置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体
本発明は、置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体, その製造方法、この化合物を含む医薬及び置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を医薬の製造に使用する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体, その製造方法, この化合物を含む医薬及び置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を医薬の製造に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性及び非慢性苦痛状態の治療は、医療において重要な意味を有する。十分に有効な苦痛治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性苦痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への研究（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく苦痛治療を意味する）が強く要求されており、この研究は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。
【０００３】
モルヒネのような古典的μ-オピオイドは強い苦痛ないし極めて強い苦痛の治療に十分に有効である。しかしμ-オピオイドレセプターに加えて、別のオピオイドレセプター, 特にORL1 レセプターも影響を与える場合が, 有利である。というのは純粋なμ-オピオイドが所望されない副作用, たとえば便秘及び 呼吸障害も有し、しかもまた依存症に至らしめるからである。オピオイドレセプター δ, κ及びORL1はまた苦痛の状態に関与する (非特許文献1)。
【０００４】
セロトニン及び(又は)ノルアドレナリン再取り込みの影響は、オピオイドの作用及び副作用に有益でありうることも公知である (たとえば：トラマドール, 非特許文献2)。
【０００５】
更にORL1−レセプターは、別の生理学的又は病態生理学的プロセスの調節に関与する。これに学習及び記憶形成（非特許文献3）、聴力（非特許文献4）並びに非常に多くの別の過程が含まれる。Calo 等 (非特許文献5)の概要に、ORL1−レセプターがその役割を果たすか又は高い確率でその役割を果たすことができる適応症又は生物学的事象に関する概観が記載されている。特に次のものが挙げられる：痛覚麻痺、食物摂取の刺激及び調節、μ−アゴニスト、例えばモルヒネに影響、炎症現象の治療、モルヒネ中毒の恐れの軽減、抗不安、運動活性の調節、記憶障害、てんかん；神経伝達物質、特にグルタマート、セロトニン及びドパミンの放出の調節、及びそれに伴う神経変性疾患、心臓血環系の影響、勃起の喚起、利尿、抗ナトリウム排泄増加、電解質−調節、動脈血圧、貯水疾患、腸管運動（下痢）、気道の弛緩作用、排尿反射（尿失禁）。さらに、食欲不振薬、鎮痛薬（オピオイドと共に投与することも）又は向知性薬（Nootropika）としてのアゴニスト及びアンタゴニストの使用が議論されている。
【０００６】
ORL1 レセプターとの親和性を有する構造上関連する化合物は、先行技術 (特許文献1)から公知である。ノルアドレナリン及びセロトニン再取り込みへの影響は、このような種類の構造に関して以前に開示されなかった。
【特許文献１】国際特許出願公開（WO）第 02090317号公報
【非特許文献１】Opioids: Introduction, pp. 127-150, Further Opioid receptors, 455-476 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002
【非特許文献２】Opioids with Clinical Relevance: Tramadol, 228-230 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002
【非特許文献３】Manabe等, Nature, 394,1997, p.577-581
【非特許文献４】Nishi等、EMBO J., 16, 1997, p. 1858-1864
【非特許文献５】Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、オピオイドレセプター系に作用し、それにより特に医薬にとって当該技術水準によればこれらの系と関連している多様な疾患の治療に、又は前記の適応症での使用に適する有効物質を提供することである。更にこの化合物は,ノルアドレナリン及びセロトニン再取り込みに影響を与えなければならない。
【０００８】
したがって、本発明の対象は、そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、一般式 I,
【０００９】
【化１】
【００１０】
｛式中、
【００１１】
は、C-C-単結合又は-二重結合を示し、
R1 及びR2 は、相互に無関係にH; CHO; C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和、 一回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3 アルキルを介して結合しているアリール, C3-8 シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない ）を示すか、
又は基R1 及びR2 は一緒になってCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2又は(CH2)3-6,
[式中、R10 はH; C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和、 一回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3 アルキルを介して結合しているアリール, C3-8 シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）を示す。]
を示し、
R3 は、C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和、 一回以上置換されているか又は置換されていない）;アリール 又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; C1-3 アルキル基を介して結合しているアリール, ヘテロアリール又はC3-8 シクロアルキル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; フェニル, 2-フルオロフェニル, 3-フルオロフェニル, 4-フルオロフェニル, 2-クロロフェニル, 4-クロロフェニル, 3-クロロフェニル, 2-ブロモフェニル, 3-ブロモフェニル, 4-ブロモフェニル, 2-シアノフェニル, 3-シアノフェニル, 4-シアノフェニル, 2-メチルフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 2-メトキシフェニル, 3-メトキシフェニル, 4- メトキシフェニル, 2-トリフルオロメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 4-トリフルオロメチルフェニル, 2-エチルフェニル, 3-エチルフェニル, 4-エチルフェニル, 2-エトキシフェニル, 3-エトキシフェニル, 4-エトキシフェニル, 2-ヒドロキシフェニル, 3-ヒドロキシフェニル, 4-ヒドロキシフェニル, 2,3-ジクロロフェニル, 3,4-ジクロロフェニル, 3,5-ジクロロフェニル, 2,4-ジクロロフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 3,4-ジフルオロフェニル, 3,5-ジフルオロフェニル, 2,4-ジフルオロフェニル, 2-フルオロ-3-クロロフェニル, 2-クロロ-3-フルオロフェニル, 2-クロロ-4-フルオロフェニル, 2-フルオロ-4-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-メチルフェニル, 4-tert.-ブチルフェニル, 4-フルオロ3-クロロフェニル, 4-ブロモ-3-フルオロフェニル, 3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル, 4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル, 2-メトキシ-5-メチルフェニル, 5-クロロ-2-メトキシフェニル, 4-フェノキシフェニル, 2-メチルチオフェニル, 3-メチルチオフェニル, 4-メチルチオフェニル, 5-フルオロ-2-メトキシフェニル, 4-クロロ-3-トリフルオロメチル又は 4-ブロモ-2-メチルフェニルを示し、
R4 は-(CR6R7)nR8
[式中、 nは 0, 1, 2, 3, 4, 5 又は 6 を示し、
R6 は、H 又は C1-5-アルキル（分枝状又は非分枝状,飽和又は不飽和, 置換されていないか又は一回以上置換されている）を示し、
R7 は、H, C1-5-アルキル（分枝状又は非分枝状, 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は一回以上置換されている）, 又は COOR9 を示すか、
又はR6 及びR7 は環 (CH2)kCHR8(CH2)m（式中、 k = 1, 2, 3 及び m = 1, 2）を形成し、
R8 はC3-8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
R9 はH 又はC1-5-アルキル（分枝状又は非分枝状, 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は一回以上置換されている）を示す。]
を示し、
R5 は、 H 又は-(CH2)lR8 （式中、 l は1, 2 又は3を示す。） を示すか,又は
R4 と一緒になって CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR11CH2CH2又は(CH2)3-6
[式中、R11 は、H; C1-5-アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8-シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない）; アリール-, 又はヘテロアリール （それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3-アルキルを介して結合しているアリール , C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）を示す。]
を示す。｝
で表わされる置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体である。
【００１２】
本発明の化合物は、μ- レセプター 及びORL-1- レセプターへの良好な結合を示すが, その他のオピオイドレセプターにも良好な結合を示す。本発明者は、驚くべきことにこれらの化合物がノルアドレナリン及びセロトニン再取り込みの良好な阻害剤であることも見出した。したがってこれらは鬱病及び(又は) 過食及び(又は) 拒食症及び(又は)カタレプシーの治療に及び(又は)抗不安に及び(又は) 覚醒及び(又は)やる気の増加にも適する。
【００１３】
用語 "C1-5-アルキル" 及び "C1-3-アルキル" は、本発明の範囲において非環式の飽和及び不飽和の、1, 2, 3, 4 又は 5 個のC-原子又は1, 2 又は 3 個のC-原子を有する炭化水素残基（分枝状又は非分枝状及び置換されていないか又は１回以上置換されていてよい）, すなわちC1-5-アルカニル, C2-5-アルケニル 及び C2-5-アルキニル又はC1-3-アルカニル, C2-3-アルケニル及びC2-3-アルキニルを含む。その際、アルケニルは少なくとも１個のC-C-二重結合を、そしてアルキニルは少なくとも１個の C-C-三重結合を有する。アルキルはメチル, エチル, n-プロピル, 2-プロピル, n-ブチル, イソ-ブチル, sec.-ブチル, tert.-ブチル, n-ペンチル, イソ-ペンチル, ネオ-ペンチル, エチレニル (ビニル), エチニル, プロペニル (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), プロピニル (-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), 1,1-ジメチルエチル, 1,1-ジメチルプロピル, ブテニル, ブチニル, ペンテニル及びペンチニルを含む群から選ばれるのが好ましい。
【００１４】
用語“シクロアルキル“ 又は "C3-8-シクロアルキル" は、本発明の目的に関して3, 4, 5, 6, 7 又は 8 個の炭素原子を有する環状炭化水素を意味し、この際この炭化水素は飽和又は不飽和 (しかし芳香族でない), 置換されていないか又は １回以上置換されていてよい。シクロアルキルに関して、この概念は飽和又は不飽和 (しかし芳香族でない) シクロアルキルを含み、この基中で１又は２個の炭素原子がヘテロ原子S, N 又は O によって置換されている。C3-8-シクロアルキルは,シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロオクチル, シクロペンテニル, シクロヘキセニル, シクロヘプテニル及び シクロオクテニル, しかもまたテトラヒドロピラニル, ジオキサニル, ジオキソラニル, モルホリニル, ピペリジニル, ピペラジニル, ピラゾリノニル及びピロリジニルを含む群から選ばれるのが好ましい。
【００１５】
表現(CH2)3-6は、-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 及び CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- を意味する。
【００１６】
用語 "アリール" は、本発明の範囲において、環系のうちの１つにもヘテロ原子のない、少なくとも１種の芳香族環を有する炭素環状環系、特にフェニル類, ナフチル類及びフェナントレニル類, フルオロアンスレニル類, フルオレニル類, ランダニル類及びテトラリニル類を意味する。アリール-基は、その他の飽和, (一部)不飽和又は芳香族環系として縮合することができる。各アリール-基は置換されていないか又は1回以上置換されていてよく、この際アリール-置換基は同一か又は異なって、アリールの各々の任意の及び可能な位置にあることができる。フェニル- 又はナフチル-基が特に好ましい。
【００１７】
用語"ヘテロアリール" は、少なくとも1種, 場合により2, 3, 4 又は 5種のヘテロ原子を含む5-, 6- 又は 7-員の環状芳香族基を意味し、この際ヘテロ原子は同一か又は異なり、そしてヘテロ環は置換されていないか又は1回以上置換されていてよい; ヘテロ環が置換されている場合、置換基は同一か又は異なって、ヘテロアリールの各々の任意の及び可能な位置にあることができる。ヘテロ環は二環状又は多環状系の一部であってもよい。好ましいヘテロ原子は窒素, 酸素及び硫黄である。ピロリル, インドリル, フリル(フラニル), ベンゾフラニル, チエニル(チオフェニル), ベンゾチエニル, ベンゾチアゾジアゾリル, ベンゾチアゾリル, ベンゾトリアゾリル, ベンゾジオキソラニル, ベンゾジオキサニル, フタラジニル, ピラゾリル, イミダゾリル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリジニル, ピリダジニル, ピリミジニル, ピラジニル, ピラニル, インダゾリル, プリニル, インドリジニル, キノリニル, イソキノリニル, イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、キナゾリニル, カルバゾリル, フェナジニル, フェノチアジニル又はオキサジアゾリルを含む群から選ばれるのが好ましい。この際一般構造式Iで表わされる化合物への結合は、ヘテロアリール基の各任意の及び可能な環構成員を介して行うことができる。
【００１８】
"アルキル" に関連して、本発明の範囲において“置換された”という用語は、F, CI, Br, I, -CN, =O, =S, NH2, NH-アルキル, NH-アリール, NH-ヘテロアリール, NH-シクロアルキル, NH-アルキル-アリール, NH-アルキル-ヘテロアリール, NH-アルキル-OH, N(アルキル)2, N(アルキル-アリール)2, N(アルキル-ヘテロアリール)2, N(シクロアルキル)2, N(アルキル-OH)2, NH(C=O)アルキル, NH(C=O)アリール, NO2, SH, S-アルキル, S-アリール, S-ヘテロアリール, S-アルキル-アリール, S-アルキル-ヘテロアリール, S-シクロアルキル, S-アルキル-OH, S-アルキル-SH, OH, O-アルキル, O-アリール, O-ヘテロアリール, O-アルキル-アリール, O-アルキル-ヘテロアリール, O-シクロアルキル, O-アルキル-OH, CHO, C(=O)C1-6 アルキル, C(=S)C1-6 アルキル, C(=O)アリール, C(=S)アリール, C(=O)C1-6 アルキル-アリール, C(=S)C1-6-アルキル アリール, C(=O)-ヘテロアリール, C(=S)-ヘテロアリール, C(=O)-シクロアルキル, C(=S)-シクロアルキル, CO2H, CO2-アルキル, CO2-アルキル-アリール, C(=O)NH2, C(=O)NH-アルキル, C(=O)NH-アリール, C(=O)NH-シクロアルキル, C(=O)N(アルキル)2, C(=O)N(アルキル-アリール)2, C(=O)N(アルキル-ヘテロアリール)2, C(=O)N(シクロアルキル)2, SO-アルキル, SO2-アルキル, SO2NH2, SO3H, PO(O-C1-6 アルキル)2, Si(C1-6-アルキル)3, Si(C3-8-シクロアルキル)3, Si(CH2-C3-8-シクロアルキ)3, Si(フェニル)3, シクロアルキル, アリール 又は ヘテロアリールによって１個以上の水素基が置換されることを意味し, この際“多数回置換された”基とは、異なる及び同一の原子に多数回、たとえば２又は３回置換されている基を意味し、たとえば３回、たとえばCF3又は-CH2CF3の場合のように同一のＣ−原子が置換されている基、あるいは-CH(OH)-CH=CH-CHCl2 の場合のように異なる位置で置換されている基を意味する。多数回置換は同一置換基又は異なる置換基によって行うことができる。場合により置換基それ自体が置換されていてもよい;したがって、-Oアルキルは特に-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OHも含む。
【００１９】
"アリール", "ヘテロアリール" 並びに "シクロアルキル" に関して、本発明の範囲において、 "1回以上置換されている" なる用語は環系の水素原子1個以上が、F, CI, Br, I, CN, NH2, NH-アルキル, NH-アリール, NH-ヘテロアリール, NH-アルキル-アリール, NH-アルキル-ヘテロアリール, NH-シクロアルキル, NH-アルキル-OH, N(アルキル)2, N(アルキル-アリール)2, N(アルキル-ヘテロアリール)2, N(シクロアルキル)2, N(アルキル-OH)2, NO2, SH, S-アルキル, S-シクロアルキル, S-アリール, S-ヘテロアリール, S-アルキル-アリール, S-アルキル-ヘテロアリール, S-シクロアルキル, S-アルキル-OH, S-アルキル-SH, OH, O-アルキル, O-シクロアルキル, O-アリール, O-ヘテロアリール, O-アルキル-アリール, O-アルキル-ヘテロアリール, O-シクロアルキル, O-アルキル-OH, CHO, C(=O)C1-6 アルキル, C(=S)C1-6 アルキル, C(=O)アリール, C(=S)アリール, C(=O)-C1-6 アルキル-アリール, C(=S)C1-6 アルキル-アリール, C(=O)-ヘテロアリール, C(=S)-ヘテロアリール, C(=O)-シクロアルキル, C(=S)-シクロアルキル, CO2H, CO2-アルキル, CO2-アルキル-アリール, C(=O)NH2, C(=O)NH-アルキル, C(=O)NH-アリール, C(=O)NH-シクロアルキル, C(=O)N(アルキル)2, C(=O)N(アルキル-アリール)2, C(=O)N(アルキル-ヘテロアリール)2, C(=O)N(シクロアルキル)2, S(O)-アルキル, S(O)-アリール, SO2-アルキル, SO2-アリール, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S;アルキル, シクロアルキル, アリール 及び(又は)ヘテロアリールによって、１種の原子又は場合により種々の原子(この際置換基は場合によりそれ自体置換されていてもよい)で、1回以上, たとえば ２-, ３- ４- 又は ５回置換されることを意味する;その際多数回置換は同一か又は異なる置換基によって行われる。
【００２０】
“塩”なる用語は、本発明の有効物質のあらゆる形態を意味し、この際これはイオン形をとるか又は荷電されて、対向イオン（カチオン又はアニオン）とカップリングするか又は溶解された状態にある。この用語は有効物質と他の分子及びイオンの錯体、特にイオン交換作用を経て錯化された錯体を含むと解される。この用語（及びこれは本発明の好ましい実施態様でもある）は、生理学的に許容し得る塩、特にカチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩及び、アニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩あるいは生理学的に許容し得る酸と又は生理学的に許容し得るカチオンと共に形成される塩を意味する。
【００２１】
アニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩の概念は、本発明の範囲においてカチオンとして少なくとも１種の本発明の化合物−−−ほとんど、たとえば窒素がプロトン化されている−−−−と少なくとも１種のアニオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。これは本発明の範囲において生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩、すなわち各々の有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。特定の酸の生理学的に許容し得る塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、5-オキソ-プロリン, ヘキサン-1-スルホン酸, ニコチン酸, 2-, 3- 又は 4-アミノ安息香酸, 2,4,6-トリメチル-安息香酸, α−リポン酸、アセチルグリシン、リン酸、マレイン酸、マロン酸、馬尿酸及び（又は）又はアスパラギン酸の塩である。塩酸塩,クエン酸塩及び半クエン酸塩（ヘミシトラート）が特に好ましい。
【００２２】
生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩なる用語は、本発明の範囲においてアニオンとしてそれぞれの有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。その塩酸塩及びクエン酸塩が特に好ましい。生理学的に許容し得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、5-オキソ-プロリン, ヘキサン-1-スルホン酸, ニコチン酸, 2-, 3- 又は 4-アミノ安息香酸, 2,4,6-トリメチル-安息香酸, α−リポン酸、アセチルグリシン、馬尿酸及び（又は）又はアスパラギン酸の塩である。
【００２３】
カチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩なる用語は、本発明の範囲においてアニオンとして少なくとも１種の本発明の化合物［大抵（脱プロトン化された）酸］と少なくとも１種のカチオン、好ましくは無機のカチオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、しかもまた（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）又は（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が特に好ましい。
【００２４】
生理学的に許容し得るカチオンと共に形成される塩なる用語は、本発明の範囲においてアニオンとしてそれぞれの化合物の少なくとも１種と少なくとも１種の無機のカチオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、しかもまたアンモニウム塩、特にしかも（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）又は（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が特に好ましい。
【００２５】
本発明の 置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体の好ましい実施態様に対して、R1及びR2は、相互に無関係にH; C1-5 アルキル（飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）示すか、
又は 基 R1及びR2 は一緒になって環を形成し、そしてCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2又は (CH2)3-6
(式中、R10 は、H; C1-5-アルキル（飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）示す。)
を示す。
【００２６】
置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体（式中、R1 及びR2 が、相互に無関係にCH3又はHを示すが、R1及びR2 は同時にHを示さない。）が特に好ましい。
【００２７】
更に、置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体
（式中、
R3 が、シクロペンチル, シクロヘキシル, ナフチル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル又は ピリジル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;飽和、非分枝状C1-2-アルキルを介して結合しているC5-6-シクロアルキル, フェニル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, ピリジル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; フェニル, 2-フルオロフェニル, 3-フルオロフェニル, 4-フルオロフェニル, 2-クロロフェニル, 4-クロロフェニル, 3-クロロフェニル, 2-ブロモフェニル, 3-ブロモフェニル, 4-ブロモフェニル, 2-シアノフェニル, 3-シアノフェニル, 4-シアノフェニル, 2-メチルフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 2-メトキシフェニル, 3-メトキシフェニル, 4- メトキシフェニル, 2-トリフルオロメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 4-トリフルオロメチルフェニル, 2-エチルフェニル, 3-エチルフェニル, 4-エチルフェニル, 2-エトキシフェニル, 3-エトキシフェニル, 4-エトキシフェニル, 2-ヒドロキシフェニル, 3-ヒドロキシフェニル, 4-ヒドロキシフェニル, 2,3-ジクロロフェニル, 3,4-ジクロロフェニル, 3,5-ジクロロフェニル, 2,4-ジクロロフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 3,4-ジフルオロフェニル, 3,5-ジフルオロフェニル, 2,4-ジフルオロフェニル, 2-フルオロ-3-クロロフェニル, 2-クロロ-3-フルオロフェニル, 2-クロロ-4-フルオロフェニル, 2-フルオロ-4-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-メチルフェニル, 4-tert.-ブチルフェニル, 4-フルオロ3-クロロフェニル, 4-ブロモ-3-フルオロフェニル, 3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル, 4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル, 2-メトキシ-5-メチルフェニル, 5-クロロ-2-メトキシフェニル, 4-フェノキシフェニル, 2-メチルチオフェニル, 3-メチルチオフェニル, 4-メチルチオフェニル, 5-フルオロ-2-メトキシフェニル, 4-クロロ-3-トリフルオロメチル又は 4-ブロモ-2-メチルフェニル を示し、
特に
R3 が、ナフチル, チオフェニル 又はピリジル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;飽和、非分枝状C1-2-アルキル基を介して結合しているC5-6-シクロアルキル, フェニル, ナフチル, チオフェニル, ピリジル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; フェニル, 2-フルオロフェニル, 3-フルオロフェニル, 4-フルオロフェニル, 2-クロロフェニル, 4-クロロフェニル, 3-クロロフェニル, 2-シアノフェニル, 3-シアノフェニル, 4-シアノフェニル, 2-メチルフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 2-メトキシフェニル, 3-メトキシフェニル, 4- メトキシフェニル, 2-トリフルオロメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 4-トリフルオロメチルフェニル, 2-エチルフェニル, 3-エチルフェニル, 4-エチルフェニル, 2-エトキシフェニル, 3-エトキシフェニル, 4-エトキシフェニル, 2,3-ジクロロフェニル, 3,4-ジクロロフェニル, 3,5-ジクロロフェニル, 2,4-ジクロロフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 3,4-ジフルオロフェニル, 3,5-ジフルオロフェニル, 2,4-ジフルオロフェニル, 2-フルオロ-3-クロロフェニル, 2-クロロ-3-フルオロフェニル, 2-クロロ-4-フルオロフェニル, 2-フルオロ-4-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-メチルフェニル, 4-tert.-ブチルフェニル, 4-フルオロ3-クロロフェニル, 3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル, 4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル, 2-メトキシ-5-メチルフェニル, 5-クロロ-2-メトキシフェニル, 4-フェノキシフェニル, 2-メチルチオフェニル, 3-メチルチオフェニル, 4-メチルチオフェニル又は 4-クロロ-3-トリフルオロメチルを示す。）
が好ましい。
【００２８】
特に好ましくは、置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体（式中、R3 がピリジル（置換されているか又は置換されていない）, フェニル, 3-フルオロフェニル 又は 4-フルオロフェニル、特にフェニルを示す。）である。
【００２９】
置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体（式中、R6 がHを示し、そしてR7 がH、CH3 又はCOOR9 を示すか、又は R6 及びR7 が環(CH2)kCHR8(CH2)m （式中、 k = 1, 2 又は 3及び m = 1 又は 2）を形成する。）も好ましい。
【００３０】
更に、置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体（式中、R5 がHを示す。）が好ましい。
【００３１】
更に、置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体
（式中、R8 が、シクロブチル, シクロプロピル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロオクチル, アントラセニル, インドリル, ナフチル, ベンゾフラニル, ベンゾチオフェニル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ベンゾジオキソラニル, アセナフチル, カルバゾリル, フェニル, チオフェニル, フリル, ピリジル, ピロリル, ピラジニル又はピリミジル, フルオレニル, フルオロアンセニル, ベンゾチアゾリル, ベンゾトリアゾリル又は ベンゾ[1,2,5]チアゾリル又は1,2-ジヒドロアセナフテニル, ピリジニル, フラニル, ベンゾフラニル, ピラゾリノニル, オキソピラゾリノニル, ジオキソラニル, アダマンチル, ピリミジニル, キノリニル, イソキノリニル, フタラジニル又はキナゾリニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
特に
R8 がシクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロオクチル, アントラセニル, インドリル, ナフチル, ベンゾフラニル, ベンゾチオフェニル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ベンゾジオキソラニル, アセナフチル, カルバゾリル, フェニル, チオフェニル, フリル, ピリジル, ピロリル, ピラジニル又はピリミジル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す。）
が好ましい。
【００３２】
置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体（式中、R8 がフェニル又はインドリル（それぞれ１回以上置換されている）を示す。）が、特に好ましい。
そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
N-ベンジル-2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-フェネチル-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フルオロ-ベンジル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フェニル-ブチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)-ブチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)-プロピル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)-ペンチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)-ヘキシル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェネチルアセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フェニルブチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩
カリウム; 2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパナート
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)-ブチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)-プロピル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)-ペンチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)-ヘキシル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェニル-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-p-トリル-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-アセトアミド; 塩酸塩
を含む群からなる、置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体が最も好ましい。
【００３３】
本発明の物質は、たとえば様々な疾患に関連して問題となるORL-1-レセプターに作用し, それゆえこれは医薬中の医薬有効物質として適する。したがって、本発明の別の対象は、少なくとも１種の本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体, 並びに場合により適当な添加物及び(又は)助剤及び(又は)場合によりその他の有効物質を含む医薬である。
【００３４】
本発明の医薬は、少なくとも１種の本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体と共に、場合により適当な添加剤及び（又は） 助剤、たとえばまた担体材料, 増量剤、溶剤、希釈剤、着色料及び（又は）結合剤を含み、そして液状医薬として注射用溶液、滴剤、又は液剤の形で、半固形医薬として顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、硬膏剤/スプレープラスター（Spruehpflaster）又はエアゾールの形で投与することができる。助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が最適である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に溶解された形でデポ剤としての又は硬膏剤としての本発明のシクロヘキシル酢酸誘導体は、適当な経皮適用調合物である。経口又は経皮投与可能な調合物形態は、本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を遅延された状態で遊離することができる。本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を非経口長期デポ形態、たとえばインプラント又は埋め込まれたポンプの形でも使用することができる。原則的に本発明の医薬に、当業者に周知のその他の有効物質を更に添加することができる。
【００３５】
患者に投与すべき有効物質の量は、患者の体重、投与の種類、症状及び病気の重さに依存して変化する。少なくとも１種の本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を、通常 0,00005〜50 mg/kg, 好ましくは0,001 〜0,5 mg/kg投与することができる。
【００３６】
本発明の医薬の前記形態のすべてに対して、この医薬が少なくとも１種の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体が更に別の有効物質, 特にオピオイド, 好ましくは強いオピオイド, 特にモルヒネ, 又は麻酔薬、好ましくはヘキソバルビタール又はハロタンを含む場合、特に好ましい。
【００３７】
医薬の好ましい形態で、 含まれる本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体は純粋なジアステレオマー及び(又は)エナンチオマーとして, ラセミ化合物として又は ジアステレオマー及び(又は) エナンチオマーの非-等モル又は等モル混合物として存在する。
【００３８】
ORL-1-レセプター、しかもまたその他のオピオイドレセプターは特に苦痛発生で確認される。したがって本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を苦痛, 特に急性、神経障害性又は慢性苦痛の治療用医薬の製造に使用することができる。
【００３９】
したがって本発明の別の対象は、本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を苦痛, 特に急性、神経障害性又は慢性苦痛の治療用医薬の製造に使用する方法である。
【００４０】
本発明は、また本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、うつ病、カタレプシー、癲癇、アルツハイマー病、老人性痴呆症、全般性認知機能障害(general cognitive dysfunction)、学習及び記憶障害（向知性薬として）、禁断症状、アルコールー及び（又は）麻薬−及び（又は）薬物−乱用及び（又は）依存症、性的機能障害、心臓血環疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒症、偏頭痛、聴力障害、腸運動障害、摂食障害、食欲不振、脂肪過多症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁を治療するための医薬の製造に、又は筋弛緩剤、抗痙攣剤又は麻酔剤としての医薬の製造に、又はオピオイド鎮痛剤又は麻酔剤を用いる治療での併用投与用医薬の製造に、又は利尿薬又は抗ナトリウム排泄増加薬又は抗不安薬の製造に、運動活性モジュレーション用医薬の製造に、神経伝達物質の遊離のモジュレーション及びこれに付随する神経変性疾患の治療用医薬の製造、オピオイドの禁断症状の治療及び(又は) オピオイド中毒の可能性の軽減用医薬の製造に使用する方法に関する。
【００４１】
その際、使用される本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体が純粋なジアステレオマー及び(又は)エナンチオマーとして, ラセミ化合物として又は ジアステレオマー及び(又は) エナンチオマーの非-等モル又は等モル混合物として存在する場合、前記使用方法のうちの１つにおいて好ましいといえる。
【００４２】
本発明の別の対象は、本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体又は本発明の医薬の治療上有効な薬用量の投与によって苦痛、特に慢性苦痛の治療を必要とする、ヒトでない哺乳類又はヒトを、特に上記適応症の１つで、治療する方法にある。
【００４３】
本発明の別の対象は、次の記載及び実施例に記載されている様に本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を製造する方法である。
【００４４】
一般合成反応式:
【００４５】
【化２】
【００４６】
基 R01 及びR02 は、R1及びR2に記載の意味を有し, そして更に保護基を示すことができる。
【００４７】
式A で表わされる適する4-アミノシクロヘキサノン の製造は、文献から公知である(Lednicer et al., J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430; WO 0290317)。
【００４８】
ホスホノ酢酸エステル, 好ましくは ホスホノ酢酸-トリメチルエステル又は ホスホノ酢酸-トリエチルエステルを、先ず強塩基, 好ましくは カリウム-tert.ブチラート, 水素化ナトリウム又はブチルリチウムと, ついで 式Aで表わされる4-アミノシクロヘキサノンと反応させる。それによって、R3 1 2-ピリジルであるα,β-不飽和エステル II, R3 = 2-ピリジルである β-ヒドロキシ-カルボン酸 IIIが生じる。
【００４９】
【化３】
【００５０】
エステルII 又はIII を、適当な水性、塩基性溶液, 好ましくは 酸化カリウム- 又は水酸化リチウム-溶液で, RT（=室温） 又は僅かに高められた温度で加水分解して、対応するカルボン酸IV 又はVを生じさせる。
【００５１】
【化４】
【００５２】
式IV又はV で表わされるカルボン酸をそのまま又はその対応する塩酸塩として脱水剤, 好ましくはカルボジイミド特に好ましくはジシクロヘキシル-カルボジイミドの使用下に, 活性化剤, 好ましくは 1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で,式R4R5NHで表わされるアミンと反応させて、式Ia で表わされる対応する本発明の化合物を生じさせる。
【００５３】
【化５】
【００５４】
式 Iaで表わされるシクロヘキシリデン-アセトアミド-誘導体のCC-二重結合を、場合により文献公知の方法にしたがって, 好ましくはパラジウム- 又は白金-触媒による不均一系接触水素化によって又はロジウム触媒を用いる均一系接触水素化によって, それぞれRT 〜60℃の温度で、そして1 バール〜6 バールの水素圧下に, 特に好ましくは RTで 2 〜3 バールの水素圧下に 炭に担持されたパラジウム上で還元して,式 Ib で表わされるシクロヘキシルアセトアミド誘導体を生じさせる。
【００５５】
【化６】
【００５６】
二重結合を場合により合成の別の時点でも還元することができる。この場合最初の工程のホスホノ酢酸エステルとの反応の後、二重結合を文献公知の方法にしたがって, 好ましくはパラジウム- 又は白金-触媒による不均一系接触水素化によって又はロジウム触媒を用いる均一系接触水素化によって, それぞれRT 〜60℃の温度で、そして1 バール〜6 バールの水素圧下に, 特に好ましくは RTで 2 〜3 バールの水素圧下に 炭に担持されたパラジウム上で還元する。ついで上述のようにエステル加水分解によって処理を続ける。
【００５７】
R4 がアリール基、そしてR5 がH を意味する場合、エステルを 強塩基, 好ましくは nBuLi, 及びアニリンの存在下に反応させて直ちに 式Icで表わされる本発明の化合物を生じさせることもできる。
【００５８】
【化７】
【００５９】
場合により、ついでR01 及びR02 の保護基を当業者に周知の方法にしたがって離脱させる。
【００６０】
別の合成法:
【００６１】
【化８】
【００６２】
基S1及びS2 （保護基を意味する。）[たとえば置換された又は置換されていないアルキル, 特に(CH2)n （n = 2-4）]によって保護された、式 Bで表わされるシクロヘキサン-1,4-ジオンを、強塩基, 好ましくは カリウム-tert.ブチラート, 水素化ナトリウム又はブチルリチウム の存在下にホスホノ酢酸エステル, 好ましくは ホスホノ酢酸-トリメチルエステル又はホスホノ酢酸-トリエチルエステルと反応させる。この反応でa,b-不飽和エステル VIが生じる。
【００６３】
【化９】
【００６４】
エステルＶＩを、適当な水性、塩基性溶液, 好ましくは酸化カリウム-又は水酸化リチウム-溶液で, RT又は僅かに高められた温度で加水分解して、対応するカルボン酸VIIを生じさせる。
【００６５】
【化１０】
【００６６】
式 VIIで表わされるカルボン酸を、そのまま又はその対応する塩酸塩として脱水剤, 好ましくはカルボジイミド, 特に好ましくはジシクロヘキシル-カルボジイミドの使用下に,活性化剤, 好ましくは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で, 式R4R5NH で表わされるアミンと反応させて、式 VIIIで表わされるアミンを生じさせる。
【００６７】
【化１１】
【００６８】
式 VIII で表わされる化合物から、保護基 S1及びS2 を離脱し, 式 IX で表わされる4-置換されたシクロヘキサノン誘導体を生じさせる。
【００６９】
【化１２】
【００７０】
式 IXで表わされる化合物を、 式 HNR01R02で表わされる化合物の存在下にシアン化物, 好ましくは シアン化カリウム又はTMSCNと反応させて、式 Xで表わされる 4-置換された 1-アミノ-1-シアノ-シクロヘキサン誘導体を生じさせる。
【００７１】
【化１３】
【００７２】
式 Xで表わされるアミノニトリルを、 金属有機試薬, 好ましくは金属-R3 で表わされる グリニャール試薬又は式有機リチウム試薬と反応させて、式 Iaで表わされる本発明の化合物を生じさせる。
【００７３】
【化１４】
【００７４】
第一合成法に記載したように、ついで一般式Iaで表わされる化合物を還元して、一般式Ibで表わされる化合物を生じさせることができる。 あるいはこの処理で、二重結合を前の時点で還元することもできる。すなわち化合物VIII を第一合成法に記載した方法したがって還元することができる。ついで記載した処理が適宜続けられる。
【００７５】
場合により、ついでR01 及び R02の保護基を当業者に周知の方法で離脱させる。
【実施例】
【００７６】
次の実施例は本発明をさらに詳細に説明するものであって、一般的な発明思想を制限するものではない。
【００７７】
製造された化合物の収率は最適化されていない。
【００７８】
全ての温度は未修正である。
【００７９】
「エーテル」の記載はジエチルエーテルを意味し、「ＥＥ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味する。「当量」の記載は質量当量を意味し、「RT」は室温を意味し、「rac.」はラセミ性を意味し、「Ｖｏｌ．％」は容量％を意味し、「ｍ％」は質量％を意味し、「Ｍ」はモル／ｌで表わされる濃度を示す。
【００８０】
カラムクロマトグラフィーの固定相として、シリカゲル（シリカゲル ６０）（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｅ．メルク社、ダルムシュタット）を使用した。
【００８１】
薄層クロマトグラフィー分析は、ＨＰＴＬＣ−既製プレート（ＨＰＴＬＣ−既成プレート，シリカゲル ６０ Ｆ ２５４，Ｅ．メルク社，ダルムシュタット）を用いて実施した。
【００８２】
クロマトグラフィー分析のための溶離剤の混合比は常に容量／容量で表示した。
【００８３】
以下に使用される化合物は市場で入手できるか又は その製造は従来技術から公知であるか又は当業者に自明な方法で従来技術から導かれる。
【００８４】
(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-メチルエステル
無水DMF (60 ml)中に4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキサノン (2,0 g, 9,2 mmol)を有する溶液に、ホスホノ酢酸トリメチルエステル (1,99 ml, 13,8 mmol)をアルゴン下で添加する。カリウム-tert.-ブチラート (1,54 g, 13,8 mmol)を添加する。反応混合物を4時間60 ℃ に加温し、冷却後氷 (40 g)上に注ぐ。エーテル (150 ml)の添加後、相分離を行い、ついで水性相を再度 エーテル (2 ×50 ml)を用いて抽出する。一緒にされた有機相を乾燥させて、濃縮する。それによって、メチルエステルが黄色油状物として粗収率97 % (2,42 g)で得られる。
【００８５】
(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-メチルエステル-塩酸塩
(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-メチルエステル (2,4 g, 8,7 mmol) をエチルメチルケトン (70 ml)に溶解させ、氷冷下でクロロトリメチルシラン (1,66 ml, 13,17 mmol)を添加する。5 時間の反応させた後、エステルの塩酸塩 を無色固体として 収率78 % (1,95 g) （融点204-208℃）で得ることができる。
【００８６】
(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩
エタノール (200 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-メチルエステル-塩酸塩 (1,8 g, 5,8 mmol)を有する溶液に、 1,7M KOH (70,5 ml, 120 mmol)を添加し、16 時間 、RTで攪拌する。 反応混合物を濃縮し、残留物を水 (40 ml)中に取る。水性相をエーテル（2×40ml）で振出し、5.5M塩酸23.6ml, 130mmol)を添加する。水性相の濃縮後、残留物を エタノール (2 ×40 ml)で抽出し, 残存する塩化カリウムを分離して、濾液を濃縮する。これによって酸の塩酸塩が収率98 % (1,67 g)で 無色固体として得られる。
【００８７】
2-(ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド(10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (200 mg, 0,676 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (182 mg, 1,35 mmol), トリプタミン (108 mg, 0,676 mmol) 及びN-メチルモルホリン (0,148 ml, 1,35 mmol) を添加する。澄明な溶液を0℃に冷却して、 ジシクロヘキシルカルボジイミド (278 mg, 1,35 mmol) を添加する。反応混合物を 3日間 RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml)からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。得られた濾液をエーテルで抽出する。水性相に、5M 水酸化ナトリウム溶液 (2 ml, 10 mmol) を添加して、水 (150 ml)で希釈する。そのによって生成物を無色固体として 収率31 % (84 mg）として沈殿する。
【００８８】
2-(ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド-塩酸塩 (例 1)
エチルメチルケトン (15 ml) 中に2-(ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド (75 mg, 0,178 mmol)を有する溶液に、クロロトリメチルシラン (0,034 ml, 0,26 mmol) を添加する。2時間後、その塩酸塩をベージュ色固体として 収率75 % (61 mg) （融点 203-207 ℃）で単離することができる。
【００８９】
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸-メチルエステル
ジメチルホルムアミド (10 ml) 中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (200 mg, 0,676 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (182 mg, 1,35 mmol), L-トリプトファンメチルエステル-塩酸塩 (172 mg, 0,676 mmol) 及びN-メチル-モルホリン (0,148 ml, 1,35 mmol) を添加する。この溶液を、0°Cに冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (278 mg, 1,35 mmol) を添加する。反応混合物を、6日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、 沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。得られた濾液をエーテルで抽出する。有機相を濃縮して, それによって生成物が黄色油状物(142 mg) として得られる。
【００９０】
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩 (非極性ジアステレオ異性体; 例 2)
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシリデン)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸-メチルエステル (142 mg, 0,3 mmol)を、エチルメチルケトン (9 ml)に溶解させて、クロロトリメチルシラン (0,055 ml, 0,43 mmol) を添加する。2時間後、生成物を無色化合物として収量50 mg (15 %) （融点 164-168 ℃）で得ることができる。
【００９１】
(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (200 mg, 0,676 mmol) をジクロロメタン (10 ml)に溶解させて、 トリエチルアミン (0,28 ml, 2,0 mmol) 及びN,N' ジ(スクシンイミジル)カーボネート(345 mg, 1,35 mmol) をアルゴン下に を添加する。24 時間反応させた後、反応混合物を濃縮し、エーテル (20 ml) 中に取り、 飽和 NaHCO3-溶液 (2 × 5 ml) で抽出する。有機相の乾燥及び濃縮の後、 生成物が収率52 % (124 mg) で無色油状物として得られる。
【００９２】
(2S)-2-[(RS)-2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシリデン)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸-メチルエステル
アセトニトリル (10 ml) 中に (4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル (104 mg, 0,29 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 先ずL-トリプトファンメチルエステル(3, 74 mg, 0,29 mmol)を、ついで トリエチルアミン (0,071 ml, 0,5 mmol) を添加する。反応混合物を、2日間RTで攪拌し, ついで濃縮し、エーテル (30 ml) 中に取る。 有機相を飽和 NaHCO3-溶液(2 × 10 ml) で振出し、乾燥後濃縮する。それによって粗生成物が無色油状物として収量92 mg (69 %)で得られる。
【００９３】
(2S)-2-[(RS)-2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩 (極性ジアステレオ異性体; 例 3)
エチルメチルケトン (3 ml) 中に(2S)-2-[(RS)-2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸-メチルエステル (92 mg, 0,2 mmol)を有する溶液に、クロロトリメチルシラン (0,038 ml, 0,3 mmol) を添加し、2 時間RTで攪拌する。 それによって生成物(43 mg, 43 %) （融点 193-195℃）が 無色固体として 沈殿する。この物質は２つの可能なジアステレオ異性体のうちの極性ジアステレオ異性体と分かった。
【００９４】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml) 中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (500 mg, 1,69 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (456 mg, 3,38 mmol), DL-α-メチルトリプタミン(0,142 ml, 1,69 mmol)及び N-メチルモルホリン (0,375 ml, 3,38 mmol) を添加する。この溶液を、0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (687 mg, 3,38 mmol) を添加する。反応混合物を6日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。 それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。濾液に5M 水酸化ナトリウム溶液 (2 ml, 10 mmol) を添加し、水 (200 ml)で希釈する。 それによって 生成物をベージュ色固体として沈殿し、 収率83 % (581 mg) で得ることができる。 シリカゲル上でのクロマトグラフィー分離を、 EE/メタノール (15 : 1), (10 : 1) 及び(5 : 1)を用いて行う。それによって2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体を、収率24 % (165 mg) で無色固体（融点 184-187℃）として得られる。 2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミドの極性ジアステレオ異性体を、収率18 % (126 mg)で 無色油状物として単離することができる。- ２つのアミドはジアステレオ異性体純粋である。
【００９５】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド; 塩酸塩 (例 4 及び5)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド (156 mg, 0,397 mmol)の非極性ジアステレオ異性体を、穏やかに加温しながらエチルメチルケトン (11 ml)に溶解させて、 クロロトリメチルシラン (0,075 ml, 0,59 mmol) を添加する。1,5時間後、 その塩酸塩 (例 4)を無色固体として収率55 % (96 mg) （融点 175-180 ℃）で単離する。
【００９６】
エチルメチルケトン (5 ml)2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド (133 mg, 0,32 mmol)を有する極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,06 ml, 0,48 mmol)を添加して、 1,5 時間RTで攪拌する。 それによって 塩酸塩 (例 5)(66 mg, 46 %)（融点 182-186 ℃）が、無色固体として沈殿する。
【００９７】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml) 中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (300 mg, 1,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 3-フェニル-1-プロピルアミン (0,142 ml , 1,0 mmol) 及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。この溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を、3日間 RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。得られた濾液をエーテルで抽出する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (2 ml, 10 mmol) を添加し、水 (200 ml)で希釈する。そのによって生成物を無色固体として沈殿して、収率55 % (209 mg)及び融点 140-142℃で得ることができる。
【００９８】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 6)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド (203 mg, 0,536 mmol)を穏やかに加温しながらエチルメチルケトン (12 ml)に溶解させ、 クロロトリメチルシラン (0,101 ml, 0,8 mmol) を添加する。2時間後、生成物を無色固体として 収率95 ％(211 mg)及び融点 225-230℃で単離することができる。
【００９９】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-フェネチルアセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (296 mg, 1,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 2-フェニルにエチルアミン (0,125 ml, 1,0 mmol) 及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、 ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を 10日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、3日間5℃で保存する。そのによって生成物が無色固体として収率62％ (223 mg)及び融点 153-155℃で沈殿する。
【０１００】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-フェネチルアセトアミド; 塩酸塩 (例 7)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-フェネチルアセトアミド (225 mg, 0,62 mmol) を穏やかに加温しながらエチルメチルケトン (12 ml)に溶解させて、 クロロトリメチルシラン (0,118 ml, 0,93 mmol) を添加する。2時間後、 生成物を無色固体として収率86 % (213 mg)で単離する。
【０１０１】
N-ベンジル-2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (296 mg, 1,0 mmol)を有する溶液に、 アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), ベンジルアミン (0,109 ml, 1,0 mmol) 及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、 ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を 12日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、3日間 5℃で保存する。そのによって生成物が無色固体として 収率65 % (227 mg)及び融点 145-148 ℃で沈殿する。
【０１０２】
N-ベンジル-2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)アセトアミド; 塩酸塩 (例 8)
N-ベンジル-2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)アセトアミド (206 mg, 0,59 mmol)をエチルメチルケトン (12 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,112 ml, 0,88 mmol) を添加する。2時間後、 その塩酸塩 (例 8)を無色固体として融点 220-226℃及び収率 99 % (225 mg)で単離する。
【０１０３】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フェニルブチル)アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (296 mg, 1,0 mmol)を有する溶液に、 アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 4-フェニルブチルアミン (0,158 ml, 1,0 mmol) 及び N-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を 5日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、16時間5 ℃で 保存する。それによって生成物が収率75 ％(294 mg) で無色油状化合物として沈殿する。
【０１０４】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フェニルブチル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 9)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フェニルブチル)アセトアミド (292 mg, 0,747 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,14 ml, 1,12 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩を無色固体として 収率69 % (221 mg)で単離する。
【０１０５】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フルオロフェニル )アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (296 mg, 1,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 4-フルオロアニリン (0,095 ml, 1,0 mmol) 及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を 7日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、3日間 5 ℃で 保存する。そのによって生成物が無色固体として収率82 % (287 mg)で沈殿する。
【０１０６】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4フルオロ-フェニル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 10)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4フルオロ-フェニル)アセトアミド (266 mg, 0,755 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,139 ml, 1,1 mmol) を添加する。 2,5時間後、その塩酸塩を無色固体として 収率52 % (152 mg)で単離する。
【０１０７】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシリデン)-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (296 mg, 1,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 4-フルオロベンジルアミン (0,114 ml, 1,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を 12日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、16時間5℃で 保存する。そのによって生成物が無色固体として収率75 ％ (275 mg)及び融点 149-151℃で沈殿する。
【０１０８】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 11)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド (252 mg, 0,688 mmol) を穏やかに加温しながらエチルメチルケトン (10 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,126 ml, 1,0 mmol) を添加する。 2,5時間後、 その塩酸塩を無色固体（融点 214-218℃）として収率 71％ (196 mg)で単離する。
【０１０９】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(4フルオロ-フェニル)-エチル]アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (296) mg, 1,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 2-(4-フルオロフェニル)エチルアミン (0,131 ml, 1,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を 6日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、16時間5 ℃で 保存する。それによって 生成物が収率66 % (252 mg) で無色油状化合物として沈殿する。
【０１１０】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(4-フルオロフェニル )-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 12)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(4フルオロ-フェニル)-エチル]アセトアミド (252 mg, 0,66 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,126 ml, 1,0 mmol) を添加する。2時間後、その塩酸塩を無色固体として融点 157-160℃及び収率 74％(203 mg)で単離する。
【０１１１】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (475 mg, 1,6 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (432 mg, 3,2 mmol), 2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン (0,225 ml, 1,6 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,355 ml, 3,2 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (660 mg, 3,2 mmol) を添加する。反応混合物を 6日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、4日間5 ℃で 保存する。それによって 生成物がベージュ色固体として 収率70 % (465 mg）として沈殿する。
【０１１２】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 13)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)アセトアミド (432 mg, 1,03 mmol)をエチルメチルケトン (7 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,195 ml, 1,5 mmol) を添加する。2時間後、その塩酸塩を無色固体として融点 133-136℃及び収率89％(415 mg)で単離する。
【０１１３】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (499 mg, 1,7 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (459 mg, 3,4 mmol), C-(1H-インドール-3-イル)メチルアミン (2, 249 mg, 1,7 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,377 ml, 3,4 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (708 mg, 3,4 mmol) を添加する。反応混合物を 5日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、16時間5℃で 保存する。それによって 生成物が沈殿し (253 mg), これをシリカゲル上で EE/メタノール (4 : 1) 及びメタノールを用いるクロマトグラフィーによって精製する。生成物が油状化合物として収率18％(120 mg) で得られる。
【０１１４】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 14)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)アセトアミド (120 mg, 0,309 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン(0,058 ml, 0,46 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩（融点173-185℃）を 収率63％(82 mg)で単離する。
【０１１５】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)ブチル]アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド(10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (592 mg, 2,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (546 mg, 4,0 mmol), 4-(1H-インドール-3-イル)ブチルアミン(2, 376 mg, 2,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,444 ml, 4,0 mmol) を添加する。澄明な溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (834 mg, 4,0 mmol) を添加する。反応混合物を 4日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (5 ml, 25 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、16時間5℃で 保存する。そのによって生成物が無色固体として 収率45％(387 mg)（融点77-88℃）として沈殿する。
【０１１６】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)ブチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 15)
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)ブチル]アセトアミド (184 mg, 0,428 mmol)をエチルメチルケトン (10 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,08 ml, 0,64 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩 4を無色固体（融点185-188℃）として収率74％ (147 mg)で単離する。
【０１１７】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)-プロピル]アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩(887 mg, 3,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (819 mg, 6,0 mmol), 3-(1H-インドール-3-イル)プロピルアミン (522 mg, 3,0 mmol)及びN-メチルモルホリン(0,666 ml, 6,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,25 g, 6,0 mmol) を添加する。反応混合物を 6日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相を水で希釈し (400 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (5 ml, 25 mmol) を添加し、3日間5℃で保存する。それによって 生成物がベージュ色固体として収率60 ％(742 mg) （融点 85-87℃）で沈殿する。
【０１１８】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)-プロピル]アセトアミド; 塩酸塩 (例 16)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)-プロピル]アセトアミド (742 mg, 1,78 mmol)をエチルメチルケトン (25 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,34 ml, 2,7 mmol) を添加する。2時間後、その塩酸塩をベージュ色固体 （融点 165-173℃）として 収率75 % (606 mg)で単離する。
【０１１９】
5-(1H-インドール-3-イル)ペンタン酸シアンメチルエステル
5-(1H-インドール-3-イル)-ペンタン酸 (5 g, 23 mmol) を、アセトン (25 ml) 及びジメチルホルムアミド (25 ml)からなる混合物に溶解させ、連続して 炭酸カルシウム (3,75 g, 11,5 mmol), クロロアセトニトリル (2,16 ml, 34,5 mmol)、ついでヨウ化カリウム (20 mg) を添加する。60 ℃で6,5時間 、RTで 16時間後、固体残留物を濾過し, アセトン (2 × 30 ml)で洗浄して、濾液を濃縮する。粗生成物を、シリカゲル (130 g) 上でEE/シクロヘキサン (1 : 3)を用いて クロマトグラフィーによって精製する。生成物が無色固体（融点76℃）として収率77％ (4,53 g)で得られる。
【０１２０】
5-(1H-インドール-3-イル)ペンタン酸アミド
テトラヒドロフラン (110 ml)中に5-(1H-インドール-3-イル)ペンタン酸シアンメチルエステル (4,5 g, 17,5 mmol)を有する溶液を、25-％アンモニア溶液 (80 ml) を添加する。3日間室温で攪拌する。反応混合物の後処理を、相分離及びテトラヒドロフラン (2 × 30 ml)を用いる水性相の抽出によって行う。有機相を一緒にし, 飽和塩化ナトリウム溶液 (50 ml)で洗浄し, 乾燥して、濃縮する。残留物を、水 (2 × 10 ml) 及びエーテル (2 × 10 ml)で洗浄して、乾燥する。生成物が無色固体として 収率68 ％(2,56 g)（融点 134-139 ℃）で残存する。
【０１２１】
5-(1H-インドール-3-イル)ペンチルアミン
水素化アルミニウムリチウム (0,87 g, 23,0 mmol)をアルゴン下に 無水テトラヒドロフラン (70 ml) に添加する。無水テトラヒドロフラン (60 ml)中に 5-(1H-インドール-3-イル)ペンタン酸アミド (2,5 g, 11,5 mmol)を有する溶液を、60℃で LiAlH4-懸濁液に添加する。60℃で12時間後、反応混合物にテトラヒドロフラン (30 ml) を添加し、氷冷下で加水分解する。これによって得られたアルミニウム化合物を、濾過によって分離し、 テトラヒドロフラン (3 × 10 ml)で洗浄する。濾液を濃縮する。水 (30 ml)の添加後、アミンを EE (3 × 40 ml) で抽出し, 抽出物を一緒にし、水 (40 ml)で洗浄する。有機相の乾燥及び濃縮の後、生成物が無色固体として収率95％(2,21 g) （融点 69-78℃）で得られる。
【０１２２】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)-ペンチル]アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (887 mg, 3,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(819 mg, 6,0 mmol), 5-(1H-インドール-3-イル)ペンチルアミン (606 mg, 3,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,666 ml, 6,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,25 g, 6,0 mmol) を添加する。反応混合物を 4日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を 、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、3日間5℃で保存する。それによって 生成物をベージュ色固体として 収率69 % (915 mg）として沈殿する。シリカゲル (50 g)上でEE/メタノール (1 : 1) 及びメタノールを用いるクロマトグラフィー精製後、生成物を収率25 %で無色固体 (333 mg) （融点 68-72℃）として単離する。
【０１２３】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)-ペンチル]アセトアミド; 塩酸塩 (例 17)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)-ペンチル]アセトアミド (81 mg, 0,182 mmol)をエチルメチルケトン (3 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,035 ml, 0,27 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩を無色固体（融点 174-183 ℃）として 収率71 % (62 mg)で単離する。
【０１２４】
6-(1H-インドール-3-イル)ヘキサン酸-シアンメチルエステル
6-(1H-インドール-3-イル)-ヘキサン酸 (6,01 g, 26,0 mmol) をアセトン (30 ml) 及びDMF (30 ml)に溶解させて、 ついで連続して炭酸カルシウム (4,23 g, 13,0 mmol), クロロアセトニトリル (2,45 ml, 39,0 mmol) 及び ヨウ化カリウム (20 mg) を添加する。9時間 60℃で、ついで60時間RTで反応させた後、 固体残留物を 濾過によって分離し, アセトン (2 × 10 ml)で洗浄して、濾液を濃縮する。粗生成物が、シリカゲル (150 g)上でEE/シクロヘキサン (1 : 3)を用いるクロマトグラフィーによって精製する。シアンメチルエステルが無色固体（融点 74-76℃）として 収率82 % (5,76 g)で得られる。
【０１２５】
6-(1H-インドール-3-イル)ヘキサンアミド
テトラヒドロフラン (160 ml)中に 6-(1H-インドール-3-イル)ヘキサン酸-シアンメチルエステル (5,72 g, 21,16 mmol)を有する溶液を、25-％アンモニア溶液 (125 ml) に添加し、40 時間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、相分離及びTHF (2 × 40 ml)を用いる水性層の抽出によって行う。 有機抽出物を一緒にし、 飽和NaCl-溶液 (50 ml)で洗浄する。有機相の乾燥及び濃縮の後、 生成物を無色固体として収率98 % (4,75 g)（融点 140-142℃）で単離する。
【０１２６】
6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシルアミン
水素化アルミニウムリチウム (1,7 g, 40,8 mmol) wurde アルゴン下に 無水テトラヒドロフラン (80 ml) を添加する。無水テトラヒドロフラン (100 ml)中に6-(1H-インドール-3-イル)ヘキサンアミド (4,7 g, 20,4 mmol)を有する溶液を攪拌下に40分以内に60℃でLiAlH4-懸濁液に添加する。13時間60 ℃で反応させた後、アルゴン下に、 反応混合物にテトラヒドロフラン (50 ml) を添加し、氷冷下で 水 (42 ml)を添加する。これによって得られたアルミニウム化合物を濾過によって分離し、THF (3 × 30 ml)で洗浄して、濾液を濃縮する。水 (30 ml)の添加後、 アミンを EE (3 × 40 ml) で抽出し、有機抽出物を一緒にし, 水 (40 ml)で洗浄し, 乾燥して、濃縮する。生成物がベージュ色の油状固体として収率99％(4.36 g)で得られる。
【０１２７】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシル]アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (810 mg, 2,73 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(737 mg, 5,46 mmol), 6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシルアミン (590 mg, 2,73 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,606 ml, 5,46 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,13 g, 5,46 mmol) を添加する。反応混合物を 11日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で保存する。それによって 生成物をベージュ色固体として 収率16 % (197 mg）として沈殿する。シリカゲル (20 g) 上でEE/メタノール (4 : 1) を用いるクロマトグラフィー精製後、生成物を収率8％で油状化合物(92 mg) として単離する。
【０１２８】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシル]アセトアミド; 塩酸塩 (例 18)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシル]アセトアミド (78 mg, 0,17 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,033 ml, 0,26 mmol) を添加する。１時間後、エーテル (10 ml)に添加し、10分後、塩酸塩を無色固体（融点 160-164℃）として収率87％(73 mg)で単離する。
【０１２９】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (25 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (840 mg, 3,2 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (864 mg, 6,4 mmol), 3-フェニルプロピルアミン (0,455 ml, 3,2 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,703 ml, 6,4 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,32 g, 6,4 mmol) を添加する。反応混合物を 4日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。濾液を水で希釈し (400 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (5 ml, 25 mmol) を添加し、3日間5℃で保存する。それによって 生成物がベージュ色の油状固体として収率45％(570 mg）として沈殿する。
【０１３０】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド; 塩酸塩 (例 19)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド (180 mg, 0,45 mmol)をエチルメチルケトン (10 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,087 ml, 0,68 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩を無色固体（融点 209-212℃）として収率65 % (126 mg)で単離する。
【０１３１】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド
無水ジメチルホルムアミド (25 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4-(4フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (840 mg, 3,2 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (864 mg, 6,4 mmol), トリプタミン (512 mg, 3,2 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,703 ml, 6,4 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,32 g, 6,4 mmol) を添加し、 4日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。濾液を水で希釈し (400 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (5 ml, 25 mmol) を添加し、4日間 5℃で 保存する。それによって 生成物がベージュ色の油状固体として 収率95％(1,27 mg）として沈殿する。
【０１３２】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 20)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド (871 mg, 2,08 mmol)をエチルメチルケトン (35 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,39 ml, 3,11 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩をベージュ色固体（融点 217-221℃）として収率85％ (810 mg)で単離する。
【０１３３】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド
無水ジメチルホルムアミド (50 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (1,98 g, 7,5 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (2,03 g, 15 mmol), DL-α-メチルトリプタミン (1,3 g, 7,5 mmol)及びN-メチルモルホリン (1,65 ml, 15 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却し、 ジシクロヘキシルカルボジイミド (3,09 g, 15 mmol) を添加し、 6日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 水 (300 ml)で希釈し, 5M 水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5 ℃で保存する。それによって 生成物が黄色固体として沈殿する (1,55 g, 55 %)。シリカゲル (120 g) 上でEE/メタノール (10 : 1)を用いるクロマトグラフィー分離後、 非極性ジアステレオ異性体が収率19％(550 mg)で、そして 極性ジアステレオ異性体が収率9 ％(250 mg) で無色固体として得られる。
【０１３４】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4フルオロ-フェニル)シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1メチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 21 及び22)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド (150 mg, 0,39 mmol)の非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン(10 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,075 ml, 0,59 mmol) を添加する。1,5時間後、塩酸塩を無色固体として 収率63 % (115 mg) （融点 188-191℃）で単離することができる (例 21)。
【０１３５】
エチルメチルケトン (10 ml)中に2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド (250 mg, 0,65 mmol)を有する極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,12 ml, 0,98 mmol)に添加し、1,5 時間RTで攪拌する。それによって塩酸塩 (173 mg, 57 %)（融点 201-203℃）が無色固体として沈殿する(例 22)。
【０１３６】
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド
無水ジメチルホルムアミド (30 ml)中に(4-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-酢酸 (556 mg, 2,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (546 mg, 4,0 mmol), トリプタミン (320 mg, 2,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,444 ml, 4,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃ 冷却し、 ジシクロヘキシルカルボジイミド (825 mg, 4,0 mmol) を添加し、 7日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 水 (400 ml)で希釈し,5M 水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で保存する。それによって生成物がベージュ色固体として沈殿する(313 mg, 37 ％)。シリカゲル (45 g) 上でEE/メタノール (4 : 1) を用いるクロマトグラフィー精製後、生成物が収率25％(210 mg) ベージュ色固体として得られる。
【０１３７】
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 23)
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド (210 mg, 0,52 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,19 ml, 1,5 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩をベージュ色固体 （融点 147-150 ℃）として収率89％ (203 mg)で単離する。
【０１３８】
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド
無水ジメチルホルムアミド (30 ml)中に(4-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-酢酸 (556 mg, 2,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (546 mg, 4,0 mmol), 3-フェニルプロピルアミン (270 mg, 2,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,444 ml, 4,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド (825 mg, 4,0 mmol) を添加し、 5日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 水 (300 ml)で希釈し, 5M 水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で保存する。それによって 生成物がベージュ色の油状化合物として沈殿する (228 mg, 30％)。シリカゲル(40g)上でEE/メタノール (4 : 1)を用いるクロマトグラフィー分離後、アミドが収率27％ (203 mg)でベージュ色の油状物として得られる。
【０１３９】
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニル-プロピル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 24)
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド (203 mg, 0,537 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,2 ml, 1,6 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩を無色固体（融点 173-176 ℃）として収率86％ (190 mg)で単離する。
【０１４０】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3フルオロ-フェニル)シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (15 ml)中に[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-酢酸 (1,55 g, 4,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1,08 g, 8,0 mmol), トリプタミン (640 mg, 40 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,888 ml, 8,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,64 g, 8,0 mmol) を添加し、 4日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で 保存する。それによって 生成物がベージュ色固体として沈殿する(1,3 g)。シリカゲル (60 g) 上でEE/メタノール (6 : 1) を用いるクロマトグラフィー精製後、生成物が収率62％(1,03 g) （融点 172-176℃）で得られる。
【０１４１】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 25)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド (350 mg, 0,82 mmol)をエチルメチルケトン (25 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,164 ml, 1,3 mmol) を添加する。1,5時間後、塩酸塩を無色固体として 収率89 ％ (336 mg) （融点 196-200℃） で単離することができる。
【０１４２】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3フルオロ-フェニル)シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (50 ml)中に[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-酢酸 (1,4 g, 5,3 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1,43 g, 10,6 mmol), DL-α-メチルトリプタミン (923,3 mg, 5,3 mmol), N-メチルモルホリン (1,07 g, 10,6 mmol) 及びジシクロヘキシルカルボジイミド (2,19 g, 10,6 mmol) を添加し、 6日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、 20 時間 5 ℃で 保存する。それによって 生成物が黄色固体として沈殿する (1,2 g)。生成物は２つのジアステレオ異性体アミドの混合物であり, これをシリカゲル G [100 g; EtOAc/MeOH (10:1)]上でクロマトグラフィーによって分離する。 非極性ジアステレオ異性体が収率410,6 mg (18％) （融点 163-166 ℃）で, 極性ジアステレオ異性体が収率249,3 mg (11％) で無色油状物として得られる。
【０１４３】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 26及び27)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]-アセトアミド(150 mg, 0,35 mmol)の非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させて、 トリメチルクロロシラン (0,066 ml, 0,52 mmol) を添加する。2時間RTで攪拌後、 その塩酸塩を吸引濾取し、収率77％(126,6 mg)で無色固体（融点 165-188℃）として単離する (例 26)。
【０１４４】
エチルメチルケトン (10 ml)中に 2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]-アセトアミド (249 mg, 0,57 mmol)の極性ジアステレオ異性体を有する溶液に、トリメチルクロロシラン (0,109 ml, 0,86 mmol) を添加し、 1,5 時間RTで攪拌する。沈殿した塩酸塩を吸引濾取し、 収率81％ (218 mg)で無色固体（融点 171-174℃）として単離する (例 27)。
【０１４５】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (35 ml)中に [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-酢酸 (1,5 g, 5,68 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1,53 g, 11,36 mmol), 3-フェニル-プロピルアミン (768 mg, 5,68 mmol), N-メチルモルホリン (1,15 g, 11,36 mmol) 及びジシクロヘキシルカルボジイミド (2,34 g, 11,36 mmol) を添加し、 3日間 RTで攪拌する。沈殿した尿素を分離し、 濾液を飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml)からなる混合物に添加する。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、 20 時間 5 ℃で保存する。それによって 生成物がベージュ色固体として沈殿する(2,16 g)。シリカゲル G [100 g; EtOAc/MeOH (10:1)]上でクロマトグラフィー分離後、 アミドが収率29 ％(648,5 mg) （融点 129-131℃）で得られる。
【０１４６】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩 (例 28)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド (150 mg, 0,35 mmol) を穏やかに加温しながらエチルメチルケトン (10 ml)に溶解させて、 トリメチルクロロシラン (0,082 ml, 0,65 mmol) を添加する。2時間RTで攪拌後、 反応混合物を蒸発乾固する。残留物を短時間エーテル (10 ml)と共に攪拌し、 その塩酸塩を収率98％(184 mg)で無色固体（融点 230-233℃）として単離する。
【０１４７】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(2-トリフルオロメチルベンジル)-アセトアミド; 塩酸塩 (例 29)
メタノール中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 13; 236 mg, 0,52 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 12 mg) を添加する。反応混合物を、4 時間2 バール の圧力で加圧で、RTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。それによって 生成物を無色の、吸湿性固体として 収率58％ (138 mg)で単離する。
【０１４８】
(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)酢酸-メチルエステル-塩酸塩
メタノール中に(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-メチルエステル-塩酸塩 (1,79 g, 5,77 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 ％, 90 mg) を添加する。反応混合物を 5時間3 バールの圧力でRTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。それによって生成物を無色油状化合物として定量的収量 (1,79 g)で単離する。
【０１４９】
(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)酢酸-塩酸塩
エタノ−ル (80 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)酢酸-メチルエステル-塩酸塩 (1,79 g, 5,77 mmol)を有する溶液に、1,7M KOH (70,5 ml, 120 mmol)に添加する。この混合物を 16 時間RTで攪拌する。 反応混合物を濃縮し、残留物を水中に取り. 水性相 をエーテル で抽出し、 5,5M 塩酸 (23,6 ml, 130 mmol) を添加する。水性相の濃縮後、 残留物を エタノール で抽出し、残存する塩化カリウムを分離して、濾液を濃縮する。それによって生成物が収率95％ (1,62 g)で無色油状化合物として得られる。
【０１５０】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド中に(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)酢酸-塩酸塩 (298 mg, 1,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), トリプタミン-塩酸塩 (196 mg, 1,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,333 ml, 3,0 mmol) を添加する。澄明な溶液を氷浴中で冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を3日間 RTで攪拌し、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml)からなる混合物への添加によって後処理する。水で希釈し、 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、16時間5℃で 保存する。それによって粗生成物がベージュ色の物質 (400 mg)として沈殿する。シリカゲル上でメタノールを用いるクロマトグラフィー精製後、生成物がベージュ色固体として収率35％(144 mg) （融点 194-197 ℃）で得られる。
【０１５１】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 30)
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド (141 mg, 0,35 mmol)をエチルメチルケトン中で 僅かに加温し、クロロトリメチルシラン (0,066 ml, 0,52 mmol) を添加する。1,5時間後、 ベージュ色の, 吸湿性生成物を吸引濾取することができる。濾液を容量5mlに減らし、エーテルを添加する。それによって塩酸塩が無色固体として収率47 % (72 mg)で沈殿する。融点: 135-140℃。
【０１５２】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(3-フェニル-プロピル)アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド中に (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)酢酸-塩酸塩 (298 mg, 1,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 3-フェニルプロピルアミン (0,142 ml, 1,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。澄明な溶液に0 ℃で ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を 3日間 RTで攪拌し、沈殿した尿素を吸引濾取し、 濾液を飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物に添加する。水性相を5M 水酸化ナトリウム溶液 (12 ml, 60 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、3日間 5℃で保存する。それによって生成物が無色化合物として沈殿し、濾過し, 残留物をエタノ−ル中に取り、濃縮して収率58 ％(220 mg)で得ることができる。
【０１５３】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド)-塩酸塩 (例 31)
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド (209 mg, 0,55 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,104 ml, 1,0 mmol) を添加する。1,5時間後、 その塩酸塩を無色固体（融点 212-215℃）として 収率68％(153 mg)で単離する。
【０１５４】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェネチルアセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド中に(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)酢酸-塩酸塩 (298 mg, 1,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 2-フェニルにエチルアミン (0,125 ml, 1,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。0 ℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加し、 5日間RTで攪拌する。沈殿した尿素を吸引濾取し、 濾液を 飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml)からなる混合物に添加する。それによって また別の尿素が生成物との混合物として沈殿し(349 mg)、分離する。得られた濾液を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (8 ml, 40 mmol) を添加し16時間5℃で 保存する。それによって更なる生成物を無色固体 (172 mg)として沈殿する。ジシクロヘキシル尿素で不純化した分画をシリカゲル上でメタノールを用いてクロマトグラフィー精製した後、更なる生成物 (49 mg)が得られる。生成物を全体で収率61％ (221 mg) （融点 182-186℃）で単離する。
【０１５５】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェネチルアセトアミド-塩酸塩 (例 32)
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェネチルアセトアミド (220 mg, 0,6 mmol) を穏やかに加温しながらエチルメチルケトンに溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,113 ml, 0,9 mmol) を添加する。1,5時間後、無色、吸湿性固体を 収率80％ (191 mg) で単離することができる。
【０１５６】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フェニルブチル)アセトアミド 乾燥ジメチルホルムアミド中に(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)酢酸-塩酸塩 (298 mg, 1,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 4-フェニルブチルアミン (0,158 ml, 1,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。0 ℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加し、 5日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。濾液を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (8 ml, 40 mmol) を添加し、16時間5℃で 保存する。それによって 生成物がベージュ色の物質として沈殿し, これを濾過によって分離する(222 mg)。生成物をエチルメチルケトン (7 ml) 中に取り 、濾過によって不溶性残留物から分離する。濾液を濃縮し、 純粋な生成物が収率194 mg (49％)で得られる。
【０１５７】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フェニルブチル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 33)
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フェニルブチル)アセトアミド (194 mg, 0,49 mmol)をエチルメチルケトン に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,093 ml, 0,74 mmol) を添加する。1,5時間後、生成物を無色、吸湿性固体として収率30 % (63 mg)で吸引濾取することができる。
【０１５８】
(2S)-2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン酸-メチルエステル
乾燥ジメチルホルムアミド中に(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)酢酸-塩酸塩 (596 mg, 2,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (546 mg, 4,0 mmol), L-トリプトファン-メチルエステル-塩酸塩 (509 mg, 2,0 mmol)及びN-メチルモルホリン(0,666 ml, 6,0 mmol) を添加する。0℃で ジシクロヘキシルカルボジイミド (834 mg, 4,0 mmol) を添加し、 4日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、ジクロロヘキシル尿素及びアミドの塩酸塩の混合物からなる、沈殿した固体(1,1 g)の分離によって行う。 濾液を飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物に添加する。混合物の濾液をジクロロメタン (3 × 50 ml)で振出し、 有機相を乾燥後濃縮する。それによって 油状粗生成物が得られ (660 mg), これからシリカゲル上でEE/メタノール (4 : 1)を用いるクロマトグラフィー精製後、生成物(188 mg)を得ることができる。 後処理の開始時沈殿した物質混合物を、ジクロロメタン及び飽和 炭酸水素ナトリウム溶液中に取る。水性相をジクロロメタン で抽出する。有機相を濃縮して (517 mg)、EE/メタノール (4 : 1)を用いてクロマトグラフィー分離する。それによってアミドの更なる分画 (357 mg)を単離することができる。生成物の全収率は59％ (545 mg)である。
【０１５９】
(2S)-2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩 (例 34)
(2S)-2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸-メチルエステル (271 mg, 0,587 mmol)をエチルメチルケトン に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,111 ml, 0,88 mmol)に添加する。１時間後、エーテル(30 ml)を混合物に添加し、もう10 分攪拌する。 この塩酸塩をろ過して、無色固体として 収率96 ％(278 mg) （融点 239-241℃）で得られる。
【０１６０】
(2S)-2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸-メチルエステル-カルシウム塩 (例 35)
(2S)-2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸-メチルエステル (249 mg, 0,54 mmol)をエタノ−ルに溶解させて、 1,7M KOH (6,3 ml, 10,8 mmol) を添加する。16 時間RTで反応させた後、 反応混合物の後処理を濃縮, EEの添加及び 2時間のRTでの攪拌によって行う。それによって、そのカルシウム塩が無色固体として沈殿し、これを収率80％ (207 mg) （融点 184-186℃）で単離する。
【０１６１】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド中に(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)酢酸-塩酸塩 (596 mg, 2,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (546 mg, 4,0 mmol), C-(1H-インドール-3-イル)メチルアミン (292 mg, 2,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,444 ml, 4,0 mmol) を添加する。0 ℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド (834 mg, 4,0 mmol) を添加し、 7日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 尿素及び生成物からなる混合物が沈殿し (482 mg), これを分離する。得られ濾液を 水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、16時間5℃で保存する。それによって 粗生成物を ベージュ色の物質 (234 mg)として沈殿し、これを濾過によって分離する。シリカゲル上でEE/メタノール (4 : 1)及びメタノールを用いるクロマトグラフィーによる2つの生成物分画の精製後、生成物をベージュ色固体として収率30 ％(230 mg)で単離する。
【０１６２】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 36)
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)アセトアミド (213 mg, 0,54 mmol) を穏やかに加温しながらエチルメチルケトンに溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,103 ml, 0,82 mmol) を添加する。1,5時間後、 塩酸塩を無色固体として 収率93 ％(214 mg) （融点 233-235℃）で得ることができる。
【０１６３】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)ブチル]アセトアミド
メタノール中に (±)-2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)ブチル]-アセトアミド (196 mg, 0,456 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5%, 10 mg) を添加する。反応混合物を、21時間、2 バールの圧力で RTで水素添加する。 触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。それによって 無色固体 (186 mg)を単離する。 粗生成物をシリカゲル上でメタノールを用いて クロマトグラフィーによって精製する。2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)ブチル]アセトアミドを、収率30％(58 mg)で 無色生成物 （融点 186℃）として単離する。
【０１６４】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)ブチル]アセトアミド; 塩酸塩 (例 37)
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)ブチル]アセトアミド (58 mg, 0,142 mmol) を穏やかに加温しながらエチルメチルケトンに溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,027 ml, 0,213 mmol) を添加する。1,5時間後、 塩酸塩を無色固体として 収率65％ (43 mg) （融点 165-174℃）で得ることができる。
【０１６５】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-アセトアミド
無水メタノール (30 ml)中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)-プロピル]-アセトアミド (例 16の塩基; 305 mg, 0,734 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 20 mg)を添加する。反応混合物を、6 時間3 バールの圧力でRTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。残留物(289 mg)をシリカゲル (20 g) 上でEE/メタノール (2 : 1) を用いるクロマトグラフィーによって分離後、生成物をベージュ色の油状物として収率29％ (95 mg)で単離する。
【０１６６】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 38)
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-アセトアミド (68 mg, 0,162 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,033 ml, 0,245 mmol) を添加する。3 時間後、生成物を無色固体として収率65％(54 mg) （融点 162-170 ℃）で単離する。
【０１６７】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)ペンチル]-アセトアミド
無水メタノール (30 ml)中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)-ペンチル]-アセトアミド (例 17の塩基; 246 mg, 0,55 mmol)に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 15 mg) を添加する。反応混合物を 6 時間2バールの圧力で RTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。残留物 (234 mg)をシリカゲル (30 g) 上でEE/メタノール (1 : 1) を用いるクロマトグラフィーによって分離後、生成物をベージュ色の油状物として 収率46 % (112 mg)で単離する。
【０１６８】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)ペンチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 39)
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)ペンチル]-アセトアミド (112mg, 0,25 mmol)をエチルメチルケトン(5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,048 ml, 0,38 mmol) を添加する。１時間後、 反応混合物にエーテル (15 ml) を添加する。生成物がピンク色固体として収率90％(108 mg)で得られる。
【０１６９】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシル]アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル-酢酸-塩酸塩 (595 mg, 2,0 mmol)を有する溶液に、 アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (540 mg, 4.0 mmol), 6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシルアミン (432 mg, 2,0 mmol)及びN-メチルモルホリン(0,444 ml, 4,0 mmol) を添加する。 澄明な溶液を氷浴中で冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (825 mg, 4,0 mmol) を添加し、 5日間RTで攪拌する。それによってジシクロヘキシル尿素が沈殿する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。. 濾液から、 10分後に生成物が沈殿し、これをろ過する。水性相を水 (300 ml)で希釈し, 5M 水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、3日間 5℃で保存する。それによって 生成物がベージュ色固体として 収率9 % (82 mg) （融点 152-156 °C）として沈殿する。粗生成物をシリカゲル (40 g) 上でEE/メタノール (4 : 1)及び(1 : 1)を用いるクロマトグラフィーによって精製する。それによって生成物を収率58 % でベージュ色化合物 (534 mg)として単離する。
【０１７０】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシル]アセトアミド; 塩酸塩 (例 40)
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシル]アセトアミド (516 mg, 1,12 mmol)を、 エチルメチルケトン (25 ml) und エタノ−ル (5 ml)の混合物に溶解させて、 5M イソプロパノール性塩酸 (0,44 ml, 2,2 mmol)を添加する。反応混合物を 3時間後濃縮し、エーテル (15 ml) を添加し、 再度濃縮する。残留物をエーテル (30 ml)で分解する。濾過後、 生成物がベージュ色固体として 収率62 % (342 mg)で得られる。
【０１７１】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]-アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル-酢酸-塩酸塩 (744 mg, 2,5 mmol)を有する溶液に、 アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (675 mg, 5,0 mmol), α-メチルトリプタミン (435 mg, 2,5 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,555 ml, 5,0 mmol) を添加する。澄明な溶液を氷浴中で冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,03 g, 5,0 mmol) を添加し、 5日間RTで攪拌する。それによってジシクロヘキシル尿素が沈殿する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で保存する。それによって 生成物がジシクロヘキシル尿素との混合物としてベージュ色固体として 収率93 ％ (968 mg)で沈殿する。
【０１７２】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-mエチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 41)
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-mエチル-エチル]-アセトアミドとジシクロヘキシル尿素の混合物 (939 mg)に、エチルメチルケトン (55 ml) を添加し、40℃に加温し、混合物をろ過する。それによってアセトアミドが無色固体(327 mg, 0,78 mmol) （融点 198-200 °C）として残存する。これをエタノ−ル (20 ml)に溶解させて、 これに5M プロパノール性塩酸 (0,22 ml, 1,11 mmol)を添加する。反応混合物を 2時間後2 mlに濃縮し、エーテル (50 ml) を添加し、 1 時間RTで攪拌する。 生成物を無色固体（融点 150-155℃）として収率33 % (338 mg) で単離することができる。
【０１７３】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド
無水メタノール (25 ml)中に2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド (例 19の塩基; 390 mg, 0,99 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 24 mg)を添加する。反応混合物を、17時間2バールの圧力で RTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。残留物 (402 mg)をシリカゲル (80 g) 上でEE/メタノール (2 : 1)を用いてクロマトグラフィー分離した後、2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体をベージュ色の油状物として収率24％(78 mg)で、そして2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミドの極性ジアステレオ異性体を収率76 % (297 mg)で無色油状固体として単離する。
【０１７４】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩 (例 42及び43)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド (78 mg, 0,2 mmol)の非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン (10 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン(0,038 ml, 0,3 mmol) を添加する。1,5時間後、エーテル (15 ml)を添加し、 30分攪拌する。生成物が (例 42) 無色固体として 収率71 ％ (62 mg) （融点 109-111℃）で得られる。
【０１７５】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド (295 mg, 0,74 mmol) の極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン (10 ml) 及びエタノ−ル (10 ml)の混合物に溶解させ、これに5M プロパノール性塩酸 (0,22 ml, 1,1 mmol) を添加し、 1,5 時間RTで攪拌する。エーテル (50 ml)の添加後、2時間攪拌し、沈殿した塩酸塩を分離する。生成物が収率67％(213 mg)で得られる (例 43)。
【０１７６】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド
無水メタノール (80 ml)中に2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド (例 20の塩基; 442 mg, 1,05 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 40 mg)を添加する。反応混合物を 17時間2バールの圧力で RTで水素添加する。 触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。残留物 をシリカゲル (80 g) 上でEE/メタノール (2 : 1)を用いるクロマトグラフィー分離した後、2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体を 、第二の同定されていない生成物との混合物として無色油状物(90 mg) として、そして2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミドの純粋な極性ジアステレオ異性体を 収率50％(224 mg)で無色固体（融点 210-213 ℃）として単離する。
【０１７７】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 44)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド (224 mg, 0,74 mmol)の極性ジアステレオ異性体を、 エチルメチルケトン (15 ml) 及びエタノ−ル (15 ml)の混合物に溶解させて、これに5M イソプロパノール性塩酸 (0,16 ml, 0,795 mmol) を添加し、 2,5 時間RTで攪拌する。 生成物を吸引濾取し、 収率75 % (181 mg) （融点 252-255 ℃）で得られる。
【０１７８】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド
無水メタノール (40 ml)中に2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド (370 mg, 0,97 mmol) を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 40 mg) を添加する。反応混合物を 23 h 3バールの圧力で RTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。残留物 (339 mg)をシリカゲル (50 g) 上でEE/メタノール (2 : 1)を用いてクロマトグラフィー分離した後、2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体を無色油状物として収率11 % (45 mg)で、そして2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミドの極性ジアステレオ異性体を収率57 % (240 mg)で無色固体融点 220-222℃）として単離する。
【０１７９】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1メチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 45 und 46)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド (44 mg, 0,1 mmol)の非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン(5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン(0,019 ml, 0,15 mmol) を添加する。1,5時間後、これにエーテル (5 ml)を添加し、30分攪拌する。生成物が 無色油状化合物として収率38 % (18 mg)で得られる(例 45)。
【０１８０】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド (223 mg, 0,5 mmol)の極性ジアステレオ異性体をエタノ−ル (20 ml)に溶解させて、 5M イソプロパノール性塩酸 (0,154 ml, 0,75 mmol) を添加し、 1 時間RTで攪拌する。 反応混合物を濃縮し、16時間 エーテル (10 ml)と共に攪拌する。沈殿した無色塩酸塩を分離して、収率88 ％ (207 mg) （融点 188-191°C）で得られる (例 46)。
【０１８１】
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド
無水ジメチルホルムアミド (20 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-酢酸 (598 mg, 2,0 mmol)の非極性ジアステレオ異性体を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (546 mg, 4,0 mmol), トリプタミン (320 mg, 2,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,444 ml, 4,0 mmol) を添加する。この溶液を氷浴中で冷却し, ジシクロヘキシルカルボジイミド (825 mg, 4,0 mmol) を添加し、 6日間RTで攪拌する。それによってジシクロヘキシル尿素が沈殿する。 反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に水 (300 ml)で希釈し, 5M 水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で 保存する。それによって生成物がベージュ色の油状化合物として沈殿する (303 mg, 37％)。シリカゲル (45 g) 上でEE/メタノール (2 : 1) を用いるクロマトグラフィー精製後、生成物が収率17 % (141 mg)でベージュ色の油状物として得られる。
【０１８２】
無水ジメチルホルムアミド (20 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-酢酸 (476 mg, 1,6 mmol) の極性ジアステレオ異性体を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (432 mg, 3,2 mmol), トリプタミン (256 mg, 1,6 mmol) und N-Methyモルホリン (0,352 ml, 3,2 mmol) を添加する。この溶液を氷浴中で冷却し, ジシクロヘキシルカルボジイミド (660 mg, 3,2 mmol) を添加し、13日間 RTで攪拌し, それによってジシクロヘキシル尿素が沈殿する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 水 (300 ml)で希釈し, 5M 水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で 保存する。それによって 生成物が ベージュ色油状化合物として沈殿する (319 mg, 49 %)。 シリカゲル (45 g)上でのメタノール及びメタノール/30-％アンモニア水溶液 (100 : 1) を用いるクロマトグラフィー精製後、生成物が収率12 ％(80 mg)でベージュ色の油状物として得られる。
【０１８３】
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 47及び48)
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド (141 mg, 0,348 mmol)の非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン (6 ml)に溶解させ、これにクロロトリメチルシラン(0,126 ml, 1,0 mmol) を添加する。１時間反応させた後、その塩酸塩がベージュ色固体として収率84 % (130 mg) （融点 150-153 °C）で得られる (例 47)。
【０１８４】
2-(4-ジメチルアミノ-4-pyridin-2-ylシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド (80 mg, 0,20 mmol)の極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させて、 トリメチルクロロシラン (0,038 ml, 0,3 mmol) を添加し、 1,5 時間RTで攪拌する。沈殿した塩酸塩が収率95 % (84 mg)で得られる(例 48)。
【０１８５】
2-(4-ジメチルアミノ-4-pyridin-2-ylシクロヘキシル)-N-(3-フェニル-プロピル)アセトアミド
無水ジメチルホルムアミド (30 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-酢酸 (760 mg, 2,55 mmol) の非極性ジアステレオ異性体を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (689 mg, 5,1 mmol), 3-フェニルプロピルアミン (345 mg, 2,55 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,560 ml, 5,1 mmol) を添加する。この溶液を氷浴中で冷却し, ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,05 g, 5,1 mmol) を添加し、 5日間RTで攪拌し, それによってジシクロヘキシル尿素が沈殿する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 水 (300 ml)で希釈し, 5M 水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で保存する。それによって 生成物がベージュ色の油状化合物として沈殿する (890 mg, 92 %)。シリカゲル (50 g) 上でのEE/メタノール (10 : 1)を用いるクロマトグラフィー分離後、2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-(3-フェニル-プロピル)アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体 が収率42 % (403 mg) で無色油状物として得られる。
【０１８６】
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 49)
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド (400 mg, 1,05 mmol) 非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン (10 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,2 ml, 1,58 mmol) を添加する。２時間反応させた後、その塩酸塩がベージュ色固体として収率94 % (411 mg) （融点 218-220 °C）で得られる。.
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド
無水メタノール (100 ml)中に2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド (例 25の塩基; 660 mg, 1,55 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 120 mg)を添加する。反応混合物を 20時間 3 バールの圧力で 40℃で水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。残留物をシリカゲル (45 g) 上でEE/メタノール (5 : 1) 及びメタノールを用いてクロマトグラフィー分離した後、2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体を収率13 ％(86 mg)で、そして2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミドの極性ジアステレオ異性体を収率59 % (391 mg)で単離する。双方のアミドは無色油状物であり、そしてジアステレオ異性体純粋である。
【０１８７】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 50 und 51)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド (86 mg, 0,204 mmol)の非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,038 ml, 0,3 mmol) を添加する。１時間後、 反応混合物にエーテル (30 ml) を添加し、 30分 RTで攪拌する。この塩酸塩を無色固体として 収率94 % (87 mg) （融点 135-140 °C）で単離する (例 50)。
【０１８８】
エチルメチルケトン (30 ml)中に 2-[4-ジメチルアミノ-4-(3フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド (372 mg, 0,776 mmol)を有する極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,164 ml, 1,3 mmol) を添加し、 1,5 時間RTで攪拌する。 この反応混合物 を10 ml に濃縮し, エーテル (60 ml) を添加し、 20 分 RTで攪拌する。その塩酸塩を無色固体として収率87％ (348 mg)で得られる(例 51)。
【０１８９】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド
無水メタノール (40 ml)中に2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]-アセトアミド (417 mg, 0,96 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 40 mg)を添加する。反応混合物を 15時間3バールの圧力で RTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。シリカゲルG[50 g; EE/MeOH (10:1) - (5:1)]上で残留物のクロマトグラフィー分離後、2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体 が収率4 % (15 mg) で、そして2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミドの極性ジアステレオ異性体が収率41 % (170,2 mg)で単離する。双方の生成物は無色油状物であり、そしてジアステレオ異性体純粋である。
【０１９０】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 52)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド (139 mg, 0,32 mmol)の極性ジアステレオ異性体を穏やかに加温しながらエタノ−ル (10 ml)に溶解させて、5M イソプロパノール性塩酸 (0,096 ml, 0,48 mmol) を添加し、RTで2時間攪拌する。澄明な溶液を約１ mlに濃縮し、 エーテル (10 ml)と共に20時間攪拌する。それによって生じた固体を吸引濾取する。2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド塩酸塩の極性ジアステレオ異性体が、収率93,5 mg (62 ％)でピンク色固体として得られる。
【０１９１】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-(3-フェニル-プロピル)アセトアミド
無水メタノール (40 ml)中に2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド (440 mg, 1,1 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 22 mg)を添加する。反応混合物を16時間 3 バールの圧力でRTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。シリカゲルG[(80 g); EE/MeOH (2:1)]上で残留物のクロマトグラフィー分離後、2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-(3-フェニル-プロピル)アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体を、収率15 ％ (64,3 mg)で無色油状物として、そして2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-(3-フェニル-プロピル)アセトアミドの極性ジアステレオ異性体を、収率72％ (314 mg)で無色固体（融点 119-122 ℃）として単離する。
【０１９２】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩 (例 53 及び54)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド (64,3 mg, 0,16 mmol)の非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン (10 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,03 ml, 0,24 mmol) を添加する。2時間後、 反応混合物に エーテル (10 ml) を添加し、 30 分RTで攪拌する。その塩酸塩を 無色、吸湿性固体として収率78 % (54 mg)で単離する (例 53)。
【０１９３】
エチルメチルケトン (20 ml)中に 2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド (274 mg, 0,69 mmol)を有する極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,132 ml, 1,04 mmol) を添加し、 1 時間RTで攪拌する。反応混合物にエーテル (20 ml) を添加し、 1 時間RTで攪拌する。 その塩酸塩が無色固体として収率82 % (245,5 mg) （融点 205-207℃）で得られる(例 54)。
【０１９４】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェニル-アセトアミド
0℃で、10 mlのTHF中にアニリン (0,53 g; 5,7 mmol)を有する溶液に n-ブチルリチウム (ヘキサン中で1,6M 溶液; 7,1 ml; 11,4 mmol) を滴加する。RTにさせて、1時間攪拌する。-78℃で、 15 mlのTHF中に (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-酢酸-エチルエステル (1,5 g; 5,2 mmol)を有する溶液を滴加する。1時間攪拌し、ついで RT にさせる。反応混合物を塩化アンモニウム-溶液で加水分解し、 DCM で抽出する。 濃縮後、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する (溶離剤: エーテル)。308 mg (18%) の非極性アステレオ異性体及び 620 mg (36%)の極性ジアステレオ異性体が得られる。
【０１９５】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェニル-アセトアミド; 塩酸塩 (例 55 及び56)
エチルメチルケトン (2 ml)中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェニル-アセトアミド (300 mg, 0,9 mmol)を有する非極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,124 ml) 及び水 (9μL) を添加する。18時間後、その塩酸塩を無色固体として収率64 % (210 mg) で単離することができる(例 55)。
【０１９６】
同様に極性ジアステレオ異性体 (600 mg; 1,8 mmol)を用いて行う。沈殿物が析出しないので、生成物をヘキサンを用いて油状物として抽出する。 670 mg (1,797 mmol; 99％)の生成物が得られる (例 56)。
【０１９７】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
0℃で、10 mlの THF中に 4-フルオロアニリン (1,06 g; 9,5 mmol)を有する溶液に n-ブチルリチウム (ヘキサン中で1,6M 溶液; 11,9 ml; 19 mmol)を滴加する。RTにさせて、1時間攪拌する。 -78℃で、 15 mlのTHF中に (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-酢酸-エチルエステル (2,5 g; 8,6 mmol)を有する溶液を滴加する。1時間攪拌し、ついで RT にさせる。反応混合物を塩化アンモニウム-溶液で加水分解し、 DCM で抽出する。 濃縮後、生成物をエーテル 中に取る。それによって固体が残存する(非極性ジアステレオ異性体; 1,37 g; 45 ％)。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する (溶離剤: エーテル)。315 mg (10%)の極性ジアステレオ異性体が得られる。
【０１９８】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; 塩酸塩 (例 57及び58)
エチルメチルケトン (2 ml)及び少量のメタノール中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド (300 mg, 0,8 mmol)を有する非極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,118 ml)及び水 (8 μL) を添加する。濃縮後、塩酸塩を収量397 mg (定量的に)で単離することができる (例 57)。
【０１９９】
エチルメチルケトン (2 ml) 中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド (310 mg, 0,9 mmol)を有する極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,122 ml)及び 水 (9 μl) を添加する。18時間後、塩酸塩を固体として収率64 % (220 mg; 0,6 mmol) で単離することができる (例 58)。
【０２００】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-p-トリル-アセトアミド
0℃で、10 mlのTHF中に p-トリルアミン (1,02 g; 9,5 mmol)を有する溶液にn-ブチルリチウム (ヘキサン中で1,6M 溶液; 11,9 ml; 19 mmol) を滴加する。 RTにさせて、1時間攪拌する。 -78℃で、 15 mlのTHF中に (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-酢酸-エチルエステル (2,5 g; 8,6 mmol)を有する溶液を滴加する。1時間攪拌し、ついで RT にさせる。反応混合物を塩化アンモニウム-溶液で加水分解し、 DCM で抽出する。 濃縮後、生成物をエーテル 中に取る。それによって固体が残存する(非極性ジアステレオ異性体; 1,518 g; 50 %); 残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する (溶離剤: エーテル, ついでエーテル/メタノール 4:1)。142 mg (4,7%)の非極性ジアステレオ異性体及び1,20 g (40%)の極性ジアステレオ異性体が得られる。
【０２０１】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-p-トリル-アセトアミド; 塩酸塩 (例 59 及び 60)
エチルメチルケトン (1 ml)中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-p-トリル-アセトアミド (142 mg, 0,4 mmol)を有する非極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,056 ml) 及び 水 (4 μL) を添加する。短時間で無色固体が沈殿し、これを収率100 mg (63%) で単離することができる (例 59)。
【０２０２】
エチルメチルケトン (10 ml)中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-p-トリル-アセトアミド (1,2 g, 3,4 mmol)を有する極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,477 ml) 及び水 (34 μl) を添加する。この塩酸塩をヘキサンで油状物として抽出して、収率78％ (1,04 g; 2,7 mmol)で単離する(例 60)。
【０２０３】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-アセトアミド
0℃で、5 mlの THF 4-メトキシ-フェニルアミン(430 mg; 3,5 mmol)を有する溶液に 、n-ブチルリチウム (ヘキサン中で1,6M 溶液; 4,3 ml; 7,0 mmol)を滴下する。混合物をRTにさせ、1時間攪拌する。-78℃で、5 mlのTHF 中にトランス-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-酢酸-エチルエステル (0,92 g; 3,2 mmol)を有する溶液を滴加する。 ついで1時間攪拌し、ついでRT にさせる。反応混合物を塩化アンモニウム-溶液で加水分解し、 DCM で抽出する。濃縮後、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離する (溶離剤: エーテル, 、ついでエーテル/メタノール 4:1)。非極性ジアステレオ異性体255 mg (22％)が得られる。
【０２０４】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-アセトアミド; 塩酸塩 (例 61)
エチルメチルケトン (2 ml)中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-アセトアミド (255 mg, 0,7 mmol)を有する非極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,097 ml)及び水 (7 μl) を添加する。その塩酸塩をヘキサンで溶解して、定量的収量で単離する。
【０２０５】
本発明の化合物の有効性試験
ORL1-結合の測定
一般式Iで表わされるシクロヘキサン誘導体を組み換えCHO-ORL1-細胞の膜を用いた3H-ノシセプチン／オルファニンFQとのレセプター結合アッセイで試験する。このテストシステムはArdati等 (Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824)によって提案された方法したがって実施する。3H-ノシセプチン／オルファニンFQの濃度はこの試験の場合に0.5 nMである。この結合アッセイを、50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl2及び1 mM EDTA中でそれぞれ200μＬの仕込み物あたり膜タンパク質それぞれ20μgを用いて実施する。ORL-1-レセプターへの結合は、それぞれ1mgのWGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, フライブルグ)の使用下に室温でこの仕込み物を1時間インキュベートし、ついでシンチレーションカウンターのTrilux (Wallac, フィンランド)中で測定することによって決定される。この親和性を、表1中にc=1μMでナノモル Ki-値としてか又は％阻害率として記載する。
【０２０６】
μ-結合の測定
ヒト μ-オピアートレセプターに対するレセプター親和性を、マイクロタイタープレート中の均一系な混合物の形で測定する。このためにCHO-K1-細胞-------- これはヒトμ-オピエートレセプター を発現する(RB-HOM-レセプター membran-Praparation、NEN社, Zaventem, ベルギー)-------- のレセプター膜調製物 (250 μlの インキュベーション混合物あたり15-40 μg の蛋白質)を用いて、それぞれ試験すべき置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体の系統的希釈物を、1 nmol/l の 放射性リガンド [3H]-ナロキソン (NET719, NEN社, Zaventem, ベルギー) 並びに1 mgのWGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads、Amersham/Pharmacia社, フライブルグ, ドイツ)の存在下に全容量 250 μＬで 90 分間室温でインキュベートする。インキュベーション緩衝液として、0,05 重量％ナトリウムアジド及び 0,06 重量％ ウシ血青アルブミンが補充された50 mmol/l のトリス-HClを使用する。非特異性結合の測定のために、更に25 μmol/l のナロキソンを添加する。９０分のインキュベート時間の終了後、マイクロタイタープレートを20 分間1000 gで遠心分離し、放射能をβ-カウンター (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac社, フライブルグ, ドイツ) で測定する。放射性リガンドの置換率(die prozentuale Verdraengung)をヒトμ-オピアートレセプターへのその結合から1 μmol/l の供試化合物濃度で測定し、特異結合の阻害率 (%阻害) を示す。一部ずつ、百分率変位から出発して一般式Iで表わされる供試化合物の種々の濃度によって、放射性リガンドの50-％置換を生じさせる IC50 阻害濃度を計算する。Cheng-Prusoff-式を用いて換算することによって供試化合物に対するKi-値を得る。
【０２０７】
セロトニン再取り込みの測定
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から再度単離する。それぞれいわゆる“P2 ”-フラクションを使用する。これは正確に(E.G. Gray and V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88)にしたがって調製する。NA- 再取り込みに関しては、この小胞性粒子を雄性ラット脳の脊髄+脳橋領域(medulla + pons region)から単離する。
【０２０８】
詳細な方法の説明は、文献に見出すことができる(M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand and B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036)。
【０２０９】
ノルアドレナリン 再取り込みの測定
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から再度単離する。それぞれいわゆる“P2 ”-フラクションを使用する。これは正確に(E.G. Gray and V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88)にしたがって調製する。NA- 再取り込みに関しては、この小胞性粒子を雄性ラット脳の視床下部から単離する。
【０２１０】
詳細な方法の説明は、文献に見出すことができる(M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand and B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036)。
【０２１１】
マウスに関するテイルフリック試験（Tail-Flick-Test）での痛覚麻痺試験
マウスをそれぞれ、別々にテストケージに入れ、尾の付け根にランプ(Tail-flick-Typ 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess)の焦点を合わせた熱光線を照射する。このランプの強さは、ランプをつけてから尾の突然の痙攣動作までの時間（苦痛潜時）が未処理のマウスの場合に3〜 5秒となるように調整した。本発明の化合物を含む溶液又はその都度の比較溶液の投与の前に、これらのマウスを5分間の間に2回予備試験し、この測定の平均値を前処理平均値として算出する。
【０２１２】
次いで、一般式Iで表わされる本発明の化合物の溶液及び比較溶液を静脈内投与する。苦痛測定を静脈内投与後のそれぞれ10分、20分、40分及び60分に行う。この痛覚麻痺作用を、下記式にしたがって苦痛潜時（最大に起こりうる抗侵害受容作用効果％）の増加率として測定した。
【０２１３】
[(T1-T0)/(T2-T0)] x 100
この場合、時間T0は投与前の潜在時間を表し、時間T1は有効物質組み合わせの投与後の潜在時間を示し、時間T2は最大露光時間（12秒）を示す。
【０２１４】
一例として次のデータを測定した。
【０２１５】
【表１】
【０２１６】
【０２１７】
【表２】
【０２１８】
【０２１９】
【表３】
【０２２０】
本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体の非経口溶液
本発明による置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体（この場合例1による）38 g を注射用水１リットルに室温で溶解させ、ついで注射用無水グルコースの添加によって等張条件に調整する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体, その製造方法, この化合物を含む医薬及び置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を医薬の製造に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性及び非慢性苦痛状態の治療は、医療において重要な意味を有する。十分に有効な苦痛治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性苦痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への研究（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく苦痛治療を意味する）が強く要求されており、この研究は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。
【０００３】
モルヒネのような古典的μ-オピオイドは強い苦痛ないし極めて強い苦痛の治療に十分に有効である。しかしμ-オピオイドレセプターに加えて、別のオピオイドレセプター, 特にORL1 レセプターも影響を与える場合が, 有利である。というのは純粋なμ-オピオイドが所望されない副作用, たとえば便秘及び 呼吸障害も有し、しかもまた依存症に至らしめるからである。オピオイドレセプター δ, κ及びORL1はまた苦痛の状態に関与する (非特許文献1)。
【０００４】
セロトニン及び(又は)ノルアドレナリン再取り込みの影響は、オピオイドの作用及び副作用に有益でありうることも公知である (たとえば：トラマドール, 非特許文献2)。
【０００５】
更にORL1−レセプターは、別の生理学的又は病態生理学的プロセスの調節に関与する。これに学習及び記憶形成（非特許文献3）、聴力（非特許文献4）並びに非常に多くの別の過程が含まれる。Calo 等 (非特許文献5)の概要に、ORL1−レセプターがその役割を果たすか又は高い確率でその役割を果たすことができる適応症又は生物学的事象に関する概観が記載されている。特に次のものが挙げられる：痛覚麻痺、食物摂取の刺激及び調節、μ−アゴニスト、例えばモルヒネに影響、炎症現象の治療、モルヒネ中毒の恐れの軽減、抗不安、運動活性の調節、記憶障害、てんかん；神経伝達物質、特にグルタマート、セロトニン及びドパミンの放出の調節、及びそれに伴う神経変性疾患、心臓血環系の影響、勃起の喚起、利尿、抗ナトリウム排泄増加、電解質−調節、動脈血圧、貯水疾患、腸管運動（下痢）、気道の弛緩作用、排尿反射（尿失禁）。さらに、食欲不振薬、鎮痛薬（オピオイドと共に投与することも）又は向知性薬（Nootropika）としてのアゴニスト及びアンタゴニストの使用が議論されている。
【０００６】
ORL1 レセプターとの親和性を有する構造上関連する化合物は、先行技術 (特許文献1)から公知である。ノルアドレナリン及びセロトニン再取り込みへの影響は、このような種類の構造に関して以前に開示されなかった。
【特許文献１】国際特許出願公開（WO）第 02090317号公報
【非特許文献１】Opioids: Introduction, pp. 127-150, Further Opioid receptors, 455-476 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002
【非特許文献２】Opioids with Clinical Relevance: Tramadol, 228-230 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002
【非特許文献３】Manabe等, Nature, 394,1997, p.577-581
【非特許文献４】Nishi等、EMBO J., 16, 1997, p. 1858-1864
【非特許文献５】Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、オピオイドレセプター系に作用し、それにより特に医薬にとって当該技術水準によればこれらの系と関連している多様な疾患の治療に、又は前記の適応症での使用に適する有効物質を提供することである。更にこの化合物は,ノルアドレナリン及びセロトニン再取り込みに影響を与えなければならない。
【０００８】
したがって、本発明の対象は、そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、一般式 I,
【０００９】
【化１】
【００１０】
｛式中、
【００１１】
は、C-C-単結合又は-二重結合を示し、
R1 及びR2 は、相互に無関係にH; CHO; C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和、 一回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3 アルキルを介して結合しているアリール, C3-8 シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない ）を示すか、
又は基R1 及びR2 は一緒になってCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2又は(CH2)3-6,
[式中、R10 はH; C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和、 一回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3 アルキルを介して結合しているアリール, C3-8 シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）を示す。]
を示し、
R3 は、C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和、 一回以上置換されているか又は置換されていない）;アリール 又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; C1-3 アルキル基を介して結合しているアリール, ヘテロアリール又はC3-8 シクロアルキル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; フェニル, 2-フルオロフェニル, 3-フルオロフェニル, 4-フルオロフェニル, 2-クロロフェニル, 4-クロロフェニル, 3-クロロフェニル, 2-ブロモフェニル, 3-ブロモフェニル, 4-ブロモフェニル, 2-シアノフェニル, 3-シアノフェニル, 4-シアノフェニル, 2-メチルフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 2-メトキシフェニル, 3-メトキシフェニル, 4- メトキシフェニル, 2-トリフルオロメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 4-トリフルオロメチルフェニル, 2-エチルフェニル, 3-エチルフェニル, 4-エチルフェニル, 2-エトキシフェニル, 3-エトキシフェニル, 4-エトキシフェニル, 2-ヒドロキシフェニル, 3-ヒドロキシフェニル, 4-ヒドロキシフェニル, 2,3-ジクロロフェニル, 3,4-ジクロロフェニル, 3,5-ジクロロフェニル, 2,4-ジクロロフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 3,4-ジフルオロフェニル, 3,5-ジフルオロフェニル, 2,4-ジフルオロフェニル, 2-フルオロ-3-クロロフェニル, 2-クロロ-3-フルオロフェニル, 2-クロロ-4-フルオロフェニル, 2-フルオロ-4-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-メチルフェニル, 4-tert.-ブチルフェニル, 4-フルオロ3-クロロフェニル, 4-ブロモ-3-フルオロフェニル, 3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル, 4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル, 2-メトキシ-5-メチルフェニル, 5-クロロ-2-メトキシフェニル, 4-フェノキシフェニル, 2-メチルチオフェニル, 3-メチルチオフェニル, 4-メチルチオフェニル, 5-フルオロ-2-メトキシフェニル, 4-クロロ-3-トリフルオロメチル又は 4-ブロモ-2-メチルフェニルを示し、
R4 は-(CR6R7)nR8
[式中、 nは 0, 1, 2, 3, 4, 5 又は 6 を示し、
R6 は、H 又は C1-5-アルキル（分枝状又は非分枝状,飽和又は不飽和, 置換されていないか又は一回以上置換されている）を示し、
R7 は、H, C1-5-アルキル（分枝状又は非分枝状, 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は一回以上置換されている）, 又は COOR9 を示すか、
又はR6 及びR7 は環 (CH2)kCHR8(CH2)m（式中、 k = 1, 2, 3 及び m = 1, 2）を形成し、
R8 はC3-8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
R9 はH 又はC1-5-アルキル（分枝状又は非分枝状, 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は一回以上置換されている）を示す。]
を示し、
R5 は、 H 又は-(CH2)lR8 （式中、 l は1, 2 又は3を示す。） を示すか,又は
R4 と一緒になって CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR11CH2CH2又は(CH2)3-6
[式中、R11 は、H; C1-5-アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8-シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない）; アリール-, 又はヘテロアリール （それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3-アルキルを介して結合しているアリール , C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）を示す。]
を示す。｝
で表わされる置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体である。
【００１２】
本発明の化合物は、μ- レセプター 及びORL-1- レセプターへの良好な結合を示すが, その他のオピオイドレセプターにも良好な結合を示す。本発明者は、驚くべきことにこれらの化合物がノルアドレナリン及びセロトニン再取り込みの良好な阻害剤であることも見出した。したがってこれらは鬱病及び(又は) 過食及び(又は) 拒食症及び(又は)カタレプシーの治療に及び(又は)抗不安に及び(又は) 覚醒及び(又は)やる気の増加にも適する。
【００１３】
用語 "C1-5-アルキル" 及び "C1-3-アルキル" は、本発明の範囲において非環式の飽和及び不飽和の、1, 2, 3, 4 又は 5 個のC-原子又は1, 2 又は 3 個のC-原子を有する炭化水素残基（分枝状又は非分枝状及び置換されていないか又は１回以上置換されていてよい）, すなわちC1-5-アルカニル, C2-5-アルケニル 及び C2-5-アルキニル又はC1-3-アルカニル, C2-3-アルケニル及びC2-3-アルキニルを含む。その際、アルケニルは少なくとも１個のC-C-二重結合を、そしてアルキニルは少なくとも１個の C-C-三重結合を有する。アルキルはメチル, エチル, n-プロピル, 2-プロピル, n-ブチル, イソ-ブチル, sec.-ブチル, tert.-ブチル, n-ペンチル, イソ-ペンチル, ネオ-ペンチル, エチレニル (ビニル), エチニル, プロペニル (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), プロピニル (-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), 1,1-ジメチルエチル, 1,1-ジメチルプロピル, ブテニル, ブチニル, ペンテニル及びペンチニルを含む群から選ばれるのが好ましい。
【００１４】
用語“シクロアルキル“ 又は "C3-8-シクロアルキル" は、本発明の目的に関して3, 4, 5, 6, 7 又は 8 個の炭素原子を有する環状炭化水素を意味し、この際この炭化水素は飽和又は不飽和 (しかし芳香族でない), 置換されていないか又は １回以上置換されていてよい。シクロアルキルに関して、この概念は飽和又は不飽和 (しかし芳香族でない) シクロアルキルを含み、この基中で１又は２個の炭素原子がヘテロ原子S, N 又は O によって置換されている。C3-8-シクロアルキルは,シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロオクチル, シクロペンテニル, シクロヘキセニル, シクロヘプテニル及び シクロオクテニル, しかもまたテトラヒドロピラニル, ジオキサニル, ジオキソラニル, モルホリニル, ピペリジニル, ピペラジニル, ピラゾリノニル及びピロリジニルを含む群から選ばれるのが好ましい。
【００１５】
表現(CH2)3-6は、-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 及び CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- を意味する。
【００１６】
用語 "アリール" は、本発明の範囲において、環系のうちの１つにもヘテロ原子のない、少なくとも１種の芳香族環を有する炭素環状環系、特にフェニル類, ナフチル類及びフェナントレニル類, フルオロアンスレニル類, フルオレニル類, ランダニル類及びテトラリニル類を意味する。アリール-基は、その他の飽和, (一部)不飽和又は芳香族環系として縮合することができる。各アリール-基は置換されていないか又は1回以上置換されていてよく、この際アリール-置換基は同一か又は異なって、アリールの各々の任意の及び可能な位置にあることができる。フェニル- 又はナフチル-基が特に好ましい。
【００１７】
用語"ヘテロアリール" は、少なくとも1種, 場合により2, 3, 4 又は 5種のヘテロ原子を含む5-, 6- 又は 7-員の環状芳香族基を意味し、この際ヘテロ原子は同一か又は異なり、そしてヘテロ環は置換されていないか又は1回以上置換されていてよい; ヘテロ環が置換されている場合、置換基は同一か又は異なって、ヘテロアリールの各々の任意の及び可能な位置にあることができる。ヘテロ環は二環状又は多環状系の一部であってもよい。好ましいヘテロ原子は窒素, 酸素及び硫黄である。ピロリル, インドリル, フリル(フラニル), ベンゾフラニル, チエニル(チオフェニル), ベンゾチエニル, ベンゾチアゾジアゾリル, ベンゾチアゾリル, ベンゾトリアゾリル, ベンゾジオキソラニル, ベンゾジオキサニル, フタラジニル, ピラゾリル, イミダゾリル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリジニル, ピリダジニル, ピリミジニル, ピラジニル, ピラニル, インダゾリル, プリニル, インドリジニル, キノリニル, イソキノリニル, イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、キナゾリニル, カルバゾリル, フェナジニル, フェノチアジニル又はオキサジアゾリルを含む群から選ばれるのが好ましい。この際一般構造式Iで表わされる化合物への結合は、ヘテロアリール基の各任意の及び可能な環構成員を介して行うことができる。
【００１８】
"アルキル" に関連して、本発明の範囲において“置換された”という用語は、F, CI, Br, I, -CN, =O, =S, NH2, NH-アルキル, NH-アリール, NH-ヘテロアリール, NH-シクロアルキル, NH-アルキル-アリール, NH-アルキル-ヘテロアリール, NH-アルキル-OH, N(アルキル)2, N(アルキル-アリール)2, N(アルキル-ヘテロアリール)2, N(シクロアルキル)2, N(アルキル-OH)2, NH(C=O)アルキル, NH(C=O)アリール, NO2, SH, S-アルキル, S-アリール, S-ヘテロアリール, S-アルキル-アリール, S-アルキル-ヘテロアリール, S-シクロアルキル, S-アルキル-OH, S-アルキル-SH, OH, O-アルキル, O-アリール, O-ヘテロアリール, O-アルキル-アリール, O-アルキル-ヘテロアリール, O-シクロアルキル, O-アルキル-OH, CHO, C(=O)C1-6 アルキル, C(=S)C1-6 アルキル, C(=O)アリール, C(=S)アリール, C(=O)C1-6 アルキル-アリール, C(=S)C1-6-アルキル アリール, C(=O)-ヘテロアリール, C(=S)-ヘテロアリール, C(=O)-シクロアルキル, C(=S)-シクロアルキル, CO2H, CO2-アルキル, CO2-アルキル-アリール, C(=O)NH2, C(=O)NH-アルキル, C(=O)NH-アリール, C(=O)NH-シクロアルキル, C(=O)N(アルキル)2, C(=O)N(アルキル-アリール)2, C(=O)N(アルキル-ヘテロアリール)2, C(=O)N(シクロアルキル)2, SO-アルキル, SO2-アルキル, SO2NH2, SO3H, PO(O-C1-6 アルキル)2, Si(C1-6-アルキル)3, Si(C3-8-シクロアルキル)3, Si(CH2-C3-8-シクロアルキ)3, Si(フェニル)3, シクロアルキル, アリール 又は ヘテロアリールによって１個以上の水素基が置換されることを意味し, この際“多数回置換された”基とは、異なる及び同一の原子に多数回、たとえば２又は３回置換されている基を意味し、たとえば３回、たとえばCF3又は-CH2CF3の場合のように同一のＣ−原子が置換されている基、あるいは-CH(OH)-CH=CH-CHCl2 の場合のように異なる位置で置換されている基を意味する。多数回置換は同一置換基又は異なる置換基によって行うことができる。場合により置換基それ自体が置換されていてもよい;したがって、-Oアルキルは特に-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OHも含む。
【００１９】
"アリール", "ヘテロアリール" 並びに "シクロアルキル" に関して、本発明の範囲において、 "1回以上置換されている" なる用語は環系の水素原子1個以上が、F, CI, Br, I, CN, NH2, NH-アルキル, NH-アリール, NH-ヘテロアリール, NH-アルキル-アリール, NH-アルキル-ヘテロアリール, NH-シクロアルキル, NH-アルキル-OH, N(アルキル)2, N(アルキル-アリール)2, N(アルキル-ヘテロアリール)2, N(シクロアルキル)2, N(アルキル-OH)2, NO2, SH, S-アルキル, S-シクロアルキル, S-アリール, S-ヘテロアリール, S-アルキル-アリール, S-アルキル-ヘテロアリール, S-シクロアルキル, S-アルキル-OH, S-アルキル-SH, OH, O-アルキル, O-シクロアルキル, O-アリール, O-ヘテロアリール, O-アルキル-アリール, O-アルキル-ヘテロアリール, O-シクロアルキル, O-アルキル-OH, CHO, C(=O)C1-6 アルキル, C(=S)C1-6 アルキル, C(=O)アリール, C(=S)アリール, C(=O)-C1-6 アルキル-アリール, C(=S)C1-6 アルキル-アリール, C(=O)-ヘテロアリール, C(=S)-ヘテロアリール, C(=O)-シクロアルキル, C(=S)-シクロアルキル, CO2H, CO2-アルキル, CO2-アルキル-アリール, C(=O)NH2, C(=O)NH-アルキル, C(=O)NH-アリール, C(=O)NH-シクロアルキル, C(=O)N(アルキル)2, C(=O)N(アルキル-アリール)2, C(=O)N(アルキル-ヘテロアリール)2, C(=O)N(シクロアルキル)2, S(O)-アルキル, S(O)-アリール, SO2-アルキル, SO2-アリール, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S;アルキル, シクロアルキル, アリール 及び(又は)ヘテロアリールによって、１種の原子又は場合により種々の原子(この際置換基は場合によりそれ自体置換されていてもよい)で、1回以上, たとえば ２-, ３- ４- 又は ５回置換されることを意味する;その際多数回置換は同一か又は異なる置換基によって行われる。
【００２０】
“塩”なる用語は、本発明の有効物質のあらゆる形態を意味し、この際これはイオン形をとるか又は荷電されて、対向イオン（カチオン又はアニオン）とカップリングするか又は溶解された状態にある。この用語は有効物質と他の分子及びイオンの錯体、特にイオン交換作用を経て錯化された錯体を含むと解される。この用語（及びこれは本発明の好ましい実施態様でもある）は、生理学的に許容し得る塩、特にカチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩及び、アニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩あるいは生理学的に許容し得る酸と又は生理学的に許容し得るカチオンと共に形成される塩を意味する。
【００２１】
アニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩の概念は、本発明の範囲においてカチオンとして少なくとも１種の本発明の化合物−−−ほとんど、たとえば窒素がプロトン化されている−−−−と少なくとも１種のアニオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。これは本発明の範囲において生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩、すなわち各々の有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。特定の酸の生理学的に許容し得る塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、5-オキソ-プロリン, ヘキサン-1-スルホン酸, ニコチン酸, 2-, 3- 又は 4-アミノ安息香酸, 2,4,6-トリメチル-安息香酸, α−リポン酸、アセチルグリシン、リン酸、マレイン酸、マロン酸、馬尿酸及び（又は）又はアスパラギン酸の塩である。塩酸塩,クエン酸塩及び半クエン酸塩（ヘミシトラート）が特に好ましい。
【００２２】
生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩なる用語は、本発明の範囲においてアニオンとしてそれぞれの有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。その塩酸塩及びクエン酸塩が特に好ましい。生理学的に許容し得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、5-オキソ-プロリン, ヘキサン-1-スルホン酸, ニコチン酸, 2-, 3- 又は 4-アミノ安息香酸, 2,4,6-トリメチル-安息香酸, α−リポン酸、アセチルグリシン、馬尿酸及び（又は）又はアスパラギン酸の塩である。
【００２３】
カチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩なる用語は、本発明の範囲においてアニオンとして少なくとも１種の本発明の化合物［大抵（脱プロトン化された）酸］と少なくとも１種のカチオン、好ましくは無機のカチオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、しかもまた（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）又は（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が特に好ましい。
【００２４】
生理学的に許容し得るカチオンと共に形成される塩なる用語は、本発明の範囲においてアニオンとしてそれぞれの化合物の少なくとも１種と少なくとも１種の無機のカチオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、しかもまたアンモニウム塩、特にしかも（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）又は（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が特に好ましい。
【００２５】
本発明の 置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体の好ましい実施態様に対して、R1及びR2は、相互に無関係にH; C1-5 アルキル（飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）示すか、
又は 基 R1及びR2 は一緒になって環を形成し、そしてCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2又は (CH2)3-6
(式中、R10 は、H; C1-5-アルキル（飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）示す。)
を示す。
【００２６】
置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体（式中、R1 及びR2 が、相互に無関係にCH3又はHを示すが、R1及びR2 は同時にHを示さない。）が特に好ましい。
【００２７】
更に、置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体
（式中、
R3 が、シクロペンチル, シクロヘキシル, ナフチル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル又は ピリジル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;飽和、非分枝状C1-2-アルキルを介して結合しているC5-6-シクロアルキル, フェニル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, ピリジル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; フェニル, 2-フルオロフェニル, 3-フルオロフェニル, 4-フルオロフェニル, 2-クロロフェニル, 4-クロロフェニル, 3-クロロフェニル, 2-ブロモフェニル, 3-ブロモフェニル, 4-ブロモフェニル, 2-シアノフェニル, 3-シアノフェニル, 4-シアノフェニル, 2-メチルフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 2-メトキシフェニル, 3-メトキシフェニル, 4- メトキシフェニル, 2-トリフルオロメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 4-トリフルオロメチルフェニル, 2-エチルフェニル, 3-エチルフェニル, 4-エチルフェニル, 2-エトキシフェニル, 3-エトキシフェニル, 4-エトキシフェニル, 2-ヒドロキシフェニル, 3-ヒドロキシフェニル, 4-ヒドロキシフェニル, 2,3-ジクロロフェニル, 3,4-ジクロロフェニル, 3,5-ジクロロフェニル, 2,4-ジクロロフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 3,4-ジフルオロフェニル, 3,5-ジフルオロフェニル, 2,4-ジフルオロフェニル, 2-フルオロ-3-クロロフェニル, 2-クロロ-3-フルオロフェニル, 2-クロロ-4-フルオロフェニル, 2-フルオロ-4-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-メチルフェニル, 4-tert.-ブチルフェニル, 4-フルオロ3-クロロフェニル, 4-ブロモ-3-フルオロフェニル, 3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル, 4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル, 2-メトキシ-5-メチルフェニル, 5-クロロ-2-メトキシフェニル, 4-フェノキシフェニル, 2-メチルチオフェニル, 3-メチルチオフェニル, 4-メチルチオフェニル, 5-フルオロ-2-メトキシフェニル, 4-クロロ-3-トリフルオロメチル又は 4-ブロモ-2-メチルフェニル を示し、
特に
R3 が、ナフチル, チオフェニル 又はピリジル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;飽和、非分枝状C1-2-アルキル基を介して結合しているC5-6-シクロアルキル, フェニル, ナフチル, チオフェニル, ピリジル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; フェニル, 2-フルオロフェニル, 3-フルオロフェニル, 4-フルオロフェニル, 2-クロロフェニル, 4-クロロフェニル, 3-クロロフェニル, 2-シアノフェニル, 3-シアノフェニル, 4-シアノフェニル, 2-メチルフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 2-メトキシフェニル, 3-メトキシフェニル, 4- メトキシフェニル, 2-トリフルオロメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 4-トリフルオロメチルフェニル, 2-エチルフェニル, 3-エチルフェニル, 4-エチルフェニル, 2-エトキシフェニル, 3-エトキシフェニル, 4-エトキシフェニル, 2,3-ジクロロフェニル, 3,4-ジクロロフェニル, 3,5-ジクロロフェニル, 2,4-ジクロロフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 3,4-ジフルオロフェニル, 3,5-ジフルオロフェニル, 2,4-ジフルオロフェニル, 2-フルオロ-3-クロロフェニル, 2-クロロ-3-フルオロフェニル, 2-クロロ-4-フルオロフェニル, 2-フルオロ-4-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-メチルフェニル, 4-tert.-ブチルフェニル, 4-フルオロ3-クロロフェニル, 3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル, 4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル, 2-メトキシ-5-メチルフェニル, 5-クロロ-2-メトキシフェニル, 4-フェノキシフェニル, 2-メチルチオフェニル, 3-メチルチオフェニル, 4-メチルチオフェニル又は 4-クロロ-3-トリフルオロメチルを示す。）
が好ましい。
【００２８】
特に好ましくは、置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体（式中、R3 がピリジル（置換されているか又は置換されていない）, フェニル, 3-フルオロフェニル 又は 4-フルオロフェニル、特にフェニルを示す。）である。
【００２９】
置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体（式中、R6 がHを示し、そしてR7 がH、CH3 又はCOOR9 を示すか、又は R6 及びR7 が環(CH2)kCHR8(CH2)m （式中、 k = 1, 2 又は 3及び m = 1 又は 2）を形成する。）も好ましい。
【００３０】
更に、置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体（式中、R5 がHを示す。）が好ましい。
【００３１】
更に、置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体
（式中、R8 が、シクロブチル, シクロプロピル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロオクチル, アントラセニル, インドリル, ナフチル, ベンゾフラニル, ベンゾチオフェニル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ベンゾジオキソラニル, アセナフチル, カルバゾリル, フェニル, チオフェニル, フリル, ピリジル, ピロリル, ピラジニル又はピリミジル, フルオレニル, フルオロアンセニル, ベンゾチアゾリル, ベンゾトリアゾリル又は ベンゾ[1,2,5]チアゾリル又は1,2-ジヒドロアセナフテニル, ピリジニル, フラニル, ベンゾフラニル, ピラゾリノニル, オキソピラゾリノニル, ジオキソラニル, アダマンチル, ピリミジニル, キノリニル, イソキノリニル, フタラジニル又はキナゾリニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
特に
R8 がシクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロオクチル, アントラセニル, インドリル, ナフチル, ベンゾフラニル, ベンゾチオフェニル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ベンゾジオキソラニル, アセナフチル, カルバゾリル, フェニル, チオフェニル, フリル, ピリジル, ピロリル, ピラジニル又はピリミジル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す。）
が好ましい。
【００３２】
置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体（式中、R8 がフェニル又はインドリル（それぞれ１回以上置換されている）を示す。）が、特に好ましい。
そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
N-ベンジル-2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-フェネチル-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フルオロ-ベンジル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フェニル-ブチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)-ブチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)-プロピル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)-ペンチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)-ヘキシル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェネチルアセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フェニルブチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩
カリウム; 2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパナート
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)-ブチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)-プロピル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)-ペンチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)-ヘキシル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェニル-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-p-トリル-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-アセトアミド; 塩酸塩
を含む群からなる、置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体が最も好ましい。
【００３３】
本発明の物質は、たとえば様々な疾患に関連して問題となるORL-1-レセプターに作用し, それゆえこれは医薬中の医薬有効物質として適する。したがって、本発明の別の対象は、少なくとも１種の本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体, 並びに場合により適当な添加物及び(又は)助剤及び(又は)場合によりその他の有効物質を含む医薬である。
【００３４】
本発明の医薬は、少なくとも１種の本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体と共に、場合により適当な添加剤及び（又は） 助剤、たとえばまた担体材料, 増量剤、溶剤、希釈剤、着色料及び（又は）結合剤を含み、そして液状医薬として注射用溶液、滴剤、又は液剤の形で、半固形医薬として顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、硬膏剤/スプレープラスター（Spruehpflaster）又はエアゾールの形で投与することができる。助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が最適である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に溶解された形でデポ剤としての又は硬膏剤としての本発明のシクロヘキシル酢酸誘導体は、適当な経皮適用調合物である。経口又は経皮投与可能な調合物形態は、本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を遅延された状態で遊離することができる。本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を非経口長期デポ形態、たとえばインプラント又は埋め込まれたポンプの形でも使用することができる。原則的に本発明の医薬に、当業者に周知のその他の有効物質を更に添加することができる。
【００３５】
患者に投与すべき有効物質の量は、患者の体重、投与の種類、症状及び病気の重さに依存して変化する。少なくとも１種の本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を、通常 0,00005〜50 mg/kg, 好ましくは0,001 〜0,5 mg/kg投与することができる。
【００３６】
本発明の医薬の前記形態のすべてに対して、この医薬が少なくとも１種の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体が更に別の有効物質, 特にオピオイド, 好ましくは強いオピオイド, 特にモルヒネ, 又は麻酔薬、好ましくはヘキソバルビタール又はハロタンを含む場合、特に好ましい。
【００３７】
医薬の好ましい形態で、 含まれる本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体は純粋なジアステレオマー及び(又は)エナンチオマーとして, ラセミ化合物として又は ジアステレオマー及び(又は) エナンチオマーの非-等モル又は等モル混合物として存在する。
【００３８】
ORL-1-レセプター、しかもまたその他のオピオイドレセプターは特に苦痛発生で確認される。したがって本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を苦痛, 特に急性、神経障害性又は慢性苦痛の治療用医薬の製造に使用することができる。
【００３９】
したがって本発明の別の対象は、本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を苦痛, 特に急性、神経障害性又は慢性苦痛の治療用医薬の製造に使用する方法である。
【００４０】
本発明は、また本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、うつ病、カタレプシー、癲癇、アルツハイマー病、老人性痴呆症、全般性認知機能障害(general cognitive dysfunction)、学習及び記憶障害（向知性薬として）、禁断症状、アルコールー及び（又は）麻薬−及び（又は）薬物−乱用及び（又は）依存症、性的機能障害、心臓血環疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒症、偏頭痛、聴力障害、腸運動障害、摂食障害、食欲不振、脂肪過多症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁を治療するための医薬の製造に、又は筋弛緩剤、抗痙攣剤又は麻酔剤としての医薬の製造に、又はオピオイド鎮痛剤又は麻酔剤を用いる治療での併用投与用医薬の製造に、又は利尿薬又は抗ナトリウム排泄増加薬又は抗不安薬の製造に、運動活性モジュレーション用医薬の製造に、神経伝達物質の遊離のモジュレーション及びこれに付随する神経変性疾患の治療用医薬の製造、オピオイドの禁断症状の治療及び(又は) オピオイド中毒の可能性の軽減用医薬の製造に使用する方法に関する。
【００４１】
その際、使用される本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体が純粋なジアステレオマー及び(又は)エナンチオマーとして, ラセミ化合物として又は ジアステレオマー及び(又は) エナンチオマーの非-等モル又は等モル混合物として存在する場合、前記使用方法のうちの１つにおいて好ましいといえる。
【００４２】
本発明の別の対象は、本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体又は本発明の医薬の治療上有効な薬用量の投与によって苦痛、特に慢性苦痛の治療を必要とする、ヒトでない哺乳類又はヒトを、特に上記適応症の１つで、治療する方法にある。
【００４３】
本発明の別の対象は、次の記載及び実施例に記載されている様に本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を製造する方法である。
【００４４】
一般合成反応式:
【００４５】
【化２】
【００４６】
基 R01 及びR02 は、R1及びR2に記載の意味を有し, そして更に保護基を示すことができる。
【００４７】
式A で表わされる適する4-アミノシクロヘキサノン の製造は、文献から公知である(Lednicer et al., J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430; WO 0290317)。
【００４８】
ホスホノ酢酸エステル, 好ましくは ホスホノ酢酸-トリメチルエステル又は ホスホノ酢酸-トリエチルエステルを、先ず強塩基, 好ましくは カリウム-tert.ブチラート, 水素化ナトリウム又はブチルリチウムと, ついで 式Aで表わされる4-アミノシクロヘキサノンと反応させる。それによって、R3 1 2-ピリジルであるα,β-不飽和エステル II, R3 = 2-ピリジルである β-ヒドロキシ-カルボン酸 IIIが生じる。
【００４９】
【化３】
【００５０】
エステルII 又はIII を、適当な水性、塩基性溶液, 好ましくは 酸化カリウム- 又は水酸化リチウム-溶液で, RT（=室温） 又は僅かに高められた温度で加水分解して、対応するカルボン酸IV 又はVを生じさせる。
【００５１】
【化４】
【００５２】
式IV又はV で表わされるカルボン酸をそのまま又はその対応する塩酸塩として脱水剤, 好ましくはカルボジイミド特に好ましくはジシクロヘキシル-カルボジイミドの使用下に, 活性化剤, 好ましくは 1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で,式R4R5NHで表わされるアミンと反応させて、式Ia で表わされる対応する本発明の化合物を生じさせる。
【００５３】
【化５】
【００５４】
式 Iaで表わされるシクロヘキシリデン-アセトアミド-誘導体のCC-二重結合を、場合により文献公知の方法にしたがって, 好ましくはパラジウム- 又は白金-触媒による不均一系接触水素化によって又はロジウム触媒を用いる均一系接触水素化によって, それぞれRT 〜60℃の温度で、そして1 バール〜6 バールの水素圧下に, 特に好ましくは RTで 2 〜3 バールの水素圧下に 炭に担持されたパラジウム上で還元して,式 Ib で表わされるシクロヘキシルアセトアミド誘導体を生じさせる。
【００５５】
【化６】
【００５６】
二重結合を場合により合成の別の時点でも還元することができる。この場合最初の工程のホスホノ酢酸エステルとの反応の後、二重結合を文献公知の方法にしたがって, 好ましくはパラジウム- 又は白金-触媒による不均一系接触水素化によって又はロジウム触媒を用いる均一系接触水素化によって, それぞれRT 〜60℃の温度で、そして1 バール〜6 バールの水素圧下に, 特に好ましくは RTで 2 〜3 バールの水素圧下に 炭に担持されたパラジウム上で還元する。ついで上述のようにエステル加水分解によって処理を続ける。
【００５７】
R4 がアリール基、そしてR5 がH を意味する場合、エステルを 強塩基, 好ましくは nBuLi, 及びアニリンの存在下に反応させて直ちに 式Icで表わされる本発明の化合物を生じさせることもできる。
【００５８】
【化７】
【００５９】
場合により、ついでR01 及びR02 の保護基を当業者に周知の方法にしたがって離脱させる。
【００６０】
別の合成法:
【００６１】
【化８】
【００６２】
基S1及びS2 （保護基を意味する。）[たとえば置換された又は置換されていないアルキル, 特に(CH2)n （n = 2-4）]によって保護された、式 Bで表わされるシクロヘキサン-1,4-ジオンを、強塩基, 好ましくは カリウム-tert.ブチラート, 水素化ナトリウム又はブチルリチウム の存在下にホスホノ酢酸エステル, 好ましくは ホスホノ酢酸-トリメチルエステル又はホスホノ酢酸-トリエチルエステルと反応させる。この反応でa,b-不飽和エステル VIが生じる。
【００６３】
【化９】
【００６４】
エステルＶＩを、適当な水性、塩基性溶液, 好ましくは酸化カリウム-又は水酸化リチウム-溶液で, RT又は僅かに高められた温度で加水分解して、対応するカルボン酸VIIを生じさせる。
【００６５】
【化１０】
【００６６】
式 VIIで表わされるカルボン酸を、そのまま又はその対応する塩酸塩として脱水剤, 好ましくはカルボジイミド, 特に好ましくはジシクロヘキシル-カルボジイミドの使用下に,活性化剤, 好ましくは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で, 式R4R5NH で表わされるアミンと反応させて、式 VIIIで表わされるアミンを生じさせる。
【００６７】
【化１１】
【００６８】
式 VIII で表わされる化合物から、保護基 S1及びS2 を離脱し, 式 IX で表わされる4-置換されたシクロヘキサノン誘導体を生じさせる。
【００６９】
【化１２】
【００７０】
式 IXで表わされる化合物を、 式 HNR01R02で表わされる化合物の存在下にシアン化物, 好ましくは シアン化カリウム又はTMSCNと反応させて、式 Xで表わされる 4-置換された 1-アミノ-1-シアノ-シクロヘキサン誘導体を生じさせる。
【００７１】
【化１３】
【００７２】
式 Xで表わされるアミノニトリルを、 金属有機試薬, 好ましくは金属-R3 で表わされる グリニャール試薬又は式有機リチウム試薬と反応させて、式 Iaで表わされる本発明の化合物を生じさせる。
【００７３】
【化１４】
【００７４】
第一合成法に記載したように、ついで一般式Iaで表わされる化合物を還元して、一般式Ibで表わされる化合物を生じさせることができる。 あるいはこの処理で、二重結合を前の時点で還元することもできる。すなわち化合物VIII を第一合成法に記載した方法したがって還元することができる。ついで記載した処理が適宜続けられる。
【００７５】
場合により、ついでR01 及び R02の保護基を当業者に周知の方法で離脱させる。
【実施例】
【００７６】
次の実施例は本発明をさらに詳細に説明するものであって、一般的な発明思想を制限するものではない。
【００７７】
製造された化合物の収率は最適化されていない。
【００７８】
全ての温度は未修正である。
【００７９】
「エーテル」の記載はジエチルエーテルを意味し、「ＥＥ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味する。「当量」の記載は質量当量を意味し、「RT」は室温を意味し、「rac.」はラセミ性を意味し、「Ｖｏｌ．％」は容量％を意味し、「ｍ％」は質量％を意味し、「Ｍ」はモル／ｌで表わされる濃度を示す。
【００８０】
カラムクロマトグラフィーの固定相として、シリカゲル（シリカゲル ６０）（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｅ．メルク社、ダルムシュタット）を使用した。
【００８１】
薄層クロマトグラフィー分析は、ＨＰＴＬＣ−既製プレート（ＨＰＴＬＣ−既成プレート，シリカゲル ６０ Ｆ ２５４，Ｅ．メルク社，ダルムシュタット）を用いて実施した。
【００８２】
クロマトグラフィー分析のための溶離剤の混合比は常に容量／容量で表示した。
【００８３】
以下に使用される化合物は市場で入手できるか又は その製造は従来技術から公知であるか又は当業者に自明な方法で従来技術から導かれる。
【００８４】
(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-メチルエステル
無水DMF (60 ml)中に4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキサノン (2,0 g, 9,2 mmol)を有する溶液に、ホスホノ酢酸トリメチルエステル (1,99 ml, 13,8 mmol)をアルゴン下で添加する。カリウム-tert.-ブチラート (1,54 g, 13,8 mmol)を添加する。反応混合物を4時間60 ℃ に加温し、冷却後氷 (40 g)上に注ぐ。エーテル (150 ml)の添加後、相分離を行い、ついで水性相を再度 エーテル (2 ×50 ml)を用いて抽出する。一緒にされた有機相を乾燥させて、濃縮する。それによって、メチルエステルが黄色油状物として粗収率97 % (2,42 g)で得られる。
【００８５】
(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-メチルエステル-塩酸塩
(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-メチルエステル (2,4 g, 8,7 mmol) をエチルメチルケトン (70 ml)に溶解させ、氷冷下でクロロトリメチルシラン (1,66 ml, 13,17 mmol)を添加する。5 時間の反応させた後、エステルの塩酸塩 を無色固体として 収率78 % (1,95 g) （融点204-208℃）で得ることができる。
【００８６】
(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩
エタノール (200 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-メチルエステル-塩酸塩 (1,8 g, 5,8 mmol)を有する溶液に、 1,7M KOH (70,5 ml, 120 mmol)を添加し、16 時間 、RTで攪拌する。 反応混合物を濃縮し、残留物を水 (40 ml)中に取る。水性相をエーテル（2×40ml）で振出し、5.5M塩酸23.6ml, 130mmol)を添加する。水性相の濃縮後、残留物を エタノール (2 ×40 ml)で抽出し, 残存する塩化カリウムを分離して、濾液を濃縮する。これによって酸の塩酸塩が収率98 % (1,67 g)で 無色固体として得られる。
【００８７】
2-(ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド(10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (200 mg, 0,676 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (182 mg, 1,35 mmol), トリプタミン (108 mg, 0,676 mmol) 及びN-メチルモルホリン (0,148 ml, 1,35 mmol) を添加する。澄明な溶液を0℃に冷却して、 ジシクロヘキシルカルボジイミド (278 mg, 1,35 mmol) を添加する。反応混合物を 3日間 RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml)からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。得られた濾液をエーテルで抽出する。水性相に、5M 水酸化ナトリウム溶液 (2 ml, 10 mmol) を添加して、水 (150 ml)で希釈する。そのによって生成物を無色固体として 収率31 % (84 mg）として沈殿する。
【００８８】
2-(ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド-塩酸塩 (例 1)
エチルメチルケトン (15 ml) 中に2-(ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド (75 mg, 0,178 mmol)を有する溶液に、クロロトリメチルシラン (0,034 ml, 0,26 mmol) を添加する。2時間後、その塩酸塩をベージュ色固体として 収率75 % (61 mg) （融点 203-207 ℃）で単離することができる。
【００８９】
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸-メチルエステル
ジメチルホルムアミド (10 ml) 中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (200 mg, 0,676 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (182 mg, 1,35 mmol), L-トリプトファンメチルエステル-塩酸塩 (172 mg, 0,676 mmol) 及びN-メチル-モルホリン (0,148 ml, 1,35 mmol) を添加する。この溶液を、0°Cに冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (278 mg, 1,35 mmol) を添加する。反応混合物を、6日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、 沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。得られた濾液をエーテルで抽出する。有機相を濃縮して, それによって生成物が黄色油状物(142 mg) として得られる。
【００９０】
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩 (非極性ジアステレオ異性体; 例 2)
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシリデン)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸-メチルエステル (142 mg, 0,3 mmol)を、エチルメチルケトン (9 ml)に溶解させて、クロロトリメチルシラン (0,055 ml, 0,43 mmol) を添加する。2時間後、生成物を無色化合物として収量50 mg (15 %) （融点 164-168 ℃）で得ることができる。
【００９１】
(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (200 mg, 0,676 mmol) をジクロロメタン (10 ml)に溶解させて、 トリエチルアミン (0,28 ml, 2,0 mmol) 及びN,N' ジ(スクシンイミジル)カーボネート(345 mg, 1,35 mmol) をアルゴン下に を添加する。24 時間反応させた後、反応混合物を濃縮し、エーテル (20 ml) 中に取り、 飽和 NaHCO3-溶液 (2 × 5 ml) で抽出する。有機相の乾燥及び濃縮の後、 生成物が収率52 % (124 mg) で無色油状物として得られる。
【００９２】
(2S)-2-[(RS)-2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシリデン)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸-メチルエステル
アセトニトリル (10 ml) 中に (4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル (104 mg, 0,29 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 先ずL-トリプトファンメチルエステル(3, 74 mg, 0,29 mmol)を、ついで トリエチルアミン (0,071 ml, 0,5 mmol) を添加する。反応混合物を、2日間RTで攪拌し, ついで濃縮し、エーテル (30 ml) 中に取る。 有機相を飽和 NaHCO3-溶液(2 × 10 ml) で振出し、乾燥後濃縮する。それによって粗生成物が無色油状物として収量92 mg (69 %)で得られる。
【００９３】
(2S)-2-[(RS)-2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩 (極性ジアステレオ異性体; 例 3)
エチルメチルケトン (3 ml) 中に(2S)-2-[(RS)-2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸-メチルエステル (92 mg, 0,2 mmol)を有する溶液に、クロロトリメチルシラン (0,038 ml, 0,3 mmol) を添加し、2 時間RTで攪拌する。 それによって生成物(43 mg, 43 %) （融点 193-195℃）が 無色固体として 沈殿する。この物質は２つの可能なジアステレオ異性体のうちの極性ジアステレオ異性体と分かった。
【００９４】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml) 中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (500 mg, 1,69 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (456 mg, 3,38 mmol), DL-α-メチルトリプタミン(0,142 ml, 1,69 mmol)及び N-メチルモルホリン (0,375 ml, 3,38 mmol) を添加する。この溶液を、0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (687 mg, 3,38 mmol) を添加する。反応混合物を6日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。 それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。濾液に5M 水酸化ナトリウム溶液 (2 ml, 10 mmol) を添加し、水 (200 ml)で希釈する。 それによって 生成物をベージュ色固体として沈殿し、 収率83 % (581 mg) で得ることができる。 シリカゲル上でのクロマトグラフィー分離を、 EE/メタノール (15 : 1), (10 : 1) 及び(5 : 1)を用いて行う。それによって2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体を、収率24 % (165 mg) で無色固体（融点 184-187℃）として得られる。 2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミドの極性ジアステレオ異性体を、収率18 % (126 mg)で 無色油状物として単離することができる。- ２つのアミドはジアステレオ異性体純粋である。
【００９５】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド; 塩酸塩 (例 4 及び5)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド (156 mg, 0,397 mmol)の非極性ジアステレオ異性体を、穏やかに加温しながらエチルメチルケトン (11 ml)に溶解させて、 クロロトリメチルシラン (0,075 ml, 0,59 mmol) を添加する。1,5時間後、 その塩酸塩 (例 4)を無色固体として収率55 % (96 mg) （融点 175-180 ℃）で単離する。
【００９６】
エチルメチルケトン (5 ml)2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド (133 mg, 0,32 mmol)を有する極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,06 ml, 0,48 mmol)を添加して、 1,5 時間RTで攪拌する。 それによって 塩酸塩 (例 5)(66 mg, 46 %)（融点 182-186 ℃）が、無色固体として沈殿する。
【００９７】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml) 中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (300 mg, 1,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 3-フェニル-1-プロピルアミン (0,142 ml , 1,0 mmol) 及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。この溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を、3日間 RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。得られた濾液をエーテルで抽出する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (2 ml, 10 mmol) を添加し、水 (200 ml)で希釈する。そのによって生成物を無色固体として沈殿して、収率55 % (209 mg)及び融点 140-142℃で得ることができる。
【００９８】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 6)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド (203 mg, 0,536 mmol)を穏やかに加温しながらエチルメチルケトン (12 ml)に溶解させ、 クロロトリメチルシラン (0,101 ml, 0,8 mmol) を添加する。2時間後、生成物を無色固体として 収率95 ％(211 mg)及び融点 225-230℃で単離することができる。
【００９９】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-フェネチルアセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (296 mg, 1,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 2-フェニルにエチルアミン (0,125 ml, 1,0 mmol) 及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、 ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を 10日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、3日間5℃で保存する。そのによって生成物が無色固体として収率62％ (223 mg)及び融点 153-155℃で沈殿する。
【０１００】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-フェネチルアセトアミド; 塩酸塩 (例 7)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-フェネチルアセトアミド (225 mg, 0,62 mmol) を穏やかに加温しながらエチルメチルケトン (12 ml)に溶解させて、 クロロトリメチルシラン (0,118 ml, 0,93 mmol) を添加する。2時間後、 生成物を無色固体として収率86 % (213 mg)で単離する。
【０１０１】
N-ベンジル-2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (296 mg, 1,0 mmol)を有する溶液に、 アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), ベンジルアミン (0,109 ml, 1,0 mmol) 及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、 ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を 12日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、3日間 5℃で保存する。そのによって生成物が無色固体として 収率65 % (227 mg)及び融点 145-148 ℃で沈殿する。
【０１０２】
N-ベンジル-2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)アセトアミド; 塩酸塩 (例 8)
N-ベンジル-2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)アセトアミド (206 mg, 0,59 mmol)をエチルメチルケトン (12 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,112 ml, 0,88 mmol) を添加する。2時間後、 その塩酸塩 (例 8)を無色固体として融点 220-226℃及び収率 99 % (225 mg)で単離する。
【０１０３】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フェニルブチル)アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (296 mg, 1,0 mmol)を有する溶液に、 アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 4-フェニルブチルアミン (0,158 ml, 1,0 mmol) 及び N-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を 5日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、16時間5 ℃で 保存する。それによって生成物が収率75 ％(294 mg) で無色油状化合物として沈殿する。
【０１０４】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フェニルブチル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 9)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フェニルブチル)アセトアミド (292 mg, 0,747 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,14 ml, 1,12 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩を無色固体として 収率69 % (221 mg)で単離する。
【０１０５】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フルオロフェニル )アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (296 mg, 1,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 4-フルオロアニリン (0,095 ml, 1,0 mmol) 及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を 7日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、3日間 5 ℃で 保存する。そのによって生成物が無色固体として収率82 % (287 mg)で沈殿する。
【０１０６】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4フルオロ-フェニル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 10)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4フルオロ-フェニル)アセトアミド (266 mg, 0,755 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,139 ml, 1,1 mmol) を添加する。 2,5時間後、その塩酸塩を無色固体として 収率52 % (152 mg)で単離する。
【０１０７】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシリデン)-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (296 mg, 1,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 4-フルオロベンジルアミン (0,114 ml, 1,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を 12日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、16時間5℃で 保存する。そのによって生成物が無色固体として収率75 ％ (275 mg)及び融点 149-151℃で沈殿する。
【０１０８】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 11)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド (252 mg, 0,688 mmol) を穏やかに加温しながらエチルメチルケトン (10 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,126 ml, 1,0 mmol) を添加する。 2,5時間後、 その塩酸塩を無色固体（融点 214-218℃）として収率 71％ (196 mg)で単離する。
【０１０９】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(4フルオロ-フェニル)-エチル]アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (296) mg, 1,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 2-(4-フルオロフェニル)エチルアミン (0,131 ml, 1,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を 6日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、16時間5 ℃で 保存する。それによって 生成物が収率66 % (252 mg) で無色油状化合物として沈殿する。
【０１１０】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(4-フルオロフェニル )-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 12)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(4フルオロ-フェニル)-エチル]アセトアミド (252 mg, 0,66 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,126 ml, 1,0 mmol) を添加する。2時間後、その塩酸塩を無色固体として融点 157-160℃及び収率 74％(203 mg)で単離する。
【０１１１】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (475 mg, 1,6 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (432 mg, 3,2 mmol), 2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン (0,225 ml, 1,6 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,355 ml, 3,2 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (660 mg, 3,2 mmol) を添加する。反応混合物を 6日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、4日間5 ℃で 保存する。それによって 生成物がベージュ色固体として 収率70 % (465 mg）として沈殿する。
【０１１２】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 13)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)アセトアミド (432 mg, 1,03 mmol)をエチルメチルケトン (7 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,195 ml, 1,5 mmol) を添加する。2時間後、その塩酸塩を無色固体として融点 133-136℃及び収率89％(415 mg)で単離する。
【０１１３】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (499 mg, 1,7 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (459 mg, 3,4 mmol), C-(1H-インドール-3-イル)メチルアミン (2, 249 mg, 1,7 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,377 ml, 3,4 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (708 mg, 3,4 mmol) を添加する。反応混合物を 5日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、16時間5℃で 保存する。それによって 生成物が沈殿し (253 mg), これをシリカゲル上で EE/メタノール (4 : 1) 及びメタノールを用いるクロマトグラフィーによって精製する。生成物が油状化合物として収率18％(120 mg) で得られる。
【０１１４】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 14)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)アセトアミド (120 mg, 0,309 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン(0,058 ml, 0,46 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩（融点173-185℃）を 収率63％(82 mg)で単離する。
【０１１５】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)ブチル]アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド(10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (592 mg, 2,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (546 mg, 4,0 mmol), 4-(1H-インドール-3-イル)ブチルアミン(2, 376 mg, 2,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,444 ml, 4,0 mmol) を添加する。澄明な溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (834 mg, 4,0 mmol) を添加する。反応混合物を 4日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (5 ml, 25 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、16時間5℃で 保存する。そのによって生成物が無色固体として 収率45％(387 mg)（融点77-88℃）として沈殿する。
【０１１６】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)ブチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 15)
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)ブチル]アセトアミド (184 mg, 0,428 mmol)をエチルメチルケトン (10 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,08 ml, 0,64 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩 4を無色固体（融点185-188℃）として収率74％ (147 mg)で単離する。
【０１１７】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)-プロピル]アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩(887 mg, 3,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (819 mg, 6,0 mmol), 3-(1H-インドール-3-イル)プロピルアミン (522 mg, 3,0 mmol)及びN-メチルモルホリン(0,666 ml, 6,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,25 g, 6,0 mmol) を添加する。反応混合物を 6日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相を水で希釈し (400 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (5 ml, 25 mmol) を添加し、3日間5℃で保存する。それによって 生成物がベージュ色固体として収率60 ％(742 mg) （融点 85-87℃）で沈殿する。
【０１１８】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)-プロピル]アセトアミド; 塩酸塩 (例 16)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)-プロピル]アセトアミド (742 mg, 1,78 mmol)をエチルメチルケトン (25 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,34 ml, 2,7 mmol) を添加する。2時間後、その塩酸塩をベージュ色固体 （融点 165-173℃）として 収率75 % (606 mg)で単離する。
【０１１９】
5-(1H-インドール-3-イル)ペンタン酸シアンメチルエステル
5-(1H-インドール-3-イル)-ペンタン酸 (5 g, 23 mmol) を、アセトン (25 ml) 及びジメチルホルムアミド (25 ml)からなる混合物に溶解させ、連続して 炭酸カルシウム (3,75 g, 11,5 mmol), クロロアセトニトリル (2,16 ml, 34,5 mmol)、ついでヨウ化カリウム (20 mg) を添加する。60 ℃で6,5時間 、RTで 16時間後、固体残留物を濾過し, アセトン (2 × 30 ml)で洗浄して、濾液を濃縮する。粗生成物を、シリカゲル (130 g) 上でEE/シクロヘキサン (1 : 3)を用いて クロマトグラフィーによって精製する。生成物が無色固体（融点76℃）として収率77％ (4,53 g)で得られる。
【０１２０】
5-(1H-インドール-3-イル)ペンタン酸アミド
テトラヒドロフラン (110 ml)中に5-(1H-インドール-3-イル)ペンタン酸シアンメチルエステル (4,5 g, 17,5 mmol)を有する溶液を、25-％アンモニア溶液 (80 ml) を添加する。3日間室温で攪拌する。反応混合物の後処理を、相分離及びテトラヒドロフラン (2 × 30 ml)を用いる水性相の抽出によって行う。有機相を一緒にし, 飽和塩化ナトリウム溶液 (50 ml)で洗浄し, 乾燥して、濃縮する。残留物を、水 (2 × 10 ml) 及びエーテル (2 × 10 ml)で洗浄して、乾燥する。生成物が無色固体として 収率68 ％(2,56 g)（融点 134-139 ℃）で残存する。
【０１２１】
5-(1H-インドール-3-イル)ペンチルアミン
水素化アルミニウムリチウム (0,87 g, 23,0 mmol)をアルゴン下に 無水テトラヒドロフラン (70 ml) に添加する。無水テトラヒドロフラン (60 ml)中に 5-(1H-インドール-3-イル)ペンタン酸アミド (2,5 g, 11,5 mmol)を有する溶液を、60℃で LiAlH4-懸濁液に添加する。60℃で12時間後、反応混合物にテトラヒドロフラン (30 ml) を添加し、氷冷下で加水分解する。これによって得られたアルミニウム化合物を、濾過によって分離し、 テトラヒドロフラン (3 × 10 ml)で洗浄する。濾液を濃縮する。水 (30 ml)の添加後、アミンを EE (3 × 40 ml) で抽出し, 抽出物を一緒にし、水 (40 ml)で洗浄する。有機相の乾燥及び濃縮の後、生成物が無色固体として収率95％(2,21 g) （融点 69-78℃）で得られる。
【０１２２】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)-ペンチル]アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (887 mg, 3,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(819 mg, 6,0 mmol), 5-(1H-インドール-3-イル)ペンチルアミン (606 mg, 3,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,666 ml, 6,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,25 g, 6,0 mmol) を添加する。反応混合物を 4日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を 、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、3日間5℃で保存する。それによって 生成物をベージュ色固体として 収率69 % (915 mg）として沈殿する。シリカゲル (50 g)上でEE/メタノール (1 : 1) 及びメタノールを用いるクロマトグラフィー精製後、生成物を収率25 %で無色固体 (333 mg) （融点 68-72℃）として単離する。
【０１２３】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)-ペンチル]アセトアミド; 塩酸塩 (例 17)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)-ペンチル]アセトアミド (81 mg, 0,182 mmol)をエチルメチルケトン (3 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,035 ml, 0,27 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩を無色固体（融点 174-183 ℃）として 収率71 % (62 mg)で単離する。
【０１２４】
6-(1H-インドール-3-イル)ヘキサン酸-シアンメチルエステル
6-(1H-インドール-3-イル)-ヘキサン酸 (6,01 g, 26,0 mmol) をアセトン (30 ml) 及びDMF (30 ml)に溶解させて、 ついで連続して炭酸カルシウム (4,23 g, 13,0 mmol), クロロアセトニトリル (2,45 ml, 39,0 mmol) 及び ヨウ化カリウム (20 mg) を添加する。9時間 60℃で、ついで60時間RTで反応させた後、 固体残留物を 濾過によって分離し, アセトン (2 × 10 ml)で洗浄して、濾液を濃縮する。粗生成物が、シリカゲル (150 g)上でEE/シクロヘキサン (1 : 3)を用いるクロマトグラフィーによって精製する。シアンメチルエステルが無色固体（融点 74-76℃）として 収率82 % (5,76 g)で得られる。
【０１２５】
6-(1H-インドール-3-イル)ヘキサンアミド
テトラヒドロフラン (160 ml)中に 6-(1H-インドール-3-イル)ヘキサン酸-シアンメチルエステル (5,72 g, 21,16 mmol)を有する溶液を、25-％アンモニア溶液 (125 ml) に添加し、40 時間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、相分離及びTHF (2 × 40 ml)を用いる水性層の抽出によって行う。 有機抽出物を一緒にし、 飽和NaCl-溶液 (50 ml)で洗浄する。有機相の乾燥及び濃縮の後、 生成物を無色固体として収率98 % (4,75 g)（融点 140-142℃）で単離する。
【０１２６】
6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシルアミン
水素化アルミニウムリチウム (1,7 g, 40,8 mmol) wurde アルゴン下に 無水テトラヒドロフラン (80 ml) を添加する。無水テトラヒドロフラン (100 ml)中に6-(1H-インドール-3-イル)ヘキサンアミド (4,7 g, 20,4 mmol)を有する溶液を攪拌下に40分以内に60℃でLiAlH4-懸濁液に添加する。13時間60 ℃で反応させた後、アルゴン下に、 反応混合物にテトラヒドロフラン (50 ml) を添加し、氷冷下で 水 (42 ml)を添加する。これによって得られたアルミニウム化合物を濾過によって分離し、THF (3 × 30 ml)で洗浄して、濾液を濃縮する。水 (30 ml)の添加後、 アミンを EE (3 × 40 ml) で抽出し、有機抽出物を一緒にし, 水 (40 ml)で洗浄し, 乾燥して、濃縮する。生成物がベージュ色の油状固体として収率99％(4.36 g)で得られる。
【０１２７】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシル]アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (810 mg, 2,73 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(737 mg, 5,46 mmol), 6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシルアミン (590 mg, 2,73 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,606 ml, 5,46 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,13 g, 5,46 mmol) を添加する。反応混合物を 11日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で保存する。それによって 生成物をベージュ色固体として 収率16 % (197 mg）として沈殿する。シリカゲル (20 g) 上でEE/メタノール (4 : 1) を用いるクロマトグラフィー精製後、生成物を収率8％で油状化合物(92 mg) として単離する。
【０１２８】
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシル]アセトアミド; 塩酸塩 (例 18)
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシル]アセトアミド (78 mg, 0,17 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,033 ml, 0,26 mmol) を添加する。１時間後、エーテル (10 ml)に添加し、10分後、塩酸塩を無色固体（融点 160-164℃）として収率87％(73 mg)で単離する。
【０１２９】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (25 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (840 mg, 3,2 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (864 mg, 6,4 mmol), 3-フェニルプロピルアミン (0,455 ml, 3,2 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,703 ml, 6,4 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,32 g, 6,4 mmol) を添加する。反応混合物を 4日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。濾液を水で希釈し (400 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (5 ml, 25 mmol) を添加し、3日間5℃で保存する。それによって 生成物がベージュ色の油状固体として収率45％(570 mg）として沈殿する。
【０１３０】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド; 塩酸塩 (例 19)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド (180 mg, 0,45 mmol)をエチルメチルケトン (10 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,087 ml, 0,68 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩を無色固体（融点 209-212℃）として収率65 % (126 mg)で単離する。
【０１３１】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド
無水ジメチルホルムアミド (25 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4-(4フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (840 mg, 3,2 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (864 mg, 6,4 mmol), トリプタミン (512 mg, 3,2 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,703 ml, 6,4 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,32 g, 6,4 mmol) を添加し、 4日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。濾液を水で希釈し (400 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (5 ml, 25 mmol) を添加し、4日間 5℃で 保存する。それによって 生成物がベージュ色の油状固体として 収率95％(1,27 mg）として沈殿する。
【０１３２】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 20)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド (871 mg, 2,08 mmol)をエチルメチルケトン (35 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,39 ml, 3,11 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩をベージュ色固体（融点 217-221℃）として収率85％ (810 mg)で単離する。
【０１３３】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド
無水ジメチルホルムアミド (50 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (1,98 g, 7,5 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (2,03 g, 15 mmol), DL-α-メチルトリプタミン (1,3 g, 7,5 mmol)及びN-メチルモルホリン (1,65 ml, 15 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却し、 ジシクロヘキシルカルボジイミド (3,09 g, 15 mmol) を添加し、 6日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 水 (300 ml)で希釈し, 5M 水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5 ℃で保存する。それによって 生成物が黄色固体として沈殿する (1,55 g, 55 %)。シリカゲル (120 g) 上でEE/メタノール (10 : 1)を用いるクロマトグラフィー分離後、 非極性ジアステレオ異性体が収率19％(550 mg)で、そして 極性ジアステレオ異性体が収率9 ％(250 mg) で無色固体として得られる。
【０１３４】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4フルオロ-フェニル)シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1メチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 21 及び22)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド (150 mg, 0,39 mmol)の非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン(10 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,075 ml, 0,59 mmol) を添加する。1,5時間後、塩酸塩を無色固体として 収率63 % (115 mg) （融点 188-191℃）で単離することができる (例 21)。
【０１３５】
エチルメチルケトン (10 ml)中に2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド (250 mg, 0,65 mmol)を有する極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,12 ml, 0,98 mmol)に添加し、1,5 時間RTで攪拌する。それによって塩酸塩 (173 mg, 57 %)（融点 201-203℃）が無色固体として沈殿する(例 22)。
【０１３６】
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド
無水ジメチルホルムアミド (30 ml)中に(4-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-酢酸 (556 mg, 2,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (546 mg, 4,0 mmol), トリプタミン (320 mg, 2,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,444 ml, 4,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃ 冷却し、 ジシクロヘキシルカルボジイミド (825 mg, 4,0 mmol) を添加し、 7日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 水 (400 ml)で希釈し,5M 水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で保存する。それによって生成物がベージュ色固体として沈殿する(313 mg, 37 ％)。シリカゲル (45 g) 上でEE/メタノール (4 : 1) を用いるクロマトグラフィー精製後、生成物が収率25％(210 mg) ベージュ色固体として得られる。
【０１３７】
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 23)
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド (210 mg, 0,52 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,19 ml, 1,5 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩をベージュ色固体 （融点 147-150 ℃）として収率89％ (203 mg)で単離する。
【０１３８】
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド
無水ジメチルホルムアミド (30 ml)中に(4-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-酢酸 (556 mg, 2,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (546 mg, 4,0 mmol), 3-フェニルプロピルアミン (270 mg, 2,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,444 ml, 4,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド (825 mg, 4,0 mmol) を添加し、 5日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 水 (300 ml)で希釈し, 5M 水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で保存する。それによって 生成物がベージュ色の油状化合物として沈殿する (228 mg, 30％)。シリカゲル(40g)上でEE/メタノール (4 : 1)を用いるクロマトグラフィー分離後、アミドが収率27％ (203 mg)でベージュ色の油状物として得られる。
【０１３９】
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニル-プロピル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 24)
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド (203 mg, 0,537 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,2 ml, 1,6 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩を無色固体（融点 173-176 ℃）として収率86％ (190 mg)で単離する。
【０１４０】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3フルオロ-フェニル)シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (15 ml)中に[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-酢酸 (1,55 g, 4,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1,08 g, 8,0 mmol), トリプタミン (640 mg, 40 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,888 ml, 8,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,64 g, 8,0 mmol) を添加し、 4日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で 保存する。それによって 生成物がベージュ色固体として沈殿する(1,3 g)。シリカゲル (60 g) 上でEE/メタノール (6 : 1) を用いるクロマトグラフィー精製後、生成物が収率62％(1,03 g) （融点 172-176℃）で得られる。
【０１４１】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 25)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド (350 mg, 0,82 mmol)をエチルメチルケトン (25 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,164 ml, 1,3 mmol) を添加する。1,5時間後、塩酸塩を無色固体として 収率89 ％ (336 mg) （融点 196-200℃） で単離することができる。
【０１４２】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3フルオロ-フェニル)シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (50 ml)中に[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-酢酸 (1,4 g, 5,3 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1,43 g, 10,6 mmol), DL-α-メチルトリプタミン (923,3 mg, 5,3 mmol), N-メチルモルホリン (1,07 g, 10,6 mmol) 及びジシクロヘキシルカルボジイミド (2,19 g, 10,6 mmol) を添加し、 6日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、 20 時間 5 ℃で 保存する。それによって 生成物が黄色固体として沈殿する (1,2 g)。生成物は２つのジアステレオ異性体アミドの混合物であり, これをシリカゲル G [100 g; EtOAc/MeOH (10:1)]上でクロマトグラフィーによって分離する。 非極性ジアステレオ異性体が収率410,6 mg (18％) （融点 163-166 ℃）で, 極性ジアステレオ異性体が収率249,3 mg (11％) で無色油状物として得られる。
【０１４３】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 26及び27)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]-アセトアミド(150 mg, 0,35 mmol)の非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させて、 トリメチルクロロシラン (0,066 ml, 0,52 mmol) を添加する。2時間RTで攪拌後、 その塩酸塩を吸引濾取し、収率77％(126,6 mg)で無色固体（融点 165-188℃）として単離する (例 26)。
【０１４４】
エチルメチルケトン (10 ml)中に 2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]-アセトアミド (249 mg, 0,57 mmol)の極性ジアステレオ異性体を有する溶液に、トリメチルクロロシラン (0,109 ml, 0,86 mmol) を添加し、 1,5 時間RTで攪拌する。沈殿した塩酸塩を吸引濾取し、 収率81％ (218 mg)で無色固体（融点 171-174℃）として単離する (例 27)。
【０１４５】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (35 ml)中に [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-酢酸 (1,5 g, 5,68 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1,53 g, 11,36 mmol), 3-フェニル-プロピルアミン (768 mg, 5,68 mmol), N-メチルモルホリン (1,15 g, 11,36 mmol) 及びジシクロヘキシルカルボジイミド (2,34 g, 11,36 mmol) を添加し、 3日間 RTで攪拌する。沈殿した尿素を分離し、 濾液を飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml)からなる混合物に添加する。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、 20 時間 5 ℃で保存する。それによって 生成物がベージュ色固体として沈殿する(2,16 g)。シリカゲル G [100 g; EtOAc/MeOH (10:1)]上でクロマトグラフィー分離後、 アミドが収率29 ％(648,5 mg) （融点 129-131℃）で得られる。
【０１４６】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩 (例 28)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド (150 mg, 0,35 mmol) を穏やかに加温しながらエチルメチルケトン (10 ml)に溶解させて、 トリメチルクロロシラン (0,082 ml, 0,65 mmol) を添加する。2時間RTで攪拌後、 反応混合物を蒸発乾固する。残留物を短時間エーテル (10 ml)と共に攪拌し、 その塩酸塩を収率98％(184 mg)で無色固体（融点 230-233℃）として単離する。
【０１４７】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(2-トリフルオロメチルベンジル)-アセトアミド; 塩酸塩 (例 29)
メタノール中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 13; 236 mg, 0,52 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 12 mg) を添加する。反応混合物を、4 時間2 バール の圧力で加圧で、RTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。それによって 生成物を無色の、吸湿性固体として 収率58％ (138 mg)で単離する。
【０１４８】
(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)酢酸-メチルエステル-塩酸塩
メタノール中に(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-メチルエステル-塩酸塩 (1,79 g, 5,77 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 ％, 90 mg) を添加する。反応混合物を 5時間3 バールの圧力でRTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。それによって生成物を無色油状化合物として定量的収量 (1,79 g)で単離する。
【０１４９】
(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)酢酸-塩酸塩
エタノ−ル (80 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)酢酸-メチルエステル-塩酸塩 (1,79 g, 5,77 mmol)を有する溶液に、1,7M KOH (70,5 ml, 120 mmol)に添加する。この混合物を 16 時間RTで攪拌する。 反応混合物を濃縮し、残留物を水中に取り. 水性相 をエーテル で抽出し、 5,5M 塩酸 (23,6 ml, 130 mmol) を添加する。水性相の濃縮後、 残留物を エタノール で抽出し、残存する塩化カリウムを分離して、濾液を濃縮する。それによって生成物が収率95％ (1,62 g)で無色油状化合物として得られる。
【０１５０】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド中に(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)酢酸-塩酸塩 (298 mg, 1,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), トリプタミン-塩酸塩 (196 mg, 1,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,333 ml, 3,0 mmol) を添加する。澄明な溶液を氷浴中で冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を3日間 RTで攪拌し、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml)からなる混合物への添加によって後処理する。水で希釈し、 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、16時間5℃で 保存する。それによって粗生成物がベージュ色の物質 (400 mg)として沈殿する。シリカゲル上でメタノールを用いるクロマトグラフィー精製後、生成物がベージュ色固体として収率35％(144 mg) （融点 194-197 ℃）で得られる。
【０１５１】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 30)
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド (141 mg, 0,35 mmol)をエチルメチルケトン中で 僅かに加温し、クロロトリメチルシラン (0,066 ml, 0,52 mmol) を添加する。1,5時間後、 ベージュ色の, 吸湿性生成物を吸引濾取することができる。濾液を容量5mlに減らし、エーテルを添加する。それによって塩酸塩が無色固体として収率47 % (72 mg)で沈殿する。融点: 135-140℃。
【０１５２】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(3-フェニル-プロピル)アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド中に (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)酢酸-塩酸塩 (298 mg, 1,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 3-フェニルプロピルアミン (0,142 ml, 1,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。澄明な溶液に0 ℃で ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を 3日間 RTで攪拌し、沈殿した尿素を吸引濾取し、 濾液を飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物に添加する。水性相を5M 水酸化ナトリウム溶液 (12 ml, 60 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、3日間 5℃で保存する。それによって生成物が無色化合物として沈殿し、濾過し, 残留物をエタノ−ル中に取り、濃縮して収率58 ％(220 mg)で得ることができる。
【０１５３】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド)-塩酸塩 (例 31)
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド (209 mg, 0,55 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,104 ml, 1,0 mmol) を添加する。1,5時間後、 その塩酸塩を無色固体（融点 212-215℃）として 収率68％(153 mg)で単離する。
【０１５４】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェネチルアセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド中に(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)酢酸-塩酸塩 (298 mg, 1,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 2-フェニルにエチルアミン (0,125 ml, 1,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。0 ℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加し、 5日間RTで攪拌する。沈殿した尿素を吸引濾取し、 濾液を 飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml)からなる混合物に添加する。それによって また別の尿素が生成物との混合物として沈殿し(349 mg)、分離する。得られた濾液を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (8 ml, 40 mmol) を添加し16時間5℃で 保存する。それによって更なる生成物を無色固体 (172 mg)として沈殿する。ジシクロヘキシル尿素で不純化した分画をシリカゲル上でメタノールを用いてクロマトグラフィー精製した後、更なる生成物 (49 mg)が得られる。生成物を全体で収率61％ (221 mg) （融点 182-186℃）で単離する。
【０１５５】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェネチルアセトアミド-塩酸塩 (例 32)
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェネチルアセトアミド (220 mg, 0,6 mmol) を穏やかに加温しながらエチルメチルケトンに溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,113 ml, 0,9 mmol) を添加する。1,5時間後、無色、吸湿性固体を 収率80％ (191 mg) で単離することができる。
【０１５６】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フェニルブチル)アセトアミド 乾燥ジメチルホルムアミド中に(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)酢酸-塩酸塩 (298 mg, 1,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 4-フェニルブチルアミン (0,158 ml, 1,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。0 ℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加し、 5日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。濾液を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (8 ml, 40 mmol) を添加し、16時間5℃で 保存する。それによって 生成物がベージュ色の物質として沈殿し, これを濾過によって分離する(222 mg)。生成物をエチルメチルケトン (7 ml) 中に取り 、濾過によって不溶性残留物から分離する。濾液を濃縮し、 純粋な生成物が収率194 mg (49％)で得られる。
【０１５７】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フェニルブチル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 33)
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フェニルブチル)アセトアミド (194 mg, 0,49 mmol)をエチルメチルケトン に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,093 ml, 0,74 mmol) を添加する。1,5時間後、生成物を無色、吸湿性固体として収率30 % (63 mg)で吸引濾取することができる。
【０１５８】
(2S)-2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン酸-メチルエステル
乾燥ジメチルホルムアミド中に(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)酢酸-塩酸塩 (596 mg, 2,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (546 mg, 4,0 mmol), L-トリプトファン-メチルエステル-塩酸塩 (509 mg, 2,0 mmol)及びN-メチルモルホリン(0,666 ml, 6,0 mmol) を添加する。0℃で ジシクロヘキシルカルボジイミド (834 mg, 4,0 mmol) を添加し、 4日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、ジクロロヘキシル尿素及びアミドの塩酸塩の混合物からなる、沈殿した固体(1,1 g)の分離によって行う。 濾液を飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物に添加する。混合物の濾液をジクロロメタン (3 × 50 ml)で振出し、 有機相を乾燥後濃縮する。それによって 油状粗生成物が得られ (660 mg), これからシリカゲル上でEE/メタノール (4 : 1)を用いるクロマトグラフィー精製後、生成物(188 mg)を得ることができる。 後処理の開始時沈殿した物質混合物を、ジクロロメタン及び飽和 炭酸水素ナトリウム溶液中に取る。水性相をジクロロメタン で抽出する。有機相を濃縮して (517 mg)、EE/メタノール (4 : 1)を用いてクロマトグラフィー分離する。それによってアミドの更なる分画 (357 mg)を単離することができる。生成物の全収率は59％ (545 mg)である。
【０１５９】
(2S)-2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩 (例 34)
(2S)-2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸-メチルエステル (271 mg, 0,587 mmol)をエチルメチルケトン に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,111 ml, 0,88 mmol)に添加する。１時間後、エーテル(30 ml)を混合物に添加し、もう10 分攪拌する。 この塩酸塩をろ過して、無色固体として 収率96 ％(278 mg) （融点 239-241℃）で得られる。
【０１６０】
(2S)-2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸-メチルエステル-カルシウム塩 (例 35)
(2S)-2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸-メチルエステル (249 mg, 0,54 mmol)をエタノ−ルに溶解させて、 1,7M KOH (6,3 ml, 10,8 mmol) を添加する。16 時間RTで反応させた後、 反応混合物の後処理を濃縮, EEの添加及び 2時間のRTでの攪拌によって行う。それによって、そのカルシウム塩が無色固体として沈殿し、これを収率80％ (207 mg) （融点 184-186℃）で単離する。
【０１６１】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド中に(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)酢酸-塩酸塩 (596 mg, 2,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (546 mg, 4,0 mmol), C-(1H-インドール-3-イル)メチルアミン (292 mg, 2,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,444 ml, 4,0 mmol) を添加する。0 ℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド (834 mg, 4,0 mmol) を添加し、 7日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 尿素及び生成物からなる混合物が沈殿し (482 mg), これを分離する。得られ濾液を 水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、16時間5℃で保存する。それによって 粗生成物を ベージュ色の物質 (234 mg)として沈殿し、これを濾過によって分離する。シリカゲル上でEE/メタノール (4 : 1)及びメタノールを用いるクロマトグラフィーによる2つの生成物分画の精製後、生成物をベージュ色固体として収率30 ％(230 mg)で単離する。
【０１６２】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 36)
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)アセトアミド (213 mg, 0,54 mmol) を穏やかに加温しながらエチルメチルケトンに溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,103 ml, 0,82 mmol) を添加する。1,5時間後、 塩酸塩を無色固体として 収率93 ％(214 mg) （融点 233-235℃）で得ることができる。
【０１６３】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)ブチル]アセトアミド
メタノール中に (±)-2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)ブチル]-アセトアミド (196 mg, 0,456 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5%, 10 mg) を添加する。反応混合物を、21時間、2 バールの圧力で RTで水素添加する。 触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。それによって 無色固体 (186 mg)を単離する。 粗生成物をシリカゲル上でメタノールを用いて クロマトグラフィーによって精製する。2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)ブチル]アセトアミドを、収率30％(58 mg)で 無色生成物 （融点 186℃）として単離する。
【０１６４】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)ブチル]アセトアミド; 塩酸塩 (例 37)
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)ブチル]アセトアミド (58 mg, 0,142 mmol) を穏やかに加温しながらエチルメチルケトンに溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,027 ml, 0,213 mmol) を添加する。1,5時間後、 塩酸塩を無色固体として 収率65％ (43 mg) （融点 165-174℃）で得ることができる。
【０１６５】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-アセトアミド
無水メタノール (30 ml)中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)-プロピル]-アセトアミド (例 16の塩基; 305 mg, 0,734 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 20 mg)を添加する。反応混合物を、6 時間3 バールの圧力でRTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。残留物(289 mg)をシリカゲル (20 g) 上でEE/メタノール (2 : 1) を用いるクロマトグラフィーによって分離後、生成物をベージュ色の油状物として収率29％ (95 mg)で単離する。
【０１６６】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 38)
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-アセトアミド (68 mg, 0,162 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,033 ml, 0,245 mmol) を添加する。3 時間後、生成物を無色固体として収率65％(54 mg) （融点 162-170 ℃）で単離する。
【０１６７】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)ペンチル]-アセトアミド
無水メタノール (30 ml)中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)-ペンチル]-アセトアミド (例 17の塩基; 246 mg, 0,55 mmol)に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 15 mg) を添加する。反応混合物を 6 時間2バールの圧力で RTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。残留物 (234 mg)をシリカゲル (30 g) 上でEE/メタノール (1 : 1) を用いるクロマトグラフィーによって分離後、生成物をベージュ色の油状物として 収率46 % (112 mg)で単離する。
【０１６８】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)ペンチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 39)
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)ペンチル]-アセトアミド (112mg, 0,25 mmol)をエチルメチルケトン(5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,048 ml, 0,38 mmol) を添加する。１時間後、 反応混合物にエーテル (15 ml) を添加する。生成物がピンク色固体として収率90％(108 mg)で得られる。
【０１６９】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシル]アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル-酢酸-塩酸塩 (595 mg, 2,0 mmol)を有する溶液に、 アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (540 mg, 4.0 mmol), 6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシルアミン (432 mg, 2,0 mmol)及びN-メチルモルホリン(0,444 ml, 4,0 mmol) を添加する。 澄明な溶液を氷浴中で冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (825 mg, 4,0 mmol) を添加し、 5日間RTで攪拌する。それによってジシクロヘキシル尿素が沈殿する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。. 濾液から、 10分後に生成物が沈殿し、これをろ過する。水性相を水 (300 ml)で希釈し, 5M 水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、3日間 5℃で保存する。それによって 生成物がベージュ色固体として 収率9 % (82 mg) （融点 152-156 °C）として沈殿する。粗生成物をシリカゲル (40 g) 上でEE/メタノール (4 : 1)及び(1 : 1)を用いるクロマトグラフィーによって精製する。それによって生成物を収率58 % でベージュ色化合物 (534 mg)として単離する。
【０１７０】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシル]アセトアミド; 塩酸塩 (例 40)
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシル]アセトアミド (516 mg, 1,12 mmol)を、 エチルメチルケトン (25 ml) und エタノ−ル (5 ml)の混合物に溶解させて、 5M イソプロパノール性塩酸 (0,44 ml, 2,2 mmol)を添加する。反応混合物を 3時間後濃縮し、エーテル (15 ml) を添加し、 再度濃縮する。残留物をエーテル (30 ml)で分解する。濾過後、 生成物がベージュ色固体として 収率62 % (342 mg)で得られる。
【０１７１】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]-アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル-酢酸-塩酸塩 (744 mg, 2,5 mmol)を有する溶液に、 アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (675 mg, 5,0 mmol), α-メチルトリプタミン (435 mg, 2,5 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,555 ml, 5,0 mmol) を添加する。澄明な溶液を氷浴中で冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,03 g, 5,0 mmol) を添加し、 5日間RTで攪拌する。それによってジシクロヘキシル尿素が沈殿する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で保存する。それによって 生成物がジシクロヘキシル尿素との混合物としてベージュ色固体として 収率93 ％ (968 mg)で沈殿する。
【０１７２】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-mエチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 41)
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-mエチル-エチル]-アセトアミドとジシクロヘキシル尿素の混合物 (939 mg)に、エチルメチルケトン (55 ml) を添加し、40℃に加温し、混合物をろ過する。それによってアセトアミドが無色固体(327 mg, 0,78 mmol) （融点 198-200 °C）として残存する。これをエタノ−ル (20 ml)に溶解させて、 これに5M プロパノール性塩酸 (0,22 ml, 1,11 mmol)を添加する。反応混合物を 2時間後2 mlに濃縮し、エーテル (50 ml) を添加し、 1 時間RTで攪拌する。 生成物を無色固体（融点 150-155℃）として収率33 % (338 mg) で単離することができる。
【０１７３】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド
無水メタノール (25 ml)中に2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド (例 19の塩基; 390 mg, 0,99 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 24 mg)を添加する。反応混合物を、17時間2バールの圧力で RTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。残留物 (402 mg)をシリカゲル (80 g) 上でEE/メタノール (2 : 1)を用いてクロマトグラフィー分離した後、2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体をベージュ色の油状物として収率24％(78 mg)で、そして2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミドの極性ジアステレオ異性体を収率76 % (297 mg)で無色油状固体として単離する。
【０１７４】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩 (例 42及び43)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド (78 mg, 0,2 mmol)の非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン (10 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン(0,038 ml, 0,3 mmol) を添加する。1,5時間後、エーテル (15 ml)を添加し、 30分攪拌する。生成物が (例 42) 無色固体として 収率71 ％ (62 mg) （融点 109-111℃）で得られる。
【０１７５】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド (295 mg, 0,74 mmol) の極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン (10 ml) 及びエタノ−ル (10 ml)の混合物に溶解させ、これに5M プロパノール性塩酸 (0,22 ml, 1,1 mmol) を添加し、 1,5 時間RTで攪拌する。エーテル (50 ml)の添加後、2時間攪拌し、沈殿した塩酸塩を分離する。生成物が収率67％(213 mg)で得られる (例 43)。
【０１７６】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド
無水メタノール (80 ml)中に2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド (例 20の塩基; 442 mg, 1,05 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 40 mg)を添加する。反応混合物を 17時間2バールの圧力で RTで水素添加する。 触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。残留物 をシリカゲル (80 g) 上でEE/メタノール (2 : 1)を用いるクロマトグラフィー分離した後、2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体を 、第二の同定されていない生成物との混合物として無色油状物(90 mg) として、そして2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミドの純粋な極性ジアステレオ異性体を 収率50％(224 mg)で無色固体（融点 210-213 ℃）として単離する。
【０１７７】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 44)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド (224 mg, 0,74 mmol)の極性ジアステレオ異性体を、 エチルメチルケトン (15 ml) 及びエタノ−ル (15 ml)の混合物に溶解させて、これに5M イソプロパノール性塩酸 (0,16 ml, 0,795 mmol) を添加し、 2,5 時間RTで攪拌する。 生成物を吸引濾取し、 収率75 % (181 mg) （融点 252-255 ℃）で得られる。
【０１７８】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド
無水メタノール (40 ml)中に2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド (370 mg, 0,97 mmol) を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 40 mg) を添加する。反応混合物を 23 h 3バールの圧力で RTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。残留物 (339 mg)をシリカゲル (50 g) 上でEE/メタノール (2 : 1)を用いてクロマトグラフィー分離した後、2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体を無色油状物として収率11 % (45 mg)で、そして2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミドの極性ジアステレオ異性体を収率57 % (240 mg)で無色固体融点 220-222℃）として単離する。
【０１７９】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1メチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 45 und 46)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド (44 mg, 0,1 mmol)の非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン(5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン(0,019 ml, 0,15 mmol) を添加する。1,5時間後、これにエーテル (5 ml)を添加し、30分攪拌する。生成物が 無色油状化合物として収率38 % (18 mg)で得られる(例 45)。
【０１８０】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド (223 mg, 0,5 mmol)の極性ジアステレオ異性体をエタノ−ル (20 ml)に溶解させて、 5M イソプロパノール性塩酸 (0,154 ml, 0,75 mmol) を添加し、 1 時間RTで攪拌する。 反応混合物を濃縮し、16時間 エーテル (10 ml)と共に攪拌する。沈殿した無色塩酸塩を分離して、収率88 ％ (207 mg) （融点 188-191°C）で得られる (例 46)。
【０１８１】
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド
無水ジメチルホルムアミド (20 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-酢酸 (598 mg, 2,0 mmol)の非極性ジアステレオ異性体を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (546 mg, 4,0 mmol), トリプタミン (320 mg, 2,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,444 ml, 4,0 mmol) を添加する。この溶液を氷浴中で冷却し, ジシクロヘキシルカルボジイミド (825 mg, 4,0 mmol) を添加し、 6日間RTで攪拌する。それによってジシクロヘキシル尿素が沈殿する。 反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に水 (300 ml)で希釈し, 5M 水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で 保存する。それによって生成物がベージュ色の油状化合物として沈殿する (303 mg, 37％)。シリカゲル (45 g) 上でEE/メタノール (2 : 1) を用いるクロマトグラフィー精製後、生成物が収率17 % (141 mg)でベージュ色の油状物として得られる。
【０１８２】
無水ジメチルホルムアミド (20 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-酢酸 (476 mg, 1,6 mmol) の極性ジアステレオ異性体を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (432 mg, 3,2 mmol), トリプタミン (256 mg, 1,6 mmol) und N-Methyモルホリン (0,352 ml, 3,2 mmol) を添加する。この溶液を氷浴中で冷却し, ジシクロヘキシルカルボジイミド (660 mg, 3,2 mmol) を添加し、13日間 RTで攪拌し, それによってジシクロヘキシル尿素が沈殿する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 水 (300 ml)で希釈し, 5M 水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で 保存する。それによって 生成物が ベージュ色油状化合物として沈殿する (319 mg, 49 %)。 シリカゲル (45 g)上でのメタノール及びメタノール/30-％アンモニア水溶液 (100 : 1) を用いるクロマトグラフィー精製後、生成物が収率12 ％(80 mg)でベージュ色の油状物として得られる。
【０１８３】
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 47及び48)
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド (141 mg, 0,348 mmol)の非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン (6 ml)に溶解させ、これにクロロトリメチルシラン(0,126 ml, 1,0 mmol) を添加する。１時間反応させた後、その塩酸塩がベージュ色固体として収率84 % (130 mg) （融点 150-153 °C）で得られる (例 47)。
【０１８４】
2-(4-ジメチルアミノ-4-pyridin-2-ylシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド (80 mg, 0,20 mmol)の極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させて、 トリメチルクロロシラン (0,038 ml, 0,3 mmol) を添加し、 1,5 時間RTで攪拌する。沈殿した塩酸塩が収率95 % (84 mg)で得られる(例 48)。
【０１８５】
2-(4-ジメチルアミノ-4-pyridin-2-ylシクロヘキシル)-N-(3-フェニル-プロピル)アセトアミド
無水ジメチルホルムアミド (30 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-酢酸 (760 mg, 2,55 mmol) の非極性ジアステレオ異性体を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (689 mg, 5,1 mmol), 3-フェニルプロピルアミン (345 mg, 2,55 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,560 ml, 5,1 mmol) を添加する。この溶液を氷浴中で冷却し, ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,05 g, 5,1 mmol) を添加し、 5日間RTで攪拌し, それによってジシクロヘキシル尿素が沈殿する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 水 (300 ml)で希釈し, 5M 水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で保存する。それによって 生成物がベージュ色の油状化合物として沈殿する (890 mg, 92 %)。シリカゲル (50 g) 上でのEE/メタノール (10 : 1)を用いるクロマトグラフィー分離後、2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-(3-フェニル-プロピル)アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体 が収率42 % (403 mg) で無色油状物として得られる。
【０１８６】
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 49)
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド (400 mg, 1,05 mmol) 非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン (10 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,2 ml, 1,58 mmol) を添加する。２時間反応させた後、その塩酸塩がベージュ色固体として収率94 % (411 mg) （融点 218-220 °C）で得られる。.
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド
無水メタノール (100 ml)中に2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド (例 25の塩基; 660 mg, 1,55 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 120 mg)を添加する。反応混合物を 20時間 3 バールの圧力で 40℃で水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。残留物をシリカゲル (45 g) 上でEE/メタノール (5 : 1) 及びメタノールを用いてクロマトグラフィー分離した後、2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体を収率13 ％(86 mg)で、そして2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミドの極性ジアステレオ異性体を収率59 % (391 mg)で単離する。双方のアミドは無色油状物であり、そしてジアステレオ異性体純粋である。
【０１８７】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 50 und 51)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド (86 mg, 0,204 mmol)の非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,038 ml, 0,3 mmol) を添加する。１時間後、 反応混合物にエーテル (30 ml) を添加し、 30分 RTで攪拌する。この塩酸塩を無色固体として 収率94 % (87 mg) （融点 135-140 °C）で単離する (例 50)。
【０１８８】
エチルメチルケトン (30 ml)中に 2-[4-ジメチルアミノ-4-(3フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド (372 mg, 0,776 mmol)を有する極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,164 ml, 1,3 mmol) を添加し、 1,5 時間RTで攪拌する。 この反応混合物 を10 ml に濃縮し, エーテル (60 ml) を添加し、 20 分 RTで攪拌する。その塩酸塩を無色固体として収率87％ (348 mg)で得られる(例 51)。
【０１８９】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド
無水メタノール (40 ml)中に2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]-アセトアミド (417 mg, 0,96 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 40 mg)を添加する。反応混合物を 15時間3バールの圧力で RTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。シリカゲルG[50 g; EE/MeOH (10:1) - (5:1)]上で残留物のクロマトグラフィー分離後、2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体 が収率4 % (15 mg) で、そして2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミドの極性ジアステレオ異性体が収率41 % (170,2 mg)で単離する。双方の生成物は無色油状物であり、そしてジアステレオ異性体純粋である。
【０１９０】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド; 塩酸塩 (例 52)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド (139 mg, 0,32 mmol)の極性ジアステレオ異性体を穏やかに加温しながらエタノ−ル (10 ml)に溶解させて、5M イソプロパノール性塩酸 (0,096 ml, 0,48 mmol) を添加し、RTで2時間攪拌する。澄明な溶液を約１ mlに濃縮し、 エーテル (10 ml)と共に20時間攪拌する。それによって生じた固体を吸引濾取する。2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド塩酸塩の極性ジアステレオ異性体が、収率93,5 mg (62 ％)でピンク色固体として得られる。
【０１９１】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-(3-フェニル-プロピル)アセトアミド
無水メタノール (40 ml)中に2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド (440 mg, 1,1 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 22 mg)を添加する。反応混合物を16時間 3 バールの圧力でRTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。シリカゲルG[(80 g); EE/MeOH (2:1)]上で残留物のクロマトグラフィー分離後、2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-(3-フェニル-プロピル)アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体を、収率15 ％ (64,3 mg)で無色油状物として、そして2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-(3-フェニル-プロピル)アセトアミドの極性ジアステレオ異性体を、収率72％ (314 mg)で無色固体（融点 119-122 ℃）として単離する。
【０１９２】
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩 (例 53 及び54)
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド (64,3 mg, 0,16 mmol)の非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン (10 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,03 ml, 0,24 mmol) を添加する。2時間後、 反応混合物に エーテル (10 ml) を添加し、 30 分RTで攪拌する。その塩酸塩を 無色、吸湿性固体として収率78 % (54 mg)で単離する (例 53)。
【０１９３】
エチルメチルケトン (20 ml)中に 2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド (274 mg, 0,69 mmol)を有する極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,132 ml, 1,04 mmol) を添加し、 1 時間RTで攪拌する。反応混合物にエーテル (20 ml) を添加し、 1 時間RTで攪拌する。 その塩酸塩が無色固体として収率82 % (245,5 mg) （融点 205-207℃）で得られる(例 54)。
【０１９４】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェニル-アセトアミド
0℃で、10 mlのTHF中にアニリン (0,53 g; 5,7 mmol)を有する溶液に n-ブチルリチウム (ヘキサン中で1,6M 溶液; 7,1 ml; 11,4 mmol) を滴加する。RTにさせて、1時間攪拌する。-78℃で、 15 mlのTHF中に (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-酢酸-エチルエステル (1,5 g; 5,2 mmol)を有する溶液を滴加する。1時間攪拌し、ついで RT にさせる。反応混合物を塩化アンモニウム-溶液で加水分解し、 DCM で抽出する。 濃縮後、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する (溶離剤: エーテル)。308 mg (18%) の非極性アステレオ異性体及び 620 mg (36%)の極性ジアステレオ異性体が得られる。
【０１９５】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェニル-アセトアミド; 塩酸塩 (例 55 及び56)
エチルメチルケトン (2 ml)中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェニル-アセトアミド (300 mg, 0,9 mmol)を有する非極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,124 ml) 及び水 (9μL) を添加する。18時間後、その塩酸塩を無色固体として収率64 % (210 mg) で単離することができる(例 55)。
【０１９６】
同様に極性ジアステレオ異性体 (600 mg; 1,8 mmol)を用いて行う。沈殿物が析出しないので、生成物をヘキサンを用いて油状物として抽出する。 670 mg (1,797 mmol; 99％)の生成物が得られる (例 56)。
【０１９７】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
0℃で、10 mlの THF中に 4-フルオロアニリン (1,06 g; 9,5 mmol)を有する溶液に n-ブチルリチウム (ヘキサン中で1,6M 溶液; 11,9 ml; 19 mmol)を滴加する。RTにさせて、1時間攪拌する。 -78℃で、 15 mlのTHF中に (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-酢酸-エチルエステル (2,5 g; 8,6 mmol)を有する溶液を滴加する。1時間攪拌し、ついで RT にさせる。反応混合物を塩化アンモニウム-溶液で加水分解し、 DCM で抽出する。 濃縮後、生成物をエーテル 中に取る。それによって固体が残存する(非極性ジアステレオ異性体; 1,37 g; 45 ％)。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する (溶離剤: エーテル)。315 mg (10%)の極性ジアステレオ異性体が得られる。
【０１９８】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; 塩酸塩 (例 57及び58)
エチルメチルケトン (2 ml)及び少量のメタノール中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド (300 mg, 0,8 mmol)を有する非極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,118 ml)及び水 (8 μL) を添加する。濃縮後、塩酸塩を収量397 mg (定量的に)で単離することができる (例 57)。
【０１９９】
エチルメチルケトン (2 ml) 中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド (310 mg, 0,9 mmol)を有する極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,122 ml)及び 水 (9 μl) を添加する。18時間後、塩酸塩を固体として収率64 % (220 mg; 0,6 mmol) で単離することができる (例 58)。
【０２００】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-p-トリル-アセトアミド
0℃で、10 mlのTHF中に p-トリルアミン (1,02 g; 9,5 mmol)を有する溶液にn-ブチルリチウム (ヘキサン中で1,6M 溶液; 11,9 ml; 19 mmol) を滴加する。 RTにさせて、1時間攪拌する。 -78℃で、 15 mlのTHF中に (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-酢酸-エチルエステル (2,5 g; 8,6 mmol)を有する溶液を滴加する。1時間攪拌し、ついで RT にさせる。反応混合物を塩化アンモニウム-溶液で加水分解し、 DCM で抽出する。 濃縮後、生成物をエーテル 中に取る。それによって固体が残存する(非極性ジアステレオ異性体; 1,518 g; 50 %); 残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する (溶離剤: エーテル, ついでエーテル/メタノール 4:1)。142 mg (4,7%)の非極性ジアステレオ異性体及び1,20 g (40%)の極性ジアステレオ異性体が得られる。
【０２０１】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-p-トリル-アセトアミド; 塩酸塩 (例 59 及び 60)
エチルメチルケトン (1 ml)中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-p-トリル-アセトアミド (142 mg, 0,4 mmol)を有する非極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,056 ml) 及び 水 (4 μL) を添加する。短時間で無色固体が沈殿し、これを収率100 mg (63%) で単離することができる (例 59)。
【０２０２】
エチルメチルケトン (10 ml)中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-p-トリル-アセトアミド (1,2 g, 3,4 mmol)を有する極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,477 ml) 及び水 (34 μl) を添加する。この塩酸塩をヘキサンで油状物として抽出して、収率78％ (1,04 g; 2,7 mmol)で単離する(例 60)。
【０２０３】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-アセトアミド
0℃で、5 mlの THF 4-メトキシ-フェニルアミン(430 mg; 3,5 mmol)を有する溶液に 、n-ブチルリチウム (ヘキサン中で1,6M 溶液; 4,3 ml; 7,0 mmol)を滴下する。混合物をRTにさせ、1時間攪拌する。-78℃で、5 mlのTHF 中にトランス-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-酢酸-エチルエステル (0,92 g; 3,2 mmol)を有する溶液を滴加する。 ついで1時間攪拌し、ついでRT にさせる。反応混合物を塩化アンモニウム-溶液で加水分解し、 DCM で抽出する。濃縮後、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離する (溶離剤: エーテル, 、ついでエーテル/メタノール 4:1)。非極性ジアステレオ異性体255 mg (22％)が得られる。
【０２０４】
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-アセトアミド; 塩酸塩 (例 61)
エチルメチルケトン (2 ml)中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-アセトアミド (255 mg, 0,7 mmol)を有する非極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,097 ml)及び水 (7 μl) を添加する。その塩酸塩をヘキサンで溶解して、定量的収量で単離する。
【０２０５】
本発明の化合物の有効性試験
ORL1-結合の測定
一般式Iで表わされるシクロヘキサン誘導体を組み換えCHO-ORL1-細胞の膜を用いた3H-ノシセプチン／オルファニンFQとのレセプター結合アッセイで試験する。このテストシステムはArdati等 (Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824)によって提案された方法したがって実施する。3H-ノシセプチン／オルファニンFQの濃度はこの試験の場合に0.5 nMである。この結合アッセイを、50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl2及び1 mM EDTA中でそれぞれ200μＬの仕込み物あたり膜タンパク質それぞれ20μgを用いて実施する。ORL-1-レセプターへの結合は、それぞれ1mgのWGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, フライブルグ)の使用下に室温でこの仕込み物を1時間インキュベートし、ついでシンチレーションカウンターのTrilux (Wallac, フィンランド)中で測定することによって決定される。この親和性を、表1中にc=1μMでナノモル Ki-値としてか又は％阻害率として記載する。
【０２０６】
μ-結合の測定
ヒト μ-オピアートレセプターに対するレセプター親和性を、マイクロタイタープレート中の均一系な混合物の形で測定する。このためにCHO-K1-細胞-------- これはヒトμ-オピエートレセプター を発現する(RB-HOM-レセプター membran-Praparation、NEN社, Zaventem, ベルギー)-------- のレセプター膜調製物 (250 μlの インキュベーション混合物あたり15-40 μg の蛋白質)を用いて、それぞれ試験すべき置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体の系統的希釈物を、1 nmol/l の 放射性リガンド [3H]-ナロキソン (NET719, NEN社, Zaventem, ベルギー) 並びに1 mgのWGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads、Amersham/Pharmacia社, フライブルグ, ドイツ)の存在下に全容量 250 μＬで 90 分間室温でインキュベートする。インキュベーション緩衝液として、0,05 重量％ナトリウムアジド及び 0,06 重量％ ウシ血青アルブミンが補充された50 mmol/l のトリス-HClを使用する。非特異性結合の測定のために、更に25 μmol/l のナロキソンを添加する。９０分のインキュベート時間の終了後、マイクロタイタープレートを20 分間1000 gで遠心分離し、放射能をβ-カウンター (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac社, フライブルグ, ドイツ) で測定する。放射性リガンドの置換率(die prozentuale Verdraengung)をヒトμ-オピアートレセプターへのその結合から1 μmol/l の供試化合物濃度で測定し、特異結合の阻害率 (%阻害) を示す。一部ずつ、百分率変位から出発して一般式Iで表わされる供試化合物の種々の濃度によって、放射性リガンドの50-％置換を生じさせる IC50 阻害濃度を計算する。Cheng-Prusoff-式を用いて換算することによって供試化合物に対するKi-値を得る。
【０２０７】
セロトニン再取り込みの測定
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から再度単離する。それぞれいわゆる“P2 ”-フラクションを使用する。これは正確に(E.G. Gray and V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88)にしたがって調製する。NA- 再取り込みに関しては、この小胞性粒子を雄性ラット脳の脊髄+脳橋領域(medulla + pons region)から単離する。
【０２０８】
詳細な方法の説明は、文献に見出すことができる(M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand and B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036)。
【０２０９】
ノルアドレナリン 再取り込みの測定
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から再度単離する。それぞれいわゆる“P2 ”-フラクションを使用する。これは正確に(E.G. Gray and V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88)にしたがって調製する。NA- 再取り込みに関しては、この小胞性粒子を雄性ラット脳の視床下部から単離する。
【０２１０】
詳細な方法の説明は、文献に見出すことができる(M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand and B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036)。
【０２１１】
マウスに関するテイルフリック試験（Tail-Flick-Test）での痛覚麻痺試験
マウスをそれぞれ、別々にテストケージに入れ、尾の付け根にランプ(Tail-flick-Typ 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess)の焦点を合わせた熱光線を照射する。このランプの強さは、ランプをつけてから尾の突然の痙攣動作までの時間（苦痛潜時）が未処理のマウスの場合に3〜 5秒となるように調整した。本発明の化合物を含む溶液又はその都度の比較溶液の投与の前に、これらのマウスを5分間の間に2回予備試験し、この測定の平均値を前処理平均値として算出する。
【０２１２】
次いで、一般式Iで表わされる本発明の化合物の溶液及び比較溶液を静脈内投与する。苦痛測定を静脈内投与後のそれぞれ10分、20分、40分及び60分に行う。この痛覚麻痺作用を、下記式にしたがって苦痛潜時（最大に起こりうる抗侵害受容作用効果％）の増加率として測定した。
【０２１３】
[(T1-T0)/(T2-T0)] x 100
この場合、時間T0は投与前の潜在時間を表し、時間T1は有効物質組み合わせの投与後の潜在時間を示し、時間T2は最大露光時間（12秒）を示す。
【０２１４】
一例として次のデータを測定した。
【０２１５】
【表１】
【０２１６】
【０２１７】
【表２】
【０２１８】
【０２１９】
【表３】
【０２２０】
本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体の非経口溶液
本発明による置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体（この場合例1による）38 g を注射用水１リットルに室温で溶解させ、ついで注射用無水グルコースの添加によって等張条件に調整する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、一般式Ｉ
【化１】
｛式中、
は、C-C-単結合又は-二重結合を示し、
R1及びR2 は、相互に無関係にH; CHO; C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和、 一回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3 アルキルを介して結合しているアリール, C3-8 シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない ）を示すか、
又は基R1及びR2 は一緒になってCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2又は(CH2)3-6,
[式中、R10はH; C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和、 一回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3 アルキルを介して結合しているアリール, C3-8 シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）を示す。]
を示し、
R3 は、C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和、 一回以上置換されているか又は置換されていない）;アリール 又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; C1-3 アルキル基を介して結合しているアリール, ヘテロアリール又はC3-8 シクロアルキル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; フェニル, 2-フルオロフェニル, 3-フルオロフェニル, 4-フルオロフェニル, 2-クロロフェニル, 4-クロロフェニル, 3-クロロフェニル, 2-ブロモフェニル, 3-ブロモフェニル, 4-ブロモフェニル, 2-シアノフェニル, 3-シアノフェニル, 4-シアノフェニル, 2-メチルフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 2-メトキシフェニル, 3-メトキシフェニル, 4- メトキシフェニル, 2-トリフルオロメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 4-トリフルオロメチルフェニル, 2-エチルフェニル, 3-エチルフェニル, 4-エチルフェニル, 2-エトキシフェニル, 3-エトキシフェニル, 4-エトキシフェニル, 2-ヒドロキシフェニル, 3-ヒドロキシフェニル, 4-ヒドロキシフェニル, 2,3-ジクロロフェニル, 3,4-ジクロロフェニル, 3,5-ジクロロフェニル, 2,4-ジクロロフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 3,4-ジフルオロフェニル, 3,5-ジフルオロフェニル, 2,4-ジフルオロフェニル, 2-フルオロ-3-クロロフェニル, 2-クロロ-3-フルオロフェニル, 2-クロロ-4-フルオロフェニル, 2-フルオロ-4-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-メチルフェニル, 4-tert.-ブチルフェニル, 4-フルオロ3-クロロフェニル, 4-ブロモ-3-フルオロフェニル, 3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル, 4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル, 2-メトキシ-5-メチルフェニル, 5-クロロ-2-メトキシフェニル, 4-フェノキシフェニル, 2-メチルチオフェニル, 3-メチルチオフェニル, 4-メチルチオフェニル, 5-フルオロ-2-メトキシフェニル, 4-クロロ-3-トリフルオロメチル又は 4-ブロモ-2-メチルフェニルを示し、
R4 は-(CR6R7)nR8
[式中、 nは 0, 1, 2, 3, 4, 5 又は 6 を示し、
R6 は、H 又は C1-5-アルキル（分枝状又は非分枝状,飽和又は不飽和, 置換されていないか又は一回以上置換されている）を示し、
R7 は、H, C1-5-アルキル（分枝状又は非分枝状, 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は一回以上置換されている）, 又は COOR9 を示すか、
又はR6 及びR7 は環 (CH2)kCHR8(CH2)m （式中、 k = 1, 2, 3 及び m = 1, 2）を形成し、
R8 はC3-8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
R9 はH 又はC1-5-アルキル（分枝状又は非分枝状, 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は一回以上置換されている）を示す。]
を示し、
R5 は、 H 又は-(CH2)lR8（式中、 l は1, 2 又は3を示す。） を示すか,又は
R4 と一緒になって CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR11CH2CH2又は(CH2)3-6
[式中、R11 は、H; C1-5-アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8-シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない）; アリール-, 又はヘテロアリール （それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3-アルキルを介して結合しているアリール , C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）を示す。]
を示す。｝
で表わされる置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
【請求項２】
R1及びR2が、相互に無関係にH; C1-5 アルキル（飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）示すか、
又は 基 R1及びR2が一緒になって環を形成し、そしてCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2又は (CH2)3-6
(式中、R10 が、H; C1-5-アルキル（飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）示す。)
を示す、請求項1記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
【請求項３】
R1及びR2 が、相互に無関係にCH3又はHを示すが、R1及びR2 は同時にHを示さない、請求項1記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
【請求項４】
R3 が、シクロペンチル, シクロヘキシル, ナフチル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル又は ピリジル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;飽和、非分枝状C1-2-アルキルを介して結合しているC5-6-シクロアルキル, フェニル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, ピリジル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; フェニル, 2-フルオロフェニル, 3-フルオロフェニル, 4-フルオロフェニル, 2-クロロフェニル, 4-クロロフェニル, 3-クロロフェニル, 2-ブロモフェニル, 3-ブロモフェニル, 4-ブロモフェニル, 2-シアノフェニル, 3-シアノフェニル, 4-シアノフェニル, 2-メチルフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 2-メトキシフェニル, 3-メトキシフェニル, 4- メトキシフェニル, 2-トリフルオロメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 4-トリフルオロメチルフェニル, 2-エチルフェニル, 3-エチルフェニル, 4-エチルフェニル, 2-エトキシフェニル, 3-エトキシフェニル, 4-エトキシフェニル, 2-ヒドロキシフェニル, 3-ヒドロキシフェニル, 4-ヒドロキシフェニル, 2,3-ジクロロフェニル, 3,4-ジクロロフェニル, 3,5-ジクロロフェニル, 2,4-ジクロロフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 3,4-ジフルオロフェニル, 3,5-ジフルオロフェニル, 2,4-ジフルオロフェニル, 2-フルオロ-3-クロロフェニル, 2-クロロ-3-フルオロフェニル, 2-クロロ-4-フルオロフェニル, 2-フルオロ-4-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-メチルフェニル, 4-tert.-ブチルフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-ブロモ-3-フルオロフェニル, 3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル, 4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル, 2-メトキシ-5-メチルフェニル, 5-クロロ-2-メトキシフェニル, 4-フェノキシフェニル, 2-メチルチオフェニル, 3-メチルチオフェニル, 4-メチルチオフェニル, 5-フルオロ-2-メトキシフェニル, 4-クロロ-3-トリフルオロメチル又は 4-ブロモ-2-メチルフェニル を示し、
特に
R3 が、ナフチル, チオフェニル 又はピリジル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;飽和、非分枝状C1-2-アルキル基を介して結合しているC5-6-シクロアルキル, フェニル, ナフチル, チオフェニル, ピリジル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; フェニル, 2-フルオロフェニル, 3-フルオロフェニル, 4-フルオロフェニル, 2-クロロフェニル, 4-クロロフェニル, 3-クロロフェニル, 2-シアノフェニル, 3-シアノフェニル, 4-シアノフェニル, 2-メチルフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 2-メトキシフェニル, 3-メトキシフェニル, 4- メトキシフェニル, 2-トリフルオロメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 4-トリフルオロメチルフェニル, 2-エチルフェニル, 3-エチルフェニル, 4-エチルフェニル, 2-エトキシフェニル, 3-エトキシフェニル, 4-エトキシフェニル, 2,3-ジクロロフェニル, 3,4-ジクロロフェニル, 3,5-ジクロロフェニル, 2,4-ジクロロフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 3,4-ジフルオロフェニル, 3,5-ジフルオロフェニル, 2,4-ジフルオロフェニル, 2-フルオロ-3-クロロフェニル, 2-クロロ-3-フルオロフェニル, 2-クロロ-4-フルオロフェニル, 2-フルオロ-4-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-メチルフェニル, 4-tert.-ブチルフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル, 4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル, 2-メトキシ-5-メチルフェニル, 5-クロロ-2-メトキシフェニル, 4-フェノキシフェニル, 2-メチルチオフェニル, 3-メチルチオフェニル, 4-メチルチオフェニル又は 4-クロロ-3-トリフルオロメチルを示す、請求項1-3のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
【請求項５】
R3 がピリジル, フェニル, 3-フルオロフェニル 又は 4-フルオロフェニルを示す、請求項1-3のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
【請求項６】
R6 がHを示し、そしてR7 がH、CH3 又はCOOR9を示すか、又は R6 及びR7 が環(CH2)kCHR8(CH2)m（式中、 k = 1, 2 又は 3及び m = 1 又は 2）を形成する、請求項1-5のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
【請求項７】
R5がHを示す、請求項1-6のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
【請求項８】
R8 が、シクロブチル, シクロプロピル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロオクチル, アントラセニル, インドリル, ナフチル, ベンゾフラニル, ベンゾチオフェニル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ベンゾジオキソラニル, アセナフチル, カルバゾリル, フェニル, チオフェニル, フリル, ピリジル, ピロリル, ピラジニル又はピリミジル, フルオレニル, フルオロアンセニル, ベンゾチアゾリル, ベンゾトリアゾリル又は ベンゾ[1,2,5]チアゾリル又は1,2-ジヒドロアセナフテニル, ピリジニル, フラニル, ベンゾフラニル, ピラゾリノニル, オキソピラゾリノニル, ジオキソラニル, アダマンチル, ピリミジニル, キノリニル, イソキノリニル, フタラジニル又はキナゾリニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
特に
R8 がシクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロオクチル, アントラセニル, インドリル, ナフチル, ベンゾフラニル, ベンゾチオフェニル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ベンゾジオキソラニル, アセナフチル, カルバゾリル, フェニル, チオフェニル, フリル, ピリジル, ピロリル, ピラジニル又はピリミジル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す、
請求項1-7のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
【請求項９】
R8 がフェニル又はインドリル（それぞれ１回以上置換されている）を示す、請求項1-7のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
【請求項１０】
そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
N-ベンジル-2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-フェネチル-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フルオロ-ベンジル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フェニル-ブチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)-ブチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)-プロピル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)-ペンチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)-ヘキシル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェネチルアセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フェニルブチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩
カリウム; 2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパナート
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)-ブチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)-プロピル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)-ペンチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)-ヘキシル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェニル-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-p-トリル-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-アセトアミド; 塩酸塩
を含む群からなる、請求項1-9のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
【請求項１１】
ホスホノ酢酸エステルを、強塩基, 好ましくは カリウム-tert.ブチラート, 水素化ナトリウム 又はブチルリチウムの存在下でアミノシクロヘキサノン誘導体と反応させ, ついで生成物をエステル加水分解の後、脱水剤, 好ましくはカルボジイミドの使用下に,式 R4R5NHで表わされるアミンと反応させて式Iaで表わされる対応する本発明の化合物を生じさせ, これを場合により, 好ましくはパラジウム- 又は白金-触媒による不均一系接触水素化によって又は ロジウム触媒を用いる均一系接触水素化によって還元して、式 Ibで表わされる本発明の化合物を生じさせる、 請求項1-10のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体の製造方法。
【請求項１２】
ホスホノ酢酸エステルとの反応の後に、好ましくはパラジウム- 又は白金-触媒による不均一系接触水素化によって又は ロジウム触媒を用いる均一系接触水素化によって, 二重結合を還元する、請求項11記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体の製造方法。
【請求項１３】
前記エステルを強塩基, 好ましくは nBuLi及び アニリンの存在下に直ちに反応させて、式Icで表わされる本発明の化合物を生じさせる、請求項1-10のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体の製造方法。
【請求項１４】
ホスホノ酢酸エステルを 強塩基, 好ましくは カリウム-tert.ブチラート, 水素化ナトリウム 又はブチルリチウムの存在下に, シクロヘキサン-1,4-ジオン誘導体と反応させ、その生成物を、エステル加水分解の後、脱水剤, 好ましくは カルボジイミドの使用下に、式R4R5NH で表わされるアミンと反応させ、ついでHNR01R02 の存在下にシアン化物, 好ましくは シアン化カリウム 又はTMSCNと反応させ, ついで金属有機試薬, 好ましくは式金属-R3で表わされるグリニャール試薬又は有機リチウム試薬と反応させて、式 Iaで表わされる本発明の化合物とし、これを場合によりパラジウム- 又は白金-触媒による不均一系接触水素化によって又は ロジウム触媒を用いる均一系接触水素化によって還元して、式 Ibで表わされる本発明の化合物を生じさせる、請求項1-10のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体の製造方法。
【請求項１５】
式 R4R5NH で表わされるアミンとの反応の後に、好ましくはパラジウム- 又は白金-触媒による不均一系接触水素化によって又は ロジウム触媒を用いる均一系接触水素化によって二重結合を還元する, 請求項14記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体の製造方法。
【請求項１６】
請求項 1-10のいずれか１つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体少なくとも１種を含み、並びに場合により適当な添加剤及び（又は）助剤及び（又は）場合によりその他の有効物質を含む医薬。
【請求項１７】
請求項 1-10のいずれか１つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を苦痛、特に急性, 内臓性、神経障害性又は慢性苦痛の治療用医薬の製造に使用する方法。
【請求項１８】
請求項 1-10のいずれか１つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を、不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、うつ病、カタレプシー、癲癇、アルツハイマー病、老人性痴呆症、全般性認知機能障害、学習及び記憶障害（向知性薬として）、禁断症状、アルコールー及び（又は）麻薬−及び（又は）薬物−乱用及び（又は）依存症、性的機能障害、心臓血環疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒症、偏頭痛、聴力障害、腸運動障害、摂食障害、食欲不振、脂肪過多症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁を治療するための医薬の製造に、又は筋弛緩剤、抗痙攣剤又は麻酔剤としての医薬の製造に、又はオピオイド鎮痛剤又は麻酔剤を用いる治療での併用投与用医薬の製造に、又は利尿薬又は抗ナトリウム排泄増加薬又は抗不安薬の製造に、運動活性モジュレーション用医薬の製造に、神経伝達物質の遊離のモジュレーション及びこれに付随する神経変性疾患の治療用医薬の製造、オピオイドの禁断症状の治療及び(又は) オピオイド中毒の可能性の軽減用医薬の製造に使用する方法。
【請求項１】
そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、一般式Ｉ
【化１】
｛式中、
は、C-C-単結合又は-二重結合を示し、
R1及びR2 は、相互に無関係にH; CHO; C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和、 一回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3 アルキルを介して結合しているアリール, C3-8 シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない ）を示すか、
又は基R1及びR2 は一緒になってCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2又は(CH2)3-6,
[式中、R10はH; C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和、 一回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3 アルキルを介して結合しているアリール, C3-8 シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）を示す。]
を示し、
R3 は、C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和、 一回以上置換されているか又は置換されていない）;アリール 又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; C1-3 アルキル基を介して結合しているアリール, ヘテロアリール又はC3-8 シクロアルキル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; フェニル, 2-フルオロフェニル, 3-フルオロフェニル, 4-フルオロフェニル, 2-クロロフェニル, 4-クロロフェニル, 3-クロロフェニル, 2-ブロモフェニル, 3-ブロモフェニル, 4-ブロモフェニル, 2-シアノフェニル, 3-シアノフェニル, 4-シアノフェニル, 2-メチルフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 2-メトキシフェニル, 3-メトキシフェニル, 4- メトキシフェニル, 2-トリフルオロメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 4-トリフルオロメチルフェニル, 2-エチルフェニル, 3-エチルフェニル, 4-エチルフェニル, 2-エトキシフェニル, 3-エトキシフェニル, 4-エトキシフェニル, 2-ヒドロキシフェニル, 3-ヒドロキシフェニル, 4-ヒドロキシフェニル, 2,3-ジクロロフェニル, 3,4-ジクロロフェニル, 3,5-ジクロロフェニル, 2,4-ジクロロフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 3,4-ジフルオロフェニル, 3,5-ジフルオロフェニル, 2,4-ジフルオロフェニル, 2-フルオロ-3-クロロフェニル, 2-クロロ-3-フルオロフェニル, 2-クロロ-4-フルオロフェニル, 2-フルオロ-4-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-メチルフェニル, 4-tert.-ブチルフェニル, 4-フルオロ3-クロロフェニル, 4-ブロモ-3-フルオロフェニル, 3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル, 4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル, 2-メトキシ-5-メチルフェニル, 5-クロロ-2-メトキシフェニル, 4-フェノキシフェニル, 2-メチルチオフェニル, 3-メチルチオフェニル, 4-メチルチオフェニル, 5-フルオロ-2-メトキシフェニル, 4-クロロ-3-トリフルオロメチル又は 4-ブロモ-2-メチルフェニルを示し、
R4 は-(CR6R7)nR8
[式中、 nは 0, 1, 2, 3, 4, 5 又は 6 を示し、
R6 は、H 又は C1-5-アルキル（分枝状又は非分枝状,飽和又は不飽和, 置換されていないか又は一回以上置換されている）を示し、
R7 は、H, C1-5-アルキル（分枝状又は非分枝状, 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は一回以上置換されている）, 又は COOR9 を示すか、
又はR6 及びR7 は環 (CH2)kCHR8(CH2)m （式中、 k = 1, 2, 3 及び m = 1, 2）を形成し、
R8 はC3-8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
R9 はH 又はC1-5-アルキル（分枝状又は非分枝状, 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は一回以上置換されている）を示す。]
を示し、
R5 は、 H 又は-(CH2)lR8（式中、 l は1, 2 又は3を示す。） を示すか,又は
R4 と一緒になって CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR11CH2CH2又は(CH2)3-6
[式中、R11 は、H; C1-5-アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8-シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない）; アリール-, 又はヘテロアリール （それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3-アルキルを介して結合しているアリール , C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）を示す。]
を示す。｝
で表わされる置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
【請求項２】
R1及びR2が、相互に無関係にH; C1-5 アルキル（飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）示すか、
又は 基 R1及びR2が一緒になって環を形成し、そしてCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2又は (CH2)3-6
(式中、R10 が、H; C1-5-アルキル（飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）示す。)
を示す、請求項1記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
【請求項３】
R1及びR2 が、相互に無関係にCH3又はHを示すが、R1及びR2 は同時にHを示さない、請求項1記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
【請求項４】
R3 が、シクロペンチル, シクロヘキシル, ナフチル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル又は ピリジル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;飽和、非分枝状C1-2-アルキルを介して結合しているC5-6-シクロアルキル, フェニル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, ピリジル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; フェニル, 2-フルオロフェニル, 3-フルオロフェニル, 4-フルオロフェニル, 2-クロロフェニル, 4-クロロフェニル, 3-クロロフェニル, 2-ブロモフェニル, 3-ブロモフェニル, 4-ブロモフェニル, 2-シアノフェニル, 3-シアノフェニル, 4-シアノフェニル, 2-メチルフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 2-メトキシフェニル, 3-メトキシフェニル, 4- メトキシフェニル, 2-トリフルオロメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 4-トリフルオロメチルフェニル, 2-エチルフェニル, 3-エチルフェニル, 4-エチルフェニル, 2-エトキシフェニル, 3-エトキシフェニル, 4-エトキシフェニル, 2-ヒドロキシフェニル, 3-ヒドロキシフェニル, 4-ヒドロキシフェニル, 2,3-ジクロロフェニル, 3,4-ジクロロフェニル, 3,5-ジクロロフェニル, 2,4-ジクロロフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 3,4-ジフルオロフェニル, 3,5-ジフルオロフェニル, 2,4-ジフルオロフェニル, 2-フルオロ-3-クロロフェニル, 2-クロロ-3-フルオロフェニル, 2-クロロ-4-フルオロフェニル, 2-フルオロ-4-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-メチルフェニル, 4-tert.-ブチルフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-ブロモ-3-フルオロフェニル, 3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル, 4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル, 2-メトキシ-5-メチルフェニル, 5-クロロ-2-メトキシフェニル, 4-フェノキシフェニル, 2-メチルチオフェニル, 3-メチルチオフェニル, 4-メチルチオフェニル, 5-フルオロ-2-メトキシフェニル, 4-クロロ-3-トリフルオロメチル又は 4-ブロモ-2-メチルフェニル を示し、
特に
R3 が、ナフチル, チオフェニル 又はピリジル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;飽和、非分枝状C1-2-アルキル基を介して結合しているC5-6-シクロアルキル, フェニル, ナフチル, チオフェニル, ピリジル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; フェニル, 2-フルオロフェニル, 3-フルオロフェニル, 4-フルオロフェニル, 2-クロロフェニル, 4-クロロフェニル, 3-クロロフェニル, 2-シアノフェニル, 3-シアノフェニル, 4-シアノフェニル, 2-メチルフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 2-メトキシフェニル, 3-メトキシフェニル, 4- メトキシフェニル, 2-トリフルオロメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 4-トリフルオロメチルフェニル, 2-エチルフェニル, 3-エチルフェニル, 4-エチルフェニル, 2-エトキシフェニル, 3-エトキシフェニル, 4-エトキシフェニル, 2,3-ジクロロフェニル, 3,4-ジクロロフェニル, 3,5-ジクロロフェニル, 2,4-ジクロロフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 3,4-ジフルオロフェニル, 3,5-ジフルオロフェニル, 2,4-ジフルオロフェニル, 2-フルオロ-3-クロロフェニル, 2-クロロ-3-フルオロフェニル, 2-クロロ-4-フルオロフェニル, 2-フルオロ-4-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-メチルフェニル, 4-tert.-ブチルフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル, 4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル, 2-メトキシ-5-メチルフェニル, 5-クロロ-2-メトキシフェニル, 4-フェノキシフェニル, 2-メチルチオフェニル, 3-メチルチオフェニル, 4-メチルチオフェニル又は 4-クロロ-3-トリフルオロメチルを示す、請求項1-3のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
【請求項５】
R3 がピリジル, フェニル, 3-フルオロフェニル 又は 4-フルオロフェニルを示す、請求項1-3のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
【請求項６】
R6 がHを示し、そしてR7 がH、CH3 又はCOOR9を示すか、又は R6 及びR7 が環(CH2)kCHR8(CH2)m（式中、 k = 1, 2 又は 3及び m = 1 又は 2）を形成する、請求項1-5のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
【請求項７】
R5がHを示す、請求項1-6のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
【請求項８】
R8 が、シクロブチル, シクロプロピル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロオクチル, アントラセニル, インドリル, ナフチル, ベンゾフラニル, ベンゾチオフェニル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ベンゾジオキソラニル, アセナフチル, カルバゾリル, フェニル, チオフェニル, フリル, ピリジル, ピロリル, ピラジニル又はピリミジル, フルオレニル, フルオロアンセニル, ベンゾチアゾリル, ベンゾトリアゾリル又は ベンゾ[1,2,5]チアゾリル又は1,2-ジヒドロアセナフテニル, ピリジニル, フラニル, ベンゾフラニル, ピラゾリノニル, オキソピラゾリノニル, ジオキソラニル, アダマンチル, ピリミジニル, キノリニル, イソキノリニル, フタラジニル又はキナゾリニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
特に
R8 がシクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロオクチル, アントラセニル, インドリル, ナフチル, ベンゾフラニル, ベンゾチオフェニル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ベンゾジオキソラニル, アセナフチル, カルバゾリル, フェニル, チオフェニル, フリル, ピリジル, ピロリル, ピラジニル又はピリミジル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す、
請求項1-7のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
【請求項９】
R8 がフェニル又はインドリル（それぞれ１回以上置換されている）を示す、請求項1-7のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
【請求項１０】
そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
N-ベンジル-2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-フェネチル-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フルオロ-ベンジル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フェニル-ブチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)-ブチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)-プロピル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)-ペンチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)-ヘキシル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェネチルアセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フェニルブチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩
カリウム; 2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパナート
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)-ブチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)-プロピル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)-ペンチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)-ヘキシル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェニル-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-p-トリル-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-アセトアミド; 塩酸塩
を含む群からなる、請求項1-9のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
【請求項１１】
ホスホノ酢酸エステルを、強塩基, 好ましくは カリウム-tert.ブチラート, 水素化ナトリウム 又はブチルリチウムの存在下でアミノシクロヘキサノン誘導体と反応させ, ついで生成物をエステル加水分解の後、脱水剤, 好ましくはカルボジイミドの使用下に,式 R4R5NHで表わされるアミンと反応させて式Iaで表わされる対応する本発明の化合物を生じさせ, これを場合により, 好ましくはパラジウム- 又は白金-触媒による不均一系接触水素化によって又は ロジウム触媒を用いる均一系接触水素化によって還元して、式 Ibで表わされる本発明の化合物を生じさせる、 請求項1-10のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体の製造方法。
【請求項１２】
ホスホノ酢酸エステルとの反応の後に、好ましくはパラジウム- 又は白金-触媒による不均一系接触水素化によって又は ロジウム触媒を用いる均一系接触水素化によって, 二重結合を還元する、請求項11記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体の製造方法。
【請求項１３】
前記エステルを強塩基, 好ましくは nBuLi及び アニリンの存在下に直ちに反応させて、式Icで表わされる本発明の化合物を生じさせる、請求項1-10のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体の製造方法。
【請求項１４】
ホスホノ酢酸エステルを 強塩基, 好ましくは カリウム-tert.ブチラート, 水素化ナトリウム 又はブチルリチウムの存在下に, シクロヘキサン-1,4-ジオン誘導体と反応させ、その生成物を、エステル加水分解の後、脱水剤, 好ましくは カルボジイミドの使用下に、式R4R5NH で表わされるアミンと反応させ、ついでHNR01R02 の存在下にシアン化物, 好ましくは シアン化カリウム 又はTMSCNと反応させ, ついで金属有機試薬, 好ましくは式金属-R3で表わされるグリニャール試薬又は有機リチウム試薬と反応させて、式 Iaで表わされる本発明の化合物とし、これを場合によりパラジウム- 又は白金-触媒による不均一系接触水素化によって又は ロジウム触媒を用いる均一系接触水素化によって還元して、式 Ibで表わされる本発明の化合物を生じさせる、請求項1-10のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体の製造方法。
【請求項１５】
式 R4R5NH で表わされるアミンとの反応の後に、好ましくはパラジウム- 又は白金-触媒による不均一系接触水素化によって又は ロジウム触媒を用いる均一系接触水素化によって二重結合を還元する, 請求項14記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体の製造方法。
【請求項１６】
請求項 1-10のいずれか１つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体少なくとも１種を含み、並びに場合により適当な添加剤及び（又は）助剤及び（又は）場合によりその他の有効物質を含む医薬。
【請求項１７】
請求項 1-10のいずれか１つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を苦痛、特に急性, 内臓性、神経障害性又は慢性苦痛の治療用医薬の製造に使用する方法。
【請求項１８】
請求項 1-10のいずれか１つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を、不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、うつ病、カタレプシー、癲癇、アルツハイマー病、老人性痴呆症、全般性認知機能障害、学習及び記憶障害（向知性薬として）、禁断症状、アルコールー及び（又は）麻薬−及び（又は）薬物−乱用及び（又は）依存症、性的機能障害、心臓血環疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒症、偏頭痛、聴力障害、腸運動障害、摂食障害、食欲不振、脂肪過多症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁を治療するための医薬の製造に、又は筋弛緩剤、抗痙攣剤又は麻酔剤としての医薬の製造に、又はオピオイド鎮痛剤又は麻酔剤を用いる治療での併用投与用医薬の製造に、又は利尿薬又は抗ナトリウム排泄増加薬又は抗不安薬の製造に、運動活性モジュレーション用医薬の製造に、神経伝達物質の遊離のモジュレーション及びこれに付随する神経変性疾患の治療用医薬の製造、オピオイドの禁断症状の治療及び(又は) オピオイド中毒の可能性の軽減用医薬の製造に使用する方法。
【公表番号】特表２００７−５３６３１９（Ｐ２００７−５３６３１９Ａ）
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１２０２９（Ｐ２００７−５１２０２９）
【出願日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００４９０９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１０９７６
【国際公開日】平成１７年１１月２４日（２００５．１１．２４）
【出願人】（３９００３５４０４）グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング (127)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００４９０９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１０９７６
【国際公開日】平成１７年１１月２４日（２００５．１１．２４）
【出願人】（３９００３５４０４）グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング (127)
【Ｆターム（参考）】
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