骨形成を促進する方法
【課題】
骨の治癒(修復)方法、骨折、骨の疾患を治療する方法、骨移植を処置する方法、特に顔面の再形成、上顎骨の再形成、下顎骨の再形成又は抜歯の後に、骨の治癒を増強し、長骨の牽引を増強し、補綴の内殖を増強し、及び骨癒合を増大させる方法。
【解決手段】
p38MAPキナーゼ阻害剤を投与する。
骨の治癒(修復)方法、骨折、骨の疾患を治療する方法、骨移植を処置する方法、特に顔面の再形成、上顎骨の再形成、下顎骨の再形成又は抜歯の後に、骨の治癒を増強し、長骨の牽引を増強し、補綴の内殖を増強し、及び骨癒合を増大させる方法。
【解決手段】
p38MAPキナーゼ阻害剤を投与する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項1】
製薬学的に効果的な量のp38マイトジェン活性化プロテイン(MAP)キナーゼ阻害剤を、骨形成を必要とする患者に投与することを含む、患者の骨形成を促進する方法。
【請求項2】
前記p38MAPキナーゼ阻害剤は、下記式の化合物から選択される請求項1に記載の方法:
但し、R1は、4−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリン−4−イル、1−イミダゾリル、1−ベンゾイミダゾリル、4−ピリダジニル、及び1,2,4−トリアジン−5−イル環から選択されるヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、1から3回、Y、N(R10)C(O)Rb、ハロ置換モノ−又はジ−C1−6アルキル置換アミノ、或いはNHRaで置換され、並びに該環は、更に任意にC1−4アルキル、ハロゲン、水酸基、任意に置換したC1−4アルコキシ、任意に置換したC1−4アルキルチオ、任意に置換したC1−4アルキルスルフィニル、CH2OR12、アミノ、モノ−及びジ−C1−6アルキル置換アミノ、NHRa、N(R10)C(O)Rb、N(R10)S(O)2Rd、又は5から7員からなり、任意に酸素原子、硫黄原子又はNR15から選択されるヘテロ原子を更に含んでもよいN−へテロシクリル環で置換される;
Yは、X1−Raである;
X1は、酸素原子又は硫黄原子である;
Raは、C1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロシクリル(heterocyclyl)、ヘテロシクリルC1−6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1−6アルキルであり、これらの成分のそれぞれは任意に置換されうる;
Rbは、水素原子、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルC1−4アルキルである;
Rdは、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルC1−4アルキルである;
R3は、水素原子である;
R4は、フェニル、ナフト−1−イル、ナフト−2−イル、又はヘテロアリールであり、これらは、任意に1又は2の置換基によって置換され、それぞれの置換基は、独立して選択され、4−フェニル、4−ナフト−1−イル、5−ナフト−2−イル、又は6−ナフト−2−イル置換基に対して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(Z)NR7R17、−C(Z)OR16、−(CR10R20)vCOR12、−SR5、−SOR5、−OR12、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルキル、−ZC(Z)R12、−NR10C(Z)R16、又は−(CR10R20)vNR10R20、及び置換基の他の位置に対して、ハロゲン、シアノ、−C(Z)NR13R14、−C(Z)ORf、−(CR10R20)m”CORf、−S(O)mRf、−ORf、−OR12、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルキル、−(CR10R20)m”NR10C(Z)Rf、−NR10S(O)m’R8、−NR10S(O)m’NR7R17、−ZC(Z)Rf、−ZC(Z)R12、又は−(CR10R20)m”NR13R14である;
Rfは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル又はR8である;
Zは、酸素原子又は硫黄原子である;
vは、0、1、又は2である;
mは、0、1、又は2である;
m’は、1又は2である;
m”は、0、1、2、3、4、又は5である;
R2は、C1−10アルキルN3、−(CR10R20)n’OR9、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14、(CR10R20)nNO2、(CR10R20)nCN、(CR10R20)n’SO2R18、(CR10R20)nS(O)m’NR13R14、(CR10R20)nC(Z)R11、(CR10R20)nOC(Z)R11、(CR10R20)nC(Z)OR11、(CR10R20)nC(Z)NR13R14、(CR10R20)nC(Z)NR11OR9、(CR10R20)nNR10C(Z)R11、(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14、(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14、(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11、(CR10R20)nC(=NOR6)R11、(CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14、(CR10R20)nOC(Z)NR13R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14、(CR10R20)nNR10C(Z)OR10、5−(R18)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル又は4−(R12)−5−(R18R19)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルである;
但し、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環基及び複素環アルキル基は、任意に置換されうる;
nは、1〜10の値の整数である;
n’は、0、又は1〜10の値の整数である;
R5は、−SNR7R17である−SR5及び−SOHである−S(O)R5の成分を除く、水素原子、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル又はNR7R17である;
R6は、水素原子、製薬学的に許容できるカチオン、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はC1−10アルカノイルである;
R7及びR17は、それぞれ独立して水素原子若しくはC1−4アルキルであり、又はR7及びR17は、窒素原子と共に、これと結合して、5から7員の複素環を形成し、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはNR15から選択される更に多くのヘテロ原子を含む;
R8は、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、又は(CR10R20)nNR13R14であり、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルは、任意に置換されうる;
R9は、水素原子、−C(Z)R11、任意に置換したC1−10アルキル、S(O)2R18、任意に置換したアリール又は任意に置換したアリールC1−4アルキルである;
R10及びR20は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−4アルキルから選択される;
R11は、水素原子、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1−10アルキルである;
R12は、水素原子又はR16である;
R13及びR14は、それぞれ独立して、水素原子若しくは任意に置換したC1−4アルキル、任意に置換したアリール若しくは任意に置換したアリールC1−4アルキルから選択され、又は窒素原子と共に、これと結合して、5から7員の複素環を形成し、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはNR9から選択される更に多くのヘテロ原子を含む;
R15は、R10又はC(Z)C1−4アルキルである;
R16は、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、又はC3−7シクロアルキルである;
R18は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1−10アルキルである;そして、
R19は、水素原子、シアノ、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル又はアリールである;
或いは、上記式の化合物の製薬学的に許容できる塩が含まれる;
又は、
R1、Y、X1、Ra、Rb、Rd、v、m、m’、m”、Z、n、n’、及びR5は上記のように規定され、
R2は、水素原子、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、(CR10R28)nOR12、(CR10R28)n’OR13、(CR10R28)n’S(O)mR25、(CR10R28)nS(O)2R25、(CR10R28)n’NHS(O)2R25、(CR10R28)n’NR8R9、(CR10R28)n’NO2、(CR10R28)n’CN、(CR10R28)n’S(O)mNR8R9、(CR10R28)n’C(Z)R13、(CR10R28)n’C(Z)OR13、(CR10R28)n’C(Z)NR8R9、(CR10R28)n’C(Z)NR13OR12、(CR10R28)n’NR10C(Z)R13、(CR10R28)n’NR10C(Z)NR8R9、(CR10R28)n’N(OR21)C(Z)NR8R9、(CR10R28)n’N(OR21)C(Z)R13、(CR10R28)n’C(=NOR21)R13、(CR10R28)n’NR10C(=NR27)NR8R9、(CR10R28)n’OC(Z)NR8R9、(CR10R28)n’NR10C(Z)OR10、(CR10R28)n’NR10C(Z)OR10、5−(R25)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル又は4−(R12)−5−(R18R19)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルである;
但し、前記シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル成分は、任意に置換されうる;
R3は、水素原子又はQ−(Y1)tである;
Qは、アリール又はヘテロアリール基である;
tは、1、2、又は3である;
Y1は、独立して、水素原子、C1−5アルキル、ハロ置換C1−5アルキル、ハロゲン、又は−(CR10R20)nY2から選択される;
Y2は、OR8、NO2、S(O)m”R11、SR8、S(O)m”OR8、S(O)RmNR8R9、NR8R9、O(CR10R20)n’NR8R9、C(O)R8、CO2R8、CO2(CR10R20)n’CONR8R9、ZC(O)R8、CN、C(Z)NR8R9、NR10C(Z)R8、C(Z)NR8OR9、NR10C(Z)NR8R9、NR10S(O)m”OR11、N(OR21)C(Z)NR8R9、N(OR21)C(Z)R8、C(=NOR21)R8、NR10C(=NR15)SR11、NR10C(=NR15)NR8R9、NR10C(=CR14R24)SR11、NR10C(=CR14R24)NR8R9、NR10C(O)C(O)NR8R9、NR10C(O)C(O)OR10、C(=NR13)NR8R9、C(=NOR13)NR8R9、C(=NR13)ZR11、OC(Z)NR8R9、NR10S(O)m”CF3、NR10C(Z)CR10、5−(R18)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル又は4−(R12)−5−(R18R19)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルである;
R4は、フェニル、ナフト−1−イル、又はナフト−2−イルであり、これらは、任意に1又は2つの置換基によって置換され、置換基のそれぞれは、独立して選択され、4−フェニル、4−ナフト−1−イル、又は5−ナフト−2−イル置換基に対して、ハロ、ニトロ、シアノ、C(Z)NR7R17、C(Z)OR23、(CR10R20)vCOR36、SR5、SOR5、OR36、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルキル、ZC(Z)R36、NR10C(Z)R23、又は(CR10R20)vNR10R20、及び置換基の他の位置に対して、ハロ、ニトロ、シアノ、C(Z)NR16R26、C(Z)OR8、(CR10R20)m”COR8、S(O)mR8、OR8、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルキル、(CR10R20)m”NR10C(Z)R8、NR10S(O)m’R11、NR10S(O)m’NR7R17、ZC(Z)R8、又は(CR10R20)m”NR16R26である;
R7及びR17は、それぞれ独立して水素原子若しくはC1−4アルキルであり、又はR7及びR17は、窒素原子と共に、これと結合して、5から7員の複素環を形成し、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはNR22から選択される更に多くのヘテロ原子を含む;
R8は、水素原子、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル、又はR11である;
R9は、水素原子、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、或いは、R8及びR9は、窒素原子と共に、これと結合して、5から7員の複素環を形成することができ、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはNR12から選択される更に多くのヘテロ原子を含む;
R10及びR20は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−4アルキルから選択される;
R11は、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである;
R12は、水素原子、−C(Z)R13若しくは任意に置換したC1−4アルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したアリールC1−4アルキル、又はS(O)2R25である;
R13は、水素原子、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1−10アルキルから選択され、これらの成分の全ては任意に置換されうる;
R14及びR24は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、ニトロ又はシアノである;
R15は、水素原子、シアノ、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル又はアリールである;
R16及びR26は、それぞれ独立して、水素原子若しくは任意に置換したC1−4アルキル、任意に置換したアリール若しくは任意に置換したアリールC1−4アルキル、又は窒素原子と共に、これと結合して、5から7員の複素環を形成することができ、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはNR12から選択される更に多くのヘテロ原子を含む;
R18及びR19は、それぞれ独立して、水素原子、C1−4アルキル、置換アルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したアリールアルキルであり、又は共に酸素原子若しくは硫黄原子を表す;
R21は、水素原子、製薬学的に許容できるカチオン、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はC1−10アルカノイルである;
R22は、R10又はC(Z)−C1−4アルキルである;
R23は、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C3−5シクロアルキルである;
R25は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである;
R27は、水素原子、シアノ、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル又はアリールである;
R28は、水素原子、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルC1−4アルキル成分であり、これらの全ては任意に置換されうる;そして
R36は、水素原子又はR23である;
或いは、上記の化合物の製薬学的に許容できる塩が含まれる。
【請求項3】
前記p38MAPキナーゼ阻害剤は、下記式の化合物:
及びその製薬学的に許容できる塩、又はその製薬学的な組成物から選択される請求項1に記載の方法。
但し、
は、単結合又は二重結合を表す;
一方のZ2は、CA又はCR8Aであり、他方は、CR1、CR12、NR6又はNであり、それぞれのR1、R6及びR8は、独立して水素原子又は非干渉置換基である;
Aは、−CO(X)jYであり、Yは、COR2又はその同配体であり、R2は、水素原子又は非干渉置換基、Xは、好ましくは長さ2〜6Åのスペーサーであり、jは、0又は1である;
Z3は、NR7又はOである;
それぞれのR3は、独立して、非干渉置換基である;
nは、0〜3である;
L1及びL2のそれぞれは、リンカーである;
それぞれのR4は、独立して、非干渉置換基である;
mは、0〜4である;
素原子又は非干渉置換基である;
l及びkのそれぞれは、0〜2の整数であり、l及びkの合計は、0〜3である;
Arは、0〜5の非干渉置換基で置換されたアリール基であり、2つの非干渉置換基は、縮合環を形成することができる;
L2と結合したArの原子とα環の中心との距離は、好ましくは4.5〜24Åである。
【請求項4】
前記p38MAPキナーゼ阻害剤は、下記式の化合物:
から選択される請求項1に記載の方法。
但し、Aは、
(但し、R3’、R4’、R5’は、それぞれ独立して、H、ペルハロまでハロゲンにより任意に置換される、C1−10−アルキル、ペルハロアルコキシまでハロゲンにより任意に置換される、C1−10−アルコキシ、ハロゲン原子;NO2又はNH2である;
R6’は、H、C1−10−アルキル、C1−10−アルコキシ、−NHCOR1;−NR1COR1;NO2;
であり、
R4’、R5’、又はR6’のうち1つは、−X−Yである;
2つの隣接したR4’−R6’は、共に、任意にC1−10−アルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルカノイル、C6−12アリール、C5−12ヘテロアリール又はC6−12アラキルにより置換される、アリール又はヘテロアリール環でありうる;
R1は、任意にペルハロまでハロゲンにより置換される、(C1−C10)−アルキル基である;
Xは、−CH2−、−S−、−N(CH3)−、−NHC(O)−、−CH2−S−、−S−CH2−、−C(O)−、又は−O−である;
Xは、Yがピリジルである場合には、更に単結合である;
Yは、フェニル、ピリジル、ナフチル、ピリドン、ピラジン、ベンゾジオキサン、ベンゾピリジン、ピリミジン又はベンゾチアゾールであり、それぞれ、任意に、C1−10−アルキル、C1−10−アルコキシ、ハロゲン、OH、−SCH3若しくはNO2又は、Yがフェニルの場合には、
により置換される)
又はその製薬学的に許容できる塩;
或いは
(但し、R1は、C3−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、ペルハロまで置換したC1−C10−アルキル、及びペルハロまで置換したC3−C10−シクロアルキルからなる群から選択される;
R2は、C6−C14−アリール、C3−C14−ヘテロアリール、置換したC6−C14−アリール若しくは置換したC3−C14−ヘテロアリールである;
但し、R2が置換基である場合には、ペルハロ置換までされるハロゲン、及びn=0−3であるVnからなる群から独立して選択される1又はそれ以上の置換基により置換されることが好ましく、それぞれのVは、独立して、−CN、−OC(O)NR5R5’、−CO2R5、−C(O)NR5R5’、−OR5、−SR5、NR5R5’、−C(O)R5、−NR5C(O)OR5’、−SO2R5、−SOR5、−NR5C(O)R5’、−NO2、C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C6−C14−アリール、C3−C13−ヘテロアリール、C7−C24−アルカリール、C4−C24−アルカヘテロアリール、置換したC1−10−アルキル、置換したC3−10−シクロアルキル、置換したC6−C14−アリール、置換したC3−C13−ヘテロアリール、置換したC7−C24−アルカリール及び置換したC4−C24−アルカヘテロアリールからなる群から選択される;
但し、Vが置換基である場合には、ペルハロ置換までされるハロゲン、−CN、−CO2R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R5’、−NR5R5’、−OR5、−SR5、−NR5C(O)R5’、−NR5C(O)OR5’及び−NO2からなる群から独立して選択される1又はそれ以上の置換基により置換される;
R5及びR5’は、独立して、H、C1−10アルキル、C3−10−シクロアルキル、C6−C14−アリール、C3−C13−ヘテロアリール、C7−C24−アルカリール、C4−C23−アルカヘテロアリール、ペルハロまで置換したC1−10アルキル、ペルハロまで置換したC3−10−シクロアルキル、ペルハロまで置換したC6−C14−アリール及びペルハロまで置換したC3−C13−ヘテロアリールから選択される);
又はそれらの製薬学的に許容できる塩;
或いは、
(C)式−L−(M−L1)qの40炭素原子までの置換した成分
(但し、当該成分は、LがD、L1に直接結合される5−〜6−員環構造である場合には、少なくとも5員の置換した環状成分を含み、Mは、少なくとも1つの原子を有する橋かけ基であり、qは、1〜3の整数であり;L及びL1のそれぞれの環構造は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群の0から4員のものを含む;
L1は、−SO2Rx、−C(O)Rx及び−C(NRy)Rzからなる群から選択される少なくとも1つの置換基により置換される;
Ryは、水素原子又は、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにペルハロまで任意にハロ置換される24の炭素原子までの炭素ベースの成分である;
Rzは、水素原子又は、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び24の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される30の炭素原子までの炭素ベースの成分であるが、当該24の炭素原子までの炭素ベース置換基は、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換される;
Rxは、Rz又はNRaRbであるが、その場合、Ra及びRbは、
i)独立して、水素原子、
N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び24の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される30の炭素原子までの炭素ベース成分であって、当該24の炭素原子までの炭素ベース置換基が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換されるもの、或いは
Rfが水素原子又は、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び24の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される24までの炭素ベース成分であって、当該24の炭素原子までの炭素ベース置換基が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換されるものである、−OSi(Rf)3
であり;
ii)Ra及びRbは、共に、N、S及びOから選択される1〜3のヘテロ原子の5〜7員の複素環構造、或いはハロゲン、水酸基、又はN、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換される24の炭素原子までの炭素ベース置換基、により置換される、N、S及びOから選択される1〜3のヘテロ原子の5〜7員の複素環構造を形成し;或いは
iii)Ra又はRbのうち1つは、−C(O)−、C1−C5の二価のアルキレン基又は、成分Lと結合して少なくとも5員の環状構造を形成する置換したC1−C5の二価のアルキレン基であり、当該置換したC1−C5の二価のアルキレン基の置換基は、ハロゲン、水酸基、並びにN、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み及びハロゲンにより任意に置換される24の炭素原子までの炭素ベース置換基、からなる群から選択される);
又はその製薬学的に許容できる塩である;
Bは、三環系まで置換していない若しくは置換した、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群(基)の0〜4員(環)を含む少なくとも1つの5−若しくは6−員の芳香族の化学構造を有する30の炭素までの原子を伴う、アリール又はヘテロアリール成分;
(但し、Bが置換される場合には、Bは、ペルハロまでなされるハロゲン及び、nが0〜3であるWnからなる群から選択される1又はそれ以上の置換基により、置換され、それぞれのWは、独立して、−CN、−CO2R7、−C(O)NR7R7、−C(O)R7、−NO2、−OR7、−SR7、−NR7R7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)R7、C1−10アルキル、C2−10−アルケニル、C1−10−アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−24アルカリール、C3−13ヘテロアリール、C4−23アルカヘテロアリール、置換したC1−10アルキル、置換したC2−10−アルケニル、置換したC1−10−アルコキシ、置換したC3−10シクロアルキル、置換したC4−23アルカヘテロアリール及び−Q−Arからなる群から選択される;
Wが置換基である場合には、Wは、−CN、−CO2R7、−C(O)NR7R7、−C(O)R7、−NO2、−OR7、−SR7、−NR7R7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)R7及びペルハロまでなされるハロゲンからなる群から独立して選択される1又はそれ以上の置換基により置換される;
それぞれのR7は、独立して、H、C1−10アルキル、C2−10−アルケニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C3−13ヘテロアリール、C7−24アルカリール、C4−23アルカヘテロアリール、ペルハロまで置換したC1−10アルキル、ペルハロまで置換したC2−10−アルケニル、ペルハロまで置換したC3−10シクロアルキル、ペルハロまで置換したC6−14アリール及びペルハロまで置換したC3−13ヘテロアリールから選択される;
Qは、−O−、−S−、−N(R)7、−(CH2)m−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NR7C(O)NR7R7−、−NR7C(O)−、−C(O)NR7−、−(CH2)mO−、−(CH2)mS−、−(CH2)mN(R7)−、−O(CH2)m−、−CHXa−、−CXa2−、−S−(CH2)m−及び−N(R7)(CH2)m−であり、この場合においてm=1〜3であり、Xaは、ハロゲンである;
Arは、置換されていない、又はペルハロ置換までハロゲンにより置換され及び任意にZn1により置換される、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群(基)の0〜4員(環)を含む5〜10員の芳香族の化学構造であり、この場合においてn1は、0〜3であり、それぞれのZ置換基は独立して、−CN、−CO2R7、−C(O)NR7R7、−C(O)−NR7、−NO2、−OR7、−SR7、−NR7R7、−NR7C(O)OR7、−C(O)R7、−NR7C(O)R7、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C3−13ヘテロアリール、C7−24アルカリール、C4−23アルカヘテロアリール、置換したC1−10アルキル、置換したC3−10シクロアルキル、置換したC7−24アルカリール及び置換したC4−23アルカヘテロアリールからなる群から選択される;但し、Zの1又はそれ以上の置換基は、独立して、−CN、−CO2R7、−C(O)NR7R7、−OR7、−SR7、−NO2、−NR7R7、−NR7C(O)R7及び−NR7C(O)OR7からなる群から選択される);
又はその製薬学的に許容できる塩である。
【請求項5】
前記患者は、骨折の治療を必要としていることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項6】
前記患者は、外傷性骨折又は長期骨折をしていることを特徴とする請求項5に記載の方法。
【請求項7】
前記患者は、骨移植の向上を必要としていることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項8】
前記患者は、骨疾患の治療を必要としていることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項9】
前記骨疾患は、関節炎、骨関節炎、及び骨粗鬆症からなる群から選択されることを特徴とする請求項8に記載の方法。
【請求項10】
前記p38MAPキナーゼは、p38α、p38β、p38γ、又はp38δに対し選択的であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項11】
前記患者は、骨吸収の減少を必要としていることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項12】
前記患者は、ヒトであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項13】
前記p38MAPキナーゼの投与は、破骨細胞数を減少させることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項14】
患者において、顔面の再形成、上顎骨の再形成、下顎骨の再形成、歯周病又は抜歯の後に骨の治癒を増強し、長骨の牽引を増強し、補綴の内殖を増強し、或いは骨癒合を増大させる方法であって、
治療学的に効果的な量のp38マイトジェン活性化プロテイン(MAP)キナーゼ阻害剤を、それらを必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項15】
前記患者は、ヒトであることを特徴とする請求項14に記載の方法。
【請求項16】
哺乳動物の骨質量を増大させる方法であって、
製薬学的に効果的な量のp38マイトジェン活性化プロテイン(MAP)キナーゼ阻害剤を、骨質量の増大を必要とする哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項17】
哺乳動物の軟骨細胞分化を増大させる方法であって、
治療学的に効果的な量のp38マイトジェン活性化プロテイン(MAP)キナーゼ阻害剤を、軟骨細胞分化の増大を必要とする哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項18】
哺乳動物の軟骨の形成を促進する方法であって、
治療学的に効果的な量のp38マイトジェン活性化プロテイン(MAP)キナーゼ阻害剤を、軟骨の形成の促進を必要とする哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項19】
骨形成を必要とする被験者の骨形成を促進する薬剤を製造するための製薬学的に効果的な量のp38マイトジェン活性化プロテイン(MAP)キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項20】
前記p38MAPキナーゼ阻害剤は、下記式の化合物から選択される請求項19に記載の使用:
但し、R1は、4−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリン−4−イル、1−イミダゾリル、1−ベンゾイミダゾリル、4−ピリダジニル、及び1,2,4−トリアジン−5−イル環から選択されるヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、1から3回、Y、N(R10)C(O)Rb、ハロ置換モノ−又はジ−C1−6アルキル置換アミノ、或いはNHRaで置換され、並びに該環は、更に任意にC1−4アルキル、ハロゲン、水酸基、任意に置換したC1−4アルコキシ、任意に置換したC1−4アルキルチオ、任意に置換したC1−4アルキルスルフィニル、CH2OR12、アミノ、モノ−及びジ−C1−6アルキル置換アミノ、NHRa、N(R10)C(O)Rb、N(R10)S(O)2Rd、或いは5から7員からなり、任意に酸素原子、硫黄原子又はNR15から選択されるヘテロ原子を更に含んでもよいN−へテロシクリル環で置換される;
Yは、X1−Raである;
X1は、酸素原子又は硫黄原子である;
Raは、C1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロシクリル(heterocyclyl)、ヘテロシクリルC1−6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1−6アルキルであり、これらの成分のそれぞれは任意に置換されうる;
Rbは、水素原子、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルC1−4アルキルである;
Rdは、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルC1−4アルキルである;
R3は、水素原子である;
R4は、フェニル、ナフト−1−イル、ナフト−2−イル、又はヘテロアリールであり、これらは、任意に1又は2の置換基によって置換され、それぞれの置換基は、独立して選択され、4−フェニル、4−ナフト−1−イル、5−ナフト−2−イル、又は6−ナフト−2−イル置換基に対して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(Z)NR7R17、−C(Z)OR16、−(CR10R20)vCOR12、−SR5、−SOR5、−OR12、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルキル、−ZC(Z)R12、−NR10C(Z)R16、又は−(CR10R20)vNR10R20、及び置換基の他の位置に対して、ハロゲン、シアノ、−C(Z)NR13R14、−C(Z)ORf、−(CR10R20)m”CORf、−S(O)mRf、−ORf、−OR12、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルキル、−(CR10R20)m”NR10C(Z)Rf、−NR10S(O)m’R8、−NR10S(O)m’NR7R17、−ZC(Z)Rf、−ZC(Z)R12、又は−(CR10R20)m”NR13R14である;
Rfは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル又はR8である;
Zは、酸素原子又は硫黄原子である;
vは、0、1、又は2である;
mは、0、1、又は2である;
m’は、1又は2である;
m”は、0、1、2、3、4、又は5である;
R2は、C1−10アルキルN3、−(CR10R20)n’OR9、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14、(CR10R20)nNO2、(CR10R20)nCN、(CR10R20)n’SO2R18、(CR10R20)nS(O)m’NR13R14、(CR10R20)nC(Z)R11、(CR10R20)nOC(Z)R11、(CR10R20)nC(Z)OR11、(CR10R20)nC(Z)NR13R14、(CR10R20)nC(Z)NR11OR9、(CR10R20)nNR10C(Z)R11、(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14、(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14、(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11、(CR10R20)nC(=NOR6)R11、(CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14、(CR10R20)nOC(Z)NR13R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14、(CR10R20)nNR10C(Z)OR10、5−(R18)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル又は4−(R12)−5−(R18R19)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルである;
但し、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環基及び複素環アルキル基は、任意に置換されうる;
nは、1〜10の値の整数である;
n’は、0、又は1〜10の値の整数である;
R5は、−SNR7R17である−SR5及び−SOHである−S(O)R5の成分を除く、水素原子、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル又はNR7R17である;
R6は、水素原子、製薬学的に許容できるカチオン、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はC1−10アルカノイルである;
R7及びR17は、それぞれ独立して水素原子若しくはC1−4アルキルであり、又はR7及びR17は、窒素原子と共に、これと結合して、5から7員の複素環を形成し、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはNR15から選択される更に多くのヘテロ原子を含む;
R8は、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、又は(CR10R20)nNR13R14であり、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルは、任意に置換されうる;
R9は、水素原子、−C(Z)R11、任意に置換したC1−10アルキル、S(O)2R18、任意に置換したアリール又は任意に置換したアリールC1−4アルキルである;
R10及びR20は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−4アルキルから選択される;
R11は、水素原子、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1−10アルキルである;
R12は、水素原子又はR16である;
R13及びR14は、それぞれ独立して、水素原子若しくは任意に置換したC1−4アルキル、任意に置換したアリール若しくは任意に置換したアリールC1−4アルキルから選択され、又は窒素原子と共に、これと結合して、5から7員の複素環を形成し、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはNR9から選択される更に多くのヘテロ原子を含む;
R15は、R10又はC(Z)C1−4アルキルである;
R16は、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、又はC3−7シクロアルキルである;
R18は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1−10アルキルである;そして、
R19は、水素原子、シアノ、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル又はアリールである;
或いは、上記式の化合物の製薬学的に許容できる塩が含まれる;
又は、
R1、Y、X1、Ra、Rb、Rd、v、m、m’、m”、Z、n、n’、及びR5は上記のように規定され、
R2は、水素原子、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、(CR10R28)nOR12、(CR10R28)n’OR13、(CR10R28)n’S(O)mR25、(CR10R28)nS(O)2R25、(CR10R28)n’NHS(O)2R25、(CR10R28)n’NR8R9、(CR10R28)n’NO2、(CR10R28)n’CN、(CR10R28)n’S(O)mNR8R9、(CR10R28)n’C(Z)R13、(CR10R28)n’C(Z)OR13、(CR10R28)n’C(Z)NR8R9、(CR10R28)n’C(Z)NR13OR12、(CR10R28)n’NR10C(Z)R13、(CR10R28)n’NR10C(Z)NR8R9、(CR10R28)n’N(OR21)C(Z)NR8R9、(CR10R28)n’N(OR21)C(Z)R13、(CR10R28)n’C(=NOR21)R13、(CR10R28)n’NR10C(=NR27)NR8R9、(CR10R28)n’OC(Z)NR8R9、(CR10R28)n’NR10C(Z)OR10、(CR10R28)n’NR10C(Z)OR10、5−(R25)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル又は4−(R12)−5−(R18R19)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルである;
但し、前記シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル成分は、任意に置換されうる;
R3は、水素原子又はQ−(Y1)tである;
Qは、アリール又はヘテロアリール基である;
tは、1、2、又は3である;
Y1は、独立して、水素原子、C1−5アルキル、ハロ置換C1−5アルキル、ハロゲン、又は−(CR10R20)nY2から選択される;
Y2は、OR8、NO2、S(O)m”R11、SR8、S(O)m”OR8、S(O)RmNR8R9、NR8R9、O(CR10R20)n’NR8R9、C(O)R8、CO2R8、CO2(CR10R20)n’CONR8R9、ZC(O)R8、CN、C(Z)NR8R9、NR10C(Z)R8、C(Z)NR8OR9、NR10C(Z)NR8R9、NR10S(O)m”OR11、N(OR21)C(Z)NR8R9、N(OR21)C(Z)R8、C(=NOR21)R8、NR10C(=NR15)SR11、NR10C(=NR15)NR8R9、NR10C(=CR14R24)SR11、NR10C(=CR14R24)NR8R9、NR10C(O)C(O)NR8R9、NR10C(O)C(O)OR10、C(=NR13)NR8R9、C(=NOR13)NR8R9、C(=NR13)ZR11、OC(Z)NR8R9、NR10S(O)m”CF3、NR10C(Z)CR10、5−(R18)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル又は4−(R12)−5−(R18R19)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルである;
R4は、フェニル、ナフト−1−イル、又はナフト−2−イルであり、これらは、任意に1又は2つの置換基によって置換され、置換基のそれぞれは、独立して選択され、4−フェニル、4−ナフト−1−イル、又は5−ナフト−2−イル置換基に対して、ハロ、ニトロ、シアノ、C(Z)NR7R17、C(Z)OR23、(CR10R20)vCOR36、SR5、SOR5、OR36、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルキル、ZC(Z)R36、NR10C(Z)R23、又は(CR10R20)vNR10R20、及び置換基の他の位置に対して、ハロ、ニトロ、シアノ、C(Z)NR16R26、C(Z)OR8、(CR10R20)m”COR8、S(O)mR8、OR8、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルキル、(CR10R20)m”NR10C(Z)R8、NR10S(O)m’R11、NR10S(O)m’NR7R17、ZC(Z)R8、又は(CR10R20)m”NR16R26である;
R7及びR17は、それぞれ独立して水素原子若しくはC1−4アルキルであり、又はR7及びR17は、窒素原子と共に、これと結合して、5から7員の複素環を形成し、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはNR22から選択される更に多くのヘテロ原子を含む;
R8は、水素原子、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル、又はR11である;
R9は、水素原子、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、或いは、R8及びR9は、窒素原子と共に、これと結合して、5から7員の複素環を形成することができ、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはNR12から選択される更に多くのヘテロ原子を含む;
R10及びR20は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−4アルキルから選択される;
R11は、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである;
R12は、水素原子、−C(Z)R13若しくは任意に置換したC1−4アルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したアリールC1−4アルキル、又はS(O)2R25である;
R13は、水素原子、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1−10アルキルから選択され、これらの成分の全ては任意に置換されうる;
R14及びR24は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、ニトロ又はシアノである;
R15は、水素原子、シアノ、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル又はアリールである;
R16及びR26は、それぞれ独立して、水素原子若しくは任意に置換したC1−4アルキル、任意に置換したアリール若しくは任意に置換したアリールC1−4アルキル、又は窒素原子と共に、これと結合して、5から7員の複素環を形成することができ、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはNR12から選択される更に多くのヘテロ原子を含む;
R18及びR19は、それぞれ独立して、水素原子、C1−4アルキル、置換アルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したアリールアルキルであり、又は共に酸素原子若しくは硫黄原子を表す;
R21は、水素原子、製薬学的に許容できるカチオン、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はC1−10アルカノイルである;
R22は、R10又はC(Z)−C1−4アルキルである;
R23は、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C3−5シクロアルキルである;
R25は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである;
R27は、水素原子、シアノ、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル又はアリールである;
R28は、水素原子、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルC1−4アルキル成分であり、これらの全ては任意に置換されうる;そして
R36は、水素原子又はR23である;
或いは、上記の化合物の製薬学的に許容できる塩が含まれる。
【請求項21】
前記p38MAPキナーゼ阻害剤は、下記式の化合物:
及びその製薬学的に許容できる塩、又はその製薬学的な組成物から選択される請求項19に記載の使用。
但し、
は、単結合又は二重結合を表す;
一方のZ2は、CA又はCR8Aであり、他方は、CR1、CR12、NR6又はNであり、それぞれのR1、R6及びR8は、独立して水素原子又は非干渉置換基である;
Aは、−CO(X)jYであり、Yは、COR2又はその同配体であり、R2は、水素原子又は非干渉置換基、Xは、好ましくは長さ2〜6Åのスペーサーであり、jは、0又は1である;
Z3は、NR7又はOである;
それぞれのR3は、独立して、非干渉置換基である;
nは、0〜3である;
L1及びL2のそれぞれは、リンカーである;
それぞれのR4は、独立して、非干渉置換基である;
mは、0〜4である;
Z1は、CR5又はNであり、R5は、水素原子又は非干渉置換基である;
l及びkのそれぞれは、0〜2の整数であり、l及びkの合計は、0〜3である;
Arは、0〜5の非干渉置換基で置換されたアリール基であり、2つの非干渉置換基は、縮合環を形成することができる;
L2と結合したArの原子とα環の中心との距離は、好ましくは4.5〜24Åである。
【請求項22】
前記p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤は、下記式の化合物:
から選択される請求項19に記載の使用。
但し、Aは、
(但し、R3’、R4’、R5’は、それぞれ独立して、H、ペルハロまでハロゲンにより任意に置換される、C1−10−アルキル、ペルハロアルコキシまでハロゲンにより任意に置換される、C1−10−アルコキシ、ハロゲン原子;NO2又はNH2である;
R6’は、H、C1−10−アルキル、C1−10−アルコキシ、−NHCOR1;−NR1COR1;NO2;
であり、
R4’、R5’、又はR6’のうち1つは、−X−Yである;
2つの隣接したR4’−R6’は、共に、任意にC1−10−アルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルカノイル、C6−12アリール、C5−12ヘテロアリール又はC6−12アラキルにより置換される、アリール又はヘテロアリール環でありうる;
R1は、任意にペルハロまでハロゲンにより置換される、(C1−C10)−アルキル基である;
Xは、−CH2−、−S−、−N(CH3)−、−NHC(O)−、−CH2−S−、−S−CH2−、−C(O)−、又は−O−である;
Xは、Yがピリジルである場合には、更に単結合である;
Yは、フェニル、ピリジル、ナフチル、ピリドン、ピラジン、ベンゾジオキサン、ベンゾピリジン、ピリミジン又はベンゾチアゾールであり、それぞれ、任意に、C1−10−アルキル、C1−10−アルコキシ、ハロゲン、OH、−SCH3若しくはNO2又は、Yがフェニルの場合には、
により置換される);
又はその製薬学的に許容できる塩;
或いは
(但し、R1は、C3−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、ペルハロまで置換したC1−C10−アルキル、及びペルハロまで置換したC3−C10−シクロアルキルからなる群から選択される;
R2は、C6−C14−アリール、C3−C14−ヘテロアリール、置換したC6−C14−アリール若しくは置換したC3−C14−ヘテロアリールである;
但し、R2が置換基である場合には、ペルハロ置換までされるハロゲン、及びn=0−3であるVnからなる群から独立して選択される1又はそれ以上の置換基により置換されることが好ましく、それぞれのVは、独立して、−CN、−OC(O)NR5R5’、−CO2R5、−C(O)NR5R5’、−OR5、−SR5、NR5R5’、−C(O)R5、−NR5C(O)OR5’、−SO2R5、−SOR5、−NR5C(O)R5’、−NO2、C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C6−C14−アリール、C3−C13−ヘテロアリール、C7−C24−アルカリール、C4−C24−アルカヘテロアリール、置換したC1−10−アルキル、置換したC3−10−シクロアルキル、置換したC6−C14−アリール、置換したC3−C13−ヘテロアリール、置換したC7−C24−アルカリール及び置換したC4−C24−アルカヘテロアリールからなる群から選択される;
但し、Vが置換基である場合には、ペルハロ置換までされるハロゲン、−CN、−CO2R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R5’、−NR5R5’、−OR5、−SR5、−NR5C(O)R5’、−NR5C(O)OR5’及び−NO2からなる群から独立して選択される1又はそれ以上の置換基により置換される;
R5及びR5’は、独立して、H、C1−10アルキル、C3−10−シクロアルキル、C6−C14−アリール、C3−C13−ヘテロアリール、C7−C24−アルカリール、C4−C23−アルカヘテロアリール、ペルハロまで置換したC1−10アルキル、ペルハロまで置換したC3−10−シクロアルキル、ペルハロまで置換したC6−C14−アリール及びペルハロまで置換したC3−C13−ヘテロアリールから選択される);
若しくはそれらの製薬学的に許容できる塩;
又は、
(C)式−L−(M−L1)qの40炭素原子までの置換した成分
(但し、当該成分は、LがD、L1に直接結合される5−〜6−員環構造である場合には、少なくとも5員の置換した環状成分を含み、Mは、少なくとも1つの原子を有する橋かけ基であり、qは、1〜3の整数であり;L及びL1のそれぞれの環構造は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群の0から4員のものを含む;
L1は、−SO2Rx、−C(O)Rx及び−C(NRy)Rzからなる群から選択される少なくとも1つの置換基により置換される;
Ryは、水素原子又は、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにペルハロまで任意にハロ置換される24の炭素原子までの炭素ベースの成分である;
Rzは、水素原子又は、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び24の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される30の炭素原子までの炭素ベースの成分であるが、当該24の炭素原子までの炭素ベース置換基は、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換される;
Rxは、Rz又はNRaRbであるが、その場合、Ra及びRbは、
i)独立して、水素原子、
N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び24の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される30の炭素原子までの炭素ベース成分であって、当該24の炭素原子までの炭素ベース置換基が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換されるもの、或いは
Rfが水素原子又は、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び24の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される24までの炭素ベース成分であって、当該24の炭素原子までの炭素ベース置換基が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換されるものである、−OSi(Rf)3
であり;
ii)Ra及びRbは、共に、N、S及びOから選択される1〜3のヘテロ原子の5〜7員の複素環構造、或いはハロゲン、水酸基、又はN、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換される24の炭素原子までの炭素ベース置換基、により置換される、N、S及びOから選択される1〜3のヘテロ原子の5〜7員の複素環構造を形成し;或いは
iii)Ra又はRbのうち1つは、−C(O)−、C1−C5の二価のアルキレン基又は、成分Lと結合して少なくとも5員の環状構造を形成する置換したC1−C5の二価のアルキレン基であり、当該置換したC1−C5の二価のアルキレン基の置換基は、ハロゲン、水酸基、並びにN、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み及びハロゲンにより任意に置換される24の炭素原子までの炭素ベース置換基、からなる群から選択される);
又はその製薬学的に許容できる塩である;
Bは、三環系まで置換していない若しくは置換した、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群(基)の0〜4員(環)を含む少なくとも1つの5−若しくは6−員の芳香族の化学構造を有する30の炭素までの原子を伴う、アリール又はヘテロアリール成分;
(但し、Bが置換される場合には、Bは、ペルハロまでなされるハロゲン及び、nが0〜3であるWnからなる群から選択される1又はそれ以上の置換基により、置換され、それぞれのWは、独立して、−CN、−CO2R7、−C(O)NR7R7、−C(O)R7、−NO2、−OR7、−SR7、−NR7R7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)R7、C1−10アルキル、C2−10−アルケニル、C1−10−アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−24アルカリール、C3−13ヘテロアリール、C4−23アルカヘテロアリール、置換したC1−10アルキル、置換したC2−10−アルケニル、置換したC1−10−アルコキシ、置換したC3−10シクロアルキル、置換したC4−23アルカヘテロアリール及び−Q−Arからなる群から選択される;
Wが置換基である場合には、Wは、−CN、−CO2R7、−C(O)NR7R7、−C(O)R7、−NO2、−OR7、−SR7、−NR7R7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)R7及びペルハロまでなされるハロゲンからなる群から独立して選択される1又はそれ以上の置換基により置換される;
それぞれのR7は、独立して、H、C1−10アルキル、C2−10−アルケニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C3−13ヘテロアリール、C7−24アルカリール、C4−23アルカヘテロアリール、ペルハロまで置換したC1−10アルキル、ペルハロまで置換したC2−10−アルケニル、ペルハロまで置換したC3−10シクロアルキル、ペルハロまで置換したC6−14アリール及びペルハロまで置換したC3−13ヘテロアリールから選択される;
Qは、−O−、−S−、−N(R)7、−(CH2)m−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NR7C(O)NR7R7−、−NR7C(O)−、−C(O)NR7−、−(CH2)mO−、−(CH2)mS−、−(CH2)mN(R7)−、−O(CH2)m−、−CHXa−、−CXa2−、−S−(CH2)m−及び−N(R7)(CH2)m−であり、この場合においてm=1〜3であり、Xaは、ハロゲンである;
Arは、置換されていない、又はペルハロ置換までハロゲンにより置換され及び任意にZn1により置換される、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群(基)の0〜4員(環)を含む5〜10員の芳香族の化学構造であり、この場合においてn1は、0〜3であり、それぞれのZ置換基は独立して、−CN、−CO2R7、−C(O)NR7R7、−C(O)−NR7、−NO2、−OR7、−SR7、−NR7R7、−NR7C(O)OR7、−C(O)R7、−NR7C(O)R7、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C3−13ヘテロアリール、C7−24アルカリール、C4−23アルカヘテロアリール、置換したC1−10アルキル、置換したC3−10シクロアルキル、置換したC7−24アルカリール及び置換したC4−23アルカヘテロアリールからなる群から選択される;但し、Zの1又はそれ以上の置換基は、独立して、−CN、−CO2R7、−C(O)NR7R7、−OR7、−SR7、−NO2、−NR7R7、−NR7C(O)R7及び−NR7C(O)OR7からなる群から選択される);
又はその製薬学的に許容できる塩である。
【請求項23】
前記被験者は、骨折の治療を必要としている請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項24】
前記被験者は、外傷性骨折又は長期骨折をしている請求項23に記載の方法。
【請求項25】
前記被験者は、骨移植の向上を必要としている請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項26】
前記被験者は、骨疾患の治療を必要としている請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項27】
前記骨疾患は、関節炎、骨関節炎、及び骨粗鬆症からなる群から選択される請求項26に記載の使用。
【請求項28】
前記p38MAPキナーゼは、p38α、p38β、p38γ、又はp38δに対し選択的である請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項29】
前記被験者は、骨吸収の減少を必要としている請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項30】
前記被験者は、ヒトである請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項31】
前記p38MAPキナーゼの投与は、破骨細胞数を減少させる請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項32】
前記被験者は、顔面の再形成、上顎骨の再形成、下顎骨の再形成、抜歯、又は歯周病の後に骨形成を必要としている請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項33】
前記被験者は、長骨の牽引の増強、補綴の内殖の増強、又は骨癒合の増大を必要としている請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項34】
前記被験者は、骨質量の増大を必要としている請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項35】
前記被験者は、軟骨細胞分化の増大を必要としている請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項36】
前記被験者は、軟骨の形成の促進を必要としている請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項1】
製薬学的に効果的な量のp38マイトジェン活性化プロテイン(MAP)キナーゼ阻害剤を、骨形成を必要とする患者に投与することを含む、患者の骨形成を促進する方法。
【請求項2】
前記p38MAPキナーゼ阻害剤は、下記式の化合物から選択される請求項1に記載の方法:
但し、R1は、4−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリン−4−イル、1−イミダゾリル、1−ベンゾイミダゾリル、4−ピリダジニル、及び1,2,4−トリアジン−5−イル環から選択されるヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、1から3回、Y、N(R10)C(O)Rb、ハロ置換モノ−又はジ−C1−6アルキル置換アミノ、或いはNHRaで置換され、並びに該環は、更に任意にC1−4アルキル、ハロゲン、水酸基、任意に置換したC1−4アルコキシ、任意に置換したC1−4アルキルチオ、任意に置換したC1−4アルキルスルフィニル、CH2OR12、アミノ、モノ−及びジ−C1−6アルキル置換アミノ、NHRa、N(R10)C(O)Rb、N(R10)S(O)2Rd、又は5から7員からなり、任意に酸素原子、硫黄原子又はNR15から選択されるヘテロ原子を更に含んでもよいN−へテロシクリル環で置換される;
Yは、X1−Raである;
X1は、酸素原子又は硫黄原子である;
Raは、C1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロシクリル(heterocyclyl)、ヘテロシクリルC1−6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1−6アルキルであり、これらの成分のそれぞれは任意に置換されうる;
Rbは、水素原子、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルC1−4アルキルである;
Rdは、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルC1−4アルキルである;
R3は、水素原子である;
R4は、フェニル、ナフト−1−イル、ナフト−2−イル、又はヘテロアリールであり、これらは、任意に1又は2の置換基によって置換され、それぞれの置換基は、独立して選択され、4−フェニル、4−ナフト−1−イル、5−ナフト−2−イル、又は6−ナフト−2−イル置換基に対して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(Z)NR7R17、−C(Z)OR16、−(CR10R20)vCOR12、−SR5、−SOR5、−OR12、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルキル、−ZC(Z)R12、−NR10C(Z)R16、又は−(CR10R20)vNR10R20、及び置換基の他の位置に対して、ハロゲン、シアノ、−C(Z)NR13R14、−C(Z)ORf、−(CR10R20)m”CORf、−S(O)mRf、−ORf、−OR12、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルキル、−(CR10R20)m”NR10C(Z)Rf、−NR10S(O)m’R8、−NR10S(O)m’NR7R17、−ZC(Z)Rf、−ZC(Z)R12、又は−(CR10R20)m”NR13R14である;
Rfは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル又はR8である;
Zは、酸素原子又は硫黄原子である;
vは、0、1、又は2である;
mは、0、1、又は2である;
m’は、1又は2である;
m”は、0、1、2、3、4、又は5である;
R2は、C1−10アルキルN3、−(CR10R20)n’OR9、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14、(CR10R20)nNO2、(CR10R20)nCN、(CR10R20)n’SO2R18、(CR10R20)nS(O)m’NR13R14、(CR10R20)nC(Z)R11、(CR10R20)nOC(Z)R11、(CR10R20)nC(Z)OR11、(CR10R20)nC(Z)NR13R14、(CR10R20)nC(Z)NR11OR9、(CR10R20)nNR10C(Z)R11、(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14、(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14、(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11、(CR10R20)nC(=NOR6)R11、(CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14、(CR10R20)nOC(Z)NR13R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14、(CR10R20)nNR10C(Z)OR10、5−(R18)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル又は4−(R12)−5−(R18R19)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルである;
但し、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環基及び複素環アルキル基は、任意に置換されうる;
nは、1〜10の値の整数である;
n’は、0、又は1〜10の値の整数である;
R5は、−SNR7R17である−SR5及び−SOHである−S(O)R5の成分を除く、水素原子、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル又はNR7R17である;
R6は、水素原子、製薬学的に許容できるカチオン、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はC1−10アルカノイルである;
R7及びR17は、それぞれ独立して水素原子若しくはC1−4アルキルであり、又はR7及びR17は、窒素原子と共に、これと結合して、5から7員の複素環を形成し、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはNR15から選択される更に多くのヘテロ原子を含む;
R8は、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、又は(CR10R20)nNR13R14であり、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルは、任意に置換されうる;
R9は、水素原子、−C(Z)R11、任意に置換したC1−10アルキル、S(O)2R18、任意に置換したアリール又は任意に置換したアリールC1−4アルキルである;
R10及びR20は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−4アルキルから選択される;
R11は、水素原子、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1−10アルキルである;
R12は、水素原子又はR16である;
R13及びR14は、それぞれ独立して、水素原子若しくは任意に置換したC1−4アルキル、任意に置換したアリール若しくは任意に置換したアリールC1−4アルキルから選択され、又は窒素原子と共に、これと結合して、5から7員の複素環を形成し、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはNR9から選択される更に多くのヘテロ原子を含む;
R15は、R10又はC(Z)C1−4アルキルである;
R16は、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、又はC3−7シクロアルキルである;
R18は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1−10アルキルである;そして、
R19は、水素原子、シアノ、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル又はアリールである;
或いは、上記式の化合物の製薬学的に許容できる塩が含まれる;
又は、
R1、Y、X1、Ra、Rb、Rd、v、m、m’、m”、Z、n、n’、及びR5は上記のように規定され、
R2は、水素原子、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、(CR10R28)nOR12、(CR10R28)n’OR13、(CR10R28)n’S(O)mR25、(CR10R28)nS(O)2R25、(CR10R28)n’NHS(O)2R25、(CR10R28)n’NR8R9、(CR10R28)n’NO2、(CR10R28)n’CN、(CR10R28)n’S(O)mNR8R9、(CR10R28)n’C(Z)R13、(CR10R28)n’C(Z)OR13、(CR10R28)n’C(Z)NR8R9、(CR10R28)n’C(Z)NR13OR12、(CR10R28)n’NR10C(Z)R13、(CR10R28)n’NR10C(Z)NR8R9、(CR10R28)n’N(OR21)C(Z)NR8R9、(CR10R28)n’N(OR21)C(Z)R13、(CR10R28)n’C(=NOR21)R13、(CR10R28)n’NR10C(=NR27)NR8R9、(CR10R28)n’OC(Z)NR8R9、(CR10R28)n’NR10C(Z)OR10、(CR10R28)n’NR10C(Z)OR10、5−(R25)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル又は4−(R12)−5−(R18R19)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルである;
但し、前記シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル成分は、任意に置換されうる;
R3は、水素原子又はQ−(Y1)tである;
Qは、アリール又はヘテロアリール基である;
tは、1、2、又は3である;
Y1は、独立して、水素原子、C1−5アルキル、ハロ置換C1−5アルキル、ハロゲン、又は−(CR10R20)nY2から選択される;
Y2は、OR8、NO2、S(O)m”R11、SR8、S(O)m”OR8、S(O)RmNR8R9、NR8R9、O(CR10R20)n’NR8R9、C(O)R8、CO2R8、CO2(CR10R20)n’CONR8R9、ZC(O)R8、CN、C(Z)NR8R9、NR10C(Z)R8、C(Z)NR8OR9、NR10C(Z)NR8R9、NR10S(O)m”OR11、N(OR21)C(Z)NR8R9、N(OR21)C(Z)R8、C(=NOR21)R8、NR10C(=NR15)SR11、NR10C(=NR15)NR8R9、NR10C(=CR14R24)SR11、NR10C(=CR14R24)NR8R9、NR10C(O)C(O)NR8R9、NR10C(O)C(O)OR10、C(=NR13)NR8R9、C(=NOR13)NR8R9、C(=NR13)ZR11、OC(Z)NR8R9、NR10S(O)m”CF3、NR10C(Z)CR10、5−(R18)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル又は4−(R12)−5−(R18R19)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルである;
R4は、フェニル、ナフト−1−イル、又はナフト−2−イルであり、これらは、任意に1又は2つの置換基によって置換され、置換基のそれぞれは、独立して選択され、4−フェニル、4−ナフト−1−イル、又は5−ナフト−2−イル置換基に対して、ハロ、ニトロ、シアノ、C(Z)NR7R17、C(Z)OR23、(CR10R20)vCOR36、SR5、SOR5、OR36、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルキル、ZC(Z)R36、NR10C(Z)R23、又は(CR10R20)vNR10R20、及び置換基の他の位置に対して、ハロ、ニトロ、シアノ、C(Z)NR16R26、C(Z)OR8、(CR10R20)m”COR8、S(O)mR8、OR8、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルキル、(CR10R20)m”NR10C(Z)R8、NR10S(O)m’R11、NR10S(O)m’NR7R17、ZC(Z)R8、又は(CR10R20)m”NR16R26である;
R7及びR17は、それぞれ独立して水素原子若しくはC1−4アルキルであり、又はR7及びR17は、窒素原子と共に、これと結合して、5から7員の複素環を形成し、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはNR22から選択される更に多くのヘテロ原子を含む;
R8は、水素原子、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル、又はR11である;
R9は、水素原子、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、或いは、R8及びR9は、窒素原子と共に、これと結合して、5から7員の複素環を形成することができ、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはNR12から選択される更に多くのヘテロ原子を含む;
R10及びR20は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−4アルキルから選択される;
R11は、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである;
R12は、水素原子、−C(Z)R13若しくは任意に置換したC1−4アルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したアリールC1−4アルキル、又はS(O)2R25である;
R13は、水素原子、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1−10アルキルから選択され、これらの成分の全ては任意に置換されうる;
R14及びR24は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、ニトロ又はシアノである;
R15は、水素原子、シアノ、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル又はアリールである;
R16及びR26は、それぞれ独立して、水素原子若しくは任意に置換したC1−4アルキル、任意に置換したアリール若しくは任意に置換したアリールC1−4アルキル、又は窒素原子と共に、これと結合して、5から7員の複素環を形成することができ、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはNR12から選択される更に多くのヘテロ原子を含む;
R18及びR19は、それぞれ独立して、水素原子、C1−4アルキル、置換アルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したアリールアルキルであり、又は共に酸素原子若しくは硫黄原子を表す;
R21は、水素原子、製薬学的に許容できるカチオン、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はC1−10アルカノイルである;
R22は、R10又はC(Z)−C1−4アルキルである;
R23は、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C3−5シクロアルキルである;
R25は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである;
R27は、水素原子、シアノ、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル又はアリールである;
R28は、水素原子、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルC1−4アルキル成分であり、これらの全ては任意に置換されうる;そして
R36は、水素原子又はR23である;
或いは、上記の化合物の製薬学的に許容できる塩が含まれる。
【請求項3】
前記p38MAPキナーゼ阻害剤は、下記式の化合物:
及びその製薬学的に許容できる塩、又はその製薬学的な組成物から選択される請求項1に記載の方法。
但し、
は、単結合又は二重結合を表す;
一方のZ2は、CA又はCR8Aであり、他方は、CR1、CR12、NR6又はNであり、それぞれのR1、R6及びR8は、独立して水素原子又は非干渉置換基である;
Aは、−CO(X)jYであり、Yは、COR2又はその同配体であり、R2は、水素原子又は非干渉置換基、Xは、好ましくは長さ2〜6Åのスペーサーであり、jは、0又は1である;
Z3は、NR7又はOである;
それぞれのR3は、独立して、非干渉置換基である;
nは、0〜3である;
L1及びL2のそれぞれは、リンカーである;
それぞれのR4は、独立して、非干渉置換基である;
mは、0〜4である;
素原子又は非干渉置換基である;
l及びkのそれぞれは、0〜2の整数であり、l及びkの合計は、0〜3である;
Arは、0〜5の非干渉置換基で置換されたアリール基であり、2つの非干渉置換基は、縮合環を形成することができる;
L2と結合したArの原子とα環の中心との距離は、好ましくは4.5〜24Åである。
【請求項4】
前記p38MAPキナーゼ阻害剤は、下記式の化合物:
から選択される請求項1に記載の方法。
但し、Aは、
(但し、R3’、R4’、R5’は、それぞれ独立して、H、ペルハロまでハロゲンにより任意に置換される、C1−10−アルキル、ペルハロアルコキシまでハロゲンにより任意に置換される、C1−10−アルコキシ、ハロゲン原子;NO2又はNH2である;
R6’は、H、C1−10−アルキル、C1−10−アルコキシ、−NHCOR1;−NR1COR1;NO2;
であり、
R4’、R5’、又はR6’のうち1つは、−X−Yである;
2つの隣接したR4’−R6’は、共に、任意にC1−10−アルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルカノイル、C6−12アリール、C5−12ヘテロアリール又はC6−12アラキルにより置換される、アリール又はヘテロアリール環でありうる;
R1は、任意にペルハロまでハロゲンにより置換される、(C1−C10)−アルキル基である;
Xは、−CH2−、−S−、−N(CH3)−、−NHC(O)−、−CH2−S−、−S−CH2−、−C(O)−、又は−O−である;
Xは、Yがピリジルである場合には、更に単結合である;
Yは、フェニル、ピリジル、ナフチル、ピリドン、ピラジン、ベンゾジオキサン、ベンゾピリジン、ピリミジン又はベンゾチアゾールであり、それぞれ、任意に、C1−10−アルキル、C1−10−アルコキシ、ハロゲン、OH、−SCH3若しくはNO2又は、Yがフェニルの場合には、
により置換される)
又はその製薬学的に許容できる塩;
或いは
(但し、R1は、C3−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、ペルハロまで置換したC1−C10−アルキル、及びペルハロまで置換したC3−C10−シクロアルキルからなる群から選択される;
R2は、C6−C14−アリール、C3−C14−ヘテロアリール、置換したC6−C14−アリール若しくは置換したC3−C14−ヘテロアリールである;
但し、R2が置換基である場合には、ペルハロ置換までされるハロゲン、及びn=0−3であるVnからなる群から独立して選択される1又はそれ以上の置換基により置換されることが好ましく、それぞれのVは、独立して、−CN、−OC(O)NR5R5’、−CO2R5、−C(O)NR5R5’、−OR5、−SR5、NR5R5’、−C(O)R5、−NR5C(O)OR5’、−SO2R5、−SOR5、−NR5C(O)R5’、−NO2、C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C6−C14−アリール、C3−C13−ヘテロアリール、C7−C24−アルカリール、C4−C24−アルカヘテロアリール、置換したC1−10−アルキル、置換したC3−10−シクロアルキル、置換したC6−C14−アリール、置換したC3−C13−ヘテロアリール、置換したC7−C24−アルカリール及び置換したC4−C24−アルカヘテロアリールからなる群から選択される;
但し、Vが置換基である場合には、ペルハロ置換までされるハロゲン、−CN、−CO2R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R5’、−NR5R5’、−OR5、−SR5、−NR5C(O)R5’、−NR5C(O)OR5’及び−NO2からなる群から独立して選択される1又はそれ以上の置換基により置換される;
R5及びR5’は、独立して、H、C1−10アルキル、C3−10−シクロアルキル、C6−C14−アリール、C3−C13−ヘテロアリール、C7−C24−アルカリール、C4−C23−アルカヘテロアリール、ペルハロまで置換したC1−10アルキル、ペルハロまで置換したC3−10−シクロアルキル、ペルハロまで置換したC6−C14−アリール及びペルハロまで置換したC3−C13−ヘテロアリールから選択される);
又はそれらの製薬学的に許容できる塩;
或いは、
(C)式−L−(M−L1)qの40炭素原子までの置換した成分
(但し、当該成分は、LがD、L1に直接結合される5−〜6−員環構造である場合には、少なくとも5員の置換した環状成分を含み、Mは、少なくとも1つの原子を有する橋かけ基であり、qは、1〜3の整数であり;L及びL1のそれぞれの環構造は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群の0から4員のものを含む;
L1は、−SO2Rx、−C(O)Rx及び−C(NRy)Rzからなる群から選択される少なくとも1つの置換基により置換される;
Ryは、水素原子又は、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにペルハロまで任意にハロ置換される24の炭素原子までの炭素ベースの成分である;
Rzは、水素原子又は、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び24の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される30の炭素原子までの炭素ベースの成分であるが、当該24の炭素原子までの炭素ベース置換基は、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換される;
Rxは、Rz又はNRaRbであるが、その場合、Ra及びRbは、
i)独立して、水素原子、
N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び24の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される30の炭素原子までの炭素ベース成分であって、当該24の炭素原子までの炭素ベース置換基が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換されるもの、或いは
Rfが水素原子又は、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び24の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される24までの炭素ベース成分であって、当該24の炭素原子までの炭素ベース置換基が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換されるものである、−OSi(Rf)3
であり;
ii)Ra及びRbは、共に、N、S及びOから選択される1〜3のヘテロ原子の5〜7員の複素環構造、或いはハロゲン、水酸基、又はN、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換される24の炭素原子までの炭素ベース置換基、により置換される、N、S及びOから選択される1〜3のヘテロ原子の5〜7員の複素環構造を形成し;或いは
iii)Ra又はRbのうち1つは、−C(O)−、C1−C5の二価のアルキレン基又は、成分Lと結合して少なくとも5員の環状構造を形成する置換したC1−C5の二価のアルキレン基であり、当該置換したC1−C5の二価のアルキレン基の置換基は、ハロゲン、水酸基、並びにN、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み及びハロゲンにより任意に置換される24の炭素原子までの炭素ベース置換基、からなる群から選択される);
又はその製薬学的に許容できる塩である;
Bは、三環系まで置換していない若しくは置換した、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群(基)の0〜4員(環)を含む少なくとも1つの5−若しくは6−員の芳香族の化学構造を有する30の炭素までの原子を伴う、アリール又はヘテロアリール成分;
(但し、Bが置換される場合には、Bは、ペルハロまでなされるハロゲン及び、nが0〜3であるWnからなる群から選択される1又はそれ以上の置換基により、置換され、それぞれのWは、独立して、−CN、−CO2R7、−C(O)NR7R7、−C(O)R7、−NO2、−OR7、−SR7、−NR7R7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)R7、C1−10アルキル、C2−10−アルケニル、C1−10−アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−24アルカリール、C3−13ヘテロアリール、C4−23アルカヘテロアリール、置換したC1−10アルキル、置換したC2−10−アルケニル、置換したC1−10−アルコキシ、置換したC3−10シクロアルキル、置換したC4−23アルカヘテロアリール及び−Q−Arからなる群から選択される;
Wが置換基である場合には、Wは、−CN、−CO2R7、−C(O)NR7R7、−C(O)R7、−NO2、−OR7、−SR7、−NR7R7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)R7及びペルハロまでなされるハロゲンからなる群から独立して選択される1又はそれ以上の置換基により置換される;
それぞれのR7は、独立して、H、C1−10アルキル、C2−10−アルケニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C3−13ヘテロアリール、C7−24アルカリール、C4−23アルカヘテロアリール、ペルハロまで置換したC1−10アルキル、ペルハロまで置換したC2−10−アルケニル、ペルハロまで置換したC3−10シクロアルキル、ペルハロまで置換したC6−14アリール及びペルハロまで置換したC3−13ヘテロアリールから選択される;
Qは、−O−、−S−、−N(R)7、−(CH2)m−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NR7C(O)NR7R7−、−NR7C(O)−、−C(O)NR7−、−(CH2)mO−、−(CH2)mS−、−(CH2)mN(R7)−、−O(CH2)m−、−CHXa−、−CXa2−、−S−(CH2)m−及び−N(R7)(CH2)m−であり、この場合においてm=1〜3であり、Xaは、ハロゲンである;
Arは、置換されていない、又はペルハロ置換までハロゲンにより置換され及び任意にZn1により置換される、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群(基)の0〜4員(環)を含む5〜10員の芳香族の化学構造であり、この場合においてn1は、0〜3であり、それぞれのZ置換基は独立して、−CN、−CO2R7、−C(O)NR7R7、−C(O)−NR7、−NO2、−OR7、−SR7、−NR7R7、−NR7C(O)OR7、−C(O)R7、−NR7C(O)R7、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C3−13ヘテロアリール、C7−24アルカリール、C4−23アルカヘテロアリール、置換したC1−10アルキル、置換したC3−10シクロアルキル、置換したC7−24アルカリール及び置換したC4−23アルカヘテロアリールからなる群から選択される;但し、Zの1又はそれ以上の置換基は、独立して、−CN、−CO2R7、−C(O)NR7R7、−OR7、−SR7、−NO2、−NR7R7、−NR7C(O)R7及び−NR7C(O)OR7からなる群から選択される);
又はその製薬学的に許容できる塩である。
【請求項5】
前記患者は、骨折の治療を必要としていることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項6】
前記患者は、外傷性骨折又は長期骨折をしていることを特徴とする請求項5に記載の方法。
【請求項7】
前記患者は、骨移植の向上を必要としていることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項8】
前記患者は、骨疾患の治療を必要としていることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項9】
前記骨疾患は、関節炎、骨関節炎、及び骨粗鬆症からなる群から選択されることを特徴とする請求項8に記載の方法。
【請求項10】
前記p38MAPキナーゼは、p38α、p38β、p38γ、又はp38δに対し選択的であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項11】
前記患者は、骨吸収の減少を必要としていることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項12】
前記患者は、ヒトであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項13】
前記p38MAPキナーゼの投与は、破骨細胞数を減少させることを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項14】
患者において、顔面の再形成、上顎骨の再形成、下顎骨の再形成、歯周病又は抜歯の後に骨の治癒を増強し、長骨の牽引を増強し、補綴の内殖を増強し、或いは骨癒合を増大させる方法であって、
治療学的に効果的な量のp38マイトジェン活性化プロテイン(MAP)キナーゼ阻害剤を、それらを必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項15】
前記患者は、ヒトであることを特徴とする請求項14に記載の方法。
【請求項16】
哺乳動物の骨質量を増大させる方法であって、
製薬学的に効果的な量のp38マイトジェン活性化プロテイン(MAP)キナーゼ阻害剤を、骨質量の増大を必要とする哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項17】
哺乳動物の軟骨細胞分化を増大させる方法であって、
治療学的に効果的な量のp38マイトジェン活性化プロテイン(MAP)キナーゼ阻害剤を、軟骨細胞分化の増大を必要とする哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項18】
哺乳動物の軟骨の形成を促進する方法であって、
治療学的に効果的な量のp38マイトジェン活性化プロテイン(MAP)キナーゼ阻害剤を、軟骨の形成の促進を必要とする哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項19】
骨形成を必要とする被験者の骨形成を促進する薬剤を製造するための製薬学的に効果的な量のp38マイトジェン活性化プロテイン(MAP)キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項20】
前記p38MAPキナーゼ阻害剤は、下記式の化合物から選択される請求項19に記載の使用:
但し、R1は、4−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリン−4−イル、1−イミダゾリル、1−ベンゾイミダゾリル、4−ピリダジニル、及び1,2,4−トリアジン−5−イル環から選択されるヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、1から3回、Y、N(R10)C(O)Rb、ハロ置換モノ−又はジ−C1−6アルキル置換アミノ、或いはNHRaで置換され、並びに該環は、更に任意にC1−4アルキル、ハロゲン、水酸基、任意に置換したC1−4アルコキシ、任意に置換したC1−4アルキルチオ、任意に置換したC1−4アルキルスルフィニル、CH2OR12、アミノ、モノ−及びジ−C1−6アルキル置換アミノ、NHRa、N(R10)C(O)Rb、N(R10)S(O)2Rd、或いは5から7員からなり、任意に酸素原子、硫黄原子又はNR15から選択されるヘテロ原子を更に含んでもよいN−へテロシクリル環で置換される;
Yは、X1−Raである;
X1は、酸素原子又は硫黄原子である;
Raは、C1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロシクリル(heterocyclyl)、ヘテロシクリルC1−6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1−6アルキルであり、これらの成分のそれぞれは任意に置換されうる;
Rbは、水素原子、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルC1−4アルキルである;
Rdは、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルC1−4アルキルである;
R3は、水素原子である;
R4は、フェニル、ナフト−1−イル、ナフト−2−イル、又はヘテロアリールであり、これらは、任意に1又は2の置換基によって置換され、それぞれの置換基は、独立して選択され、4−フェニル、4−ナフト−1−イル、5−ナフト−2−イル、又は6−ナフト−2−イル置換基に対して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(Z)NR7R17、−C(Z)OR16、−(CR10R20)vCOR12、−SR5、−SOR5、−OR12、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルキル、−ZC(Z)R12、−NR10C(Z)R16、又は−(CR10R20)vNR10R20、及び置換基の他の位置に対して、ハロゲン、シアノ、−C(Z)NR13R14、−C(Z)ORf、−(CR10R20)m”CORf、−S(O)mRf、−ORf、−OR12、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルキル、−(CR10R20)m”NR10C(Z)Rf、−NR10S(O)m’R8、−NR10S(O)m’NR7R17、−ZC(Z)Rf、−ZC(Z)R12、又は−(CR10R20)m”NR13R14である;
Rfは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル又はR8である;
Zは、酸素原子又は硫黄原子である;
vは、0、1、又は2である;
mは、0、1、又は2である;
m’は、1又は2である;
m”は、0、1、2、3、4、又は5である;
R2は、C1−10アルキルN3、−(CR10R20)n’OR9、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、C5−7シクロアルケニルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14、(CR10R20)nNO2、(CR10R20)nCN、(CR10R20)n’SO2R18、(CR10R20)nS(O)m’NR13R14、(CR10R20)nC(Z)R11、(CR10R20)nOC(Z)R11、(CR10R20)nC(Z)OR11、(CR10R20)nC(Z)NR13R14、(CR10R20)nC(Z)NR11OR9、(CR10R20)nNR10C(Z)R11、(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14、(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14、(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11、(CR10R20)nC(=NOR6)R11、(CR10R20)nNR10C(=NR19)NR13R14、(CR10R20)nOC(Z)NR13R14、(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14、(CR10R20)nNR10C(Z)OR10、5−(R18)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル又は4−(R12)−5−(R18R19)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルである;
但し、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環基及び複素環アルキル基は、任意に置換されうる;
nは、1〜10の値の整数である;
n’は、0、又は1〜10の値の整数である;
R5は、−SNR7R17である−SR5及び−SOHである−S(O)R5の成分を除く、水素原子、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル又はNR7R17である;
R6は、水素原子、製薬学的に許容できるカチオン、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はC1−10アルカノイルである;
R7及びR17は、それぞれ独立して水素原子若しくはC1−4アルキルであり、又はR7及びR17は、窒素原子と共に、これと結合して、5から7員の複素環を形成し、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはNR15から選択される更に多くのヘテロ原子を含む;
R8は、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、又は(CR10R20)nNR13R14であり、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルは、任意に置換されうる;
R9は、水素原子、−C(Z)R11、任意に置換したC1−10アルキル、S(O)2R18、任意に置換したアリール又は任意に置換したアリールC1−4アルキルである;
R10及びR20は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−4アルキルから選択される;
R11は、水素原子、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1−10アルキルである;
R12は、水素原子又はR16である;
R13及びR14は、それぞれ独立して、水素原子若しくは任意に置換したC1−4アルキル、任意に置換したアリール若しくは任意に置換したアリールC1−4アルキルから選択され、又は窒素原子と共に、これと結合して、5から7員の複素環を形成し、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはNR9から選択される更に多くのヘテロ原子を含む;
R15は、R10又はC(Z)C1−4アルキルである;
R16は、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、又はC3−7シクロアルキルである;
R18は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1−10アルキルである;そして、
R19は、水素原子、シアノ、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル又はアリールである;
或いは、上記式の化合物の製薬学的に許容できる塩が含まれる;
又は、
R1、Y、X1、Ra、Rb、Rd、v、m、m’、m”、Z、n、n’、及びR5は上記のように規定され、
R2は、水素原子、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−10アルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、(CR10R28)nOR12、(CR10R28)n’OR13、(CR10R28)n’S(O)mR25、(CR10R28)nS(O)2R25、(CR10R28)n’NHS(O)2R25、(CR10R28)n’NR8R9、(CR10R28)n’NO2、(CR10R28)n’CN、(CR10R28)n’S(O)mNR8R9、(CR10R28)n’C(Z)R13、(CR10R28)n’C(Z)OR13、(CR10R28)n’C(Z)NR8R9、(CR10R28)n’C(Z)NR13OR12、(CR10R28)n’NR10C(Z)R13、(CR10R28)n’NR10C(Z)NR8R9、(CR10R28)n’N(OR21)C(Z)NR8R9、(CR10R28)n’N(OR21)C(Z)R13、(CR10R28)n’C(=NOR21)R13、(CR10R28)n’NR10C(=NR27)NR8R9、(CR10R28)n’OC(Z)NR8R9、(CR10R28)n’NR10C(Z)OR10、(CR10R28)n’NR10C(Z)OR10、5−(R25)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル又は4−(R12)−5−(R18R19)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルである;
但し、前記シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル成分は、任意に置換されうる;
R3は、水素原子又はQ−(Y1)tである;
Qは、アリール又はヘテロアリール基である;
tは、1、2、又は3である;
Y1は、独立して、水素原子、C1−5アルキル、ハロ置換C1−5アルキル、ハロゲン、又は−(CR10R20)nY2から選択される;
Y2は、OR8、NO2、S(O)m”R11、SR8、S(O)m”OR8、S(O)RmNR8R9、NR8R9、O(CR10R20)n’NR8R9、C(O)R8、CO2R8、CO2(CR10R20)n’CONR8R9、ZC(O)R8、CN、C(Z)NR8R9、NR10C(Z)R8、C(Z)NR8OR9、NR10C(Z)NR8R9、NR10S(O)m”OR11、N(OR21)C(Z)NR8R9、N(OR21)C(Z)R8、C(=NOR21)R8、NR10C(=NR15)SR11、NR10C(=NR15)NR8R9、NR10C(=CR14R24)SR11、NR10C(=CR14R24)NR8R9、NR10C(O)C(O)NR8R9、NR10C(O)C(O)OR10、C(=NR13)NR8R9、C(=NOR13)NR8R9、C(=NR13)ZR11、OC(Z)NR8R9、NR10S(O)m”CF3、NR10C(Z)CR10、5−(R18)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル又は4−(R12)−5−(R18R19)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルである;
R4は、フェニル、ナフト−1−イル、又はナフト−2−イルであり、これらは、任意に1又は2つの置換基によって置換され、置換基のそれぞれは、独立して選択され、4−フェニル、4−ナフト−1−イル、又は5−ナフト−2−イル置換基に対して、ハロ、ニトロ、シアノ、C(Z)NR7R17、C(Z)OR23、(CR10R20)vCOR36、SR5、SOR5、OR36、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルキル、ZC(Z)R36、NR10C(Z)R23、又は(CR10R20)vNR10R20、及び置換基の他の位置に対して、ハロ、ニトロ、シアノ、C(Z)NR16R26、C(Z)OR8、(CR10R20)m”COR8、S(O)mR8、OR8、ハロ置換C1−4アルキル、C1−4アルキル、(CR10R20)m”NR10C(Z)R8、NR10S(O)m’R11、NR10S(O)m’NR7R17、ZC(Z)R8、又は(CR10R20)m”NR16R26である;
R7及びR17は、それぞれ独立して水素原子若しくはC1−4アルキルであり、又はR7及びR17は、窒素原子と共に、これと結合して、5から7員の複素環を形成し、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはNR22から選択される更に多くのヘテロ原子を含む;
R8は、水素原子、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル、又はR11である;
R9は、水素原子、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、或いは、R8及びR9は、窒素原子と共に、これと結合して、5から7員の複素環を形成することができ、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはNR12から選択される更に多くのヘテロ原子を含む;
R10及びR20は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−4アルキルから選択される;
R11は、C1−10アルキル、ハロ置換C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである;
R12は、水素原子、−C(Z)R13若しくは任意に置換したC1−4アルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したアリールC1−4アルキル、又はS(O)2R25である;
R13は、水素原子、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、アリール、アリールC1−10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1−10アルキルから選択され、これらの成分の全ては任意に置換されうる;
R14及びR24は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、ニトロ又はシアノである;
R15は、水素原子、シアノ、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル又はアリールである;
R16及びR26は、それぞれ独立して、水素原子若しくは任意に置換したC1−4アルキル、任意に置換したアリール若しくは任意に置換したアリールC1−4アルキル、又は窒素原子と共に、これと結合して、5から7員の複素環を形成することができ、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはNR12から選択される更に多くのヘテロ原子を含む;
R18及びR19は、それぞれ独立して、水素原子、C1−4アルキル、置換アルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したアリールアルキルであり、又は共に酸素原子若しくは硫黄原子を表す;
R21は、水素原子、製薬学的に許容できるカチオン、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はC1−10アルカノイルである;
R22は、R10又はC(Z)−C1−4アルキルである;
R23は、C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルキル、C3−5シクロアルキルである;
R25は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである;
R27は、水素原子、シアノ、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル又はアリールである;
R28は、水素原子、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルC1−4アルキル成分であり、これらの全ては任意に置換されうる;そして
R36は、水素原子又はR23である;
或いは、上記の化合物の製薬学的に許容できる塩が含まれる。
【請求項21】
前記p38MAPキナーゼ阻害剤は、下記式の化合物:
及びその製薬学的に許容できる塩、又はその製薬学的な組成物から選択される請求項19に記載の使用。
但し、
は、単結合又は二重結合を表す;
一方のZ2は、CA又はCR8Aであり、他方は、CR1、CR12、NR6又はNであり、それぞれのR1、R6及びR8は、独立して水素原子又は非干渉置換基である;
Aは、−CO(X)jYであり、Yは、COR2又はその同配体であり、R2は、水素原子又は非干渉置換基、Xは、好ましくは長さ2〜6Åのスペーサーであり、jは、0又は1である;
Z3は、NR7又はOである;
それぞれのR3は、独立して、非干渉置換基である;
nは、0〜3である;
L1及びL2のそれぞれは、リンカーである;
それぞれのR4は、独立して、非干渉置換基である;
mは、0〜4である;
Z1は、CR5又はNであり、R5は、水素原子又は非干渉置換基である;
l及びkのそれぞれは、0〜2の整数であり、l及びkの合計は、0〜3である;
Arは、0〜5の非干渉置換基で置換されたアリール基であり、2つの非干渉置換基は、縮合環を形成することができる;
L2と結合したArの原子とα環の中心との距離は、好ましくは4.5〜24Åである。
【請求項22】
前記p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤は、下記式の化合物:
から選択される請求項19に記載の使用。
但し、Aは、
(但し、R3’、R4’、R5’は、それぞれ独立して、H、ペルハロまでハロゲンにより任意に置換される、C1−10−アルキル、ペルハロアルコキシまでハロゲンにより任意に置換される、C1−10−アルコキシ、ハロゲン原子;NO2又はNH2である;
R6’は、H、C1−10−アルキル、C1−10−アルコキシ、−NHCOR1;−NR1COR1;NO2;
であり、
R4’、R5’、又はR6’のうち1つは、−X−Yである;
2つの隣接したR4’−R6’は、共に、任意にC1−10−アルキル、C1−10アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C2−10アルケニル、C1−10アルカノイル、C6−12アリール、C5−12ヘテロアリール又はC6−12アラキルにより置換される、アリール又はヘテロアリール環でありうる;
R1は、任意にペルハロまでハロゲンにより置換される、(C1−C10)−アルキル基である;
Xは、−CH2−、−S−、−N(CH3)−、−NHC(O)−、−CH2−S−、−S−CH2−、−C(O)−、又は−O−である;
Xは、Yがピリジルである場合には、更に単結合である;
Yは、フェニル、ピリジル、ナフチル、ピリドン、ピラジン、ベンゾジオキサン、ベンゾピリジン、ピリミジン又はベンゾチアゾールであり、それぞれ、任意に、C1−10−アルキル、C1−10−アルコキシ、ハロゲン、OH、−SCH3若しくはNO2又は、Yがフェニルの場合には、
により置換される);
又はその製薬学的に許容できる塩;
或いは
(但し、R1は、C3−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、ペルハロまで置換したC1−C10−アルキル、及びペルハロまで置換したC3−C10−シクロアルキルからなる群から選択される;
R2は、C6−C14−アリール、C3−C14−ヘテロアリール、置換したC6−C14−アリール若しくは置換したC3−C14−ヘテロアリールである;
但し、R2が置換基である場合には、ペルハロ置換までされるハロゲン、及びn=0−3であるVnからなる群から独立して選択される1又はそれ以上の置換基により置換されることが好ましく、それぞれのVは、独立して、−CN、−OC(O)NR5R5’、−CO2R5、−C(O)NR5R5’、−OR5、−SR5、NR5R5’、−C(O)R5、−NR5C(O)OR5’、−SO2R5、−SOR5、−NR5C(O)R5’、−NO2、C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C6−C14−アリール、C3−C13−ヘテロアリール、C7−C24−アルカリール、C4−C24−アルカヘテロアリール、置換したC1−10−アルキル、置換したC3−10−シクロアルキル、置換したC6−C14−アリール、置換したC3−C13−ヘテロアリール、置換したC7−C24−アルカリール及び置換したC4−C24−アルカヘテロアリールからなる群から選択される;
但し、Vが置換基である場合には、ペルハロ置換までされるハロゲン、−CN、−CO2R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R5’、−NR5R5’、−OR5、−SR5、−NR5C(O)R5’、−NR5C(O)OR5’及び−NO2からなる群から独立して選択される1又はそれ以上の置換基により置換される;
R5及びR5’は、独立して、H、C1−10アルキル、C3−10−シクロアルキル、C6−C14−アリール、C3−C13−ヘテロアリール、C7−C24−アルカリール、C4−C23−アルカヘテロアリール、ペルハロまで置換したC1−10アルキル、ペルハロまで置換したC3−10−シクロアルキル、ペルハロまで置換したC6−C14−アリール及びペルハロまで置換したC3−C13−ヘテロアリールから選択される);
若しくはそれらの製薬学的に許容できる塩;
又は、
(C)式−L−(M−L1)qの40炭素原子までの置換した成分
(但し、当該成分は、LがD、L1に直接結合される5−〜6−員環構造である場合には、少なくとも5員の置換した環状成分を含み、Mは、少なくとも1つの原子を有する橋かけ基であり、qは、1〜3の整数であり;L及びL1のそれぞれの環構造は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群の0から4員のものを含む;
L1は、−SO2Rx、−C(O)Rx及び−C(NRy)Rzからなる群から選択される少なくとも1つの置換基により置換される;
Ryは、水素原子又は、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにペルハロまで任意にハロ置換される24の炭素原子までの炭素ベースの成分である;
Rzは、水素原子又は、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び24の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される30の炭素原子までの炭素ベースの成分であるが、当該24の炭素原子までの炭素ベース置換基は、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換される;
Rxは、Rz又はNRaRbであるが、その場合、Ra及びRbは、
i)独立して、水素原子、
N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び24の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される30の炭素原子までの炭素ベース成分であって、当該24の炭素原子までの炭素ベース置換基が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換されるもの、或いは
Rfが水素原子又は、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び24の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される24までの炭素ベース成分であって、当該24の炭素原子までの炭素ベース置換基が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換されるものである、−OSi(Rf)3
であり;
ii)Ra及びRbは、共に、N、S及びOから選択される1〜3のヘテロ原子の5〜7員の複素環構造、或いはハロゲン、水酸基、又はN、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換される24の炭素原子までの炭素ベース置換基、により置換される、N、S及びOから選択される1〜3のヘテロ原子の5〜7員の複素環構造を形成し;或いは
iii)Ra又はRbのうち1つは、−C(O)−、C1−C5の二価のアルキレン基又は、成分Lと結合して少なくとも5員の環状構造を形成する置換したC1−C5の二価のアルキレン基であり、当該置換したC1−C5の二価のアルキレン基の置換基は、ハロゲン、水酸基、並びにN、S及びOから選択されるヘテロ原子を任意に含み及びハロゲンにより任意に置換される24の炭素原子までの炭素ベース置換基、からなる群から選択される);
又はその製薬学的に許容できる塩である;
Bは、三環系まで置換していない若しくは置換した、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群(基)の0〜4員(環)を含む少なくとも1つの5−若しくは6−員の芳香族の化学構造を有する30の炭素までの原子を伴う、アリール又はヘテロアリール成分;
(但し、Bが置換される場合には、Bは、ペルハロまでなされるハロゲン及び、nが0〜3であるWnからなる群から選択される1又はそれ以上の置換基により、置換され、それぞれのWは、独立して、−CN、−CO2R7、−C(O)NR7R7、−C(O)R7、−NO2、−OR7、−SR7、−NR7R7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)R7、C1−10アルキル、C2−10−アルケニル、C1−10−アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−24アルカリール、C3−13ヘテロアリール、C4−23アルカヘテロアリール、置換したC1−10アルキル、置換したC2−10−アルケニル、置換したC1−10−アルコキシ、置換したC3−10シクロアルキル、置換したC4−23アルカヘテロアリール及び−Q−Arからなる群から選択される;
Wが置換基である場合には、Wは、−CN、−CO2R7、−C(O)NR7R7、−C(O)R7、−NO2、−OR7、−SR7、−NR7R7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)R7及びペルハロまでなされるハロゲンからなる群から独立して選択される1又はそれ以上の置換基により置換される;
それぞれのR7は、独立して、H、C1−10アルキル、C2−10−アルケニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C3−13ヘテロアリール、C7−24アルカリール、C4−23アルカヘテロアリール、ペルハロまで置換したC1−10アルキル、ペルハロまで置換したC2−10−アルケニル、ペルハロまで置換したC3−10シクロアルキル、ペルハロまで置換したC6−14アリール及びペルハロまで置換したC3−13ヘテロアリールから選択される;
Qは、−O−、−S−、−N(R)7、−(CH2)m−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NR7C(O)NR7R7−、−NR7C(O)−、−C(O)NR7−、−(CH2)mO−、−(CH2)mS−、−(CH2)mN(R7)−、−O(CH2)m−、−CHXa−、−CXa2−、−S−(CH2)m−及び−N(R7)(CH2)m−であり、この場合においてm=1〜3であり、Xaは、ハロゲンである;
Arは、置換されていない、又はペルハロ置換までハロゲンにより置換され及び任意にZn1により置換される、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群(基)の0〜4員(環)を含む5〜10員の芳香族の化学構造であり、この場合においてn1は、0〜3であり、それぞれのZ置換基は独立して、−CN、−CO2R7、−C(O)NR7R7、−C(O)−NR7、−NO2、−OR7、−SR7、−NR7R7、−NR7C(O)OR7、−C(O)R7、−NR7C(O)R7、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C3−13ヘテロアリール、C7−24アルカリール、C4−23アルカヘテロアリール、置換したC1−10アルキル、置換したC3−10シクロアルキル、置換したC7−24アルカリール及び置換したC4−23アルカヘテロアリールからなる群から選択される;但し、Zの1又はそれ以上の置換基は、独立して、−CN、−CO2R7、−C(O)NR7R7、−OR7、−SR7、−NO2、−NR7R7、−NR7C(O)R7及び−NR7C(O)OR7からなる群から選択される);
又はその製薬学的に許容できる塩である。
【請求項23】
前記被験者は、骨折の治療を必要としている請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項24】
前記被験者は、外傷性骨折又は長期骨折をしている請求項23に記載の方法。
【請求項25】
前記被験者は、骨移植の向上を必要としている請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項26】
前記被験者は、骨疾患の治療を必要としている請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項27】
前記骨疾患は、関節炎、骨関節炎、及び骨粗鬆症からなる群から選択される請求項26に記載の使用。
【請求項28】
前記p38MAPキナーゼは、p38α、p38β、p38γ、又はp38δに対し選択的である請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項29】
前記被験者は、骨吸収の減少を必要としている請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項30】
前記被験者は、ヒトである請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項31】
前記p38MAPキナーゼの投与は、破骨細胞数を減少させる請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項32】
前記被験者は、顔面の再形成、上顎骨の再形成、下顎骨の再形成、抜歯、又は歯周病の後に骨形成を必要としている請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項33】
前記被験者は、長骨の牽引の増強、補綴の内殖の増強、又は骨癒合の増大を必要としている請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項34】
前記被験者は、骨質量の増大を必要としている請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項35】
前記被験者は、軟骨細胞分化の増大を必要としている請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【請求項36】
前記被験者は、軟骨の形成の促進を必要としている請求項19、20、21、又は22に記載の使用。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【公表番号】特表2006−508051(P2006−508051A)
【公表日】平成18年3月9日(2006.3.9)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2004−531559(P2004−531559)
【出願日】平成15年8月29日(2003.8.29)
【国際出願番号】PCT/US2003/026839
【国際公開番号】WO2004/019873
【国際公開日】平成16年3月11日(2004.3.11)
【出願人】(504177206)サイオス インク. (5)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成18年3月9日(2006.3.9)
【国際特許分類】
【出願日】平成15年8月29日(2003.8.29)
【国際出願番号】PCT/US2003/026839
【国際公開番号】WO2004/019873
【国際公開日】平成16年3月11日(2004.3.11)
【出願人】(504177206)サイオス インク. (5)
【Fターム(参考)】
[ Back to top ]