説明

ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を有するナフタレニルオキシプロペニル誘導体およびこれを含む薬学組成物

【課題】腫瘍細胞の増殖を抑制する新規の化合物の提供
【解決手段】本発明に係るナフタレニルオキシプロペニル誘導体は、ヒストン脱アセチルの酵素活性を効果的に阻害して腫瘍細胞の増殖を抑制するのに効果的に用いることができる。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化学式1のナフタレニルオキシプロペニル誘導体またはこの薬学的に許容される塩。
【化1】

前記式において、
は非置換されたり、ジC1−3アルキルアミノ、ピロリジニル、オキソピロリジニル、メトキシピロリジニル、C1−3アルキルピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、メトキシ、エトキシ、テトラヒドロフラン、C3−8シクロアルケニル、フラニル、およびチオフェニルからなる群から選択された置換基に置換されたC1−6アルキルと、フルオロフェニル、ジC1−3アルキルアミノフェニル、またはメトキシフェニルに置換されたC1−6アルキルと、C1−6アルキルに置換されたピペリジニルと、C3−8シクロアルキルである。
【請求項2】
下記化合物で構成された群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の化学式1のナフタレニルオキシプロペニル誘導体またはこの薬学的に許容される塩。
(E)−4−(3−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(E)−4−(3−(3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロピルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロペニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(E)−4−(3−(4−メトキシフェネチルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(E)−4−(3−(3−ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(E)−4−(3−(2−ジイソプロピルアミノ)エチルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(E)−4−(3−(1−メトキシプロパン−2−イルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(E)−4−(3−(4−メトキシベンジルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(E)−4−(3−(4−フルオロフェネチルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(E)−4−(3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(E)−4−(3−(2−シクロヘキセニルエチルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(E)−4−(3−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(E)−4−(3−(フラン−2−イルメチルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(E)−4−(3−(4−(ジメチルアミノ)ベンジルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(E)−4−(3−(2−メトキシエチルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(E)−4−(3−(シクロヘキシルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(E)−4−(3−(チオフェン−2−イルメチルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(E)−4−(3−(1−エチルピペリジン−4−イルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(E)−4−(3−(3−モルホリノプロピルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(E)−(3−(3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(E)−(3−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(E)−4−(3−(3−エトキシプロピルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(E)−4−(3−(2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(E)−4−(3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミド。
【請求項3】
下記化学式2のナフタレニルオキシプロペニル誘導体またはこの薬学的に許容される塩。
【化2】

前記式において、
R1’は、非置換されたり、ハロフェニル、C1−3アルコキシ、C1−3アルコキシC1−3アルキル、シクロヘキサニル、フラニル、チオフェニル、イミダゾル、イミダゾリジルC1−3アルキル、C1−3アルキルアミノ、ジC1−3アルキルアミノ、ヒドロキシフェニル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、オキソピロリジニル、チオフェニル、C1−3アルコキシフェニル、ジC1−3アルキルアミノフェニ、およびトリフルオロメトキシフェニルから構成された群から選択された1つ以上の置換体に置換されたC1−3アルキルと、非置換されたり、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−3アルキル、ベンジル、C1−3アルキル、またはC3−8シクロアルキルカルボニルに置換されたピロリジンと、C1−3アルキル、またはC3−8シクロアルキルに置換されたピペリジンと、フラニルと、C3−8シクロアルキルである。
【請求項4】
下記化合物から構成された群から選択されることを特徴とする請求項3に記載の化学式2のナフタレニルオキシプロペニル誘導体またはこの薬学的に許容される塩。
(E)−N1−(3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロピル)−N8−ヒドロキシ−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)オクテンジアミドと、
(E)−N8−ヒドロキシ−N1−(4−ヒドロキシフェネチル)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N1−(3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル)−N8−ヒドロキシ−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)オクテンジアミドと、
(E)−N1−(2−(ジイソプロピルアミノ)エチル)−N8−ヒドロキシ−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)オクテンジアミドと、
(E)−N8−ヒドロキシ−N1−(1−メトキシプロパン−2−イル)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N8−ヒドロキシ−N1−(4−メトキシベンジル)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N1−(4−フルオロフェネチル)−N8−ヒドロキシ−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N8−ヒドロキシ−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−N1−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N1−(2−シクロヘキセニルエチル)−N8−ヒドロキシ−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N8−ヒドロキシ−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−N1−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N1−(フラン−2−イルメチル)−N8−ヒドロキシ−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N1−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)−N8−ヒドロキシ−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N8−ヒドロキシ−N1−(2−メトキシエチル)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N1−シクロヘキシル−N8−ヒドロキシ−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N8−ヒドロキシ−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−N1−(チオフェン−2−イルメチル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N8−ヒドロキシ−N1−(4−メトキシフェネチル)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N8−ヒドロキシ−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−N1−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N1−(1−(シクロヘキシルメチル)ピロリジン−3−イル)−N8−ヒドロキシ−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N1−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イル)−N8−ヒドロキシ−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N1−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−N8−ヒドロキシ−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N8−ヒドロキシ−N1−(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N1−(1−(シクロヘキサンカルボニル)ピロリジン−3−イル)−N8−ヒドロキシ−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−3−(8−(ヒドロキシアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−8−オキソ−2−オクテンアミド)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル、
(E)−N8−ヒドロキシ−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−N1−(ピロリジン−3−イル)2−オクテンジアミドと、
(E)−N1−(1−シクロヘキシルピロリジン−3−イル)−N8−ヒドロキシ−2−((ナフタレン−2−イルオキシ)メチル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N1−(1−シクロプロピルピロリジン−3−イル)−N8−ヒドロキシ−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N1−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)−N8−ヒドロキシ−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N1−(1−エチルピペリジン−4−イル)−N8−ヒドロキシ−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N1−(1−エチルピロリジン−3−イル)−N8−ヒドロキシ−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−2−オクテンジアミドと、
(E)−N8−ヒドロキシ−N1−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)−2−オクテンジアミド。
【請求項5】
下記化学式3のナフタレニルオキシプロペニル誘導体またはこの薬学的に許容される塩。
【化3】

前記式において、
R1’’は、非置換されたり、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ヒドロキシC1−3アルキル、ハロフェニル、ピペリジニル、モルホリニル、シアノメチル、ピペラジニル、ジC1−3アルキルアミノ、ジC1−3アルキルアミノC1−3アルキル、ピペリジニルC1−3アルキル、C1−3アルコキシC1−3アルキル、モルホリノC1−3アルキル、ピペラジノC1−3アルキル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、C1−3アルキルピロリジニル、イミダゾル、イミダゾリルC1−3アルキル、チオフェニルから構成された群から選された1つ以上の置換体に置換されたC1−3アルキルである。
【請求項6】
下記化合物から構成された群から選されることを特徴とする請求項5に記載の化学式3のナフタレニルオキシプロペニル誘導体またはこの薬学的に許容される塩。
(Z)−N−ヒドロキシ−8−(2−モルホリノエチルアミノ)−7−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)オクト−6−エナミドと、
(Z)−N−ヒドロキシ−8−(1−メトキシプロパン−2−イルアミノ)−7−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)オクト−6−エナミドと、
(Z)−N−ヒドロキシ−8−(ナフタレン−1−イルオキシ)−7−((3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロフィルアミノ)メチル)オクト−6−エナミドと、
(Z)−8−(3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロフィルアミノ)−N−ヒドロキシ−7−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)オクト−6−エナミドと、
(Z)−N−ヒドロキシ−8−(3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロフィルアミノ)−7−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)オクト−6−エナミドと、
(Z)−8−(3−(ジメチルアミノ)プロフィルアミノ)−N−ヒドロキシ−7−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)オクト−6−エナミドと、
(Z)−8−(3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロフィルアミノ)−N−ヒドロキシ−7−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)オクト−6−エナミドと、
(Z)−N−ヒドロキシ−8−(ナフタレン−1−イルオキシ)−7−((2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)メチル)オクト−6−エナミドと、
(Z)−8−(4−フルオロフェネチルアミノ)−N−ヒドロキシ−7−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)オクト−エナミドと、
(Z)−N−ヒドロキシ−8−(2−メトキシエチルアミノ)−7−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)オクト−6−エナミドと、
(Z)−N−ヒドロキシ−8−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルアミノ)−7−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)オクト−6−エナミドと、(Z)−8−(3−(ジエチルアミノ)プロフィルアミノ)−N−ヒドロキシ−7−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)オクト−6−エナミドと、
(Z)−8−(2−(ジイソプロピルアミノ)エチルアミノ))−N−ヒドロキシ−7−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)オクト−6−エナミドと、
(Z)−N−ヒドロキシ−8−(ナフタレン−1−イルオキシ)−7−((チオフェン−2−イルメチルアミノ−)メチル)オクト−6−エナミド。
【請求項7】
下記化式4のナフタレニルオキシプロペニル誘導体またはこの薬学的に許容される塩。
【化4】

前記式において、
Rは、水素またはC1−3アルキルであり、
R1’’’は、非置換されたり、ジC1−3アルキルアミノ、C1−3アルキルピロリジニル、イミダゾリル、メトキシ、およびチオフェニルからなる群から選された置換基に置換されたC1−6アルキルと、ヒドロキシフェニル、ジC1−3アルキルアミノフェニル、メトキシフェニル、またはトリフルオロメトキシフェニルに置換されたC1−6アルキルと、非置換されたり、C1−3アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−3アルキル、ベンジルまたはC3−8シクロアルキルカルボニルに置換されたピロリジンと、C3−8シクロアルキルまたはC1−6アルキルに置換されたピペリジンと、C3−8シクロアルキルである。
【請求項8】
下記化合物から構成された群から選択されることを特徴とする請求項7に記載の化学式4のナフタレニルオキシプロペニル誘導体またはこの薬学的に許容される塩。
(Z)−4−(3−(1−エチルピペリジン−4−イルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)プロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(Z)−4−(3−(1−エチルピロリジン−3−イルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)プロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(Z)−N−ヒドロキシ−4−(3−(ナフタレン−1−イルオキシ)−2−((4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ)メチル)プロプ−1−エニル)ベンズアミドと、
(Z)−3−(3−(4−(ヒドロキシカルバモイル)フェニル)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)アルリルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸−t−ブチルエステルと、
(Z)−N−ヒドロキシ−4−(3−(ナフタレン−1−イルオキシ)−2−((ピロリジン−3−イルアミノ)メチル)プロプ−1−エニル)ベンズアミドと、
(Z)−4−(3−(1−(シクロヘキシルカルボニル)ピロリジン−3−イルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)プロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(Z)−4−(3−(1−シクロペンチルピペリジン−4−イルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)プロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(Z)−4−(3−(1−(シクロヘキシルメチル)ピロリジン−3−イルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)プロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(Z)−4−(3−(1−ベンジルピロリジン−3−イルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)プロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(Z)−4−(3−(1−シクロプロピルピペリジン−4−イルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)プロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(Z)−4−(3−(1−シクロプロピルピロリジン−3−イルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)プロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(Z)−4−(3−(1−シクロヘキシルピロリジン−3−イルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)プロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(Z)−N−ヒドロキシ−4−(3−(1−メトキシプロパン−2−イルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)プロプ−1−エニル)ベンズアミドと、
(Z)−N−ヒドロキシ−4−(3−(2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)プロプ−1−エニル)ベンズアミドと、
(Z)−N−ヒドロキシ−4−(3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)プロプ−1−エニル)ベンズアミドと、
(Z)−4−(3−(3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロフィルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)プロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(Z)−N−ヒドロキシ−4−(3−(4−ヒドロキシフェネチルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)プロプ−1−エニル)ベンズアミドと、
(Z)−4−(3−(3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロフィルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)プロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(Z)−4−(3−(2−(ジイソプロピルアミノ)エチルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)プロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(Z)−N−ヒドロキシ−4−(3−(2−メトキシエチルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)プロプ−1−エニル)ベンズアミドと、
(Z)−4−(3−(シクロヘキシルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)プロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミドと、
(Z)−N−ヒドロキシ−4−(3−(ナフタレン−1−イルオキシ)−2−((チオフェン−2−イルメチルアミノ)メチル)プロプ−1−エニル)ベンズアミドと、
(Z)−N−ヒドロキシ−4−(3−(4−メトキシフェネチルアミノ)−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)プロプ−1−エニル)ベンズアミドと、
(Z)−4−(3−(4−(ジメチルアミノ)ベンジルアミノ))−2−((ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)プロプ−1−エニル)−N−ヒドロキシベンズアミド。
【請求項9】
活性成分として下記化学式1〜4のうちから選択されるナフタレニルオキシプロペニル誘導体またはこの薬学的に許容される塩を含む抗癌用組成物。
【化5】

前記式において、Rは、請求項1で定義したとおりである。
【化6】

前記式において、R’は、請求項3で定義したとおりである。
【化7】

前記式において、R’’は、請求項5で定義したとおりである。
【化8】

前記式において、RおよびR’’’は、請求項7で定義したとおりである。

【公表番号】特表2010−509208(P2010−509208A)
【公表日】平成22年3月25日(2010.3.25)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−535210(P2009−535210)
【出願日】平成19年11月1日(2007.11.1)
【国際出願番号】PCT/KR2007/005491
【国際公開番号】WO2008/054154
【国際公開日】平成20年5月8日(2008.5.8)
【出願人】(500493045)コリア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジーズ (1)
【出願人】(509126302)クリスタルジノーミックス,インク (1)
【Fターム(参考)】