加した。得られた混合物を105℃で一晩、N雰囲気下で攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿を濾過によって除去した。濾液を真空で濃縮し、残渣をHO(30mL)と酢酸エチル(100mL×3)との間で分液した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させた。濾過して蒸発させると、粗生成物が得られ、これを濾過ケーキと合わせて真空乾燥して、1.35gの6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−オールを灰色の固体として得た。LCMS m/z=254.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.39分)。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【1102】
方法F1:4−クロロ−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(xiii−a)
POCl(5mL)中の6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−オール(600mg、2.37mmol)の混合物に、N,N−ジメチルアニリン(1滴)を添加した。得られた混合物を120℃で30分間攪拌した。反応が完了した後、POClを真空で除去し、残渣を氷水にゆっくりと添加した。飽和NaHCOを0℃でゆっくりと添加することによってpHを約7に調整すると、沈殿が形成された。固体を回収し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v=4:1→1:1)で溶出させる)によって精製して、260mgの4−クロロ−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリンを淡黄色の固体として得た(40.4%)。LCMS m/z=272.1、274.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.90分)。
【1103】
方法G1:N−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(xiv−a)
i−PrOH(5mL)中の4−クロロ−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(80mg、0.293mmol、1.0当量)及び2−フルオロアニリン(65mg、0.58mmol、2当量)の混合物を85℃で18時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをHO(10mL)及びジエチルエーテル(10mL)で洗浄した。乾燥させた後、粗生成物を分取HPLC(条件C:グラジエント:B=5%→50%、標的ピーク:7.2分時点)によって精製し、16.5mgのN−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンを黄色の固体として得た(収率16.4%)。LCMS m/z=347.0(M+1)(方法A)(保持時間=1.31分)。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ10.08(s,1H)、9.33(s,1H)、8.72(d,J=4.4Hz,1H)、8.66(d,J=8.0Hz,1H)、8.80(d,J=1.2Hz,1H)、7.88(d,J=9.2Hz,1H)、7.70-7.65(m,2H)、7.58(dd,J=8.8,1.2Hz,1H)、7.44-7.35(m,3H)、3.97(s,3H)。
【1104】
以下の表中の化合物を、スキーム6に記載したものと類似の方法で、適切なニトロ安息香酸、ボロン酸及びアニリンに置き換えて調製した。
【1105】
表2:
【1106】
【表2】














【1107】
スキーム8:一般式xixを有する化合物の一般的な合成経路
【1108】
【化143】

【1109】
スキーム9:式xixの化合物の代表的な合成(スキーム8を参照されたい)
【1110】
【化144】

【1111】
方法O1:CuI/Pd(PPhCl/EtN/DMF/室温
方法O2:プロパルギルブロミド/CuI/Pd(PPhCl/求核試薬/DMF/室温
方法O3:Pd(OAc)/PPh/TBAB/ピペリジン/THF−HO/室温
【1112】
方法O1:6−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロプ−1−イニル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(xv−a)
DMF(15mL)中のN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−ヨード−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(2−ニトロ−5−プロポキシ安息香酸を5−ヨード−2−ニトロ安息香酸に、2−アミノベンズアミドを3−クロロ−4−フルオロアニリンに置き換えて、スキーム1及びスキーム4に記載されるように合成した)(1.00g、2.10mmol)、tert−ブチルジメチル(2−プロピニルオキシ)シラン(0.85ml、4.20mmol)、ヨウ化銅(I)(4.0mg、0.021mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(Pd(PPhCl)(29mg、0.042mmol)及びトリエチルアミン(1.17ml、8.39mmol)の懸濁液を室温で一晩、アルゴン雰囲気下で攪拌した。混合物に水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)を添加した。得られた沈殿を濾過によって除去した。濾液をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1×100mL)及びブライン(1×100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させた。濾過して蒸発させると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6:1→1:3で溶出させる)によって精製して、0.73gの6−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロプ−1−イニル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンを薄茶色の固体として得た(67%)。LCMS m/z=519(M+1)(方法D)(保持時間=3.22分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.99(s,1H)、9.35(s,1H)、8.62-8.44(m,3H)、8.11(dd,J=6.8,2.6Hz,1H)、7.76-7.66(m,3H)、7.45-7.30(m,2H)、4.48(s,2H)、0.75(s,9H)、0.16(s,6H)。
【1113】
方法P:6−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(xvi−a)
EtOAc(5mL)及びMeOH(5mL)中の6−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロプ−1−イニル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(0.20g、0.39mmol)及び5%Pd−S−C(40mg)の懸濁液を室温で一晩、水素雰囲気下で攪拌した。反応混合物をセライト濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6:1→2:3で溶出させる)によって精製して、0.15gの6−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンを黄色の固体として得た(74%)。LCMS m/z=523(M+1)(方法D)(保持時間=3.35分)。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ9.69(dd,J=2.2,0.8Hz,1H)、8.79-8.65(m,2H)、8.07(dd,J=6.5,2.7Hz,1H)、7.94(d,J=8.5Hz,1H)、7.76-7.61(m,3H)、7.47-7.37(m,2H)、7.31-7.18(m,1H)、3.68(t,J=6.1Hz,2H)、3.01-2.83(m,2H)、2.03-1.86(m,2H)、0.94(s,9H)、0.08(s,6H)。
【1114】
方法Q:3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)プロパン−1−オール(xvii−a)
MeOH(10mL)中の6−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(0.35g、0.67mmol)の懸濁液に、クロロギ酸1−クロロエチル(7.2μl、0.067mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。メタノールを真空で除去した。残渣に飽和NaHCO水溶液(10mL)及びCHCl(10mL)を添加し、しばらく攪拌した。得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させて、0.25gの3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)プロパン−1−オールを薄黄色の固体として得た(91%)。MS m/z=409(M+1)(方法D)(保持時間=1.71分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ10.01(s,1H)、9.51(s,1H)、8.66(m,2H)、8.37(s,1H)、8.29-8.20(m,1H)、7.94-7.67(m,3H)、7.63-7.43(m,2H)、4.60(t,J=5.0Hz,1H)、3.56-3.35(m,2H)、2.94-2.69(m,2H)、2.15-1.56(m,2H)。
【1115】
方法R:3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)プロピルメタンスルホネート(xviii−a)
CHCl(10mL)中の3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)プロパン−1−オール(0.25g、0.61mmol)及びトリエチルアミン(0.17ml、1.22mmol)の懸濁液に、塩化メタンスルホニル(0.057ml、0.73mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物に水(10mL)を添加し、しばらく攪拌した。得られた沈殿を濾過によって回収し、CHClで洗浄し、乾燥させて、0.27gの3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)プロピルメタンスルホネートを淡黄色の固体として得た(91%)。これをさらに精製することなく使用した。
【1116】
方法G4:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩(xviv−a)(この方法は方法G4及び方法G5の代表的なものである。これら2つの方法は、適切な溶媒及び温度に置き換えること以外は同様にして実行することができる)
3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)プロピルメタンスルホネート(40mg、82mmol)及び40%MeNH水溶液(1mL)のメタノール溶液(2mL)をマイクロ波反応バイアルに入れた。混合物を150℃で30分間、マイクロ波照射条件下で加熱した後、溶媒を真空で除去した。粗生成物が得られ、これを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=1:0→5:1で溶出させる)によって精製した。HClの4Mジオキサン溶液によって生成したHCl塩を、2−プロパノールから結晶化させて、10mgのN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩を淡褐色の粉末として得た(24%)。LCMS m/z=436(M+1)(方法C)(保持時間=1.68分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ10.59(s,1H)、10.18(s,1H)、9.51(s,1H)、8.98-8.76(m,2H)、8.65(s,1H)、8.26(dd,J=6.8,2.6Hz,1H)、8.05-7.74(m,4H)、7.54(t,J=9.1Hz,1H)、3.19-3.03(m,2H)、2.97-2.83(m,2H)、2.78(s,3H)、2.77(s,3H)、2.16(s,2H)。
【1117】
スキーム10:方法O2:式xxの化合物の代表的な合成
【1118】
【化145】

【1119】
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−モルホリノプロプ−1−イニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(xx−a)
Tetrahedron, 2007, 63, 10671-10683の手順に従って、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−ヨード−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(2−ニトロ−5−プロポキシ安息香酸を5−ヨード−2−ニトロ安息香酸に、2−アミノベンズアミドを3−クロロ−4−フルオロアニリンに置き換えて、スキーム1及びスキーム4に記載されるように合成した)(2.19g、4.6mmol、1当量)、Pd(PPhCl(161mg、0.23mmol、0.05当量)、CuI(87mg、0.46mmol、0.1当量)のモルホリン溶液(15mL)に、3−ブロモプロプ−1−イン(814mg、6.9mmol、1.5当量)を0℃、Ar雰囲気下で添加した。混合物を40℃で一晩攪拌した。冷却した後、混合物を濾過し、濾液にメタノール(60mL)を添加して、沈殿を形成させた。沈殿を回収し、酢酸エチルから2回再結晶させて、1.60gのxx−aを黄色の固体として得た(収率74%)。LCMS m/z=474.1(M+1)、476.1(M+3)(方法C)(保持時間=1.97分)。
【1120】
以下の表中の化合物を、スキーム8に記載したものと類似の方法で、適切な求核試薬に置き換えて調製した。
【1121】
表3:
【1122】
【表3】






【1123】
スキーム11:一般式xxiを有する化合物の一般的な合成経路
【1124】
【化146】

【1125】
方法N1:Pd(APhos)Cl/KPO又はCsCO/ボロン酸又はエステル/ジオキサン−HO、加熱
方法N2:Pd(PPhCl/KCO/ボロン酸又はエステル/DME−EtOH−HO/マイクロ波、120℃
方法N3:Pd(OAc)/Xphos/CsCO/THF−HO、80℃
方法N4:Pd(OAc)/Sphos/KCO/MeCN−HO、マイクロ波、120℃
方法N5:Pd(PPh/KPO/ジオキサン−HO、加熱
方法N6:Pd(dppf)Cl−CHCl/KPO/ジオキサン−HO、加熱
【1126】
スキーム12:方法N1:式xxiの化合物の代表的な合成(スキーム11を参照されたい)
【1127】
【化147】

【1128】
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(xxi−a)
2.0ドラム容反応バイアルに、6−ブロモ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(2−ニトロ−5−プロポキシ安息香酸を5−ブロモ−2−ニトロ安息香酸に、2−アミノベンズアミドを3−クロロ−4−フルオロアニリンに置き換えて、スキーム1及びスキーム4に記載されるように合成した)(100mg、0.233mmol、1.0当量)、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(44.5mg、0.291mmol、1.25当量)、Pd(APhos)Cl(6.6mg、0.0093mmol、4mol%)及びリン酸カリウム一水和物(69mg、0.70mmol、3.0当量)を入れた。混合物をジオキサン/水(9:1、4mL)に懸濁し、反応を90℃で14時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(15mL)で希釈し、得られた沈殿を濾過によって回収した。粗生成物を、60℃で30分間、メタノール中で攪拌することによって精製し、所望の生成物を淡黄色の固体として得た(58mg、54%)。LCMS m/z=458.1(M+1)(方法C)(保持時間=2.56分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ10.12(s,1H)、9.53(s,1H)、8.82(s,1H)、8.70(dd,J=16.9,5.4Hz,3H)、8.25(d,J=8.6Hz,3H)、8.01-7.87(m,2H)、7.57(dd,J=11.2,6.0Hz,2H)、7.03(d,J=8.6Hz,1H)、3.94(s,3H)。
【1129】
スキーム13:方法N2:式xxiの化合物の代表的な合成(スキーム11を参照されたい)
【1130】
【化148】

【1131】
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(xxi−b)
マイクロ波バイアルに、7−ブロモ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(2−ニトロ−5−プロポキシ安息香酸を4−ブロモ−2−ニトロ安息香酸に、2−アミノベンズアミドを3−クロロ−4−フルオロアニリンに置き換えて、スキーム1及びスキーム4に記載されるように合成した)(100mg、0.233mmol)、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(44.5mg、0.291mmol、1.25当量)、Pd(PPhCl(8.1mg、5mol%)及び炭酸カリウム(160.1mg、1.16mmol、5.0当量)を入れた。混合物をDME/水/エタノール(7:3:2、4mL)に懸濁し、反応物(reaction)を120℃で10分間、マイクロ波照射条件下で加熱した。粗反応混合物を水(10mL)で希釈した後、濾過した。固体残渣を加熱しながらメタノール/THF(1:1、5mL)に溶解した後、セライト濾過して触媒を除去した。得られた濾液を濃縮して、所望の生成物を黄褐色の固体として得た(7.0mg、6.5%)。LCMS m/z=458.1(M+1)(方法C)(保持時間=2.51分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ10.12(s,1H)、9.55(s,1H)、8.76(d,J=2.5Hz,1H)、8.72-8.65(m,2H)、8.62(d,J=8.6Hz,1H)、8.34-8.26(m,2H)、8.15(d,J=1.6Hz,1H)、8.02(d,J=8.7Hz,1H)、7.97-7.88(m,1H)、7.61-7.49(m,2H)、6.99(d,J=8.7Hz,1H)、3.94(s,3H)。
【1132】
スキーム14:方法N3:式xxiの化合物の代表的な合成(スキーム11を参照されたい)(この方法は方法N4の代表的なものである。ただし、適切なリガンド、溶媒に置き換え、加熱の代わりにマイクロ波を使用する)
【1133】
【化149】

【1134】
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(ピペリジン−1−イルメチル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(xxi−c)
乾いた15mL容封管に、7−ブロモ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(2−ニトロ−5−プロポキシ安息香酸を4−ブロモ−2−ニトロ安息香酸に、2−アミノベンズアミドを3−クロロ−4−フルオロアニリンに置き換えて、スキーム1及びスキーム4に記載されるように合成した)(100mg、0.233mmol)、カリウム1−トリフルオロボレートメチルピペリジン(52.5mg、0.256mmol)、炭酸セシウム(227.5mg、0.698mmol)、Pd(OAc)(1.6mg、3mol%)及びXPhos(6.7mmol、6mol%)のTHF/水溶液(10:1、3.3mL)を入れた。反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をISCO(シリカ、12gカラム、97%ジクロロメタン−3%メタノール−0.1%NHOH)によって精製し、所望の化合物を黄色の固体として得た(23.3mg、22%)。LCMS m/z=448.0(M+1)(方法C)(保持時間=1.95分)。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ9.40(d,J=1.4Hz,1H)、8.70-8.62(m,1H)、8.56(dd,J=4.9,1.6Hz,1H)、8.18-8.09(m,2H)、7.69(ddd,J=6.8,4.1,2.1Hz,2H)、7.54-7.45(m,2H)、7.23(t,J=9.0Hz,1H)、3.61(s,2H)、2.47(s,4H)、1.64(dd,J=13.9,8.9Hz,5H)、1.49(d,J=4.1Hz,2H)。
【1135】
スキーム15:方法N5:式xxiの化合物の代表的な合成(スキーム11を参照されたい)
【1136】
【化150】

【1137】
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−クロロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(xxi−d)
ジオキサン(20mL)及び水(2.0mL)中のN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−ヨード−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(1.0g、2.10mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(0.49g、3.13mmol)、Pd(PPh(0.24g、0.210mmol)、KPO(1.34g、6.31mmol)の混合物を還流下で2時間攪拌した。冷却した混合物に酢酸エチル(20mL)を添加し、濾過した。濾過した固体をDMF及び水から再結晶させて、表題化合物を得た(0.50g、51.6%)。1H NMR(400MHz、DMSO):δ10.20(s,1H)、9.54(s,1H)、8.87(s,1H)、8.74-8.65(m,2H)、8.31-8.23(m,2H)、8.04-7.85(m,4H)、7.64-7.49(m,4H)。
【1138】
スキーム16:方法N6:式xxiの化合物の代表的な合成(スキーム11を参照されたい)
【1139】
【化151】

【1140】
2−(7−(3−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド二塩酸塩(xxi−e)
ジオキサン(8mL)及び水(2mL)中の2−(7−ブロモ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド(0.40g、0.952mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(0.20g、1.43mmol)、Pd(dppf)Cl(77mg、0.094mmol)、KPO(606mg、2.85mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で4時間還流させて、冷却した。混合物に酢酸エチル(10mL)を添加すると沈殿が形成され、これを濾過した。濾過した固体をDMF及び水から再結晶させて、表題化合物を遊離形態として得た。遊離形態のこの固体を酢酸エチル(10mL)に懸濁し、懸濁液に4N HClの酢酸エチル溶液(0.71mL)を添加した。沈殿が形成され、これを20分間超音波処理にかけ、濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た(0.24g、49.6%)。1H NMR(400MHz、DMSO):δ13.19(s,1H)、9.64(s,1H)、9.21-9.08(m,1H)、9.07-8.89(m,2H)、8.51(s,1H)、8.38-8.26(m,2H)、8.16(d,J=8.5Hz,1H)、8.07-7.87(m,3H)、7.83-7.70(m,3H)、7.62(dd,J=14.2,7.7Hz,1H)、7.40-7.22(m,2H)。
【1141】
以下の表中の化合物を、スキーム11に記載したものと類似の方法で、適切なボロン酸/エステル又はボロン酸塩、触媒及び溶媒に置き換えて調製した。
【1142】
表4:
【1143】
【表4−1】









【1144】
【表4−2】





























【1145】
【表4−3】














【1146】
【表4−4】


【1147】
スキーム20:一般式xxiiを有する化合物の一般的な合成経路
【1148】
【化152】

【1149】
スキーム21:式xxiiの化合物の代表的な合成(スキーム20を参照されたい)
【1150】
【化153】

【1151】
方法S:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)−N−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)キナゾリン−4,6−ジアミン(xxii−a)
2.0ドラム容反応バイアルに、6−ブロモ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(2−ニトロ−5−プロポキシ安息香酸を5−ブロモ−2−ニトロ安息香酸に、2−アミノベンズアミドを3−クロロ−4−フルオロアニリンに置き換えて、スキーム1及びスキーム4に記載されるように合成した)(100mg、0.233mmol、1.0当量)、3−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(40mg、0.345mmol、1.5当量)、ヨウ化銅(I)(4.4mg、0.023mmol、0.1当量)、L−プロリン(5.3mg、0.046mmol、0.2当量)及び炭酸カリウム(96mg、0.69mmol、3.0当量)のDMF溶液(3mL)を入れた。反応混合物を100℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物に水を添加し、得られた沈殿を濾過によって回収した。粗生成物を分取TLC(シリカ、2000ミクロンプレート、95%ジクロロメタン−5%メタノール−0.1%NHOH)によって精製し、所望の化合物を褐色の固体として得た(17.2mg、15%)。LCMS m/z=477.4(M+1)(方法C)(保持時間=1.68分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.68(s,1H)、9.46(s,1H)、8.59(d,J=9.4Hz,2H)、8.25(dd,J=6.8,2.6Hz,1H)、7.93(dd,J=8.3,3.5Hz,1H)、7.69-7.59(m,1H)、7.52(dd,J=11.0,7.1Hz,2H)、7.36-7.19(m,2H)、6.41(s,1H)、3.34(m,2H)、2.69(m,6H)、2.02-1.82(m,2H)、1.75(bs,4H)。
【1152】
スキーム22:式xxiiの化合物の代表的な合成(スキーム20を参照されたい)
【1153】
【化154】

【1154】
方法T:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(2−モルホリノエトキシ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(xxii−b)
2.5ドラム容反応バイアルに、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−ヨード−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(0.250g、0.524mmol)、溶媒として2−モルホリノエタノール(1ml、8.17mmol)、ヨウ化銅(I)(0.020g、0.105mmol)、ラセミ−2,2’−ジアミノ−1,1’−ビナフチル(0.030g、0.105mmol)及び炭酸セシウム(0.513g、1.573mmol)を入れた。反応混合物を110℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物に水を添加し、得られた沈殿を濾過によって回収した。固体残渣をISCO(シリカ、12gカラム、95%ジクロロメタン−5%メタノール−0.1%NHOH)によって精製し、所望の化合物を褐色の固体として得た。この固体を、水と飽和NaHCO溶液との混合物でさらに洗浄し、乾燥させた。カラムから取り出した(off)生成物を、分取TLC(シリカゲル、1000ミクロン、95%ジクロロメタン−5%メタノール−0.1%NHOH)によってさらに精製し、所望の生成物を薄褐色の固体として得た(21.2mg、8%)。LCMS m/z=480.0(M+1)(方法C)(保持時間=2.09分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.81(s,1H)、9.47(d,J=1.8Hz,1H)、8.66-8.57(m,2H)、8.21(dd,J=6.8,2.6Hz,1H)、7.92(d,J=2.5Hz,1H)、7.87(ddd,J=8.9,4.3,2.7Hz,1H)、7.81(d,J=9.1Hz,1H)、7.57-7.47(m,3H)、4.25(t,J=5.8Hz,2H)、3.64-3.55(m,4H)、2.78(t,J=5.7Hz,2H)、2.55-2.49(m,4H)。
【1155】
以下の表中の化合物を、スキーム20に記載したものと類似の方法で、適切なアミン又はアルコールに置き換えて調製した。
【1156】
表5:
【1157】
【表5】



【1158】
スキーム23:一般式xxvを有する化合物の一般的な合成経路
【1159】
【化155】

【1160】
スキーム24:式xxvの化合物の代表的な合成(スキーム23を参照されたい)
【1161】
【化156】

【1162】
方法U:2−(6−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド(xxiii−a)
CHCl(4.5mL)中の2−(6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド(2−ニトロ−5−プロポキシ安息香酸を5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸に置き換えて、スキーム1及びスキーム4に記載されるように合成した)(371mg、1.0mmol)の懸濁液に、三臭化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(4.5ml、4.5mmol)を0℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、氷と飽和NaHCO水溶液との激しく攪拌した混合物中に慎重に注ぎ込んだ。得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させ、次いで飽和NHCl水溶液中で1時間攪拌した後、懸濁液を濾過して、所望の生成物を帯黄褐色の(yellowish tan)固体として得た(262mg、73%)。LCMS m/z=357.9(M+1)(方法C)(保持時間=1.68分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ12.80(s,1H)、10.50(s,1H)、9.57(s,1H)、9.15(d,J=8.5Hz,1H)、8.70(t,J=7.3Hz,2H)、8.50(s,1H)、8.08-7.79(m,3H)、7.73(t,J=7.5Hz,1H)、7.57(dd,J=7.6,4.8Hz,1H)、7.46(d,J=8.5Hz,2H)、7.19(t,J=7.6Hz,1H)。
【1163】
方法V:2−(6−(2−クロロエトキシ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド(xxiv−a)
DMF(5mL)中の2−(6−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド(50mg、0.14mmol)、1−ブロモ−2−クロロエタン(0.015ml、0.15mmol)及び炭酸カリウム(23mg、0.17mmol)の懸濁液を室温で3日間攪拌した。混合物に水(10mL)を添加し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1×20mL)及びブライン(1×20mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させた。濾過して蒸発させると、粗生成物が得られ、これをヘキサンで洗浄し、乾燥させて、48mgの2−(6−(2−クロロエトキシ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミドを薄褐色の固体として得た(79%)。
【1164】
方法G4:2−(6−(2−モルホリノエトキシ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド(xxv−a)
2−(6−(2−モルホリノエトキシ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミドを、2−(6−(3−クロロエトキシ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド及びモルホリンから、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩についてスキーム9に記載したものと類似の方法で、方法G4を用いて調製し、50mgの2−(6−(2−モルホリノエトキシ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミドを薄黄色の固体として得た。LCMS m/z=485(M+1)(方法C)(保持時間=1.71分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.57(s,1H)、9.12(d,J=8.5Hz,1H)、8.78-8.63(m,2H)、8.48(s,1H)、8.02-7.93(m,2H)、7.88(d,J=9.0Hz,1H)、7.73(t,J=8.0Hz,1H)、7.63-7.49(m,3H)、7.20(t,J=7.6Hz,1H)、4.29-4.16(m,2H)、3.65-3.51(m,4H)、3.44-3.21(m,2H)、2.45-2.31(m,4H)、2.06-1.91(m,2H)。
【1165】
スキーム25:式xxv−bの化合物の代表的な合成(スキーム23を参照されたい)
【1166】
【化157】

【1167】
方法W:2−(6−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエトキシ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド
DMF(10mL)中の2−(6−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド(スキーム24に記載されるように合成した)(0.20g、0.56mmol)、2−クロロ−N−メチルアセトアミド(90mg、0.80mmol)、炭酸セシウム(0.37g、1.12mmol)及びヨウ化カリウム(0.19g、1.12mmol)の懸濁液を室温で4日間攪拌した。混合物に水(20mL)を添加した。得られた固体を濾過によって回収した。得られた固体をCHCl−THF(1:1)溶液で洗浄し、乾燥させて、0.11gの2−(6−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエトキシ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミドを淡褐色の固体として得た(46%)。LCMS m/z=429(M+1)(方法C)(保持時間=1.65分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.58(s,1H)、9.12(d,J=8.4Hz,1H)、8.82-8.64(m,2H)、8.48(s,1H)、8.32-8.17(m,1H)、8.10-7.87(m,3H)、7.81-7.49(m,4H)、7.21(t,J=7.5Hz,1H)、4.66(s,2H)、2.71(d,J=4.5Hz,3H)。
【1168】
スキーム26:式xxv−cの化合物の代表的な合成(スキーム23を参照されたい)
【1169】
【化158】

【1170】
方法X:2−(6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド
DMF(1mL)中の2−(6−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド(スキーム24に記載されるように合成した)(25mg、0.07mmol)、2−クロロ−N,N−ジメチルエチルアミン塩酸塩(20mg、0.14mmol)及び炭酸セシウム(68.4mg、0.21mmol)の懸濁液を60℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaSOで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を分取TLC(シリカ、2000ミクロンプレート、95%ジクロロメタン−5%メタノール−0.1%NHOH)で精製し、所望の化合物を褐色の固体として得た(12.6mg、40%)。LCMS m/z=428.9(M+1)(方法C)(保持時間=1.41分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ12.99(s,1H)、9.59(d,J=1.3Hz,1H)、9.12(d,J=8.4Hz,1H)、8.81-8.66(m,2H)、8.52(s,1H)、8.06-7.88(m,3H)、7.80-7.53(m,4H)、7.22(t,J=7.6Hz,1H)、4.46(s,2H)、3.35(s,2H)、2.69(s,6H)。
【1171】
以下の表中の化合物を、スキーム23に記載したものと類似の方法で、適切な求核試薬に置き換えて調製した。
【1172】
表6:
【1173】
【表6−1】







【1174】
【表6−2】







【1175】
スキーム27:一般式xivを有する化合物の一般的な合成経路
【1176】
【化159】

【1177】
スキーム28:式xivの化合物の代表的な合成(スキーム27を参照されたい)
【1178】
【化160】

【1179】
方法Y:2−アミノ−N−シクロヘキシル−ベンズアミド(ii−b)
乾いた反応バイアルに、シクロヘキシルアミン(40μmol、1.0当量)及びPS−カルボジイミド樹脂(72μmol、1.8当量)を入れた。2−アミノ安息香酸(44μmol、1.1当量)、ジイソプロピルエチルアミン(10μL)及びHOBt(44μmol、1.1当量)のTHF溶液(500μL)を上記のバイアルに添加した。反応混合物を40℃で6時間、シェーカー上で加熱した。樹脂を濾過によって取り出し、10%MeOH/CHClで洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣を固相抽出カートリッジ(塩基性シリカ、200mg)にアプライし、50%EtOAc/CHClで溶出させた。溶媒を除去すると粗2−アミノ−N−シクロヘキシル−ベンズアミドが得られ、これを以下の反応に使用した。
【1180】
方法Z:N−シクロヘキシル−2−(6−メトキシ−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−4−イルアミノ)−ベンズアミド(xiv−f)
粗アミドに、4−クロロ−6−メトキシ−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン(20μmol)の2−プロパノール溶液(200μL)を添加した。混合物を8時間還流させた。蒸発させた後、残渣を5%TFA/MeOH−DMF(1:1)に溶解し、分取HPLC条件Dによって精製した。標的画分を凍結乾燥して表題化合物を得て、その構造を最後にLCMS方法Eを用いたLCMSによって確認した。
【1181】
以下の表中の化合物を、スキーム27に記載したものと類似の方法で、シクロヘキシルアミンを適切なアミンに置き換えて調製した。
【1182】
表7:
【1183】
【表7−1】

【1184】
【表7−2】

【1185】
【表7−3】

【1186】
スキーム29:一般式viを有する化合物の一般的な合成経路
【1187】
【化161】

【1188】
スキーム30:式vi−bの化合物の代表的な合成(スキーム29を参照されたい)
【1189】
【化162】

【1190】
方法Z:N−(4−クロロフェニル)−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(vi−k)の合成
4−クロロアニリン(24μmol)に、4−クロロ−6−メトキシ−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン(20μmol)の2−プロパノール溶液(200μL)を添加した。混合物を8時間還流させた。蒸発させた後、残渣を5%TFA/MeOH−DMF(1:1)に溶解し、分取HPLC条件Dによって精製した。標的画分を凍結乾燥して表題化合物をTFA塩として得て、その構造を最後にLCMS方法Eを用いたLCMSによって確認した。
【1191】
以下の表中の化合物を、スキーム29に記載したものと類似の方法で、4−クロロアニリンを適切なアニリンに置き換えて調製した。
【1192】
表8:
【1193】
【表8】





【1194】
スキーム31:一般式viを有する化合物の一般的な合成経路
【1195】
【化163】

【1196】
スキーム32:式viの化合物の代表的な合成(スキーム31を参照されたい)
【1197】
【化164】

【1198】
方法Z:6−クロロ−N−(4−クロロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(vi−c)の合成
4−クロロアニリン(24μmol)に、4,6−ジクロロ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(20μmol)の2−プロパノール溶液(200μL)を添加した。混合物を8時間還流させた。蒸発させた後、残渣を5%TFA/MeOH−DMF(1:1)に溶解し、分取HPLC条件Dによって精製した。標的画分を凍結乾燥して表題化合物をTFA塩として得て、その構造を最後にLCMS方法Eを用いたLCMSによって確認した。
【1199】
以下の表中の化合物を、スキーム31に記載したものと類似の方法で、4−クロロアニリンを適切なアニリンに置き換えて調製した。
【1200】
表9:
【1201】
【表9】




【1202】
スキーム33:式viのチオフェン類似体の代表的な合成(スキーム4を参照されたい)
【1203】
【化165】

【1204】
N−(3−カルバモイルチオフェン−2−イル)ニコチンアミド(iii−b)
THF(15mL)及びEtN(626mg、6.19mmol、1.1当量)中の2−アミノチオフェン−3−カルボキサミド(800mg、5.63mmol、1.0当量)の溶液に、ニコチノイルクロリド(795mg、5.63mmol、1.0当量)の無水THF溶液(15mL)を滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、揮発性物質を蒸発させた。残渣をCHCl(20mL)で洗浄した。得られた固体を回収し、真空乾燥して、1.50gのN−(3−カルバモイルチオフェン−2−イル)ニコチンアミドを褐色の固体として得た(定量的収率)。LCMS m/z=248.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.34分)。
【1205】
2−(ピリジン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(iv−b)
EtOH(300mL)中のN−(3−カルバモイルチオフェン−2−イル)ニコチンアミド(1.50gの塩、6.07mmol、1.0当量)の混合物に、NaOH(1.50g、37.5mmol、6.18当量)を添加した。得られた混合物を80℃で7日間攪拌した。反応が完了した後、揮発性物質を真空で除去した。残渣に水(20mL)を添加し、希HCl(水中2N)を添加することによってpHを2前後に調整した。溶液を真空で濃縮し、11.0gのHCl塩をベージュ色の固体として得た。LCMS m/z=230.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.21分)。塩を含有する粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【1206】
4−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(v−c)
POCl(30mL)中の2−(ピリジン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(6.0g、塩を含有する)の懸濁液を、120℃で10時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を氷水にゆっくりと添加した。NH・HOを0℃でゆっくりと添加することによってpHを約7に調整すると、沈殿が形成された。固体を回収することで、540mgの4−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジンが褐色の固体として得られた。LCMS m/z=247.9、250.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.85分)。
【1207】
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(vi−l)
i−AmOH(8mL)中の4−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(80mg、0.32mmol、1.0当量)及び3−クロロ−4−フルオロベンゼンアミン(93mg、0.64mmol、2.0当量)の混合物を130℃で一晩攪拌した。黄色の沈殿が形成され、これを回収して、MeOH(10mL)で洗浄した。固体をHO(10mL)に懸濁し、NH−HO(1mL)を添加した。濾過して真空乾燥すると、23.0mgの生成物が黄色の固体として得られた(20.0%)。LCMS m/z=357.0、359.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.96分)。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ9.99(s,1H)、9.48(d,J=1.6Hz,1H)、8.70-8.67(m,1H)、8.63(d,J=8.0Hz,1H)、8.27(dd,J=6.8,2.6Hz,1H)、7.76-7.93(m,3H)、7.54-7.57(m,2H)。
【1208】
以下の表中の化合物を、スキーム33に記載したものと類似の方法で、4−フルオロ−3−クロロアニリンを適切なアニリンに置き換えて調製した。
【1209】
表10:
【1210】
【表10】

【1211】
スキーム34:一般式xivを有する化合物の一般的な合成経路
【1212】
【化166】

【1213】
スキーム35:式xiv−gの化合物の代表的な合成(スキーム34を参照されたい)
【1214】
【化167】

【1215】
方法AA:2−アミノ−N−(シクロプロピルメチル)ベンズアミド(ii−c)
100mL容丸底フラスコに、アントラニル酸(500mg、3.65mmol)を入れ、DMF(15mL)を窒素雰囲気下で攪拌しながら添加した。次いで、N−メチルモルホリン(1mL、9.12mmol)、アミノメチルシクロプロパン(311mg、4.38mmol)、N−エチル−N’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(EDCI)(840mg、4.38mmol)及びHOBt(670mg、4.38mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテル(50mL×2)で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して、アモルファス状で無色の2−アミノ−N−(シクロプロピルメチル)ベンズアミドを得た(500mg、収率72%)。これをNMRによって検査し、さらに精製することなく次の工程に使用した。1H-NMR(Bruker 300MHz、DMSO-d6):δ0.20-1.01(m,4H)、1.01-1.04(m,1H)、3.06-3.11(m,2H)、6.37-8.21(m,7H)。
【1216】
方法Z:2−(6−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)−N−(シクロプロピルメチル)ベンズアミド(xiv−g)
100mL容丸底フラスコに、4,6−ジクロロ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(2−ニトロ−5−プロポキシ安息香酸を5−クロロ−2−ニトロ安息香酸に置き換えて、スキーム1及びスキーム4に記載されるように合成した)(150mg、0.54mmol)及び2−アミノ−N−(シクロプロピルメチル)ベンズアミド)(310mg、1.63mmol)を入れ、無水i−PrOH(20mL)を添加して、3時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、EtN(3当量)を添加した。溶媒を真空で除去した。粗生成物に水−メタノール混合物(5:1、50mL)を添加した後、5分間超音波処理した。凝固した化合物を濾過によって回収し、固体を熱メタノールから再結晶させ、水で洗浄した。生成物を50℃で乾燥させて、2−(6−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)−N−(シクロプロピルメチル)ベンズアミドを無色の綿状物質(cotton)として得た(220mg、94%)。NMR及び元素分析によって構造を確認した。1H NMR(Bruker 300MHz、DMSO-d6):ppm0.20-0.98(m,5H)、3.07-3.21(m,2H)、7.24-8.26(m,7H)、8.68-9.55(m,5H)、12.22(s,1H)。CHN計算値(Calcd.)C:67.05;H:4.69;N:16.29、実測値(Found)C:67.15;H:4.89;N:16.25。
【1217】
以下の表中の化合物を、スキーム34に記載したものと類似の方法で、アミノメチルシクロプロパンを適切なアミンに置き換えて調製した。
【1218】
表11:
【1219】
【表11−1】













【1220】
【表11−2】


【1221】
スキーム36:一般式xxxiを有する化合物の一般的な合成経路
【1222】
【化168】

【1223】
スキーム37:式xxxi−aの化合物の代表的な合成(スキーム36を参照されたい)
【1224】
【化169】

【1225】
方法AB:3−(4−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)アクリル酸メチル(xxvi−a)
6−ヨード−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−オール(2−ニトロ−5−プロポキシ安息香酸を5−ヨード−2−ニトロ安息香酸に置き換えて、スキーム1及びスキーム4に記載されるように合成した)(3.00g、8.6mmol、1.0当量)、Pd(OAc)(48mg、0.21mmol、0.025当量)及びPPh(113mg、0.43mmol、0.05当量)のDMF溶液(8mL)に、アクリル酸メチル(3.22g、25.8mmol、3.0当量)及びDIPEA(1.22g、9.46mmol、1.1当量)をAr雰囲気下で添加した。混合物を110℃で一晩攪拌した。冷却した後、混合物を濾過して、固体を酢酸エチルで3回洗浄することによって、1.30gのxxxvi−aを緑色の固体として得た(収率49%)。LCMS m/z=308.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.41分)。
【1226】
3−(4−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)プロパン酸メチル(xxvii−a)
3−(4−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)プロパン酸メチルを、2−アミノ−5−メトキシ安息香酸について記載したものと類似の方法で、方法Kにおいて、5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸を3−(4−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)アクリル酸メチルに置き換えて調製し、1.40gのxxvii−aを黄色の固体として得た(定量的収率)。LCMS m/z=310.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.42分)。
【1227】
3−(4−クロロ−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−6−イル)プロピオン酸メチルエステル(xxviii−a)
3−(4−クロロ−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−6−イル)プロピオン酸メチルエステル(4−クロロ−6−プロポキシ−2−ピリジン−3−イル−キナゾリンについて記載したものと類似の方法で、方法Fを用いて、6−プロポキシ−2−ピリジン−3−イル−1H−キナゾリン−4−オンを3−(4−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)プロパン酸メチルに置き換えて調製される)が定量的収率で得られた(1.50gのxxviii−aを赤色の固体として得た)。LCMS m/z=328.1、330.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.86分)。
【1228】
3−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−6−イル]プロピオン酸メチルエステル(xxviv−a)
3−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−6−イル]プロピオン酸メチルエステル(2−(6−プロポキシ−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−4−イルアミノ)−ベンズアミドについて記載したものと類似の方法で、方法G1において、4,7−ジクロロ−2−(4−クロロフェニル)キナゾリン及び2−アミノベンズアミドを、3−(4−クロロ−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−6−イル)プロピオン酸メチルエステル及び3−クロロ−4−フルオロフェニルアミンに置き換えて調製される)が収率43%で得られた(1.04gのxxviv−aを黄色の固体として得た)。LCMS m/z=437.1、439.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.62分)。
【1229】
方法AC:3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)プロパン酸(xxx−a)
3−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−6−イル]プロピオン酸メチルエステル(1.04g、2.39mmol、1.0当量)のDMF溶液(20mL)に、NaOH(0.57g、14.3mmol、6.0当量)のHO溶液(8mL)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物に50mLの水を添加した。濾過した後、得られた濾過ケーキを水で洗浄し、真空乾燥して、933mgのxxx−aを黄色の固体として得た(収率93%)。LCMS m/z=423.1、425.1(M+1)(方法A)(保持時間=1.51分)。
【1230】
3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)−N,N−ジメチルプロパンアミド(xxxi−a)
3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)−N,N−ジメチルプロパンアミド(2−ベンズアミド−5−メトキシ−3−メチルベンズアミドについて記載したものと類似の方法で、方法Dにおいて、ニコチン酸及び2−アミノ−5−メトキシ−3−メチルベンズアミドを、3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)プロパン酸及びジメチルアミン塩酸塩に置き換えて調製される)が収率90%で得られた(891mgのxxxi−aを黄色の固体として得た)。LCMS m/z=450.0、452.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.834分)。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ9.95(s,1H)、9.51(d,J=1.6Hz,1H)、8.69-8.63(m,2H)、8.38(s,1H)、8.28(dd,J=6.8,2.4Hz,1H)、7.94-7.90(m,1H)、7.81(s,2H)、7.55-7.51(m,2H)、3.04(t,J=7.6Hz,2H)、2.99(s,3H)、2.85(s,3H)、2.77(t,J=8.0Hz,2H)。
【1231】
以下の表中の化合物を、スキーム36に記載したものと類似の方法で、ジメチルアミンを適切なアミンに、4−フルオロ−3−クロロアニリンを適切なアニリンに置き換えて調製した。
【1232】
表12:
【1233】
【表12】

【1234】
スキーム38:一般式xxxvを有する化合物の一般的な合成経路
【1235】
【化170】

【1236】
スキーム39:式xxxv−aの化合物の代表的な合成(スキーム38を参照されたい)
【1237】
【化171】

【1238】
(E)−4−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−6−イル]−ブタ−3−エンニトリル(xxxii−a)
(E)−4−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−6−イル]−ブタ−3−エンニトリル((E)−メチル 3−(4−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)アクリレートについて記載したものと類似の方法で、方法ABを用いて、6−ヨード−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−オール及びアクリル酸メチルを、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−ヨード−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン及びブト−3−エンニトリルに置き換えて調製される)が収率48%で得られた(400mgのxxxii−aを灰色の固体として得た)。LCMS m/z=416.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.99分)。
【1239】
4−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−6−イル]−ブチロニトリル(xxxiii−a)
4−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−6−イル]−ブチロニトリル(2−アミノ−5−メトキシ安息香酸について記載したものと類似の方法で、方法Kにおいて、5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸を(E)−4−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)ブト−3−エンニトリルに置き換えて調製される)が収率95%で得られた(190mgのxxxiii−aを褐色の固体として得た)。LCMS m/z=418.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.95分)。
【1240】
方法AD:4−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)ブタン酸(xxxiv−a)
4−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−6−イル]−ブチロニトリル(190mg、0.46mmol、1.0当量)を、濃HCl(8mL)で処理した。混合物を100℃で2日間攪拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を水で洗浄して、70mgのxxxiv−aを黄色の固体として得た(収率35%)。LCMS m/z=437.1、439.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.46分)。
【1241】
4−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)−1−モルホリノブタン−1−オン(xxxv−a)
4−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)−1−モルホリノブタン−1−オンを、2−ベンズアミド−5−メトキシ−3−メチルベンズアミドについて記載したものと類似の方法で、方法Dにおいて、ニコチン酸及び2−アミノ−5−メトキシ−3−メチルベンズアミドを、4−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)ブタン酸及びモルホリンに置き換えて調製した(32mgのxxxv−aをベージュ色の固体として得た)(収率40%)。LCMS m/z=506.2、508.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.85分)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ10.04(s,1H)、9.52(d,J=1.6Hz,1H)、8.69-8.65(m,2H)、8.39-8.38(m,1H)、8.27(dd,J=6.8,2.8Hz,1H)、7.94-7.90(m,1H)、7.86-7.84(m,1H)、7.80-7.77(m,1H)、7.57-7.52(m,2H)、3.56-3.53(m,4H)、3.46-3.41(m,4H)、2.85(t,J=8.0Hz,2H)、2.40(t,J=7.6Hz,2H)、1.97(t,J=7.6Hz,2H)。
【1242】
スキーム40:式l−aの化合物の代表的な合成
【1243】
【化172】

【1244】
以下の表中の化合物を、スキーム38に記載したものと類似の方法で、4−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)−1−モルホリノブタン−1−オンの合成において、(E)−4−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−6−イル]−ブタ−3−エンニトリルを4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−カルボニトリルに置き換えて調製した。
【1245】
表13:
【1246】
【表13】




【1247】
スキーム41:一般式xxxviを有する化合物の一般的な合成経路
【1248】
【化173】

【1249】
スキーム42:式xxxvi−aの化合物の代表的な合成(スキーム41を参照されたい)
【1250】
【化174】

【1251】
方法AE:2−(7−(メチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド(xxxvi−a)
2−(7−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド(160mg、0.449mmol、1.0当量)とHCHO(40%、37mg、0.494mmol、1.1当量)との混合物及び酢酸(2滴)を室温で0.5時間攪拌した。NaBHCN(34mg、0.449mmol、1.0当量)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。濾過した後、濾液を濃縮して粗生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィー(MeOH/HO=3:7)によって精製して、28mgのxxxvi−aを白色の固体として得た(17%)。LCMS m/z=371.1(M+1)、372.1(M+2)(方法B)(保持時間=1.60分)。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6):δ12.71(s,1H)、9.58(d,J=1.6Hz,1H)、9.14-9.12(m,1H)、8.74-8.69(m,2H)、8.45(s,1H)、7.93-7.91(m,1H)、7.85(d,J=9.2Hz,2H)、7.67-7.71(m,1H)、7.59-7.55(m,1H)、7.12-7.16(m,1H)、7.06-7.03(m,1H)、6.82-6.81(m,1H)、6.70(d,J=2.4Hz,1H)、2.84(d,J=4.8Hz,3H)。
【1252】
以下の表中の化合物を、スキーム41に記載したものと類似の方法で、ホルムアルデヒドを適切なアルデヒドで、2−アミノベンズアミドを適切なアニリンに置き換えて調製した。
【1253】
表14:
【1254】
【表14】

【1255】
スキーム43:一般式xxxxiを有する化合物の一般的な合成経路
【1256】
【化175】

【1257】
スキーム44:式xli−aの化合物の代表的な合成(スキーム43を参照されたい)
【1258】
【化176】

【1259】
方法AG:1−(ベンジルオキシ)−3−クロロ−7−メトキシイソキノリン(xxxvii−a)
1,3−ジクロロ−7−メトキシイソキノリン(2.00g、8.8mmol、1.0当量)を30mLの無水トルエンに溶解し、ナトリウムベンジルオキシド(2.30g、17.6mmol、2.0当量)を添加した。混合物を80℃に18時間加熱した。TLCによって反応が完了したことが示された。混合物を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテルで溶出させる)によって精製して、2.20gのxxxvii−aを白色の固体として得た(84.6%)。LCMS m/z=300.1、302.0(M+1)(方法B)(保持時間=2.23分)。
【1260】
1−(ベンジルオキシ)−7−メトキシ−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン(xxxviii−a)
1−(ベンジルオキシ)−7−メトキシ−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリンを、方法N2を用いて調製した。1−(ベンジルオキシ)−3−クロロ−7−メトキシイソキノリン(93mg、0.5mmol、1.0当量)、炭酸カリウム(357mg、2.5mmol、5.0当量)及びPd(PPhCl(18mg、0.026mmol、0.05当量)を、1,4−ジオキサン(3mL)と水(1mL)との混合溶媒に溶解した。得られた混合物を120℃で30分間、マイクロ波条件下で攪拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分液した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:10)によって精製し、100mgのxxxviii−aを黄色の固体として得た(84.7%)。
【1261】
7−メトキシ−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−オール(xxxviv−a)
7−メトキシ−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−オール(2−アミノ−5−メトキシ安息香酸について記載したものと類似の方法で、方法Kにおいて、5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸を1−(ベンジルオキシ)−7−メトキシ−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリンに置き換えて調製される)が収率63.6%で得られた(280mgのxxxviv−aを黄色の固体として得た)。これをさらに精製することなく持ち越した。
【1262】
1−クロロ−7−メトキシ−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン(xl−a)
1−クロロ−7−メトキシ−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン(4−クロロ−6−プロポキシ−2−ピリジン−3−イル−キナゾリンについて記載したものと類似の方法で、方法F1において、6−プロポキシ−2−ピリジン−3−イル−1H−キナゾリン−4−オンを3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−オールに置き換えて調製される)が収率73.0%で得られた(60mgのxl−aを褐色の固体として得た)。MS m/z=241.1(M+1)(方法A)(保持時間=1.34分)。
【1263】
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−アミン(xli−a)
N−(N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−アミンを方法Jを用いて調製した。1−クロロ−7−メトキシ−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン(40mg、0.17mmol、1.0当量)、3−クロロ−4−フルオロアニリン(30mg、0.21mmol、1.2当量)、Pd(dba)(10mg、0.011mmol、0.06当量)、キサントホス(15mg、0.026mmol、0.15当量)、炭酸セシウム(167mg、0.52mmol、3.0当量)の混合物を、1,4−ジオキサン(4mL)と水(1mL)との混合溶媒に懸濁した。得られた混合物を120℃で30分間、マイクロ波条件下で攪拌した。冷却した後、得られた混合物を水と酢酸エチルとの間で分液した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して蒸発させた後、残渣を分取HPLCによって精製し、3mgのxli−aを黄色の固体として得た(収率5.2%)。LCMS m/z=380.1(M+1)(方法B)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ9.35(s,1H)、9.30(d,J=2.0Hz,1H)、8.57(dd,J=4.7,1.5Hz,1H)、8.41(td,J=8.0,1.8Hz,1H)、8.30(dd,J=6.9,2.6Hz,1H)、7.94-7.87(m,4H)、7.43-7.49(m,3H)、3.99(s,3H)。
【1264】
以下の表中の化合物を、スキーム43に記載したものと類似の方法で、適切なイソキノリン及びアニリンに置き換えて調製した。
【1265】
表15:
【1266】
【表15】


【1267】
スキーム45:一般式xxxv−aを有する化合物の一般的な合成経路
【1268】
【化177】

【1269】
スキーム46:式xxxv−aの化合物の代表的な合成(スキーム45を参照されたい)
【1270】
【化178】

【1271】
方法AI:2−シアノ−4,4−ジエトキシブタン酸エチル(xlii−a)
J. Chem. Soc., 1960, 131-138に記載されるように、2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(4g、20mmol、1.0当量)を、2−シアノ酢酸エチル(11.4g、101mmol、5.0当量)、KCO(2.8g、20mmol、1.0当量)及びNaI(200mg、1.3mmol、0.06当量)の混合物に添加した。反応混合物を145℃で4時間還流させた。冷却した後、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(80:1→40:1→10:1)で溶出させる)によって精製して、3.57gのxlii−aを無色の油として得た(78%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.70(t,J=5.6Hz,1H)、4.26(q,J=7.2Hz,2H)、3.78-3.64(m,3H)、3.62-3.45(m,2H)、2.35-2.14(m,2H)、1.34(q,J=7.2Hz,3H)、1.25-1.16(m,6H)。
【1272】
方法AJ:2−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オール(xliii)
ニコチンイミドアミド(5.03g、41.6mmol、1.2当量)のEtOH溶液(100mL)に、NaOMe(4.8g、88.8mmol、2.5当量)を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を2−シアノ−4,4−ジエトキシブタン酸エチル(8.00g、34.9mmol、1当量)に添加した。この混合物を105℃で一晩攪拌した。冷却した後、反応混合物を濃HClで酸性にし、室温で2時間攪拌した。沈殿が形成され、これを回収し、HO(20mL×2)で洗浄した。凍結乾燥すると、3.10gの生成物が灰黄色の固体として得られた(収率41.8%)。LCMS m/z=213.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.07分)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ12.26(s,1H)、12.04(s,1H)、9.23(d,J=1.6Hz,1H)、8.70(dd,J=4.8,1.2Hz,1H)、8.43-8.40(m,1H)、7.55(dd,J=8.0,4.8Hz,1H)、7.12(d,J=1.6Hz,1H)、6.51(d,J=2.8Hz,1H)。
【1273】
4−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(xliv−a)
4−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(4−クロロ−6−プロポキシ−2−ピリジン−3−イル−キナゾリンについて記載したものと類似の方法で、方法F1において、6−プロポキシ−2−ピリジン−3−イル−1H−キナゾリン−4−オンを2−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オールに置き換えて調製される)が収率69.0%で得られた(450mgのxliv−aを褐色の固体として得た)。LCMS m/z=231.0、233.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.60分)。
【1274】
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(xlv−a)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンについて記載したものと類似の方法で、方法G6を用いて、3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)プロピルメタンスルホネートを4−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンに置き換えて調製される)が収率11.3%で得られた(10mgのxlv−aを褐色の固体として得た)。LCMS m/z=340.1、342.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.814分)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ9.48(d,J=1.6Hz,1H)、8.62(dd,J=4.8,1.6Hz,1H)、8.60-8.56(m,1H)、8.27(dd,J=6.4,2.4Hz,1H)、8.06(ddd,J=8.8,4.0,2.8Hz,1H)、7.71(d,J=3.6Hz,1H)、7.66(t,J=9.2Hz,1H)、7.50(dd,J=8.0,4.8Hz,1H)、7.41(br s,2H)、6.85(d,J=3.6Hz,1H)。
【1275】
以下の表中の化合物を、スキーム45に記載したものと類似の方法で、適切なアニリンに置き換えて調製した。
【1276】
表16:
【1277】
【表16】


【1278】
スキーム47:一般式xxxxviiを有する化合物の一般的な合成経路
【1279】
【化179】


カップリング条件
【1280】
スキーム48:式xxxxvii−aの化合物の代表的な合成(スキーム47を参照されたい)
【1281】
【化180】

【1282】
方法AK:4−クロロ−7−メチル−2−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(xlvi−a)
4−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(80mg、0.34mmol、1.0当量)の乾燥DMF溶液(20mL)に、CsCO(221mg、0.68mmol、2.0当量)及びヨードメタン(54.3mg、0.38mmol、1.1当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温に温め、2.5時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSOで乾燥させた。濾過して濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=8:1)によって精製して、65mgのxlvi−aを褐色の固体として得た(56.7%)。
【1283】
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチル−2−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(xlvii−a)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メチル−2−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンについて記載したものと類似の方法で、方法G6を用いて、3−(4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)プロピルメタンスルホネートを4−クロロ−7−メチル−2−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンに置き換えて調製される)が収率70.0%で得られた(30mgのxlvii−aを褐色の固体として得た)。LCMS m/z=354.1、356.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.94分)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ9.97(s,1H)、9.53(s,1H)、9.15(d,J=8.0Hz,1H)、8.91(d,J=5.2Hz,1H)、8.25(dd,J=6.8,2.4Hz,1H)、8.04(dd,J=7.6,5.6Hz,1H)、7.94-7.90(m,1H)、7.48-7.43(m,2H)、6.95(d,J=3.2Hz,1H)、3.88(s,3H)。
【1284】
以下の表中の化合物を、スキーム46に記載したものと類似の方法で、適切なアニリンに置き換えて調製した。
【1285】
表17:
【1286】
【表17】

【1287】
スキーム49:一般式xlviiiを有する化合物の一般的な合成経路
【1288】
【化181】

【1289】
スキーム50:式xlviii−aの化合物の代表的な合成(スキーム49を参照されたい)
【1290】
【化182】

【1291】
方法AL:4−(5,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−カルボキサミド(xlviii−a)
J. Org. Chem., 2007, 72, 10194-10210に概説される手順に従って、乾燥DMF(20mL)中の4−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)−1,4−ジヒドロキナゾリン−6−カルボキサミド(スキーム4に記載されるように調製される)(100mg、0.376mmol、1.0当量)の懸濁液に、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(216mg、0.488mmol、1.3当量)及びジアザ(1,3)ビシクロ[5.4.0]ウンデセン(114.5mg、0.752mmol、2.0当量)を添加した。次いで、この透明な溶液に、5,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(165.2mg、1.13mmol、3.0当量)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。得られた沈殿を続いて濾過によって回収し、ジクロロメタン、水及びエーテルで洗浄した。生成物を真空乾燥して、26.3mgの所望の生成物(xlviii−a)をオフホワイト色の固体として得た(6.7%)。LCMS m/z=395.1(M+1)(方法C)(保持時間=1.68分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.69(s,1H)、8.90(s,1H)、8.82(d,J=15.2Hz,2H)、8.66(s,1H)、8.54(d,J=8.6Hz,1H)、8.42(s,1H)、8.30(d,J=8.5Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.68(s,3H)、2.39(s,3H)、2.36(s,3H)。
【1292】
スキーム51:一般式xlvivを有する化合物の一般的な合成経路
【1293】
【化183】

【1294】
スキーム52:式xlvivの化合物の代表的な合成(スキーム51を参照されたい)
【1295】
【化184】

【1296】
方法AM:2−(6−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド(xlviv−a)の合成
1−(2−クロロエチル)ピペリジン(45μmol)に、2−(6−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド(30μmol)のNMP溶液(200μL)を添加した。バイアルにPS−BEMP(90μmol)を樹脂ディスペンサーによって添加した。反応混合物を90℃で12時間加熱した後、残渣をメタノールで希釈し、マストリガー(mass triggered)分取HPLC条件Dによって精製した。標的画分を凍結乾燥して表題化合物を得て、その構造を最後にLCMS方法Eを用いたLCMSによって確認した。
【1297】
以下の表中の化合物を、スキーム51に記載したものと類似の方法で、1−(2−クロロエチル)ピペリジンを適切なハロゲン化アルキルに置き換えて調製した。
【1298】
表18:
【1299】
【表18】


【1300】
スキーム53:2−(6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)−N−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボキサミド二塩酸塩(化合物1124)の合成
【1301】
【化185】

【1302】
ジオキサン(40mL)中の2−(6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)−4−フェニルチアゾール−5−カルボン酸エチル(1.3956g、2.89mmol)の懸濁液に、1N NaOH(20ml、20.00mmol)を室温で添加し、透明な溶液を得た。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、50℃に一晩温めたが、出発物質は残存したままであった。さらに20mLの1N NaOHを添加し、50℃で1時間、70℃で5時間30分の間加熱し続けた。反応混合物を室温まで冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した。水相を除去して、1N HCl(40mL)でpHを酸性に調整した。沈殿が形成され、これを回収し、水で洗浄した。生成物を真空乾燥して、1.20gの褐色の固体を得た(収率91%)。1H NMR(DMSO-d6):ppm12.88(br,2H)、9.77(dd,J=2.12,0.6Hz,1H)、8.92-8.89(m,1H)、8.78(dd,J=4.8,1.68Hz,1H)、8.32(br,1H)、7.96(d,J=9.12Hz,1H)、7.82-7.80(m,2H)、7.70-7.67(m,1H)、7.63(dd,J=9.12,2.68Hz,1H)、7.50-7.44(m,3H)、3.98(s,3H)。
【1303】
方法AN:2−(6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)−N−メチル−4−フェニルチアゾール−5−カルボキサミド
DMF(20mL)中の2−(6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)−4−フェニルチアゾール−5−カルボン酸(291.8mg、0.641mmol)の懸濁液に、窒素雰囲気下でN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(189mg、0.986mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(147mg、0.961mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌して透明な溶液を得て、メチルアミンのメタノール溶液(4mL)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間15分間攪拌した。さらなるメチルアミンのメタノール溶液(4mL)を室温で添加した後、50℃に1時間加熱し、その後室温で2日間置いた。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分液した。水相を回収し、水相から固体を沈殿させた。固体を濾過し、60℃のオーブン内で乾燥させて、親化合物を107.9mg(0.23mmol)得た。親化合物をメタノールに懸濁し、4N HClの酢酸エチル溶液(約2mL)を添加して透明な溶液を得て、これを時間をかけて沈殿させた。固体を濾過によって回収し、60℃のオーブン内で2日間乾燥させて、82.4mgのHCl塩を黄色の固体として得た(収率24%)。1H NMR(DMSO-d6):δ12.77(brs,1H)、9.76(d,J=1.72Hz,1H)、9.18(d,J=7.88Hz,1H)、8.92(d,J=5.04Hz,1H)、8.35(brs,1H)、8.27(brd,J=4.56Hz,1H)、7.99-7.965(m,2H)、7.79(brd,J=7.16Hz,2H)、7.65(dd,J=9.12,2.56Hz,1H)、7.50-7.41(m,3H)、4.00(s,3H)、2.76(d,J=4.56Hz,3H)。2HClの1Hは観察されなかった。
【1304】
以下の表中の化合物を、スキーム53に記載したものと類似の方法で、N−メチルアミンを適切なアルキルアミンに置き換えて調製した。
【1305】
表19:
【1306】
【表19】

【1307】
スキーム54:一般式lを有する化合物の一般的な合成経路
【1308】
【化186】

【1309】
スキーム55:式l−aの化合物の代表的な合成(スキーム54を参照されたい)
【1310】
【化187】

【1311】
方法AO:N−tert−ブチル−2−(4−(3,4−ジフルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イルオキシ)アセトアミド
カルボン酸誘導体(500mg、1.2mmol)のDMF溶液に、2−アミノイソブタン(134mg、1.8mmol)、NMM(0.4mL、3.6mmol)、WSCDI(282mg、1.4mmol)及びHOBT(225mg、1.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を氷水中に注ぎ込むと沈殿が形成され、これを濾別した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、350mgの所望の生成物を得た(収率62%)。1H NMR(400MHz、DMSO):δ9.86(s,1H)、9.49(d,J=1.5Hz,1H)、8.71-8.57(m,2H)、8.11(ddd,J=13.3,7.5,2.5Hz,1H)、8.00-7.93(m,1H)、7.87(d,J=9.1Hz,1H)、7.67(ddd,J=11.7,7.1,2.1Hz,2H)、7.59-7.47(m,3H)、4.61(s,2H)、1.35(s,9H)。
【1312】
以下の表中の化合物を、スキーム54に記載したものと類似の方法で、2−アミノイソブタンを適切なアルキルアミンに置き換えて調製した。
【1313】
表20:
【1314】
【表20】

【1315】
スキーム56:N−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩(化合物1130)の合成
【1316】
【化188】

【1317】
2−(6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキサミド(334.1mg、0.760mmol)を濃HCl(0.063ml、0.760mmol)に溶解した。溶液を室温で一晩、その後50℃で3時間30分、続いて100℃で3時間攪拌した。固体を回収し、真空乾燥して、116.2mgの黄色の固体を得た(収率35%)。1H NMR(DMSO-d6):δ13.22(br,1H)、9.55(s,1H)、8.92(dd,J=4.96,1.36Hz,1H)、8.88(br,1H)、8.01(d,J=9.12Hz,1H)、7.92(br,1H)、7.83(br,1H)、7.67(dd,J=9.12,2.80Hz,1H)、7.61(m,2H)、7.38(m,2H)、3.97(s,3H)。2HCl及びNH−の1Hは観察されなかった。
【1318】
スキーム57:N−(4−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩(化合物1131)の合成
【1319】
【化189】

【1320】
4−(4−クロロフェニル)−2−(6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−カルボキサミド及び濃HCl水溶液(10mL)を丸底フラスコに入れ、混合物を3時間還流させると沈殿が現れた。固体(373.4mg)を回収し、CHCl/メタノールで一晩トリチュレートした(trituated)。生成物を濾過し、乾燥させて、261.7mgの固体を得た。メタノール中の生成物の懸濁液を、NaOHの1N水溶液(5mL)に添加し、続いてCHCl及びHOを添加した。固体を回収し、メタノールで洗浄して、255.7mg(0.596mmol)の親生成物を得た。遊離(free)の親化合物をCHCl/メタノールに懸濁し、0.3mlの4N HClの酢酸エチル溶液を添加することによってHCl塩に変換した。HCl塩を回収し、真空乾燥して、248.4mgの褐色の固体を得た(収率26%)。1H NMR(DMSO-d6):δ13.61(br,1H)、12.81(br,1H)、9.46(s,1H)、8.87(d,J=5.24Hz,1H)、8.70(br,1H)、7.91-7.87(m,5H)、7.75(m,1H)、7.62-7.56(m,3H)、3.95(s,3H)。2HClの1Hは観察されなかった。
【1321】
スキーム58:4−(4−(4−クロロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−オール(化合物1132)の合成
【1322】
【化190】

【1323】
N−(6−(ベンジルオキシ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イル)−4−(4−クロロフェニル)チアゾール−2−アミンとカテコールジメチルエーテル(0.16g、1.15mmol)との混合物に、メタンスルホン酸(4.0mL)を添加した。混合物を1時間攪拌した後、水中に注ぎ込んだ。スラリーを攪拌した飽和NaHCO水溶液にゆっくりと添加し、30分間攪拌しておいた。沈殿を濾過して、褐色の固体を得た。これをメタノールで洗浄して、4−(4−(4−クロロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−オールを得た(0.23g、91.0%)。
【1324】
スキーム59:4−(4−フェニルチアゾール−2−イルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−オール(化合物1133)の合成
4−(4−フェニルチアゾール−2−イルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−オールの合成は、4−(4−(4−クロロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−オールについて記載したものと同様の方法で、N−(6−(ベンジルオキシ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イル)−4−(4−クロロフェニル)チアゾール−2−アミンを4−(4−フェニルチアゾール−2−イルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−オールに置き換えて行い、4−(4−フェニルチアゾール−2−イルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−オールを得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ10.06-9.22(m,2H)、8.95(dt,J=7.9,1.6Hz,1H)、8.62(dd,J=4.7,1.4Hz,1H)、7.99(d,J=7.5Hz,2H)、7.87(d,J=2.8Hz,1H)、7.59-7.47(m,2H)、7.45-7.32(m,3H)、7.30-7.09(m,2H)。
【1325】
スキーム60:2−(5−フルオロ−2−(6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)フェニル)−1,3−ジオキソラン−2−カルボン酸(化合物1134)の合成
【1326】
【化191】

【1327】
乾燥DMSO(4mL)中の4−クロロ−6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(0.50g、1.84mmol)及び5’−フルオロスピロ[[1,3]ジオキソラン−2,3’−インドリン]−2’−オン(0.42g、2.02mmol)の混合物に、KOH粉末(0.11g、2.02mmol)を添加した。反応混合物を室温で15時間攪拌した後、反応混合物を水中に注ぎ込んだ。水層を酢酸エチル(2×20mL)で洗浄し、得られた水層を5N HClで酸性にすると、沈殿が得られた。固体を濾過して、2−(5−フルオロ−2−(6−メトキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)フェニル)−1,3−ジオキソラン−2−カルボン酸を薄黄色の粉末として得た(0.27g、0.58mmol、32%)。LCMS m/z=432(M+1)(方法C)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.50-9.38(m,2H)、8.69-8.59(m,2H)、8.42(dd,J=9.7,5.3Hz,1H)、7.86(d,J=9.1Hz,1H)、7.64(d,J=2.6Hz,1H)、7.61-7.41(m,4H)、4.25-4.11(m,4H)、3.98(s,3H)。
【1328】
スキーム61:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−イニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(化合物1135)
【1329】
【化192】

【1330】
50mL容丸底フラスコに、THF(6mL)及び水(2mL)中の2,4−ジクロロ−6−ヨードキナゾリン(0.52g、1.6mmol)、3−クロロ−4−フルオロアニリン(0.30g、2.1mmol)及び酢酸ナトリウム(0.20g、2.4mmol)の溶液を入れ、褐色の懸濁液を得た。室温で6日間攪拌した後、反応混合物を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(1×20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた生成物をCHClで洗浄し、乾燥させて、0.51gの2−クロロ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−ヨードキナゾリン−4−アミンを薄褐色の固体として得た(収率73%)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ10.29(s,1H)、8.95(s,1H)、8.14(dd,J=1.5,9.0Hz,1H)、8.06(dd,J=2.7,6.6Hz,1H)、7.81-7.76(m,1H)、7.52-7.46(m,2H)。
【1331】
50mL容丸底フラスコに、2−クロロ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−ヨードキナゾリン−4−アミン(200mg、0.46mmol)、N,N−ジメチルプロパルギルアミン(99mL、0.92mmol)、NEt(0.26mL、1.84mmol)、CuI(0.88mg、4.6mmol)及びPdCl(PPh(6.5mg、9.2mmol)のDMF溶液(3mL)を入れ、薄黄色の懸濁液を得た。混合物を室温で一晩、アルゴン雰囲気下で攪拌した。反応混合物を水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)で希釈すると、沈殿が形成された。得られた沈殿をセライト濾過によって除去した。濾液を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1×15mL)及びブライン(1×15mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl/MeOH=1:0→9:1で溶出させる)によって精製した。この所望の生成物をCHClで洗浄して、61mgの2−クロロ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−イニル)キナゾリン−4−アミンを淡黄色の固体として得た(収率34%)。LCMS m/z=389(M+1)(方法C)(保持時間=2.24分)。H NMR(300MHz、DMSO):δ10.30(s,1H)、8.68(s,1H)、8.07(dd,J=2.7,6.9Hz,1H)、7.86(dd,J=1.8,8.7Hz,1H)、7.81〜7.70(m,1H)、7.68(d,J=8.4Hz,1H)、7.49(t,J=9.2Hz,1H)、3.52(s,2H)、2.28(s,6H)。
【1332】
50mL容丸底フラスコに、2−クロロ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−イニル)キナゾリン−4−アミン(61mg、0.16mmol)、3−ピリジンボロン酸(25mg、0.20mmol)、KCO(0.11mg、0.78mmol)及びPdCl(PPh(5.5mg、7.8mM)のジオキサン溶液(2mL)を入れ、黄色の懸濁液を得た。混合物を3時間、アルゴン下で加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物に水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を添加して、沈殿を形成させた。得られた沈殿をセライト濾過した。濾液を酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を水(1×15mL)及びブライン(1×15mL)で洗浄した後、NaSOで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH=1:0→9:1で溶出させる)によって精製した。所望の生成物をCHClで洗浄して、25mgのN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−イニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンを薄褐色の固体として得た(収率37%)。LCMS m/z=432(M+1)(方法C)(保持時間=1.86分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ10.13(s,1H)、9.51(s,1H)、8.77-8.56(m,3H)、8.26(dd,J=6.9,2.5Hz,1H)、8.02-7.78(m,3H)、7.64-7.47(m,2H)、3.54(s,2H)、2.30(s,6H)。
【1333】
スキーム62:4−(2−カルバモイルフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イルベンジルカルバメート(化合物1756)の合成
【1334】
【化193】

【1335】
テトラヒドロフラン(THF)(10mL)中の2−(6−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)ベンズアミド(200mg、0.283mmol)、(イソシアナトメチル)ベンゼン(5mL)及びEtN(57mg、0.283mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。上記の混合物に水(10mL)を添加し、混合物を真空で濃縮した。沈殿を濾過によって回収し、水(6mL×2)で洗浄して、72mgの所望の生成物を白色の固体として得た(収率26.0%)。LCMS:保持時間=1.829分、[MH]=491.1。H−NMR(400MHz、DMSO−d):δ13.05(s,1H)、9.63(s,1H)、9.07(d,J=8.5Hz,1H)、8.87(d,J=8.0Hz,1H)、8.79(d,J=3.7Hz,1H)、8.59(t,J=6.1Hz,1H)、8.49(s,1H)、8.02〜7.89(m,4H)、7.82〜7.68(m,3H)、7.46〜7.22(m,6H)、4.35(d,J=6.1Hz,2H)。
【1336】
スキーム63:4−(2−カルバモイルフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イルエチルカルバメート(化合物1136)の合成
【1337】
【化194】

【1338】
4−(2−カルバモイルフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イルエチルカルバメートを、4−(2−カルバモイルフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イルベンジルカルバメートについて記載したものと同様の方法で、(イソシアナトメチル)ベンゼンをイソシアナトエタンに置き換えて合成した。得られた生成物を分析した。LCMS:保持時間=1.11分、[M+1]=429.0。H−NMR(400MHz、DMSO−d):δ13.06(s,1H)、9.66(s,1H)、9.10(d,J=8.3Hz,1H)、8.87〜8.80(m,2H)、8.51(s,1H)、8.06〜7.94(m,4H)、7.88(s,1H)、7.79〜7.63(m,3H)、7.24(t,J=7.6Hz,1H)、3.22〜3.11(m,2H)、1.14(t,J=7.2Hz,3H)。
【1339】
スキーム64:4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−6−カルボキサミド(化合物1137)及びN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−((メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)メチル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(化合物1138)
【1340】
【化195】

【1341】
濃HCl(25mL)中の4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−カルボニトリル(1.5g、4.0mmol)の混合物を100℃に加熱し、一晩攪拌した。冷却して濾過した後、固体を水(10mL)で2回洗浄して、1.4gの所望の生成物4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−カルボン酸を黄色の固体として得た(収率89.0%)。LCMS:保持時間=1.271分、[MH]=394.9。
【1342】
DMF(10mL)中の4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−カルボン酸(900mg、2.4mmol)、DIPEA(620mg、4.8mmol)及びHATU(1.4g、3.6mmol)の混合物を20分間予攪拌し(pre-stirred)、2,2,2−トリフルオロ−N−メチルエタンアミン(360mg、2.4mmol)を一度に(in one portion)添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。水(80mL)を添加すると沈殿が形成され、これを回収し、分取HPLCによって精製して、490mgの所望の生成物4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−6−カルボキサミドを白色の固体として得た(収率42.0%)。LCMS:保持時間=1.970分、[MH]=490.0。H−NMR(400MHz、DMSO−d):δ10.79(brs,1H)、9.59(s,1H)、9.19(d,J=7.6Hz,1H)、9.04(d,J=4.8Hz,1H)、8.90(s,1H)、8.22〜8.00(m,5H)、7.62(t,J=9.2Hz,1H)、4.55〜4.52(m,2H)、3.22(s,3H)。
【1343】
THF(1mL)中の4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−6−カルボキサミド(60mg、0.12mmol)の混合物に、BH−THF(2mol/L、1mL)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。メタノール(0.2mL)を添加して、反応混合物をクエンチした。混合物を分取HPLCによって精製し、所望の生成物N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−((メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)メチル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(GL001H−3309)を白色の固体として15mg得た(収率26.0%)。LCMS:保持時間=2.154分、[MH]=476.1。H−NMR(400MHz、DMSO−d):δ10.09(s,1H)、9.53(s,1H)、8.70〜8.66(m,2H)、8.44(s,1H)、8.27〜8.25(m,1H)、7.93〜7.91(m,3H)、7.57〜7.55(m,2H)、3.93(s,2H)、3.39〜3.32(m,2H)、2.40(s,3H)。
【1344】
4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−6−カルボキサミド(化合物1139)の合成
4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−6−カルボキサミドを、4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−6−カルボキサミドについて記載したものと同様の方法で、2,2,2−トリフルオロ−N−メチルエチルアミンを2,2,2−トリフルオロエチルアミンに置き換えて合成した。得られた生成物を分析した。LCMS:保持時間=1.934分、[M+1]=476.0。H−NMR(400MHz、DMSO−d):δ10.43(s,1H)、9.54(s,1H)、9.32(t,J=6.1Hz,1H)、9.14(s,1H)、8.72(d,J=4.6Hz,1H)、8.68(d,J=8.0Hz,1H)、8.32(d,J=8.7Hz,1H)、8.27(dd,J=6.7,2.2Hz,1H)、7.98(d,J=8.7Hz,1H)、7.96〜7.90(m,1H)、7.62〜7.51(m,2H)、4.27〜4.14(m,2H)。
【1345】
スキーム65:一般式viを有する化合物の一般的な合成経路
【1346】
【化196】

【1347】
環化に関する方法E
E1:ナトリウムメトキシド/トルエン
E2:NaOH/EtOH
【1348】
カップリング条件に関する方法G
G1:i−PrOH/85℃〜100℃
G2:THF/還流
G3:i−AmOH/100℃〜130℃
G4:MeOH/マイクロ波/150℃
G5:i−AmOH/マイクロ波/150℃
G6:THF/EtN/還流
【1349】
スキーム66:ピリダジンを用いた式vi−aの化合物の代表的な合成(スキーム65を参照されたい)
【1350】
【化197】

【1351】
方法D:N−(2−カルバモイルフェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド(iii−c)
ピリダジン−4−カルボン酸(500mg、4.0mmol、1.0当量)、2−アミノベンズアミド(603mg、4.4mmol、1.1当量)及びHBTU(3.0g、8.0mmol、2.0当量)の混合物を15mLのDMFに懸濁した。DIPEA(2.0mL、1.56g、12.0mmol、3.0当量)を室温で滴下し、一晩攪拌した。水でクエンチした後、得られた沈殿を回収し、少量のDCMで洗浄した。白色の固体(388mg)が得られ(LCMS m/z=243.1(M+1)(方法B)(保持時間=0.99分))、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【1352】
方法E1:2−(ピリダジン−4−イル)キナゾリン−4(3H)−オン(iv−f)
ディーンスタークトラップを備える100mL容丸底フラスコに、N−(2−カルバモイルフェニル)ピリダジン−4−カルボキサミド(300mg、1.0当量)、ナトリウムメトキシド(401mg、7.4mmol、6.0当量)及び10mLの無水トルエンの混合物を入れた。反応混合物を110℃に加熱し、一晩還流させた。冷却した後、揮発性物質を真空で除去し、残渣を飽和NHCl水溶液(10mL)でクエンチした。10%HCl水溶液を用いて混合物のpHを3に調整した。この溶液をDCM(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させた。濾過して蒸発させた後、88mgの黄色の固体が得られ(LCMS m/z=225.1(M+1)(方法A)(保持時間=1.10分))、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【1353】
方法F5:4−クロロ−2−(ピリダジン−4−イル)キナゾリン(v−f)
100mL容丸底フラスコに、3mLのPOClに懸濁した2−(ピリダジン−4−イル)キナゾリン−4(3H)−オン(30mg)を入れた。反応混合物を1時間加熱還流した。反応混合物は透明な褐色の溶液へと変わった。冷却した後、50mLの氷水を慎重に添加した。アンモニア水溶液(水中25重量%)を、混合物のpHが7〜8に調整されるまで、攪拌しながら混合物に滴下した。氷を入れることによって内部温度を0℃に維持した。混合物を室温に温めて、DCM(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させた。濾過して蒸発させると、薄褐色の固体が32mg得られた。LCMS m/z=242.9(M+1)(方法B)(保持時間=1.65分)。この固体をさらに精製することなく直接次の工程に使用した。
【1354】
方法G1:N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(ピリダジン−4−イル)キナゾリン−4−アミン(vi−r)(この方法は方法G1、方法G2及び方法G3の代表的なものである。これら3つの方法は、適切な溶媒及び温度に置き換えること以外は同様にして実行することができる)
4−クロロ−2−(ピリダジン−4−イル)キナゾリン(10mg、0.041mmol、1当量)と3,4−ジフルオロベンゼンアミン(11mg、0.082mmol、2当量)との混合物をi−PrOHに懸濁した。混合物を85℃で一晩加熱した。冷却した後、得られた沈殿を濾過し、HPLC(条件C)で精製した。7.3mgのN−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(ピリダジン−4−イル)キナゾリン−4−アミンが得られた(収率53%)。LCMS m/z=336.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.731分)。H−NMR(400MHz、DMSO−d):δ10.23(s,1H)、10.00(dd,J=2.2,1.3Hz,1H)、9.44(dd,J=5.4,1.2Hz,1H)、8.59(d,J=8.1Hz,1H)、8.39(dd,J=5.4,2.4Hz,1H)、8.05〜8.13(m,1H)、7.99(s,1H)、7.97(d,J=3.6Hz,1H)、7.72〜7.79(m,2H)、7.51〜7.61(m,1H)。
【1355】
以下の表中の化合物を、スキーム1及びスキーム64に記載したものと類似の方法で調製した(指定の方法手順A〜方法手順Gに従って調製した)。
【1356】
表21:
【1357】
【表21】


























【1358】
スキーム67:ピラジンを用いた式liii−aの化合物の代表的な合成(スキーム65を参照されたい)
【1359】
【化198】

【1360】
方法C:5−ニトロ−2−(ピラジン−2−カルボキサミド)安息香酸(li−a)
ピラジン−2−カルボン酸(1.36g、10.9mmol、1当量)のSOCl溶液(20mL)に、DMF(2滴)を添加した。混合物を60℃で20分間攪拌した。揮発性物質を真空で除去して粗ピラジン−2−カルボニルクロリドを得て、これを直接次の工程に使用した。THF(50mL)中の2−アミノ−5−ニトロ安息香酸(2.00g、10.9mmol、1.0当量)の懸濁液に、EtN(1.09g)及びピラジン−2−カルボニルクロリドの無水THF溶液(50mL)を滴下した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応が完了した後、揮発性物質を除去した。残渣をHO(10mL)に懸濁し、2N HCl水溶液をゆっくりと添加することによってpHを5に調整した。得られた固体を回収し、真空乾燥して、3.12gの5−ニトロ−2−(ピラジン−2−カルボキサミド)安息香酸を褐色の固体として得た(99%)。LCMS m/z=289.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.24分)。
【1361】
方法A:N−(2−カルバモイル−4−ニトロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド(iii−d)
SOCl(20mL)中の5−ニトロ−2−(ピラジン−2−カルボキサミド)安息香酸(3.12g、10.8mmol)の混合物を80℃で2時間攪拌した。冷却した後、揮発性物質を除去して、残渣をDCM(150mL)に懸濁し、NH・HO溶液(水中25重量%、40mL)を添加し、4時間攪拌した。得られた沈殿を回収し、真空乾燥して、2.42gのN−(2−カルバモイル−4−ニトロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミドを暗赤色の固体として得た(74.6%)。LCMS m/z=288.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.11分)。
【1362】
方法E2:6−ニトロ−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−4(1H)−オン(iv−g)
EtOH(60mL)中のN−(2−カルバモイル−4−ニトロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド(2.42g、8.43mmol、1.0当量)の混合物に、NaOH(1.98g、49.5mmol、5.0当量)を添加した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応が完了した後、揮発性物質を真空で除去した。残渣をHO(50mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分液した。クエン酸水溶液をゆっくりと添加することによって水層をpH5となるまで中和した。得られた沈殿を回収し、乾燥させて、2.00gの6−ニトロ−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オンを黄色の固体として得た(88%)。LCMS m/z=270.1(M+1)(方法A)(保持時間=1.36分)。
【1363】
方法F2:4−クロロ−6−ニトロ−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン(v−g)
POCl(10mL)中の6−ニトロ−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン(1.00g、3.7mmol)の混合物に、N,N−ジメチルベンゼンアミン(0.1mL)を添加した。得られた混合物を120℃で2時間攪拌した。反応が完了した後、POClを真空で除去し、残渣をトルエンと2回同時蒸発させて(co-evaporated)暗色の粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【1364】
方法G6:N−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−6−ニトロ−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−4−アミン(vi−s)
THF(80mL)中の4−クロロ−6−ニトロ−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン(1.00g、粗、3.7mmol、1.0当量)、3−(ジフルオロメトキシ)ベンゼンアミン(600mg、3.7mmol、1.0当量)及びEtN(1.00g、10mmol、3.0当量)の混合物を75℃で18時間攪拌した。冷却した後、揮発性物質を真空で除去して、残渣をHO(100mL×2)で洗浄した。固体を真空乾燥して、1.40gのN−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−6−ニトロ−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−4−アミンを黒色の固体として得た(2段階で90.2%)。LCMS m/z=411.0(M+1)(方法A)(保持時間=1.61分)。
【1365】
方法B:N−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミン(lii−a)
MeOH−HO(3:1(v/v)、110mL)中のN−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−6−ニトロ−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−4−アミン(1.40g、3.4mmol、1.0当量)の混合物に、NHCl(1.80g、34mmol、10.0当量)及びFe(1.91g、34mmol、10.0当量)を添加した。得られた混合物を60℃で3時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、鉄を濾別した。濾液を15mLとなるまで濃縮すると沈殿が形成され、これを回収し、真空乾燥して、1.13gのN−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンを淡黄色の固体として得た(87.5%)。LCMS m/z=381.1(M+1)(方法B)(保持時間=1.60分)。H−NMR(400MHz、DMSO−d):δ9.69(s,1H)、9.52(d,J=1.2Hz,1H)、8.75(d,J=2.4Hz,1H)、8.69(d,J=2.4Hz,1H)、8.30(s,1H)、7.87(dd,J=8.4,0.8Hz,1H)、7.72(d,J=8.8Hz,1H)、7.49〜7.42(m,2H)、7.33〜7.32(m,1H)、7.31(t,J=74.Hz,1H)、5.85(s,2H)。
【1366】
方法C:N−(4−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニルアミノ)−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−6−イル)−6−メトキシニコチンアミド(liii−a)
6−メトキシニコチン酸(100mg、0.65mmol)のSOCl溶液(2mL)に、DMF(1滴)を添加した。混合物を60℃で20分間攪拌した。揮発性物質を真空で除去して6−メトキシニコチン酸クロリドを得て、これを直接次の工程に使用した。THF(5mL)及びEtN(101mg、1mmol、3.0当量)中のN−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミン(130mg、0.34mmol、0.5当量)の懸濁液に、6−メトキシニコチノイルクロリドの無水THF溶液(5mL)を滴下した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。揮発性物質を真空で除去した。残渣をMeOHで洗浄し、THF/MeOHから2回再結晶させ、逆相分取HPLC(reverse phase chromatography PREP-HPLC)(A=NHHCO−HO、10mmol/L、B=MeOH)によって精製し、33mgのN−(4−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニルアミノ)−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−6−イル)−6−メトキシニコチンアミドを淡黄色の固体として得た(18.8%)。LCMS m/z=516.1(M+1)、258.6(M/2+1)(方法A)(保持時間=1.57分)。H−NMR(400MHz、DMSO−d):δ10.71(s,1H)、10.18(s,1H)、9.57(d,J=1.6Hz,1H)、9.01(d,J=1.6Hz,1H)、8.91(d,J=2.4Hz,1H)、8.81(t,J=2.0Hz,1H)、8.76(d,J=2.4Hz,1H)、8.34(dd,J=8.8,2.8Hz,1H)、8.23(s,1H)、8.08(dd,J=8.8,2.0Hz,1H)、8.00(d,J=9.2Hz,1H)、7.90(d,J=9.2Hz,1H)、7.46〜7.50(m,1H)、7.32(t,J=74.4Hz,1H)、7.02(d,J=8.8Hz,1H)、6.95(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、3.97(s,3H)。
【1367】
以下の表中の化合物を、スキーム67に記載したものと類似の方法で調製した(指定の方法手順A〜方法手順Gに従って調製した)。
【1368】
表22:
【1369】
【表22】


【1370】
スキーム68:6−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−2−(ピリミジン−5−イル)キナゾリン−4−アミン(化合物1247)の合成
【1371】
【化199】

【1372】
方法BF:6−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−2−(ピリミジン−5−イル)キナゾリン−4−アミン(化合物1247)
10mL容マイクロ波バイアルに、DME(3mL)、EtOH(1.286mL)及び水(0.857mL)中の2−クロロ−6−(3−メトキシフェニル)−N−メチルキナゾリン−4−アミン(0.080g、0.267mmol)、ピリミジン−5−ボロン酸(0.099g、0.801mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(Pd(PPhCl)(9.37mg、0.013mmol)及び炭酸カリウム(0.111g、0.801mmol)の溶液を入れ、黄色の懸濁液を得た。バイアルに120℃で15分間、アルゴン下でマイクロ波を照射した。混合物に水(10mL)を添加し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせてブライン(1×20mL)で洗浄した後、MgSOで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をMeOH−CHClで洗浄し、乾燥させて、35mgの6−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−2−(ピリミジン−5−イル)キナゾリン−4−アミンを白色の固体として得た(38%)。LCMS m/z=344(M+1)(方法D)(保持時間=1.78分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.79-9.59(m,2H)、9.30(s,1H)、8.72(d,J=4.6Hz,1H)、8.59(s,1H)、8.16(d,J=8.6Hz,1H)、7.85(d,J=8.7Hz,1H)、7.53-7.28(m,3H)、7.00(d,J=6.8Hz,1H)、3.86(s,3H)、3.18(d,J=3.9Hz,3H)。
【1373】
スキーム69:6−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(化合物1235)の合成
【1374】
【化200】

【1375】
100mL容丸底フラスコに、6−ヨード−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−4(3H)−オン(0.500g、1.428mmol)、BOP(0.821g、1.857mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.426ml、2.86mmol)のDMF溶液(10mL)を入れ、無色の溶液を得た。メチルアミンの2M THF溶液(2.142ml、4.28mmol)を添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈すると、沈殿が形成された。得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させて、0.515gの6−ヨード−N−メチル−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−4−アミンを淡褐色の固体として得た(収率99%)。LCMS m/z=364(M+1)(方法D)(保持時間=1.25分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.60(s,1H)、8.89-8.65(m,3H)、8.65-8.48(m,1H)、8.06(d,J=8.7Hz,1H)、7.59(d,J=8.7Hz,1H)、3.11(d,J=4.2Hz,3H)。
【1376】
50mL容丸底フラスコに、ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)中の6−ヨード−N−メチル−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−4−アミン(0.100g、0.275mmol)、3−メトキシフェニルボロン酸(0.063g、0.413mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.016g、0.022mmol)及びリン酸三カリウム一水和物(0.190g、0.826mmol)の溶液を入れ、褐色の懸濁液を得た。反応混合物を80℃で一晩、アルゴン下で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水(10mL)で希釈すると、沈殿が形成された。得られた固体を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、25mgの6−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−2−(ピラジン−2−イル)キナゾリン−4−アミンを淡黄色の固体として得た(収率26%)。LCMS m/z=344(M+1)(方法D)(保持時間=1.43分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.64(s,1H)、8.85-8.78(m,1H)、8.77-8.71(m,1H)、8.70-8.63(m,1H)、8.63-8.55(m,1H)、8.18(d,J=8.8Hz,1H)、7.89(d,J=8.9Hz,1H)、7.53-7.31(m,3H)、7.09-6.92(m,1H)、3.86(s,3H)、3.17(d,J=3.6Hz,3H)。
【1377】
以下の表中の化合物を、スキーム69に記載したものと類似の方法で調製した(6−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンについて記載した方法に従って調製した)。
【1378】
表23:
【1379】
【表23】


【1380】
スキーム70:一般式iiを有する化合物の一般的な合成経路
【1381】
【化201】

【1382】
スキーム71:式iiの化合物の代表的な合成(スキーム70を参照されたい)
【1383】
【化202】

【1384】
方法B2:2−アミノ−3−メチル安息香酸(lv−a)
Pd/C触媒(150mg)を3−メチル−2−ニトロ安息香酸(1.50g、8.28mmol、1.0当量)のTHF溶液(60mL)に懸濁し、混合物を室温で一晩、H雰囲気下で攪拌した。Pd/Cをセライト濾過によって除去し、THFを真空で除去して、1.23gのlv−aを白色の固体として得た(98%収率)。LCMS m/z=152.1(M+1)(方法B)(保持時間=0.73分)。生成物を精製することなくさらに使用した。
【1385】
方法AZ:2−アミノ−5−ブロモ−3−メチル安息香酸(lvi−a)
2−アミノ−3−メチル安息香酸(1.23g、8.14mmol、1.0当量)のDMSO溶液(15mL)に、40%HBr(6.00mL、44.7mmol、5当量)を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。白色の沈殿が反応の過程で形成された。反応混合物を飽和NaHCO水溶液でクエンチすると白色の固体が得られ、これを濾過し、真空乾燥して、lvi−aを白色の固体として950mg得た(収率51%)。LCMS m/z=229.9(M+1)(方法B)(保持時間=1.20分)。
【1386】
方法C:2−アミノ−5−ブロモ−3−メチルベンズアミド(ii−c)
2−アミノ−5−ブロモ−3−メチル安息香酸(950mg、4.15mmol)とSOCl(20mL)との混合物を80℃で2時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却した。SOClを真空で除去し、残渣を無水THF(10mL)に溶解した。次いで、このTHF溶液を28重量%のNH−HO溶液(10mL)に滴下した。1時間後、得られた沈殿を回収し、真空乾燥して、820mgのii−cを黄色の固体として得た(87%)。LCMS m/z=288.9、230.9(M+1)(方法B)(保持時間=1.49分)。
【1387】
スキーム72:一般式lvii及び一般式lviiiを有する化合物の一般的な合成経路
【1388】
【化203】

【1389】
カップリング条件に関する方法G
G1:i−PrOH/85℃〜100℃
G2:THF/加熱
G3:i−AmOH/100℃〜130℃
G4:MeOH/マイクロ波/150℃
G5:i−AmOH/マイクロ波/150℃
G6:THF/EtN/還流
G7:THF−HO/NaOAc/室温〜60℃
G8:NaH/THF
G9:n−BuLi/THF
G10:LHMDS/THF
G11:LDA/THF
G12:KCO/DMF/60℃
G13:CsCO/DMA/80℃
G14:NaOtBu/DMF/マイクロ波/100℃
【1390】
カップリング条件に関する方法AQ
AQ1:Pd(PPhCl/KCO/ジオキサン−H
AQ2:Pd(APhos)Cl/KPO/ジオキサン−H
AQ3:Pd(PPh/KPO/ジオキサン−H
AQ4:Pd(dppf)Cl−CHCl/KPO/ジオキサン−H
AQ5:Pd(OAc)Cl/S−Phos/KPO/ジオキサン−H
AQ6:Pd(dppf)Cl−CHCl/NaCO/ジオキサン−H
【1391】
スキーム73:式lvii及び式lviiiの化合物の代表的な合成(スキーム72を参照されたい)
【1392】
【化204】

ジオキサン−H
【1393】
方法C:N−(4−ブロモ−2−カルバモイル−6−メチルフェニル)ニコチンアミド(iii−e)
THF(15mL)及びEtN(0.7mL)中の2−アミノ−5−ブロモ−3−メチルベンズアミド(820mg、3.55mmol、1.0当量)の溶液に、ニコチノイルクロリド(551mg、3.91mmol、1.1当量)の無水THF溶液(15mL)を滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、得られた沈殿を濾過し、真空乾燥して、1.74gの粗iii−eを黄色の固体として得た。LCMS m/z=333.8、335.8(M+1)(方法B)(保持時間=1.42分)。
【1394】
方法E:6−ブロモ−8−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−オール(iv−h)
EtOH(50mL)中のN−(4−ブロモ−2−カルバモイル−6−メチルフェニル)ニコチンアミド(1.74gの塩、5.22mmol、1.0当量)の混合物をNaOH(1.04g、26.1mmol、5.0当量)で処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、揮発性物質を真空で除去した。残渣に水(30mL)を添加し、HCl水溶液をゆっくりと添加することによって混合物のpHを約1又は2に調整した。得られた沈殿を回収し、乾燥させて、870mgのiv−hを黄色の固体として得た(2工程後の収率77%)。LCMS m/z=315.7、317.7(M+1)(方法B)(保持時間=1.74分)。
【1395】
方法F5:6−ブロモ−4−クロロ−8−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(v−h)
6−ブロモ−8−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−オール(870mg、2.76mmol)をPOCl(10mL)に添加した。得られた混合物を120℃で一晩攪拌した。反応が完了した後、混合物を氷水中に慎重に注ぎ込んだ。NHOHを0℃でゆっくりと添加することによってpHを7に調整した。得られた固体を回収し、1.00gのv−hをベージュ色の固体として得た(定量的収率)。LCMS m/z=333.9、335.9(M+1)(方法B)(保持時間=2.23分)。
【1396】
方法G6:6−ブロモ−N,8−ジメチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(vi−t)
i−PrOH(10mL)中の6−ブロモ−4−クロロ−8−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(200mg、0.60mmol、1.0当量)、メチルアミン(81mg、1.20mmol、2.0当量)及びEtN(0.2mL)の混合物を85℃で一晩攪拌した。得られた黄色の沈殿を回収し、125mgのvi−tをベージュ色の固体として得た(63.4%)。LCMS m/z=328.8、330.8(M+1)(方法B)(保持時間=1.95分)。
【1397】
方法G2:7−ブロモ−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(vi−u)
THF(100mL)中の7−ブロモ−4−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(5.0g、0.0156mol)の懸濁液に、メチルアミン溶液(HO中40重量%)(24ml、0.272mmol)を冷却しながら滴下した。懸濁液を60℃で3時間攪拌し、冷却し、濾過し、乾燥させて表題化合物を得た(3.62g、73.5%)。
【1398】
方法AQ1:6−(3−メトキシフェニル)−N,8−ジメチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(lviii−a)(この方法は、方法AQ2の代表的なものであり、適切な触媒及び塩基に置き換えること以外は同様にして実行することができる)
ジオキサン(8mL)及びHO(4mL)中の6−ブロモ−N,8−ジメチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(130mg、0.396mmol、1.0当量)、3−メトキシフェニルボロン酸(60mg、0.396mmol、1.0当量)、KCO(295mg、2.14mmol、5.4当量)の混合物に、Pd(PPhCl(15mg、0.021mmol、0.054当量)をN雰囲気下で添加した。得られた混合物を120℃で一晩、N雰囲気下で攪拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCカラムによって精製し、11mgのlviii−aを白色の固体として得た(収率7.8%)。LCMS m/z=357.2、(M+1)(方法B(保持時間=2.11分))。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ9.68(d,J=1.2Hz,1H)、8.75(d,J=8.0Hz,1H)、8.62(d,J=4.6Hz,1H)、8.49(d,J=4.4Hz,1H)、8.35(s,1H)、7.97(s,1H)、7.49(dd,J=7.8,4.8Hz,1H)、7.44-7.29(m,3H)、6.93(dd,J=6.8,2.4Hz,1H)、3.81(s,3H)、3.12(d,J=4.4Hz,3H)、2.68(s,3H)。
【1399】
方法AQ3:6−(4−フルオロフェニル)−N,8−ジメチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩(lviii−b)
6−ブロモ−N,8−ジメチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(340mg、1.03mmol)、3−フルオロベンゼンボロン酸(217mg、1.55mmol)、KPO(658mg、3.10mmol)及びPd(PPh(59.7mg、0.052mmol)を、1,4−ジオキサン(10mL)と水(1mL)との混合溶媒に溶解した。得られた混合物を90℃で6時間、窒素雰囲気下で攪拌した。反応が完了した後、混合物に水を添加し、30分間攪拌した。得られた沈殿を濾過によって回収し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(THFで溶出させる)によって精製して、黄色の粉末を得た。固体をエタノールに懸濁し、混合物に5N HCl(1mL)を添加した。混合物を10分間超音波処理して、得られた沈殿を濾過によって回収し、乾燥させて、304mgの6−(3−フルオロフェニル)−N,8−ジメチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩を黄色の粉末として得た(収率71%)。
【1400】
方法AQ4:6−(2,4−ジフルオロフェニル)−N,5−ジメチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(lviii−c)
6−ブロモ−N,5−ジメチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(350mg、1.06mmol)、2,4−ジフルオロフェニルボロン酸(252mg、1.595mmol)、KPO(677mg、3.19mmol)及びPd(dppf)Cl−CHCl(87mg、0.106mmol)を、1,4−ジオキサン(10mL)と水(1mL)との混合溶媒に溶解した。得られた混合物を90℃で2.5時間、N下で攪拌した。反応が完了した後、混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させた。濾過して蒸発させた後、粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(無勾配の(isocratic)33%酢酸エチル/67%ヘキサンで溶出させる)によって精製し、白色の粉末を得た。固体をエタノールに懸濁し、混合物に5N HCl(1.0mL)を添加した。混合物を10分間超音波処理し、得られた沈殿を濾過によって回収し、乾燥させて、139mgの6−(2,4−ジフルオロフェニル)−N,5−ジメチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩を淡黄色の粉末として得た(収率30%)。
【1401】
方法AQ5:7−(3−フルオロフェニル)−N,6−ジメチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩(lviii−d)
ジオキサン(10mL)及び水(2mL)中の7−クロロ−N,6−ジメチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(400mg、1.40mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(294g、2.10mmol)、Pd(OAc)(15.8mg、0.070mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(86.7mg、0.211mmol)、KPO(900mg、4.23mmol)の混合物を還流下で2.5時間攪拌した。冷却した混合物に酢酸エチル(20mL)を添加すると、沈殿(precipiate)が形成され、これを濾過した。固体をDMF及び水から再結晶させ、表題化合物を遊離形態として得た。固体を酢酸エチル(10mL)に懸濁し、4N HClの酢酸エチル溶液(1.0mL)を添加した。得られた固体を20分間超音波処理にかけ、濾過し、乾燥させて、表題化合物をビスHCl塩として得た(0.10g、18.7%)。
【1402】
方法AQ6:7−(3,4−ジフルオロフェニル)−N,8−ジメチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩(lviii−e)
窒素雰囲気下のジオキサン/HO(2/1)(30mL)中の3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(389mg、2.46mmol)及び7−ブロモ−N,8−ジメチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(395.4mg、1.201mmol)の懸濁液に、NaCO(633.2mg、5.97mmol)及び(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−ジクロロパラジウム(II)(98mg、0.120mmol)を室温で添加した。混合物を100℃で1.5時間攪拌した。反応混合物に水を添加すると、沈殿が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。次いで、乾燥させた固体をメタノール/ジオキサン混合物中で加熱して透明な溶液を得て、これをセライト濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をメタノール/CHCl中で約15分間超音波処理し、濾過して、305.2mgの淡褐色の固体を親化合物として得た。メタノール中の親化合物の懸濁液に4N HClの酢酸エチル溶液(約4mL)を添加し、透明な溶液を得た。溶液を濃縮し、エタノールから再結晶させて(recystallized)、HCl塩を得た。塩を回収し、60℃のオーブン内で乾燥させて、231.3mgの淡黄色の固体を得た(収率44%)。1H NMR(DMSO-d6):δ9.73(s,1H)、9.37(brd,J=8.08Hz,1H)、8.97(brd,J=5.24Hz,1H)、8.77(brs,1H)、8.20(d,J=8.48Hz,1H)、8.10~8.07(brm,1H)、7.63-7.55(brm,2H)、7.47(d,J=8.48Hz,1H)、7.32(brm,1H)、3.20(d,J=4.20Hz,3H)、2.65(s,3H)。2HClの1Hは観察されなかった。
【1403】
スキーム74:一般式lviiiを有する化合物の一般的な合成経路
【1404】
【化205】

【1405】
スキーム75:式lviiiの化合物の代表的な合成(スキーム74を参照されたい)
【1406】
【化206】

【1407】
方法AP:6−ブロモ−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(vi−u)
6−ブロモ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン(5.00g、16.6mmol)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)(9.52g、21.5mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(4.94ml、33.1mmol)のDMF溶液(50mL)に、メチルアミンの2M THF溶液(16.6mL、33.1mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物に水(100mL)を添加し、攪拌した。得られた沈殿を濾過によって回収し、乾燥させて、5.15gの6−ブロモ−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンを淡黄色の固体として得た(99%)。LCMS m/z=315(M+1)(方法D)(保持時間=1.34分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.60(dd,J=2.1,0.8Hz,1H)、8.79-8.70(m,1H)、8.67(dd,J=4.8,1.7Hz,1H)、8.57(s,1H)、8.51(d,J=2.0Hz,1H)、7.90(dd,J=8.9,2.1Hz,1H)、7.71(d,J=8.9Hz,1H)、7.52(ddd,J=7.9,4.8,0.9Hz,1H)、3.13(d,J=4.5Hz,3H)。
【1408】
方法AQ2:6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(lviii−f)
1ドラム容反応バイアルに、ジオキサン−水混合物(9:1、2mL)中の6−ブロモ−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(35mg、0.111mmol)、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(20.4mg、0.133mmol)、Pd(APhos)Cl(3.2mg、0.004mmol)及びリン酸カリウム一水和物(77mg、0.33mmol)の溶液を入れた。反応混合物を90℃に14時間加熱した後、室温まで冷却し、水(5mL)で希釈した。得られた沈殿を濾過によって回収し、メタノールから再結晶させて、6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンを淡黄色の固体として得た(19.1mg、51%)。LCMS m/z=344(M+1)(方法C)(保持時間=2.01分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.64(d,J=1.3Hz,1H)、8.84-8.74(m,1H)、8.68(dd,J=6.2,1.7Hz,2H)、8.57(d,J=1.6Hz,2H)、8.16(ddd,J=14.4,8.7,2.2Hz,2H)、7.85(d,J=8.7Hz,1H)、7.54(dd,J=7.9,4.8Hz,1H)、7.00(d,J=8.7Hz,1H)、3.93(s,3H)、3.18(d,J=4.3Hz,3H)。
【1409】
以下の表中の化合物を、スキーム72又はスキーム74に記載したものと類似の方法で、メチルアミンを適切なアミンに、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸を適切なボロン酸に置き換えて調製した。
【1410】
表24:
【1411】
【表24−1】






【1412】
【表24−2】



























































































【1413】
スキーム76:一般式lviii及び一般式lxを有する化合物の一般的な合成経路
【1414】
【化207】

【1415】
スキーム77:式lviiiの化合物の代表的な合成(スキーム76を参照されたい)
【1416】
【化208】

【1417】
6−(3−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−オール(lix−a)
6−(3−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−オールを、6−ブロモ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−オール(スキーム70に従って、2−アミノ−5−ブロモ−3−メチルベンズアミドを2−アミノ−5−ブロモベンズアミドに置き換えて合成した)及び3−メトキシルフェニルボロン酸から、スキーム72に記載されるように方法AQ2を用いて合成した。得られた生成物6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンは淡黄色の固体であった(19.1mg、51%)。LCMS m/z=344(M+1)(方法C)(保持時間=2.01分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.64(d,J=1.3Hz,1H)、8.84-8.74(m,1H)、8.68(dd,J=6.2,1.7Hz,2H)、8.57(d,J=1.6Hz,2H)、8.16(ddd,J=14.4,8.7,2.2Hz,2H)、7.85(d,J=8.7Hz,1H)、7.54(dd,J=7.9,4.8Hz,1H)、7.00(d,J=8.7Hz,1H)、3.93(s,3H)、3.18(d,J=4.3Hz,3H)。
【1418】
方法AP:6−(3−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)キナゾリン(lviii−g)
6−(3−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)キナゾリンを、6−(3−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−オール及びピロリジンから、6−ブロモ−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンについて記載したものと類似の方法で、スキーム72において方法APを用いて調製した。6−(3−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)キナゾリンは淡黄色の固体であった(43mg、31%)。LCMS m/z=383(M+1)(方法C)(保持時間=2.49分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.62(s,1H)、8.94(d,J=5.0Hz,2H)、8.56(s,1H)、8.32(dd,J=19.9,8.5Hz,2H)、7.83(s,1H)、7.56-7.30(m,3H)、7.04(d,J=6.8Hz,1H)、4.27(s,4H)、3.86(s,3H)、2.08(s,4H)。
【1419】
以下の表中の化合物を、スキーム76に記載したものと類似の方法で、ピロリジンを適切なアミンに、3−メトキシフェニルボロン酸を適切なボロン酸に置き換えて調製した。
【1420】
表25:
【1421】
【表25−1】




【1422】
【表25−2】









【1423】
スキーム78:一般式lxiiiを有する化合物の一般的な合成経路
【1424】
【化209】

【1425】
アルキル化に関する方法AT:
方法AT1:NaOMe/MeOH/マイクロ波/150℃
方法AT2:MeOH/マイクロ波/150℃
方法AT3:DIPEA/KI/DMF/マイクロ波/150℃
【1426】
スキーム79:式lxiiiの化合物の代表的な合成(スキーム76を参照されたい)
【1427】
【化210】

【1428】
方法AR:3−(4−(メチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)フェノール(lxi−a)
CHCl(15mL)中の6−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(6−(3−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)キナゾリンについて記載したものと同様の方法で、スキーム74を用いて、ピロリジンをN−メチルアミンに置き換えて調製される)(1.00g、2.9mmol)の懸濁液に、三臭化ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(8.76ml、8.76mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、氷と飽和NaHCO水溶液との激しく攪拌した混合物中に慎重に注ぎ込んだ。得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させた後、KCO(2g)とメタノール(50mL)との混合物に溶解した。次いで、この溶液をNHCl水溶液(50mL)を用いて酸性にし、形成された沈殿を濾過によって回収し、乾燥させて、0.95gの3−(4−(メチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)フェノールを淡黄色の固体として得た(99%)。LCMS m/z=329(M+1)(方法D)(保持時間=1.30分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.63(s,1H)、9.60(s,1H)、8.77(d,J=8.0Hz,1H)、8.74-8.59(m,2H)、8.54(s,1H)、8.05(d,J=8.7Hz,1H)、7.83(d,J=8.7Hz,1H)、7.54(dd,J=7.9,4.8Hz,1H)、7.38-7.12(m,3H)、6.82(d,J=7.8Hz,1H)、3.17(d,J=4.3Hz,3H)。
【1429】
方法AS:6−(3−(2−クロロエトキシ)フェニル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(lxii−a)
DMF(10mL)中の3−(4−(メチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)フェノール(0.30g、0.914mmol)、1−ブロモ−2−クロロエタン(0.38ml、4.57mmol)及び炭酸カリウム(0.38g、2.74mmol)の懸濁液を室温で2日間攪拌した。混合物に水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を添加し、抽出した。有機層を分離し、真空で濃縮すると固体が得られ(leave)、これを濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、0.30gの6−(3−(2−クロロエトキシ)フェニル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンを褐色の固体として得た(83%)。生成物をさらに精製することなく使用した。
【1430】
方法AT1:6−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(lxiii−a)
6−(3−(2−クロロエトキシ)フェニル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(70mg、0.18mmol)及びナトリウムメトキシド(97mg、1.8mmol)のメタノール溶液(3mL)を、マイクロ波反応バイアル内に入れた。混合物を150℃で30分間、マイクロ波照射条件下で加熱した後、溶媒を真空で除去した。粗生成物が得られ、これを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3:1→1:4で溶出させる)によって精製して、20mgの6−(3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンをオフホワイト色の粉末として得た(29%)。LCMS m/z=387(M+1)(方法D)(保持時間=1.49分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.64(s,1H)、8.77(d,J=8.2Hz,1H)、8.73-8.51(m,3H)、8.16(d,J=8.7Hz,1H)、7.84(d,J=8.3Hz,1H)、7.60-7.32(m,4H)、7.01(s,1H)、4.21(s,2H)、3.70(s,2H)、3.33(s,3H)、3.19(s,3H)。
【1431】
方法AT2:N−メチル−6−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(lxiii−b)
【1432】
【化211】

【1433】
10mL容マイクロ波バイアルに、6−(4−(2−クロロエトキシ)フェニル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(70.0mg、0.179mmol)及びモルホリン(0.155ml、1.791mmol)のメタノール溶液(3mL)を入れ、黄色の懸濁液を得た。バイアルに150℃で30分間、マイクロ波を照射した。揮発性物質を真空で蒸発させた。反応混合物に水(10mL)を添加し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(1×20mL)で洗浄した後、MgSOで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3:2→0:1で溶出させる)によって精製した。生成物が親化合物として得られ、これを4M HCl−ジオキサンを添加することによってHCl塩に変換した後、EtOH−HOから結晶化させて、55mgのN−メチル−6−(4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンを黄色の粉末として得た(収率60%)。LCMS m/z=442(M+1)(方法D)(保持時間=1.12分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ11.31(s,1H)、10.41(s,1H)、9.63(s,1H)、9.10-8.79(m,3H)、8.34(d,J=8.2Hz,1H)、8.28-8.12(m,1H)、7.92(d,J=8.0Hz,2H)、7.87-7.74(m,1H)、7.18(d,J=8.0Hz,2H)、4.60-4.46(m,2H)、4.06-3.91(m,2H)、3.91-3.74(m,2H)、3.67-3.41(m,4H)、3.38-3.09(m,J=10.1Hz,5H)。
【1434】
方法AT3:N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)−6−(3−(2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4−アミン(lxiii−c)
【1435】
【化212】

【1436】
10mL容マイクロ波バイアルに、6−(3−(2−クロロエトキシ)フェニル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(50.0mg、0.128mmol)、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(0.100ml、1.279mmol)、ヨウ化カリウム(42.5mg、0.256mmol)及びN,N'−ジイソプロピルエチルアミン(0.045ml、0.256mmol)のDMF溶液(3mL)を入れ、黄色の懸濁液を得た。バイアルに150℃で20分間マイクロ波を照射した。混合物に水(10mL)を添加し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(1×20mL)及びブライン(1×20mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl/CHCl−MeOH−NHOH(=100:20:1)で1:0→0:1で溶出させる)によって精製した。4M HCl−ジオキサンを添加することによって生成物をHCl塩に変換した後、IPA−HOから結晶化させて、30mgのN−メチル−2−(ピリジン−3−イル)−6−(3−(2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)エトキシ)フェニル)キナゾリン−4−アミンを黄色の粉末として得た(42%)。LCMS m/z=454(M+1)(方法C)(保持時間=2.26分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ10.73-10.36(m,1H)、9.65(s,1H)、9.13-8.98(m,2H)、8.93(d,J=5.0Hz,1H)、8.38(d,J=8.4Hz,1H)、8.24(d,J=7.7Hz,1H)、7.94-7.75(m,1H)、7.69-7.41(m,3H)、7.09(d,J=8.1Hz,1H)、4.61-4.43(m,2H)、4.28-4.07(m,2H)、3.59-3.39(m,2H)、3.30(d,J=2.8Hz,3H)。
【1437】
スキーム80:方法AU:N−(2−(4−(4−(メチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)フェノキシ)エチル)アセトアミド(lxiv−a)
【1438】
【化213】

【1439】
50mL容丸底フラスコに、6−(4−(2−アミノエトキシ)フェニル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(15.0mg、0.040mmol)及びトリエチルアミン(0.017ml、0.121mmol)のCHCl溶液(5mL)を入れ、黄色の溶液を得た。無水酢酸(4.58μl、0.048mmol)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物に水(10mL)を添加し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(1×20mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl/MeOH=1:0→9:1で溶出させる)によって精製した。4M HCl−ジオキサンを添加することによって生成物をHCl塩に変換した後、少量のメタノールに溶解し、続いて酢酸エチルを添加した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、10mgのN−(2−(4−(4−(メチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)フェノキシ)エチル)アセトアミド(HCl塩)を黄色の固体として得た(収率51%)。LCMS m/z=414(M+1)(方法C)(保持時間=1.28分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ10.26(s,1H)、9.62(s,1H)、9.06-8.90(m,2H)、8.81(s,1H)、8.34(d,J=9.0Hz,1H)、8.17(d,J=6.6Hz,2H)、7.86(d,J=8.0Hz,3H)、7.13(d,J=7.9Hz,2H)、4.06(t,J=5.4Hz,2H)、3.52-3.38(m,2H)、3.30(d,J=4.1Hz,3H)、1.84(s,3H)。
【1440】
以下の表中の化合物を、スキーム78に記載したものと類似の方法で、1−ブロモ−2−クロロエタンを対応するハロゲン化アルキルに置き換えて調製した。
【1441】
表26:
【1442】
【表26】



【1443】
スキーム81:一般式lxxを有する化合物の一般的な合成経路
【1444】
【化214】

【1445】
スキーム82:式lxx−aの化合物の代表的な合成(スキーム81を参照されたい)
【1446】
【化215】

【1447】
方法AV:1−(ベンジルオキシ)−7−ブロモ−3−クロロイソキノリン(lxv−a)
20mLのベンジルアルコールに、Na(2.00g、86.9mmol)を0℃でゆっくりと添加した後、混合物を室温で4時間攪拌した。混合物に7−ブロモ−1,3−ジクロロイソキノリン(2.00g、7.2mmol)のトルエン溶液(50mL)を攪拌しながら添加した。反応混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル)によって精製して、2.00gのxiv−aを白色の固体として得た(収率80%)。LCMS m/z=257.9、259.9(M+1)(方法B)(保持時間=1.62分)。
【1448】
方法AQ1:1−(ベンジルオキシ)−3−クロロ−7−(3−メトキシフェニル)イソキノリン(lxvi−a)
ジオキサン(10mL)及びHO(5mL)中の1−(ベンジルオキシ)−7−ブロモ−3−クロロイソキノリン(1.00g、2.86mmol、1.0当量)、3−メトキシフェニルボロン酸(435mg、2.86mmol、1.0当量)、KCO(2.13g、15.4mmol、5.4当量)の混合物に、Pd(PPhCl(100mg、0.15mmol、0.05当量)をN雰囲気下で添加した。得られた混合物を110℃で一晩、N雰囲気下で攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=250:1)によって精製し、550mgのlxvi−aを白色の固体として得た(収率37%)。LCMS m/z=376.0(M+1)(方法B)(保持時間=2.43分)。
【1449】
方法AQ3:1−(ベンジルオキシ)−7−(3−メトキシフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン(lxvii−a)
ジオキサン(2mL)及びHO(1mL)中の1−(ベンジルオキシ)−3−クロロ−7−(3−メトキシフェニル)イソキノリン(150mg、0.40mmol、1.0当量)、ピリジン−3−イルボロン酸(74mg、0.60mmol、1.5当量)、KCO(166mg、1.20mmol、3.0当量)の混合物に、Pd(PPhCl(14mg、0.02mmol、0.05当量)をN雰囲気下で添加した。その封管にCEMのマイクロ波反応装置において130℃で1時間マイクロ波を照射した。反応が完了した後、揮発性物質を真空で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50:1)によって精製し、200mgの粗lxvii−aを褐色の油として得て、これを精製することなく直接次の工程に使用した。LCMS m/z=419.0(M+1)(方法B)(保持時間=2.25分)。
【1450】
方法AW:7−(3−メトキシフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−オール(lxviii−a)
エタノール(20mL)中の1−(ベンジルオキシ)−7−(3−メトキシフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン(200mg、0.48mmol)及び濃HCl(10mL)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濃縮して、130mgのlxviii−aを黄色の固体として得た(2段階での収率90%)。LCMS m/z=329.0(M+1)(方法B)(保持時間=1.66分)。
【1451】
方法AX:1−クロロ−7−(3−メトキシフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン(lxix−a)
フェニルホスホン酸ジクロリド(5mL)中の7−(3−メトキシフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−オール(130mg、0.395mmol)の混合物を120℃で一晩攪拌した。反応が完了した後、混合物を氷水にゆっくりと添加した。NH・HOを0℃でゆっくりと添加することによってpHを7に調整した。次いで、混合物をジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、130mgの粗lxix−aを白色の固体として得て、これを精製することなく直接次の工程に使用した。LCMS m/z=346.9(M+1)(方法B)(保持時間=1.80分)。
【1452】
方法AY:7−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−アミン(lxx−a)
1−クロロ−7−(3−メトキシフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)イソキノリン(90mg、0.26mmol)、メチルアミン塩酸塩(200mg、2.96mmol、10.0当量)及びEtN(0.5mL)の混合物を、i−AmOH(2mL)を入れた封管に添加した。封管をCEMのマイクロ波反応装置において160℃で1時間マイクロ波を照射した。反応が完了した後、i−AmOHを真空で除去し、残渣を10mLの水及びジクロロメタンで溶解して、混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残渣をMeOHで洗浄して、5mgのlxx−aを褐色の固体として得た(収率6%)。LCMS m/z=342.1(M+1)(方法B)(保持時間=2.02分)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ9.40(d,J=0.9Hz,1H)、8.67-8.47(m,3H)、8.08-7.95(m,1H)、7.89-7.84(m,2H)、7.66(s,1H)、7.57-7.49(m,1H)、7.46-7.42(m,3H)、7.08-6.95(m,1H)、3.88(s,3H)、3.14(d,J=4.3Hz,3H)。
【1453】
以下の表中の化合物を、スキーム81に記載したものと類似の方法で、適切なイソキノリン及びアニリンに置き換えて調製した。
【1454】
表27:
【1455】
【表27】

【1456】
スキーム83:一般式lxxiを有する化合物の一般的な合成経路
【1457】
【化216】

【1458】
スキーム84:式lxxi−aの化合物の代表的な合成(スキーム81を参照されたい)
【1459】
【化217】

【1460】
方法BA:5−[3−(4−メチルアミノ−2−ピリジン−3−イル−キナゾリン−6−イル)−フェノキシメチル]−オキサゾリジン−2−オン(lxxi−a)の合成
5−(クロロメチル)オキサゾリジン−2−オン(45μmol)に、3−(4−(メチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)フェノール(30μmol)のNMP溶液(200μL)を添加した。バイアルにPS−BEMP(90μmol)を樹脂ディスペンサーによって添加した。反応混合物を90℃で12時間加熱した後、残渣をメタノールで希釈し、分取HPLC条件Dによって精製した。標的画分を凍結乾燥して表題化合物を得て、その構造を最後にLCMS方法Eを用いたLCMSによって確認した。
【1461】
以下の表中の化合物を、スキーム80に記載したものと類似の方法で、5−(クロロメチル)オキサゾリジン−2−オンを適切なハロゲン化アルキルに置き換えて調製した。
【1462】
表28:
【1463】
【表28】



【1464】
スキーム85:一般式lxxiを有する化合物の一般的な合成経路
【1465】
【化218】

【1466】
スキーム86:式lxxiの化合物の代表的な合成(スキーム85を参照されたい)
【1467】
【化219】

【1468】
方法BB:3−メチル−6−((3−(4−(メチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)フェノキシ)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(lxxi−b)の合成
6−(ヒドロキシメチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(45μmol)に、3−(4−(メチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)フェノール(30μmol)のTHF溶液(400μL)を添加した。PS−トリフェニルホスフィン(60μmol)を添加し、DBAD(アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル、66μmol)のTHF溶液をバイアルに分注した。混合物を50℃で8時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣をメタノールで希釈し、マストリガー分取HPLC条件Dによって精製した。標的画分を凍結乾燥して表題化合物を得て、その構造を最後にLCMS方法Eを用いたLCMSによって確認した。
【1469】
以下の表中の化合物を、スキーム85に記載したものと類似の方法で、6−(ヒドロキシメチル)−3−メチルベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オンを適切なアルキルアルコールに置き換えて調製した。
【1470】
表29:
【1471】
【表29】




【1472】
スキーム87:式lxxiiを有するN−(6−ブロモ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イル)アセトアミド(化合物1739)の合成
【1473】
【化220】

【1474】
N−(6−ブロモ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イル)アセトアミド(lxxii−a)の合成
100mL容丸底フラスコに還流冷却器を取り付け、6−ブロモ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(2.45g、8.14mmol)、無水酢酸(5.81g、57.0mmol)及び酢酸(30mL)を入れた。反応混合物を90℃で20分間攪拌した後、室温まで冷却した。沈殿が反応中に形成され、これを濾過によって回収し、水(100mL)で洗浄した。固体を60℃で乾燥させて、N−(6−ブロモ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イル)アセトアミドを白色の粉末として得た(1.83g、66%)。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ9.72(s,1H)、8.84-8.69(m,3H)、8.22(s,1H)、8.02-7.90(m,2H)、7.53-7.41(m,1H)、2.83(s,3H)。
【1475】
スキーム88:式lxxiiiを有するN−(6−ブロモ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イル)−N−メチルアセトアミド(化合物1740)の合成
【1476】
【化221】

【1477】
N−(6−ブロモ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イル)−N−メチルアセトアミド(lxxiii−a)の合成
6−ブロモ−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(1.20g、3.81mmol)の酢酸溶液(10mL)に、無水酢酸(1.94g、19.0mmol)を添加し、マイクロ波を用いて195℃で6時間攪拌した。反応混合物をLC−MSによって検査したが、出発物質は観察されなかった。氷を反応物中に入れた。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄した。生成物を60℃で乾燥させて、N−(6−ブロモ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イル)−N−メチルアセトアミド(711mg、52%)を薄褐色の粉末として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ9.76(dd,J=2.2,0.8Hz,1H)、8.85-8.79(m,1H)、8.76(dd,J=4.8,1.7Hz,1H)、8.09(dd,J=1.8,0.8Hz,1H)、8.05-8.01(m,2H)、7.46(ddd,J=8.0,4.8,0.8Hz,1H)、3.52(s,3H)、2.11(s,3H)。
【1478】
スキーム89:式lxxvの化合物の合成
【1479】
【化222】

【1480】
方法BC:6−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩(lxxv−a)(化合物1742)の合成
ヒドロキシル誘導体(520mg、1.27mmol)のDMF溶液(20mL)に、ヨウ化メチル(262mg、1.84mmol)及びNaH(油中55%;69mg、1.9mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、氷水を反応混合物に添加した。得られた溶液を酢酸エチル(3回)で抽出し、NaSOで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、50%ヘキサン/50%酢酸エチル)によって精製した。得られた生成物をイソプロピルアルコールに溶解し、1N−HCl(5mL)を添加すると、沈殿が形成され、これを濾過によって回収し、60℃で乾燥させて、6−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩を橙色の粉末として得た(130mg、21%)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.66(d,J=1.6Hz,1H)、9.09(d,J=8.1Hz,1H)、8.96(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、8.51(s,1H)、8.33(d,J=8.7Hz,1H)、8.20(d,J=8.8Hz,1H)、7.90(dd,J=8.1,5.1Hz,1H)、7.66-7.47(m,2H)、7.47-7.32(m,1H)、4.22-4.07(m,2H)、3.70(s,3H)、3.48(t,J=5.8Hz,2H)、3.22(s,3H)、2.19-2.01(m,2H)。
【1481】
スキーム90:式lxxviの2−(3−(4−(ジメチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)フェニル)エタノール(化合物1743)の合成
【1482】
【化223】

【1483】
方法BD:2−(3−(4−(ジメチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)フェニル)エタノール・2HCl(lxxvi−a)の合成
2−(3−(4−(メチルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−6−イル)フェニル)エタノール(89.0mg、0.25mmol)のDMF溶液(1mL)を入れた反応バイアルに、60%水素化ナトリウム(13mg、0.325mmol)及びヨードメタン(0.02mL、0.325mmol)を添加した。反応混合物を常温で12時間攪拌しておいた。水(20mL)を反応混合物に添加し、粗生成物を酢酸エチル(4×15mL)で抽出した。粗生成物をISCO(シリカ、4gカラム、95%CHCl−5%MeOH−0.1%NHOH)によって精製して、オフホワイト色の固体として生成物を得た。次いで、遊離塩基をHCl塩に変換して、最終生成物を黄色の固体として得た(24.6mg、0.055mmol、22%)。LC−MS m/z=371.5(M+1)(保持時間=1.86)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.61(d,J=2.1Hz,1H)、8.99(d,J=7.5Hz,1H)、8.93(dd,J=5.0,1.5Hz,1H)、8.48(d,J=1.0Hz,1H)、8.28(dd,J=17.4,9.4Hz,2H)、7.84(dd,J=7.7,5.1Hz,1H)、7.69-7.60(m,2H)、7.44(t,J=7.5Hz,1H)、7.30(d,J=7.3Hz,1H)、3.78-3.61(m,9H)、2.82(t,J=7.0Hz,2H)。
【1484】
6−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩(lxxvii−a)(化合物1744)の合成
6−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩を、6−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩について記載したものと同様の方法で、適切なヒドロキシル誘導体に置き換えて合成した。6−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(3−メトキシプロピル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンは二塩酸塩として得られた。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.69(d,J=2.0Hz,1H)、9.14(d,J=8.3Hz,1H)、8.97(dd,J=5.1,1.2Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.39(d,J=8.6Hz,1H)、8.17(d,J=8.8Hz,1H)、7.92(dd,J=8.0,5.2Hz,1H)、7.86-7.73(m,1H)、7.57-7.38(m,1H)、7.36-7.23(m,1H)、4.19-4.04(m,2H)、3.71(s,3H)、3.48(t,J=5.7Hz,2H)、3.23(s,3H)、2.21-1.96(m,2H)。
【1485】
スキーム91:式lxxviiiの化合物の合成
【1486】
【化224】

【1487】
方法BE:4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(6−(3−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イル)ピロリジン−2−オン(lxxviii−a)
乾燥トルエン(6mL)中の4−クロロ−6−(3−メトキシフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(40mg、0.12mmol)、4−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−2−オン(100mg、0.437mmol)及びCsCO(42mg、0.127mmol)の混合物に、Pd(OAc)(3mg、0.01mmol)及びキサントホス(10mg、0.02mmol)を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を100℃で12時間攪拌した。冷却した後、混合物をセライトパッドを通して濾過した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(5:4)で溶出させる)によって精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た。14mgの所望の生成物が得られた(収率22.5%)。LCMS:保持時間=1.802分、[MH]=541.0、543.0。H−NMR(400MHz、DMSO−d):δ9.73(s,1H)、9.05〜9.04(m,1H)、8.86〜8.85(m,1H)、8.42〜8.38(m,2H)、8.19(d,J=8.8Hz,1H)、7.89(d,J=1.6Hz,1H)、7.82〜7.81(m,1H)、7.69(d,J=8.0Hz,1H)、7.58(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、7.50(t,J=8.0Hz,1H)、7.41〜7.36(m,2H)、7.07(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、4.57〜4.46(m,2H)、4.06〜4.03(m,1H)、3.20〜3.01(m,2H)、3.88(s,3H)。
【1488】
以下の表中の化合物を、スキーム91に記載したものと類似の方法で、4−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−2−オンを適切なアミドに置き換えて調製した。
【1489】
表30:
【1490】
【表30】


【1491】
スキーム91:N−tert−ブチル−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン メタンスルホン酸塩(lxxix−a)(化合物1752)の合成
【1492】
【化225】

【1493】
N−tert−ブチル−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(1.51g、3.87mmol)をCHCl/MeOH(20mL/20mL)に溶解した。溶液にメタンスルホン酸(0.251mL、3.87mmol)を添加した。揮発性物質を真空で蒸発させた。得られた残渣をEtOH(30mL)から結晶化させて、1.35gのN−tert−ブチル−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン メタンスルホン酸塩を薄黄色の粉末として得た(72%)。LCMS m/z=391(M+1)(方法D)(保持時間=1.91分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.52(s,1H)、9.01-8.83(m,2H)、8.75(s,1H)、8.58(s,1H)、8.09(d,J=7.2Hz,1H)、8.03-7.85(m,2H)、7.83-7.68(m,1H)、7.59-7.43(m,1H)、7.33(t,J=7.9Hz,1H)、2.31(s,3H)、1.66(s,9H)。
【1494】
スキーム92:N−tert−ブチル−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン フマル酸塩(lxxx)(化合物1753)の合成
【1495】
【化226】

【1496】
N−tert−ブチル−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(1.22g、3.12mmol)をCHCl/MeOH(20mL/20mL)に溶解した。溶液にフマル酸(0.363g、3.12mmol)を添加した。フマル酸が溶解するまで混合物を超音波処理した。次いで、揮発性物質を真空で蒸発させた。得られた固体をMeOHで洗浄し、乾燥させて、1.28gのN−tert−ブチル−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン 1/2フマル酸塩を薄黄色の粉末として得た(91%)。LCMS m/z=391(M+1)(方法D)(保持時間=1.95分)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ13.14(s,1H)、9.59(s,1H)、8.82-8.65(m,2H)、8.57(s,1H)、7.89(d,J=8.7Hz,1H)、7.82(d,J=8.7Hz,1H)、7.79-7.62(m,2H)、7.61-7.52(m,1H)、7.51-7.38(m,1H)、7.28(t,J=8.6Hz,1H)、6.61(s,1H)、1.64(s,9H)。
【1497】
スキーム93:N−メチル−6−(3−(2−プロポキシエトキシ)フェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン フマル酸塩(lxxxi)(化合物1754)の合成
【1498】
【化227】

【1499】
N−メチル−6−(3−(2−プロポキシエトキシ)フェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン フマル酸塩を、N−tert−ブチル−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンフマル酸塩について記載したものと同様の方法で合成した。LCMS m/z=415.5(M+1)(方法C(NHHCO))(保持時間=2.43分)。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ9.57(s,1H)、8.84(m,1H)、8.63(s,1H)、8.35(m,1H)、8.07(m,1H)、7.88(d,J=8.7Hz,1H)、7.58(m,1H)、7.48-7.24(m,4H)、7.00(m,1H)、6.74(s,1H)、4.36-4.05(m,2H)、4.00-3.70(m,2H)、3.53(t,J=6.6Hz,2H)、3.29-3.13(m,3H)、1.75-1.51(m,2H)、0.95(t,J=7.4Hz,3H)。
【1500】
スキーム94:N−メチル−6−(3−(2−プロポキシエトキシ)フェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンメタンスルホン酸塩(lxxxii−a)(化合物1755)の合成
【1501】
【化228】

【1502】
N−メチル−6−(3−(2−プロポキシエトキシ)フェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンメタンスルホン酸塩を、N−tert−ブチル−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンメタンスルホン酸塩について記載したものと同様の方法で合成した。LCMS m/z=415.5(M+1)(方法C(NHHCO)(保持時間=2.43分)。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ9.49(s,1H)、9.00-8.72(m,1H)、8.53(s,1H)、8.29(m,1H)、7.99(d,J=8.7Hz,1H)、7.80(dd,J=8.0,5.1Hz,1H)、7.52-7.25(m,3H)、7.02(m,1H)、4.38-4.06(m,2H)、3.98-3.72(m,2H)、3.61-3.48(m,2H)、3.42(d,J=0.6Hz,3H)、3.34-3.26(m,2H)、2.71(s,3H)、1.80-1.47(m,2H)、0.96(t,J=7.4Hz,3H)。
【1503】
生物学的試験:
STEP46生化学アッセイ
100%DMSOでの化合物の段階希釈を行い、1μLの化合物を384ウェル黒色ポリスチレンプレート(Corning,NY)に分注した。化合物を50mM Hepes、1mM DTT、0.02%Brij35、1ng/ウェルの精製STEP46酵素を含有する24μLの緩衝液と共に室温で30分間インキュベートした。25μLのDiFMUP(6,8−ジフルオロ−4−メチルウンベリフェリルホスフェート)(InVitrogen,CA)を10μMの最終濃度で添加することによって反応を開始し、27℃で90分間インキュベートした。最終DMSO濃度は2%である。プレートを360nm/460nmの励起/発光時の蛍光強度で、PheraStarプレートリーダー(BMG Labtech,NC)を用いて読み取った。
【1504】
データ分析
データを酵素活性の阻害率(%)として表した。0%阻害は化合物の非存在下でのRFU(相対蛍光単位)として定義され、100%阻害はSTEP46酵素の非存在下でのRFUとして定義される。STEP46に対して阻害活性を有する化合物のIC50値は、GraphPad Prism(バージョン4.03)によって、4パラメータロジスティック方程式を用いて求めた。一部の化合物は活性化因子として働く。STEP46酵素的活性化を示す化合物については、データは3つの代表的な濃度(25μM、50μM及び100μM)での阻害率(%)として(ただし負の値で)表す。
【1505】
化合物1〜化合物1760は、100μM、50μM又は25μMで50%を超える阻害又は活性化のいずれかを示す。
【1506】
【表31】

【1507】
【表32】

【1508】
【表33】

【1509】
【表34】

【1510】
【表35】

【1511】
【表36】

【1512】
このように本発明の少なくとも1つの実施形態の幾つかの態様を説明したが、当業者であれば様々な変更形態、修正形態及び改良形態を容易に思い付くであろうことを理解されよう。かかる変更形態、修正形態及び改良形態は本開示の一部であることが意図され、本発明の精神及び範囲に含まれることが意図される。したがって、上述の記載及び図面は例示のみを目的とする。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

(式中、
AはCR又はNであり、
Bはアリール、シクリル、又は5員環若しくは6員環のヘテロアリールであり、
mは0、1、2、3、4又は5であり、
Eはアリール、又は5員環のヘテロアリールであり、
nは0、1、2、3又は4であり、
Eがアリールである場合nは0、1、2、3又は4であり、Eが5員環のヘテロアリールである場合nは0、1、2又は3であり、
LはNR、S、O又は直接結合であり、
X及びZのうちの一方はNであり、もう一方はCHであり、
pは0、1、2、3又は4であり、
各R、R及びRは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルオキシアルキニル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、オキソ、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、2つのRが、該Rが結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
は水素であるか、又はmが0でない場合R及び1つのRが、該R及びRが結合する原子と共に、任意に置換されたヘテロアリール環又はヘテロシクリル環を形成していてもよく、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
各Rは独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ又はシリルアルコキシアルキルであり、
Bがフェニルである場合2つのRは共にピラゾール環を形成せず、
Bがフェニルである場合R
【化2】

ではない)
の化合物又はその塩を含有する医薬組成物、
式(II):
【化3】

(式中、
LはCR、O、C(O)、NRC(O)又はNRであり、
AはNであり、
各X、X、X、X及びXは独立してCH又はNであり、ただしX、X、X、X及びXのうちの少なくとも2つがNであり、
nは0、1、2、3又は4であり、
pは0、1、2又は3であり、
はC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのRで置換され、R又はRが、R、R、R又はRのうちの1つ及び該R、R、R、R、R又はRが結合する原子と共に、任意に1つ〜3つのR10で置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R、R、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、
各R、R10及びR11は独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、
2つのR、2つのR10又は2つのR11が、該R、R10又はR11が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
12は−ORであり、
YはO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R、Re’及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである)
の化合物又はその塩を含有する医薬組成物、及び
式(III):
【化4】

(式中、
AはCH又はNであり、
LはO、直接結合又はNRであり、
、X、X、X及びXのうちの1つはNであり、その他のものはCHであり、
mは1、2又は3であり、
nは1、2、3又は4であり、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、−C(Y)R、シクリル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのRで置換され、
はアリール又はヘテロアリールであり、それらの各々が任意に1つ〜5つのRで置換され、
各R又はRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR10で置換され、
は水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR11で置換され、
各R、R及びR10は独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR12で置換され、2つのR、2つのR又は2つのR10が、該R、R又はR10が結合する原子と共に、任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成していてもよく、
各R11及びR12は独立してC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シリルオキシ、シリルオキシアルキル、シリルアルコキシ、シリルアルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−CN、−NO、−C(O)OR、−C(Y)NRb’、−NRC(Y)Rc’、−NRb’、−OC(O)NRb’、−NRC(O)ORc’、−SONRb’、−NRSOc’、−NRC(Y)NRb’、−OR、−SRd’、−C(Y)R又は−S(O)であり、それらの各々が任意に1つ〜3つのR13で置換され、
13は独立してC〜Cアルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−C(Y)NRb’であり、
Yは独立してO又はSであり、
qは1又は2であり、
各R、R、Rb’、R、Rc’、R、Rd’、R及びRは独立して水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
ただしR
【化5】

ではない)
の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。


【公開番号】特開2013−32343(P2013−32343A)
【公開日】平成25年2月14日(2013.2.14)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−146087(P2012−146087)
【出願日】平成24年6月28日(2012.6.28)
【出願人】(000206956)大塚製薬株式会社 (230)
【Fターム(参考)】