１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤としてのビフェニルアミドラクタム誘導体
本発明は１１β−ＨＳＤ １型アンタゴニスト活性を有する、式Ｉで表される新規な化合物
（Ｉ）
並びにかかる化合物の調製方法の提供に関する。他の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物、並びに、当該化合物及び組成物を用いた、１１β−ＨＳＤ １型活性に関連する糖尿病、高血糖、肥満症、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、認知障害及び他の症状の治療方法の提供に関する。
（Ｉ）
並びにかかる化合物の調製方法の提供に関する。他の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物、並びに、当該化合物及び組成物を用いた、１１β−ＨＳＤ １型活性に関連する糖尿病、高血糖、肥満症、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、認知障害及び他の症状の治療方法の提供に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式で表される化合物
【化１】
（式中、
Ｒ１は
【化２】
であり（点線はＲ１位置への結合部位を表す）、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３はハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ４は水素又はハロゲンであり、
Ｒ５は
【化３】
であり（点線はＲ５位置への結合部位を表す）、式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき（ＣＨ２）ｎは結合であり、式中、ｍは１または２であり、
Ｒ６は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピロリジニル、フェニル、−ＨＥＴ１、−ＨＥＴ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＨＥＴ１、−ＣＨ２−ＨＥＴ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ＋（Ｏ−）（ＣＨ３）２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）（Ｒ４１）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２ＯＲ２０）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０））、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０、
【化４】
であり、式中、点線はＲ６により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ１は
【化５】
であり、式中、点線はＨＥＴ１により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ２は
【化６】
であり、式中、点線はＨＥＴ２により示される位置への結合部位を示し、
Ｒ７は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、または−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０であり、
Ｒ８は水素、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であり、
Ｒ９は水素、ハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１０は各々独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ１１は各々独立に水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、
Ｒ２４は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ４１は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であるが、
ただし、前記化合物は｛［３’−クロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、４−｛［３’−クロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸、３’−クロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 ピペリジン−４−イルアミド、または３−［３−クロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オンではない）
又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が
【化７】
である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ３が塩素である、請求項１又は請求項２記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ４が水素である、請求項１から請求項３のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ１が
【化８】
である、請求項１から請求項４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ１が
【化９】
である、請求項１から請求項４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ１が
【化１０】
である、請求項１から請求項４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ５が
【化１１】
であり、式中、
Ｒ８が水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であり、
Ｒ９が水素、ハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１０が各々独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０が各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１が各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、
Ｒ２２が各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３が各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である、請求項１から請求項７のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ５が
【化１２】
であり、式中、
Ｒ８が−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９が水素、ハロゲン又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１０が各々独立に水素又はハロゲンである、請求項１から請求項８のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ５が
【化１３】
であり、式中、Ｒ８が−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である、請求項１から９のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ５が
【化１４】
である、請求項１から９のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ５が
【化１５】
である、請求項１から９のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｒ５が
【化１６】
である、請求項１から９のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１４】
１−シクロヘキシル−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１５】
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１６】
請求項１から請求項１５のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、並びに薬理学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１７】
薬剤の調製用の、請求項１から請求項１５のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１８】
患者のメタボリックシンドロームの治療方法であって、それを必要とする前記患者に、有効量の、請求項１から請求項１５のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１９】
患者の２型糖尿病の治療方法であって、それを必要とする前記患者に、有効量の、請求項１から請求項１５のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項２０】
患者のアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、それを必要とする前記患者に、有効量の、請求項１から請求項１５のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１】
以下の構造式で表される化合物
【化１】
（式中、
Ｒ１は
【化２】
であり（点線はＲ１位置への結合部位を表す）、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３はハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ４は水素又はハロゲンであり、
Ｒ５は
【化３】
であり（点線はＲ５位置への結合部位を表す）、式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき（ＣＨ２）ｎは結合であり、式中、ｍは１または２であり、
Ｒ６は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピロリジニル、フェニル、−ＨＥＴ１、−ＨＥＴ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＨＥＴ１、−ＣＨ２−ＨＥＴ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ＋（Ｏ−）（ＣＨ３）２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）（Ｒ４１）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２ＯＲ２０）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０））、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０、
【化４】
であり、式中、点線はＲ６により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ１は
【化５】
であり、式中、点線はＨＥＴ１により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ２は
【化６】
であり、式中、点線はＨＥＴ２により示される位置への結合部位を示し、
Ｒ７は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、または−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０であり、
Ｒ８は水素、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であり、
Ｒ９は水素、ハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１０は各々独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ１１は各々独立に水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、
Ｒ２４は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ４１は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であるが、
ただし、前記化合物は｛［３’−クロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、４−｛［３’−クロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸、３’−クロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 ピペリジン−４−イルアミド、または３−［３−クロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オンではない）
又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が
【化７】
である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ３が塩素である、請求項１又は請求項２記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ４が水素である、請求項１から請求項３のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ１が
【化８】
である、請求項１から請求項４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ１が
【化９】
である、請求項１から請求項４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ１が
【化１０】
である、請求項１から請求項４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ５が
【化１１】
であり、式中、
Ｒ８が水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であり、
Ｒ９が水素、ハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１０が各々独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０が各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１が各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、
Ｒ２２が各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３が各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である、請求項１から請求項７のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ５が
【化１２】
であり、式中、
Ｒ８が−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９が水素、ハロゲン又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１０が各々独立に水素又はハロゲンである、請求項１から請求項８のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ５が
【化１３】
であり、式中、Ｒ８が−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である、請求項１から９のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ５が
【化１４】
である、請求項１から９のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ５が
【化１５】
である、請求項１から９のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｒ５が
【化１６】
である、請求項１から９のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１４】
１−シクロヘキシル−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１５】
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１６】
請求項１から請求項１５のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、並びに薬理学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１７】
薬剤の調製用の、請求項１から請求項１５のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１８】
患者のメタボリックシンドロームの治療方法であって、それを必要とする前記患者に、有効量の、請求項１から請求項１５のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１９】
患者の２型糖尿病の治療方法であって、それを必要とする前記患者に、有効量の、請求項１から請求項１５のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項２０】
患者のアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、それを必要とする前記患者に、有効量の、請求項１から請求項１５のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【公表番号】特表２００９−５３４４１４（Ｐ２００９−５３４４１４Ａ）
【公表日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０６７６４（Ｐ２００９−５０６７６４）
【出願日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６６９２１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２４３３７
【国際公開日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６６９２１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２４３３７
【国際公開日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
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