式（Ｉ）
【化１】


の化合物（式中の様々な記号は定義の通りである）およびその塩は、インテグリンα４−アンタゴニストとして記載されている。

【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な治療上有用なＮ−（２−フェニルエチル）スルファミド誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。これらの化合物は、α４インテグリンである、α４β１インテグリン（ＶＬＡ−４、“極遅抗原（Very Late Antigen）−４”またはＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９）および／またはα４β７インテグリン（ＬＰＡＭ−１およびα４βｐ）の両方のアンタゴニストであり、したがって、α４β１のその様々なリガンド、たとえばＶＣＡＭ−１、オステオポンチンおよびフィブロネクチンの領域への結合を阻害し、および／またはα４β７のその様々なリガンド、たとえばＭａｄＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンへの結合を阻害する。
【０００２】
この作用機構を通じて、本発明の化合物は、細胞（たとえば白血球）接着、活性化、遊走、増殖および分化を阻害し、したがって、免疫性または炎症性障害、およびα４β１および／またはα４β７結合および／または細胞接着および活性化が介在する他の疾患、たとえば、多発性硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、炎症性肺疾患、リウマチ性関節炎、敗血性関節炎、Ｉ型糖尿病、臓器移植後の拒絶、再狭窄、自己骨髄移植後の拒絶、ウィルス感染の炎症性続発症、アトピー性皮膚炎、心筋炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患、ある型の毒性および免疫に基づく腎炎、接触性皮膚過敏症、乾癬、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化症および脳虚血の、処置、予防および抑制に有用である。
【０００３】
本発明はまた、かかる化合物を含む組成物、それらの製造方法、およびかかる化合物を使用した処置の方法に関する。本発明の一つの局面において、本発明者らは、α４β１および／またはα４β７インテグリンのそれらのリガンドとの結合の有能な阻害剤である、化合物の特定の群を提供する。
【０００４】
多くの生理的な過程が、細胞が他の細胞および／または細胞外マトリックスと密接に接触するようになることを必要とする。かかる接着事象は、細胞活性化、遊走、増殖および分化に要求され得る。細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用は、セレクチン、インテグリン、カドヘリンおよび免疫グロブリンスーパーファミリーを含む、細胞接着性分子（Cell Adhesion Molecules）（ＣＡＭ）の数個のファミリーを通じて媒介される。ＣＡＭは、正常および病態生理学的な過程の両方において必須の役割を果たしている。したがって、特定の、そして関連するＣＡＭのある病状における、正常細胞機能と干渉しない標的化は、細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用を阻害する、有効な、そして安全な治療剤に、必須である。接着分子の一つのファミリーであって、免疫性および炎症性応答の制御に特に重要な役割を果たしていると考えられているファミリーは、インテグリンファミリーである。
【０００５】
インテグリンファミリーは、αおよびβヘテロ２量膜貫通受容体分子からなる、構造的および機能的に関連する糖タンパクで構成され、ほとんど全ての哺乳類の細胞型で様々な組合せで見られる。（レビューのために参照：E.C. Butcher, Cell, 67, 1033 (1991); T.A. Springer, Cell, 76, 301 (1994); D. Cox et al., “The Pharmacology of Integrins”, Medicinal Research Rev., 14, 195 (1995) and V.W. Engleman et al., “Cell Adhesion Integrins as Pharmaceutical Targets” in Ann. Repts. In Medicinal Chemistry、Vol. 31, J.A. Bristol, Ed.; Acad. Press, NY, 1996, p. 191）。少なくとも１４の異なるインテグリンα鎖および８の異なるインテグリンβ鎖が同定されている（A. Sonnenberg、Current Topics in Microbiology and Immunology, 184, 7, (1993)）。ファミリーのメンバーは、典型的にはそれらのヘテロ２量体組成にしたがって命名するが、慣用の命名法がこの分野では普及している。したがって、α４β１と称するインテグリンは、インテグリンα４鎖とインテグリンβ１鎖からなり、そしてα４β７と称するインテグリンは、インテグリンα４鎖とインテグリンβ７鎖からなる。インテグリンαおよびβ鎖の可能性のある組合せの全てが、天然においていまだ観察されておらず、インテグリンファミリーは認識された組合せに基づいてさらに分割されている（A. Sonnenberg, ibid; S.A. Mousa et al., Drugs Discovery Today, 2, 187 (1997)）。
【０００６】
一つの特定の、関心のあるインテグリンサブグループはα４鎖を含み、これは２つの異なるβ鎖、β１およびβ７と組むことができる。α４β１（ＶＬＡ−４、“極遅抗原（very late antigen）−４”；またはＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９）は、血小板をのぞく、樹状細胞およびマクロファージ様細胞を含む全ての白血球で発現しているインテグリンであり、これらの細胞型の細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用の重要なメディエーターである（M.E. “VLA Proteins in the Integrin Family:Structures, Functions, and their Role on Leukocytes.” Ann. Rev. Immunol., 8, 365 (1990)参照）。α４β１のリガンドは、血管細胞接着性分子−１（ＶＣＡＭ−１）、フィブロネクチン（ＦＮ）のＣＳ−１ドメインおよびオステオポンチンを含む。ＶＣＡＭ−１は、Ｉｇスーパーファミリーのメンバーであり、インビボで炎症部位の内皮細胞で発現する（R. Lobb et al., “Vascular Cell Adhesion Molecule-1” in Cellular and Molecular Mechanisms of Inflammation, C.G. Cochrane and M.A. Gimbrone, Eds.; Acad. Press, San Diego, 1993, p. 151参照）。ＶＣＡＭ−１は、血管内皮細胞で前−炎症性サイトカインに応答して、製造される（A.J. H. Gearing and W. Newman, “Circulating adhesion molecules in disease.”, Immunol. Today, 14, 506 (1993)参照）。該ＣＳ−１ドメインは、フィブロネクチンの領域内において他のスプライシングによって生じる、２５アミノ酸配列である（R.O. Hynes “Fibronectins”, Springer-Verlag, NY, 1990参照）。α４β１/ＣＳ−１相互作用の炎症性状態における役割が提案されている（M.J. Elices, “The integrin α4β1(VLA-4) as a therapeutic target” in Cell Adhesion and Human disease, Ciba Found. Symp., John Wiley ＆ Sons, NY, 1995, p. 79参照）。オステオポンチンは、破骨細胞、骨芽細胞、マクロファージ、活性化Ｔ細胞、平滑筋細胞および上皮細胞を含む多くの細胞型により発現される（C.M. Giachelli et al., “Molecular and cellular biology of osteopontin: Potential role in cardiovascular disease”, Trends Card. Med., 5, 88 (1995)）。
【０００７】
α４β７（ＬＰＡＭ−１およびα４βpとも呼ぶ）は、白血球で発現されたインテグリンであり、白血球移動および胃腸管における帰巣の重要なメディエーターである（C．M． Parker et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 89, 1924 (1992)参照）。α４β７のリガンドには、粘膜連絡細胞接着性分子（mucosal addressing cell adhesion molecule）−１（ＭａｄＣＡＭ−１）および、α４β７が活性化されると、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチン（Ｆｎ）を含む。ＭａｄＣＡＭ−１はＩｇスーパーファミリーのメンバーであり、インビボで、小腸および大腸の腸関連粘膜組織（“パイエル板”）および乳汁分泌乳腺の内皮細胞で発現される。（M.J. Briskin et al., Nature, 363, 461 (1993); A. Hammann et al., J. Immunol., 152、3282 (1994)参照）。ＭａｄＣＡＭ−１はインビトロで前炎症性刺激によって誘導され得る（E.E. Sikarosky et al., J. Immunol., 151, 5239 (1993)参照）。ＭａｄＣＡＭ−１は、リンパ球管外遊出の部位で選択的に発現され、そして、インテグリンα４β７と特異的に結合する。
【０００８】
α４β１および／またはα４β７とそれらのリガンドとの間の相互作用を阻害する、中和抗−α４抗体もしくは阻害ペプチドは、多くの動物の炎症モデル、そしてヒトにおいて、予防上および治療上の両方で有効であると証明された（X.-D. Yang et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 90, 10494 (1993), P.L. Chisholm et al., Eur. J. Immunol., 23, 682 (1993), T.A. Yednock et al., Nature, 356, 63 (1992), R.R. Lobb et al., J. Clin. Invest., 94, 1722 (1994), J. Relton, Drug News Perspect., 14, 346 (2001), N. Turbridy et al., Neurology, 53, 466 (1999)）。かかる抗体の作用の主要な機構は、細胞外マトリックスおよび管内皮の成分と関連するＣＡＭと、リンパ球および単球の相互作用の阻害であり、したがって、傷害または炎症の管外部位への白血球遊走を制限し、および／または白血球の刺激および／または活性化を制限すると思われる。
【０００９】
炎症の病態生理の介在におけるそれらの重要な役割の発見のため、α４β１およびα４β７は、薬剤設計標的として大きな注目を集めている。重要な利点は、さらなる発達のため、α４β１およびα４β７は扱いやすい小分子標的であるべきであることを強く示唆する、強力で、選択的な候補物質を同定することにある（S.P. Adams et al., “Inhibitors of Integrin Alpha 4 Beta 1 (VLA-4)” in Ann. Repts. In Medicinal Chemistry, Vol. 34, W.K. Hagmann, Ed.; Acad. Press, NY, 1999, p. 179）。
【００１０】
改善された薬物動態学的および薬力学的特性、たとえば経口バイオアベイラビリティおよび著しい作用期間を有する、α４β１およびα４β７−依存性細胞接着の低分子量の、特異的阻害剤についての要求はいまだ存在している。かかる化合物は、α４β１およびα４β７結合ならびに細胞接着および活性化が介在する、様々な病因の処置、予防および抑制に有用であろう。
【００１１】
関連する構造を有する化合物は、メタロプロテアーゼ阻害剤として記載されている。
【００１２】
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ ００／６７７４６、ＷＯ ００／５１９７４、ＷＯ ００／４３４１５、ＷＯ ００／７３２６０、ＷＯ ９８／５８９０２、ＷＯ ９８／０４２４７、ＷＯ ９９／２６９２１、ＷＯ ９８／５３８１８およびＷＯ ００／７１５７２は、α４β１および／またはα４β７インテグリンのそれらのレセプターとの結合を阻害する化合物、ならびにα４β１および／またはα４β７結合および／または細胞接着および活性化が介在する疾患、たとえば多発性硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、炎症性肺疾患、リウマチ性関節炎、敗血性関節炎、Ｉ型糖尿病、臓器移植後の拒絶、再狭窄、自己骨髄移植後の拒絶、ウィルス感染の炎症性続発症、アトピー性皮膚炎、心筋炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患、ある型の毒性および免疫に基づく腎炎、接触性皮膚過敏症、乾癬、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化症および脳虚血の、処置または予防におけるそれらの使用を開示する。
【００１３】
発明者らは、本発明において、Ｎ−（２−フェニルエチル）スルファミド誘導体の新規なシリーズが、α４インテグリンである、α４β１インテグリンおよび／またはα４β７インテグリンの両方の、強力で選択的なアンタゴニストであること、したがって、これらの病状、疾患および障害の処置または予防において有用であることを発見した。
【００１４】
本発明の化合物はまた、これらの疾患の処置において有用であると知られている他の薬剤と組合せて使用することができる。たとえば、それらはレチノイド、ビタミンＤアナログ、ステロイド、ＰＵＶＡ／ＵＶＢ、シクロスポリン、メトトレキセート、抗−ＴＮＦ−αまたはホスホジエステラーゼ４阻害剤と組み合わせて、乾癬の処置に使用することができ、なぜならこれらの化合物がα４β１インテグリンアンタゴニストの作用の相補的な機構を有するためである。
【００１５】
本発明は式（Ｉ）：
【化１】

〔式中、
ＧはＣＯＯＨ基またはテトラゾリル基であり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素原子およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、またはヘテロアリールアルキニル基から選択され；
【００１６】
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３から１４−員単環式または多環式ヘテロ環式環系または５から１４−員ヘテロアリール基（該基は１から５個の、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む）を形成し；
ここで、該アルキル、アルケニル、およびアルキニル基または部分は、非置換であるかまたは、１から４個の、同一または異なってＲａから独立して選択される置換基で置換されており；
そして、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基または部分は、非置換であるかまたは、１から４個の、同一または異なってＲｂから独立して選択される置換基で置換されており；
【００１７】
Ｒ３およびＲ４は、水素原子および１から６個の炭素原子を有するアルキル基から独立して選択され；
Ｒ５は、６から１４−員単環式または多環式アリール基および窒素、酸素および硫黄から選択される１から５個のヘテロ原子を含む、５から１４−員単環式または多環式ヘテロアリール基からなる群から選択され；
ここで、該アリールおよびヘテロアリール基および部分は、非置換であるかまたは、１から４つの、同一または異なってＲｂから独立して選択される置換基で置換されており；
【００１８】
Ｒ６は、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＯ_２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｏ（ＣＲｃＲｃ）ｍＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ_２Ｒｃ、−ＣＯ_２（ＣＲｃＲｃ）ｍＣＯＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＣＲＣ（Ｎ−ＯＲｃ）、−ＣＦＨ_２、−ＣＦ_２Ｈ、−Ｒａ、−ＣＦ_３、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択される基であり；
ｎは０から３の整数であり；
【００１９】
Ｒａは、アルキル、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＯ_２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｏ（ＣＲｃＲｃ）ｍＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ_２Ｒｃ、−ＣＯ_２（ＣＲｃＲｃ）ｍＣＯＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＣＲＣ（Ｎ−ＯＲｃ）、−ＣＦＨ_２、−ＣＦ_２Ｈ、Ｒａ、または−ＣＦ_３から選択される基であり；
ここで、２個以上のＲｃ基が存在するとき、これらは同一または異なっていてもよく；
Ｒｂは、−ＯＨ、−ＯＲｄ、−ＮＯ_２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｏ（ＣＲｄＲｄ）ｍＮＲｄＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ_２Ｒｄ、−ＣＯ_２（ＣＲｄＲｄ）ｍＣＯＮＲｄＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｄ）、−ＣＦＨ_２、−ＣＦ_２Ｈ、Ｒａ、−ＣＦ_３、アルキル、アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択される基であり；
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基または部分は非置換であるかまたは、１から４個の、同一または異なってＲａから選択される置換基により置換されており；
【００２０】
Ｌ１は直接結合であるかまたは、−Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒｃ）−、−Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒｃ）−および−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＯ）Ｏ−からなる群から選択される基であり；
Ｒｃは水素原子または１から４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｒｄは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、またはヘテロアリールアルキニルであり；
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は非置換であるかまたは、１から４つの、同一または異なってＲｅから選択される置換基により置換されており；
【００２１】
Ｒｅは、アルキル、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＯ_２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｏ（ＣＲｃＲｃ）ｍＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ_２Ｒｃ、−ＣＯ_２（ＣＲｃＲｃ）ｍＣＯＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＣＲＣ（Ｎ−ＯＲｃ）、−ＣＦＨ_２、−ＣＦ_２Ｈ、−Ｒａ、または−ＣＦ_３から選択される基であり；
ここで、２個以上のＲｃ基が存在するとき、これらは同一または異なっていてもよい；〕
の化合物、およびそのいずれかの薬学的に許容される塩、ならびに、Ｇがカルボキシル基であるとき、該カルボキシル基の任意のアルコールでのエステル化により得られるいずれかの化合物、およびそのいずれかの薬学的に許容される塩を提供する。
【００２２】
さらなる本発明の目的は、該化合物を製造する方法；有効量の該化合物を含んでなる医薬組成物；α４β１および／またはα４β７インテグリンのそれらのレセプターとの結合を阻害することで改善可能な疾患の処置用医薬の製造における、該化合物の使用；およびα４β１および／またはα４β７インテグリンのそれらのレセプターとの結合を阻害することで改善可能な疾患の処置方法であって、本発明の化合物を処置を必要とする対象に投与することを含んでなる方法を、提供することである。
【００２３】
本明細書中で使用される（単独で、またはシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのような他の用語中のいずれかで）アルキルとの用語は、１から２０個の炭素原子または好ましくは１から１２個の炭素原子を有する、所望により置換された、直鎖状または分枝状の基を包含する。より好ましくは、アルキル基は、１から８個、好ましくは１から６個、およびより好ましくは１から４個の炭素原子を有する“低級アルキル”基である。
【００２４】
例としてメチル、エチル、Ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルまたは１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソ−ヘキシル基を含む。
【００２５】
本明細書中で使用される（単独で、またはシクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アリールアルケニルおよびヘテロアリールアルケニルのような他の用語中のいずれかで）アルケニルとの用語は、所望により置換された、１から２０個の炭素原子または好ましくは１から１２個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の、１または多不飽和基を包含する。より好ましくは、アルケニル基は、２から８個、好ましくは２から６個、およびより好ましくは２から４個の炭素原子を有する“低級アルケニル”基である。とりわけ、アルケニル基が１または２不飽和であるのが好ましい。
【００２６】
例としてビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニルおよび４−ペンテニル基を含む。
【００２７】
本明細書中で使用される（単独で、またはシクロアルキルアルキニル、シクロアルケニルアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリールアルキニルおよびヘテロアリールアルキニルのような他の用語中のいずれかで）アルキニルとの用語は、所望により置換された、１から２０個の炭素原子または好ましくは１から１２個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の１または多不飽和基を包含する。より好ましくは、アルキニル基は、２から８個、好ましくは２から６個、およびより好ましくは２から４個の炭素原子を有する“低級アルキニル”基である。とりわけ、アルキニル基が１または２不飽和であるのが好ましい。
【００２８】
例として１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルおよび３−ブチニル基を含む。
【００２９】
本明細書中で使用される（単独で、またはアリールアルキル、アリールアルケニルおよびアリールアルキニルのような他の用語中のいずれかで）アリール基との用語は、典型的にはＣ_６からＣ_１４単環式または多環式アリール基、たとえばフェニルまたはナフチル、アントラニルまたはフェナントリルを包含する。フェニルが好ましい。アリール基が２個以上の置換基を担持するとき、該置換基は同一または異なっていてもよい。
【００３０】
本明細書中で使用される、ヘテロアリール（単独で、またはヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロアリールアルキニルのような他の用語中のいずれかで）基との用語は、典型的には、少なくとも１個のヘテロ芳香環を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、５から１４員環系を包含する。ヘテロアリール基は、単環であるかまたは、少なくとも１個の環にはヘテロ原子を含む２環以上の縮合環であり得る。
【００３１】
例として、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イミダゾリジニル、プテリジニルおよびピラゾリル基が含まれる。
【００３２】
オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フラニル、ピラジニルおよびピリミジニル基が好ましい。
【００３３】
ヘテロアリール基が２個以上の置換基を担持するとき、該置換基は同一または異なっていてもよい。
【００３４】
本明細書中で使用される（単独で、またはシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニルおよびシクロアルキルアルキニルのような他の用語中のいずれかで）シクロアルキルとの用語は、飽和炭素環基を包含し、特に記載がない限り、シクロアルキル基は典型的には３から７個の炭素原子を有する。
【００３５】
例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。それは好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。シクロアルキル基が２つ以上の置換基を担持するとき、該置換基は同一または異なっていてもよい。
【００３６】
本明細書中で使用される（単独で、またはシクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニルおよびシクロアルケニルアルキニルのような他の用語中のいずれかで）シクロアルケニルとの用語は、部分的に不飽和の炭素環基を包含し、特に記載がない限り、シクロアルケニル基は典型的には４から７個の炭素原子を有する。
【００３７】
例として、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが含まれる。シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルが好ましい。シクロアルケニル基が２つ以上の置換基を担持するとき、該置換基は同一または異なっていてもよい。
【００３８】
本明細書中で使用される（単独で、またはヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニルおよびヘテロシクリルアルキニルのような他の用語中のいずれかで）ヘテロシクリル基との用語は、典型的には非−芳香族性、飽和または不飽和、単環式または多環式、Ｃ_３−Ｃ_１４炭素環系、たとえば５、６または７員の基であって、１個以上、たとえば１、２、３または４個の炭素原子、好ましくは１または２個の炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置換されている基を包含する。飽和ヘテロシクリル基が好ましい。ヘテロ環基は、単環であるかまたは、少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む２環以上の縮合環であり得る。ヘテロシクリル基が２つ以上の置換基を担持するとき、該置換基は同一または異なっていてもよい。
【００３９】
ヘテロ環基の例として、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、アゼパニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクレジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、クロマニル、イソクロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、アザリジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび３−アザ−テトラヒドロフラニルを含む。ヘテロシクリル基が２つ以上の置換基を担持するとき、該置換基は同一または異なっていてもよい。
【００４０】
本発明の一つの態様において、ＧがＣＯＯＨ基、および、該ＣＯＯＨ基のアルコールでのエステル化により得られたいずれかの化合物、好ましくは遊離のＣＯＯＨ基、およびその塩である。
【００４１】
本発明の他の態様において、Ｒ３およびＲ４は水素原子である。
【００４２】
典型的には、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素原子および、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル基（ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基または部分は非置換であるかまたは置換されている）から選択される。
【００４３】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５から８−員単環式ヘテロ環式環系（ここで、該環系は窒素、酸素および硫黄から選択される１から４個のヘテロ原子を含み、非置換であるかまたは置換されている）を形成する。
【００４４】
本発明の他の態様において、Ｒ５は、６から１４−員単環式または多環式アリールおよび、窒素、酸素および硫黄から選択される１から５個のヘテロ原子を含む、５から１４−員単環式または多環式ヘテロアリール基（ここで、該アリールおよびヘテロアリール基または部分は、非置換であるかまたは置換されている）からなる群から選択される；該アリールまたはヘテロアリール基は好ましくは非置換であるか、１個以上のハロゲン原子により置換されている。
【００４５】
本発明の他の態様において、Ｌ１は−ＮＨ−、−Ｏ−および−ＮＨＣＯ−から選択される基である。
【００４６】
本発明のさらに他の態様において、Ｒ５−Ｌ１−は、ベンズアミド、イソニコチンアミド、２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ、２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ、２，６−ナフチリジン−１−イルオキシおよび２，７−ナフチリジン−１−イルオキシ（該基は非置換であるかまたは置換されている）からなる群から選択される。
【００４７】
本発明の他の態様においてｎは０である。
【００４８】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｇ基に対し、アルファ炭素原子においてＳ−立体配置を有する。
【００４９】
とりわけ好ましい式（Ｉ）の化合物には以下のものを含む：
（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノスルホニルアミノ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノスルホニルアミノ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−（４−｛［１−（２，６−ジクロロフェニル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−（ピペリジン−１−スルホニルアミノ）プロピオネート
（２Ｓ）−３−（４−｛［１−（２，６−ジクロロフェニル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−（ピペリジン−１−スルホニルアミノ）プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジイソブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジイソブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−（｛［ベンジル（エチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルエチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
【００５０】
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］イソブチルアミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］イソブチルアミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−（｛［ビス（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
（２Ｓ）−２−（｛［ビス（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−｛［（シクロヘキシルメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
（２Ｓ）−２−｛［（シクロヘキシルメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［（３−メチルブチル）（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオネート
【００５１】
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［（３−メチルブチル）（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（ピペリジン−１−イルスルホニル）アミノ］プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（ピペリジン−１−イルスルホニル）アミノ］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−［（アゼパン−１−イルスルホニル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
（２Ｓ）−２−［（アゼパン−１−イルスルホニル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（モルホリン−４−イルスルホニル）アミノ］プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（モルホリン−４−イルスルホニル）アミノ］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（チオモルホリン−４−イルスルホニル）アミノ］プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（チオモルホリン−４−イルスルホニル）アミノ］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
【００５２】
メチル（２Ｓ）−２−｛［（ジイソブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−｛［（ジイソブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−｛［（ジイソブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−｛［（ジイソブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオネート
【００５３】
（２Ｓ）−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−（｛［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−（｛［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
【００５４】
メチル（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−（｛［ベンジル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
（２Ｓ）−２−（｛［ベンジル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−（｛［ベンジル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
（２Ｓ）−２−（｛［ベンジル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−（｛［イソプロピル（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
（２Ｓ）−２−（｛［イソプロピル（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−（｛［イソプロピル（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
（２Ｓ）−２−（｛［イソプロピル（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（｛イソブチル［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝スルホニル）アミノ］プロピオネート
【００５５】
（２Ｓ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（｛イソブチル［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝スルホニル）アミノ］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−（｛［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
（２Ｓ）−２−（｛［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［イソブチル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［イソブチル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−（｛［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−（｛［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（｛イソブチル［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝スルホニル）アミノ］プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（｛イソブチル［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝スルホニル）アミノ］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−（｛［メチル（フェニル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
（２Ｓ）−２−（｛［メチル（フェニル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−（｛［２−（フェニルスルホニル）フェニル］アミノ｝スルホニル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
（２Ｓ）−（｛［２−（フェニルスルホニル）フェニル］アミノ｝スルホニル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
【００５６】
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法を提供する。したがって、Ｚが−ＣＯＯＨ基である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】

［式中、ＲｄはＣ_１−６アルキルおよびアリール−Ｃ_１−４アルキル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびベンジルからなる群から選択される］
のエステルの加水分解により得ることができる。
【００５７】
加水分解は、Ｒｄの性質に依存して酸または塩基のいずれかを使用して、たとえば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンのような水性有機溶媒混合物中のリチウム、ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基で、２０℃から１００℃の温度にて行うことができる。トリフルオロ酢酸のような酸中の酸性加水分解の場合、該反応を室温にて行う。
【００５８】
さらに、Ｚがテトラゾール基である式（Ｉ）の化合物は、標準の条件により、式（ＸＶ）：
【化３】

の対応するニトリル誘導体を、ナトリウムアジドまたはトリブチルチンアジドと、ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中で、たとえばある場合には塩化アンモニウムのような酸の存在下で、たとえば室温から１４０℃の温度にて処理することにより得ることができる。
【００５９】
式（ＸＶ）のニトリル誘導体は、対応する１級アミドから自体公知の方法、たとえば Z. Groznka、et al. Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum (1971), 45, 967により製造することができる。１級アミドは標準の条件により得ることができる。説明の目的で、式（ＩＩ）のエステルを、メタノール、エタノールまたはジオキサン中のアンモニア飽和溶液で、たとえば室温にて処理して、対応する１級アミドを得ることができる。
【００６０】
多くの異なる合成経路を式（ＩＩ）のエステルの製造のために利用することができる。これらのスキームの５つをスキーム１からスキーム５なる標題の下に詳細に説明する。
スキーム１
【化４】

【００６１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記記載の通りである式（ＩＩ）のエステルを、対応する式（III）のアミンまたはその塩と、対応する式（ＩＶ）のスルファモイルクロリドとの反応により製造することができる。
【００６２】
該反応は、この型の反応について標準の条件で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵのような塩基の存在下で、たとえばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような不活性有機溶媒中で、０℃から７０℃の温度にて行うことができる。
【００６３】
スルファモイルクロリド（ＩＶ）が商業的に入手できないとき、これらの化合物は、標準の条件で、対応するアミン（Ｖ）を、スルフリルクロリド、発煙硫酸またはクロロスルホン酸で、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で処理し、たとえば次いで、ホスホラスペンタクロリドで、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンのような不活性有機溶媒中で、たとえば０℃から８０℃の温度で処理することにより製造することができる。
【００６４】
商業的に入手できない式（Ｖ）のアミン（Ｒ１およびＲ２はＨではない）は、対応する１級アミンの、対応するアルデヒドおよび、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素またはナトリウムシアノホウ化水素のようなホウ化水素を使用して、ジクロロメタン、アセトン、エタノール、メタノール、トリメチルオルトホルメートのような溶媒中で、必要なときには、酸、たとえば酢酸の存在下において、室温から８０℃の温度にて、還元的アルキル化プロセスにより製造することができる。あるいは、アルキル化プロセスを、対応するハライド、スルホネート、サルフェート誘導体を使用して、たとえば好ましくはトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中で、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウムのような塩基の存在下で、たとえば室温から１３０℃の温度にて、行うことができる。
【００６５】
スキーム２
【化５】

あるいは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記に記載の通りである式（ＩＩ）のエステルは、対応するアミン（Ｖ）と式（ＩＩａ）のジメチルスルファミドとの反応により製造することができる。
【００６６】
アミン（Ｖ）とスルファミド（ＩＩａ）の間の反応は、ピリジン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタンのような不活性有機溶媒中で、たとえば５０℃から１３０℃の温度にて、行うことができる。
【００６７】
式（ＩＩａ）のスルファミドは、対応するアミン（ＩＩＩ）とジメチルスルファモイルクロリドを、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵのような塩基の存在下で、たとえばピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような不活性有機溶媒中で、０℃から室温の温度にて、反応させることにより得ることができる。
【００６８】
スキーム３
【化６】

さらに、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記定義の通りである式（ＩＩ）のエステルは、対応する式（III）のアミンまたはその塩と、対応する式（ＶＩＩ）のスルファミドとの反応により製造することができる。
【００６９】
アミン（ＩＩＩ）とスルファミド（ＶＩＩ）の間の反応は、ピリジン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタンのような不活性有機溶媒中で、たとえば５０℃から１３０℃の温度にて、行うことができる。
【００７０】
式（ＶＩＩ）のスルファミドは、対応するアミン（Ｖ）とジメチルスルファモイルクロリドを、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵのような塩基の存在下で、たとえばピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような不活性有機溶媒中で、０℃から室温の温度にて、反応させることにより製造することができる。
【００７１】
スキーム４
【化７】

Ｒ１が水素であり、Ｒ２およびＲ３が上記に記載の通りである式（ＩＩ）のエステルは、対応する式（ＶＩＩＩ）のスルファミドと対応する式（ＩＸ）のアルコールとの反応により製造することができる：
【００７２】
該反応は、標準のミツノブ条件で、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン、およびＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＡＤＤＰのようなアゾジカルボニル誘導体の存在下で、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルのような不活性有機溶媒中で、０℃から１００℃の温度にて、行うことができる。
【００７３】
式（ＶＩＩＩ）のスルファミドは、対応するアミン（ＩＩＩ）とＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（ジメチルアザニウミリデン）−１，４−ジヒドロピリジン−１−イルスルホニル］アザニド（Jean-Yves Winum et al. in Organic Letters 2001, 3, 2241に記載の通りに製造）を、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵのような塩基の存在下で、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルのような不活性有機溶媒中で、たとえば０℃から１００℃の温度にて、反応させることにより製造することができる。
【００７４】
さらに、該反応を、アミン（ＩＩＩ）とクロロスルホニルイソシアネートおよびｔｅｒｔ−ブタノールを、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ＤＢＵのような塩基の存在下で、たとえばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような不活性有機溶媒中で、−２０℃から室温の温度にて、反応させることにより行うことができる。
【００７５】
スキーム５
【化８】

あるいは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記記載の通りである式（ＩＩ）のエステルは、対応するアミン（Ｖ）と式（Ｘ）のスルファモイルクロリドとの反応により製造することができる。
【００７６】
該反応は、この型の反応について標準の条件でトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵのような塩基の存在下で、たとえばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような不活性有機溶媒中で、０℃から７０℃の温度にて、行うことができる。
【００７７】
式（Ｘ）のスルファモイルクロリドは、対応するアミン（ＩＩＩ）とスルフリルクロリド、発煙硫酸またはクロロスルホン酸を、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、反応させ、たとえば次いで、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンのような不活性有機溶媒中のホスホラスペンタクロリドで、たとえば０℃から８０℃の温度にて、処理することにより製造することができる。
【００７８】
Ｒ３が水素ではない式（ＩＩＩ）のアミノエステルは、還元的アミン化反応条件で、対応するアルファ−アミノアセテート（ＸＩ）
【化９】

とアルデヒドまたはケトンを、還元剤（たとえばナトリウムシアノホウ化水素、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素、等）、および有機酸（たとえば、氷酢酸、トリフルオロ酢酸、等）の存在下で、室温にて、反応させることにより製造することができる。反応に好適な溶媒は、ハロゲン化炭化水素（たとえば１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、等）である。
【００７９】
式（ＩＩＩ）の中間体および式（Ｖ）のアミンは既知の化合物であるか、または既知の出発物質から有機化学の分野において公知の方法により製造することができ、それは、とりわけ以下の文献に記載されている：ＷＯ ９８/５８９０２、ＷＯ ９９/３６３９３、ＷＯ ９９/４３６４２、ＷＯ ００/４３３７２、ＷＯ ００/７３２６０、ＷＯ ０１/７９１７３、ＷＯ ０１/３２６１０およびＷＯ ０２/２０５２２。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の合成の本明細書中における一般的な記載のいずれかにおいて、任意の段階の中間体化合物は、記載の条件ではそうしなければ反応が起こるであろう官能基を保護する保護基を含み得る。かかる保護基は式（Ｉ）の化合物の合成の間の適当な段階で、加えられ、そして除去され、かかる保護と脱保護の化学は、先行技術（たとえば： T.W. Green and P.G.M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis”; John Wiley and Sons, Inc.; Third Edition, 1999）に詳細に記載されている。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の特定の光学異性体を得ることを望むとき、これは、対応する光学異性体の混合物から、光学異性体を分離する好適な常套の手順を使用して製造することができる。したがってたとえば、ジアステレオマー誘導体、たとえば塩を、式（Ｉ）の光学異性体の混合物、たとえばラセミ体と、適当なキラル化合物、たとえばキラル塩基との反応により製造することができる。次に、ジアステレオマーを任意の常套の方法、たとえば結晶化および所望の光学異性体の回収により、たとえば、ジアステレオマーが塩である例のときは、酸で処理することにより、分離することができる。他の分離方法において、式（Ｉ）のラセミ体はキラル高速液体クロマトグラフィーを使用して分離することができる。
【００８２】
あるいは、所望により、特定の光学異性体は、上記過程の一つで適当なキラル中間体を使用して、得ることができる。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、自体公知の方法により、薬学的に許容される塩へとアルカリ金属ヒドロキシド、たとえば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムまたは有機塩基との反応により変換することができる。そのように形成された酸またはアルカリ付加塩は、好適な薬学的に許容される対イオンで、自体公知の過程を使用して、相互変換することができる。
【００８４】
また、塩基性基が存在する式（Ｉ）の化合物は、薬理学的に許容される塩、好ましくは酸付加塩へと、フマル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸または塩酸のような有機または無機酸で処理することで変換することができる。
【００８５】
薬理作用
本発明はまた、α４β１および／またはα４β７インテグリンの拮抗作用により、病状の改善が可能な疾患を有する対象を処置するための方法であって、該対象に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法、ならびにα４β１および／またはα４β７インテグリンの拮抗作用により改善もしくは予防可能な病状の処置用医薬製造のための、本発明の化合物の使用を、提供する。
【００８６】
当業者は、α４β１および／またはα４β７インテグリンの拮抗作用により改善可能な病状を、十分承知している。かかる状態にはたとえば、既知の抗−α４抗体の投与により改善可能な状態が含まれる。したがって、本発明の化合物は、抗−α４抗体により改善可能なすべての病状を改善するために、使用することができる。
【００８７】
以下のアッセイは、該化合物の活性を証明する。
【００８８】
ヒトＶＣＡＭ−１へのＵ−９３７細胞接着（α４β１結合アッセイ）
ＰＢＳ中の組み換えヒト可溶化ＶＣＡＭ−１（R＆D Systems Ltd., UK）２μｇ／ｍｌを、一晩マイクロタイタープレート上で固定する。非結合ＶＣＡＭ−１を洗い流し、ＶＣＡＭ−１被覆プレートを、ＰＢＳ中のウシ血漿アルブミン（ＢＳＡ）２．５％で２時間、室温にてブロックした。Ｕ−９３７細胞を５−カルボキシフルオレッセインジアセテート（５−ＣＦＤＡ）で、ウェルに結合した細胞を検知するために、標識した。試験化合物、次いでＵ−９３７細胞をウェルに添加し、接着アッセイを１時間３７℃にて行った。インキュベーション後、該ウェルを空にして洗浄した。結合阻害を、試験化合物の様々な濃度のそれぞれについて、ならびに試験化合物を含まない対照について、Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ２３００蛍光測定システムで、プレートに結合した蛍光の量により測定した。
【００８９】
マウスＭＡｄＣＡＭ−１へのＲＰＭＩ８８６６細胞接着（α４β７結合アッセイ）
組み換えマウスＭＡｄＣＡＭ−１を９６−ウェルプレート上で一晩被覆した。固定されていないＭＡｄＣＡＭ−１を洗い流し、プレートを０．５％ＢＳＡでブロックした。細胞をＢＣＥＣＦ−ＡＭで標識し、リガンド−被覆ウェルに加えた。試験化合物、次いでＲＰＭＩ８８６６をウェルに加え、接着アッセイを４５分室温にて行った。インキュベーション後、該ウェルを空にして洗浄した。結合阻害を、試験化合物の様々な濃度のそれぞれについて、ならびに試験化合物を含まない対照について、Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ２３００蛍光測定システムで、プレートに結合した蛍光の量により測定した。
【００９０】
本発明の化合物は一般的に、α４β１アッセイにおいて１０μＭより低いＩＣ_５０値を有する。実施例の化合物は典型的には、１μＭ以下のＩＣ_５０値を有した。本発明の最も好ましい化合物は、１００ｎＭより低いＩＣ_５０値を、一つのまたは両方の接着アッセイにおいて示した。
【００９１】
以下の実施例：１、７、１１、１３、１５、１７、１９、２１，２５、２７、２９、３１、３３、４１、４３、４５、４９、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５および７３は、α４β１アッセイにおいて１００ｎＭから１μＭの間のＩＣ_５０値を有する。
【００９２】
以下の実施例：３、５１、６９、７１、７７および８１は、α４β１アッセイにおいて１００ｎＭより低いＩＣ_５０値を有する。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物のα４β１および／またはα４β７インテグリンの作用と拮抗する能力は、細胞活性化、遊走、増殖および分化を含む、細胞（たとえば白血球）接着過程の阻害に、それらを有用たらしめ、したがって、免疫性または炎症性障害の、ならびにα４β１および／またはα４β７とそれらの様々な対応するリガンドとの結合が介在すると知られている他の病状の、症状を予防し、または改善する。処置を必要とする対象は、典型的には哺乳類、とりわけヒトである。
【００９４】
好ましくは、該病状、疾患または障害は、多発性硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、炎症性肺疾患、リウマチ性関節炎、多発性皮膚筋炎、敗血性関節炎、Ｉ型糖尿病、臓器移植後の拒絶、再狭窄、自己骨髄移植後の拒絶、ウィルス感染の炎症性続発症、アトピー性皮膚炎、心筋炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患、ある型の毒性および免疫に基づく腎炎、接触性皮膚過敏症、乾癬、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化症および脳虚血から選択される。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物の予防的または治療的投与量の程度は、もちろん、処置する疾患の重症度の性質、ならびに具体的な式（Ｉ）の化合物およびその投与経路で、変化するであろう。それはまた、個々の患者の年齢、体重および応答にしたがって変化するであろう。一般的に、日投与量の範囲は、哺乳類の体重あたり、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくはＫｇあたり０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、もっとも好ましくはＫｇあたり０．１から１０ｍｇの範囲（一回または分割された投与量で）である。他方、いくつかの場合において、これらの限界の外の使用投与量を必要とし得る。
【００９６】
任意の好適な投与経路を、哺乳類、とりわけヒトに、有効投与量の本発明の化合物を与えるために使用することができる。たとえば、経口、直腸、局所、非経腸、眼、肺、経鼻等を使用することができる。投与形態には、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、軟膏、エアロゾル等を含む。
【００９７】
本発明の他の局面において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を提供する。したがって、本発明の処置法または使用はまた、任意の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物が関与し得る。
【００９８】
医薬組成物において、“組成物”との用語は、有効成分（複数も可）、および担体を形成する不活性成分（複数も可）（薬学的に許容される賦形剤）、ならびに、直接または間接的に、任意の２つ以上の成分の組合せ、複合体形成もしくは凝集から、または１つ以上の成分の解離から得られる任意の産物を、含む産物を包含する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と、追加の有効成分（複数も可）、および薬学的に許容される賦形剤を、混合することにより作られる任意の組成物を、包含する。
【００９９】
“薬学的に許容される塩”との表現は、薬学的に許容される、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む、非−毒性塩基または酸から製造される塩を意味する。
【０１００】
該組成物は、経口、直腸、局所、非経腸（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、眼（眼科用）、肺（エアロゾル吸入）、経鼻投与に好適な組成物を含むが、いずれかの所与の場合において最も好適な経路は、処置する状態の性質および重症度ならびに有効成分の性質に依存するだろう。それらは簡便には、単位投与形態で与えられ、そして任意の薬学の分野で公知の方法で製造される。
【０１０１】
実際の使用において、常套の医薬調剤技術にしたがって、本発明の化合物は、有効成分として、医薬上の担体と共に密接な混合物中に組み合わせることができる。該担体は、投与、たとえば、経口または非経腸（静脈内を含む）投与に望ましい製剤の形態に依存して、広い種類の形態を取ることができる。経口投与形態の組成物の製造において、いずれかの通常の医薬媒体；たとえば、経口液体製剤、たとえば、懸濁液、エリキシル剤および溶液の場合において、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤など；または、経口固体製剤、たとえば、粉末、カプセル剤および錠剤の場合において、デンプン、糖、微結晶セルロースのような担体、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用してよく、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。それらの投与の容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態であり、その場合固体医薬担体が明らかに使用される。所望により、錠剤を標準の水性または非水性技術により被覆することができる。
【０１０２】
非経腸注射用組成物は、溶解性の塩から製造することができ、それは凍結乾燥してもしなくてもよく、かつ、発熱原を含まない水性媒体または他の好適な非経腸注射用液中に溶解することができる。
【０１０３】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、簡便には、エアロゾルスプレー製剤の形態で、ネブライザー（nebuliser）の加圧パックから、送達される。該化合物はまた、粉末として送達され得、これを製剤することができる。該粉末の組成物を、吸入用粉末吸入装置の補助を伴って、吸入することができる。吸入に好ましい送達系は、定量噴霧式吸入（ＭＤＩ）エアロゾル（式（Ｉ）の化合物の、好適な高圧ガス、たとえばフルオロカーボンまたは炭化水素中の、懸濁液または溶液として製造することができる）ならびに乾燥粉末吸入（dry powder inhalation）（ＤＰＩ）エアロゾル（さらなる賦形剤を有するかまたは有しない、式（Ｉ）の化合物の乾燥粉末として製造することができる）である。
【０１０４】
好適な本発明の化合物の局所用製剤には、経皮デバイス、エアロゾル、クリーム、ゲル、軟膏、ローション、散布剤等が含まれる。
【実施例】
【０１０５】
本発明の化合物の合成およびその中で使用される中間体の合成は、製造例（製造１および２）を含む以下の実施例により説明され、これらはいかなる方法においても本発明の範囲を制限するものではない。
【０１０６】
製造１：
メチル（２Ｓ）−２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオネートヒドロクロリドおよびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（ジメチルアザニウミリデン）−１，４−ジヒドロピリジン−１−イルスルホニル］アザニドの懸濁液に、トリエチルアミン（０．２５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を６０℃にて一晩加熱した。該溶媒を除去し、粗生成物をエチルアセテート中に溶解し、塩酸１Ｎ（２５ｍｌ）および塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残さをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製し、表題化合物（０．６３ｇ、４０％）を無色の油状物として得た。
δ (DMSO-d₆): 10.90 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.55 (m, 5H), 7.20 (d, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０１０７】
製造２：
メチル（２Ｓ）−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−（４−ニトロフェニル）プロピオネート
ピリジン（５５ｍｌ）中のジメチルスルファモイルクロリド（１０．９ｇ、７６．１６ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下でピリジン（５５ｍｌ）中のメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオネート（４．２７ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）溶液を０℃にて滴下し、加えた。該混合物を室温にて１６時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチル中に溶解し、塩酸０．５Ｎ（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残さをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）で精製し、表題化合物（３．５１ｇ、５６％）を白色固体として得た。
δ (DMSO-d₆): 8.15 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.30 (s, 6H).
【０１０８】
実施例１
（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
塩化メチレン（５ｍｌ）中のメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下で塩化メチレン（４ｍｌ）中の２−メチルプロパン−２−スルホニルクロリド（０．３２g、１．８５ｍｍｏｌ）（J. A. Kloek and K. L. Leschinsky J. Org. Chem. 1976, 41, 4028に記載の通りに製造）溶液を滴下し、加えた。該混合物を室温にて１６時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残さを酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残さをフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル、１：１）で精製し、表題化合物（０．０５ｇ、１６％）を白色固体として得た。
【０１０９】
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）と水（２ｍｌ）中の上記固体（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）溶液を、室温にて２時間撹拌した。有機溶媒を減圧条件下で除去し、得られた水溶液を塩酸でｐＨ６まで酸性化した。沈殿物を濾取し、表題化合物（０．０４ｇ、８２％）を白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 8.62 (bs, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).
【０１１０】
実施例２
メチル（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノスルホニルアミノ）−３−［４−（２、６ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオネート
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の製造１（１ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（０．９９ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．７９ｍｌ、３．１８ｍｍｏｌ）溶液に、０℃にてアルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．８０ｇ、３．１８ｍｌ）溶液を滴下し、加えた。該混合物を室温にて２４時間、６０℃にてさらに２４時間撹拌し、減圧条件下で濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：２）により精製して、表題化合物（０．１２g、１４％）を無色の油状物として得た。
δ (DMSO-d₆): 11.31 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.62 (bs, 1H), 7.60 (m, 5H), 7.38 (m, 5H), 7.19 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.91 (m, 2H).
【０１１１】
実施例３
（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノスルホニルアミノ）−３−［４−（２，６ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
テトラヒドロフラン（４ｍｌ）および水（４ｍｌ）中の上記粗生成物（０．１９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（３６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）溶液を室温にて２時間撹拌した。有機溶媒を減圧条件下で除去し、得られた水性溶液をクエン酸でｐＨ２まで酸性化した。沈殿を濾取し、表題化合物（０．０８ｇ、４３％）を白色固体として得た。
m．p．：１５７℃
δ (DMSO-d₆): 10.68 (s, 1H), 7.49 (m, 5H), 7.33 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.80 (m, 1H).
【０１１２】
実施例４
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオネート
ピリジン（５ｍｌ）中のジメチルスルファモイルクロリド（０．７ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下でピリジン（５ｍｌ）中のメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート（０．４５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）溶液を０℃にて滴下し、加えた。該混合物を室温にて１６時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をエチルアセテート中に溶解し、塩酸０．５Ｎ（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残さをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製して、表題化合物（０．３３ｇ、２８％）白色固体として得た。
δ (DMSO-d₆): 10.64 (s, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.52 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.34 (s, 6H).
【０１１３】
実施例５
（２Ｓ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオン酸
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の上記固体（０．０７２ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ２Ｎ（２ｍｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。有機溶媒を減圧条件下で除去し、得られた水性溶液をクエン酸でｐＨ２まで酸性化した。沈殿を濾取し、表題化合物（０．０７ｇ、７０％）を白色固体として得た。
m．p．：１８６℃
δ (DMSO-d₆): 10.70 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.26 (d, 2H), 3.84 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.43 (s, 6H).
【０１１４】
実施例６
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオネート
表題化合物を、メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネートから、実施例４の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ(CDCl₃): 8.59(s、2H)、7.85(s、1H)、7.54(d、2H)、7.18(d、2H)、4.20(d、1H)、4.24(m、1H)、3.78(s、3H)、3.14(m、2H)、2.64(s、6H).
【０１１５】
実施例７
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオン酸
表題化合物（８１％）を、実施例６の化合物から、実施例５と同じ方法の加水分解により製造した。
m．p．：１９７℃
δ (DMSO-d₆): 12.85 (bs, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 3.84 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.43 (s, 6H).
【０１１６】
実施例８
メチル（２Ｓ）−３−（４−｛［１−（２，６−ジクロロフェニル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−（ピペリジン−１−スルホニルアミノ）プロピオネート
ジオキサン（１ｍｌ）中の実施例４の化合物（０．１ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の混合物を環流温度で２０時間加熱した。溶媒を除去し、粗生成物をエチルアセテート中に溶解し、塩酸２Ｎ（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残さをフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル、１０：１）で精製し、表題化合物（０．０３ｇ、２６％）を白色固体として得た。
δ (DMSO-d₆): 10.72 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.24 (d, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 1.24 (m, 6H).
【０１１７】
実施例９
（２Ｓ）−３−（４−｛［１−（２，６−ジクロロフェニル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−（ピペリジン−１−スルホニルアミノ）プロピオン酸
表題化合物（９５％）を実施例８の化合物から実施例５と同じ方法の加水分解により製造した。
δ (DMSO-d₆): 10.76 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.54 (m, 5H), 7.26 (d, 2H), 3.86 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 1.27 (m, 6H).
【０１１８】
実施例１０
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジイソブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオネート
表題化合物を、実施例６の化合物とジイソブチルアミンから、実施例８の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 8.53 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 5.02 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.82 (d, 4H), 1.94 (m, 2H), 0.86 (d, 12H).
【０１１９】
実施例１１
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジイソブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオン酸
表題化合物（６５％）実施例１０の化合物から実施例５と同じ方法の加水分解により製造した。
m．p．：２０９℃
δ (DMSO-D₆): 12.81 (BS, 1H), 10.89 (S, 1H), 8.80 (S, 2H), 7.58 (D, 2H), 7.48 (D, 1H), 7.28 (D, 2H), 3.76 (M, 1H), 2.97 (M, 1H), 2.74 (M, 1H), 2.44 (D, 4H), 1.67 (M, 1H), 0.80 (D, 12H).
【０１２０】
実施例１２
メチル（２Ｓ）−２−（｛［ベンジル（エチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
表題化合物を、実施例６の化合物およびベンジルエチルアミンから、実施例８の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (DMSO-d₆): 8.80 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.24 (m, 7H), 3.89 (s, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.79 (m, 3H), 0.80 (t, 3H).
【０１２１】
実施例１３
（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルエチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
表題化合物（９４％）を実施例１２の化合物から実施例５と同じ方法の加水分解により製造した。
m．p．：１９０℃
δ (DMSO-d₆): 12.82 (bs, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.26 (m, 7H), 3.90 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.80 (m, 3H), 0.803 (t, 3H).
【０１２２】
実施例１４
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオネート
表題化合物を実施例６の化合物およびジペンチルアミンから、実施例８の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 8.50 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 5.05 (d, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 1.45 (m, 4H), 1.25 (m, 4H), 0.90 (m, 6H).
【０１２３】
実施例１５
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオン酸
表題化合物（８９％）を実施例１４の化合物から実施例５と同じ方法の加水分解により製造した。
m．p．：１６７℃
δ (DMSO-d₆): 12.78 (bs, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.73 (m, 5H), 1.28 (m, 8H), 0.85 (m, 6H).
【０１２４】
実施例１６
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］イソブチルアミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオネート
表題化合物を実施例６の化合物およびＮ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−イソブチルアミンから、実施例８の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 8.55 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.65 (m, 3H), 4.90 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 2.83 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 0.90 (d, 6H).
【０１２５】
実施例１７
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］イソブチルアミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオン酸
表題化合物（８５％）実施例１６の化合物から実施例５と同じ方法の加水分解により製造した。
m．p．：１９２℃
δ (DMSO-d₆): 12.82 (bs, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.68 (d, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.01 (m, 3H), 2.73 (m, 3H), 2.57 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 0.76 (d, 6H).
【０１２６】
実施例１８
メチル（２Ｓ）−２−（｛［ビス（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
表題化合物を実施例６の化合物およびＮ，Ｎ−ビス（チエン−２−イルメチル）アミンから、実施例８の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 8.52 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.30 (dd, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.99 (m, 4H), 5.43 (d, 1H), 4.39 (d, 4H), 4.28 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.07 (m, 2H).
【０１２７】
実施例１９
（２Ｓ）−２−（｛［ビス（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
表題化合物（８９％）を実施例１８の化合物から実施例５と同じ方法の加水分解により製造した。
δ (DMSO-d₆): 10.90 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.47 (dd, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.06 (dd, 4H), 3.86 (m, 1H), 2.88 (m, 2H).
【０１２８】
実施例２０
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオネート
表題化合物を実施例６の化合物およびＮ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）アミンから、実施例８の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 8.52 (s, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.63 (ddd, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.17 (m, 4H), 5.46 (d, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.64 (s, 3H).
【０１２９】
実施例２１
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオン酸
表題化合物（７０％）を実施例２０の化合物から実施例５と同じ方法の加水分解により製造した。
δ (DMSO-d₆): 10.89 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.26 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.77 (m, 4H), 2.46 (s, 3H).
【０１３０】
実施例２２
メチル（２Ｓ）−２−｛［（シクロヘキシルメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
表題化合物を実施例６の化合物およびシクロヘキシルメチルアミンから、実施例８の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 8.56 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.98 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.71 (m, 5H), 1.31 (m, 5H).
【０１３１】
実施例２３
（２Ｓ）−２−｛［（シクロヘキシルメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
表題化合物（９１％）を実施例２２の化合物から実施例５と同じ方法の加水分解により製造した。
m．p．：１９６℃
δ (DMSO-d₆): 12.59 (bs, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.43 (m, 5H), 1.06 (m, 5H).
【０１３２】
実施例２４
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［（３−メチルブチル）（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオネート
表題化合物を実施例６の化合物およびＮ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（チエン−２−イルメチル）アミンから、実施例８の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃-d6): 8.55 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.97 (m, 2H), 5.12 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.06 (m, 4H), 1.42 (m, 3H), 0.88 (m, 6H).
【０１３３】
実施例２５
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［（３−メチルブチル）（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオン酸
表題化合物（９５％）を実施例２４の化合物から実施例５と同じ方法の加水分解により製造した。
m．p．：１８７℃
δ (DMSO-d₆): 12.83 (bs, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.81 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.72 (m, 3H), 1.15 (m, 1H), 0.84 (m, 2H), 0.71 (d, 6H).
【０１３４】
実施例２６
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（ピペリジン−１−イルスルホニル）アミノ］プロピオネート
ジオキサン（３ｍｌ）中の製造２（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．６４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を環流温度で２０時間加熱した。溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチル中に溶解し、塩酸２Ｎ（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた粗油状物（０．１７ｇ、６０％）を、さらに精製することなく次の段階で使用した。
【０１３５】
メタノール（７ｍｌ）中の上記粗生成物（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（０．２９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．３６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで、水（３．５ｍｌ）を滴下し、緩やかな発熱反応が収まった後、溶液を１時間室温にて撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を真空下にて黄色い沈殿が表れるまで濃縮した。沈殿を濾取し、メチル（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオネート（０．１３ｇ、８７％）を黄色固体として得た。
【０１３６】
塩化メチレン（１ｍｌ）中の３，５−ジクロロイソニコチノイルクロリド（０．１２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）溶液を、塩化メチレン（５ｍｌ）中の（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオネート（０．１３３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にて滴下して加えた。該反応混合物を室温まで暖め、一晩撹拌した。該反応混合物を塩化メチレンで希釈し、塩酸１Ｎ（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル、３：１）で精製し、表題化合物（０．０６ｇ、２８％）を白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 8.59 (s, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 5.10 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.05 (m, 6H), 1.50 (m, 6H).
【０１３７】
実施例２７
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（ピペリジン−１−イルスルホニル）アミノ］プロピオン酸
表題化合物（８１％）を実施例２６の化合物から実施例５と同じ方法の加水分解により製造した。
m．p．：２０８℃
δ (DMSO-d₆): 12.82 (bs, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.67 (m, 5H), 1.26 (m, 6H).
【０１３８】
実施例２８
メチル（２Ｓ）−２−［（アゼパン−１−イルスルホニル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
表題化合物を製造２の化合物およびアゼパンから実施例２６の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 8.55 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 5.05 (d, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 1.60 (m, 8H).
【０１３９】
実施例２９
（２Ｓ）−２−［（アゼパン−１−イルスルホニル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
表題化合物（９３％）を実施例の化合物２８から実施例５と同じ方法の加水分解により製造した。
m．p．：１８５℃
δ (DMSO-d₆): 12.80 (bs, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.29 (d, 2H), 3.78 (m, 1H), 2.81 (m, 6H), 1.42 (m, 8H).
【０１４０】
実施例３０
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（モルホリン−４−イルスルホニル）アミノ］プロピオネート
表題化合物を製造２の化合物およびモルホリンから、実施例２６の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (DMSO-d₆): 10.80 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.50 (m, 5H).
【０１４１】
実施例３１
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（モルホリン−４−イルスルホニル）アミノ］プロピオン酸
表題化合物（８３％）を実施例３０の化合物から実施例５と同じ方法の加水分解により製造した。
m．p．： １５２℃
δ (DMSO-d₆): 12.90 (bs, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 3.01 (m, 1H), 2.70 (m, 5H).
【０１４２】
実施例３２
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（チオモルホリン−４−イルスルホニル）アミノ］プロピオネート
表題化合物を製造２の化合物およびチオモルホリンから、実施例２６の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (DMSO-d₆): 10.90 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.05 (m, 6H), 2.50 (m, 4H).
【０１４３】
実施例３３
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（チオモルホリン−４−イルスルホニル）アミノ］プロピオン酸
表題化合物（５８％）を実施例３２の化合物から実施例５と同じ方法の加水分解により製造した。
m．p．：１７３℃
δ (DMSO-d₆): 12.91 (bs, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.06 (m, 6H), 2.45 (m, 4H).
【０１４４】
実施例３４
メチル（２Ｓ）−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオネート
ピリジン（２０ｍｌ）中のジメチルスルファモイルクロリド（４．０７ｇ、２８．３４ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下でピリジン（２０ｍｌ）中のメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオネート（２．２９ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、加えた。該混合物を室温にて１６時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチル中に溶解し、塩酸０．５Ｎ（２００ｍｌ）および塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残さをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）で精製し、表題化合物（０．９ｇ、３８％）を白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 9.30 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.26 (dd, 4H), 4.92 (d, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.70 (s, 6H).
【０１４５】
実施例３５
（２Ｓ）−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の上記固体（０．０９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ２Ｎ（２ｍｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。有機溶媒を減圧条件下で除去し、得られた水性溶液をクエン酸でｐＨ２まで酸性化した。沈殿を濾取し、表題化合物（０．０５ｇ、５６％）を白色固体として得た。
m．p．：２０２℃
δ (DMSO-d₆): 12.88 (bs, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.40 (s, 6H).
【０１４６】
実施例３６
メチル（２Ｓ）−２−｛［（ジイソブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオネート
表題化合物を実施例３４の化合物からおよびジイソブチルアミンから、実施例８の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 9.30 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.25 (dd, 4H), 4.78 (d, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.86 (d, 4H), 1.88 (m, 2H), 0.91 (d, 12H).
【０１４７】
実施例３７
（２Ｓ）−２−｛［（ジイソブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
表題化合物（９３％）を実施例３６の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
m．p．：８８℃
δ (DMSO-d₆): 12.82 (bs, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 0.78 (d, 12H).
【０１４８】
実施例３８
メチル（２Ｓ）−２−｛［（ジイソブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオネート
表題化合物を実施例４６の化合物およびジイソブチルアミンから実施例８の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 9.17 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.19 (m, 4H), 4.91 (bs, 1H), 4.25 (bs, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.88 (d, 4H), 1.91 (m, 2H), 0.90 (d, 12H).
【０１４９】
実施例３９
（２Ｓ）−２−｛［（ジイソブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
表題化合物（７９％）を実施例３８の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
δ (DMSO-d₆): 9.34 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.28 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 0.77 (d, 12H).
【０１５０】
実施例４０
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝プロピオネート
テトラヒドロフラン（１４ｍｌ）中のメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオネートヒドロクロリド（０．７９ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピペリジン−１−スルホニルクロリド（０．３８ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）（ J. A. Kloek and K. L. Leschinsky J. Org. Chem. 1976, 41, 4028に記載の通りに製造）の溶液に、トリエチルアミン（０．４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。該混合物を１６時間還流した。溶媒を除去し、粗生成物をジクロロメタン中に溶解し、クエン酸５％溶液（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残さをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：２）で精製し、表題化合物（０．２７ｇ、２８％）を白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 7.55 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 4.75 (d, 1H), 4.00 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 1.48 (m, 6H), 1.29 (d, 6H).
【０１５１】
実施例４１
（２Ｓ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝プロピオン酸
表題化合物（９５％）を実施例４０の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
m．p．：１５９℃
δ (DMSO-d₆): 12.74 (bs, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.53 (m, 6H), 7.23 (d, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 1.35 (m, 6H), 1.17 (d, 6H).
【０１５２】
実施例４２
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオネート
表題化合物をメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネートヒドロクロリドおよびジイソプロピルアミンから、実施例４０の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 8.55 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 5.01 (d, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.11 (d, 2H), 1.23 (dd, 12H).
【０１５３】
実施例４３
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオン酸
表題化合物（７０％）を実施例３４の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
m．p．：１５１℃
δ (DMSO-d6): 12.70 (bs, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.40 (bs, 1H), 7.25 (d, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.11 (d, 6H), 1.01 (d, 6H).
【０１５４】
実施例４４
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝プロピオネート
表題化合物をメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネートヒドロクロリドおよび２，６−ジメチルピペリジンから、実施例４０の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 8.56 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.02 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 1.47 (m, 6H), 1.29 (d, 6H).
【０１５５】
実施例４５
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝プロピオン酸
表題化合物（６４％）を実施例３４の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
m．p．：１６２℃
δ (DMSO-d₆): 12.72 (bs, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.36 (bs, 1H), 7.26 (d, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.35 (m, 6H), 1.15 (d, 6H).
【０１５６】
実施例４６
メチル（２Ｓ）−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオネート
表題化合物をメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオネートから実施例４の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (DMSO-d₆): 9.37 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.28 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.42 (s, 6H).
【０１５７】
実施例４７
（２Ｓ）−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
表題化合物（５１％）を実施例４６の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
m．p．：２１１℃
δ (DMSO-d₆): 12.72 (bs, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.36 (bs, 1H), 7.26 (d, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.35 (m, 6H), 1.15 (d, 6H).
【０１５８】
実施例４８
メチル（２Ｓ）−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオネート
表題化合物をメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオネートヒドロクロリドおよびジイソプロピルアミンから実施例４０の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 7.58 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 4.74 (d, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.08 (d, 2H), 1.23 (dd, 12H).
【０１５９】
実施例４９
（２Ｓ）−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
表題化合物（７７％）を実施例４８の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
m．p．：１６８℃
δ (DMSO-d₆): 12.65 (bs, 1H), 10.68 (s, 1H), 7.56 (m, 5H), 7.32 (bs, 1H), 7.22 (s, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.11 (d, 6H), 1.01 (d, 6H).
【０１６０】
実施例５０
メチル（２Ｓ）−２−（｛［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオネート
表題化合物をメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネートヒドロクロリドおよびシクロヘキシル（イソプロピル）アミンから、実施例４０の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 8.56 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.94 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 1.69 (m, 6H), 1.24 (m, 10H).
【０１６１】
実施例５１
（２Ｓ）−２−（｛［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
表題化合物（８５％）を実施例５０の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
m．p．：１６２℃
δ (DMSO-d₆): 10.86 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.10 (bs, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.87 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 1.58 (m, 6H), 1.11 (m, 10H).
【０１６２】
実施例５２
メチル（２Ｓ）−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオネート
表題化合物をメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオネートおよびジイソプロピルアミンから実施例４０の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 9.29 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.22 (m, 4H), 4.81 (d, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.13 (d, 2H), 1.27 (d, 6H), 1.24 (d, 6H).
【０１６３】
実施例５３
（２Ｓ）−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
表題化合物（７０％）を実施例５２の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
m．p．：１１２℃
δ (DMSO-d₆): 9.44 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 1.14 (d, 6H), 1.04 (d, 6H).
【０１６４】
実施例５４
メチル（２Ｓ）−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオネート
表題化合物をメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオネートおよびジイソプロピルアミンから実施例４０の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 9.20 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.19 (d, 4H), 4.78 (d, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.09 (d, 2H), 1.27 (d, 6H), 1.23 (d, 6H).
【０１６５】
実施例５５
（２Ｓ）−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
表題化合物（６４％）を実施例５４の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
m．p．：１９５℃
δ (DMSO-d₆): 12.70 (bs, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.12 (d, 6H), 1.02 (d, 6H).
【０１６６】
実施例５６
メチル（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオネート
表題化合物をメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオネートおよび２，６−ジメチルピペリジンから実施例４０の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (DMSO-d₆): 9.34 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 3.77 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 1.36 (m, 6H), 1.16 (d, 6H).
【０１６７】
実施例５７
（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
表題化合物（８０％）を実施例５６の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
m．p．：２０４℃
δ (DMSO-d₆): 9.32 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.37 (m, 6H), 1.17 (d, 6H).
【０１６８】
実施例５８
メチル（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオネート
表題化合物をメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオネートおよび２，６−ジメチルピペリジンから実施例４０の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (DMSO-d₆): 9.44 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 3.76 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 1.38 (m, 6H), 1.17 (d, 6H).
【０１６９】
実施例５９
（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
表題化合物（７６％）を実施例５８の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
m．p．：１５１℃
δ (DMSO-d₆): 9.44 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 3.74 (m, 3H), 2.92 (m, 2H), 1.37 (m, 6H), 1.18 (d, 6H).
【０１７０】
実施例６０
メチル（２Ｓ）−２−（｛［ベンジル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
表題化合物をメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオネートヒドロクロリドおよびＮ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミンから実施例４０の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 7.57 (d, 2H), 7.34 (m, 9H), 7.13 (d, 2H), 4.72 (d, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.12 (d, 3H).
【０１７１】
実施例６１
（２Ｓ）−２−（｛［ベンジル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
表題化合物（９３％）を実施例６０の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
m．p．：１５９℃
δ (DMSO-d₆): 10.68 (s, 1H), 7.54 (m, 6H), 7.26 (m, 8H), 4.06 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 0.95 (d, 3H), 0.98 (d, 3H).
【０１７２】
実施例６２
メチル（２Ｓ）−２−（｛［ベンジル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
表題化合物をメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネートヒドロクロリドおよびＮ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミンから、実施例４０の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 8.56 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.12 (d, 2H), 4.96 (d, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 1.14 (d, 3H), 1.12 (d, 3H).
【０１７３】
実施例６３
（２Ｓ）−２−（｛［ベンジル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
表題化合物（８４％）を実施例６２の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
m．p．：１８２℃
δ (DMSO-d₆): 12.82 (bs, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.27 (m, 8H), 4.02 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 0.94 (d, 3H), 0.87 (d, 3H).
【０１７４】
実施例６４
メチル（２Ｓ）−２−（｛［イソプロピル（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
表題化合物をメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネートヒドロクロリドおよびＮ−（チエン−２−イルメチル）プロパン−２−アミンから実施例４０の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 8.52 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.95 (m, 2H), 5.18 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 1.25 (d, 6H).
【０１７５】
実施例６５
（２Ｓ）−２−（｛［イソプロピル（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
表題化合物（９８％）を実施例６４の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
δ (DMSO-d₆): 12.75 (bs, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.93 ( m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.01 (d, 3H), 0.90 (d, 3H).
【０１７６】
実施例６６
メチル（２Ｓ）−２−（｛［イソプロピル（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
表題化合物をメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオネートヒドロクロリドおよびＮ−（チエン−２−イルメチル）プロパン−２−アミンから実施例４０の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 7.56 (d, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.12 (d, 2H), 6.97 (m, 2H), 4.78 (d, 1H), 1.48 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 1.24 (d, 6H), 1.18 (d, 6H).
【０１７７】
実施例６７
（２Ｓ）−２−（｛［イソプロピル（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
表題化合物（７２％）を実施例６６の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
m．p．：１２２℃
δ (DMSO-d₆): 10.69 (s, 1H), 7.54 (m, 6H), 7.41 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.01 (d, 6H), 0.92 (d, 6H).
【０１７８】
実施例６８
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（｛イソブチル［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝スルホニル）アミノ］プロピオネート
表題化合物をメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネートヒドロクロリドおよびＮ−イソブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミンから実施例４０の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 8.60 (s, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.20 (d, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.77 (d, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.61 (d, 3H), 0.76 (d, 3H), 0.63 (d, 3H).
【０１７９】
実施例６９
（２Ｓ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（｛イソブチル［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝スルホニル）アミノ］プロピオン酸
表題化合物（７０％）を実施例６８の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
m．p．：１８２℃
δ (DMSO-d₆): 12.81 (bs, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.29 (m, 8H), 4.83 (d, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.38 (d, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 0.53 (d, 3H), 0.39 (d, 3H).
【０１８０】
実施例７０
メチル（２Ｓ）−２−（｛［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
表題化合物をメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネートヒドロクロリドおよびＮ−シクロペンチル−Ｎ−イソプロピルアミンから実施例４０の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (DMSO-d₆): 10.92 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.60 (m, 5H), 1.31 (m, 3H), 1.10 (d, 3H), 1.00 (d, 3H).
【０１８１】
実施例７１
（２Ｓ）−２−（｛［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
表題化合物（５５％）を実施例７０の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
m．p．：１５７℃
δ (DMSO-d₆): 10.90 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.56 (m, 5H), 1.31 (m, 3H), 1.10 (d, 3H), 0.97 (d, 3H).
【０１８２】
実施例７２
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［イソブチル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオネート
表題化合物をメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネートヒドロクロリドおよびＮ−イソブチル−Ｎ−イソプロピルアミンから実施例４０の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (DMSO-d₆): 10.90 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 2.90 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 1.00 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.78 (d, 6H).
【０１８３】
実施例７３
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［イソブチル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオン酸
表題化合物（９１％）を実施例７２の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
m．p．：＞３００℃
δ (DMSO-d₆): 9.43 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.25 (dd, 5H), 3.66 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.95 (m, 3H), 1.61 (m, 6H), 1.12 (m, 10H).
【０１８４】
実施例７４
メチル（２Ｓ）−２−（｛［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオネート
表題化合物をメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオネートおよびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピルアミンから実施例４０の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 9.30 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.23 (m, 5H), 4.68 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.10 (m, 3H), 1.70 (m, 6H), 1.20 (m, 10H).
【０１８５】
実施例７５
（２Ｓ）−２−（｛［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
表題化合物（８１％）を実施例７４の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
m．p．：１３８℃
δ (DMSO-d₆): 10.92 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.86 (m, 4H), 1.79 (m, 1H), 1.00 (d, 3H), 0.88 (d, 3H), 0.77 (d, 6H).
【０１８６】
実施例７６
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（｛イソブチル［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝スルホニル）アミノ］プロピオネート
表題化合物をメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネートヒドロクロリドおよびＮ−イソブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミンから実施例４０の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 8.55 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.10 (d, 2H), 5.10 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.30 (m, 3H), 0.90 (m, 1H), 0.70 (d, 3H), 0.60 (d, 3H).
【０１８７】
実施例７７
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（｛イソブチル［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝スルホニル）アミノ］プロピオン酸
表題化合物（７６％）を実施例７６の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
m．p．：１７１℃
δ (DMSO-d₆): 8.79 (s, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.43 (bs, 1H), 7.29 (m, 7H), 4.80 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 0.56 (d, 3H), 0.0.42 (d, 3H).
【０１８８】
実施例７８
メチル（２Ｓ）−２−（｛［メチル（フェニル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
塩化メチレン（２ｍｌ）中のメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオネートヒドロクロリド（０．４５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロスルホン酸（０．１４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を０℃にてトリエチルアミン（０．２５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の存在下において滴下し、加えた。添加が完了した後、該反応混合物を室温に到達させ、さらに２時間撹拌した。溶媒を減圧条件下で除去し、粗生成物をベンゼン（２ｍｌ）中に溶解し、ＰＣｌ_５を加え、該混合物を環流温度で１時間加熱した。溶媒を減圧条件下で再び除去し、得られた粗生成物をエチルエーテルで処理した。固体を濾過により分離し、得られた粗油状物をさらに精製することなく次の段階に使用した。
【０１８９】
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のＮ−メチルアニリン（０．１３３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の存在下で、粗スルファモイルクロリドを０℃にて加え、該混合物をこの温度にて２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチル中に溶解し、塩化アンモニウム０．５Ｍ（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残さをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：２）で精製し、表題化合物（０．０８ｇ、１４％）を白色固体として得た。
δ (CDCl₃): 7.59 (d, 2H), 7.32 (m, 9H), 7.14 (d, 2H), 4.94 (d, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.03 (m, 2H).
【０１９０】
実施例７９
（２Ｓ）−２−（｛［メチル（フェニル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
表題化合物（８９％）を実施例７８の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
m．p．：１１７℃
δ (DMSO-d₆): 12.85 (bs, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.56 (m, 5H), 7.25 (m, 6H), 7.07 (d, 2H), 3.79 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.86 (m, 2H).
【０１９１】
実施例８０
メチル（２Ｓ）−（｛［２−（フェニルスルホニル）フェニル］アミノ｝スルホニル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
表題化合物をメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネートヒドロクロリドおよび２−（フェニルスルホニル）アニリンから、実施例７８の記載と同じ手順にしたがって、白色固体として得た。
δ (DMSO-d₆): 10.85 (s, 1H), 8.98 (m, 2H), 8.88 (s, 2H), 7.97 (m, 3H), 7.75 (m, 3H), 7.41 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.10 (m, 2H).
【０１９２】
実施例８１
（２Ｓ）−（｛［２−（フェニルスルホニル）フェニル］アミノ｝スルホニル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
表題化合物（８３％）を実施例８０の化合物から実施例３５と同じ方法の加水分解により、製造した。
m．p．：２０６℃
δ (DMSO-d₆): 10.81 (s, 1H), 8.88 (m, 4H), 7.96 (m, 3H), 7.77 (m, 3H), 7.38 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.04 (m, 1H), 2.81 (m, 2H).
【０１９３】
以下の実施例は本発明に記載の医薬組成物およびそれらの製造の手順を説明する。
【０１９４】
実施例８２
医薬組成物の製造：錠剤
【表１】

【０１９５】
混合機を使用して、１５ｇの本発明の化合物を、３４０．８ｇのラクトースおよび８５．２ｇの微結晶セルロースと、混合した。該混合物を、ローラーコンパクターを使用した圧縮成型に付し、フレーク状の圧縮された物質を得た。フレーク状の圧縮された物質を、ハンマーミルを使用して粉砕し、該粉砕された物質を、２０メッシュスクリーンを通してふるい分けた。４．５ｇ分の軽質無水ケイ素および４．５ｇのステアリン酸マグネシウムを、ふるい分けられた物質に加え、混合した。該混合産物を、直径７．５ｍｍの臼／杵を装備した錠剤製造器に入れ、そして各々１５０ｍｇの重量を有する３，０００個の錠剤を得た。
【０１９６】
実施例８３
医薬組成物の製造：被覆錠剤
【表２】

【０１９７】
流動床造粒機を使用して、１５ｇの本発明の化合物を、２８５．６ｇのラクトースおよび１２２．４ｇのコーンスターチと、混合した。別に、２２．５ｇのポリビニルピロリドンを１２７．５ｇの水に溶解して結合溶液を用意した。流動床造粒機を使用して、該結合溶液を上記混合物に吹きかけ、顆粒を得た。４．５ｇ分のステアリン酸マグネシウムを得られた顆粒に加え、混合した。得られた混合物を、直径６．５ｍｍの両凹面の臼／杵を装備した錠剤製造器に入れ、そして各々１５０ｍｇの重量を有する３，０００個の錠剤を得た。
【０１９８】
別に、被覆溶液を、６．９ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、１．２ｇのポリエチレングリコール６０００、３．３ｇのチタンジオキシドおよび２．１ｇの精製タルクを７２．６ｇの水中に、懸濁することにより用意した。ハイコーティッドを使用して、上記で製造した３、０００個の錠を被覆溶液でコーティングすることで、各々１５４．５ｍｇの重量を有するフィルムコーティング錠剤を得た。
【０１９９】
実施例８４
医薬組成物の製造：液体吸入剤
【表３】

【０２００】
４０ｍｇ分の本発明の化合物を９０ｍｌの生理食塩水中に溶解し、溶液を全体積が１００ｍｌとなるように同じ生理食塩水で調節し、１ｍｌ分を１ｍｌ容量アンプルに分注し、次いで、１１５℃にて３０分殺菌し、液体吸入剤を得た。
【０２０１】
実施例８５
医薬組成物の製造：粉体吸入剤
【表４】

【０２０２】
２０ｇ分の本発明の化合物を、４００ｇのラクトースと均一に混合し、２００ｍｇ分の混合物を、粉末吸入剤を製造するための専用の粉末吸入器に充填した。
【０２０３】
実施例８６
医薬組成物の製造：吸入エアロゾル
【表５】

【０２０４】
有効成分濃縮物を、０．０４８０ｇの本発明の化合物を２．０１６０ｇのエチルアルコール中に溶解して、製造する。濃縮物を適当な充填機に加える。有効成分濃縮物をエアロゾル容器に分配し、容器の頭部空間には窒素またはＨＦＣ−１３４Ａ蒸気をパージし（パージ材料は１ｐｐＭより多い酸素を含むべきではない）、そしてバルブで密閉する。次いで、１１．２３４４ｇのＨＦＣ−１３４Ａ高圧ガスを密閉容器に圧縮充填する。
【０２０５】
実施例８７
医薬組成物の製造：ゲル
【表６】

【０２０６】
実施例８８
医薬組成物の製造：ポマード
【表７】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】

〔式中：
ＧはＣＯＯＨ基またはテトラゾリル基であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素原子およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、またはヘテロアリールアルキニル基から選択され；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３から１４−員単環式または多環式ヘテロ環式環系または５から１４−員ヘテロアリール基（該基は１から５個の、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む）を形成し；
ここで、該アルキル、アルケニル、およびアルキニル基または部分は、非置換であるか、または１から４個の、同一または異なってＲａから独立して選択される置換基で置換されており；
そして、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基または部分は、非置換であるかまたは、１から４個の、同一または異なってＲｂから独立して選択される置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、水素原子および１から６個の炭素原子を有するアルキル基から独立して選択され；
Ｒ５は、６から１４−員単環式または多環式アリール基および窒素、酸素および硫黄から選択される１から５個のヘテロ原子を含む、５から１４−員単環式または多環式ヘテロアリール基からなる群から選択され；
ここで、該アリールおよびヘテロアリール基および部分は、非置換であるかまたは、１から４つの、同一または異なってＲｂから独立して選択される置換基で置換されており；
Ｒ６は、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＯ_２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｏ（ＣＲｃＲｃ）ｍＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ_２Ｒｃ、−ＣＯ_２（ＣＲｃＲｃ）ｍＣＯＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＣＲＣ（Ｎ−ＯＲｃ）、−ＣＦＨ_２、−ＣＦ_２Ｈ、−Ｒａ、−ＣＦ_３、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択される基であり；
ｎは０から３の整数であり；
Ｒａは、アルキル、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＯ_２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｏ（ＣＲｃＲｃ）ｍＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ_２Ｒｃ、−ＣＯ_２（ＣＲｃＲｃ）ｍＣＯＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＣＲＣ（Ｎ−ＯＲｃ）、−ＣＦＨ_２、−ＣＦ_２Ｈ、Ｒａ、または−ＣＦ_３から選択される基であり；
ここで、２個以上のＲｃ基が存在するとき、これらは同一または異なっていてもよく；
Ｒｂは、−ＯＨ、−ＯＲｄ、−ＮＯ_２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｏ（ＣＲｄＲｄ）ｍＮＲｄＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ_２Ｒｄ、−ＣＯ_２（ＣＲｄＲｄ）ｍＣＯＮＲｄＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｄ）、−ＣＦＨ_２、−ＣＦ_２Ｈ、Ｒａ、−ＣＦ_３、アルキル、アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択される基であり；
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基または部分は非置換であるかまたは、１から４個の、同一または異なってＲａから選択される置換基により置換されており；
Ｌ１は直接結合であるかまたは、−Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒｃ）−、−Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒｃ）−および−Ｎ（Ｒｃ）（ＣＯ）Ｏ−からなる群から選択される基であり；
Ｒｃは水素原子または１から４個の炭素原子を有するアルキル基であり；
Ｒｄは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、またはヘテロアリールアルキニルであり；
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は非置換であるかまたは、１から４個の、同一または異なってＲｅから選択される置換基により置換されており；
Ｒｅは、アルキル、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＯ_２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒｃ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｏ（ＣＲｃＲｃ）ｍＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ_２Ｒｃ、−ＣＯ_２（ＣＲｃＲｃ）ｍＣＯＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＣＲＣ（Ｎ−ＯＲｃ）、−ＣＦＨ_２、−ＣＦ_２Ｈ、−Ｒａ、または−ＣＦ_３から選択される基であり；
ここで、２個以上のＲｃ基が存在するとき、これらは同一または異なっていてもよい；〕
の化合物、およびそのいずれかの薬学的に許容される塩、ならびに、Ｇがカルボキシル基であるとき、該カルボキシル基の任意のアルコールでのエステル化により得られるいずれかの化合物、およびそのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＧがＣＯＯＨ基である、および、ＣＯＯＨ基のアルコールでのエステル化により得られるいずれかの化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が水素原子である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素原子およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル基から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、およびアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基または部分は非置換であるかまたは、置換されている；
またはＲ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５から８−員単環式ヘテロ環式環系（該環系は１から４個の、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含み、そして非置換であるかまたは、置換されている）を形成する、
請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が６から１４−員単環式または多環式アリールおよび１から５個の、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む、５から１４−員単環式または多環式ヘテロアリール基からなる群から選択され、該アリールおよびヘテロアリール基または部分は非置換であるかまたは、置換されている、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
該アリールまたはヘテロアリール基が非置換であるかまたは、１個以上のハロゲン原子により置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１が−ＮＨ−、−Ｏ−および−ＮＨＣＯ−から選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５−Ｌ１−が、非置換であるかまたは、置換されている、ベンズアミド、イソニコチンアミド、２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ、２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ；２，６−ナフチリジン−１−イルオキシおよび２，７−ナフチリジン−１−イルオキシからなる群から選択される、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが０である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノスルホニルアミノ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノスルホニルアミノ）−３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）フェニル］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−（４−｛［１−（２，６−ジクロロフェニル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−（ピペリジン−１−スルホニルアミノ）プロピオネート
（２Ｓ）−３−（４−｛［１−（２，６−ジクロロフェニル）メタノイル］アミノ｝フェニル）−２−（ピペリジン−１−スルホニルアミノ）プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジイソブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジイソブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−（｛［ベンジル（エチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルエチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］イソブチルアミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］イソブチルアミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−（｛［ビス（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
（２Ｓ）−２−（｛［ビス（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−｛［（シクロヘキシルメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
（２Ｓ）−２−｛［（シクロヘキシルメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［（３−メチルブチル）（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［（３−メチルブチル）（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（ピペリジン−１−イルスルホニル）アミノ］プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（ピペリジン−１−イルスルホニル）アミノ］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−［（アゼパン−１−イルスルホニル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
（２Ｓ）−２−［（アゼパン−１−イルスルホニル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（モルホリン−４−イルスルホニル）アミノ］プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（モルホリン−４−イルスルホニル）アミノ］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（チオモルホリン−４−イルスルホニル）アミノ］プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（チオモルホリン−４−イルスルホニル）アミノ］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−｛［（ジイソブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−｛［（ジイソブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−｛［（ジイソブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−｛［（ジイソブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−（｛［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−（｛［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−｛［（ジイソプロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−（｛［ベンジル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
（２Ｓ）−２−（｛［ベンジル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−（｛［ベンジル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
（２Ｓ）−２−（｛［ベンジル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−（｛［イソプロピル（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
（２Ｓ）−２−（｛［イソプロピル（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−（｛［イソプロピル（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
（２Ｓ）−２−（｛［イソプロピル（チエン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（｛イソブチル［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝スルホニル）アミノ］プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（｛イソブチル［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝スルホニル）アミノ］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−（｛［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
（２Ｓ）−２−（｛［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［イソブチル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−（｛［イソブチル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−（｛［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオネート
（２Ｓ）−２−（｛［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−［４−（２，６−ナフチリジン−１−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（｛イソブチル［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝スルホニル）アミノ］プロピオネート
（２Ｓ）−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−２−［（｛イソブチル［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝スルホニル）アミノ］プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−２−（｛［メチル（フェニル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
（２Ｓ）−２−（｛［メチル（フェニル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−３−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
メチル（２Ｓ）−（｛［２−（フェニルスルホニル）フェニル］アミノ｝スルホニル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオネート
（２Ｓ）−（｛［２−（フェニルスルホニル）フェニル］アミノ｝スルホニル）アミノ］−３−｛４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝プロピオン酸
の１個である、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１項に定義の式（Ｉ)の化合物の製造方法であって、該方法が、式（ＩＩＩ）：
【化２】

〔式中、Ｒｄ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１およびｎは請求項１から１０のいずれか１項に定義の通りである〕
のアミンと、式（ＩＶ）：
【化３】

〔式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１から１０のいずれか１項に定義の通りである〕
の対応するスルファモイルクロリドを反応させることを含んでなる、方法。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれか１項に定義の通りである式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、該方法が、式（ＩＩａ）：
【化４】

〔式中、Ｒｄ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１およびｎは請求項１から１０のいずれか１項に定義の通りである〕のアミンと、式（Ｖ）
【化５】

〔式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１から１０のいずれか１項に定義の通りである〕
のアミンを反応させることを含んでなる、方法。
【請求項１３】
請求項１から１０のいずれか１項に定義の式（Ｉ)の化合物の製造方法であって、該方法が、式（ＩＩＩ）：
【化６】

〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｄ、Ｌ１およびｎは請求項１から１０のいずれか１項に定義の通りである〕
のアミンと、式（ＶＩＩ）：
【化７】

〔式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１から１０のいずれか１項に定義の通りである〕
のスルファミドを反応させることを含んでなる、方法。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれか１項に定義の式（Ｉ)の化合物の製造方法であって、該方法が：
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化８】

〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｄ、Ｌ１およびｎは請求項１から１０のいずれか１項に定義の通りである〕
のアミンと、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびクロロスルホニルイソシアネートを反応させ、式（ＶＩＩＩ）
【化９】

のスルファミドを得る；そして
（ｂ）式（ＶＩＩＩ）のスルファミドと、式（ＩＸ）
【化１０】

のアルコールを反応させる、
段階を含んでなる、方法。
【請求項１５】
請求項１から１０のいずれか１項に定義の式（Ｉ)の化合物の製造方法であって、該方法が、式（Ｘ）：
【化１１】

〔式中、Ｒｄ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１およびｎは請求項１から１０のいずれか１項に定義の通りである〕
のアミンと、式（Ｖ）
【化１２】

〔式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１から１０のいずれか１項に定義の通りである〕
のアミンを反応させることを含んでなる、方法。
【請求項１６】
請求項１から１０のいずれか１項に定義の式（Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の、α４β１および／またはα４β７インテグリンの拮抗作用により改善可能な病状の処置用医薬の製造における、使用。
【請求項１７】
該医薬が、α４β１および／またはα４β７インテグリンが介在する細胞接着過程の阻害または予防により改善可能な病状の処置用である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
該医薬が、α４β１および／またはα４β７インテグリンが介在する細胞接着過程の阻害または予防により改善可能な、免疫性または炎症性疾患または障害の予防または処置用である、請求項１６または１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
該病状または疾患が、多発性硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、炎症性肺疾患、リウマチ性関節炎、多発性皮膚筋炎、敗血性関節炎、Ｉ型糖尿病、臓器移植後の拒絶、再狭窄、自己骨髄移植後の拒絶、ウィルス感染の炎症性続発症、アトピー性皮膚炎、心筋炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患、ある型の毒性および免疫に基づく腎炎、接触性皮膚過敏症、乾癬、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化症または脳虚血である、請求項１６から１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
有効量の請求項１から１０のいずれか１項に定義の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体とともに含んでなる、医薬組成物。
【請求項２１】
α４β１および／またはα４β７インテグリンの拮抗作用により改善可能な病状を有する対象の処置方法において使用するための、請求項１から１０のいずれか１項に定義の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
α４β１および／またはα４β７インテグリンの拮抗作用により改善可能な病状を有する対象の処置法であって、該対象に有効量の請求項１から１０のいずれか１項に定義の式（Ｉ)の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２３】
該病状が、α４β１および／またはα４β７インテグリンが介在する細胞接着過程の阻害または予防により改善可能である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
該病状が、α４β１および／またはα４β７インテグリンの拮抗作用により改善可能な、免疫性または炎症性疾患または障害である、請求項２２または２３のいずれかに記載の、方法。
【請求項２５】
病状または疾患が、多発性硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、炎症性肺疾患、リウマチ性関節炎、多発性皮膚筋炎、敗血性関節炎、Ｉ型糖尿病、臓器移植後の拒絶、再狭窄、自己骨髄移植後の拒絶、ウィルス感染の炎症性続発症、アトピー性皮膚炎、心筋炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患、特定の型の毒性および免疫に基づく腎炎、接触性皮膚過敏症、乾癬、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化症または脳虚血である、請求項２２から２４のいずれか１項に記載の方法。

【公表番号】特表２００６−５２５２７１（Ｐ２００６−５２５２７１Ａ）
【公表日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０５３５６（Ｐ２００６−５０５３５６）
【出願日】平成１６年５月３日（２００４．５．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００４６７０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９９１２６
【国際公開日】平成１６年１１月１８日（２００４．１１．１８）
【出願人】（５９８０３２１３９）アルミラル　プロデスファルマ　ソシエダッド　アノニマ (69)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＭＩＲＡＬＬ−ＰＲＯＤＥＳＦＡＲＭＡ　ＳＯＳＩＥＤＡＤ　ＡＮＯＮＩＭＡ
【Ｆターム（参考）】