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ムスカリン様アンタゴニストとしてのベンジルピペリジンおよびピペラジン
説明

ムスカリン様アンタゴニストとしてのベンジルピペリジンおよびピペラジン

【課題】ムスカリン様アンタゴニストを提供すること。
【解決手段】式(I)に従う、ジ-N-置換ピペラジン化合物または1,4-ジ-置換ピペラジン化合物(全ての異性体、塩、エステル、および溶媒化合物を包含する)(ここで、R、R、R、R、R、R21、R27、R28、X、Y、およびZは本明細書中で定義した通りである)は、アルツハイマー病のような認識障害を処置するために有用なムスカリン様アンタゴニストである。薬学的組成物および調製方法もまた開示される。上記の式の化合物またはアセチルコリン放出を促進し得る他の化合物と、アセチルコリンエステラーゼインヒビターとの相乗作用的な組み合わせもまた開示される。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の背景
本発明は、認識障害の処置において有用であるジ-N-置換ピペラジンおよび1,4-ジ-置換ピペリジン、この化合物を含む薬学的組成物、この化合物を用いる処置方法に関し、そして、上記化合物とアセチルコリンエステラーゼインヒビターとの組み合わせの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
アルツハイマー病および他の認識障害は、最近多くの注目を集めてきたが、これらの疾患に対する処置にはあまり成功していない。非特許文献1によると、M2ムスカリン様レセプターを選択的にアンタゴナイズする化合物は、特にM1ムスカリン様レセプターに関して、認識障害に対する活性を有するはずである。非特許文献2は、高度に選択的なm2ムスカリン様アンタゴニストとして、3-α-クロロインペリアリン(3-α-chloroimperialine)を開示する。
【0003】
本発明は、それらのいくつかが3-α-クロロインペリアリンのm2選択性よりもさらに高いm2選択性を有する、ジ-N-置換ピペラジンおよび1,4-ジ-置換ピペリジンのクラスの発見に基づく。非特許文献3は、特定のジ-N-置換ピペラジンを記載するが、これらは本発明の化合物と異なる。さらに、Logemannらの化合物は、認識障害に対する活性を有することを開示されていない。
【非特許文献1】Melchiorreら、J.Med.Chem.(1993),36,3734-3737
【非特許文献2】Baumgoldら、Eur.J.of Pharmacol.、251、(1994)315-317
【非特許文献3】Logemannら、Brit.J.Pharmacol.(1961)、17、286-296
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0004】
発明の要旨
本発明は、以下を提供する。
項目1.全ての異性体ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、および溶媒化合物を包含する、構造式Iを有する化合物であって、
【0005】
【化1】

ここで、YおよびZの1つはNであり、そして他はN、CH、またはC-アルキルであり;
Xは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6-、-CO-、-CH2-、-CS-、-C(OR5)2-、-C(SR5)2-、-CONR20-、-C(アルキル)2-、-C(H)(アルキル)-、-NR20-SO2-、-NR20CO-、
【0006】
【化2】

であり;
Rは
【0007】
【化3】

【0008】
【化4】

水素、アシル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、2個までのアルキル基で置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、アリールアルケニル、ベンジル、独立して選択される3個までのR基で置換されるベンジル、シクロアルキルアルキル、ポリハロアシル、ベンジルオキシアルキル、ヒドロキシC2〜C20アルキル、アルケニルカルボニル、アルキルアリールスルホニル、アルコキシカルボニルアミノアシル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニル、さらに、Xが-CH2-である場合、Rはまた-OHであり得る;さらに加えて、XがNではない場合、Rはまたヒドロキシメチルであり得、さらに加えて、RおよびXは、結合してProt-(NOAA)r-NH-基を形成し得、ここで、rは1〜4の整数であり、Protは窒素保護基であり、そしてrが1である場合、NOAAは天然に存在するアミノ酸またはそのエナンチオマーであり、あるいは、rが2〜4である場合、各NOAAは天然に存在するアミノ酸またはそのエナンチオマーから独立して選択されるペプチドであり;
およびR21は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、アルキニル、シアノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシグアニジノ、アルコキシカルボニルアルキル、フェニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、
【0009】
【化5】

H、-OH、(ただし、RおよびR21は両方とも-OHではなく、そしてYはNではない)、ホルミル、-COアルキル、-COアシル、-COアリール、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;さらに、RおよびR21は一緒になって、以下の基
【0010】
【化6】

を形成し得、さらに加えて、 RおよびR21は、それらが付着する炭素原子と共に、基
【0011】
【化7】

を形成し得、あるいは、 RおよびR21は、それらが付着する炭素原子と共に、3個〜7個の炭素原子ならびにS、O、およびNHから選択される1つの基を含む飽和ヘテロシクロ環を形成し得;
は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、1個〜3個の独立して選択されるR基で置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシC2〜C20アルキル、アルキニル、アルキルアミド、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、ビシクロアルキル、アルキニル、アシルアミノアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アザビシクロ、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ(アルキル)アルキル;アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルアミノ(アルキル)アルキル、ジアルキルアミノ、
【0012】
【化8】

【0013】
【化9】

(ここで、R29は、H、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルである)、
【0014】
【化10】

(ここで、QはO、NOH、またはNO-アルキルである)、あるいは、Zが-CH-である場合、Rはまた、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、-N(R8)2であり得;
、R、R22、R24、およびR25は、独立して、H、ハロ、アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロまたはアミノアルキルで置換されるベンジルオキシ、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ホルミル、アルキルチオ、ポリハロアルコキシ、アシルオキシ、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシル、アルコキシカルボニルアルキルスルフィニル;-OCONH2、-OCONH-アルキル、-OCON(アルキル)2、-NHCOO-アルキル、-NHCO-アルキル、フェニル、ヒドロキシアルキル、またはモルホリノからなる群から選択され;
各RおよびRは、独立してHおよびアルキルからなる群から選択され、ただし、XがC(OR5)2またはC(SR5)2である場合、両方のR基はともにHではあり得ず、そしてさらに、XがC(OR5)2またはC(SR5)2である場合、Xにおける2個のR基は結合して-(CH2)p-を形成し得、ここで、pは2〜4の整数であり;
は、独立して、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、およびここで定義されるRおよびRで置換されるアリールからなる群から選択され;
各Rは、独立して、H、ヒドロキシアルキル、またはアルキルからなる群から選択され、あるいは2つのR基が結合してアルキレン基を形成し得;
は、H、アルキル、またはアシルであり;
20は、H、フェニル、またはアルキルであり;ならびに
27およびR28は、独立して、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリアルキル(imidazolyalkyl)、およびインドリアルキル(indolyalkyl)からなる群から選択され、さらにR27およびR28は結合して、アルキレン基を形成し得る、化合物。
【0015】

項目2.YおよびZがNである、項目1に記載の化合物。
【0016】

項目3.YがCHであり、そしてZがNである、項目1に記載の化合物。
【0017】

項目4.Rが
【0018】
【化11】

であり、そしてXがO、SO、またはSO2である、項目1に記載の化合物。
【0019】

項目5.RおよびRがHであり、そしてRが、シクロアルキル、アルキル、またはCNでありかつR21がHであるか、またはRおよびR21が共に=CH2または=Oを形成するかのいずれかである、項目1または4のいずれか1項に記載の化合物。
【0020】

項目6.Rが
【0021】
【化12】

であり、XがO、SO、またはSO2であり、そしてRおよびRがHであり、そしてRがシクロアルキル、アルキル、またはCNであり、そしてR21がHであるか、またはRおよびR21が共に=CH2および=Oを形成するかのいずれかである、項目1、4、または5のいずれか1項に記載の化合物。
【0022】

項目7.YおよびZがNであり、Rがシクロアルキル、アルキル、またはCNであり、R21がHであり、そしてRがシクロアルキルまたは
【0023】
【化13】

である、項目6に記載の化合物。
【0024】

項目8.YがCHであり、ZがNであり、そしてRがシクロアルキルまたは
【0025】
【化14】

である、項目6に記載の化合物。
【0026】

項目9.R27およびR28の少なくとも1つがアルキルである、項目7に記載の化合物。
【0027】

項目10.R27またはR28の一方がメチルであり、他方が水素である、項目9に記載の化合物。
【0028】

項目11.Rが
【0029】
【化15】

である、項目7、8、9、または10のいずれか1項に記載の化合物。
【0030】

項目12.以下の式
【0031】
【化16】

で表される化合物からなる群から選択される、項目1に記載の化合物であって、ここで、R、X、R、R、およびR21は、以下の表
【0032】
【化17】

で定義される通りであるか、または以下の構造式
【0033】
【化18】

【0034】
【化19】

を有する、化合物。
【0035】

項目13.本明細書中に記載するこのような化合物の表における第600番〜第805番の化合物からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
【0036】

項目14.薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物を包含する、薬学的組成物。
【0037】

項目15.認識疾患または神経退化疾患を処置する方法であって、該疾患に罹患した患者に、項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【0038】

項目16.認識疾患または神経退化疾患を処置する方法であって、該疾患に罹患した患者に、項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物と、アセチルコリンエステラーゼインヒビターとの組み合わせの有効量を投与する工程を包含する、方法。
【0039】

項目17.認識疾患または神経退化疾患を処置する方法であって、該疾患に罹患した患者に、アセチルコリン放出増進化合物とアセチルコリンエステラーゼインヒビターとの組み合わせの有効量を投与する工程を包含する、方法。
【0040】

項目18.前記アセチルコリン放出増進化合物が、m2選択的ムスカリン様アンタゴニストである、項目17に記載の方法。
【0041】

項目19.前記アセチルコリン放出増進化合物が、m4選択的ムスカリン様アンタゴニストである、項目17に記載の方法。
【0042】

項目20.単一パッケージ中の別々の容器中に、組み合わせて使用するための薬学的化合物を含む、認識疾患または神経退化疾患を処置するためのキットであって、1つの容器中に、項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物を含み、そして別の容器中にアセチルコリンエステラーゼインヒビターを含み、該化合物およびインヒビターの各々が、薬学的に受容可能なキャリア中に存在し、そしてそれらの組み合わせた量が有効量である、キット。
【0043】

項目21.単一パッケージ中の別々の容器中に、組み合わせて使用するための薬学的化合物を含む、認識疾患または神経退化疾患を処置するためのキットであって、1つの容器中に、アセチルコリン放出増進化合物を含み、そして別の容器中にアセチルコリンエステラーゼインヒビターを含み、該化合物およびインヒビターの各々が、薬学的に受容可能なキャリア中に存在し、そしてそれらの組み合わせた量が有効量である、キット。
【0044】

項目22.前記アセチルコリン放出増進化合物が、m2選択的ムスカリン様アンタゴニストである、項目21に記載のキット。
【0045】

項目23.前記アセチルコリン放出増進化合物が、m4選択的ムスカリン様アンタゴニストである、項目21に記載のキット。
【0046】
本発明は、全ての異性体ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステル、および溶媒化合物を包含する、構造式Iの化合物
【0047】
【化20】

に関し、
ここで、YおよびZの一方はNであり、そして他方はN、CH、またはC-アルキルであり;
Xは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6-、-CO-、-CH2-、-CS-、-C(OR5)2-、-C(SR5)2-、-CONR20-、-C(アルキル)2-、-C(H)(アルキル)-、-NR20-SO2-、-NR20CO-、
【0048】
【化21】

であり;
Rは、
【0049】
【化22】

【0050】
【化23】

水素、アシル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、2個までのアルキル基で置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、アリールアルケニル、ベンジル、独立して選択される3個までのR基で置換されるベンジル、シクロアルキルアルキル、ポリハロアシル、ベンジルオキシアルキル、ヒドロキシC2〜C20アルキル、アルケニルカルボニル、アルキルアリールスルホニル、アルコキシカルボニルアミノアシル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルであり、さらに、Xが-CH2-である場合、Rはまた-OHであり得;さらに加えて、XがNではない場合、Rはまたヒドロキシメチルであり得、さらに加えて、RおよびXは、結合してProt-(NOAA)r-NH-基を形成し得、ここで、rは1〜4の整数であり、Protは窒素保護基であり、そしてrが1である場合、NOAAは天然に存在するアミノ酸またはそのエナンチオマーであり、あるいは、rが2〜4である場合、各NOAAは独立して選択される天然に存在するアミノ酸またはそのエナンチオマーのペプチドであり;
およびR21は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、アルキニル、シアノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシグアニジノ、アルコキシカルボニルアルキル、フェニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、
【0051】
【化24】

H、-OH、(ただし、RおよびR21は両方とも-OHではなく、そしてYはNではない)、ホルミル、-COアルキル、-COアシル、-COアリール、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;さらに、RおよびR21は一緒になって、以下の基
【0052】
【化25】

を形成し得、さらに加えて、 RおよびR21は、それらが付加する炭素原子と共に、基
【0053】
【化26】

を形成し得、あるいは、 RおよびR21は、それらが付加する炭素原子と共に、3個〜7個の炭素原子およびS、O、およびNHから選択される1つの基を含む飽和ヘテロシクロ環を形成し得;
は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、1個〜3個の独立して選択されるR基で置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシC2〜C20アルキル、アルキニル、アルキルアミド、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、ビシクロアルキル、アルキニル、アシルアミノアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アザビシクロ、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ(アルキル)アルキル;アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルアミノ(アルキル)アルキル、ジアルキルアミノ、
【0054】
【化27】

【0055】
【化28】

(ここで、R29は、H、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルである)、
【0056】
【化29】

(ここで、QはO、NOH、またはNO-アルキルである)、あるいは、Zが-CH-である場合、Rはまた、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、-N(R8)2であり得;
、R、R22、R24、およびR25は、独立して、H、ハロ、アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロまたはアミノアルキルで置換されるベンジルオキシ、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ホルミル、アルキルチオ、ポリハロアルコキシ、アシルオキシ、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシル、アルコキシカルボニルアルキルスルフィニル;-OCONH2、-OCONH-アルキル、-OCON(アルキル)2、-NHCOO-アルキル、-NHCO-アルキル、フェニル、ヒドロキシアルキル、またはモルホリノからなる群から選択され;
各RおよびRは、独立して、Hおよびアルキルからなる群から選択され、ただし、XがC(OR5)2またはC(SR5)2である場合、R基の両方はHではあり得ず、そしてさらに、XがC(OR5)2またはC(SR5)2である場合、Xにおける2個のR基は結合して-(CH2)p-を形成し得、ここで、pは2〜4の整数であり;
は、独立して、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、および本明細書中で定義されるRおよびRで置換されるアリールからなる群から選択され;
各Rは、独立して、H、ヒドロキシアルキル、またはアルキルからなる群から選択され、あるいは2つのR基が結合してアルキレン基を形成し得;
は、H、アルキル、またはアシルであり:
20は、H、フェニル、またはアルキルであり;そして
27およびR28は、独立して、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリアルキル、およびインドリアルキルからなる群から選択され、さらにR27およびR28は結合して、アルキレン基を形成し得る。
【0057】
化合物の好ましい群では、YおよびZはNである。
【0058】
化合物の他の好ましい群では、YはCHであり、そしてZはNである。
【0059】
化合物の他の好ましい群では、Rは
【0060】
【化30】

であり、そしてXはO、SO、またはSO2である。
【0061】
化合物の他の好ましい群では、RおよびRはHであり、そしてRはシクロアルキル、アルキル、またはCNでありかつR21はHであるか、またはRおよびR21が一緒になって=CH2または=Oを形成するかのいずれかである。
【0062】
化合物の他の好ましい群では、Rは、
【0063】
【化31】

であり、
XはO、SO、またはSO2であり、RおよびRはHであり、そしてRはシクロアルキル、アルキル、もしくはCNでありかつR21はHであるか、またはRおよびR21が一緒になって=CH2または=Oを形成するかのいずれかである。
【0064】
化合物の他の好ましい群では、YおよびZはNであり、Rはシクロアルキル、アルキル、またはCNであり、R21はHであり、そしてRはシクロアルキルまたは
【0065】
【化32】

である。
【0066】
化合物の他の好ましい群では、YはCHであり、ZはNであり、Rはシクロアルキルまたは
【0067】
【化33】

である。
【0068】
化合物の他の好ましい群では、R27およびR28の少なくとも1つはアルキルである。
【0069】
化合物の他の好ましい群では、R27またはR28の一方はメチルであり、他方は水素である。
【0070】
化合物の他の好ましい群では、Rは
【0071】
【化34】

である。
【0072】
化合物の他の好ましい群は、式
【0073】
【化36】

で表される群であり、
ここで、R、X、R、R27、およびR21は、以下の表
【0074】
【化37】

で定義される通りであるか、または構造式
【0075】
【化38】

または
【0076】
【化39】

を有する。
【0077】
式Iの好ましい化合物の他の群を以下の表に示す:
(以下の表において、Rが置換シクロヘキシルである場合、置換位置は以下のように番号付けされる):
【0078】
【化40】

【0079】
【化41】

【0080】
【化42】

【0081】
【化43】

【0082】
【化44】

【0083】
【化45】

【0084】
【化46】

【0085】
【化47】

【0086】
【化48】

【0087】
【化49】

【0088】
【化50】

【0089】
【化51】

【0090】
【化52】

【0091】
【化53】

【0092】
【化54】

【0093】
【化55】

【0094】
【化56】

【0095】
【化57】

【0096】
【化58】

【0097】
【化59】

【0098】
【化60】

【0099】
【化61】

【0100】
【化62】

【0101】
【化63】

【0102】
【化64】

【0103】
【化65】

【0104】
【化66】

【0105】
【化67】

【0106】
【化68】

【0107】
【化69】

【0108】
【化70】

【0109】
【化71】

【0110】
【化72】

【0111】
【化73】

【0112】
【化74】

【0113】
【化75】

【0114】
【化76】

【0115】
【化77】

【0116】
【化78】

【0117】
【化79】

本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、上記の構造式Iを有する化合物を含む薬学的組成物である。
【0118】
本発明の別の局面は、アルツハイマー病のような認識障害および神経退化疾患の処置に有用である薬学的組成物の調製のための、式Iの化合物の使用である。
【0119】
本発明のさらに別の局面は、式Iの化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する薬学的組成物の製造のための方法を包含する。
【0120】
本発明の別の局面は、認識疾患または神経退化疾患を処置する方法であり、該疾患に罹患した患者に、有効量の式Iの化合物を投与する工程を包含する。
【0121】
本発明の別の局面は、アセチルコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせた式Iの化合物を用いて、アルツハイマー病のような認識疾患または神経退化疾患を処置する方法である。
【0122】
本発明の別の局面は、認識疾患または神経退化疾患を処置する方法であり、該疾患に罹患した患者に、アセチルコリンエステラーゼインヒビターと、アセチルコリン放出を増進し得る化合物(好ましくは、m2またはm4選択的ムスカリン様アンタゴニスト)との組み合わせの有効量を投与する工程を包含する。
【0123】
本発明の別の局面は、単一パッケージ中の別々の容器中に、組み合わせて使用するための薬学的化合物を含む、認識障害を処置するためのキットであって、1つの容器中に、薬学的に受容可能なキャリア中の式Iの化合物またはアセチルコリン放出を増進し得る化合物(好ましくは、m2またはm4選択的ムスカリン様アンタゴニスト)を含み、そして第2の容器中に、薬学的に受容可能なキャリア中のアセチルコリンエステラーゼインヒビターを含み、そしてそれらの組み合わせた量は有効量である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0124】
詳細な説明
別に述べられる場合を除いて、本明細書および請求の範囲の全体に以下の定義が適用される。これらの定義は、用語がそれだけで使用されるか、または他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」および「アルコキシ」「ハロアルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【0125】
アルキルは、1個〜20個の炭素原子、より好ましくは1個〜8個の炭素原子を有する、直鎖または分岐状の飽和炭化水素鎖を表す。
【0126】
アルケニルは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、2個〜15個の炭素原子、より好ましくは2個〜12個の炭素原子を有する、直鎖または分岐状の炭化水素鎖を表す。
【0127】
アルキニルは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、2個〜10個の炭素原子、より好ましくは2個〜8個の炭素原子を有する、直鎖または分岐状の炭化水素鎖を表す。
【0128】
シクロアルキルは、3個〜12個の炭素原子を有する、飽和炭素環状の環を表す。
【0129】
シクロアルケニルは、5個〜8個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を環の中に有する、炭素環状の環を表す。
【0130】
ビシクロアルキルは、5個〜12個の炭素原子を有する、ブリッジされた飽和炭素環状の環を表す。
【0131】
アシルは、次式の基を表し、
【0132】
【化80】

ここで、アルキルは前に定義した通りである。
【0133】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。
【0134】
アリールは、フェニルまたはナフチルを表す。
【0135】
ポリハロは、用語「ポリハロ」により改変された基への、少なくとも2つのハロ原子の置換を表す。
【0136】
ヒドロキシグアニジノは、次式を有する基を表す。
【0137】
【化81】

アザビシクロは、4個〜8個の炭素原子および少なくとも1個の窒素原子を含む、ブリッジされた飽和環を表す。
【0138】
スルホニルは、式-SO2-の基を表す。
【0139】
スルフィニルは、式-SO-の基を表す。
【0140】
アルキレンは、-(CH2)q-の式を有する基を表し、ここで、qは1〜20の整数である。
【0141】
天然に存在するアミノ酸(NOAA)は、アラニン(ala)、アルギニン(arg)、アスパラギン(asn)、アスパラギン酸(asp)、システイン(cys)、グルタミン(gln)、グルタミン酸(glu)、グリシン(gly)、ヒスチジン(histadine)(his)、イソロイシン(ile)、ロイシン(leu)、リジン(lys)、メチオニン(met)、フェニルアラニン(phe)、プロリン(pro)、セリン(ser)、トレオニン(thr)、トリプトファン(trp)、チロシン(tyr)およびバリン(val)からなる群から選択される酸を意味する。
【0142】
窒素保護基(Prot)は、天然に存在するアミノ酸(またはそのエナンチオマー)上の窒素を反応から保護し得る基を意味する。好ましい窒素保護基は、カルボベンジルオキシ(CBZ)、CH3OCO(CH2)9CO、およびt-ブトキシカルボニルである。当然のことながら、任意の機能し得る窒素保護基が包含される。
【0143】
変数が構造式において2回以上現れる場合(例えば、Xが-C(OR5)2-である場合のR)、2回以上現れる変数の各々が示すもの(identity)は、独立して、その変数に対する定義から選択され得る。
【0144】
本発明の化合物は、 RおよびR21が同一ではない場合、Rが付着している不斉炭素に基づく、少なくとも2つの立体配置で存在し得る。XがSOまたはC(OR5)2である場合(2つのR基が同一でない場合)、あるいはRが-CR5=C=CR6である場合、さらなる立体異性が存在する。あるいは、式Iについて、多数の他の立体異性の可能性がある。式Iの全ての可能な立体異性体は、本発明の範囲内である。
【0145】
式Iの化合物は、非溶媒和および溶媒和(水和の形態を含む)の形態で存在し得る。一般的には、本発明の目的のためには、薬学的に受容可能な溶媒(例えば、水、エタノールなど)による溶媒和の形態は、非溶媒和の形態と等価である。
【0146】
式Iの化合物は、有機酸および無機酸と共に、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知である他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は、従来の様式で、遊離の塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成することにより調製される。遊離の塩基形態は、塩を適切な希薄塩基水溶液(例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、または重炭酸ナトリウムの希薄水溶液)で処理することにより、再生し得る。遊離の塩基形態は、特定の物理的特性(例えば、極性溶媒への溶解性)において、そのそれぞれの塩の形態とは幾分異なるが、それ以外では、本発明の目的に対しては、塩はそのそれぞれの遊離の塩基の形態と等価である。
【0147】
式Iの化合物は、以下の反応工程に示すような、当業者に公知の方法によって生成され得る:
【0148】
【化82】

ここで、Lは脱離基であり、そしてLはHまたはアルカリ金属であり、そしてY、Z、R、R、R、R、R、R27、およびR28は、上記で式Iについて定義した通りであり、そしてXはO、SO、またはSO2である。
【0149】
プロセスAは、好ましくはニートあるいは溶媒(例えば、DMF、DMSO、またはアセトニトリル)中で、0℃〜110℃の範囲の温度で、約1時間〜24時間の期間、行われる。 Lが塩化物脱離基であることが好ましいが、他の脱離基(例えば、ブロミドまたはメシレート)も満足するものである。Lは水素であることが好ましい。
【0150】
式IIの出発物質は、XがO、SO、またはSO2である場合、以下の一連の反応より形成され得る。
【0151】
【化83】

工程(a)においては、塩素化合物を亜鉛の存在下、水などの溶媒中、50℃〜95℃で1時間〜3時間、水酸化ナトリウムと反応させる。あるいは、R-X-Hを、0℃〜室温で1時間〜3時間、THFまたはDMFなどの溶媒中で、NaHと反応させる。
工程(b)においては、置換ベンズアルデヒドを工程(a)からの反応混合物に添加し、そして、1時間〜24時間、20℃〜70℃で反応を行う。工程(c)において、Xは例えばクロリドまたはブロミドを表す。R1MgX2との反応を、0℃〜70℃において1時間〜24時間、THFまたはジエチルエーテル溶媒中で行う。SOCl2との反応を、好ましくは過剰の塩化チオニルを溶媒として、25℃〜70℃において1時間〜24時間行う。式IIIの化合物は、容易に入手可能である。他の式IIの化合物を製造するためのいくつかの反応スキームを、以下に示す:
【0152】
【化84】

【0153】
【化85】

【0154】
【化86】

ここで、Lは脱離基であり、そしてLはHまたはアルカリ金属であり、そしてX、Y、Z、R、R、R、R、R、R21、R27、およびR28は、式Iについて上記で定義した通りである。
【0155】
プロセスBは、好ましくは、DMFなどの溶媒中で、約25℃〜120℃において約1時間〜24時間行われる。LがNaまたは水素であり、そしてLが塩化物脱離基であることが好ましい。
【0156】
式IVの化合物は、以下の反応スキームにより生成され得る:
【0157】
【化87】

【0158】
【化88】

上記の反応スキームにおいて、R1Aは、好ましくは、式IについてのRの定義に従う。
【0159】
工程(d)は、アセトンまたはDMF溶媒中で、20℃〜100℃において1時間〜24時間、塩基性条件(例えば、K2CO3を有する)下で行われ得る。
【0160】
工程(e)は、ニートまたは塩化メチレン中で、20℃〜70℃において1時間〜24時間行われ得る。
【0161】
工程(f)は、エタノールまたはメタノール中で、25℃〜70℃において1時間〜24時間行われ得る。
【0162】
プロセスC( R21がHである場合の式Iの化合物について)
【0163】
【化89】

ここで、Lは脱離基であり、そしてLはHまたはアルカリ金属であり、そしてX、Y、Z、R、R、R、R、R、R27、およびR28は、式Iについて上記で定義した通りである。
【0164】
プロセスCは、好ましくは、DMF、DMSO、またはアセトニトリルなどの溶媒中で、約0℃〜110℃において1時間〜24時間行われる。Lが水素であり、そしてLが塩化物脱離基であることが好ましい。
【0165】
式VIの化合物は、以下の反応スキームにより生成され得る:
【0166】
【化90】

他の式VIの化合物は、同様の反応により生成され得る。
【0167】
【化91】

ここで、YはHまたはアルキルであり、そして化合物Xは(アルキル)2AlCNまたはグリニャール試薬である。
【0168】
プロセスDは、好ましくは、最初に式VIIIの化合物、四塩化チタン(TiCl4)またはチタンテトライソプロポキシド、および式IXの化合物をニートまたは塩化メチレンなどの溶媒中で、約1〜24時間、20℃〜70℃において処理することにより行われる。最後に、式Xの化合物を添加し、そして、混合物を1時間〜24時間、20℃〜70℃において撹拌する。式VIIIの化合物は、プロセスAの工程(a)および(b)により生成し得る。
【0169】
【化92】

上記の反応において、Lは脱離基である。反応は、溶媒(例えば、THF)中で、-70℃〜室温において、1/2時間〜12時間行われる。
【0170】
プロセスF(YおよびZが両方ともNである場合の構造XIまたはXIIの化合物について、特に、RおよびR27が両方ともCH3である場合の非ラセミ化合物について)
【0171】
【化93】

ジオール(8)と塩化チオニルの反応により、互いに平衡である塩化物(10)の混合物を得る。この混合物を、第1級アミンと反応させ、本発明の化合物(11)および(12)を得る。
【0172】
【化94】

出発物質1および試薬R27CH(OSO2CF3)CO2Etが光学的に純粋または豊富である場合、生成物11および12は非ラセミ体である。
【0173】
プロセスG
がアルキルであり、R21がHであり、そしてYがNである場合の式Iの化合物について、特にXがSO2であり、そしてRおよびR21が付着する炭素がラセミ的ではない場合の、このタイプの化合物について。
【0174】
【化95】

必要であるかまたは所望される場合、1つ以上の下記の工程が、上記の反応に続いて行われ得る;(a)このように生成した化合物から、任意の保護基を除去する工程;(b)このように生成した化合物を、薬学的に受容可能な塩、エステルおよび/または溶媒化合物に変換する工程;(c)このように生成した式Iの化合物を、他の式Iの化合物に変換する工程;および(d)式Iの化合物を単離する工程(式Iの立体異性体を分離する工程を含む)。
【0175】
前述の一連の反応に基づき、当業者は、任意の式Iの化合物を生成するのに必要な出発物質を選択し得る。
【0176】
上記のプロセスでは、反応の間に特定の基を保護することはしばしば望ましくかつ/または必要である。当業者に良く知られている従来の保護基が機能し得る。反応(単数または複数)の後、保護基は標準的な手順で除去され得る。
【0177】
式Iの化合物は、選択的なm2および/またはm4ムスカリン様アンタゴナイズ活性を示す。これはアルツハイマー病および老人性痴呆のような認識障害を処置するための薬学的活性と関連している。
【0178】
式Iの化合物は、m1およびm2ムスカリン様アンタゴニスト活性を示すことが明らかにされる試験の手順において薬学的活性を示す。この化合物は、薬学的治療用量において非毒性である。以下に試験手順を記載する。
【0179】
ムスカリン様結合活性
目的の化合物を、クローン化ヒトm1、m2、m3、およびm4ムスカリン様レセプターサブタイプへの結合を阻害する能力について試験する。これらの研究におけるレセプターの供給源は、レセプターサブタイプの各々を発現した、安定にトランスフェクトされたCHO細胞株由来の膜であった。増殖の後、細胞をペレット化し、そして続いて、10mM Na/Kの冷リン酸緩衝液(pH7.4)(緩衝液B)50体積中のPolytronを用いてホモジナイズした。ホモジネートを、40,000×gで20分間、4℃で遠心分離した。得られた上清を捨て、そしてペレットを20mg/湿潤組織/mlの最終濃度で、緩衝液Bに再懸濁した。これらの膜を、下記の結合アッセイに使用するまで、-80℃で保存した。
【0180】
クローン化されたヒトムスカリン様レセプターへの結合を、3H-キヌクリジルベンジレート(QNB)(Watsonら、1986)を用いて行った。簡潔に述べると、膜(m1、m2、およびm4含有膜についてのタンパク質アッセイの、それぞれ約8、20、および14μg)を3H-QNB(最終濃度100〜200pM)でインキュベートし、そして25℃において90分間、2mlの最終容量中の非標識化薬物の濃度を増加させた。非特異性結合を、アトロピン1μMの存在下でアッセイした。Skatron濾過装置を使用して、GF/Bガラス繊維フィルター上で吸引濾過を行うことによってインキュベーションを終結させ、そしてフィルターを10mMNa/Kの冷リン酸緩衝液(pH7.4)で洗浄した。シンチレーションカクテルをフィルターに添加し、そしてバイアルを一晩インキュベートした。結合した放射性リガンドを、液体シンチレーションカウンター(50%の効率)で定量した。得られたデータを、EBDAコンピュータプログラム(McPherson、1985)を用いて、IC50値(すなわち、結合を50%阻害するのに必要とされる化合物の濃度)について分析した。次いで、親和性値(Ki)を、以下の式(ChengおよびPrusoff、1973)を用いて決定した;
【0181】
【化96】

従って、より低いKiの値は、より高い結合親和性を示す。
【0182】
以下の刊行物(その全ては、参考として本明細書中で援用される)は、この手順をより詳細に記載する。
【0183】
Cheng,Y.-C.およびPrusoff,W.H.、Relationshipbetween the inhibitory constant (Ki) and the concentration of inhibitor whichcauses 50 per cent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction.Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108、1973。
【0184】
McPherson,G.A.Kinetic,EBDA,Ligand,Lowry:A Collection of Radioligand Binding AnalysisPrograms. Elsevier Science Publishers BV,Amsterdam,1985。
【0185】
Watson,M.J、Roeske,W.R.およびYamamura,H.I.[3H]Pirenzepineand (-)[3H)quinuclidinyl benzilate binding to rat cerebral corticaland cardiac muscarinic cholinergic sites. Characterization and regulation ofantagonist binding to putative muscarinic subtypes.J.Pharmacol.Exp.Ther.237:411-418、1986。
【0186】
m2レセプターに結合する化合物について選択性の程度を決定するために、m1レセプターに対するKi値を、 m2レセプターに対するKi値で割った。より高い比は、 m2ムスカリン様レセプターの結合に対するより高い選択性を示す。
【0187】
微量透析方法
以下の手順を使用し、化合物がm2アンタゴニストとして機能することを示す。
【0188】
外科手術:これらの研究のために、雄のSprague-Dawleyラット(250g〜350g)をペントバルビタールナトリウム(54mg/kg、ip)で麻酔し、そしてKopf脳定位固定装置上に配置した。頭蓋骨を露出させ、そしてブレグマの前方0.2mmおよび側方3.0mmの位置で硬膜まで貫通穿孔した。これらの座標で、ガイドカニューレを、穿孔された開口部を通して硬膜の外部エッジに配置し、垂直に2.5mmの深さまで降ろし、そして歯科用セメントで骨ねじ(bonescrew)に耐久的に固定した。外科手術後、ラットにアンピシリン(40mg/kg、ip)を与え、そしてラットを個別に改造ケージに収容した。微量透析手順に着手する前に、約3〜7日の回復期間を与えた。
【0189】
微量透析:インビボ微量透析を行うために使用したすべての機器および器械を、Bioanalytical Systems, Inc.(BAS)から入手した。微量透析手順は、細い針状の灌流可能なプローブ(CMA/12,3mm×0.5mm)をガイドカニューレを通してガイドの端部を越えて線条体中に3mmの深さに挿入することを包含した。このプローブをあらかじめ、微量注入ポンプ(CMA-/100)にチューブで連結した。ラットを捕らえ、つなぎとめ、そしてプローブ挿入後、敷わら材料(littermaterial)ならびに食餌および水の摂取口(access)を備えた、大きく、透明なプレキシガラス製ボウル中に置いた。pH 7.4の、5.5mMのグルコース、0.2mMのL-アスコルビン酸および1μMのネオスチグミンブロマイドを含有するリンガー緩衝液(NaCl147mM; KCl 3.0mM; CaCl2 1.2mM; MgCl2 1.0mM)で、プローブを2μl/分で灌流した。安定なベースライン読みとりを達成するために、画分の採取前90分間微量透析を行った。低温コレクター(CMA/170または200)を用いて、画分(20μl)を3時間にわたり10分間隔で得た。4〜5つのベースライン画分を得、その後、試験されるべき薬物または薬物の組合せを動物に投与した。採取完了時、ラットをそれぞれ剖検して、プローブ配置の正確さを決定した。
【0190】
アセチルコリン(ACh)分析:微量透析液の採取したサンプル中のACh濃度を、HPLC/電気化学的検出を使用して決定した。高分子分析用HPLCカラム(BAS,MF-6150)にサンプルを自動注入(Waters 712 Refrigerated Sample Processor)し、そして50mM Na2HPO4(pH8.5)で溶出した。細菌増殖を防ぐために、Kathon CG 試薬(0.005%)(BAS)を移動相に含ませた。次いで、分離したAChおよびコリンを含む分析カラムからの溶出液を直ちに、カラム出口に取り付けた固定酵素反応器カートリッジ(BAS、MF-6151)に通した。この反応器は、高分子骨格に共有結合したアセチルコリンエステラーゼおよびコリンオキシダーゼの両方を含んでいた。AChおよびコリンに対するこれらの酵素の作用の結果、化学量論的収量の過酸化水素を得た。過酸化水素は、白金電極を備えたWaters460検出器を用い、500ミリボルトの作用電圧で電気化学的に検出された。ミクロチャンネル IEEEボードを備えたIBM Model 70コンピューターを用い、データ取り込みを行った。「Maxima」クロマトグラフィーソフトウエア(WatersCorporation)を用い、ピークの積分および定量を達成した。サンプル当たりの総走査時間は、1 ml/分の流速で11分であった。アセチルコリンおよびコリンに対する保持時間は、それぞれ6.5分および7.8分であった。クロマトグラフィーの間、検出器の感度の起こり得る変化をモニターしそして校正するために、各サンプル列(queue)の最初、中間および最後に、ACh標準物を含ませた。
【0191】
AChレベルの増加は、シナプス前m2レセプター拮抗作用と一致する。
【0192】
試験結果
化合物番号 169、227(-)、289、269、214、232、123、236、296、300、301、302、304および305に対して:
Ki、nM、m1:2.1〜224
Ki、nM、m2:0.05〜16.6
m2選択比(Ki、m1/Ki、m2)= 9.3〜42
Ki、nM、m4:0.33〜36
m4選択比(Ki、m1/Ki、m4)= 3〜12
式Iに従う他の多くの化合物を、以下の結果の範囲で試験した:
m1レセプターに対するKi結合、nM:0.01〜4770、>4200までの未決定値を有する。未決定値はKiが完全に決定されない場合に起こるが、4200nMまでのある値より大きいことが見出された。
【0193】
m2レセプターに対するKi結合、nM:0.01〜1525、>4600までの未決定値を有する。未決定値はKiが完全に決定されない場合に起こるが、4600nMまでのある値より大きいことが見出された。
【0194】
m2選択比[m1に対するKi/m2に対するKi]
任意の未決定のKi値を考慮することなく、0.3〜41.5。
【0195】
化合物表からの化合物番号169を投与したとき、続いてベースラインレベルより高いACh放出の増加が測定された。
【0196】
【化96−1】

【0197】
【化96−2】

化合物169の経口投与もまた、有意なACh放出の増加を引き起こした。
【0198】
発明者らは、以下に示すように、アセチルコリンエステラーゼ(ACh’ase)インヒビターと組合せた式Iの化合物は、ACh放出に対する相乗効果を有するという驚くべき発見をした。本明細書では、タクリンはACh’aseインヒビターとして使用された。
【0199】
【化96−3】

上記に示されるように、組合せで投与される場合、化合物169およびタクリンはACh放出の相乗的増加を引き起こす。
【0200】
本発明はまた、任意の他のACh’aseインヒビター(E-2020(Eisai Pharmaceuticalより入手可能)およびへプチルフィゾスチグミンを含むが、これらに限定されない)と組み合わせて式Iの化合物を投与することによって、同様の相乗的結果を達成することに関する。
【0201】
本発明はまた、ACh’aseインヒビターと組合せたスコポラミンまたはQNBのような、ACh放出を増進し得る任意の化合物を投与することによって、同様の相乗的結果を達成することに関する。好ましくは、ACh放出増進化合物は、m2選択性ムスカリンアンタゴニスト(すなわち、(m1に対するKi/m2に対するKi)比が1より大きいアンタゴニスト)、またはm4選択性ムスカリンアンタゴニスト((m1に対するKi/m4に対するKi)が1より大きい)である。本発明のこの局面を実施するためのm2またはm4選択性ムスカリンアンタゴニストは、3-α-クロロインペリアリン、AF-DX116、AF-DX 384、BIBN 99(これら3つの化合物はBoehringer-Ingleheimから入手可能である)、トリピトラミンおよびヒムバシン(himbacine)を含むが、これらに限定されない。
【0202】
式Iの化合物、ACh放出を増進し得る化合物、およびACh’aseインヒビターから薬学的組成物を調製するために、薬学的に受容可能な不活性キャリアが活性化合物と混合される。薬学的に受容可能なキャリアは固体または液体のいずれでもよい。固体形態調製物として、粉剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル、カシェーおよび坐薬が挙げられる。固体キャリアは1つ以上の物質(これらの物質はまた、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤分解剤として作用し得る)であり得;それはまたカプセル化材料でもあり得る。
【0203】
液体形態調製物として、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。
【0204】
経口または非経口投与のいずれかのために使用直前に液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態として、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。これらの特別な固体形態調製物は、単位用量形態で最も簡便に提供され、そして従って、1回分の液体投薬単位を提供するために使用される。
【0205】
本発明はまた、別の送達システム(経皮送達を含むが、必ずしもこれに限定されない)を意図する。経皮組成物はクリーム、ローションおよび/または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的についての当該分野における従来技術のように、マトリックスタイプまたはリザーバータイプの経皮パッチに含まれ得る。
【0206】
好ましくは、薬学的調製物は単位投薬形態である。このような形態では、調製物は適量の活性成分を含有する単位用量に再分割(subdivide)される。単位投薬形態はパッケージされた調製物であり得る。このパッケージは、個別量の調製物(例えば、バイアルまたはアンプル中にパッケージされた錠剤、カプセルおよび粉剤)を含有する。単位投薬形態はまた、カプセル、カシェーまたは錠剤自体
であり得るか、または、パッケージされた形態の、適切な数のこれらのうちの任意のものであってもよい。
【0207】
単位用量調製物中の活性化合物の量は、特定の施用および活性成分の効能および意図される処置に従い、1mg〜100mgで変化し得るか、または調整し得る。これは約0.001mg/kg〜約20mg/kgの用量に相当し、1日当たり1回から3回の投与に分割され得る。所望であれば、この組成物はまた他の治療剤を含んでもよい。
【0208】
投薬量は、患者の必要度、処置される状態の重篤度および使用される特定の化合物に依存して変化し得る。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、医療分野の技術の範囲内である。簡便のために、1日当たりの総投薬量は分割され得、そして1日にわたって分割量を投与され得るか、または連続的送達を提供する手段によって投与され得る。
【0209】
式Iの化合物またはACh放出を増進し得る化合物をアセチルコリンエステラーゼインヒビターと組合せて使用して認識障害を処置する場合、これら2つの活性成分は同時にもしくは連続的に共投与(co-administer)され得るか、あるいは式Iの化合物またはACh放出を増進し得る化合物とアセチルコリンエステラーゼインヒビターとを薬学的に受容可能なキャリア中に含む単一の薬学的組成物を投与し得る。この組合せの成分は、個々にまたは一緒に、任意の従来の経口または非経口投薬形態(例えば、カプセル、錠剤、粉剤、カシェー、懸濁液、溶液、坐薬、鼻腔スプレーなど)で投与され得る。アセチルコリンエステラーゼインヒビターの投薬量は、0.001〜100mg/kg体重の範囲であり得る。
【0210】
本明細書中に開示された発明は、以下の調製物および実施例によって例示されるが、開示の範囲を制限すると解釈されるべきでない。別の機構の経路および類似構造は当業者に明白であり得る。
【0211】
調製
調製1
【0212】
【化97】

化合物1(21.4g(130mmol))および化合物2(15.0g(108.6mmol))を丸底フラスコに入れた。DMSO(100ml)を添加し、そして混合物を130℃まで加温し、70時間撹拌した。反応物を冷却し、そして400gの氷中に注ぎ、そして十分に撹拌した。混合物を濾過し、そして白色沈殿物を集め、水で洗浄した。固体をエタノールから再結晶した。
【0213】
【化98】

化合物3(13.72g、52.7mmol)をメタノール(100ml)に溶解し、そして0℃まで冷却し、NaBH4(1.2g、31.6mmol)を少量ずつ添加した。混合物を0.5時間撹拌し、次いで加温して還流し、4時間撹拌し、そして室温まで冷却した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を酢酸エチル(400ml)に溶解し、そして水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。
【0214】
【化99】

化合物4(14g、53mmol)のCH2Cl2(120ml)溶液を0℃まで冷却し、そしてCH2Cl2(20ml)中のSOCl2(7.8ml、107mmol)を30分間にわたって添加した。混合物を室温まで加温し、そして一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターで揮発成分を除去し、そして残渣を500mlの酢酸エチルに溶解した。有機溶液を水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。
【0215】
調製2
【0216】
【化100】

化合物6(25g、180mmol)をDMF(80ml)に溶解し、そして0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散体、7.2g)を窒素下で添加した。撹拌を20分間続け、次いで反応混合物を室温まで加温し、DMF(40ml)に溶解させた化合物5(20g、180mmol)をシリンジを用いて添加した。この溶液を100℃まで加熱し、そして3時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。DMFをロータリーエバポレーターで除去し、次いで250mlの水を添加し、そしてNaOHでpHを12に調整した。溶液を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濾過した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。
【0217】
【化101】

化合物7(22g、100mmol)を450mlのエタノール中に溶解し、そして0℃まで冷却した。NaBH4(1.9g、51mmol)を分括して添加した。混合物を室温まで加温し、そして一晩撹拌した。水(300ml)を添加し、次いでロータリーエバポレーターで除去した。酢酸エチルを残渣に添加し、次いで水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そしてロータリエバポレーターで除去した。
【0218】
【化102】

化合物8(22g、100mmol)を400mlのCH2Cl2に溶解し、そして0℃まで冷却した。SOCl2(9ml、120mmol)をCH2Cl2(50ml)に溶解し、そして窒素下にて滴下漏斗(droppingfunnel)を用いて化合物8に滴下した。添加完了後、混合物を0℃で1/2時間、次いで室温で2時間撹拌した。溶液をEelenmeyerフラスコにデカンテーションし、沈殿物を除いた。水層のpHが8になるまで10%NaHCO3を添加した。これらの層を分離し、そしてCH2Cl2層をMgSO4で乾燥した。次いでこの層を濾過し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。
【0219】
調製3
【0220】
【化103】

化合物10(54g、400mmol)を500mlのDMF中に溶解し、そして0℃まで冷却した。撹拌しながらNaOCH3(20.5g)を分括して添加した。氷浴を除去し、そして化合物11(68.4g、400mmol)を撹拌しながら添加した。混合物を室温で3時間、次いで80℃で1時間撹拌し、そして室温まで冷却した。DMF溶液を200mlまで濃縮し、次いで400mlの水および300mlの酢酸エチルをメカニカルスターラーで撹拌しながら添加した。NaOHでpHを塩基性とし、そして有機層を分離し、MgSO4で乾燥した。溶液を濾過し、次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。
【0221】
【化104】

化合物12(33.4g、147mmol)を1LのCH2Cl2に溶解した。次いで、化合物13(25g、148mmol)およびトリエチルアミン(21ml)を添加した。この溶液にTiCl4(1MCH2Cl2溶液、75ml)を添加した。室温で一晩(18時間)撹拌を続けた。この反応物をNaCNBH3溶液(27g、440mmol、MeOH(150ml)中)でクエンチした。2〜3時間の撹拌後、水を添加し、そしてNaOHでpHを13に調整した。有機層を分離し、そしてMgSO4で乾燥し、次いで濾過し、そして溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして3NHClで抽出した。これらの層を分離し、そして水層をNaOHで塩基性化した(pH=13)。CH2Cl2で水層を抽出した。次いで、CH2Cl2層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートし、化合物14を得た。
【0222】
【化105】

化合物14(17g、45mmol)にエタノール(300ml)、続いて2.5gPd(OH)2/Cを添加した。混合物を、60 psiの水素で、1〜8時間、TLCでモニターされたParr振盪機上に配置し、次いでCeliteを通して濾過し、そしてEtOHを除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そしてNaOHで洗浄した。次いで、水層のpHを7に調整し、次いで、水層をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートし、化合物IV’を得た。次いで、これをCH3CNから再結晶し、純粋なIV’を得た。
【0223】
調製4
(プロセスC)
【0224】
【化106】

鉱油中の60%水素化ナトリウム分散体4.3g(1当量)を、窒素下で火炎乾燥(flame-dry)した250mlフラスコ中に量りとった。ヘキサンで洗浄して鉱油を除去し、そして100mlの乾燥N,N-ジメチルホルムアミドをシリンジで添加した。懸濁液を氷水浴中で冷却し、その間に15g(1当量)の4-メトキシチオフェノールを分括して添加した。添加完了後、混合物を室温で1時間撹拌し、そして14.6g(12.6mL、1.1当量)の4-フルオロベンズアルデヒドを一括で添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで激しく撹拌しながら600mLの氷水にゆっくりと注いだ。濾過によって黄色固体を分離し、次いで激しく撹拌しながら150mlずつのヘキサンを用いて2回粉末化した。得られた生成物は淡黄色の粉末(23g(88%収量))であり、さらなる反応のために十分な純度であった。
【0225】
調製5
【0226】
【化107】

6.75gのビス(パラメトキシフェニル)ジスルフィドと3.6mLの氷酢酸とを撹拌し、そしてこの混合物を-40℃に冷却した。スルフリルクロライド(7.5mL)を分括で添加し、そして固体を溶解する間、溶液を-40℃に維持した。茶色溶液を-20℃まで徐々に加温して、5時間撹拌し、次いで、0℃まで加温した。この間ガスが発生し、そして溶液は黒ずみ(darken)緑色となった。揮発成分を真空下で除去し、そして粗製物質を直ちに次の反応で使用した。
【0227】
調製6
【0228】
【化108】

6.9g(39.1mm)の(1R,2S)-2-フェニルシクロヘキサノール(J.K.Whitesell,M-S Wong, J.Org.Chem., 56(14), P.4552, 1991に従って調製された)を乾燥ピリジン(6mL)を含む乾燥THF(150ml)中に溶解した。溶液を-78℃まで冷却し、そしてパラ-メトキシフェニルスルフィニルクロライド(対応するジスルフィド(6.75g)から誘導された)をゆっくりと添加した。-78℃で1時間撹拌した際、溶液は白色沈殿を生じた。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、そして炭酸水素塩溶液およびブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサンから25%酢酸エチル/ヘキサンの勾配)にかけて精製した。重要でないジアステレオマーをわずかに含む所望のスルフィネート(10g(78%))を得た。このジアステレオマーを、ヘキサン/酢酸エチルからの結晶化によって精製した。この手順は粗生成物にも適用可能である。
【0229】
調製7
【0230】
【化109】

1.25gのマグネシウムターニング(magnesiumturning)(52mm、2.3当量)を5mlの乾燥THF中で撹拌した。1滴の1,2-ジブロモエタン、次いで少量の(およそ1g)の4-ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタールを添加した。この溶液を加熱し、グリニャール試薬の形成を開始し、そして残りのアセタール(計11.2g、45mm、2当量)をTHF(計25mL)と共に、分括して添加した。混合物を加熱し、45分間還流した。次いで室温まで冷却した。従って、得られたグリニャール溶液を、0℃、150mLの乾燥トルエン中の出発物質のスルフィネートエステル(7.5g、22.6mm)の溶液に分括して添加した。1時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして短いカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)にかけて精製し、回収されたキラルアルコールおよび所望のアセタールを得、次の反応に直接使用した。
【0231】
調製8
【0232】
【化110】

7.5gのスルフィネートエステルの反応から得られたアセタールを蒸留水(10mL)を含むTHF(60mL)中に取った。触媒量のパラトルエンスルホン酸を添加し、そして溶液を60℃に加温した。3時間後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望のアルデヒドを結晶性固体として得た(5.42g)(2工程にわたって97%)。
【0233】
調製9
【0234】
【化111】

2g(8.17mm)の4-(4-メトキシフェニル)チオベンズアルデヒド(出発物質)と1.75g(80%の1当量)のメタ-クロロ過安息香酸とを、0℃で、40mLのジクロロメタン中に取った。30分後、さらに300mgのMCPBAを添加し、そして反応物を30分より長く撹拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、1.65gの第1のクロップを得た。
【0235】
実施例1
(プロセスA)
【0236】
【化112】

化合物II’(1.0g、3.5mmol)をDMF(10ml)に溶解し、次いでK2CO3(1.5g)を添加した。次に、化合物III’(0.66g、3.9mmol)を添加した。混合物を50℃まで加温し、そして撹拌しながら18時間維持した。混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル(EtOAc)(150ml)を添加した。有機層を水(5×50ml)および飽和NaCl(1×25ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして揮発成分をロータリーエバポレーターで除去した。得られたオイルを、シリカゲル上で溶媒として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにかけて精製した。
【0237】
実施例2
(プロセスA)
【0238】
【化113】

固体状塩化物(770mg)に、CH3CN(5mL)中の2当量のシクロヘキシルピペラジン溶液を添加した。混合物を、還流温度で撹拌しながら2時間加熱し、次いで18時間静置した。得られた固体をEtOAc:水(1:1)中で懸濁した。水層を固体K2CO3で塩基性化した。有機層を水で数回洗浄し、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして、粗生成物を得た。これをシリカゲル(TLCグレード)のカラム上でクロマトグラフィー(溶出液としてCH2Cl2:EtOH:NH4OH(50:3:1))にかけて精製した。
【0239】
実施例3
(プロセスB)
【0240】
【化114】

乾燥DMF中の化合物IV’(1当量)の氷冷溶液に、窒素下、0.9当量のNaH(鉱油中60%分散体)を添加した。20分後、2-クロロピリミジン(0.9当量)を添加した。溶液を100℃で4時間加熱した。室温まで冷却後、水(DMF1ml当たり10ml)を添加し、そして溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして粗生成物を得た。次いで、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(TCLグレード)、溶出液としてCH2Cl2:EtOH:NH4OH(50:3:1))によって精製した。
【0241】
実施例4
(プロセスC)
【0242】
【化115】

アセトニトリル(5ml)中の化合物VI’(0.25g、0.73mmol)の溶液に、化合物VII’の溶液(0.12g、0.73mmol、3mlのアセトニトリルに溶解)を添加した。混合物を室温(20℃)で0.5時間撹拌し、次いで45℃まで加温し、そして6時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル(150ml)を添加し、そして有機層を飽和NaCl(1×50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した。有機層を濾過し、揮発成分をロータリーエバポレーターで除去した。得られたオイルを、50gのシリカゲルおよび溶媒として9:1CH2Cl2/MeOH(NH4OHで飽和させたもの)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。0.19gのシロップを集めた。
【0243】
実施例5(プロセスD)
【0244】
【化116】

2g(8.17mmol)の4-(4-メトキシフェニル)チオベンズアルデヒド(VIII’)(出発物質)および1.65g(10ml、1.2当量)のN-シクロヘキシルピペラジン(X’)を、室温、窒素雰囲気下で1mLの乾燥ジクロロメタンに取った。2.9mL(10mmol、1.2当量)のテトライソプロポキシドチタンをシリンジを用いて添加し、そして得られた溶液を室温で18時間撹拌した。この間に反応物は白色沈殿物となった。反応物を氷水浴中で冷却し、その間にジエチルアルミニウムシアニドの1モルのトルエン溶液(2当量)16.3mLをシリンジで分括で添加した。得られた赤/茶色の均一溶液を室温で30分間撹拌した。反応物を酢酸エチル(100mL)の添加によって希釈し、そして激しく撹拌しながら水(25mL)をゆっくりと添加してクエンチした。1時間後、無機固体をCeliteを通した濾過によって除去し、そして濾液を飽和ブライン溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー(アセトン/ヘキサン勾配)にかけて精製し、3.29gの所望の生成物を得た(95%収率)。
【0245】
実施例6
シアノ化合物からアミドへの加水分解
【0246】
【化117】

出発物質であるニトリル2g(4.6mm)を、粉末状水酸化カリウム(1.2g(21mm))を含むtert-ブタノール(25mL)中で撹拌した。混合物を加熱し、30分間還流し、室温まで冷却し、そして250mLの水で希釈した。溶液を酢酸エチルで2回抽出し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。エバポレートによって、アミド(2g、96%)を無定形固体として得、これはさらに精製することなく次の反応に使用し得る。
【0247】
実施例7
アミドから酸への加水分解
【0248】
【化118】

出発物質であるアミド0.95g(2.1mm)を4N塩酸(20mL)中に取った。反応物を加熱し、16時間還流した。溶液の容量を真空下で減らすと、所望の生成物の二塩酸塩が沈殿した。固体を濾過によって単離し、そして乾燥エチルエーテルで洗浄し、0.85gの生成物を得た(77%収率)。この固体は、さらに精製することなく使用するに適切であった。
【0249】
実施例8
メチルエステルの形成
【0250】
【化119】

メタノール性HCl溶液を、3mLの塩化アセチルを50mLの乾燥メタノールに添加することによって調製した。この溶液に、出発物質である酸(400ミリグラム(0.88mm))を添加した。フラスコを、新しい活性化モレキュラーシーブ(3Å)を含むSoxhlet抽出シンブルに取り付け、溶液を加熱し、16時間還流した。反応物を室温まで冷却し、そしてこの酸を固体炭酸ナトリウムで中和した。この溶液を300mLのジクロロメタンで希釈し、そして蒸留水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー(3%メタノール/ジクロロメタン)にかけで精製し、310ミリグラム(76%)の所望の生成物を得た。
【0251】
実施例9
テトラゾールの形成
【0252】
【化120】

250ミリグラム(0.57mm)のニトリル(出発物質)を、窒素雰囲気下、トリメチルシリルアジド(0.15mL、2当量)および酸化ジブチルスズ(14ミリグラム、1当量)を含む乾燥トルエン(4mL)中に取った。溶液を100℃で48時間加熱し、ここで、さらに当量のアジドおよびスズ試薬を添加し、そして溶液をさらに24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、そしてエバポレートし、茶色固体を得た。これを分取薄層クロマトグラフィー(20%メタノール/ジクロロメタン)にかけて精製した。27ミリグラムの所望のテトラゾールを単離した。
【0253】
実施例10
テトラゾールのアルキル化
【0254】
【化121】

20ミリグラム(0.57mm)のテトラゾール(出発物質)を、0℃で、ジアゾメタンのエーテル性溶液(過剰)で処理した。10分後、溶液は均一化し、そしてさらに30分後、溶液をエバポレートし、そして分取薄層クロマトグラフィー(7.5%メタノール/ジクロロメタン)にかけて精製した。10ミリグラムの生成物を単離した。
【0255】
実施例11
(プロセスE)
メチルエステルのアルキル化
【0256】
【化122】

100ミリグラム(0.2mm)のエステル(出発物質)を、窒素雰囲気下、0℃で、4mLの乾燥テトラヒドロフランに取った。0.53mL(0.26mm、1.3当量)のヘキサメチルジシラジドカリウム溶液(トルエン中0.5M)をシリンジを用いて添加した。得られた溶液を10分間撹拌した。次いで、0.02mLのヨードメタン(1.3当量)をシリンジを用いて添加した。反応物を20分間撹拌し(この間に室温まで加温し)、次いで50mLの酢酸エチルを添加して希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして分取薄層クロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)にかけて精製し、24ミリグラムの所望の生成物を得た。
【0257】
実施例12
シアノ化合物のα-アルキル化
【0258】
【化123】

200ミリグラム(0.46mm)のニトリル(出発物質)を、窒素雰囲気下、0℃で、10mLの乾燥テトラヒドロフランに取った。1.2mL(0.6mm、1.3当量)のヘキサメチルジシラジドカリウム溶液(トルエン中0.5M)をシリンジを用いて添加した。得られたオレンジ色の溶液を10分間撹拌した。0.05mLのヨードメタン(1.3当量)をシリンジによって添加すると、溶液は無色になった。反応物を20分間撹拌し(この間に室温まで加温し)、次いで、100mLの酢酸エチルを添加して希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの勾配)にかけて精製し、190ミリグラムの所望の生成物(92%収率)を徐々に固体化するオイルとして得た。
【0259】
実施例13
スルフィドからスルホキシドへの酸化
【0260】
【化124】

出発物質であるスルフィド1.82g(4.4mm)を、ジクロロメタン(20mL)およびジクロロメタン中のメタンスルホン酸0.5N溶液(17mL)に溶解した。0℃で、1.15gの市販MCPBA(純度60〜80%)を添加し、そして溶液を30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(75%酢酸エチル/ヘキサンから5%メタノール/酢酸エチルの勾配)にかけて精製し、1.22gの所望のスルホキシドおよび0.4gの対応するスルホンを得た。
【0261】
実施例14
化合物300,301、302、304および760の合成
【0262】
【化125】

【0263】
【化126】

工程1:
50mlのNaOH水溶液(20%w/w)中の501(5.0g)の撹拌混合物に、50mlのジエチルエーテル中に溶解したジ-t-ブチルオキシジカルボネート(3.4g、1.2当量)を0℃にて添加した。冷却浴を取り除き、そして混合物を室温で2時間撹拌した。2相を分離し、そして水相を2×50mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc-Hex)により精製し、3.5g(89%)の502を白色固体として得た(融点:89℃〜90℃)。
【0264】
工程2:
NaH(460mg、鉱油中で60%)を乾燥ヘキサンで洗浄し、そして8mlの乾燥DMFと共に撹拌した。この混合物に、4-メトキシチオフェノールをシリンジで添加した。混合物を室温で20分間撹拌した。その間にスラリーは透明溶液になった。8mlのDMF中に溶解した化合物502を滴下し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。水(80ml)を添加し、そして混合物を3×100mlのEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc-Hex)により精製し、3.6g(74%)の503を白色固体として得た(融点:105℃〜107℃)。
【0265】
工程3:
40mlの乾燥THF中の503(1.5g)の溶液にMeMgBr(1.15ml、エーテル中で3.0M)を0℃にて添加した。混合物を、0℃で1時間撹拌し、そして20mlの10%KHSO4でクエンチした。水相を、2×50mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc-Hex)により精製し、1.3g(96%)の504を固体として得た(融点:129℃〜130℃)
工程4:
1.3gの504を5mlのTFAと15mlとのCH2Cl2との混合物中に0℃にて溶解した。冷却浴を取り除き、そして混合物を室温で2時間撹拌し、飽和重炭酸塩で0℃にてクエンチし、そして水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して白色固体化合物505を得た。この化合物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【0266】
工程5:
工程4の白色固体を10mlの塩化メチレンに溶解し、そしてこの溶液に350mgのシクロヘキサノンを添加し、続いて1.3gのチタン(IV)イソプロポキシドを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。2mlのメタノール中に溶解した440mgのNaCNBH3を0℃にて添加し、そして混合物を室温でさらに3時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(100%EtOAc)により精製して、0.5g(40%)の化合物302を白色固体として得た。固体を、酢酸エチル中に溶解し、そして2〜3当量の精乾燥HClで処理した。混合物を減圧下で乾燥するまでエバポレートして塩化水素を得た(融点:227℃〜230℃)。
【0267】
工程6:
60mlのEtOAcおよび60mlのCH2Cl2中の350mgの化合物302の撹拌溶液に、1.7mlのMeSO3H(CH2Cl2中で0.5M)を添加し、続いて262mgのmCPBA(50%〜60%)を-40℃にて添加した。混合物を0℃にし、そして飽和重炭酸塩溶液(100ml)でクエンチした。混合物を3×100mlのEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15%EtOH-EtOAc)により精製して0.2g(55%)の化合物304を白色固体として得た。
【0268】
ChiralcelOJカラムの化合物304のHPLC分離;(Chiral Technologies, Inc.,Exton、PA):
化合物304を以下の条件下で100mg〜200mgのスケールで分離した:
溶媒系:0.1%ジエチルアミン/3%エタノール/ヘキサン
流速:160ml/分
保持時間:エナンチオマーAに対して70分(化合物300、融点:141〜142)
エナンチオマーBに対して90分(化合物301、融点:141)
化合物760の合成
【0269】
【化127】

化合物505(0.375g、1.15mmol)および4-カルボエトキシシクロヘキサノン(carboethoxycyclohexanonone)(0.294g、1.72mmol)を6mLのCH2Cl2中に溶解した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、続いてTi(i-PrO)4(1.3mL、4.42mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この際、TLCは出発物質がないことを示した。反応混合物をMeOH(2mL)中のNaCNBH3(0.364g、5.8mmol)の溶液にゆっくり添加した。次いで反応混合物を室温で2時間撹拌した。50mLの1NNaOHを添加し、続いて50mLの酢酸エチルを添加して反応をクエンチした。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層をNaHCO3で乾燥した。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルカラム(5%メタノール/CH2Cl2)で分離してスルフィド(0.46g、収率83%)をオイルとして得た。
【0270】
スルフィド(0.038g、0.08mmol)を2mLのHOAcに溶解し、続いてNaBO3/4H2O(0.037g、0.24mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この際TLCは、出発物質がないことを示した。次いで反応混合物に、塩基性になるまで1N NaOHを添加した。反応混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相をNaHCO3で乾燥した。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルカラム(5%メタノール/CH2Cl2)で分離してSch65546(0.007mg、収率17%)をオイルとして得た。
【0271】
実施例15
化合物306の合成
【0272】
【化128】

511の調製
20mlの酢酸中の25mmolのシクロヘキサノン溶液に62.5mmolのシクロヘキシルピペラジンを添加した。この系をN2でブランケットし、そして31.3mmolのTMS-シアニドを添加する。次いで、溶液をN2下60℃で約20時間加熱する。酢酸をロータリーエバポレーターで除去し、そして残渣を100mlの水で処理する。これを、EtOAc(3×50ml)で抽出する。有機相を100mlの水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてエバポレートして粗生成物をオイルとして得る。このオイルを、100:3:1のCH2Cl2:EtOH:NH4OHを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。オイルを得、このオイル10gを100mlのCH2Cl2および50mlの水中に溶解し、次いでpHが8になるまでK2CO3で塩基性にした。有機層をNa2SO4で乾燥し、そしてエバポレートして6.6gの淡黄色の粉末を得た。
【0273】
【化129】

化合物306の調製:
三ツ口の丸底フラスコに5.4mmolのMgを入れ、そしてフラスコに冷却器、滴下漏斗および窒素注入口(inlet)を取り付ける。この系を窒素下で火炎乾燥する。ブロモジフェニルエーテル(bromodiphenyylether)(5.4mmol)を無水THF(10ml)に溶解し、そして滴下する。エチレンジブロマイド、ヨウ素の滴下および必要に応じた加温は、グリニャール形成を開始するのに必要であり得る。一旦開始されると、混合物は、全てのMgが溶解するまで加熱還流される。次に5mlの乾燥THF中の1.8mmolのシアノアミン511溶液を添加し、還流を続け、そして反応をTLCにより追跡する。
【0274】
反応混合物を室温まで冷却し、そして飽和NH4Cl溶液(10ml)の添加によりクエンチする。これを、10mlの水で希釈し、そして15mlのEtOAc(3×)で抽出する。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、そしてエバポレートして粗生成物をオイルとして得る。このオイルを、溶離液としてエーテル/EtOAcを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製する。370mlの無色透明のオイルを得た。
【0275】
ジマレイン酸塩を10mlのEtOAc中にオイルを溶解することにより調製し、そして200mgのマレイン酸で処理した。白色粉末を得た(510mg、融点:144〜146)。
【0276】
実施例16
化合物303の合成
シクロヘキサノンの代わりに以下の式の化合物を用いること以外は、実施例15を繰り返す:
【0277】
【化130】

化合物303をジマレエートとして得る:
【0278】
【化131】

実施例17
【0279】
【化132】

NaH(334mg、60%のオイル懸濁物)を15mlのヘキサンで洗浄し、次いで5mlのDMFと共に撹拌した。化合物522(1.03ml)を溶媒なしで添加し、混合物を室温で20分間撹拌し、1.7mlの熱DMF中の521(還元アルキル化により得られた2.42g)の溶液を添加し、そして得られた混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物をSiO2のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して3.0gの生成物523を得た(融点:128℃〜129℃)。
【0280】
【化133】

m-クロロ過安息香酸(MCPBA、81mg)を、50mlの酢酸エチル中の523(105mg)およびMeSO3H(CH2Cl2、1.0ml中、0.5M)の溶液に-40℃にて添加した。十分なCH2Cl2をこの温度で添加して固体を溶解し、そして混合物を室温まで加温した。混合物を過剰のNaHCO3溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を濃縮し、そして20%のエタノール−酢酸エチルを用いて展開する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して化合物305のN-オキシドを得た。この物質をCH2Cl2中に溶解し、CS2を添加し、そして得られた混合物を室温で3時間撹拌した。揮発性物質をエバポレートし、そして上記のような分取TLCにより残渣を精製して化合物305を得た(融点:125℃)。
【0281】
実施例18(プロセスF)
プロセスFに示される化合物3〜10の調製(ここでRは4-メトキシフェニルであり、R3およびR4はHであり、R1は(S)-CH3であり、そしてR27は(R)-CH3である)ならびに化合物(3)の調製
CH2Cl2(100mL)中の無水トリフルオロ酢酸(19mL)の氷冷却溶液に、CH2Cl2(25mL)中の(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン(12.2g)を15分かけて撹拌しながら添加し、次いで室温で1時間撹拌する。氷で冷却し、そしてメタンスルホン酸(40mL)を添加し、次いで粉末のジブロモジメチルヒダントイン(15g)を添加する。溶解するまで撹拌し、次いで光を遮断して室温で20時間保存する。氷H2O(100mL)中のNaHSO3の撹拌溶液に添加し、5分間撹拌し、分離して、CH2Cl2で抽出し、合わせた有機物をH2Oで洗浄し、そして乾燥(MgSO4)する。30gのフラッシュシリカで濾過し、そしてCH2Cl2(300mL)で溶出する。全溶離液を乾燥するまでエバポレートし、Et2O(100mL)を添加し、10分間撹拌し、そしてヘキサンを添加する(500mL)。0.5時間撹拌し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥して4-ブロモ化合物(12.3g)を白色結晶として得る。
【0282】
融点:153℃〜155℃、マススペクトル:MH+=296/298
化合物(4)の調製
乾燥THF(160mL)中の化合物(3)(11.95g)の溶液をN2下で-70℃まで冷却し、メチルリチウム(Et2O中で1.4M、28.8mL)を添加する。5分間撹拌し、次いでn-ブチルリチウム(ヘキサン中で2.5M、17mL)を添加する。5分間撹拌し、次いで4-メトキシベンゼンスルホニルフルオライド(16g)を添加する。冷却浴を取り除き、0.5時間撹拌し、1N-HCl水溶液(200mL)を添加し、そしてCH2Cl2で抽出する。H2Oで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして15gパッドのフラッシュシリカゲルで濾過し、5%Et2O-CH2Cl2で洗浄し、そしてエバポレートする。Et2O-ヘキサンで再結晶し、そして乾燥して、オフホワイトの結晶としてスルホン(13.4g)を得る。
融点:97℃〜100℃、マススペクトル:MH+=388
化合物(5)の調製
H2O(15mL)およびエタノール(120mL)中の化合物(4)(17.5g)とNaOH(6g)との混合物を蒸気浴で2時間還流する。冷却し、H2Oを添加し、そしてCH2Cl2で抽出する。K2CO3で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートする。Et2O-ヘキサンで固体になるまで粉末化し、濾過し、そして乾燥して白色固体としてアミン(10.4g)を得る。
融点:113℃〜115℃、マススペクトル:MH+=292
化合物(6)の調製
CH2Cl2(20mL)中の化合物(5)(1.46g)の溶液、およびH2O(10mL)中の炭酸カリウム(2g)の溶液に、エチル(S)-ラクテートトリフルオロメタンスルホネート(1.1g)を添加し、そして室温で5時間撹拌した。水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、エバポレートし、そして溶離液としてCH2Cl2中の0%〜15%のEt2O勾配を用いて溶出する、フラッシュシリカゲル上でクロマトグラフする。精製画分をエバポレートし、そしてヘキサンで粉末化して結晶性エステル(1.90g)を得る。
融点:56℃〜58℃、マススペクトル:MH+=392
化合物(7)の調製
化合物(6)(1.73g)、アセトニトリル(15mL)、無水炭酸ナトリウム(1.5g)、およびヨウ化酢酸エチル(1.4mL)の混合物を48時間還流する。H2O-CH2Cl2中で後処理し、乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレートする。CH2Cl2中の0%〜10%のEt2O勾配を用いてシリカ上でクロマトグラフし、そして適切な精製画分をエバポレートして固体生成物(1.46g)を分離して得、そして出発物質のアミノエステル(0.53g)を回収する。
融点:69℃〜71℃、マススペクトル:MH+=478
化合物(8)の調製
THF(15mL)中の水素化アルミニウムリチウム(0.45g)を、N2下氷冷却しながら撹拌し、そしてTHF(25mL)中のジエステル(7)(1.30g)の溶液を2〜3分かけて添加する。0.5時間氷中で撹拌し、EtOAc(5mL)を滴下し、次いで溶液を撹拌氷冷却2N-NaOH溶液(50mL)に添加する。分離し、3:1Et2O:CH2Cl2で水溶液を抽出し、合わせ、乾燥し、そして有機物をエバポレートし、そして少量のEt2Oで粉末化してジオール(0.88g)を白色固体として得る。
融点:123℃〜125℃、マススペクトル:MH+=394。
【0283】
混合物(10)の調製
化合物(8)(0.125g)、塩化チオニル(0.25mL)、および1,2-ジクロロエタン(5mL)の混合物を1.5時間還流し、エバポレートし、3mLのジクロロエタンで共エバポレートし、そして高減圧下で乾燥して、次の工程に使用するのに適したジクロロ化合物の混合物を淡黄色の発泡体として得る。
【0284】
化合物番号730および803の調製
これらの化合物は、プロセスfに示す化合物11および12の実施例である。
【0285】
ジオール(0.125g)を上記のジクロライドに転化し、次いでこの生成物を、アセトニトリル(2.5mL)中でトランス-4-アミノシクロヘキサノールヒドロクロライド(0.32g)、ヨウ化ナトリウム(0.5g)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.6mL)と共に2時間還流する。冷却し、そしてH2O-CH2Cl2に分配する。乾燥し、そして有機相をエバポレートし、そして残渣を分取TLCにかけて、アセトンで溶出する。分離したバンドを1:1CH2Cl2:MeOHで抽出し、エバポレートし、そして高減圧下で乾燥して遊離塩基を発泡体として得る。
【0286】
極性の低いバンド(0.056g)は、化合物番号730である。これをCH2Cl2(2mL)中に溶解し、そして4MHCl-ジオキサン(0.4mL)を含有する撹拌Et2O(15mL)に添加する。遠心分離し、エーテル(2×15mL)中で懸濁遠心分離により洗浄し、そしてN2下で乾燥してジヒドロクロライドを白色粉末として得る。
【0287】
融点:195℃〜205℃(分解)、マススペクトル:MH+=473。
【0288】
より極性の高いバンド(0.076g)は、化合物803である。これを上記のヒドロクロライドに転化する。
【0289】
融点:215℃〜225℃(分解)、マススペクトルMH+=473。
【0290】
実施例19(プロセスG)
化合物667および656の調製
【0291】
【化134】

50mLのTHF中のアルデヒド(調製4、プロセスCの化合物VII’、4.9g、0.02mol)の溶液を氷水浴中で冷却し、そしてメチルマグネシウムブロマイド(8.5mL、3.0M)をゆっくり添加した。0.5時間後、16時間撹拌を続けながら温度を室温まで加温した。酢酸エチルで希釈し、そして水を添加した後、有機層を水、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。減圧下で乾燥して黄色のオイル(5.1g)を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【0292】
スルフィドのジクロロメタン(150mL)溶液を氷水浴中で冷却し、ここでMCPBA(11.7g、60%)を添加した。1時間撹拌後、温度を室温まで加温し、そして16時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、反応物を10%の炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄した。溶液を濃縮し、そして酢酸エチルでクロマトグラフすることにより精製してスルホンアルコールを得た。
【0293】
【化135】

無水テトラヒドロフラン(5mL)中のp-アニシルチオアセトフェノン1(0.8g、3.1mmol)の透明な淡黄色溶液に、(S)-オキサボロリジン触媒2(0.168g、0.6mmol)を添加し、そして室温で15分間撹拌した。テトラヒドロフラン中のボラン−メチルスルフィドの溶液(2M、AldrichChemicalsから入手;1.86mmol;0.93mL)を、ケトン1および触媒2の溶液に室温で6分かけて滴下した。10分撹拌した後、薄層クロマトグラフィー(TLC)は、出発物質がないことを示し、そして新しい、僅かに極性の高いスポットの形成を示した。メタノール(5mL)を添加し、そして15分間撹拌することにより反応をクエンチした。ロータリーエバポレーター上の揮発性物質を除去し、そして残渣を塩化メチレン(50mL)中に溶解した。有機抽出物を水、1NのHCl、水、10%NaHCO3、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。有機抽出物を濃縮して、カルビノール3を透明の淡黄色オイルとして得た(0.76g;収率94%)。
【0294】
HPLC:AS-カラム(ヘキサン中、5%i-PrOH);Rt:約19分;R:S=97:3(94%ee/R-アルコール)
[α]D=+26.1(c=0.1;CHCl3)
無水ジクロロエタン(8mL)中の3(0.76g、2.92mmol)の透明な淡黄色溶液を、固体NaHCO3(0.6g;7mmol)および固体メタ−クロロペルオキシ安息香酸(1.1g;6.43mmol)で室温にて連続的に処理した。フラスコに還流冷却器を備え付け、そして反応混合物を加熱還流した。8時間後のTLCは、3が存在しないことを示し、そしてより極性の高いスポットの形成を示した。反応混合物を室温まで冷却した。有機層をナトリウム塩の白色沈殿物からデカンテーションし、固体の残渣を塩化メチレン(2×20mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を水、10%Na2S2O3溶液、水、10%NaHCO3溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して約0.8gの淡黄色固体を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc-CH2Cl2)により白色固体として0.75g(1から88%)のスルホンを得た。融点:125℃〜126℃ [α]D=+22.1(C=0.095;CHCl3)
【0295】
【化136】

ジクロロメタン(30mL)中のアルコール(4.0g、13.6mmol)の懸濁物にトリエチルアミン(2.75g、27.2mmol)を添加した。混合物を氷/水浴中で冷却し、そしてメタンスルホニルクロライド(1.87g、16.3mmol)を滴下した。1時間後混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水、2%HCl、水、10%NaHCO3およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒をエバポレートして粗生成物をガムとして得た。それをさらに精製することなく使用した。
【0296】
【化137】

2-(R)-メチルピペラジン(30g、0.3mol)およびシクロヘキサノン(32g、0.33mol)を塩化メチレン(60mL)に溶解し、そして氷/水浴中、冷却した。ここでチタン(IV)イソプロポキシド(93g、0.33mol)の溶液を滴下した。撹拌を0℃で1時間続け、次いで室温で16時間撹拌した。メタノール(200mL)中の水素化シアノホウ素ナトリウム(21g、0.33mol)を24時間撹拌しながら添加した。混合物を1Lの酢酸エチルで希釈し、そして400mLの10%NaOHと共に1時間撹拌した。白色沈殿物を含有する水溶液を捨てた。有機層を水およびブラインで洗浄し、続いてロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を25:1CH2Cl2/MeOH(アンモニア水で飽和)のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率50%。
【0297】
【化138】

工程2(4.8g、13mmol)からのメシレートおよび1-シクロヘキシル-3(R)-メチルピペラジン(3.5g、19.4mmol)を40mLCH3CN中に溶解し、そして24時間撹拌を続けながら60℃まで加熱し、次いで8時間還流した。溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を10%炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。溶媒をエバポレートして、そして残渣を4:1ジクロロメタン/アセトンでクロマトグラフした。工程1aが使用される場合、2つのジアステレオマー(化合物656および667)を1:1の比で回収した(656:Rf0.40、酢酸エチル:元素分析:計算値:C68.39、H 7.95、N 6.13、S 7.02、実測値:C 68.01、H 8.02、N 6.09、S 7.05。667:Rf 0.30、酢酸エチル:実測値:C68.06、H 8.08、N 6.18、S 6.84)。工程1bを(S)-オキサボロリジンを出発物質として使用する場合、次いで生成物は656であり、(R)-オキサボロリジン触媒は667を与える。
【0298】
【化139】

出発物質の適当な選択により、後の化合物を調製した。これらの表において、以下の適用に留意する。
【0299】
t-BOCは、t-ブチルオキシカルボニル(t-butloxycarbonyl)を意味する。化合物の番号付けは、一貫していない。化合物番号の後の(+)または(-)は、データを与えるための立体異性体の施光性を示す。化合物番号の後の「イソA」または「イソB」は、施光性に関係なく同一の構造式を有する化合物の異なる立体異性体へのAまたはBの割り当てを示す。キラル原子が同定される場合、「イソA」、または「イソB」は、この原子の置換基の後列記される。NBAは、ニトロベンジルアルコールである。G/TGは、グリセロール/チオグリセロールである。Chexは、シクロヘキシルを意味する。
【0300】
【化140】

【0301】
【化141】

【0302】
【化142】

【0303】
【化143】

【0304】
【化144】

【0305】
【化145】

【0306】
【化146】

【0307】
【化147】

【0308】
【化148】

【0309】
【化149】

【0310】
【化150】

【0311】
【化151】

【0312】
【化152】

【0313】
【化153】

【0314】
【化154】

【0315】
【化155】

【0316】
【化156】

【0317】
【化157】

【0318】
【化158】

類似の様式により、前述の表の化合物600〜804は、以下の物理的データにおいて製造された:
【0319】
【化159】

【0320】
【化160】

【0321】
【化161】

【0322】
【化162】

【0323】
【化163】

【図面の簡単な説明】
【0324】
【図1】図1は、覚醒ラットの皮質からのアセチルコリン(ACh)放出に対する、本発明の化合物の腹腔内(i.p.)投与の用量に関連する効果を例示する。
【図2】図2は、腹腔内投与の後における、線条体(striatum)からのACh放出に対する、図1と類似のプロットである。
【図3】図3は、覚醒ラットの線条体からのACh放出に対する、タクリン3mg/kg(腹腔内投与)の効果を例示する。
【図4】図4は、本発明の化合物1mg/kg(腹腔内投与)に対する、図4と類似のプロットである。
【図5】図5は、タクリン3mg/kgと組み合わせた本発明の化合物1mg/kg(両方とも腹腔内投与)に対する、図4と類似のプロットである。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
本明細書中に記載の化合物。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【公開番号】特開2008−24714(P2008−24714A)
【公開日】平成20年2月7日(2008.2.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−233458(P2007−233458)
【出願日】平成19年9月7日(2007.9.7)
【分割の表示】特願平8−525703の分割
【原出願日】平成8年2月16日(1996.2.16)
【出願人】(596129215)シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Schering Corporation
【Fターム(参考)】