【課題】本発明は気管支喘息、アトピー性皮膚炎等の疾患の予防・治療に有用なＣＣＲ４機能調節剤を提供する。
【解決手段】 式


（式中、環Ａは複素環を、環Ｂは炭素環又は複素環等を、Ｐ^１、Ｐ^２はＣＨ又はＮを、ｑ、ｒは０〜２を、Ｘは−ＮＨ−、−Ｏ−又は−ＣＨ_２−等を、Ｙは−ＣＨ_２−、−ＣＯ−又は−ＳＯ_２−等を、Ｚは−ＣＯ−又は−ＳＯ_２−等を、Ｒ^３は炭素環式基、複素環式基、水酸基、アルコキシ又はアミノを示す。）
で表される化合物またはその製薬上許容しうる塩からなるＣＣＲ４機能調節剤。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、気管支喘息、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性疾患および自己免疫疾患の予防または治療に有用なＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣの機能調節作用を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
気管支喘息やアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患は、炎症細胞の浸潤および活性化を伴う慢性の炎症性疾患である（非特許文献１、非特許文献２）。気管支喘息は、気道の炎症と気道過敏性亢進を伴う可逆的な気道閉塞を呈する疾患であり、症状として喘鳴、息切れ、咳などを認める。組織学的には、気道局所への好酸球、リンパ球および肥満細胞の浸潤、粘膜下の浮腫、好酸球由来の組織障害性顆粒蛋白の沈着、気道上皮損傷など、慢性炎症の所見が観察される。また、アトピー性皮膚炎は、強い掻痒を有し、増悪と寛解を繰り返す湿疹を主病変とする皮膚の慢性炎症性疾患である。その病態は皮膚の乾燥を主体とした角層バリア機能の破壊と、免疫細胞のサイトカイン産生異常の両方が関与しているとされる。したがって、これらの慢性炎症を抑制することはアレルギー性疾患の治療における一つのアプローチと考えられている。
【０００３】
近年、このアレルギー性炎症の発症過程にヘルパーＴ（Ｔｈ）細胞およびＴｈ細胞が産生するサイトカインが重要な役割を担っていることが明らかにされてきた（非特許文献１、非特許文献３）。Ｔｈ細胞は、そのサイトカイン産生パターンの違いにより、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）やインターロイキン２（ＩＬ−２）を産生するＴｈ１細胞とインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン５（ＩＬ−５）を産生するＴｈ２細胞という２つの亜集団に分類されている（非特許文献４）。ＩＦＮ−γおよびＩＬ−２は、マクロファージやナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を活性化することで感染防御などの細胞性免疫を調節する。一方、ＩＬ−４およびＩＬ−５は、それぞれイムノグロブリン（Ｉｇ）Ｅ産生および好酸球の活性化に関与していることから、アレルギー性炎症の病態においてはＴｈ２細胞が大きな役割を担っていると考えられている（非特許文献１、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）。
【０００４】
ケモカインは内因性の白血球走化性因子に分類され、白血球の組織集積に重要な役割を果たしている。ケモカインの多くは炎症性刺激などによって炎症局所にて誘導され、白血球に作用して遊走反応を惹起する。現在までに４０余りのケモカインが同定され、その構造的な特徴によりＣＸＣ、ＣＣ、Ｃ、ＣＸ３Ｃサブファミリーに分類される。一方、ケモカイン受容体はＧタンパク質が共役している７回膜貫通型受容体であり、ＣＸＣケモカイン受容体、ＣＣケモカイン受容体、ＣＸ３Ｃケモカイン受容体、Ｃケモカイン受容体から構成されている。ケモカイン受容体の多くは複数のケモカインが結合し、また多くのケモカインが複数のケモカイン受容体に結合することが知られている。
【０００５】
ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）遺伝子は、１９９５年にヒト好塩基球様細胞株ＫＵ−８１２からクローニングされた（非特許文献８）。その後、Ｔ細胞を特異的に遊走させるＣＣケモカインとしてＴＡＲＣ（Thymus and activation-regulated chemokine）／ＣＣＬ１７が、次いで単球、樹状細胞およびＮＫ細胞に対して遊走活性を示すＣＣケモカインとしてＭＤＣ（Macrophage-derived chemokine）／ＣＣＬ２２がそれぞれクローニングされ（非特許文献９、非特許文献１０）、これらのケモカインがＣＣＲ４のリガンドであることが判明した（非特許文献１１、非特許文献１２）。ＣＣＲ４は、胸腺および末梢血リンパ球において強く発現しており（非特許文献８）、さらにリンパ球の中ではＴｈ細胞に比較的限局して発現が認められる（非特許文献１１）。ＣＣＲ４がＴｈ２細胞に選択的に発現しており、ＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の刺激によりＴｈ２細胞の遊走が誘導されることが明らかになるにつれ（非特許文献１１〜１５）、アレルギー性疾患の発症過程におけるＣＣＲ４の役割が注目されるようになった。
【０００６】
アレルギー性疾患とＣＣＲ４およびそのリガンドであるＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７とＭＤＣ／ＣＣＬ２２との関係については、（１）ＣＣＲ４のｍＲＮＡを発現したＴ細胞が慢性気管支喘息患者の気管支粘膜に検出され、その数は抗原曝露後に増加すること（非特許文献１６）、（２）アトピー性皮膚炎患者の末梢血Ｔ細胞では、ＣＣＲ４ｍＲＮＡの発現亢進が認められ、その程度と血中好酸球数、血清中ＩｇＥ量または皮膚炎の重症度の間には相関関係が認められること（非特許文献１７、非特許文献１８）、（３）アトピー性皮膚炎患者では、健常人に比べて血清中のＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７およびＭＤＣ／ＣＣＬ２２濃度上昇が観察されること（非特許文献１９、非特許文献２０）（４）実験的喘息モデルにおいては、抗ＴＡＲＣ抗体または抗ＭＤＣ抗体を処置することにより気道反応性亢進や気道あるいは肺間質への炎症細胞浸潤が抑制されること（非特許文献２１、非特許文献２２）等が報告されている。
【０００７】
また、ＣＣＲ４および／またはそのリガンドとアレルギー性疾患、炎症性疾患および自己免疫疾患などとの関係を示すものとして、以下の報告がある。
・皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎）：非特許文献２３〜２５
・喘息：非特許文献１６、２６
・鼻炎：非特許文献２７
・結膜炎：非特許文献２８
・乾癬：非特許文献２９
・関節リウマチ：非特許文献３０
・全身性エリテマトーデス：非特許文献３１〜３３
・インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）：非特許文献３４
・臓器移植時の拒絶反応：非特許文献３５
・炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）：非特許文献３６
・糸球体腎炎：非特許文献３７
・敗血症：非特許文献３８
・疼痛：非特許文献３９
・成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）：非特許文献４０
・肺線維症：非特許文献４１、４２
・好酸球性肺炎：非特許文献４３
・肺好酸球性肉芽種：非特許文献４４
・皮膚T細胞リンパ腫：非特許文献２０、４５
・強直性脊椎炎：非特許文献４６
・冠動脈疾患：非特許文献４７
・類天疱瘡：非特許文献４８
・ホジキン病：非特許文献４９
【０００８】
これらの報告は、ＣＣＲ４およびそのリガンドであるＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７およびＭＤＣ／ＣＣＬ２２の異常発現がアレルギー性疾患をはじめとする種々の病態の発症に大きく関与していることを示唆するとともに、ＣＣＲ４およびそのリガンドの機能を制御することにより、これらの病態を治癒または改善しうる可能性を示唆している。
現在臨床で使用されている気管支喘息の治療薬としては、β２刺激薬、キサンチン、ステロイド剤、抗アレルギー薬（特にロイコトリエン拮抗薬）などがある。このうち、吸入ステロイド剤が喘息治療の第一選択薬として位置付けられ、現在治療に幅広く使用されている。しかしながら、ステロイド剤は長期投与による副作用の問題が懸念され続けており、高い服薬遵守が維持できていないのが現状である。
【０００９】
また、アトピー性皮膚炎の治療には、炎症を抑制する目的でステロイド剤以外に免疫抑制作用をもつタクロリムスが外用剤として使用されている。ステロイド外用剤は皮膚科疾患においても多毛や皮膚萎縮など副作用の問題がある。一方、タクロリムス外用剤は、ステロイド剤のような副作用は認められていないが、皮膚刺激感の発現や皮膚癌発症との関連性が指摘されている。
【００１０】
したがって、ステロイド剤と同等の強い治療効果を有し、新規作用機序に基づく副作用の少ないアレルギー性疾患、炎症性疾患および自己免疫疾患の予防または治療薬の開発が切望されている。また、ＣＣＲ４拮抗作用またはＣＣＲ４機能調節作用を有する化合物は、ステロイドや免疫抑制薬と異なり、Ｔｈ２細胞の炎症局所への浸潤および活性化を選択的に抑制することから、副作用が少なくかつ経口投与可能な薬剤になる可能性が期待できる。
【００１１】
ＣＣＲ４拮抗作用またはＣＣＲ４機能調節作用を有する化合物として、５−シアノピリミジン誘導体（特許文献１）、二環性ピリミジン誘導体（特許文献２）、５−アリールピリミジン誘導体（特許文献３）、二環性化合物（特許文献４）、三環性化合物（特許文献５、６）、縮合二環性ピリミジン誘導体（特許文献７）、置換ピリミジン誘導体（特許文献８）、スルホンアミド化合物（特許文献９〜１５）、ピラゾロピリミジン誘導体（特許文献１６）などが知られている。
【非特許文献１】Immunol. Today, 13, 501 (1992)
【非特許文献２】Allergy Clin. Immunol., 94, 1310 (1994)
【非特許文献３】Am. Rev. Respir. Dis., 147, 540 (1993)
【非特許文献４】J. Immunol., 1986, 136, 2348-57
【非特許文献５】Immunol. Today, 12, 256 (1991)
【非特許文献６】N. Eng. J. Med., 326, 298 (1992)
【非特許文献７】Trends. Pharmacol. Sci., 15, 324 (1994)
【非特許文献８】J. Biol. Chem., 270, 19495 (1995)
【非特許文献９】J. Biol. Chem., 271, 21514 (1996)
【非特許文献１０】J. Exp. Med., 185, 1595 (1997)
【非特許文献１１】J. Biol. Chem., 272, 15036 (1997)
【非特許文献１２】J. Biol. Chem., 273, 1764 (1998)
【非特許文献１３】J. Exp. Med., 187, 129 (1998)
【非特許文献１４】J. Exp. Med., 187, 875 (1998)
【非特許文献１５】Int. Immunol., 11, 81 (1999)
【非特許文献１６】J. Clin. Invest., 107, 1357 (2001)
【非特許文献１７】J. Allergy Clin. Immunol., 107, 353 (2001)
【非特許文献１８】J. Invest. Dermatol., 117, 188 (2001)
【非特許文献１９】J. Allergy Clin. Immunol., 107, 535 (2001)
【非特許文献２０】Eur. J. Immunol., 30, 204 (2000)
【非特許文献２１】J. Immunol., 163, 403 (1999)
【非特許文献２２】J. Immunol., 166, 2055 (2001)
【非特許文献２３】The Journal of Clinical Investigation, 107, 535, 2001
【非特許文献２４】Journal of Investigative Dermatology, 115, 640, 2000
【非特許文献２５】Journal of Investigative Dermatology, 186, 1052, 2002
【非特許文献２６】Allergy, 57, 2, 173, 2002
【非特許文献２７】European Journal of Immunology, 32, 7 , 1933, 2002
【非特許文献２８】Br J Ophthalmol, 86, 10, 1175, 2002
【非特許文献２９】Laboratory Investigation, 81, 335, 2001
【非特許文献３０】Arthritis & Rheumatism, 44, 2750, 2001
【非特許文献３１】Journal of Investigative Dermatology, 124, 1241, 2005
【非特許文献３２】Clinical Experimental Immunology, 138, 342, 2004
【非特許文献３３】Arthritis & Rheumatism, 46, 735, 2002
【非特許文献３４】The Journal of Clinical Investigation, 110, 1675, 2002
【非特許文献３５】European Journal of Immunology, 35, 128, 2005
【非特許文献３６】Clinical & Experimental Immunology, 132, 332, 2003
【非特許文献３７】American Journal of Pathology, 162, 1061, 2003
【非特許文献３８】The Journal of Experimental Medicine, 191, 1755, 2000
【非特許文献３９】The Journal of Neuroscience, 21, 5027, 2001
【非特許文献４０】Cancer Res. 2005 Mar 15;11(6):2427-35
【非特許文献４１】American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 173, pp.310-317 (2006)
【非特許文献４２】The Journal of Immunology, 173, 4692, 2004
【非特許文献４３】Clinical Immunology, 116, 83, 2005
【非特許文献４４】American Journal of Pathology, 165, 1211, 2004
【非特許文献４５】British Journal of Dermatology, 152, 746, 2005
【非特許文献４６】Clinical Experimental Immunology, 138, 342, 2004
【非特許文献４７】Journal of the American College of Cardiology, 41, 1460, 2003
【非特許文献４８】British Journal of Dermatology, 148, 203, 2003
【非特許文献４９】International Journal of Cancer, 98, 567, 2002
【特許文献１】ＷＯ０３／０８２８５５
【特許文献２】ＷＯ０３／１０４２３０
【特許文献３】ＷＯ２００４／０７４２６０
【特許文献４】ＷＯ２００４／０２０５８４
【特許文献５】ＷＯ２００４／００７４７２
【特許文献６】ＷＯ２００５／０２３７７１
【特許文献７】ＷＯ２００５／０８２８６５
【特許文献８】ＷＯ２００５／０８５２１２
【特許文献９】ＷＯ２００５／０２１５１３
【特許文献１０】ＷＯ２００４／１０８６９２
【特許文献１１】ＷＯ２００４／１０８７１７
【特許文献１２】ＷＯ２００４／１０８６９０
【特許文献１３】ＷＯ０３／０５９８９３
【特許文献１４】ＷＯ０３／０５１８７０
【特許文献１５】ＷＯ０２／３０３５８
【特許文献１６】特開２００７−５５９４０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、副作用が少ない優れたＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７および／またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の機能調節作用を有し、アレルギー性疾患、炎症性疾患および自己免疫疾患などの予防または治療に有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、下式により表される化合物が優れたＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７および／またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の機能調節作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
【００１４】
１．式（１）
【００１５】
【化１】

（式中、環Ａは下式から選ばれる基を示す。
【００１６】
【化２】

環Ｂは置換されていてもよい芳香族炭素環または置換されていてもよい複素環を示す。
Ｐ^１およびＰ^２は、同一または異なって、それぞれＣＨまたはＮを示す。ただし、Ｐ^１およびＰ^２は同時にＣＨではない。
ｑ、ｒはそれぞれ０、１または２を示す。
ｍは１または２を示す。ｎは１〜３の整数を示す。
ｗは０、１または２を示す。
Ｑは酸素原子、硫黄原子または−Ｎ（Ｒ^６）−を示す。
Ｘは−Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−を示す。
Ｙは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−、−ＣＯ−または−ＳＯ_２−を示す。
Ｚはオキソで置換されていてもよいアルキレン、−ＣＯＮ（Ｒ^１２）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１２）−、−Ｎ（Ｒ^１２）−または−ＳＯ_２−を示す。ただし、Ｚが−ＣＯＮ（Ｒ^１２）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１２）−または−Ｎ（Ｒ^１２）−の時、Ｐ^２はＣＨを示す。
Ｒ^１は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロまたは置換されていてもよいウレイドを示す。
Ｒ^１ａはカルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、フェニルまたは置換されていてもよいウレイドを示す。
Ｒ^１ｂはアルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいフェニルを示す。
Ｒ^１ｃはカルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルまたは置換されていてもよいベンゾイルを示す。
Ｒ^１ｄは水酸基、アルコキシ、アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいフェニルを示す。
Ｒ^２は水素、アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはオキソを示す。
Ｒ^３は置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基、水酸基、アルコキシまたは置換されていてもよいアミノを示す。
Ｒ^４は水素またはアルキルを示す。
Ｒ^５は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアルカノイルを示す。
Ｒ^６は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアルカノイルを示す。
Ｒ^７は水素またはアルキルを示す。
Ｒ^８およびＲ^９ならびにＲ^１０およびＲ^１１は、同一または異なって、それぞれ水素またはアルキルを示す。
Ｒ^１２は水素またはアルキルを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００１７】
２．環Ａが下式から選ばれる基である前記１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００１８】
【化３】

（式中、各記号は前記と同義である。）
【００１９】
３．Ｚがオキソで置換されたアルキレンである前記１または２に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００２０】
４．Ｒ^３が（１）オキソまたはシアノで置換されていてもよいピロリジニル、（２）アルキル、アルカノイルおよびオキソから選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル、（３）アルキル置換されていてもよいピペラジニル、（４）アルキル置換されていてもよいモルホリニル、（５）アルキル置換されていてもよいイミダゾリル、（６）ピリジル、（７）１〜２個のオキソで置換されていてもよいチアモルホリニル、（８）テトラヒドロピラニルまたは（９）１〜２個のオキソで置換されていてもよいテトラヒドロピリミジニルである前記１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００２１】
５．Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または−Ｃ（ＣＨ_３）_２−であり、環Ｂがハロゲン、アルキルおよびハロアルキルから選ばれる１または２個の基で置換されたベンゼンである前記１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００２２】
また、本発明の化合物（Ｉ）のうち、別の好ましい実施態様として、例えば、以下の化合物があげられる。
６．式（１）
【００２３】
【化４】

（式中、環Ａは下式から選ばれる基を示す。
【００２４】
【化５】

環Ｂはハロゲンおよびシアノからなる群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい芳香族炭素環を示す。
Ｐ^１およびＰ^２は、同一または異なって、それぞれＣＨまたはＮを示す。ただし、Ｐ^１およびＰ^２は同時にＣＨではない。
ｑ、ｒはそれぞれ０、１または２を示す。
ｍは１または２を示す。ｎは１〜３の整数を示す。
ｗは０、１または２を示す。
Ｑは酸素原子、硫黄原子または−Ｎ（Ｒ^６）−を示す。
Ｘ−Ｙは−ＮＨＣＨ_２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）−を示す。
Ｚはオキソで置換されていてもよいアルキレン、−ＣＯＮ（Ｒ^１２）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１２）−、−Ｎ（Ｒ^１２）−または−ＳＯ_２−を示す。ただし、Ｚが−ＣＯＮ（Ｒ^１２）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１２）−または−Ｎ（Ｒ^１２）−の時、Ｐ^２はＣＨを示す。
Ｒ^１は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロまたは置換されていてもよいウレイドを示す。
Ｒ^１ａはカルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、フェニルまたは置換されていてもよいウレイドを示す。
Ｒ^２は水素、アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはオキソを示す。
Ｒ^３は置換されていてもよい複素環式基または置換されていてもよいアミノを示す。
Ｒ^４は水素またはアルキルを示す。
Ｒ^５は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアルカノイルを示す。
Ｒ^６は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアルカノイルを示す。
Ｒ^１２は水素またはアルキルを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
７．Ｒ^１が水素またはアルキルである前記６に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
８．Ｒ^１ａが置換されていてもよいカルバモイルまたは置換されていてもよいウレイドである前記６または７に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
９．Ｒ^２が水素またはカルバモイルである前記６〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
１０．Ｒ^３がアルキル、オキソおよびハロゲンから選ばれる同一または異なる１〜３個で置換されていてもよい複素環式基、またはアルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノである前記６〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
１１．Ｒ^３が（１）アルキル、オキソおよびハロゲンから選ばれる同一または異なる１〜３個で置換されていてもよいピロリジン、（２）アルキルで置換されていてもよいモルホリンまたは（３）アルキルで置換されていてもよいピペリジンである前記６〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
１２．ｒが１であり、ｑが０または１である前記６〜１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
１３．Ｚが−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２ＣＯ−または−ＣＯ−である前記６〜１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
１４．環Ｂがハロゲンおよびシアノからなる群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよいベンゼンである前記６〜１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
１５．環Ａが
【００２５】
【化６】

（式中、各記号は前記と同義である。）
から選ばれる基である前記６〜１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
１６．前記１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩からなる医薬。
１７．前記１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有するＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７および／またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の機能調節剤、あるいはそれを患者に投与することによる該機能調節方法。
１８．前記１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患もしくは癌疾患の予防または治療剤、あるいはそれを患者に投与することによる該疾患の治療方法。
１９．前記１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する喘息もしくは皮膚炎の予防または治療剤、あるいはそれを患者に投与することによる該疾患の治療方法。
【００２６】
以下、本明細書における各記号で表される基について説明する。なお、本明細書において使用される略号は、それぞれ以下の意味を表す。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡ：ジメチルアセタミド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＤＢＮ：１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：ｎ−プロピル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｐｈ：フェニル
【００２７】
「芳香族炭素環」としては、例えば、６〜１４員の単環式、二環式または三環式の不飽和炭素環などがあげられ、具体的には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセンなどがあげられる。
【００２８】
「複素環」としては、例えば、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１５員の単環式または二環式の不飽和複素環、およびその全部または一部が飽和されている複素環などがあげられる。当該不飽和複素環およびその全部または一部が飽和されている複素環の具体例としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チアピラン、チエピン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアピラン、テトラヒドロチアピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チアモルホリン、ホモピペリジンなどがあげられる。
【００２９】
「脂環式複素環」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の単環式飽和複素環などがあげられ、具体的には、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チアモルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロオキサジンなどがあげられる。
「アルキレン」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１０アルキレンなどがあげられ、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどがあげられる。
「アルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルなどがあげられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。
【００３０】
「アルコキシ」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルコキシなどがあげられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。
「ハロアルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルに１〜６個のハロゲンが置換したものなどがあげられ、具体的には、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどがあげられる。
【００３１】
「アルコキシカルボニル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニルなどがあげられ、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあげられる。
「アルカノイル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルカノイルなどがあげられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどがあげられる。
「アラルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルに芳香族炭素環（好ましくはベンゼン）が置換したものがあげられ、具体的には、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピルなどがあげられる。
【００３２】
「シクロアルキル」としては、例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルなどがあげられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあげられる。
「アルキルスルホニル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルなどがあげられ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどがあげられる。
「アルキレンジオキシ」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキレンジオキシなどがあげられ、具体的には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、プロピレンジオキシなどがあげられる。
【００３３】
「炭素環式基」としては、例えば、３〜１５員の単環式、二環式または三環式の不飽和炭素環式基、およびその全部または一部が飽和されている炭素環などがあげられる。これら炭素環の具体例としては、例えば、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、インデニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチルなどがあげられる。
【００３４】
「複素環式基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１５員の単環式または二環式の不飽和複素環式基、およびその全部または一部が飽和されている複素環式基などがあげられる。当該不飽和複素環式基およびその全部または一部が飽和されている複素環式基の具体例としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、フリル、ピラニル、オキセピニル、チエニル、チアピラニル、チエピニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、オキサゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジアゾリル、チアジニル、チアジアジニル、チアゼピニル、チアジアゼピニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロアゼピニル、テトラヒドロアゼピニル、ジヒドロジアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチアピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ホモピペリジルなどがあげられる。
【００３５】
「芳香族複素環式基」としては、例えば、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１５員の単環式または二環式の不飽和複素環式基などがあげられ、具体的には、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルなどがあげられる。
【００３６】
「脂環式複素環式基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の単環式飽和複素環式基などがあげられ、具体的には、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ホモピペリジル、テトラヒドロオキサジニルなどがあげられる。
環Ｂにおける「置換されていてもよい芳香族炭素環」および「置換されていてもよい複素環」の置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、水酸基、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ニトロなどがあげられ、これら置換基を１〜３個有していてもよい。好ましい置換基としては、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルがあげられ、特にハロゲンが好ましい。
【００３７】
Ｚにおける「オキソで置換されたアルキレン」としては、カルボニル、１−オキソエチレン、２−オキソエチレン、１−オキソトリメチレンなどがあげられる。
Ｒ^１およびＲ^１ａにおける「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、例えば、アルキル、アラルキルなどがあげられ、これら同一または異なる置換基を１または２個有していてもよい。
Ｒ^１およびＲ^１ａにおける「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、アルキル、置換されていてもよいアルカノイル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、水酸基などがあげられ、これら同一または異なる置換基を１または２個有していてもよい。ここで、置換されていてもよいアルカノイルおよび置換されていてもよいアルコキシカルボニルの置換基としては、例えば、アルコキシ、水酸基などがあげられる。
【００３８】
Ｒ^１およびＲ^１ａにおける「置換されていてもよいウレイド」の置換基としては、例えば、アルキルなどがあげられ、この同一または異なる置換基を１または２個有していてもよい。また、２個の置換基が一緒になって、隣接する窒素原子とともに５〜７員の脂環式複素環を形成してもよい。
Ｒ^１ｂにおける「置換されていてもよいフェニル」およびＲ^１ｃにおける「置換されていてもよいベンゾイル」の置換基としては、それぞれ、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸基などがあげられ、これら同一または異なる置換基を１〜３個有していてもよい。
Ｒ^３における「置換されていてもよい炭素環式基」の置換基としては、例えば、オキソで置換されていてもよい脂環式複素環式基、置換されていてもよいアルキル、シアノ、置換されていてもよいアミノ、またはアルキレンジオキシなどがあげられる。ここで、置換されていてもよいアルキルの置換基としては、例えば、シアノなどがあげられる。置換されていてもよいアミノの置換基としては、例えば、アルキルスルホニルなどがあげられる。
【００３９】
Ｒ^３における「置換されていてもよい複素環式基」の置換基としては、例えば、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、複素環式基、フェニルで置換されていてもよいアルキル、アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル、アルキルスルホニル、アルカノイル、アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、シアノなどがあげられる。
Ｒ^３における「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいフェニルなどがあげられ、これら同一または異なる置換基を１または２個有していてもよい。ここで、置換されていてもよいフェニルの置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸基などがあげられる。
Ｒ^５およびＲ^６における「置換されていてもよいアルカノイル」の置換基としては、シクロアルキルなどがあげられる。
【００４０】
下式
【００４１】
【化７】

により表される基の好ましい具体例としては、以下の基があげられる。
【００４２】
【化８】

【００４３】
【化９】

【００４４】
【化１０】

【００４５】
【化１１】

【００４６】
本発明化合物の製薬上許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシ等の酸性基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩等の有機塩基塩、リジン塩等のアミノ酸塩等）も挙げられる。
【００４７】
本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩には、その分子内塩、その水和物等の溶媒和物のいずれもが含まれる。
本発明化合物（Ｉ）には不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明化合物（Ｉ）は、それらいずれの異性体およびそれらの混合物をも包含する。さらに、本発明化合物（Ｉ）に二重結合あるいはシクロアルカンジイルを有する場合は、シス体、トランス体が存在し、本発明化合物（Ｉ）にはカルボニルなどの不飽和結合に基づく互変異性体が存在しうるが、本発明化合物（Ｉ）は、それらいずれの異性体およびそれらの混合物をも包含する。また、本発明化合物は、Ｎ−オキサイドを包含する。
【００４８】
本発明の化合物（１）は、以下の方法により製造することができる。
方法１：Ｐ^１がＮである化合物（１）は、以下の方法により調製される。
【００４９】
【化１２】

（式中、ＬｖはハロゲンまたはＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_ｐ（式中、ｐは０、１または２を示す。）を示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（２）を化合物（３）と溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、エチレングリコールなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下、０〜１５０℃で１〜２４時間反応させることにより、化合物（１−Ａ）が得られる。
【００５０】
方法２：Ｐ^２がＮであり、Ｚが−ＣＯ−または−ＳＯ_２−である化合物（１）は、以下の方法により調製される。
【００５１】
【化１３】

（式中、Ｚ^１は−ＣＯ−または−ＳＯ_２−を示し、Ｈａｌはハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）
（１）化合物（４）を塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、−２０℃から室温で３０分から２４時間、化合物（５−ａ）と反応させることにより、化合物（１−Ｂ）が得られる。
（２）化合物（４）を必要に応じて溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなど）中、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、シアノリン酸ジエチルなど）の存在下、化合物（５−ｂ）と縮合させることにより、化合物（１−Ｂ）が得られる。本反応は通常０℃から１００℃で、通常３０分から２４時間で進行する。なお、縮合剤を用いる反応は、必要に応じて１−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどの存在下で行うこともできる。
（３）化合物（４）を混合酸無水物（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなどとの炭酸エステルなど）に変換し、当該混合酸無水物を適当な溶媒（ＴＨＦ、トルエン、ニトロベンゼンあるいはこれらの混合溶媒など）中、塩基（トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、室温から溶媒の還流温度で１から２４時間、化合物（５−ｂ）と縮合させることにより、化合物（１−Ｂ）が得られる。
【００５２】
方法３：環Ａが基（Ａ）〜（Ｆ）または（Ｉ）〜（Ｋ）であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ^７）−または−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｐ^１がＮである化合物（１）は、以下の方法により調製される。
【００５３】
【化１４】

（式中、環Ａ^１は基（Ａ）〜（Ｆ）または（Ｉ）〜（Ｋ）を示し、Ｘ^１は−Ｎ（Ｒ^７）−または−Ｏ−を示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（６）と化合物（７）との反応および化合物（８）と化合物（３）との反応は、それぞれ方法１と同様に実施することができる。
【００５４】
方法４：環Ａが基（Ｇ）であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ^７）−または−Ｏ−であり、Ｐ^１がＮである化合物（１）は、以下の方法により調製される。
【００５５】
【化１５】

（式中、ｐは０、１または２を示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（９）を溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）中、−７８℃から氷冷下で、塩基（ｎ−ブチルリチウム、ＬＤＡなど）と処理した後、同温度で１〜１２時間二酸化炭素と反応させることにより、化合物（１０）が得られる。
化合物（１０）を方法１と同様に化合物（７）と反応させることにより、化合物（１１）が得られる。
化合物（１１）とＲ^４ＮＨ_２との反応は、方法２と同様に実施することができる。なお、化合物（１１）の酸ハライドは、常法により、ハロゲン化剤（塩化チオニルなど）と処理して調製される。
化合物（１２）を溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）中、０℃から溶媒の還流温度で１時間〜１０日間アンモニアと反応させることにより、化合物（１３）が得られる。
化合物（１３）をオルトギ酸トリアルキル（オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリプロピル、オルトギ酸トリブチルなど）と酸（酢酸、無水酢酸、塩酸、硫酸など）の存在下、室温から１５０℃で１〜１２時間反応させることにより、化合物（１４）が得られる。
ＷＯ０１／８３４６０に記載の方法に準じて、化合物（１４）を溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、化合物（３）と０〜１００℃で１時間〜２日間反応させることにより、化合物（１−Ｄ）が得られる。なお、ｐが０である化合物（１４）は、常法により、酸化剤（メタクロロ過安息香酸、過酸化水素など）と処理し、ｐが１または２である化合物（１４）とした後、本反応に用いることができる。
【００５６】
方法５：環Ａが基（Ｈ）であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ^７）−または−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｐ^１がＮである化合物（１）は、以下の方法により調製される。
【００５７】
【化１６】

（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（１５）をＤＭＦおよびオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンと室温から溶媒の還流温度で１〜１２時間反応させることにより、化合物（１６）が得られる。
化合物（１６）と化合物（７）との反応は、方法１と同様に実施することができる。
化合物（１７）を化合物（１８）と溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、クロロホルム、塩化メチレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサンなど）中、必要に応じて酸（塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など）の存在下、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）と反応させることにより、化合物（１９）が得られる。本反応は室温から溶媒の還流温度で３０分から２日間実施することができる。
化合物（１９）を溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）中、塩基（トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなど）の存在下、室温から溶媒の還流温度で１〜２４時間処理することにより、化合物（２０）が得られる。
方法１と同様に、化合物（２０）を化合物（３）と反応させることにより、化合物（１−Ｅ）が得られる。
【００５８】
方法６：環Ａが基（Ｉ）または（Ｊ）である化合物（６）は、以下の方法により調製される。
【００５９】
【化１７】

（式中、ＶはＣＨまたはＮを示し、Ｒ^Ａはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（２１）をマロン酸ジアルキルエステルと溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）中、塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドなど）の存在下、室温から溶媒の還流温度で１〜４８時間反応させることにより、化合物（２２）が得られる。
化合物（２２）を方法３のハロゲン化反応と同様に反応させることにより化合物（６−Ａ）が得られる。
【００６０】
方法７：環Ａが基（Ａ）または（Ｂ）である化合物（６）は、以下の方法により調製される。
【００６１】
【化１８】

（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（２３−ａ）または化合物（２３−ｂ）を尿素と１００〜２５０℃で１〜１２時間反応させることにより、化合物（２４−ａ）または化合物（２４−ｂ）が得られる。
化合物（２４−ａ）または化合物（２４−ｂ）を、方法３のハロゲン化反応と同様に反応させることにより、化合物（６−Ｂ）または化合物（６−Ｃ）が得られる。
【００６２】
方法８：環Ａが基（Ｆ）である化合物（６）は、以下の方法により調製される。
【００６３】
【化１９】

（式中、Ｇはカルボキシまたはシアノを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（２６）は、Tetrahedron, 58, (2002) 3155-3158またはＷＯ９５／３２２０５に記載の方法に準じて調整される。すなわち、（１）Ｇがシアノである化合物（２５）を二酸化炭素と溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなど）中、過剰量の塩基（ＤＢＵ、ＤＢＮなど）の存在下、室温から１００℃で１〜４８時間反応させるか、または（２）Ｇがカルボキシである化合物（２５）を尿素と１００〜２５０℃で１〜１２時間反応させることにより、化合物（２６）が得られる。
化合物（２６）を方法３のハロゲン化反応と同様に反応させることにより、化合物（６−Ｄ）が得られる。
【００６４】
方法９：環Ａが基（Ｅ）である化合物（６）は、以下の方法により調製される。
【００６５】
【化２０】

（式中、各記号は前記と同義である。）
本反応は特開昭５８−１４６５８６に記載の方法に準じて調製される。すなわち、化合物（２７）を化合物（２８）またはその塩（塩酸塩、硫酸塩など）と溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）の存在下、室温から１００℃で１〜１２時間反応させることにより、化合物（２９）が得られる。
化合物（２９）を溶媒（含水メタノール、含水エタノール、水など）中、酸（酢酸、塩酸、硫酸など）またはアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）と室温から溶媒の還流温度で１時間から３日間反応させることにより、化合物（３０）が得られる。
化合物（３０）を方法３のハロゲン化反応と同様に反応させることにより、化合物（６−Ｅ）が得られる。
【００６６】
方法１０：環Ａが基（Ｅ）であり、ｗが１または２である化合物（１）は、以下の方法により調製される。
【００６７】
【化２１】

（式中、ｗ１は１または２を示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（１−Ｆ）を溶媒（酢酸、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレンなど）中、酸化剤（メタクロロ過安息香酸、過酸化水素など）と０〜１００℃で３０分から２４時間反応させることにより、化合物（１−Ｇ）が得られる。
【００６８】
方法１１：Ｐ^１がＣＨであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ^７）−または−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−である化合物（４）は、以下の方法により調製される。
【００６９】
【化２２】

（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（３１）と化合物（７）との反応は、方法１と同様に実施することができる。
化合物（３２）を溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）中、室温から溶媒の還流温度で１〜２４時間、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）と処理することにより、化合物（４−ａ）が得られる。
【００７０】
方法１２：環Ａが基（Ｉ）または（Ｊ）である化合物（３１）は、以下の方法により調製される。
【００７１】
【化２３】

（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（３３）を溶媒（ＴＨＦ、ジオキサンなど）中、カルボニルジイミダゾールと処理した後、化合物（３４）と反応させることにより、化合物（３５）が得られる。本反応は、室温から１００℃で１〜１２時間実施することができる。
化合物（３５）を化合物（２１）と溶媒（酢酸など）中または無溶媒で、５０〜１５０℃で１〜４８時間反応させることにより、化合物（３６）が得られる。
化合物（３６）を方法３のハロゲン化反応と同様に反応させることにより、化合物（３１−ａ）が得られる。
【００７２】
方法１３：環Ａが基（Ａ）であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ^７）−または−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、ｍが１であり、Ｒ^１がアルコキシカルボニルである化合物（１）は、以下の方法により調製される。
【００７３】
【化２４】

（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（１７）を化合物（３７）と溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、０〜１００℃で１〜１２時間反応させることにより、化合物（３８）が得られる。
化合物（３８）を化合物（３）と方法１と同様に反応させることにより、化合物（１−Ｉ）が得られる。
【００７４】
方法１４：Ｇがシアノであり、Ｒ^１ａがアルコキシカルボニルである化合物（２５）は、以下の方法により調製される。
【００７５】
【化２５】

（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（３９）をアクリロニトリルと溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化メチレンなど）中、室温から溶媒の還流温度で１〜２４時間反応させることにより、化合物（４０）が得られる。
化合物（４０）を三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体と好ましくは還流温度で１〜１２時間反応させることにより、化合物（２５−ａ）が得られる。
【００７６】
方法１５：Ｐ^１およびＰ^２がＮであり、Ｚが−ＣＯ−である化合物（３）は、以下の方法により調製される。
【００７７】
【化２６】

（式中、Ｊはベンジルオキシカルボニル、Ｂｏｃなどのアミノ保護基を示し、Ｌ^２は、ハロゲン、アルコキシなどの脱離基を示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（４１）を化合物（４２）と、方法１と同様に反応させることにより、化合物（４３）が得られる。
化合物（４３）を、常法により、パラジウム−炭素を用いた接触還元または酸（トリフルオロ酢酸、塩酸など）で脱保護することにより、化合物（３−ａ）が得られる。
【００７８】
方法１６：環Ａが基（Ｌ）であり、Ｐ^１がＮであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ^７）−または−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−である化合物（１）は、以下の方法により調製される。
【００７９】
【化２７】

（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（１３−ａ）を化合物（４４−ａ）または化合物（４４−ｂ）と溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）中、必要に応じて塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、室温から溶媒の還流温度で１〜２４時間反応させることにより、化合物（４５）が得られる。
化合物（４５）を化合物（３）と方法１と同様に反応させることにより、化合物（１−Ｊ）が得られる。
【００８０】
方法１７：環Ａが基（Ｎ）であり、Ｐ^１がＮであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ^７）−または−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−である化合物（１）は、以下の方法により調製される。
【００８１】
【化２８】

（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（１１）を溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサンなど）中、アジ化金属塩（アジ化ナトリウム、アジ化カリウムなど）と室温から１００℃で１〜１２時間反応させることにより、化合物（４６）が得られる。
化合物（４６）を化合物（３）と方法１と同様に反応させることにより、化合物（１−Ｋ）が得られる。
【００８２】
方法１８：環Ａが基（Ｏ）であり、Ｐ^１がＮであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ^７）−または−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−である化合物（１）は、以下の方法により調製される。
【００８３】
【化２９】

（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（１１）を溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノールなど）中、ヒドラジンと０〜５０℃で１〜２４時間反応させることにより、化合物（４７）が得られる。
化合物（４７）を化合物（４８）と溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノールなど）中または無溶媒で、室温から溶媒の還流温度で１〜２４時間反応させることにより、化合物（４９）が得られる。
化合物（４９）を化合物（３）と方法１と同様に反応させることにより、化合物（１−Ｌ）が得られる。
【００８４】
方法１９：環Ａが基（Ｍ）であり、Ｐ^１がＮであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ^７）−または−Ｏ−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−である化合物（１）は、以下の方法により調製される。
【００８５】
【化３０】

（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（４９）を溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサンなど）中、加熱することにより、化合物（５０）が得られる。
化合物（５０）を化合物（３）と方法１と同様に反応させることにより、化合物（１−Ｍ）が得られる。
【００８６】
方法２０：環Ａが基（Ｐ）、（Ｑ）および（Ｒ）である化合物（１）は、ＷＯ０１／８３４６０およびＥＰ１１９５３７８に記載の方法および上記方法に準じて調製することができる。
【００８７】
方法２１：環Ａ１が基（Ｃ）であり、Ｌｖがハロゲンである化合物（６）は、以下の方法により調製される。
【００８８】
【化３１】

（式中、Ｒ^Ｂは水素またはアルキルを示し、Ｐ^３はハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（５１）を常法によりアンモニア水と処理して化合物（５２）とした後、化合物（５２）を、溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはそれらの混合物）中、還元することにより化合物（５３）が得られる。還元反応は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いるか、金属（鉄、亜鉛、スズ等）を用いるか、または遷移金属（パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム、ルテニウム等）を用いた接触還元などによっても行うことができる。なお、接触還元を行う場合、水素源はギ酸、ギ酸アンモニウム、１，４−シクロヘキサジエン等であってもよい。本反応は、通常−２０〜１５０℃で、通常３０分間から４８時間で進行する。
化合物（５３）を尿素と１００〜２５０℃で１〜１２時間反応させることにより、化合物（５４）が得られる。
化合物（５４）を、溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、ＤＭＦなど）中または無溶媒で、必要に応じて塩基（ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、トリエチルアミン、コリジン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、室温から溶媒の還流温度で１〜１２時間ハロゲン化剤（オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなど）と反応させることにより、化合物（６−Ｆ）が得られる。
【００８９】
方法２２：環Ａ^１が基（Ｄ）であり、Ｌｖがハロゲンである化合物（６）は、以下の方法により調製される。
【００９０】
【化３２】

（式中、Ｒ^４ａはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（５５）を溶媒（メタノール、エタノールなど）中、強塩基（ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドなど）で処理することにより生成する３−オキソプロピオニトリル誘導体と、化合物（５６）とを弱塩基（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下で反応させることにより、化合物（５７）が得られる。
化合物（５７）を溶媒（メタノール、エタノール、酢酸、水またはその混合物など）中、シアン酸塩（シアン酸ナトリウム、シアン酸カリウムなど）と反応させることにより、化合物（５８）が得られる。本反応は、０℃から１００℃、好ましくは室温で、１〜１２時間で好適に進行する。
化合物（５８）を溶媒（水、メタノール、エタノール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなど）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）と処理することにより、化合物（５９）が得られる。本反応は０〜１５０℃、好ましくは溶媒の還流温度で、１〜１２時間で好適に進行する。
化合物（５９）を、方法２１と同様にハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（６−Ｇ）が得られる。
【００９１】
方法２３：
上記方法において、本発明化合物、中間体化合物、原料化合物等に官能基（水酸基、アミノ、カルボキシ等）を有する場合は、Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991に記載の方法に準じて、有機合成化学において通常用いる保護基で保護し、反応後、当該保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。保護基としては、同書に記載された有機合成化学において通常用いる保護基があげられ、例えば、水酸基の保護基としては、例えばテトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、メトキシメチル、アセチル等が挙げられ、アミノの保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル等が挙げられ、カルボキシの保護基としては、例えばメチル、エチル等のアルキル、ベンジル等が挙げられる。
【００９２】
また、上記方法に従って本発明化合物、中間体化合物を製造した後、官能基を常法に従って変換または修飾することもできる。具体的には以下の方法が挙げられる。
（１）アミノのアミドへの変換
アミノをアシルハライドと反応させるか、カルボキシを縮合剤存在下でアミンと反応させることにより、対応するアミドに変換することができる。
（２）カルボキシまたはそのエステルのカルバモイルへの変換
カルボキシをアシルハライドに変換した後アミンと反応させるか、カルボキシに縮合剤の存在下でアミンを反応させるか、あるいはエステルにアミンを反応させることにより、対応するカルバモイルに変換することができる。
（３）エステルの加水分解
エステルをアルカリ(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)または酸（塩酸、硫酸など）で加水分解することにより、対応するカルボキシに変換することができる。
（４）カルバモイルのニトリルへの変換
カルバモイルをオキシ塩化リンまたは無水トリフルオロ酢酸と反応させることで、対応するニトリルに変換することができる。
（５）Ｎ−アルキル化、Ｎ−フェニル化
アミノをアルキルハライドまたはフェニルハライドと反応させることにより、対応するモノまたはジアルキル置換アミノまたはフェニル置換アミノに変換することができる。
また、アミノを還元的アミノ化反応に付すことにより、対応するモノまたはジアルキル置換アミノに変換することができる。
（６）Ｎ−スルホニル化
アミノをアルキルスルホニルハライドまたはフェニルスルホニルハライドと反応させることにより、対応するアルキルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノに変換することができる。
（７）アミノのウレイドへの変換
アミノをアルキルイソシアネートと反応させることにより、アルキルウレイドに変換することができる。
また、アミノをカルバモイルハライドと反応させるか、あるいはアミノをイソシアネートにした後アミンと反応させることにより、ウレイドに変換することもできる。
（８）芳香族ニトロの芳香族アミンへの変換
芳香族ニトロを、常法による還元［例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属還元試薬、金属（鉄、亜鉛、スズ、塩化スズ（ＩＩ）、チタン等）による還元、遷位金属（パラジウム−炭素、白金、ラネーニッケル等）を用いた接触還元］で処理することにより、芳香族アミンへ変換することができる。なお、接触還元を行う場合、水素源としてギ酸アンモニウム、ヒドラジン等を使用することもできる。
【００９３】
また、上記の製造において、製造される本発明化合物および各中間体は、通常の方法、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセトン等のケトン溶媒、ヘキサン等の炭化水素溶媒、水等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、本発明化合物は常法に従って製薬上許容される塩にすることができ、その後再結晶等を行うこともできる。
【発明の効果】
【００９４】
本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩は、ＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７および／またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の機能調節作用を有することから、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患または癌疾患〔例えば、喘息（気管支喘息など）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、花粉症、皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎など）、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）、臓器移植時の拒絶反応、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、間質性膀胱炎、糸球体腎炎、敗血症、疼痛、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）、悪性腫瘍、肺線維症、好酸球性肺炎、肺好酸球性肉芽種、皮膚T細胞リンパ腫、強直性脊椎炎、冠動脈疾患、類天疱瘡、ホジキン病など〕などに対する予防または治療薬として有用である。
【００９５】
本発明の化合物またはその製薬上許容しうる塩は、当該化合物の治療上有効量および製薬上許容される担体からなる医薬組成物に製剤化することができる。製薬上許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。
【００９６】
本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口投与用の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。非経口投与用の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
本発明化合物またはその製薬上許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当り約０．００３〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９７】
以下、本発明を実施例、参考例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００９８】
実施例１
【００９９】
【化３３】

（１）３−アミノピラゾール１６．０ｇ、マロン酸ジメチル２６．４ｇのメタノール５００ｍｌ溶液に室温下でナトリウムメチラートのメタノール溶液（２８％）７７．２ｇを加え、加熱還流下で１８時間攪拌した。放冷後に反応液を減圧濃縮し、１時間放置し、不溶物を濾取し、乾燥した。不溶物を水５００ｍｌに溶かし、６Ｎ塩酸を滴下してｐＨを３にした。析出した結晶を濾取し、水、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥し、４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオンの無色粉末２２．１ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１００】
【化３４】

【０１０１】
（２）４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオン１．７ｇにジエチルアニリン３．６ｍｌ、オキシ塩化リン９．３ｍｌを加え、７０〜７５℃下で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮してトルエンで２回共沸した。残渣の半分を酢酸エチルに溶かし、氷および飽和重曹水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１→４／１）で精製し、５，７−ジクロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの無色固体０．５４ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８８／１９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１０２】
【化３５】

【０１０３】
（３）５，７−ジクロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン４７０ｍｇの１，４−ジオキサン５ｍｌ溶液に、２，４−ジクロロベンジルアミン４４０ｍｇ、トリエチルアミン０．３５ｍｌを加え、５０〜６０℃下で４時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）で精製し、（５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−アミンの無色固体６９７ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７／３２９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１０４】
【化３６】

【０１０５】
（４）（５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−アミン２９０ｍｇ１，４−ジオキサン３ｍｌ溶液に、２−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．３１ｍｌを加え、１７時間還流攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／２）で精製し、２−｛４−［７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色アモルファス１４２ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７４／５７６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１０６】
【化３７】

【０１０７】
（５）２−｛４−［７−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４２ｍｇを塩化メチレン６ｍｌに溶かし、氷冷下でトリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加え、１．５時間攪拌した。更に氷冷下でトリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加え、室温で４．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、ｔｅｒｔ−ブタノールから凍結乾燥を行い、｛４−［７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピロリジン−２−イル−メタノンを無色アモルファス１１１ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４／４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１０８】
実施例２〜１５
実施例１と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１０９】
【表１】

【０１１０】
【表２】

【０１１１】
実施例１６
【０１１２】
【化３８】

（１）オキシ塩化リン１４４．１ｇを０℃に冷やし、ＤＭＦ２８ｍｌを滴下した。混合液を室温で３０分攪拌した後、４，６−ジヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン２０ｇを加えた。反応液を室温で１時間攪拌した後、還流下、６時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣にトルエンを加え、再び濃縮した。残渣に水および酢酸エチルを加え、分液した。有機層を乾燥、溶媒を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製することにより、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボアルデヒドを無色粉末１１．６２ｇとして得た。
ＧＣ−ＭＳ：２２２／２２４［Ｍ］
【０１１３】
【化３９】

【０１１４】
（２）０℃に冷やした４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボアルデヒド２．０ｇのメタノール８０ｍｌ溶液に、２，４−ジクロロベンジルアミン１．８９ｇおよびトリエチルアミン１．３６ｇのメタノール１０ｍｌ溶液を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌した後、飽和重曹水および酢酸エチルを加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、沈殿物を濾取した後、乾燥し、４−クロロ−６−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボアルデヒドを無色粉末２．８８ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２／３６４［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１１５】
【化４０】

【０１１６】
（３）４−クロロ−６−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド１．２０ｇのエタノール１５ｍｌ溶液に、室温下でチオグリコール酸エチル０．４ｍｌおよびトリエチルアミン０．９２ｍｌを滴下し、８０℃下で２時間攪拌した。放冷後、析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して乾燥した。粗結晶を酢酸エチルに溶かし、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することにより、４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルを無色固形物１．１３ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１１７】
【化４１】

【０１１８】
（４）４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル１．１３ｇのＤＭＦ２０ｍｌ／クロロホルム４ｍｌ混液に０℃下でメタクロロ過安息香酸７８１ｍｇを加え、２時間攪拌した。反応液に４−（２−（ピロリジノ）エチル）ピペリジン７１９ｍｇ、トリエチルアミン０．５５ｍｌを加え、室温で１日、５５℃下で１日攪拌した。放冷後、反応液に２％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→７５／２５）で精製し、４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを淡黄色粉末１．１４ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６２／５６４［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１１９】
実施例１７
【０１２０】
【化４２】

（１）ジイソプロピルアミン４７．７ｇのＴＨＦ１．４Ｌ溶液に窒素置換下、‐７８℃下でｎ−ブチルリチウム（１．７Ｍヘキサン溶液）２９５ｍｌを３０分かけて滴下し、更に３０分攪拌した。この反応液に４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン４０．０ｇのＴＨＦ２００ｍｌ溶液を１時間かけて滴下し、更に１時間攪拌した。反応液をドライアイス８００ｇにゆっくり注ぎ込み、２時間攪拌した。１Ｎ塩酸をゆっくり加え、酢酸エチルを加えて、水、飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、先の有機層と合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。ヘキサンを加えて固体を粉砕した後、乾燥し、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸を淡褐色固形物４５．５１ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３７／２３９[Ｍ−Ｈ]⁻
【０１２１】
【化４３】

【０１２２】
（２）４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸４５．５ｇ、トリエチルアミン５３．１ｇのＤＭＦ２７０ｍｌ溶液に、氷冷下で２，４−ジクロロベンジルアミン３３．５ｇのＤＭＦ２７０ｍｌ溶液を３０分かけて滴下し、室温で４時間攪拌した。反応液にクエン酸水を加え、さらに酢酸エチル／ヘキサンを加えた。水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。酢酸エチル／ヘキサンで結晶化を行い、４−クロロ−６−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸を桃色結晶６９．５ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８／３８０[Ｍ−Ｈ]⁻
【０１２３】
【化４４】

【０１２４】
（３）４−クロロ−６−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸８０．５ｇに塩化チオニル１３６ｍｌを加え、加熱還流下で１時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮した。残渣に塩化メチレン４００ｍｌを加え、氷冷下でアンモニア／１，４−ジオキサン溶液を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ＮＨシリカゲルを加えて濾過し、溶媒を留去した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、４−クロロ−６−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸アミドを淡褐色結晶５４．６ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７／３７９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１２５】
【化４５】

【０１２６】
（４）４−クロロ−６−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸アミド２０．０ｇの１，４−ジオキサン２５０ｍｌ溶液に、攪拌下、室温でアンモニアガスをバブリングさせた。その後、１１０℃まで昇温し、時折アンモニアガスをバブリングさせて、１週間攪拌した。室温に放冷し、加熱還流下で１時間攪拌した。放冷後、反応液にクロロホルムを加え、不溶物を濾取し、クロロホルムで洗浄し、乾燥した。得られた不溶物を酢酸エチル／テトラヒドフランに溶かし、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、４−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸アミドを淡褐色粉末２．４４ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８／３６０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１２７】
【化４６】

【０１２８】
（５）４−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸アミド２．４４ｇ、オルトギ酸トリエチル３．３ｍｌ、無水酢酸１９．２ｍｌを１２０℃下で５時間攪拌した。反応液を放冷し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル／ヘキサンを加えて固体を粉砕した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、５−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−７−メチルスルファニル−３Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−オンを淡黄色粉末７７０ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８／３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１２９】
【化４７】

【０１３０】
（６）化合物（１）を、実施例１６（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６０３／６０５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１３１】
【化４８】

【０１３２】
（７）化合物（１）を、実施例１（５）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０３／５０５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１３３】
実施例１８〜２０
上記実施例と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１３４】
【表３】

【０１３５】
実施例２１
【０１３６】
【化４９】

４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸１５０ｍｇのジメチルアセトアミド１ｍｌ溶液に室温下でジフェニルリン酸アジド０．１２ｍｌ、トリエチルアミン０．０８ｍｌを加え、６０℃で３時間攪拌した。さらにエチルアミン水溶液（７０％）０．０５ｍｌを加え、室温で１晩放置し、反応液にクロロホルムを加えた。飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製し、１−｛４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−エチル−ウレアを橙色固形物２．３ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７６／５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１３７】
実施例２２
【０１３８】
【化５０】

（２，４−ジクロロ−ベンジル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミン４０ｍｇのＴＨＦ１ｍｌ溶液に室温下で塩化ベンゾイル２８ｍｇを加え、３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、｛４−［７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル−メタノンを無色結晶３６ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１／４８３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１３９】
実施例２３〜４０
上記実施例と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１４０】
【表４】

【０１４１】
【表５】

【０１４２】
実施例４１
【０１４３】
【化５１】

（１）（２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−アミン１９９ｍｇ、４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル７７０ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．０１ｍｌを１，４−ジオキサン３ｍｌに溶かし、マイクロウェーブ照射下１５０℃で３時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→８５／１５）で精製し、１−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを淡黄色油状物１９３ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６２／５６４［Ｍ＋Ｈ］^＋
−４−カルボン酸
【０１４４】
【化５２】

【０１４５】
（２）１−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１５２ｍｇのエタノール溶液２．７ｍｌに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．３５ｍｌを加え、加熱還流下で終夜攪拌した。放冷後、反応液に１Ｎ塩酸を加え中和し、溶媒を留去した。クロロホルム／メタノール（４／１）混液を加え、不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１０→４０／６０）で精製し、析出する固体をメタノールで洗浄し、乾燥させることにより、１−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸を淡黄色固形物８４ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３４／５３６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１４６】
実施例４２
【０１４７】
【化５３】

（１）２−アミノ−５−ニトロベンゾニトリル１１．６９ｇのＤＭＦ１３５ｍｌ溶液に室温下、ＤＢＵ３２．７ｇを加え、二酸化炭素雰囲気下で室温下、終夜攪拌した。反応液を０℃に冷やし、１Ｎ塩酸１３５０ｍｌを滴下した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンを黄色粉末１４．１３ｇとしてを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０６［Ｍ−Ｈ］⁻
【０１４８】
【化５４】

【０１４９】
（２）６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン３．０ｇにオキシ塩化リン４１．４５ｇを加え、還流下、終夜攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣にトルエンを加え、再び濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、沈殿物を濾去し、濾液に水を加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣にアセトニトリル５０ｍｌを加え、０℃に冷やした後、２，４−ジクロロベンジルアミン１．０６ｇのアセトニトリル２０ｍｌ溶液を滴下した。０℃で１５分攪拌した後、反応液にクロロホルムと水を加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物を濾取した後、乾燥し、（２−クロロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−アミンを黄色粉末８３２ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３／３８５[Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１５０】
【化５５】

【０１５１】
（３）（２−クロロ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）−（２，４−ジクロロベンジル）アミン２２６．３ｍｇおよび４−（２−ピロリジノエチル）ピペリジン１６１ｍｇのイソプロピルアルコール７ｍｌとクロロホルム１ｍｌの懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン１５３ｍｇを加え、還流下、２時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣に飽和重曹水とクロロホルムを加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物を濾取した後、乾燥し、（２，４−ジクロロ−｛６−ニトロ−２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−４−イル｝−アミンを黄色粉末２３８ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２９／５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１５２】
【化５６】

【０１５３】
（４）（２，４−ジクロロベンジル）−｛６−ニトロ−２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−４−イル｝アミン２．３３ｇのエタノール１００ｍｌ溶液に塩化スズ 二水和物３．４８ｇを加え、還流下、２時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣に飽和重曹水とクロロホルムを加えた。不溶物を濾去した後、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９９：１→９５：５）で精製することにより、｛４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝アミンを赤色粉末１．１ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９９／５０１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１５４】
【化５７】

【０１５５】
（５）｛４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝アミン３５０ｍｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液に、エチルイソシアネート９９．５ｍｇを加え、室温下、終夜攪拌した。さらにエチルイソシアネート４８ｍｇを加え、室温下、終夜攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１）にて精製した後、さらに薄層ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）で精製した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えた後、沈殿物を濾取し、乾燥して、１−｛４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−３−エチル−ウレアを黄色粉末１２５ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７０／５７２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１５６】
実施例４３
【０１５７】
【化５８】

｛４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝アミン３０ｍｇの塩化メチレン３ｍｌ溶液に、アセチルクロライド１４ｍｇおよびトリエチルアミン１８．２ｍｇを加え、室温下、二日間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加えた後、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣をメタノールに溶解した後、活性炭を加え、濾過した。濾液を薄層ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製することにより、Ｎ−｛４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−アセタミドをオレンジ色粉末１５ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４１／５４３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１５８】
実施例４４〜８１
上記実施例と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１５９】
【表６】

【０１６０】
【表７】

【０１６１】
【表８】

【０１６２】
【表９】

【０１６３】
【表１０】

【０１６４】
実施例８２
【０１６５】
【化５９】

（１）２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド５．０ｇのＴＨＦ８０ｍｌ溶液を０℃に冷やし、２８％アンモニア水４０ｍｌを加え、室温下で１時間攪拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチルと塩酸水を加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶を行い、２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミドを無色結晶４．２３ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２４／２２６［Ｍ−Ｈ］⁻
【０１６６】
【化６０】

【０１６７】
（２）２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド９０４ｍｇのＤＭＳＯ１０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム１６０ｍｇを加え、室温下で３０分攪拌した。反応液を０℃に冷やし、２，４−ジクロロキナゾリン５９７．１ｍｇを加えた後、室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルとリン酸バッファー（ｐＨ６）を加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾取した後、乾燥し、２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミドを無色粉末１６４ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８／３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１６８】
【化６１】

【０１６９】
（３）化合物（１）を、実施例４２（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４９／５５１［Ｍ＋Ｈ］⁺
【０１７０】
実施例８３
【０１７１】
【化６２】

（１）化合物（１）を、実施例１（４）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６３５／６３７［Ｍ＋Ｈ］⁺
【０１７２】
【化６３】

【０１７３】
（２）化合物（１）を、実施例１（５）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３５／５３７［Ｍ＋Ｈ］⁺
【０１７４】
実施例８４
【０１７５】
【化６４】

（１）４−クロロ−６−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボアルデヒド６００ｍｇの塩化メチレン３０ｍｌ溶液に、２−アミノエタノール１１１ｍｇを加え、室温下、３０分攪拌した。さらに混合液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．０５ｇおよび酢酸０．２８４ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水およびクロロホルムを加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→１９：１）で精製することにより、２−｛［４−クロロ−６−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イルメチル］アミノ｝エタノールを無色粉末８６．３ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０７／４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１７６】
【化６５】

【０１７７】
（２）２−｛［４−クロロ−６−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イルメチル］アミノ｝エタノール８６．３ｍｇのＴＨＦ６ｍｌ溶液に、６０％水素化ナトリウム１０．２ｍｇを加え、加熱還流下で３時間攪拌した。反応液に水およびクロロホルムを加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、（２，４−ジクロロベンジル）−２−（メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル）アミンを無色粉末２８．５ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１／３７３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１７８】
【化６６】

【０１７９】
（３）（２，４−ジクロロベンジル）−２−（メチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−４−イル）アミン２８．５ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ懸濁液に、シクロプロパンカルボニルクロライド１２ｍｇおよびトリエチルアミン１５．５ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加えた後、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することにより、シクロプロピル−［４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イル］メタノンを無色粉末２１．９ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９／４４１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１８０】
【化６７】

【０１８１】
（４）シクロプロピル−［４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザベンゾシクロヘプテン−６−イル］メタノン２１．９ｍｇのクロロホルム溶液３ｍｌ溶液を０℃に冷やし、７５％メタクロロ過安息香酸２０ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣に１−ピペラジン−１−イル−２−ピロリジン−１−イルエタノン２５９ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で１時間照射した。反応液を室温まで冷却後、水とクロロホルムを加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、再びＮＨ薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、１−｛４−［６−シクロプロパンカルボニル−４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラアンヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザ−ベンゾシクロヘプタン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−エタノンを黄色粉末３ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８８／５９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１８２】
実施例８５〜１７７
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１８３】
【表１１】

【０１８４】
【表１２】

【０１８５】
【表１３】

【０１８６】
【表１４】

【０１８７】
【表１５】

【０１８８】
【表１６】

【０１８９】
【表１７】

【０１９０】
【表１８】

【０１９１】
【表１９】

【０１９２】
実施例１７８
【０１９３】
【化６８】

（Ｒ）−２−｛４−［４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チオピラノ［３、２−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボニル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１０．７ｍｇのクロロホルム５ｍｌ溶液に、７５％メタクロロ過安息香酸７４．１ｍｇを加え、室温下、１．５時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水および飽和重曹水を加え、１０分間攪拌し、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することにより、２−｛４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−５，５−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−λ−６−チエノピリミジン［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色粉末５９．４ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６３９／６４１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１９４】
実施例１７９〜２０２
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１９５】
【表２０】

【０１９６】
【表２１】

【０１９７】
【表２２】

【０１９８】
【表２３】

【０１９９】
実施例２０３
【０２００】
【化６９】

（１）４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル５６６．８ｍｇのジオキサン５ｍｌ溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸水を加え、中和した後、クロロホルムおよびリン酸バッファー（ｐＨ６）を加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残渣にＴＨＦとジエチルエーテルを加えた。沈殿物を濾取した後、乾燥し、４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸を無色粉末５００ｍｇとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７８／４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２０１】
【化７０】

【０２０２】
（２）４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸１４０ｍｇのＤＭＦ３ｍｌとＤＭＳＯ３ｍｌの懸濁液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール７１．３ｍｇを加え、室温で３日間攪拌した。さらに、反応液に２８％アンモニア水０．２ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を濃縮した。残渣を薄層ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製した。残渣に酢酸エチルとジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物を濾取した後、乾燥し、４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸アミドを薄黄色粉末２０ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７／４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２０３】
実施例２０４
【０２０４】
【化７１】

（１）０℃に冷やした水素化リチウムアルミニウム５０８ｍｇのＴＨＦ４０ｍｌ懸濁液に、５−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル２．５ｇのＴＨＦ１７ｍｌ溶液を滴下し、室温で３０分攪拌した。反応液を０℃に冷やし、飽和硫酸アンモニウム水溶液１．６ｍｌを滴下した後、０℃で１０分攪拌した。さらにＴＨＦ２０ｍｌを加えた後、飽和硫酸アンモニウム水溶液０．５ｍｌを加え、室温で３０分攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製した。残渣に酢酸エチルを加え、沈殿物を濾取した後、乾燥し、５−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−６−イル］−メタノールを無色粉末５００ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１／３３３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２０５】
【化７２】

【０２０６】
（２）［５−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−６−イル］メタノール１．３２ｇの塩化メチレン５０ｍｌとＴＨＦ５０ｍｌの溶液に８５％二酸化マンガン８．１８ｇを加え、室温で３日間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７５：２５）にて精製することにより、５−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒドを薄黄色粉末５２０ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２９／３３１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２０７】
【化７３】

【０２０８】
（３）５−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド５２０ｍｇのメタノール３０ｍｌ溶液に塩化ヒドロキシルアンモニウム１６４．７ｍｇおよび酢酸ナトリウム３２４ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に水とクロロホルムを加え、分液した。水層をクロロホルムで２回抽出後、有機層を合わせて乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾取した後、乾燥し、５−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド オキシムを無色粉末４４５ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４／３４６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２０９】
【化７４】

【０２１０】
（４）０℃に冷やした５−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−６−カルボアルデヒド オキシム２７６ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液に、水素化リチウムアルミニウム３６．４ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を０℃に冷やし、水素化リチウムアルミニウム３６．４ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を０℃に冷やし、飽和硫酸アンモニウム水溶液０．５６ｍｌを加えた後、反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８０：２０）にて精製し、（６−アミノメチル−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−５−イル）−（２，４−ジクロロベンジル）アミンを赤色粘体４２．６ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０／３３２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２１１】
【化７５】

【０２１２】
（５）（６−アミノメチル−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−５−イル）−（２，４−ジクロロベンジル）アミン４２．６ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液に、シクロパンカルボニルクロライド１４．６ｍｇを加え、室温で１０分攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）にて精製し、シクロプロパンカルボン酸［５−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル］アミドを無色粉末３６．７ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９８／４００［Ｍ＋Ｈ］⁺
【０２１３】
【化７６】

【０２１４】
（６）０℃に冷やした、シクロプロパンカルボン酸［５−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−６−イル］メチル］アミド３６．７ｍｇのクロロホルム５ｍｌ溶液に、７５％メタクロロ過安息香酸２７．６ｍｇのクロロホルム５ｍｌ溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液に、１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）ピペラジン４３．８ｍｇ、トリエチルアミン０．０１７ｍｌ、ジオキサン２０ｍｌを加え、１００℃で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、残渣にクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液を加え、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を濃縮した後、残渣をＮＨ薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）にて精製した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物を濾取した後、乾燥し、シクロプロパンカルボン酸｛５−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル｝−アミドを無色粉末１７．４ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３３／５３５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２１５】
実施例２０５
【０２１６】
【化７７】

５−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル５．４０ｇのクロロホルム１００ｍｌ溶液に０℃でメタクロロ過安息香酸３．９１ｇを加え、室温で０．５時間攪拌した。反応液に１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）ピペラジン７００ｍｇ，トリエチルアミン７０８ｍｇのクロロホルム５０ｍｌ溶液を３０分かけて滴下し、室温で１日攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後に溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→８７／１３）で精製し、橙色固形物を得た。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、５−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸 エチルエステルを微黄色結晶４．３３ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０８／５１０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２１７】
実施例２０６〜２１８
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２１８】
【表２４】

【０２１９】
【表２５】

【０２２０】
実施例２１９
【０２２１】
【化７８】

３−（４−アクリロイル−ピペラジン−１−イル）−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸 エチルエステル５１ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液にピロリジン１５μｌを加え、室温で攪拌した。ピロリジン５０μｌを追加し、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１０→３０／７０）で精製し、５−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−３−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸 エチルエステルを淡黄色油状物３７ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３６／５３８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２２２】
実施例２２０〜２５４
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２２３】
【表２６】

【０２２４】
【表２７】

【０２２５】
【表２８】

【０２２６】
【表２９】

【０２２７】
実施例２５５
【０２２８】
【化７９】

５−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−３−［４−（ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド１１６ｍｇ、酢酸２１μｌ，パラホルムアルデヒド２９．６ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液に、氷冷下で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム２６１ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。パラホルムアルデヒド２６ｍｇ、酢酸２１μｌ、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム５１５ｍｇを追加し、室温で２日攪拌した。反応液に水を加え、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→２０／８０）で２回、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→９０／１０）で１回精製することにより、５−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−３−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミドを無色固体５ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２２９】
実施例２５６
上記実施例２５５と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２３０】
【化８０】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２３１】
実施例２５７
【０２３２】
【化８１】

５−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−３−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸アミド２７ｍｇのＴＨＦ１．５ｍｌ溶液にヨウ化メチル１０μｌを加えて、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をメタノール−酢酸エチルから再結晶を行い、２−｛４−［６−カルバモイル−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−［１，２，４］トリアジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−１，１−ジメチル−ピロリジウム ヨウ化物塩を淡黄色結晶２１ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０７／５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２３３】
実施例２５８
【０２３４】
【化８２】

２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸アミド９５ｍｇ，２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール１５５ｍｇ、トリエチルアミン３２５μｌをエタノール４ｍｌに溶かし、６０℃下で６日間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。残渣固形物にジイソプロピルエーテルを加えて粉砕することにより、４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）２−｛４−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−カルボン酸アミドを淡黄色固体１５ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７８／４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２３５】
実施例２５９〜２９４
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２３６】
【表３０】

【０２３７】
【表３１】

【０２３８】
【表３２】

【０２３９】
【表３３】

【０２４０】
実施例２９５
【０２４１】
【化８３】

（１）４−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸アミド５０２ｍｇの１，４−ジオキサン７０ｍｌ溶液にクロロアセトアルデヒド０．３４４ｍｌを加え、１００℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→３５／６５）で精製し、７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−５−メチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸アミドを黄色固形物１０８ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２／３８４［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２４２】
【化８４】

【０２４３】
（２）７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−５−メチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸アミド１５ｍｇ、１−ピペリジン−１−イル−２−ピロリジン−１−イル−エタノン５６ｍｇをジメチルアセトアミド０．２ｍｌに溶かし、８０℃〜１００℃で９時間攪拌した。更に１−ピペリジン−１−イル−２−ピロリジン−１−イル−エタノン２５ｍｇを追加し、１００℃で３時間攪拌した。放冷後、重曹水を加え、酢酸エチル／ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。薄層ＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸アミドを淡黄色結晶５ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３１／５３３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２４４】
実施例２９６
【０２４５】
【化８５】

（１）４−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸１００ｍｇのＤＭＦ２ｍｌ溶液にアジ化ナトリウム１７．２ｍｇを加えて、５０℃で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒を留去した。ヘキサンで洗浄した後、乾燥し、７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−５−メチルスルファニル−テトラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸アミドを淡黄色固形物８５ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４／３８６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２４６】
【化８６】

【０２４７】
（２）７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−５−メチルスルファニル−テトラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸アミドを、実施例２９５（２）と同様に反応、処理することにより、）７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−アセチル）−ピペリジン−１−イル］−テトラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸アミドを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３３／５３５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２４８】
実施例２９７、２９８
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２４９】
【表３４】

【０２５０】
実施例２９９
【０２５１】
【化８７】

（１）４−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸１．０ｇの１，４−ジオキサン２０ｍｌに抱水ヒドラジン０．６６ｇを加え、室温で攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣にヘキサンで洗浄した後、乾燥し、４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−６−ヒドラジノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸アミドを無色固形物１．０１ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２５２】
【化８８】

【０２５３】
（２）４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−６−ヒドラジノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸アミド２．６６ｇのＤＭＦ７０ｍｌ溶液にオルトギ酸メチル２９．６ｇを加え、室温で１時間、５５℃で３．５時間攪拌した。反応液を放冷し、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（９／１）を加え、析出した結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−５−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸アミドを黄色結晶１．５１ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３／３８５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２５４】
【化８９】

【０２５５】
（３）７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−５−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸アミドを、実施例２９５（２）と同様に反応、処理することにより、７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸アミドを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３２／５３４［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２５６】
実施例３００〜３０３
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２５７】
【表３５】

【０２５８】
【表３６】

【０２５９】
実施例３０４
【０２６０】
【化９０】

（１）４−ニトロ−３−ピラゾール（１）５１．０６ｇのメタノール５１５ｍｌ懸濁液に、濃硫酸１０．１ｍｌを加え、加熱還流下で終夜攪拌した。反応液を氷冷し、飽和重曹水を加えて液性を弱アルカリ性とし、溶液中のメタノールを減圧留去した。残渣から酢酸エチルで６回抽出し、有機層を合わせて乾燥後、溶媒留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで粉砕し、乾燥し、化合物（２）４７．６１ｇを無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７０［Ｍ−Ｈ］⁻
【０２６１】
【化９１】

【０２６２】
（２）よく乾燥したメタノール８３０ｍｌに金属ナトリウム６．７１ｇを注意深くゆっくり加え、金属ナトリウム片が溶解した後に氷冷した。この溶液に化合物（１）４３．６１ｇを加え、次いでヨウ化メチル４３．６４ｍｌを加えて６０〜７０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にクロロホルムを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、化合物（２）１７．０ｇを黄色油状物として、化合物（３）２６．８ｇを無色粉末として得た。
化合物（２）
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８６［Ｍ＋Ｈ］^＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨＺ／ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：３．９５（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）
化合物（３）
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８６［Ｍ＋Ｈ］^＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨＺ／ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：３．９４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）
【０２６３】
【化９２】

【０２６４】
（３）２８％アンモニア水２８５ｍｌに化合物（１）１７．０ｇを加え、６０℃で６時間攪拌した。反応液を放冷し、減圧濃縮し、化合物（２）１６．０ｇを無色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６９［Ｍ−Ｈ］⁻
【０２６５】
【化９３】

（４）化合物（１）１９．８ｇのメタノール３５０ｍｌ懸濁液に、１０％パラジウム−炭素を加え、中圧還元装置を用いて、室温、水素ガス加圧下（５０psi）で終夜攪拌した。４Ｎ塩酸／酢酸エチル１２０ｍｌに反応液を注ぎ、セライトを用いて不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて粉砕、乾燥し、化合物（２）１９．９５ｇを淡橙色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１４１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２６６】
【化９４】

【０２６７】
（５）化合物（１）１７．３ｇとウレア３２．９ｇを反応容器に加え、２００℃に加熱下、１時間攪拌した。放冷後、温めた１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３３０ｍｌを加え、溶解させた後に氷冷し、酢酸５５ｍｌを加えて液性をpH４とした。析出結晶をろ取し、水で３回、ジエチルエーテルで１回洗浄し、乾燥し、化合物（２）１２．６ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８９［Ｍ＋Ｎａ］^＋
【０２６８】
【化９５】

【０２６９】
（６）化合物（１）１４．０ｇとオキシ塩化リン８４ｍｌの懸濁液に、ジエチルアニリン１６．９ｍｌをゆっくり加え、加熱還流下で２２時間攪拌した。反応液を放冷し、減圧濃縮し、トルエンで２回共沸した。残渣を氷水中にゆっくり注ぎ、クロロホルムを加えて攪拌した。混合物を分液し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄、乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→２：１）で精製し、化合物（２）１５．３ｇを黄色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０３／２０５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２７０】
【化９６】

【０２７１】
（７）化合物（１）１４．３ｇの１，４−ジオキサン２６０ｍｌ溶液に、氷冷下で化合物（２）１８．６ｇ、トリエチルアミン１７．８ｇを順次加え、室温で４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）で精製した。ジエチルエーテルで粉砕後、乾燥し、化合物（２）２０．０ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２／３４４［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２７２】
【化９７】

【０２７３】
（８）化合物（１）を実施例１（４）および（５）と同様に反応・処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８９／４９１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２７４】
実施例３０５
【０２７５】
【化９８】

（１）イソキサゾール７５ｇのエタノール３００ｍｌ溶液に、ナトリウムエトキシド（２１ｗ％エタノール溶液）３６９ｇを８℃以下で２時間かけてゆっくり加え、そのまま４５分攪拌した。反応液に４〜６℃で酢酸２２．５ｇ、２−アミノジマロン酸ジエチル塩酸塩１４３ｇ、酢酸ナトリウム６１．４ｇを順次加え、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残渣にクロロホルムを加えて水洗後、乾燥した。残渣にエタノール１．１４Ｌ、ナトリウムエトキシド（２１ｗ％エタノール溶液）２６２ｍｌ加え、終夜攪拌した。反応液に酢酸４２．２ｇを加えて減圧濃縮した。残渣に水を加えた後、飽和重曹水を加えてｐＨ７とし、クロロホルムを用いて抽出した後、乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを６０．７ｇ得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２７６】
【化９９】

【０２７７】
（２）３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル８２．６ｇを酢酸５００ｍｌおよび水５０ｍｌの溶液に溶かし、シアン酸カリウム１３０．４ｇの２５０ｍｌ水溶液を１時間かけて加え、更に室温で１時間攪拌した。溶媒濃縮し、水５００ｍｌ、酢酸エチル２００ｍｌを加えた後、炭酸カリウムを加えて中和した。析出物をろ取し、水、酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、３−ウレイド−１Ｈ−ピロロ−２−カルボン酸エチルエステルを６３．８ｇ得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２７８】
【化１００】

（３）３−ウレイド−１Ｈ−ピロロ−２−カルボン酸エチルエステル６９．４ｇに６％水酸化ナトリウム水溶液９５０ｍｌを加え、加熱還流下で３０分攪拌した。放冷後、反応液に濃塩酸を加えてｐＨ６とし、攪拌後に析出物をろ取した。少量の水、メタノールで洗浄後に減圧乾燥し、トルエンで共沸し、１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンを３２ｇ得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２７９】
【化１０１】

【０２８０】
（４）１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン３５．０ｇに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２３１ｍｌを加え、しばらく攪拌後に減圧濃縮し、残渣にトルエンを加えて共沸した。残渣にフェニルホスホニックジクロリド２３９ｇをゆっくり加え、発熱が納まってから１８０℃に昇温し、３時間攪拌した。更に、フェニルホスホニックジクロリド１００ｇをゆっくり追加し、終夜攪拌した。反応液を攪拌下で氷水にゆっくり注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を重曹水で洗浄後、乾燥した。残渣に酢酸エチル／ジイソプロピルエ−テルを加えて結晶化し、２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを１９．９６ｇ得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８８／１９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２８１】
【化１０２】

【０２８２】
（５）２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン１９．９ｇのアセトニトリル５３０ｍｌ溶液に氷冷下で６０％水素化ナトリウム５．０８ｇを加え、室温下で３０分攪拌した。反応液に８℃でヨウ化メチル１８．０３ｇを滴下し、室温下で終夜攪拌した。不溶物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、２，４−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを１１．０ｇ得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０２／２０４［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２８３】
【化１０３】

【０２８４】
（６）化合物（１）を、実施例１（３）と同様に反応、処理することにより、（２−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−アミン（２）を２０．６ｇ得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２８５】
【化１０４】

【０２８６】
（７）化合物（１）を、実施例１（４）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１／３９３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２８７】
【化１０５】

【０２８８】
（８）化合物（１）を実施例２２と同様に反応・処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０２／５０４［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２８９】
実施例３０６
【０２９０】
【化１０６】

（１）化合物（１）６７９ｍｇ、トリエチルアミン２７６μｌのＴＨＦ２０ｍｌ懸濁液に、氷冷下でクロロアセチルクロリド２２４ｍｇを滴下し、１時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、水で洗浄し、乾燥後に溶媒留去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕後、乾燥し、化合物（２）６８６ｍｇを桃色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５３／４５５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２９１】
【化１０７】

【０２９２】
（２）化合物（１）１００ｍｇ、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩３３ｍｇ、炭酸カリウム粉末７６ｍｇをアセトニトリル２ｍｌおよび１，４−ジオキサン２ｍｌの溶液に加え、室温下で１．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製し、化合物（２）１０７ｍｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０６／５０８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２９３】
実施例３０７
【０２９４】
【化１０８】

化合物（１）１００ｍｇの塩化メチレン５ｍｌおよびＤＭＦ０．５ｍｌの溶液に、無水フタル酸７２．５ｍｇ、トリエチルアミン７０μｌを加え、室温下で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にクロロホルムを加えて飽和重曹水で洗浄後、乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→９０：１０）で精製し、化合物（２）を得た。
化合物（２）をＤＭＦに溶かし、２８％アンモニア水１．６１ｍｌ、ベンゼントリアゾール−１−イロキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート４２６ｍｇ、トリエチルアミン１３５μｌを順次加え、終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄し、乾燥後に溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）で精製し、ヘキサン／酢酸エチルから固化し、乾燥して、化合物（３）４０ｍｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５５／５５７［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２９５】
実施例３０８〜３２５
上記実施例と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２９６】
【表３７】

【０２９７】
【表３８】

【０２９８】
【表３９】

【０２９９】
実施例３２６
【０３００】
【化１０９】

（１）化合物（１）３５５ｍｇ、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｒ）−プロリン（２）３６４ｍｇのＤＭＦ３．４ｍｌ溶液に、ジエチルホスホロシアニデート２７６ｍｇ、トリエチルアミン４７１μｌを氷冷下で順次加え、室温下で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と水で洗浄し、乾燥後に溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製後、ジエチルエーテル／ヘキサンで結晶化し、化合物（３）２６７ｍｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６４９／６４５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３０１】
【化１１０】

（２）反応条件を６０℃にかえて、化合物（１）を実施例４１（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６３５／６３７［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３０２】
【化１１１】

（３）化合物（１）を参考例３２（５）と同様に反応、処理し、次いで参考例３２（６）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３４／５３６［Ｍ＋Ｈ］^＋
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【０３０３】
【表４０】

【０３０４】
【表４１】

【０３０５】
【表４２】

【０３０６】
【表４３】

【０３０７】
【表４４】

【０３０８】
実施例３４７
【０３０９】
【化１１２】

（１）化合物（１）と化合物（２）を実施例１（４）と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７／４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３１０】
【化１１３】

（２）化合物（１）を実施例１（５）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７／３７９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３１１】
【化１１４】

（３）化合物（１）６８ｍｇの塩化メチレン１．５ｍｌ溶液に、室温で１−ピロリジンカルボニルクロリド２５μｌ、トリエチルアミン１０６μｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応液にＴＨＦ１．０ｍｌを加え、室温で終夜攪拌後、５０℃で２時間攪拌した。反応液を放冷し、クロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄し、乾燥後に溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製し、酢酸エチル／ジエチルエーテルで結晶化して、化合物（２）５２ｍｇを淡橙色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４／４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋
上記実施例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【０３１２】
【表４５】

【０３１３】
参考例１
【０３１４】
【化１１５】

５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを実施例１（１）と同様に反応、処理することにより、２−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−a］−ピリミジン−５，７−ジオンを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３１５】
参考例２−１
【０３１６】
【化１１６】

メチル ３−アミノ−４―メチル−２−カルボキシレート２５．０ｇおよび尿素４３．９ｇを１９０℃で４時間攪拌した。放冷後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて、不溶物を濾去した。濾液に塩酸を加えて中和し、氷冷下で放置し、析出した結晶を濾取し、水およびメタノールで洗浄後、乾燥し、７−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンを淡桃色粉末１５．９ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３１７】
参考例２−２
【０３１８】
【化１１７】

３−アミノ−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸 メチルエステルを、参考例２−１と同様に反応、処理することにより、６−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３１９】
参考例３
【０３２０】
【化１１８】

化合物（１）を、参考例２−１と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３２１】
参考例４
【０３２２】
【化１１９】

化合物（１）を、実施例１（１）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５１[Ｍ−Ｈ]⁻
【０３２３】
参考例５−１
【０３２４】
【化１２０】

化合物（１）を、実施例１（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０２／２０４［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３２５】
参考例５−２
【０３２６】
【化１２１】

化合物（１）を、実施例１（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８９／１９１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３２７】
参考例５−３
【０３２８】
【化１２２】

化合物（１）を、実施例１（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１９／２２１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３２９】
参考例６−１
【０３３０】
【化１２３】

化合物（１）を、実施例１（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３３１】
参考例６−２
【０３３２】
【化１２４】

化合物（１）を、実施例１（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２８／３３０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３３３】
参考例６−３
【０３３４】
【化１２５】

化合物（１）を、実施例１（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８／３６０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３３５】
参考例６−４
【０３３６】
【化１２６】

化合物（１）を、実施例１（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８／３４０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３３７】
参考例６−５
【０３３８】
【化１２７】

化合物（１）を、実施例１（２）および（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８／３６０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３３９】
参考例６−６
【０３４０】
【化１２８】

化合物（１）を、実施例１（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８／３６０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３４１】
参考例６−７
【０３４２】
【化１２９】

化合物（１）を、実施例１（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０／３６２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３４３】
参考例７
【０３４４】
【化１３０】

（１）（２−オキソ−１−ピロリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル１．４２ｇ、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．６８ｇを混合し、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で２時間照射した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製した。再度、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、４−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物１．１５ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３４５】
【化１３１】

【０３４６】
（２）化合物（１）を、実施例１（５）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３４７】
参考例８
【０３４８】
【化１３２】

（１）Ｎ−エチル−エタノールアミン２４．９６ｇのトルエン８５ｍｌ溶液に２−クロロアクリロニトリル２２．４ｍｌを室温下でゆっくり加え、終夜攪拌した。反応液に０℃下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３１．４４ｇのトルエン２００ｍｌ／ＴＨＦ１６０ｍｌ溶液をゆっくり加え、更に１時間攪拌した。反応液を減圧留去し、ジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾去した。濾液を濃縮し、残渣にトルエン２３５ｍｌを加え、６Ｎ塩酸３８０ｍｌを加えて加熱還流下で２時間、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去した後、乾燥し、４−エチル−モルホリン−２−カルボン酸の粗体を得た。この化合物を精製せずに次工程で用いた。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３４９】
【化１３３】

（２）４−エチル−モルホリン−２−カルボン酸の粗体に塩化チオニルを加え、加熱還流下で４時間攪拌した。溶媒を留去し、トルエンで２回共沸した。残渣を塩化メチレン１００ｍｌに溶かし、氷冷下でベンジルオキシカルボニルピペラジン５９．２ｇ、トリエチルアミン１９５ｍｌを加えて、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート３０．７ｇ、酢酸エチル１２０ｍｌを加え、室温で４時間攪拌した。クエン酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０→４０／６０）で精製し、４−（４−エチル−モルホリン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを橙色油状物３．６９ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３５０】
【化１３４】

【０３５１】
（３）化合物（１）を、参考例９（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３５２】
参考例９
【０３５３】
【化１３５】

（１）クロロアセチルクロリド１．２８ｇのＴＨＦ４０ｍｌ溶液に０℃でベンジルオキシカルボニルピペラジン２．４９ｇ、トリエチルアミン１．５８ｍｌのＴＨＦ２０ｍｌ溶液を滴下し、１５分間攪拌した。反応液に０℃でピロリジン−２（Ｒ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．８４ｇおよびトリエチルアミン１．５８ｍｌのＴＨＦ溶液５ｍｌを加え、室温で３日間、５０−６５℃で１日攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１）で精製し、４−［２−（２Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを淡黄色油状物４．３２ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３５４】
【化１３６】

【０３５５】
（２）４−［２−（２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル４．３２ｇのメタノール溶液に１０％パラジウム／炭素１．０ｇを加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物３．０９ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３５６】
参考例１０−１
【０３５７】
【化１３７】

化合物（１）を、実施例１（４）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７／３７９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３５８】
参考例１０−２
【０３５９】
【化１３８】

化合物（１）を、実施例１（４）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８／４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３６０】
参考例１０−３
【０３６１】
【化１３９】

化合物（１）を、実施例１（４）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４／３９６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３６２】
参考例１１
【０３６３】
【化１４０】

（１）メチルアクリロニトリル４０ｇに４５℃下で臭素を２時間かけてゆっくり滴下し、更に２時間攪拌した。水酸化カリウム６７．４ｇのメタノール５００ｍｌ溶液に、０℃で先の反応液を３０分かけてゆっくり滴下し、２時間後に室温に昇温し、１日攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を留去した。残渣にエタノール５０ｍｌ、飽水ヒドラジン３５．８ｇを加え、８０℃で１日攪拌した。ヒドラジン１０ｇを追加し、８０℃で更に１日攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をクロロホルム／メタノール（９／１）混液に溶かし、シリカゲルを加えて放置後に濾過した。濾液を減圧濃縮し、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを暗紫色油状物４６．７ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：９８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３６４】
【化１４１】

化合物（１）を、実施例１（１）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３６５】
参考例１２
【０３６６】
【化１４２】

（１）Ｎ−エトキシカルボニルイソニペコチン酸４．４３ｇのＴＨＦ５０ｍｌ溶液に氷冷下でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール９．９ｇを加え、室温下で１時間攪拌した。反応液に室温でマロン酸モノ（４‐ニトロベンジル）エステル マグネシウム塩１２．０ｇおよびＴＨＦ３０ｍｌを加え、５０℃で１０時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、塩酸、水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→６５／３５）で精製した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶を行い、４−［２−（４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル）−アセチル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルを無色粉末７．８２ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３６７】
【化１４３】

【０３６８】
（２）４−［２−（４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル）−アセチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 エチルエステル１０．３ｇと３−アミノピラゾール２．２ｇを酢酸１５ｍｌに溶かし、９５℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取した。酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、４−（７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 エチルエステルを淡褐色結晶６．９ｇとして得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３６９】
【化１４４】

【０３７０】
（３）４−（７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 エチルエステル５００ｍｇにジエチルアニリン１．２ｍｌ、オキシ塩化リン３．０ｇを順次加え、５０℃で１０分間攪拌した。クロロホルムに溶かし、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１）で精製し、４−（７−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 エチルエステルを黄色油状物５０１ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９／３１１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３７１】
【化１４５】

【０３７２】
（４）４−（７−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸 エチルエステル４９０ｍｇ、２，４−ジクロロベンジルアミン４１９ｍｇを１，４−ジオキサン５ｍｌに溶かし、ジイソプロピルエチルアミン０．２８ｍｌを加え、９０℃で９時間攪拌した。放冷後、反応液にクロロホルムを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒を留去した。ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／クロロホルム＝１／５／５→３／１０／１０）で精製し、４−［７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルを淡褐色油状物０．７５ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８／４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３７３】
【化１４６】

【０３７４】
（５）４−［７−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル１０．４ｇの２−プロパノール１５０ｍｌ溶液に水酸化カリウム１３．０ｇを加え、加熱還流下で終夜攪拌した。反応液を放冷し、塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。酢酸エチルから結晶化を行い、（２，４−ジクロロ−ベンジル）−（５−ピペリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミンを無色結晶７．０８ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７６／３７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３７５】
参考例１３
【０３７６】
【化１４７】

（１）４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸から常法により誘導される４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．０５ｇの塩化メチレン５０ｍｌ溶液に室温でトリフェニルホスフィン７．４２ｇおよび四臭化炭素１１．６９ｇを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１００／０→９０／１０）で精製し、４−ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色油状物７．２５ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７８／１８０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３７７】
【化１４８】

化合物（１）を、実施例１（４）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３７８】
参考例１３（４）：
【０３７９】
４−ピロリジン−１−イルメチル−ピペリジン・２塩酸塩
【０３８０】
【化１４９】

化合物（１）を、実施例１（５）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３８１】
参考例１４
【０３８２】
【化１５０】

（１）ジイソプロピルアミン４．１ｍｌのＴＨＦ４．１ｍｌ溶液に窒素置換下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．７Ｍヘキサン溶液）を加え、３０分攪拌した。この反応液にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−イソニペコチン酸エチルエステル５．０１ｇのＴＨＦ１５ｍｌ溶液を滴下し、３０分攪拌した。更にクロロブロモエタン４．８ｍｌを加え、−３０℃〜−２０℃で５時間攪拌した。反応液に氷冷下で飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→８０／２０）で精製し、４−（２−クロロ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステルを淡黄色油状物２．１９ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２０／２２２（Ｍ＋２Ｈ−Ｂｏｃ）^＋
【０３８３】
【化１５１】

【０３８４】
（２）化合物（１）を、実施例１（４）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３８５】
【化１５２】

【０３８６】
（３）化合物（１）を、実施例１（５）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３８７】
参考例１５
【０３８８】
【化１５３】

（１）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｒ）−プロリン１０ｇのＤＭＦ２００ｍｌ溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１０．７ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物８．５ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液にピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１２．３ｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝２：１：０→０：１：０→０：１００：１）にて精製した。残渣にジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾取した。ヘキサンで洗浄し、乾燥後、目的物の粉末４．０２ｇを得た。（収率２１％） ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３８９】
【化１５４】

【０３９０】
（２）化合物（１）を、参考例９（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３９１】
参考例１６
【０３９２】
【化１５５】

（１）化合物（１）を、参考例９（１）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３９３】
【化１５６】

【０３９４】
（２）化合物（１）を、参考例９（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３９５】
参考例１７
【０３９６】
【化１５７】

（１）化合物（１）を、参考例２（１）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０６［Ｍ−Ｈ］⁻
【０３９７】
【化１５８】

【０３９８】
（２）化合物（１）を、実施例１（２）および（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３／３８５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３９９】
参考例１８
【０４００】
【化１５９】

（１）５−アミノフラン−２−カリボン酸メチルエステル１２．２６ｇのトルエン１００ｍｌ溶液に、アクリロニトリル１１．４ｍｌを加え、還流下、終夜攪拌した。反応液を濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加えた。沈殿物を濾取した後、乾燥し、化合物（２）の粉末１４．８７ｇを得た。得られた粉末１４．８７ｇにトルエン１００ｍｌを加えた後、三フッ素化ホウ素ジメチルエーテル錯体１５．０８ｇを加え、還流下、２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル２００ｍｌを加え、水１００ｍｌを滴下した後、分液した。有機層を乾燥し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７０：３０）にて精製することにより、化合物（３）の無色粉末２．４８ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７７［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４０１】
【化１６０】

【０４０２】
（２）化合物（１）を、実施例４２（１）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４０３】
【化１６１】

【０４０４】
（３）化合物（１）を、実施例１（２）および（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９６／３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４０５】
参考例１９
【０４０６】
【化１６２】

６−ニトロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン２．０７ｇおよび２，４，６−トリメチルピリジン３．６４ｇのアセトニトリル１５０ｍｌの懸濁液に、オキシ塩化リン１８．４ｇを加え、還流下、終夜攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣に酢酸エチルと水を加え、分液した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣にアセトニトリル１００ｍｌを加え、０℃に冷却した。この溶液に５０℃にて１時間攪拌した２，４−ジクロロベンジルアルコール３．５４ｇおよび水素化ナトリウム８００ｍｇのＤＭＦ５０ｍｌ懸濁液を０℃にて滴下した。混合物を０℃で１時間攪拌後、反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣にクロロホルムとジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾去した後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８５：１５）にて精製した。残渣にジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、沈殿物を濾取した後、乾燥し、目的物の黄色粉末３７８ｍｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４／３８６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４０７】
参考例２０
【０４０８】
【化１６３】

（１）化合物（１）を、参考例２（１）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４０９】
【化１６４】

【０４１０】
（２）化合物（１）を、実施例１（２）および（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４／３４６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４１１】
参考例２１
【０４１２】
【化１６５】

化合物（１）を、実施例１（４）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９／４２１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４１３】
参考例２２
【０４１４】
【化１６６】

（１）化合物（１）を、実施例１（４）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５２／５５４［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４１５】
【化１６７】

【０４１６】
（２）化合物（１）を、実施例１（５）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５２／４５４［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４１７】
参考例２３
【０４１８】
【化１６８】

（１）濃硫酸６８ｍｌを−５℃〜−２℃に冷やし、濃硝酸６８ｍｌを滴下した溶液に、１Ｈ−チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン２４．３８ｇを０℃で加え、２．５時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出する結晶を濾取した。水で洗浄した後、乾燥させ、６−ニトロチエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオールと７−ニトロチエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオールの混合物１６．３１ｇを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１２［Ｍ−Ｈ］⁻
【０４１９】
【化１６９】

（２）化合物（１）および（２）の混合物を、実施例１（２）および（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９／３９１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４２０】
参考例２４
【０４２１】
【化１７０】

（１）−７０℃に冷やしたジイソプロピルアミン７．８１ｇのＴＨＦ溶液４００ｍｌに、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム４８．２５ｍｌを滴下し、−７０℃で３０分間、攪拌した。さらに２，６−ジクロロピラジン５．０ｇのＴＨＦ溶液５０ｍｌを、−７０℃で３０分間かけて滴下した後、−７０℃で１．５時間攪拌した。反応液にドライアイス１５０ｇを加え、さらに３０分間攪拌した。反応液に６Ｎ塩酸水２００ｍｌを加えた後、酢酸エチルを加え、分液した。有機層を濃縮した後、残渣に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、分液した。水層に濃塩酸を加え、溶液を酸性にした後、酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。残渣に塩化チオニル１００ｍｌを加えた後、ＤＭＦ０．５ｍｌを加え、還流下、４５分間した。反応液を濃縮後、残渣にトルエンを加え、再び濃縮した。残渣に塩化メチレン１００ｍｌを加えた溶液を０℃に冷やし、２８％アンモニア水２５ｍｌを滴下した。反応液を０℃で１５分間攪拌した後、分液した。有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→４５：５５）にて精製した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物を濾取した後、乾燥し、３，５−ジクロロ−ピラジン−２−カルボン酸アミドを無色粉末１．６６ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９２／１９４［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４２２】
【化１７１】

【０４２３】
（２）３，５−ジクロロ−ピラジン−２−カルボン酸アミドを、実施例１（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１／３３３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４２４】
参考例２５
【０４２５】
【化１７２】

ＷＯ０１／８３４６０に記載の方法に準じて調製される４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル３．０８ｇのトルエン１００ｍｌ懸濁液に、２，４−ジクロロベンジルアミン２．８１ｇとトリエチルアミン２．２０ｇのトルエン２０ｍｌ溶液を滴下し、終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、攪拌した後、分液した。有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００）にて精製し、６−クロロ−４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステルを無色粉末４．４６ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４２６】
参考例２６−１
【０４２７】
【化１７３】

チオセミカルバジド４９．８ｇ、オキソマロン酸ジエチル９８．３ｇのエタノール９００ｍｌ溶液を加熱流下で５時間攪拌した。反応液を放冷し、これに室温でナトリウムエトキシド３７．４ｇを加え、加熱還流下で２時間攪拌した。再び反応液を放冷し、０℃でヨウ化メチル１１３ｇ、炭酸カリウム４１．５ｇの水溶液３００ｍｌをゆっくり加え、０℃で４時間攪拌した。０℃でクエン酸水溶液をゆっくり滴下して反応を加え、エタノールを減圧留去した。残渣に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２→９３／７）で精製し、黄色固形物を得た。酢酸エチルから再結晶し、３−メチルスルファニル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸 エチルエステルを淡黄色結晶８５．２ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４２８】
参考例２６−２
【０４２９】
【化１７４】

化合物（１）と化合物（２）を、参考例２６−１と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４３０】
参考例２６−３
【０４３１】
【化１７５】

化合物（１）と化合物（２）を、参考例２６−１と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４３２】
参考例２７−１
【０４３３】
【化１７６】

３−メチルスルファニル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル６０．０ｇに塩化チオニル６５０ｍｌを加え、加熱還流下で１日攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、トルエンで３回共沸した。残渣に塩化メチレン５００ｍｌを加えて溶かし、これに０℃で２，４−ジクロロベンジルアミン５１．１ｇ、トリエチルアミン４０．５ｇの塩化メチレン３００ｍｌ溶液をゆっくりと滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液をクエン酸水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→４／１）で精製し、黄色固形物を得た。酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶し、５−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−３−メチルスルファニル−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステルを微黄色結晶４８．２ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］^＋
参考例２７−１と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【０４３４】
参考例２７−２
【０４３５】
【化１７７】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４３６】
参考例２７−３
【０４３７】
【化１７８】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４３８】
参考例２７−４
【０４３９】
【化１７９】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４４０】
参考例２７−５
【０４４１】
【化１８０】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７／３８９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４４２】
参考例２７−６
【０４４３】
【化１８１】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７／３８９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４４４】
参考例２７−７
【０４４５】
【化１８２】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６９／３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４４６】
参考例２７−８
【０４４７】
【化１８３】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７／３７９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４４８】
参考例２７−９
【０４４９】
【化１８４】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２／３７４［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４５０】
参考例２７−１０
【０４５１】
【化１８５】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４５２】
参考例２７−１１
【０４５３】
【化１８６】

４−クロロ−６−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸アミド２０１ｍｇ、２ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液０．８ｍｌに１，４−ジオキサン５ｍｌを加え、４０〜５０℃で加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／０）で精製し、４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−６−メチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸アミドを無色結晶１９７ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２／３７４［Ｍ＋Ｈ］^＋
参考例２７−１１と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【０４５４】
参考例２７−１２
【０４５５】
【化１８７】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６／３８８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４５６】
参考例２７−１３
【０４５７】
【化１８８】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４５８】
参考例２７−１４
【０４５９】
【化１８９】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４６０】
参考例２８−１
【０４６１】
【化１９０】

化合物（１）を、実施例１６（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋
参考例２８−１、実施例２２、実施例２０３および実施例１（５）と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【０４６２】
参考例２８−２
【０４６３】
【化１９１】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１／４１３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４６４】
参考例２８−３
【０４６５】
【化１９２】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４／４５６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４６６】
参考例２８−４
【０４６７】
【化１９３】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８７／４８９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４６８】
参考例２８−５
【０４６９】
【化１９４】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６５／４６７［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４７０】
参考例２８−６
【０４７１】
【化１９５】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２／３８４［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４７２】
参考例２８−７
【０４７３】
【化１９６】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９４／４９６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４７４】
参考例２８−８
【０４７５】
【化１９７】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２５／５２７［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４７６】
参考例２８−９
【０４７７】
【化１９８】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４７８】
参考例２８−１０
【０４７９】
【化１９９】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１０／５１２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４８０】
参考例２８−１１
【０４８１】
【化２００】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９６／４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４８２】
参考例２８−１２
【０４８３】
【化２０１】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１０／４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４８４】
参考例２８−１３
【０４８５】
【化２０２】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９６／３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４８６】
参考例２８−１４
【０４８７】
【化２０３】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１０／５１２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４８８】
参考例２８−１５
【０４８９】
【化２０４】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２／４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４９０】
参考例２８−１６
【０４９１】
【化２０５】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１／４８３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４９２】
参考例２９
【０４９３】
【化２０６】

（１）ベンズアルデヒド１０．６ｇ、Ｓ−メチルチオウレア硫酸塩１３．９ｇ、マロン酸ジエチル１６．０ｇのエタノール２００ｍｌ溶液に炭酸カリウム１３．８ｇを加え、５０〜６０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、塩酸、水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→７０／３０）で精製した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、目的物を無色結晶６．２１ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４９４】
【化２０７】

【０４９５】
（２）化合物（１）５．８５ｇの２−プロパノール１２０ｍｌ溶液に０℃下で２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン４．５２ｇをゆっくりと加え、０℃で１時間、室温で１日攪拌した。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン１．１６ｇを追加し、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９３／７）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、目的物を無色結晶４．４２ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４９６】
【化２０８】

【０４９７】
（３）化合物（１）を、実施例１（２）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９／３１１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０４９８】
【化２０９】

【０４９９】
（４）化合物（１）を、実施例１（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８／４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０５００】
参考例３０
【０５０１】
【化２１０】

（１）ジイソプロピルアミン１．３２ｍｌのＴＨＦ溶液１０ｍｌに窒素置換下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（１．７Ｍ）５．５ｍｌをゆっくりと加え、３０分攪拌後、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン１．０１ｇのＴＨＦ溶液１２ｍｌをゆっくり加え、１時間攪拌した。更にこの反応液に３−メトキシベンズアルデヒド９５０ｍｇのＴＨＦ溶液１２ｍｌをゆっくり加え、−７８℃で２時間、室温に昇温して２時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→６５／３５）で精製した。再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→５０／５０）で精製し、（４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（３−メトキシ−フェニル）メタノールを橙色油状物８７８ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０５０２】
【化２１１】

【０５０３】
（２）（４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（３−メトキシ−フェニル）メタノール８２４ｍｇのクロロホルム３０ｍｌ溶液に０℃下で二酸化マンガン（粉末）４．８３ｇを加え、室温で６時間攪拌した。更に二酸化マンガン４．８３ｇを追加し、終夜攪拌した。反応液中の不溶物をセライトで濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→８０／２０）で精製し、（４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（３−メトキシ−フェニル）メタノンを無色油状物５００ｍｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９５／２９７［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０５０４】
【化２１２】

【０５０５】
（３）（４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（３−メトキシ−フェニル）メタノンを、実施例１（３）と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４／４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋
参考例３１
【０５０６】
【化２１３】

（１）化合物（１）８．９６ｇ、化合物（２）１９．８８ｇのＤＭＦ１２０ｍｌ溶液に、氷冷下でジエチルホスホロシアニデート２２．６４ｇ、トリエチルアミン１９．３６ｍｌを順次ゆっくりと滴下し、室温下で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄し、乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→９０：１０）で精製し、化合物（３）６．８０ｇを淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０５０７】
【化２１４】

【０５０８】
（２）化合物（１）７．７３ｇのメタノール１００ｍｌ溶液に１０％パラジウム−炭素１．０ｇを加え、水素ガス置換下（５０psi）、室温下で終夜攪拌した。メンブランフィルターを用いて反応液中の不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、化合物（２）４．７６ｇを淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０５０９】
参考例３２
【０５１０】
【化２１５】

（１）メタノール４５０ｍｌに氷冷下で塩化チオニル３０ｍｌをゆっくり加え、化合物（１）４４．９ｇを加えて室温下で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル５００ｍｌを加え、飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒留去し、化合物（２）５７．８ｇを淡黄色油状物として得た。
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８４／１８６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０５１１】
【化２１６】

【０５１２】
（２）化合物（１）５１．０ｇの四塩化炭素４７８ｍｌにＮ−ブロモスクシンイミド５４．３ｇ、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル４．２ｇを加え、加熱還流下で２時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５）で精製し、化合物（２）６９．３ｇを淡黄色油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ／ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．９３（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）
【０５１３】
【化２１７】

【０５１４】
（３）メタノール１．５Ｌを氷冷し、攪拌下、アンモニアガスを溶解させた。この溶液に化合物（１）を加え、室温下で２時間攪拌し、更にアンモニア／メタノール１Ｌを追加し、室温下で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて粉砕し、ろ取して乾燥し、化合物（２）３４．４ｇを無色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２００／２０２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０５１５】
【化２１８】

【０５１６】
（４）化合物（１）３４．４ｇに水１．２Ｌを加えて溶かし、これに水酸化ナトリウム１０．８ｇ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２９．４ｇの１，４−ジオキサン０．６Ｌ溶液を加え、室温で４時間攪拌した。更に水酸化ナトリウム５．４ｇの５０ｍｌ水溶液を加え、終夜攪拌した。更に水酸化ナトリウム１０．８ｇの１００ｍｌ水溶液を追加し、室温で１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣にクエン酸７０ｇ水溶液をゆっくり加えてｐＨ３−４とし、２−プロパノール／クロロホルム（９：１）で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒留去し、化合物（２）３３．２ｇを無色固形物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４［Ｍ−Ｈ］⁻
【０５１７】
【化２１９】

【０５１８】
（５）化合物（１）１．１２ｇのＤＭＦ２０ｍｌ溶液に、２８％アンモニア水２ｍｌ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド１．５０ｇ、１−ヒドロキシベンゼントリアゾール１．２０ｇを加え、室温下で４日間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒留去した。残渣をイソプロピルエーテル／ヘキサンで粉砕し、乾燥し、化合物（２）１．０４ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８５／１８７［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０５１９】
【化２２０】

【０５２０】
（６）化合物（１）６００ｍｇのアセトニトリル５０ｍｌ溶液に、トリフェニルホスフィン３．３２ｇ、四塩化炭素９７２ｍｇを加え、室温で２日間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄し、乾燥後に溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製し、化合物（２）５５４ｍｇを無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６７／２６９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０５２１】
【化２２１】

【０５２２】
（７）化合物（１）５９７ｍｇの１，４−ジオキサン１０ｍｌ溶液に、室温下で４Ｎ塩酸−ジオキサン１５ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて粉砕した。ろ過後、乾燥し、化合物（２）２９８ｍｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６７／１６９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０５２３】
参考例３３
【０５２４】
【化２２２】

（１）化合物（１）９９０ｍｇの塩化メチレン３０ｍｌ溶液に、氷冷下で四臭化炭素２．０２ｇ、トリフェニルホスフィン２．０ｇを順次加え、室温で終夜攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、水洗し、乾燥後に溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５）で精製し、化合物（２）１．３９ｇを無色透明油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＺ／ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．５０（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０ＨＺ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７ＨＺ）
【０５２５】
【化２２３】

【０５２６】
（２）化合物（１）６２４ｍｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液に６０％水素化ナトリウム１４５ｍｇを加えて３０分攪拌後、イミノジカルボン酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７８８ｍｇを加え、５５℃で１時間攪拌した。イミノジカルボン酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７８８ｍｇを追加し、５５℃で終夜攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルを加え、水洗後、乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５）で精製し油状物を得た。得られた油状物の酢酸エチル溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル２０ｍｌを加えて、室温で１．５時間攪拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル／ヘキサンを加えて固形物を粉砕し、乾燥させて、化合物（２）４９０ｍｇを無色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９４／１９６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０５２７】
参考例３４
【０５２８】
【化２２４】

（１）化合物（１）７．８ｇの四塩化炭素５０ｍｌ溶液にＮ−ブロモスクシンイミド９．２６ｇ、過酸化ベンゾイル５１５ｍｇを加え、加熱還流下で終夜攪拌した。反応液を放冷し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）で精製し、化合物（２）８．８７ｇを黄色透明油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ／ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．６０（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５ＨＺ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．５ＨＺ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３ＨＺ）
【０５２９】
【化２２５】

（２）化合物（１）を参考例３３（２）と同様に反応、処理し、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６７／１６９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０５３０】
実験例１：ＭＤＣ誘発マウスＴ細胞遊走に対する阻害作用
マウス（雄性Ｂａｌｂ／ｃ）より摘出した脾臓を２％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０培地中にてすりつぶし、脾臓細胞懸濁液を得た。塩化アンモニウム溶血処理により脾細胞懸濁液中の赤血球を除き、さらにマウスＴ細胞分離カラム（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてＴ細胞に精製した。精製したＴ細胞を，ＩＬ−２（２０ ｎｇ／ｍＬ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を含む１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０培地に懸濁し、抗ＣＤ３抗体を固相化した６ウエルプレート内で３７℃、５％ＣＯ_２の条件下で４日間培養した。培養終了後、Ｔ細胞を０.５％ウシ血清アルブミン、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むＲＰＭＩ−１６４０培地（アッセイバッファー）に懸濁し、Ｔ細胞懸濁液とした。
２４ウエルトランスウエルプレート（コーニング）の上室に、ジメチルスホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解しアッセイバッファーで希釈した被験化合物とＴ細胞懸濁液（５×１０^５個／ウエル）を添加した。なお、トランスウエルは、あらかじめゼラチン（新田ゼラチン）とフィブロネクチン（シグマ）で固相化したものを用いた。下室には、上室と同一濃度になるように調製した被験化合物とアッセイバッファーに溶解したマウスＭＤＣ（最終濃度３０ ｎｇ／ｍＬ）を添加した。上室を下室に重ね、３７℃、５％ＣＯ_２の条件下で９０分間反応させた。反応終了後、下室に遊走した細胞数を、フローサイトメーター（ベクトン・ディッキンソン）を用いて計測した。
被験化合物の遊走反応に対する阻害率（％）は、以下の計算式より算出した。
【０５３１】
結合阻害率（％）＝{１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）}×１００
Ａ；被験化合物存在下でＭＤＣを添加したウエルの細胞数
Ｂ；被験化合物非存在下でＭＤＣを添加しなかったウエルの細胞数
Ｃ；被験化合物非存在下でＭＤＣ添加したウエルの細胞数

被験化合物の各濃度における抑制率を計算し、阻害曲線から抑制率５０％を示す化合物濃度（ＩＣ_５０値）を求めた。その結果を表１に示す。
【０５３２】
【表４６】

【産業上の利用可能性】
【０５３３】
本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩は、優れたＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣ機能調節作用を有し、気管支喘息、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患等の予防または治療薬として有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】

（式中、環Ａは下式から選ばれる基を示す。
【化２】

環Ｂは置換されていてもよい芳香族炭素環または置換されていてもよい複素環を示す。
Ｐ^１およびＰ^２は、同一または異なって、それぞれＣＨまたはＮを示す。ただし、Ｐ^１およびＰ^２は同時にＣＨではない。
ｑ、ｒはそれぞれ０、１または２を示す。
ｍは１または２を示す。ｎは１〜３の整数を示す。
ｗは０、１または２を示す。
Ｑは酸素原子、硫黄原子または−Ｎ（Ｒ^６）−を示す。
Ｘは−Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−を示す。
Ｙは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−、−ＣＯ−または−ＳＯ_２−を示す。
Ｚはオキソで置換されていてもよいアルキレン、−ＣＯＮ（Ｒ^１２）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１２）−、−Ｎ（Ｒ^１２）−または−ＳＯ_２−を示す。ただし、Ｚが−ＣＯＮ（Ｒ^１２）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１２）−または−Ｎ（Ｒ^１２）−の時、Ｐ^２はＣＨを示す。
Ｒ^１は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロまたは置換されていてもよいウレイドを示す。
Ｒ^１ａはカルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、フェニルまたは置換されていてもよいウレイドを示す。
Ｒ^１ｂはアルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいフェニルを示す。
Ｒ^１ｃはカルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルまたは置換されていてもよいベンゾイルを示す。
Ｒ^１ｄは水酸基、アルコキシ、アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいフェニルを示す。
Ｒ^２は水素、アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはオキソを示す。
Ｒ^３は置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基、水酸基、アルコキシまたは置換されていてもよいアミノを示す。
Ｒ^４は水素またはアルキルを示す。
Ｒ^５は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアルカノイルを示す。
Ｒ^６は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアルカノイルを示す。
Ｒ^７は水素またはアルキルを示す。
Ｒ^８およびＲ^９ならびにＲ^１０およびＲ^１１は、同一または異なって、それぞれ水素またはアルキルを示す。
Ｒ^１２は水素またはアルキルを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩からなる医薬。
【請求項２】
環Ａが下式から選ばれる基である請求項１に記載の医薬。
【化３】

（式中、各記号は請求項１における意義と同義である。）
【請求項３】
Ｚがオキソで置換されたアルキレンである請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
Ｒ^３が（１）オキソまたはシアノで置換されていてもよいピロリジニル、（２）アルキル、アルカノイルおよびオキソから選ばれる基で置換されていてもよいピペリジニル、（３）アルキル置換されていてもよいピペラジニル、（４）アルキル置換されていてもよいモルホリニル、（５）アルキル置換されていてもよいイミダゾリル、（６）ピリジル、（７）１〜２個のオキソで置換されていてもよいチアモルホリニル、（８）テトラヒドロピラニルまたは（９）１〜２個のオキソで置換されていてもよいテトラヒドロピリミジニルである請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
【請求項５】
Ｘが−ＮＨ−であり、Ｙが−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または−Ｃ（ＣＨ_３）_２−であり、環Ｂがハロゲン、アルキルおよびハロアルキルから選ばれる１または２個の基で置換されたベンゼンである請求項１〜４のいずれかに記載の医薬。

【公開番号】特開２００９−７３４１（Ｐ２００９−７３４１Ａ）
【公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１３８９０３（Ｐ２００８−１３８９０３）
【出願日】平成２０年５月２８日（２００８．５．２８）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】