複合疾患の予防および処置のための薬学的組成物および挿入可能な医療用デバイスによるその送達
本発明は、哺乳動物においてＶＣＡＭ−１の発現、ＭＣＰ−１の発現及び／又はＳＭＣの増殖を抑制するために有用である、ポリフェノール様化合物に関する。開示される化合物は、血管炎症を含む炎症症状のマーカーを調節するために、並びに、炎症性疾患及び循環器疾患及び関連する疾患状態の処置及び予防のために有用である。一実施形態は、哺乳動物におけるＶＣＡＭ−１の発現、ＭＣＰ−１の発現及び／又はＳＭＣの増殖を抑制するために有用である方法及び組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の方法及び組成物は、ＶＣＡＭ−１、ＭＣＰ−１及び／又はＳＭＣの増殖等の炎症のマーカーの発現の変化により特徴付けられる炎症症状及び関連する疾患状態を、処置、予防又は緩和するために有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量の式１で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩及び／又は水和物を投与する工程を含む、哺乳動物におけるＶＣＡＭ−１の発現、ＭＣＰ−１の発現及び／又はＳＭＣの増殖を抑制するための方法であって：
【化１】
式中：
Ｘは、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１３、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ及びＮＲ１１から選択され、Ｒ１１はＲ１３と同じであっても異なっていてもよく；
Ｙは、ＣＲ１２、ＣＲ１２Ｒ１４、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ及びＮＲ１２から選択され、Ｒ１２はＲ１４と同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１７は、各々、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンから独立して選択されるか、又は
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４から選択される２つの隣接する置換基は、５又は６員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＷはＣ及びＮから独立して選択され、ＷがＮである場合、ｐは０であり、ＷがＣである場合、ｐは１であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、単結合及び二重結合から互いに独立して選択され；
ＹがＯである場合、ＸはＣＯでなく；
少なくとも１つのＷがＮでない場合、
ａ）Ｘ及びＹはそれぞれＣＯであり、
ｂ）ＸはＮＲ１１であり、Ｚ２は二重結合であり、又は
ｃ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９から選択される２つの隣接する置換基は、５又は６員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成する、
方法。
【請求項２】
Ｒ７がヒドロキシルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１７のうちの少なくとも１つが、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミノアルコキシ、アミノアルキル、カルボキシアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、及びヒドロキシルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｘが、ＣＲ１１、ＣＯ、Ｎ、ＮＲ１１及びＯから選択され；ＹがＣＲ１２、ＣＯ、及びＮＲ１２から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＸがＯであり、ＹがＣＯである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２が二重結合である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｚ１が二重結合であり、ＹがＣＯである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｚ１及びＺ３が二重結合である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式１の環Ａにおける少なくとも１つのＷがＮである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
（Ｒ４）ｐと結合しているＷがＮである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
（Ｒ１０）ｐと結合しているＷがＮである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
式１の環Ｃにおける少なくとも１つのＷがＮである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
（Ｒ７）ｐと結合しているＷがＮである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式１で表される化合物が、
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−ヒドロキシフェニル）−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−ピリジン−４−イル−クロメン−４−オン、
２−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
４−イソキノリン−３−イル−フェノール、
２−フルオロ−４−（５−メトキシ−１−（メチルアミノ）イソキノリン−３−イル）フェノール、
３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（４−ヒドロキシフェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−［１，４］ナフトキノン、
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２−フェニル−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、
７−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン ジヒドロクロリド、
２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン ジヒドロクロリド、
２−（４−ヒドロキシ−３−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（２，６−ジメチル−４−（４−オキソ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ）酢酸、
２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン ヒドロクロリド、
２−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン ヒドロクロリド、
２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン ジヒドロクロリド、
５，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン ヒドロクロリド、
２−フェニル−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン ヒドロクロリド、
６−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、
２−（４−フルオロフェニル）−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン ヒドロクロリド、
２−（４−アミノフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン ヒドロクロリド、
２−（４−イソプロポキシフェニル）−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン ヒドロクロリド、
７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロリド、
２−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メトキシ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロリド、
３−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２，６−ジメチル−４−（１−（メチルアミノ）−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）イソキノリン−３−イル）フェノール トリヒドロクロリド、
２−（キノキサリン−６−イル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
４−（５−アミノ−２，４−ジメトキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−２，６−ジメチルフェノール、
２−（４−フルオロフェニル）−６−（モルホリノメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（モルホリノメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
３−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、及び
６−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療的有効量の式１で表される化合物が、薬学的に許容可能な組成物中において、薬学的に許容可能な担体と共に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記薬学的に許容可能な組成物が、スタチン、ＰＰＡＲアゴニスト、胆汁酸結合樹脂、ナイアシン、ＲＸＲアゴニスト、抗肥満薬、ホルモン、チロホスチン、スルホニルウレア系薬物、ビグアナイド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、アポリポタンパク質Ｅ、循環器系薬物、ＨＤＬ上昇薬、ＨＤＬエンハンサー、又はアポリポタンパク質Ａ−ＩＶ及び／若しくはアポリポタンパク質遺伝子のレギュレーターから選択される第２の治療薬を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療的有効量の式１で表される化合物が、薬学的に許容可能な組成物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能な製剤として；必要に応じて、治療薬又は少なくとも１つの式１で表される化合物を用いた併用療法又は交互療法として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療的有効量の式１で表される化合物が、管腔内ステントの使用により投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
ＶＣＡＭ−１の発現が抑制される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
ＭＣＰ−１の発現が抑制される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ＳＭＣの増殖発現が抑制される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ＶＣＡＭ−１、ＭＣＰ−１及び／又はＳＭＣの増殖から選択される炎症のマーカーの発現の変化により特徴付けられる、炎症症状及び関連する疾患状態を処置、予防又は緩和する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記炎症症状が、ＶＣＡＭ−１、ＭＣＰ−１、及び／又はＳＭＣの増殖によって媒介される循環器疾患又は炎症性疾患から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記炎症症状が、ＶＣＡＭ−１、ＭＣＰ−１、及び／又はＳＭＣの増殖によって媒介される循環器疾患である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記炎症症状が、ＶＣＡＭ−１及び／又はＭＣＰ−１によって媒介される炎症性疾患である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記炎症症状が再狭窄である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療的有効量の式１で表される化合物が血管再生治療の前に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
式１で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩及び水和物であって：
【化２】
式中：
Ｘは、ＣＲ１１、ＣＯ、Ｎ、ＮＲ１１及びＯから選択され；
Ｙは、ＣＲ１２、ＣＯ、及びＮＲ１２から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１７は、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミノアルコキシ、アミノアルキル、カルボキシアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、水素、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、及びヒドロキシルから互いに独立して選択されるか、又は
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９から選択される２つの隣接する置換基は、５又は６員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＷはＣ及びＮから独立して選択され、ＷがＮである場合、ｐは０であり、ＷがＣである場合、ｐは１であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、単結合及び二重結合から互いに独立して選択され；
少なくとも１つのＷがＮでない場合、
ａ）Ｘ及びＹはそれぞれＣＯであり、又は
ｂ）ＸはＮＲ１１であり、Ｚ２は二重結合である、
化合物。
【請求項２９】
Ｒ７がヒドロキシルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ＸがＯであり、ＹがＣＯである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２が二重結合である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚ１が二重結合であり、ＹがＣＯである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｚ１及びＺ３が二重結合である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３４】
式１の環Ａにおける少なくとも１つのＷがＮである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３５】
（Ｒ４）ｐと結合しているＷがＮである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３６】
（Ｒ１０）ｐと結合しているＷがＮである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３７】
式１の環Ｃにおける少なくとも１つのＷがＮである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３８】
（Ｒ７）ｐと結合しているＷがＮである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項２８に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項４０】
治療的有効量の請求項２８に記載の化合物を投与する工程を含む、哺乳動物におけるＶＣＡＭ−１の発現、ＭＣＰ−１の発現及び／又はＳＭＣの増殖を抑制するための方法。
【請求項４１】
治療的有効量の請求項２８に記載の化合物を投与する工程を含む、ＶＣＡＭ−１、ＭＣＰ−１及び／又はＳＭＣの増殖から選択される炎症のマーカーの発現の変化により特徴付けられる炎症症状及び関連する疾患状態を処置、予防又は緩和するための方法。
【請求項１】
治療的有効量の式１で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩及び／又は水和物を投与する工程を含む、哺乳動物におけるＶＣＡＭ−１の発現、ＭＣＰ−１の発現及び／又はＳＭＣの増殖を抑制するための方法であって：
【化１】
式中：
Ｘは、ＣＲ１１、ＣＲ１１Ｒ１３、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ及びＮＲ１１から選択され、Ｒ１１はＲ１３と同じであっても異なっていてもよく；
Ｙは、ＣＲ１２、ＣＲ１２Ｒ１４、ＣＯ、ＣＳ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ及びＮＲ１２から選択され、Ｒ１２はＲ１４と同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１７は、各々、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンから独立して選択されるか、又は
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４から選択される２つの隣接する置換基は、５又は６員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＷはＣ及びＮから独立して選択され、ＷがＮである場合、ｐは０であり、ＷがＣである場合、ｐは１であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、単結合及び二重結合から互いに独立して選択され；
ＹがＯである場合、ＸはＣＯでなく；
少なくとも１つのＷがＮでない場合、
ａ）Ｘ及びＹはそれぞれＣＯであり、
ｂ）ＸはＮＲ１１であり、Ｚ２は二重結合であり、又は
ｃ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９から選択される２つの隣接する置換基は、５又は６員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成する、
方法。
【請求項２】
Ｒ７がヒドロキシルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１７のうちの少なくとも１つが、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミノアルコキシ、アミノアルキル、カルボキシアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、及びヒドロキシルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｘが、ＣＲ１１、ＣＯ、Ｎ、ＮＲ１１及びＯから選択され；ＹがＣＲ１２、ＣＯ、及びＮＲ１２から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＸがＯであり、ＹがＣＯである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２が二重結合である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｚ１が二重結合であり、ＹがＣＯである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｚ１及びＺ３が二重結合である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式１の環Ａにおける少なくとも１つのＷがＮである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
（Ｒ４）ｐと結合しているＷがＮである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
（Ｒ１０）ｐと結合しているＷがＮである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
式１の環Ｃにおける少なくとも１つのＷがＮである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
（Ｒ７）ｐと結合しているＷがＮである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式１で表される化合物が、
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−ヒドロキシフェニル）−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−ピリジン−４−イル−クロメン−４−オン、
２−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−クロメン−４−オン、
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
４−イソキノリン−３−イル−フェノール、
２−フルオロ−４−（５−メトキシ−１−（メチルアミノ）イソキノリン−３−イル）フェノール、
３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
３−（４−ヒドロキシフェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−［１，４］ナフトキノン、
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２−フェニル−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、
７−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン ジヒドロクロリド、
２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン ジヒドロクロリド、
２−（４−ヒドロキシ−３−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（２，６−ジメチル−４−（４−オキソ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ）酢酸、
２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン ヒドロクロリド、
２−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン ヒドロクロリド、
２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン ジヒドロクロリド、
５，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン ヒドロクロリド、
２−フェニル−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン ヒドロクロリド、
６−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、
２−（４−フルオロフェニル）−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン ヒドロクロリド、
２−（４−アミノフェニル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン ヒドロクロリド、
２−（４−イソプロポキシフェニル）−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン ヒドロクロリド、
７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロリド、
２−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−メトキシ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロリド、
３−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２，６−ジメチル−４−（１−（メチルアミノ）−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）イソキノリン−３−イル）フェノール トリヒドロクロリド、
２−（キノキサリン−６−イル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
４−（５−アミノ−２，４−ジメトキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−２，６−ジメチルフェノール、
２−（４−フルオロフェニル）−６−（モルホリノメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（モルホリノメチル）−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
３−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、及び
６−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療的有効量の式１で表される化合物が、薬学的に許容可能な組成物中において、薬学的に許容可能な担体と共に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記薬学的に許容可能な組成物が、スタチン、ＰＰＡＲアゴニスト、胆汁酸結合樹脂、ナイアシン、ＲＸＲアゴニスト、抗肥満薬、ホルモン、チロホスチン、スルホニルウレア系薬物、ビグアナイド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、アポリポタンパク質Ｅ、循環器系薬物、ＨＤＬ上昇薬、ＨＤＬエンハンサー、又はアポリポタンパク質Ａ−ＩＶ及び／若しくはアポリポタンパク質遺伝子のレギュレーターから選択される第２の治療薬を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療的有効量の式１で表される化合物が、薬学的に許容可能な組成物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能な製剤として；必要に応じて、治療薬又は少なくとも１つの式１で表される化合物を用いた併用療法又は交互療法として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療的有効量の式１で表される化合物が、管腔内ステントの使用により投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
ＶＣＡＭ−１の発現が抑制される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
ＭＣＰ−１の発現が抑制される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ＳＭＣの増殖発現が抑制される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ＶＣＡＭ−１、ＭＣＰ−１及び／又はＳＭＣの増殖から選択される炎症のマーカーの発現の変化により特徴付けられる、炎症症状及び関連する疾患状態を処置、予防又は緩和する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記炎症症状が、ＶＣＡＭ−１、ＭＣＰ−１、及び／又はＳＭＣの増殖によって媒介される循環器疾患又は炎症性疾患から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記炎症症状が、ＶＣＡＭ−１、ＭＣＰ−１、及び／又はＳＭＣの増殖によって媒介される循環器疾患である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記炎症症状が、ＶＣＡＭ−１及び／又はＭＣＰ−１によって媒介される炎症性疾患である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記炎症症状が再狭窄である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療的有効量の式１で表される化合物が血管再生治療の前に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
式１で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩及び水和物であって：
【化２】
式中：
Ｘは、ＣＲ１１、ＣＯ、Ｎ、ＮＲ１１及びＯから選択され；
Ｙは、ＣＲ１２、ＣＯ、及びＮＲ１２から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１７は、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミノアルコキシ、アミノアルキル、カルボキシアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、水素、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、及びヒドロキシルから互いに独立して選択されるか、又は
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９から選択される２つの隣接する置換基は、５又は６員環において結合して、二環式アリール、二環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＷはＣ及びＮから独立して選択され、ＷがＮである場合、ｐは０であり、ＷがＣである場合、ｐは１であり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、単結合及び二重結合から互いに独立して選択され；
少なくとも１つのＷがＮでない場合、
ａ）Ｘ及びＹはそれぞれＣＯであり、又は
ｂ）ＸはＮＲ１１であり、Ｚ２は二重結合である、
化合物。
【請求項２９】
Ｒ７がヒドロキシルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ＸがＯであり、ＹがＣＯである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２が二重結合である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚ１が二重結合であり、ＹがＣＯである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｚ１及びＺ３が二重結合である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３４】
式１の環Ａにおける少なくとも１つのＷがＮである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３５】
（Ｒ４）ｐと結合しているＷがＮである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３６】
（Ｒ１０）ｐと結合しているＷがＮである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３７】
式１の環Ｃにおける少なくとも１つのＷがＮである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３８】
（Ｒ７）ｐと結合しているＷがＮである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項２８に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項４０】
治療的有効量の請求項２８に記載の化合物を投与する工程を含む、哺乳動物におけるＶＣＡＭ−１の発現、ＭＣＰ−１の発現及び／又はＳＭＣの増殖を抑制するための方法。
【請求項４１】
治療的有効量の請求項２８に記載の化合物を投与する工程を含む、ＶＣＡＭ−１、ＭＣＰ−１及び／又はＳＭＣの増殖から選択される炎症のマーカーの発現の変化により特徴付けられる炎症症状及び関連する疾患状態を処置、予防又は緩和するための方法。
【公表番号】特表２００９−５０２９７０（Ｐ２００９−５０２９７０Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２４２７２（Ｐ２００８−５２４２７２）
【出願日】平成１８年７月２８日（２００６．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２９８２７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１６５２５
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５０６１１５５２５）レスバーロジックス コーポレイション (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月２８日（２００６．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２９８２７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１６５２５
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５０６１１５５２５）レスバーロジックス コーポレイション (8)
【Ｆターム（参考）】
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