本発明は式Ｉ
【化１】


（式中、R¹〜R¹²、Ｐ、Ｘ、Ｑおよびｎは式Ｉで定義された通りである）の新規化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩、それらの製造法、それらの製造に使用される新規中間体、前記化合物を含有する医薬製剤および治療における前記化合物の使用に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物、前記化合物を含有する医薬製剤および前記化合物の治療での使用に関する。本発明はさらに前記化合物の製造法およびその製造における中間体としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン(5−ヒドロキシ−トリプタミン)(5−HT)受容体は不安、睡眠調節、攻撃、摂食および抑うつのような多くの生理的および病理的機能において重要な役割をする。5−HT受容体は全身に分布し、異なる特性を有する７個の異なるサブタイプの5−HT受容体、すなわち5−HT1〜5−HT7に分類される。
【０００３】
5−HT6受容体は主に中枢神経系(CNS)に存在する。インシトゥハイブリダイゼーション研究からラット脳の5−HT6受容体は線条体、側坐核、嗅結節および海馬体のような領域に局在することが知られている(WardらのNeuroscience, 64, 第1105〜1111頁(1995年))。
【０００４】
科学的調査は特に様々なCNS疾患に関して5−HT6受容体のモジュレーターの潜在的な治療的使用を明らかにしている。コリン作動性伝達を促進するために5−HT6受容体の機能を遮断することはわかっている(BentleyらのBr J Pharmacol 126：1537〜1542(1999年)；RiemerらのJ Med Chem 46, 1273〜1276)。5−HT6アンタゴニストはまた、インビボでムスカリン性拮抗薬スコポラミンにより誘発される認知モデルの認知欠損を回復に向かわせることがわかっている(WoolleyらのPhychopharmacolgy, 170, 358〜367(2003年)；FoleyらのNeuropsychopharmacology, 29, 93〜100(2004年))。
【０００５】
研究から5−HT6アンタゴニストは前頭皮質および背側海馬のグルタミン酸およびアスパラギン酸、並びに前頭皮質のアセチルコリン量を増加させることがわかっている。これらの神経化学物質は記憶力および認知に関与することが知られている(DawsonらのNeuropsychopharmacology., 25(5), 第662〜668頁(2001年)；GerardらのBrain Res., 746, 第207〜219頁(1997年)；RiemerらのJ Med Chem 46(7), 第1273〜1276頁(2003年))。
アセチルコリンステラーゼ阻害剤はCNSのアセチルコリン量を増加させ、アルツハイマー病のような認知障害の治療において使用される。したがって、5−HT6アンタゴニストは認知障害の治療において使用することができる。
【０００６】
研究から5−HT6アンタゴニストは内側前頭前皮質のドーパミンおよびノルアドレナリンの量を増加させることもわかっている(LacroixらのSynapse 51, 158〜164(2004年))。さらに、5−HT₆受容体アンタゴニストは注意セットの転換タスクのパフォーマンスを改善することがわかっている(HatcherらのPsychopharmacology 181(2)：253〜9(2005年))。したがって、5−HT6リガンドは統合失調症のような認知欠損が特徴である疾患の治療において有用であると予想される。幾つかの抗うつ剤および非定型抗精神病薬は5−HT6受容体に結合し、このことはそれらの活性プロファイルで一要因となりうる(RothらのJ. Pharm. Exp. Therapeut., 268, 1402〜1420(1994年)；SleightらのExp. Opin. Ther. Patents, 8, 1217〜1224(1998年)；KohenらのJ. Neurochem., 66(1), 第47〜56頁(1996年)；SleightらのBrit. J. Pharmacol., 124, 第556〜562頁(1998年)；BoursonらのBrit. J. Pharmacol., 125, 第1562〜1566頁(1998年))。
【０００７】
SteanらのBrit. J. Pharmacol. 127 Proc. Supplement 131P(1999年)はてんかんの治療における5−HT6モジュレーターの潜在的な使用を開示している。5−HT6受容体はまた、全般性のストレスおよび不安状態に関係している(YoshiokaらのLife Sciences, 62, 17/18,
第1473〜1477頁(1998年))。5−HT6アゴニストは不安症と関係のある脳領域のGABA量を増加させ、強迫性障害の予測モデルで陽性の効果を示すことがわかっている(SchechterらのNeuroRx., 2(4)：590〜611(2005年10月))。したがって、この受容体に対するモジュレーターの使用は幅広いCNS疾患について期待される。
【０００８】
PullagurlaらのPharmacol Biochem Behav., 78(2)：263〜8(2004年)はドーパミン伝達に異常のある疾患における5−HT6アンタゴニストの潜在的な使用を開示しており、例えば5−HT6アンタゴニストおよびドーパミン促進剤、例えばレボドーパ／カルビドーパまたはアマンチジンの併用はドーパミン促進剤単独と比較して有利であると予想される。
【０００９】
さらに、ラットでの5−HT6受容体モジュレーターの使用による摂餌量の減少が報告されている(BentleyらのBr. J. Pharmacol. Suppl. 126, P66(1999年)；BentleyらのJ. Psychopharmacol. Supl. A64, 255(1997年)；PendharkarらのSociety for Neuroscience(2005年))。したがって、5−HT6受容体モジュレーターはまた、摂食障害、例えば拒食症、肥満症、過食症および同様の疾患、さらに２型糖尿病の治療において有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は5−ヒドロキシ−トリプタミン６受容体の調節活性を示す化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は式Ｉ
【化１】

［式中、ＰはC_6-10アリールC_0-6アルキル、C_5-11ヘテロアリールC_0-6アルキル、C_3-7シクロアルキルC_0-6アルキル、C_3-7ヘテロシクロアルキルC_0-6アルキルまたはC_2-10アルキルであり；
R¹は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、C_2-10アルキニル、C_1-10アルコキシ、N(R¹¹)₂、C_6-10アリールC_0-6アルキル、C_5-11ヘテロアリールC_0-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6ハロアルキルO、R⁷OC_0-6アルキル、シアノ、NO₂、SR⁷、R⁷SO₂C_0-4アルキル、SOR⁷、R⁷CON(R⁸)C_0-4アルキル、N(R⁸)SO₂R⁷、COR⁷、COOR⁸、OSO₂R⁷、(R⁸)₂NCOC_0-6アルキル、オキソまたはSO₂N(R⁸)₂であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｘは単結合、C_1-3アルキルまたはNR⁶であるか、あるいはＸはヘテロアルキルまたはC_5-11ヘテロアリールのＮであり、あるいは
Ｎ、SO₂、ＸおよびＰは一緒になってC_8-11ヘテロアリールまたはC_8-11ビシクロへテロアルキルを形成し；
ＱはCHまたはＯであり；
R²は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、C_2-10アルキニル、C_1-10アルコキシ、N(R¹¹)₂、C_6-10アリールC_0-6アルキル、C_5-6ヘテロアリールC_0-6
アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6ハロアルキルO、R⁷OC_0-6アルキル、シアノ、SR⁷、SO₂R⁸、SOR⁷、NCOR⁷、NR⁸SO₂R⁷、COR⁷、COOR⁷、OSO₂R⁷、CON(R⁸)₂またはSO₂N(R⁸)₂であり；
R³は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、C_2-10アルキニル、C_1-10アルコキシ、N(R¹¹)₂、C_6-10アリールC_0-6アルキル、C_5-6ヘテロアリールC_0-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6ハロアルキルO、R⁷OC_0-6アルキル、シアノ、SR⁷、SO₂R⁷、SOR⁷、N(R⁸)COR⁷、N(R⁸)SO₂R⁷、COR⁷、COOR⁷、OSO₂R⁷、CON(R⁸)₂またはSO₂N(R⁸)₂であり；
R⁴およびR⁵は独立して水素、C_1-5アルキル、C_1-5ハロアルキル、C_2-5アルケニル、C_2-5アルキニル、C_3-6シクロアルキル、C_5-6アリールC_1-2アルキルおよびC_5-6ヘテロアリールC_1-2アルキルから選択され、さらに独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびC_1-5アルコキシから選択される１個またはそれ以上の基により置換されてもよく、あるいは
R⁴およびR⁵は一緒になってC_3-7ヘテロシクロアルキルを形成し、さらにR⁴およびR⁵は独立して水素、ハロゲン、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_5-6アリール、C_5-6ヘテロアリール、COR¹²、SO₂R¹²、OR¹²、シアノ、SO₂N(R¹¹)₂およびβまたはγ位で置換されるオキソから選択される１個またはそれ以上の基により置換されてもよく；
R⁶は水素、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、R⁷OC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6シアノアルキル、(R¹¹)₂NCOC_0-6アルキルまたはR¹²SO₂C_1-6アルキルであり；
R⁷はC_1-10アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_6-10アリールC_0-6アルキル、C_5-6ヘテロアリールC_0-6アルキル、C_3-7シクロアルキルC_0-6アルキルまたはC_1-6アルコキシC_6-10アリールであり；
R⁸は水素、C_1-10アルキル、C_3-7シクロアルキルC_0-6アルキル、C_6-10アリールC_0-6アルキル、C_1-6ハロアルキルまたはC_5-6ヘテロアリールC_0-6アルキルであるか、あるいは
R⁷およびR⁸は一緒になってC_5-6ヘテロアリールまたはC_3-7ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでR¹、R⁷およびR⁸のアリールおよびヘテロアリールは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6ハロアルキル、シアノ、アルキル、OR¹²、オキソ、C_1-5アルコキシ、SOR¹²、SR¹¹、CON(R¹¹)₂、N(R¹¹)COR¹²、SO₂R¹²、N(R¹¹)₂およびCOR¹²から選択される１個またはそれ以上の基により置換されてもよく；
R⁹は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキルまたはCOR¹²であり；
R¹⁰は水素、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシまたはC_1-6ハロアルキルであり；
R¹¹は水素、C_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであり；そして
R¹²はC_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R¹¹およびR¹²は一緒になってC_3-7シクロアルキルまたはC_3-7ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでR¹¹およびR¹²は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3アルコキシおよびC_1-3ハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の基により置換される］の化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩を提供する。
【００１２】
本発明の他の態様は式Ｉ［式中、ＰはC_6-10アリールC_0-6アルキル、C_5-11ヘテロアリールC_0-6アルキル、C_3-7シクロアルキルC_0-6アルキルまたはC_2-10アルキルであり；
R¹は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C_1-10アルキル、C_1-10アルコキシ、C_6-10アリールC_0-6アルキル、C_5-11ヘテロアリールC_0-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、R⁷OC_0-6アルキル、NO₂、R⁷SO₂C_0-4アルキル、R⁷CON(R⁸)C_0-4アルキル、COR⁷またはSO₂N(R⁸)₂であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｘは単結合またはNR⁶であり；
ＱはCHまたはＯであり；
R²は水素であり；
R³はハロゲンまたはC_1-10アルコキシであり；
R⁴およびR⁵は独立して水素またはC_1-5アルキルから選択されるか、あるいは
R⁴およびR⁵は一緒になってC_3-7ヘテロシクロアルキルを形成し；
R⁶は水素であり；
R⁷はC_1-10アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_6-10アリールC_0-6アルキル、C_3-7シクロアルキルC_0-6アルキルまたはC_1-6アルコキシC_6-10アリールであり；
R⁸は水素、C_1-10アルキル、C_6-10アリールC_0-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであり、ここでR¹、R⁷およびR⁸のアリールおよびヘテロアリールは独立して水素、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、シアノ、C_1-5アルコキシまたはSR¹¹から選択される１個またはそれ以上の基により置換されてもよく；
R⁹は水素であり；そして
R¹⁰は水素である］
の化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩に関する。
【００１３】
本発明の他の態様において、Ｐはフェニル、ナフチルまたはテトラリニルである。
【００１４】
本発明のさらに他の態様において、Ｐはピリジニル、ピロリル、ベンゾジオキサニル、メチルピリジニル、ベンゾフリル、チオフェニル、チオイミダゾリル、ベンゾチアイミダゾリル、ベンゾフラザニル、チアゾリルピラゾリル、イミダゾリル、メチルフェニル、インドリニル、ベンゾピロリジニル、キノリン、イソキノリン、チアゾリル、イミダゾチアゾリル、フリル、エチル、シクロプロピル、チエニルまたはエチルナフチルである。
【００１５】
一態様において、Ｐはクロマンまたはインダンである。
【００１６】
本発明の他の態様において、 Ｐは０、１、２、３または４個のR¹基で置換され、そのR¹置換基の数はｎで表示される。本発明の他の態様において、ｎは０、１、２または３である。
【００１７】
Ｐが２個以上のR¹基で置換される場合、R¹置換基は同じであるか、または異なっていると理解される。
【００１８】
本発明の他の態様において、R¹は水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、i−プロピル、n−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、フェノキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ピリジニル、イソオキサゾール、ベンゾオキサゾリル、チオフェニル、メチルCON、フェニルNCOメチル、フェニルSO₂エチル、ニトロ、フェニルSO₂、メチルSO₂、NH₂SO₂、フェニル、シアノ、COOメチル、ピリミジル、ピラゾリル、COメチルまたはヒドロキシである。
【００１９】
他の態様において、R¹はC_1-6ハロアルキル、C_1-6ハロアルキルOまたはNCOハロメチルである。さらに他の態様において、R¹はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。
【００２０】
本発明の一態様において、R³はハロゲン、メトキシ、エトキシまたはプロポキシである。他の態様において、R³はC_1-6ハロアルキルまたはC_1-6ハロアルキルOである。さらに他の態様において、R³はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。
【００２１】
別の態様において、Ｘは結合である。他の態様において、ＸはNHである。さらに別の態様において、Ｘは単環式または二環式のC_5-11ヘテロアルキルまたはC_8-12ヘテロアリールのＮである。一態様において、Ｘはインドール、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾオキサゼピン、イソインドリンまたはベンズアゼピンのＮである。
【００２２】
本発明の一態様において、R⁴およびR⁵は独立してC_1-3アルキルおよびC_1-3ハロアルキルから選択される。他の態様において、R⁴およびR⁵は独立して水素、メチル、エチル、i−プロピル、n−プロピルおよびフルオロエチルから選択される。
【００２３】
別の態様において、R⁴およびR⁵は一緒になってC_3-7ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の態様において、R⁴およびR⁵は一緒になってピロリジンを形成する。
【００２４】
他の態様において、R⁴およびR⁵は一緒になってモルホリン、場合によりラクタム窒素上で置換されるアミノラクタム、またはＮ−置換ピペラジンを形成し、ここでピペラジン窒素上の置換基は独立して水素、C_1-6アルキル、C_5-6アリール、C_5-6ヘテロアリール、COR⁷、SO₂R⁷およびSO₂N(R⁸)R⁶から選択することができる。
【００２５】
本発明の他の態様は、
(3R)−5−メトキシ−N,N−ジメチル−8−[(フェニルスルホニル)アミノ]クロマン−3−アンモニウムアセテート、
(3R)−8−｛[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−5−メトキシ−N,N−ジメチルクロマン−3−アンモニウムアセテート、
3−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ビフェニル−4−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−メトキシ−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
6−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド、
7−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−4−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホンアミド、
3−(2−クロロフェノキシ)−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
4,5−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−(1−ナフチル)エタンスルホンアミド、
4−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
4'−シアノ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1,1'−ビフェニル−2−スルホンアミド、
【００２６】
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホンアミド、
N−[3−(｛[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド、
1−アセチル−5−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]インドリン−6−スルホンアミド、
4−シアノ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−プロピルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
4−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
3−ブロモ−5−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
4−t−ブチル−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(｛[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド、
2−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
【００２７】
N−｛[5−(｛[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]アミノ｝スルホニル)チエン−2−イル]メチル｝ベンズアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−エチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−メチル−3−ニトロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
4−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3−ニトロベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[5−(｛[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]アミノ｝スルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−ニトロベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド、
【００２８】
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3−ニトロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
4,5−ジブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
5−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
2−シアノ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−イソオキサゾール−3−イルチオフェン−2−スルホンアミド、
メチル3−(｛[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]アミノ｝スルホニル)チオフェン−2−カルボキシレート、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−フェノキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
【００２９】
2,6−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−t−ペンチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3,4,5−トリメトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
4−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−メチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1−フェニルメタンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−フルオロ−2−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
【００３０】
2,5−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6−トリクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
3−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,3,5,6−テトラメチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]チオフェン−3−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,5−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3−メトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−[2−(フェニルスルホニル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
8−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−[4−(｛[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド、
【００３１】
7−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
4−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−メチルナフタレン−1−スルホンアミド、
5−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]チオフェン−3−スルホンアミド、
2−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1,1'−ビフェニル−4−スルホンアミド、
2−クロロ−4−シアノ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
4−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−メチルベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,5−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,3,4−トリフルオロベンゼンスルホンアミド、
【００３２】
4−ブチル−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
1−(3−クロロフェニル)−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]メタンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,4,5−トリフルオロベンゼンスルホンアミド、
メチル4−(｛[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]アミノ｝スルホニル)−2,5−ジメチル−3−フロエート、
5−ブロモ−6−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ピリジン−3−スルホンアミド、
3−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−フルオロ−2−メチルベンゼンスルホンアミド、
4−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−エチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−6−フェノキシピリジン−3−スルホンアミド、
2,3,4−トリクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
4−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1,1'−ビフェニル−3−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1,1'−ビフェニル−2−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1−ピリジン−3−イルメタンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,2−ジフェニルエタンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド、
【００３３】
4−クロロ−N¹−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼン−1,3−ジスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−ペンチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3−(2−メトキシフェノキシ)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4'−メトキシ−1,1'−ビフェニル−3−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]メタンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−フルオロナフタレン−1−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3−フルオロ−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−[2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1H−ピロール−2−スルホンアミド、
2,6−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−[5−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
【００３４】
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,4,6−トリフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−イソオキサゾール−5−イルチオフェン−2−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1−(3−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−メチル−2,1,3−ベンゾチアジアゾール4−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド、
2,3−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、
1−(4−クロロフェニル)−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]メタンスルホンアミド、
2,3−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
2−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−6−メチルベンゼンスルホンアミド、
3,4−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
【００３５】
4−(3−クロロ−2−シアノフェノキシ)−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
5−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−イソプロピルベンゼンスルホンアミド、
4−ブロモ−5−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
5−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[2−クロロ−4−(｛[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド、
2,4−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−スルホンアミド、
2,4−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−6−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−ヨードベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−[(3R)−5−メトキシ−3−ピロリジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−メチルベンゼンスルホンアミドおよび
5−クロロ−N−[(3R)−5−メトキシ−3−ピロリジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ナフタレン−2−スルホンアミド
からなる群より選択される化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩に関する。
【００３６】
本発明の別の態様は、
(2S)−5−｛[(3−ブロモフェニル)スルホニル]アミノ｝−N,N−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アンモニウムアセテート、
N−[(6S)−4−ブロモ−6−(ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−4−ブロモ−6−(ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
4−ブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−エチルベンゼンスルホンアミド、
5−ブロモ−6−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,1'−ビフェニル−2−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1−ピリジン−3−イルメタンスルホンアミド、
4−クロロ−N¹−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼン−1,3−ジスルホンアミド、
5−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド、
1−(4−クロロフェニル)−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]メタンスルホンアミド、
2−クロロ−4−シアノ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
6−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド、
【００３７】
7−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−4−スルホンアミド、
4,5−ジブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
5−ブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−フェノキシベンゼンスルホンアミド、
1−アセチル−5−ブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]インドリン−6−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−プロピルベンゼンスルホンアミド、
4−シアノ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ナフタレン−2−スルホンアミド、
3−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
4−ブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−メチルベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,5−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,3,4−トリフルオロベンゼンスルホンアミド、
1−(3−クロロフェニル)−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]メタンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,4,5−トリフルオロベンゼンスルホンアミド、
【００３８】
3−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5−フルオロ−2−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−6−フェノキシピリジン−3−スルホンアミド、
4−ブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1−ピリジン−2−イルメタンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,1'−ビフェニル−3−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド、
4−クロロ−N¹−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼン−1,3−ジスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−(2−メトキシフェノキシ)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4'−メトキシ−1,1'−ビフェニル−3−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−フルオロナフタレン−1−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−フルオロ−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、
1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1H−ピロール−2−スルホンアミド、
【００３９】
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5−[5−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,4,6−トリフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5−イソオキサゾール−5−イルチオフェン−2−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1−(3−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
2,3−ジクロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
5−(ジメチルアミノ)−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−ニトロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3,4,5−トリメトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1−フェニルメタンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−イソプロピルベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−ヨードベンゼンスルホンアミド、
【００４０】
3−ブロモ−5−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
4−t−ブチル−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(｛[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド、
2−ブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−｛[5−(｛[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ｝スルホニル)チエン−2−イル]メチル｝ベンズアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−エチルベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−メチル−3−ニトロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
4−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−ニトロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
【００４１】
2,4−ジクロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[5−(｛[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ｝スルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
3,5−ジクロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−ニトロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホンアミド、
2−シアノ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5−イソオキサゾール−3−イルチオフェン−2−スルホンアミド、
メチル3−(｛[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ｝スルホニル)チオフェン−2−カルボキシレート、
【００４２】
2,6−ジクロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−メチルベンゼンスルホンアミド、
4−ブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[3−(｛[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−メチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5−フルオロ−2−メチルベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジクロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
3−ブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−メチルベンゼンスルホンアミド、
【００４３】
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジクロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]チオフェン−3−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
2,3−ジクロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−6−メチルベンゼンスルホンアミド、
3,4−ジクロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
5−ブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
4−ブロモ−5−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
5−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[2−クロロ−4−(｛[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
【００４４】
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,5−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−メトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−[2−(フェニルスルホニル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
8−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−[4−(｛[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド、
7−ブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
4−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−メチルナフタレン−1−スルホンアミド、
5−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ナフタレン−2−スルホンアミド、
4'−シアノ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,1'−ビフェニル−2−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]チオフェン−3−スルホンアミド、
【００４５】
2−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,1'−ビフェニル−4−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−メトキシ−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド、
3,5−ジクロロ−N−[(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]キノリン−8−スルホンアミド、
N−[(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
4'−クロロ−N−[(6S)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ビフェニル−2−スルホンアミド、
4'−クロロ−N−[(6S)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−N−メチルビフェニル−2−スルホンアミド、
N−[(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]キノリン−8−スルホンアミド、
4'−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ビフェニル−2−スルホンアミドおよび
4'−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−N−メチルビフェニル−2−スルホンアミド
からなる群より選択される化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩に関する。
【００４６】
本発明を説明するために本明細書および特許請求の範囲で使用される様々な用語の定義を下記に挙げる。
【００４７】
誤解を避けるために、本明細書において基が「前記で定義された」または「上記で定義された」により修飾される場合、当該基は最初に提示された幅広い定義および当該基についての他の定義のそれぞれすべてを包含すると理解される。
【００４８】
誤解を避けるために、本明細書において「C_1-6」は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する炭素基を意味すると理解される。
【００４９】
本明細書において、特に断りがなければ「アルキル」なる用語は直鎖および分枝鎖のアルキル基を包含し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、ネオ−ペンチル、n−ヘキシルまたはi−ヘキシルであるが、これらに限定されない。
「C_1-4アルキル」なる用語は１〜４個の炭素原子を有し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピルまたはt−ブチルであるが、これらに限定されない。
【００５０】
「C₀」なる用語は結合または存在しないことを意味する。例えば、「アリールC₀アルキル」は「アリール」と同等であり、また「C₂アルキルOC₀アルキル」は「C₂アルキルO」と同等である。
【００５１】
本明細書において、特に断りがなければ「アルケニル」なる用語は直鎖および分枝鎖のアルケニル基を包含する。「C_2-6アルケニル」なる用語は２〜６個の炭素原子および１個または２個の二重結合を有し、例えばビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、クロチル、ペンテニルまたはヘキセニルであるが、これらに限定されない。ブテニル基は例えばブテン−2−イル、ブテン−3−イルまたはブテン−4−イルである。
【００５２】
本明細書において、特に断りがなければ「アルキニル」なる用語は直鎖および分枝鎖のアルキニル基を包含する。「C_2-6アルキニル」なる用語は２〜６個の炭素原子および１個または２個の三重結合を有し、例えばエチニル、プロパルギル、ペンチニルまたはヘキシニルであるが、これらに限定されない。ブチニル基は例えばブチン−3−イルまたはブチン−4−イルである。
【００５３】
「アルコキシ」なる用語は特に断りがなければ一般式−Ｏ−Ｒの基を意味し、ここでＲは炭化水素基から選択される。「アルコキシ」なる用語はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシまたはプロパルギルオキシを包含するが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書において、特に断りがなければ「アミン」または「アミノ」なる用語は一般式−NRR'の基を意味し、ここでＲおよびR'は独立して水素または炭化水素基から選択される。
【００５５】
本明細書において、特に断りがなければ「シクロアルキル」なる用語は場合により置換される部分的または完全に飽和の環状炭化水素環系を意味する。「C_3-7シクロアルキル」なる用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルまたはシクロペンテニルを意味するが、これらに限定されない。
【００５６】
「ヘテロシクロアルキル」なる用語は少なくとも１個の環および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、３〜７員環の部分的または完全に飽和の非芳香族炭化水素基を意味する。前記複素環の例はピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、イソキサゾリル、(1,3)−チアゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリル、2−オキサゾリドニルまたはテトラヒドロフラニルであるが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書において、特に断りがなければ「アリール」なる用語は少なくとも１個の 不飽和芳香族環を有し、場合により置換される単環式または二環式の炭化水素環系を意味する。「アリール」の例はフェニル、ナフチルまたはテトラリニルであるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書において、特に断りがなければ「ヘテロアリール」なる用語は少なくとも１個の不飽和芳香環を有し、さらに独立してＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、場合により置換される単環式または二環式の炭化水素環系を意味する。「ヘテロアリール」の例はピリジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、2,1,3−ベンズオキサジアゾリル、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、インドリル、キナゾリニルまたはクロマニルであるが、これらに限定されない。
【００５９】
誤解を避けるために、C₅ヘテロアリールは少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族環系を意味する。
【００６０】
本明細書において、特に断りがなければ「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」なる用語はアルキル基を通してアリールまたはヘテロアリール基に結合する置換基を意味する。
【００６１】
本明細書において、特に断りがなければ「ハロ」および「ハロゲン」なる用語はフルオロ、ヨード、クロロまたはブロモである。
【００６２】
本明細書において、特に断りがなければ「ハロアルキル」なる用語は上記で定義されたようなハロで置換された上記で定義されたようなアルキル基を意味する。「C₁₋₆ハロアルキル」なる用語はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチルまたはブロモプロピルを包含するが、これらに限定されないるが、これらに限定されないるが、これらに限定されないるが、これらに限定されない。「C₁₋₆ハロアルキルO」なる用語はフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシを包含するが、これらに限定されない。
【００６３】
本発明は前記で定義されたような式Ｉの化合物、およびその塩、溶媒和物または溶媒和塩に関する。医薬製剤として使用される塩は薬学的に許容しうる塩であるが、他の塩は式Ｉの化合物の製造において有用である。
【００６４】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容しうる塩は例えば酸付加塩、例えば無機酸または有機酸との塩である。さらに、本発明の化合物の適当な薬学的に許容しうる塩はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または有機塩基との塩である。
【００６５】
他の薬学的に許容しうる塩およびこれらの塩の製造法は例えばRemington's Pharmaceutical Sciences(第18版、Mack Publishing Co.)に記載されている。
【００６６】
殆んどの式Ｉの化合物はキラル中心および／または幾何異性中心(Ｅ−およびＺ−異性体)を有し、本発明はこのような光学異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体をすべて包含することは理解されよう。
【００６７】
本発明はまた、式Ｉの化合物のすべての互変異性体に関する。
【００６８】
製造法
本発明の一態様は式Ｉ（式中、R¹〜R¹²、Ｐ、Ｘ、Ｑおよびｎは特に断りがなければ式Ｉで定義された通りであり、そしてPGは適当な保護基である）の化合物の製造法に関する。
【００６９】
一般手順：
【化２】

【００７０】
【化３】

【００７１】
すべての反応はLC−UV、LC−MSまたはTLCにより終了を確認するまで行なった。
【００７２】
工程１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄ
化合物Ｂは化合物Ａから化合物R⁴YまたはR⁵Yでアルキル化することにより製造することができ、ここでYは例えばR. C. Larockの“Comprehensive Organic Transformations, a Guide to Functional Group Preparation”, John Wiley & sons, ニューヨーク(1999年)に記載のような脱離基、例えばハロゲン、メシレートまたはトリフレートである。典型的には、ＡおよびR⁴YまたはR⁵YをDMF、エタノール、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、場合によりＹ＝Cl、Brならば触媒量の沃化カリウムまたは沃化テトラブチルアンモニウムの存在下で混合する。反応は25℃〜溶媒の還流温度で１時間〜１週間行なわれる。反応混合物は抽出により後処理し、次にカラムクロマトグラフィーにより精製するか、または反応混合物を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。反応温度はマイクロ波加熱を使用することにより溶媒の還流温度より高くして反応時間を短縮することができる。R⁴およびR⁵が環を形成する化合物の場合、化合物YR⁴R⁵Yは化合物Ａと反応させることができる。
【００７３】
別法として、化合物Ｂは化合物Ａから還元的アミノ化を使用して製造することができる。典型的には、化合物Ａをアルデヒドまたはケトンのようなカルボニル化合物と例えばJ. Marchの“Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure”, John Wiley & Sons, ニューヨーク(1992年)またはR. C. Larockの“Comprehensive Organic Transformations, a Guide to Functional Group Preparation”, John Wiley & sons, ニューヨーク(1999年)に記載のような適当な触媒の存在下、さらにホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたは水素のような還元剤の存在下で混合することができる。典型的には、ギ酸または酢酸のような酸を加えて反応のpHを調整することができる。反応は０℃〜溶媒の還流温度、好ましくはRTにおいて水、メタノール、エタノール、THF、ジクロロメタン、ギ酸、酢酸またはこれらの混合物のような溶媒中で行なうことができる。反応混合物は抽出により後処理し、次にカラムクロマトグラフィーにより精製するか、または反応混合物を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００７４】
化合物Ｂはまた、化合物Ａから最初にアミドまたはカルバメートを製造し、次に適当な還元剤を使用して還元することにより製造することができる。アミドは例えば化合物Ａを酸塩化物または酸無水物と場合によりピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルムまたは1−メチル−2−ピロリジノンのような溶媒中で反応させることにより製造することができる。別法として、アミドはＡをカップリング試薬の存在下でカルボン酸と反応させることにより製造することができる。アミド生成に使用される方法については、例えばR. C. Larockの“Comprehensive Organic Transformations, a Guide to Functional Group Preparation”, John Wiley & sons, ニューヨークを参照。カルバメートはクロロギ酸アルキルを０℃〜溶媒の還流温度においてジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下で化合物Ａと反応させることにより製造することができる。カルバメートまたはアミドの還元は０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは25℃〜還流温度においてテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような溶媒中で水素化リチウムアルミニウムのような還元剤を使用して行なうことができる。
アミドの還元は還元剤としてボランを使用して行なうこともできる。同じ方法を使用して化合物Ｄを化合物Ｅに、化合物Ｈを化合物Ｊに、または化合物Ｏを化合物Icに変換することができる。工程1cにおいて、化合物R⁴YまたはR⁵Yの代わりに化合物R⁶Yが使用される。
【００７５】
工程２ａおよび２ｂ
化合物Ｂは酢酸のような溶媒中、場合により酢酸ナトリウムの存在下で臭素を使用して臭素化することにより化合物Ｃに変換することができる。使用することができる他の溶媒は例えば水、ジクロロメタンまたはジオキサンである。反応は０℃〜溶媒の還流温度、好ましくはRT〜還流温度で行なうことができる。生成物は沈殿、抽出またはカラムクロマトグラフィーにより単離することができる。同じ方法を使用して化合物Ｋを化合物Ｌに変換することができる。
【００７６】
工程３ａおよび３ｂ
化合物Ｃは銅触媒のアミノ化によりDMFのような溶媒中、銅粉末の存在下でアンモニア水を使用して化合物Ｄに変換することができる。反応は好ましくはオートクレーブ反応器において50℃〜溶媒の還流温度で行なうことができる。生成物はカラムクロマトグラフィー、抽出または沈殿により単離することができる。
【００７７】
別法として、化合物Ｃは1,1−ジフェニルメタンイミンを使用してパラジウムが触媒するカップリング反応、続いて加水分解により化合物Ｄに変換することができる。化合物Ｃを1,1−ジフェニルメタンイミンと60℃〜溶媒の還流温度において好ましくは不活性雰囲気下、トルエンのような溶媒中、ナトリウムt−ブトキシドのような塩基、ビス(ジフェニルホスフィノ)ジフェニルエーテルのようなリガンド、およびPd₂(dba)₃のようなパラジウム源の存在下で反応させることができる。中間体イミンをカラムクロマトグラフィーにより単離し、次に０℃〜溶媒の還流温度、好ましくはRTにおいてTHFのような溶媒中、例えば水性塩酸を使用して酸性条件下で化合物Ｄに加水分解することができる。生成物はカラムクロマトグラフィー、抽出または沈殿により単離することができる。同じ方法を使用して化合物Ｌを化合物Ｍに変換することができる。
【００７８】
工程４ａおよび４ｂ
化合物Ｄは化合物Ｂからニトロ化、続いてニトロ基の還元により製造することができる。ニトロ化は０〜60℃の温度、好ましくは室温においてトリフルオロ酢酸のような溶媒中で硝酸ナトリウムを使用して１〜10時間の反応時間で行なうことができる。また、ニトロ化は−10℃〜RTの温度において硫酸のような溶媒中で硝酸を使用して行なうこともできる。ニトロ基の還元は木炭上のパラジウムのような適当な触媒を使用して水素化により行なうことができる。他の適当な触媒または試薬については、例えばR. C. Larockの“Comprehensive Organic Transformations, a Guide to Functional Group Preparation”, John Wiley & sons, ニューヨーク(1999年)を参照。同じ方法を使用して化合物Ｋを化合物Ｍに変換することができる。
【００７９】
工程５ａ、５ｂおよび５ｃ
化合物ＤはＹが塩素のようなハロゲンである化合物Ｆと０℃〜溶媒の還流温度においてDMF、1−メチル−2−ピロリジノン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはこれらの混合物のような溶媒中、ピリジン、トリエチルアミンまたはDIPEAのような塩基の存在下で反応させることにより化合物Ｉａに変換することができる。生成物はカラムクロマトグラフィーにより単離することができる。同じ方法を使用して化合物Ｅを化合物１ｂに、または化合物Ｍを化合物Ｎに変換することができる。
【００８０】
工程６ａおよび６ｂ
化合物Ｉａは化合物R⁶Y（ここでＹは適当な脱離基、例えばハロゲン、メシレートまたはトリフレートである）を使用するアルキル化によりR⁶がＨではない化合物Ｉｂに変換することができる。反応は０℃〜溶媒の還流温度においてDMFまたはTHFのような非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で行なうことができる。生成物はカラムクロマトグラフィーにより単離することができる。同じ方法を使用して化合物Ｉｃを化合物Ｉｄに変換することができる。
【００８１】
工程７ａ、７ｂおよび７ｃ
化合物Ｇは保護基の操作により化合物Ｈに変換することができる。このような保護基を使用するための慣用の方法および適当な保護基の例は例えばT.W. Green, P.G.M. Wutsの“Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley−Interscience, ニューヨーク(1999年)に記載されている。同じ方法を使用して化合物Ａを化合物Ｋに、また化合物Ｉｃを化合物Ｎに変換することができる。
【００８２】
工程８
化合物Ｊを溶媒の還流温度のような高い温度においてエタノール、水またはこれらの混合物のような溶媒中、水性塩酸を使用して酸性条件下、１〜24時間の反応時間で加水分解して化合物Ｄａを生成することができる。粗生成物は溶媒の除去、沈殿または抽出により単離することができる。生成物はカラムクロマトグラフィーまたは再結晶により精製することができる。
【００８３】
中間体
本発明の他の態様は5HT6が関与する疾患を治療するのに適した化合物の製造において中間体として、特に式Ｉの化合物を製造するための中間体として使用することができるＤおよびＭ
【化４】

（式中、R¹〜R⁹は前記で定義された通りであり、PGは適当な脱離基であるが、但しR⁴およびR⁵は共にn−プロピルではない）の化合物、並びに
(3R)−5−メトキシ−N³,N³−ジメチルクロマン−3,8−ジアミン、
(6S)−4−ブロモ−N⁶,N⁶−ジメチル5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,6−ジアミン、
(6S)−4−メトキシ−N⁶,N⁶−ジメチル5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,6−ジアミン、
(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−アミンおよび
N−[(2S)−5−アミノ−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミドからなる群より選択される化合物に関する。
【００８４】
医薬組成物
本発明の一態様によれば、活性成分として治療的に有効な量の式Ｉの化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩を１種またはそれ以上の薬学的に許容しうる 希釈剤、賦形剤および／または不活性担体を含有する医薬組成物が提供される。
【００８５】
本組成物は適当な形態、例えば経口投与の場合は錠剤、丸剤、シロップ剤、粉末、顆粒剤またはカプセル剤、非経口投与(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む)の場合は無菌の液剤、懸濁剤または乳剤、局所投与の場合は例えば軟膏剤、パッチ剤またはクリーム剤、経腸投与の場合は例えば坐剤、あるいは吸入投与に適した形態である。
【００８６】
一般に、上記組成物は１種またはそれ以上の慣用の賦形剤、薬学的に許容しうる希釈剤および／または不活性担体を使用して慣用の方法で製造することができる。
【００８７】
ヒトを含む哺乳動物の治療における式Ｉの化合物の適当な１日量は経口投与では約0.01〜250mg／kg体重であり、非経口投与では約0.001〜250mg／kg体重である。
【００８８】
活性成分の典型的な１日量は広い範囲内で変動し、関連する症状、治療する病気の重症度、投与経路、患者の年齢、体重および性別、使用する特定化合物のような様々な要因に依存し、医師により決定される。
【００８９】
医学的用途
興味深いことに、本発明の化合物は治療的に有用であることがわかった。式Ｉの化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩、およびそれらの相当する活性代謝物は5−ヒドロキシ−トリプタミン6(5HT6)受容体に対して高い効力および選択性を示す。したがって、本発明の化合物は5HT6 受容体の活性変化と関係のある症状の治療において有用であると予想される。
【００９０】
ヒトを含む哺乳動物で5HT6受容体の阻害作用を引き起こすために本化合物を使用することができる。
【００９１】
式Ｉの化合物は認知障害、人格障害、行動障害、精神障害および神経変性障害を含む5HT6受容体が関与する、またはその影響を受ける障害の治療に適していると予想される。
【００９２】
このような疾患の例はアルツハイマー病、不安症、鬱病、痙攣性疾患、例えば癲癇、人格障害、強迫性障害、片頭痛、認知障害、例えば記憶障害、睡眠障害、摂食障害、例えば拒食症、肥満症、過食症、パニック発作、薬物乱用の禁断症状、統合失調症、注意欠陥多動性障害(ADHD)、注意力欠如障害(ADD)、認知症、記憶喪失、脊椎外傷および／または頭部外傷と関係のある障害、卒中、２型糖尿病、むちゃ食い障害、双極性障害、精神病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経細胞成長の低下を特徴とする神経変性障害、および疼痛からなる群より選択することができる。
【００９３】
他の関連する疾患は胃食道逆流性疾患(GERD)および過敏性腸症候群(IBS)のような胃腸疾患からなる群より選択することができる。
【００９４】
本化合物は5HT6活性剤に対する耐性の治療に使用することもできる。
【００９５】
本発明の一態様は治療に使用される前記で定義されたような式Ｉの化合物に関する。
【００９６】
本発明の他の態様は5HT6が関与する疾患の治療に使用される前記で定義されたような式Ｉの化合物に関する。
【００９７】
本発明の他の態様はアルツハイマー病の治療に使用される前記で定義されたような式Ｉの化合物に関する。
【００９８】
本発明の他の態様は統合失調症と関係のある認知障害の治療に使用される前記で定義されたような式Ｉの化合物に関する。
【００９９】
さらに本発明の他の態様は肥満症の治療に使用される前記で定義されたような式Ｉの化合物に関する。
【０１００】
本発明の一態様はパーキンソン病に使用される前記で定義されたような式Ｉの化合物に関する。
【０１０１】
本発明の他の態様は5HT6が関与する疾患、アルツハイマー病、統合失調症と関係のある認知障害、肥満症および／またはパーキンソン病、並びに上記で挙げた他の疾患を治療するための薬剤の製造における前記で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１０２】
本発明の他の態様は治療的に有効な量の前記で定義されたような式Ｉの化合物を治療の必要なヒトを含む哺乳動物に投与することからなる5HT6が関与する疾患、アルツハイマー病、統合失調症と関係のある認知障害、 肥満症および／またはパーキンソン病、並びに上記で挙げた他の疾患を治療する方法に関する。
【０１０３】
さらに本発明の他の態様は5HT6が関与する疾患、アルツハイマー病、統合失調症と関係のある認知障害、 肥満症および／またはパーキンソン病、並びに上記で挙げた他の疾患の治療に使用される前記で定義されたような式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０１０４】
本発明の一態様は活性成分として前記で定義されたような式Ｉの化合物を含有する、5HT6が関与する疾患、アルツハイマー病、統合失調症と関係のある認知障害、 肥満症および／またはパーキンソン病、並びに上記で挙げた他の疾患を予防または治療するための薬剤に関する。
【０１０５】
本明細書において、「療法」および「治療」なる用語は特に断りがなければ防止および予防を包含する。「治療する」、「治療上の」および「治療的に」なる用語はそれに応じて解釈されるべきである。
【０１０６】
本明細書において、特に断りがなければ「阻害剤」および「アンタゴニスト」なる用語はアゴニストによる反応生成物をもたらす変換経路を部分的または完全に阻止する化合物を意味する。
【０１０７】
本発明の化合物は5HT6受容体のモジュレーターであり、さらに阻害剤、アゴニスト、逆アゴニストまたは部分アゴニストである。
【０１０８】
「疾患」なる用語は特に断りがなければ5HT6受容体の活性と関係のある何れかの症状および障害を意味する。
【０１０９】
非医学的用途
治療上の薬剤としての使用の他に、式Ｉの化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩はまた、新規な治療剤の調査の一部としてネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物において5HT6が関連する活性のモジュレーターの効果を評価するための試験管内および生体内試験システムの開発および標準化の薬理学的なツールとして有用である。
【実施例】
【０１１０】
一般法
本発明を次の実施例により詳しく説明するが、一般に：
(ｉ) 操作は特に断りがなければアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下、周囲温度または室温、すなわち17〜25℃で行なった；
(ii) 蒸発は真空下で回転蒸発により行ない、後処理は残留固体をろ過により除去した後に行なった；
(iii) HPLC分析はG1379Aマイクロ真空脱気装置、G1312Aバイナリポンプ、G1367Aウェルプレート・オートサンプラー、G1316Aサーモスタット付きカラムコンパートメントおよびG1315Bダイオードアレイ検出器で構成されるAgilent HP1000システムにおいて行なった。カラム：X−Terra MS、Waters、4.6×50mm、3.5μm。カラム温度を40℃に、流量を1.5ml／分に設定した。ダイオードアレイ検出器を210〜300nmでスキャンし、工程およびピーク幅をそれぞれ２nmおよび0.05分に設定した。直線勾配をかけ、０％〜100％のアセトニトリルで４分間行なった。移動相：アセトニトリル／MilliQ水中の５％アセトニトリル中における10mM酢酸アンモニウム；
(iv) 薄層クロマトグラフィー(TLC)はMerck TLC−プレート(シリカゲル60 F₂₅₄)で行ない、UVによりスポットを可視化した。フラッシュクロマトグラフィーはRediSep^TM順相フラッシュカラムを使用するCombi Flash(登録商標)Companion^TM、またはMerckシリカゲル60(0.040〜0.063mm)において行なった。フラッシュクロマトグラフィーに使用した典型的な溶媒はクロロホルム／メタノール、トルエン／酢酸エチルおよび酢酸エチル／ヘキサンの混合物である；
(ｖ) ¹Hおよび¹³C NMRスペクトルはＺ勾配のある５mmのBBOプローブを備えたVarian Unity＋ 400NMR分光計、またはＺ勾配のある60μlのデュアル逆流プローブを備えたBruker Avance 400NMR分光計、またはＺ勾配のある４核プローブを備えたBruker DPX400NMR分光計においてプロトンでは400MHz、またカーボン−13では100MHzで測定した。実施例で特に断りがなければ、スペクトルはプロトンでは400MHz、またカーボン−13では100MHzで測定した。次の参照シグナルを使用した：DMSO−d₆の中心線δ2.50(¹H)；CD₃ODの中心線δ3.31(¹H)；アセトン−d₆ 2.04(¹H)；およびCDCl₃δ7.26(¹H)(特に断りがなければ)；
【０１１１】
(vi) 質量スペクトルはAlliance 2795(LC)およびZQシングル四重極質量分析計で構成されるWaters LCMSにおいて測定した。質量分析計は正または負イオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源(ESI)を備えた。キャピラリー電圧は３kVであり、質量分析計を0.3または0.8秒のスキャン時間でm/z100〜700をスキャンした。分離はWaters X−Terra MS、C8−カラム(3.5μm、内径50または100mm×2.1mm)、またはScantecLab'sACE3AQカラム(内径100mm×2.1mm)において行なった。カラム温度を40℃に設定した。中性または酸性の移動相系を使用して直線勾配をかけ、０％〜100％の有機相により0.3ml／分の流量で４〜５分間行なった。 移動相系：アセトニトリル／[10mMのNH₄OAc(水溶液)／MeCN(95：5)]または [10mMのNH₄OAc(水溶液)／MeCN(1／9)]／[10mMのNH₄OAc(水溶液)／MeCN(9／1)]。酸性の移動相系：[133mMのHCOOH(水溶液)／MeCN(5／95)] ／[８mMのHCOOH(水溶液)／MeCN(98/2)]；
(vii) 別法として、Waters製のLC−MS システム(サンプルマネージャー2777C、1525μのバイナリポンプ、1500カラムオーブン、ZQ、PDA2996およびELS検出器、Sedex 85)を使用した。分離はZorbaxカラム(C8、3.0×50mm、３μm)を使用して行なった。100％Ａ(Ａ＝10mMのNH₄OAc、５％MeOH中)で開始し、100％Ｂ(MeOH)で終了する４分間の直線勾配を使用した。ZQは複合APPI／APCIイオン源を備えており、正モードにおいて0.3秒のスキャン時間でm/z120〜800をスキャンした。APPIリペラー電圧およびAPCIコロナ電流をそれぞれ0.86kVおよび0.80μAに設定した。さらに、APCIおよびAPPIモードの両方において脱溶媒温度(300℃)、脱溶媒ガス(400L／時)およびコーンガス(５L／時)を一定にした；
(viii) 分取用クロマトグラフィーはダイオードアレイ検出器を備えたGilson自動−分取用HPLCにおいて行なった。カラム：XTerra MS C8、19×300mm、７μm。アセトニトリル／MilliQ水中の５％アセトニトリル中における0.1M酢酸アンモニウムによるグラジエント溶離は20％〜60％のアセトニトリルで13分間行なった。流量：20ml／分。別法として、精製はWaters Symmetry(登録商標)カラム(C18、５μm、100mm×19mm)と共にShimadzu SPD−10A紫外可視検出器を備えた半分取用Shimadzu LC−8A HPLCにおいて行なった。アセトニトリル／MilliQ水中の0.1％トリフルオロ酢酸によるグラジエント溶離は35％〜60％のアセトニトリルで20分間行なった。流量：10ml／分；
(ix) 実施例４〜167および173〜311の化合物について、次の装置を使用した：すべての中間体の構造および純度はHPLCおよびNMR分析により評価した。¹H NMRスペクトルは５mmの４核プローブを備えたVarian Unity Inova分光計を使用して300MHzおよび／または400MHzで測定した。LC／MSは4.6×50、3.5ミクロンのXTerra(登録商標) MS C8 分析用逆相カラム(Waters)を備えたAgilent 1100シリーズHPLCにおいてアセトニトリルおよび0.2％ 880アンモニア水溶液のグラジエント溶媒を２ml／分で使用して行なった。MS検出にはMSD APCI を使用した；適当ならば正および負の両方のイオンデータを収集した。すべての最終生成物の純度はAgilent 1100シリーズのウェルプレート・ハンドラー、Agilent 1100シリーズのオートインターフェース、Agilent 1100シリーズのウェルプレート・オートサンプラー、２×Agilent 1100シリーズバイナリポンプ、Agilent 1100シリーズのサーモスタット付きカラムコンパートメント、Agilent 1100シリーズのダイオードアレイ検出器、Agilent 1100シリーズの質量分析計を含むAgilent 1100シリーズのハイ・スルーアウト・システムを使用して分析した。使用した固相は4.6×20mmのXTerra(登録商標)MS C₈ ISカラム(Waters)分析用逆相カラムであり、使用した移動相は0.1％ 880アンモニアおよびアセトニトリルであり、UV検出は220nmで行ない、MS検出はAPCIイオン化により正スキャンモードで行なった。最終生成物の構造式は¹H NMR分光法により60μlの三重共鳴フロープローブを備えた500MHzのVarian Unity Inova分光計を使用し、試料をGilson 215液体ハンドラーで直接注入によりフローセルに移して測定して確認した。試料は20μlのh6−DMSO＋170μlのd6−DMSOで調製して最終濃度を2.6mMとした。h6−DMSOはプッシュ溶媒として使用される。プロトンNMRスペクトルはDMSOおよびH₂Oシグナルの両方でWET溶媒の抑制が起こるため溶媒の共鳴を検出するスカウトスキャンを使用して測定した。スペクトルは25℃で測定した；
【０１１２】
(ｘ) 使用した溶媒はすべて分析グレードの商業的に入手できる反応用無水溶媒である。反応は典型的には窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で行なった；
(xi) 表示されている収率は必ずしも達成可能な最大値ではない；
(xii) 中間体は必ずしも完全に精製しなかったが、それらの構造式および純度は薄層クロマトグラフィー、HPLC、赤外(IR)、MSおよび／またはNMR分析により評価した；
(xiii) 融点は未補正であり、Mettler SP62自動融点装置または油浴装置を使用して測定した；式Ｉの最終生成物の融点は適当な有機溶媒または溶媒混合物から結晶させた後に測定した；
(xiv) 下記の略語を使用した：
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC 液体クロマトグラフィー
MS 質量分析
ret. time 保持時間
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
DMF ジメチルホルムアミド
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
THF テトラヒドロフラン
MeOH メタノール
RT 室温
EtOAc 酢酸エチル
LAH 水素化リチウムアルミニウム
【０１１３】
このような方法についての下記の説明を通して、有機合成分野の当業者により容易に理解されるような方法で様々な反応物質および中間体に適当な保護基が必要に応じて加えられ、その後除去されることは理解されよう。表示された反応の特定の順序は重要ではない。記載した化合物の多くはその反応工程の順序を変えることができる。
【０１１４】
本発明を次の実施例により詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【０１１５】
出発物質は下記の文献に従って製造した：
他の使用した出発物質は商業的供給源から入手したか、または文献に記載の方法に従って製造した。
【０１１６】
出発物質は商業的に入手できるか、または文献に従って製造される。(3R)−8−ブロモ−5−メトキシクロマン−3−アミンはWO 9511891に従って製造した。N−[(6S)−6−(ジベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミドはWO 9734883に記載の方法に従って製造した。[(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−アミン(J. Med.Chem, 32, 779〜783(1989年))。
【０１１７】
他の使用した出発物質は商業的供給源から入手したか、または文献に記載の方法に従って製造した。
【０１１８】
〔実施例１〕
(ｉ) (3R)−5−メトキシ−N,N−ジメチル−8−[(フェニルスルホニル)アミノ]クロマン−3−アンモニウムアセテート
【化５】

トリエチルアミン(26μL、0.18ミリモル)をアセトニトリル／DMF(0.5ml：0.1ml)中における(3R)−5−メトキシ−N³,N³−ジメチルクロマン−3,8−ジアミン(0.06ミリモル)の懸濁液に加えた。塩化ベンゼンスルホニル(９μL、0.066ミリモル)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。生成物を分取用HPLCにより精製して表題化合物(10mg、75％)を得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δppm 7.64 (d, 2H), 7.50−7.59 (m, 1H), 7.39−7.50 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.72−3.94 (m, 4H), 3.42−3.55 (m, 1H), 2.74−2.91 (m, 1H), 2.57−2.72 (m, 1H), 2.41−2.56 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 1.94 (s, 3H)。MS m/z M＋H 363。
【０１１９】
(ii) (3R)−8−ブロモ−5−メトキシ−N,N−ジメチルクロマン−3−アミン
【化６】

酢酸(0.6ml)をMeOH(27ml)中における(3R)−8−ブロモ−5−メトキシクロマン−3−アミン(2.5ｇ、9.7ミリモル)およびホルムアルデヒド(6.7ml、80ミリモル、37％水溶液)の溶液にRTで加えた。溶液を０℃まで冷却し、NaCNBH₃(3.1ｇ、50ミリモル)を２回に分けて加えた。酢酸(0.4ml)を加えてpH６にし、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、1MのNaOH水溶液を加え、混合物をEtOAc(２回)で抽出した。有機相を合一し、ブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物(1.9g、68％)を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δppm 7.30 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.45−4.53 (m, 1H), 3.83−3.94 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.89−3.00 (m, 1H), 2.51−2.86 (m, 2H), 2.37−2.46 (m, 6H)。MS m/z M＋H 258。
【０１２０】
(iii) (3R)−N⁸−(ジフェニルメチレン)−5−メトキシ−N³,N³−ジメチルクロマン−3,8−ジアミン
【化７】

(3R)−8−ブロモ−5−メトキシ−N,N−ジメチルクロマン−3−アミン(0.57ｇ、2ミリモル)、1,1−ジフェニルメタンイミン(0.47ｇ、2.6ミリモル)、ナトリウム t−ブトキシド(0.29ｇ、3ミリモル)、2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)ジフェニルエーテル(65mg、0.12ミリモル)およびPd₂(dba)₃をアルゴン雰囲気下で２口丸底フラスコに入れた。無水トルエン(８ml)を加え、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応を室温まで冷却し、セライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させた。DMFを残留物に加え、生成物を分取用HPLCにより単離した。生成物を含有するフラクションをプールし、アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、水相をEtOAc(２回)で抽出した。有機相を合一し、溶媒を蒸発させて表題化合物(0.35ｇ、45％)を得た。MS m/z M＋H 387.6。
【０１２１】
(iv) (3R)−5−メトキシ−N³,N³−ジメチルクロマン−3,8−ジアミン、方法Ａ
【化８】

塩酸(３ml、1M水溶液)をTHF(10ml)中における(3R)−N⁸−(ジフェニルメチレン)−5−メトキシ−N³,N³−ジメチルクロマン−3,8−ジアミン(0.35ｇ)の溶液に加え、混合物を一晩攪拌した。水を加え、溶液をEtOAc／ヘプタン(50：50)で２回洗浄した。水溶液を減圧下で蒸発させ、粗生成物をさらに精製することなく使用した。¹H NMR (400MHz, DMSO−d₆) δppm 11.37 (br. s., 1H), 9.90 (br. s., 3H), 7.27 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.50−4.59 (m, 1H), 4.29−4.40 (m, 1H), 3.01−3.13 (m, 1H), 2.86−2.97 (m, 1H), 2.77 (s, 6H)。MS m/z： M＋H 223。
【０１２２】
〔実施例２〕
(ｉ) (3R)−8−｛[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−5−メトキシ−N,N−ジメチルクロマン−3−アンモニウムアセテート
【化９】

表題化合物を実施例１(ｉ)の製造と同様にして合成し、18mg(52％)の収率で単離した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δppm 7.58−7.63 (m, 2H), 7.44−7.50 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 3.85−3.94 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.46−3.57 (m, 1H), 2.76−2.88 (m, 1H), 2.54−2.63 (m, 1H), 2.42−2.53 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.95 (s, 3H)。
MS m/z M−H 395, M＋H 397。
【０１２３】
〔実施例３〕
(ｉ) 3−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１０】

表題化合物を実施例１(ｉ)の製造と同様にして合成し、23mg(58％)の収率で単離した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δppm 7.76 (t, 1H), 7.68−7.73 (m, 1H), 7.56−7.62 (m, 1H), 6.36 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 3.85−3.94 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.40−3.50 (m, 1H), 2.76−2.88 (m, 1H), 2.48−2.55 (m, 1H), 2.39−2.48 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 1.5 (s, 3H)。MS m/z M−1 439, 441, M＋H 441, 443。
【０１２４】
〔実施例４〕
(ｉ) N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ビフェニル4−スルホンアミド
【化１１】

表題化合物を実施例１(ｉ)の製造と同様にして合成し、14mg(36％)の収率で単離した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δppm 7.58−7.75 (m, 6H), 7.46 (t, 2H), 7.35−7.43 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.83−3.92 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.24−3.30 (m, 1H), 2.67−2.81 (m, 1H), 2.27−2.43 (m, 2H), 2.16 (s, 6H)。MS m/z M＋H 439, M−H 437。
【０１２５】
〔実施例５〕
(ｉ) N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−メトキシ−4−メチルベンゼンスルホンアミド
N−メチルピロリジン(200μL)中における塩化2−メトキシ−4−メチルベンゼンスルホニル(22mg、0.10ミリモル)の溶液に、N−メチルピロリジン(200μL)およびトリエチルアミン(42μL、0.30ミリモル)中における(3R)−5−メトキシ−N³,N³−ジメチルクロマン−3,8−ジアミン(22mg、0.10ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を室温で18時間振騰し、揮発物を真空下で除去した。粗生成物を最初にポリマー担持トシル酸(65)樹脂を使用してメタノール中の溶液(500μL)として負荷し、次に過剰のメタノール(2.0ml)で洗浄し、最後にメタノール中の1Mアンモニア溶液(1.0ml)で溶離することにより精製した。メタノールを真空下で除去し、残留物をさらに逆相分取用HPLCを使用して精製して表題生成物(19.7mg)を得た。¹H NMR (500MHz, DMSO−d₆) δ 8.21 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.52−3.46 (m, 1H), 2.86−2.82 (m, 1H), 2.55−2.49 (m, 1H), 2.40−2.35 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 6H)。MS m/z (APCI＋) M＋H 407。
(ii) (3R)−5−メトキシ−N³,N³−ジメチルクロマン−3,8−ジアミン、方法Ｂ
オートクレーブ容器中でジメチルホルムアミド(20.0ml)中における[(3R)−8−ブロモ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ジメチルアミン(4.00ｇ、14.0ミリモル)(実施例１(ii))の溶液に、濃アンモニア水溶液(20ml)および銅粉末(1.06ｇ、16.7ミリモル)を加えた。次に、容器を密封して反応混合物を撹拌しながら110℃まで18時間加熱した。それをRTまで冷却した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(30ml)に注ぎ、水層をジクロロメタン(３×50ml)で抽出した。合一した有機層を飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)、次に飽和塩化ナトリウム溶液(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して油状物(3.05ｇ)を得た。表題化合物の存在をLC／MSにより確認し(純度＞95％)、粗製物質をすぐに次の工程で使用した。¹H NMR (400MHz, DMSO−d₆) δ6.41 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.31−4.27 (m, 1H), 4.17−4.07 (m, 2H), 3.72 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.75 (ddd, 1H), 2.57−2.51 (m, 1H), 2.45−2.39 (m, 1H), 2.26 (s, 6H)。MS m/z (APCI＋) M＋H 223。
【０１２６】
〔実施例６〜24〕
次の化合物を実施例５(ｉ)と同様の方法で合成した。
【表１】

【０１２７】
【表２】

【０１２８】
【表３】

【０１２９】
〔実施例25〜167〕
次の化合物を実施例５(ｉ)と同様の方法で合成した。
【表４】

【０１３０】
【表５】

【０１３１】
【表６】

【０１３２】
【表７】

【０１３３】
【表８】

【０１３４】
【表９】

【０１３５】
【表１０】

【０１３６】
【表１１】

【０１３７】
【表１２】

【０１３８】
【表１３】

【０１３９】
【表１４】

【０１４０】
〔実施例168〕
(ｉ) 3−クロロ−N−[(3R)−5−メトキシ−3−ピロリジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１２】

(3R)−5−メトキシ−3−ピロリジン−1−イルクロマン−8−アミン(50mg、0.20ミリモル)および塩化3−クロロ−4−メチルベンゼンスルホニル(40mg、0.18ミリモル)をジクロロメタン(３ml)に溶解し、DIPEA(0.5ml)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレンに溶解した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。アンモニア(３％)を含有する０〜10％のメタノールとするCHCl₃／MeOH／NH₃のグラジエント溶媒を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより残留物を精製して固体(40mg、51％)を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 7.70 (1H, d) 7.44 (1H, dd) 7.30 (1H, d) 7.22 (1H, d) 6.54 (1H, s) 6.39 (1H, d) 4.10−4.16 (1H, m) 3.80 (s, 3H) 3.39−3.45 (1H, m) 2.84−2.91 (1H, m) 2.56−2.69 (4H, m) 2.39 (3H, s) 2.28−2.36 (2H, m) 1.77−1.83 (4H, m)； ESI−
MS m/z M＋H 437, 439。
【０１４１】
(ii) 1−[(3R)−8−ブロモ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピロリジン
【化１３】

(3R)−8−ブロモ−5−メトキシクロマン−3−アミン(6.0ｇ、20ミリモル)、1,4−ジブロモブタン(4.9ml、41ミリモル)およびDIPEA(10ml)をDMF(50ml)に溶解した。混合物を60℃で10時間加熱した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を塩酸(1M)で抽出した。水酸化ナトリウム水溶液(2M)を塩基性のpHになるまで水相に加えた。水相をEtOAcで抽出した。有機相を乾燥(Na₂SO₄)し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。アンモニア(３％)を含有する０〜10％のメタノールとするCHCl₃／MeOH／NH₃のグラジエント溶媒を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより残留物を精製して固体(4.0ｇ、65％)を得た。EI−MS m/z M＋H 312, 314。
【０１４２】
(iii) (3R)−N−(ジフェニルメチレン)−5−メトキシ−3−ピロリジン−1−イルクロマン−8−アミン
【化１４】

1−[(3R)−8−ブロモ−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピロリジン(1.3ｇ、4.2ミリモル)、1,1−ジフェニルメタンイミン(0.76ｇ、4.2ミリモル)、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(0.11ｇ、0.12ミリモル)およびナトリウムt−ブトキシド(1.3ｇ、13ミリモル)をアルゴン雰囲気下、トルエン(20ml)中で混合し、混合物を100℃で２時間加熱し、次にRTで一晩放置した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(３回)で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。アンモニア(３％)を含有する０〜10％のメタノールとするCHCl₃／MeOH／NH₃のグラジエント溶媒を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより残留物を精製して油状物(1.4ｇ、84％)を得た。API−MS m/z, M＋H 413, 415。
【０１４３】
(iv) (3R)−5−メトキシ−3−ピロリジン−1−イルクロマン−8−アミン
【化１５】

(3R)−N−(ジフェニルメチレン)−5−メトキシ−3−ピロリジン−1−イルクロマン−8−アミン(1.4ｇ、3.4ミリモル)をTHF(20ml)に溶解した。塩酸(1M、6ml)を加え、混合物を周囲温度で一晩攪拌した。水(10ml)および塩酸(1M、３ml)を加え、水相をヘプタンおよびEtOAcで洗浄した。水酸化ナトリウム水溶液(5M)を塩基性のpHになるまで水相に加えた。水相をEtOAc(３回)で抽出した。有機相を乾燥(Na₂SO₄)し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。アンモニア(３％)を含有する０〜10％のメタノールとするCHCl₃／MeOH／NH₃のグラジエント溶媒を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより残留物を精製して固体(0.6ｇ、71％)を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 6.54 (1H, d) 6.29 (1H, d) 4.43−4.49 (1H, m) 3.78−3.85 (1H, m) 3.76 (3H, s) 3.47 (2H, br. s.) 2.99−3.06 (1H, m) 2.49−2.79 (6H, m) 1.79−1.89 (4H, m)； ESI−MS m/z M＋H 249。
【０１４４】
〔実施例169〕
5−クロロ−N−[(3R)−5−メトキシ−3−ピロリジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ナフタレン−2−スルホンアミド
【化１６】

表題化合物を実施例168(ｉ)の方法に従って製造して固体(40mg、50％)を得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD)δppm 8.28 (1H, d) 8.11 (1H, d) 7.81−7.86 (2H, m) 7.73 (1H, d) 7.49−7.54 (1H, m) 7.23 (1H, d) 6.48 (1H, d) 3.76 (3H, s) 3.58−3.63 (1H, m) 3.00−3.06 (1H, m) 2.61−2.69 (1H, m) 2.32−2.38 (4H, m) 2.10−2.19 (1H, m) 1.64−1.72 (5H, m)；ESI−MS m/z M＋H 473, 475。
【０１４５】
〔実施例170〕
(ｉ) (2S)−5−｛[(3−ブロモフェニル)スルホニル]アミノ｝−N,N−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アンモニウムアセテート
【化１７】

10MのKOH溶液(0.25ml、2.5ミリモル)をMeOH／H₂O(１ml：１ml)中における粗製3−ブロモ−N−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(0.094ミリモル)の懸濁液に加え、反応混合物を50℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、飽和NaHCO₃水溶液を加え、混合物をEtOAc(４回)で抽出した。有機層を合一し、蒸発させた。生成物を分取用HPLCにより精製して表題化合物を固体(21mg、54％)として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δppm
7.71−7.82 (m, 2H), 7.61−7.69 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.99−7.13 (m, 2H), 6.76−6.86 (m, 1H), 3.10−3.30 (m, 2H), 2.83−3.03 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.49−2.66 (m, 1H), 2.13−2.26 (m, 1H), 1.87−1.97 (s, 3H), 1.53−1.67 (m, 1H)。MS m/z M＋H 409, 411, M−1 407, 409。
【０１４６】
(ii) N−[(6S)−6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド
【化１８】

凝縮器を備えた２口丸底フラスコにN−[(6S)−6−(ジベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(747mg、1.7ミリモル)およびギ酸アンモニウム(3.8ｇ、60ミリモル)を入れた。MeOH(25ml)を加え、フラスコをN₂で洗い流し、10％Pd／炭素(75mg)を加えた。反応混合物を激しく撹拌しながら50℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、固体をセライト上でろ去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体をEtOAcに溶解し、1MのNa₂CO₃水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を得、それを次の工程で直接使用した。MS m/z M＋H 249, M−H 247。
【０１４７】
(iii) N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド
【化１９】

シアノホウ水素化ナトリウム(0.53ｇ、8.5ミリモル)をMeOH(５ml)中における粗製N−[(6S)−6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(0.42ｇ、1.7ミリモル)およびホルムアルデヒド(33％水溶液、1.1ml、14ミリモル)の溶液に０℃で加えた。AcOH(60μL)を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。氷浴を取り外し、反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、1MのNa₂CO₃水溶液を加え、水相をEtOAc(４回)で抽出した。ブラインを水相に加え、それをさらにEtOAc(２回)で抽出した。有機相を合一し、Na₂SO₄上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。アンモニア(３％)を含有する０〜10％のメタノールとするCHCl₃／MeOH／NH₃のグラジエント溶媒を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより残留物を精製して表題化合物(370mg、78％)を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δppm 7.45 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 2.94−3.06 (m, 1H), 2.71−2.91 (m, 2H), 2.51−2.70 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.13−2.27 (m, 1H), 1.54−1.71 (m, 1H), 1.47 (s, 6H)。MS m/z M＋H 277, M−H 275。
【０１４８】
(iv) (6S)−N⁶,N⁶−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,6−ジアンモニウム塩酸塩
【化２０】

濃塩酸(1.2ml)をEtOH／水(1ml：0.8ml)中におけるN−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(26mg、0.094ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を一晩還流し、溶媒を減圧下で蒸発させた。固体をアセトニトリルに取り、溶媒を除去して表題化合物を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１４９】
(ｖ) 3−ブロモ−N−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化２１】

塩化3−ブロモベンゼンスルホニル(0.2ミリモル、34μL)をアセトニトリル／DMF(１ml：0.15ml)中における粗製(6S)−N⁶,N⁶−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,6−ジアンモニウム塩酸塩(0.094ミリモル)およびトリエチルアミン(0.4ミリモル、58μL)の懸濁液に加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて粗製3−ブロモ−N−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミドを得、それを次の工程で直接使用した。MS m/z M＋H 629。
【０１５０】
〔実施例171〕
(ｉ) N−[(6S)−4−ブロモ−6−(ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化２２】

10MのKOH水溶液(10ml)をMeOH(15ml)中における粗製N−[(6S)−4−ブロモ−6−(ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−N−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(0.09ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を50℃で３時間攪拌し、室温まで冷却し、濃塩酸で中和した。1MのNaHCO₃溶液を加え、水相をEtOAc(３回)で抽出した。有機相を合一し、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を分取用HPLCにより精製して表題化合物を固体(51mg、25％)として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃CN) δppm 7.66 (d, 2H), 7.53−7.61 (m, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 2.78−2.95 (m, 2H), 2.38−2.67 (m, 3H), 2.28−2.37 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.82−1.91 (m, 1H), 1.22−1.30 (m, 1H)。MS m/z M＋H 409, 411 M−H 407, 409。
【０１５１】
(ii) N−[(6S)−4−ブロモ−6−(ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド
【化２３】

AcOH(５ml)中におけるBr₂(1.1ミリモル、57μL)の溶液をAcOH(10ml)中におけるN−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド(300mg、1.08ミリモル)の溶液に滴加した。反応混合物を２時間攪拌し、さらにBr₂(0.1ミリモル)を加え、反応混合物をさらに４時間撹拌した。反応をチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、溶媒を蒸発させた。水を加え、その水溶液をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を合一し、Na₂SO₄上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。MS m/z M＋H 355, 357, M−H 353, 355。
【０１５２】
(iii) (6S)−4−ブロモ−N⁶,N⁶−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,6−ジアンモニウムジクロライド
【化２４】

N−[(6S)−4−ブロモ−6−(ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミドをHCl(８ml、10M水溶液)、水(８ml)およびMeOH(５ml)中で４時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO−d₆) δppm 11.37 (br. s., 1H), 9.90 (br. s., 3H), 7.27 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.50−4.59 (m, 1H), 4.29−4.40 (m, 1H), 3.01−3.13 (m, 1H), 2.86−2.97 (m, 1H), 2.77 (s, 6H)。MS m/z M＋H 269, 271。
【０１５３】
(iv) N−[(6S)−4−ブロモ−6−(ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−N−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化２５】

塩化ベンゼンスルホニル(1.5ミリモル、189μL)を周囲温度で２回に分けてアセトニトリル／ジクロロメタン(４ml：２ml)中における(6S)−4−ブロモ−N⁶,N⁶−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,6−ジアンモニウムジクロライド(0.5ミリモル)およびトリエチルアミン(５ミリモル、721μL)の溶液に加えた。反応混合物を一晩攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を得、それを精製することなく使用した。MS m/z M＋H 549, 551。
【０１５４】
〔実施例172〕
(ｉ)N−[(6S)−4−ブロモ−6−(ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化２６】

実施例171(ｉ)と同じ方法を使用して表題化合物を合成した。表題化合物を115mg(50％)の収率で単離した。¹H NMR (600 MHz, DMSO−d₆) δppm 7.61−7.68 (m, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 2.72−2.84 (m, 2H), 2.51−2.65 (m, 2H), 2.35−2.46 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.85−1.90 (m, 1H), 1.29−1.42 (m, 1H)。MS m/z M＋H 463, M−H 463。
【０１５５】
(ii) N−[(6S)−4−ブロモ−6−(ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−クロロ−N−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化２７】

塩化3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニル(２ミリモル、286μL)を周囲温度で２回に分けてアセトニトリル／ジクロロメタン(４ml：２ml)中における(6S)−4−ブロモ−N⁶,N⁶−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,6−ジアンモニウムジクロライドおよびトリエチルアミン(５ミリモル、721μL)の溶液に加えた。反応混合物を一晩攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製表題化合物を得、それを精製することなく使用した。MS m/z M＋H 655, M−H 653。
【０１５６】
〔実施例173〕
(ｉ)4−ブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−エチルベンゼンスルホンアミド
【化２８】

1−メチル−2−ピロリジノン(200μL)中における塩化4−ブロモ−2−エチルベンゼンスルホニル(28mg、0.10ミリモル)の溶液に、1−メチル−2−ピロリジノン(200μL)およびトリエチルアミン(42μL、0.30ミリモル)中における(6S)−4−メトキシ−N⁶,N⁶−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,6−ジアミン(20mg、0.10ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で18時間振とうし、揮発物を真空下で除去した。粗生成物を最初にポリマー担持トシル酸(65)樹脂を使用してメタノール中の溶液(500μL)として負荷し、次に過剰のメタノール(2.0ml)で洗浄し、最後にメタノール中の1Mアンモニア溶液(1.0ml)で溶離することにより精製した。メタノールを真空下で除去し、残留物をさらに分取用HPLCを使用して精製して表題生成物(16.5mg)を得た。¹H NMR (500MHz, DMSO−d₆) δ7.68 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.93 (q, 2H), 2.82−2.64 (m, 3H), 2.39−2.30 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.87−1.82 (m, 1H), 1.27−1.22 (m, 1H), 1.18 (t, 3H)。MS m/z (APCI＋) M＋H 467および469。
【０１５７】
(ii) [(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−ジメチル−アミン
【化２９】

メタノール(100ml)中における[(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−アミン(8.0ｇ、37.0ミリモル)の溶液に、水性ホルムアルデヒド(37％、22ml、300ミリモル)および酢酸(10ml)を加えた。40℃以下の温度を維持しながら、この混合物にシアノホウ水素化ナトリウム(19.0ｇ、200ミリモル)を少しずつ加えた。それを周囲温度で一晩攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル(50ml)および水酸化ナトリウム水溶液(2M、50ml)に分配し、次に水層を酢酸エチル(３×30ml)で抽出した。合一した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を真空下で除去した。SCX樹脂を使用して過剰のホルムアルデヒドを除去した(メタノール中の溶液として負荷し、樹脂をメタノールで完全に洗浄し、生成物をメタノール中の1Mアンモニアで溶離し、そして真空下で蒸発乾固した)。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中の2.5％メタノール)により精製して表題化合物を油状物(7.30ｇ、96％)として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.08 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.03−2.97 (m, 1H), 2.88−2.80 (m, 2H), 2.59−2.52 (m, 1H), 2.48−2.41 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.10−2.05 (m, 1H), 1.57 (ddd, 1H)。
【０１５８】
(iii) (2S)−5−ブロモ−8−メトキシ−N,N−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化３０】

酢酸(145ml)中における[(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−ジメチル−アミン(5.61ｇ、23.21ミリモル)の溶液に酢酸ナトリウム(5.71ｇ、69.63ミリモル)を加え、それを酢酸ナトリウムが殆んど溶解するまでRTで攪拌した。酢酸中における臭素(3.90ｇ、1.26ml、24.37ミリモル)の溶液を６時間にわたって滴加した。生成した白色の沈殿をろ去し、そして水、次にEt₂Oで洗浄した。それを真空下で乾燥して表題化合物のHBr塩(8.14g)を固体として得た。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ7.33 (d, 1H),
6.57 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H), 3.00−2.95 (m, 1H), 2.70−2.58 (m, 1H), 2.54−2.42 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.15−2.07 (m, 1H), 1.65−1.51 (m, 1H)。
【０１５９】
(iv) (6S)−4−メトキシ−N⁶,N⁶−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,6−ジアミン、方法Ａ
【化３１】

オートクレーブ容器中でジメチルホルムアミド(31.0ml)中における[(2S)−5−ブロモ−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ジメチルアミン(6.25ｇ、22.0ミリモル)の溶液に、濃アンモニア水溶液(31.0ml)および銅粉末(1.68ｇ、26.4ミリモル)を加えた。次に、容器を密封して反応混合物を撹拌しながら110℃まで18時間加熱した。それをRTまで冷却した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(70ml)に注ぎ、水層をジクロロメタン(３×70ml)で抽出した。合一した有機層を飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)、次に飽和塩化ナトリウム溶液(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して油状物(4.78ｇ)を得た。表題化合物の存在をLC／MSにより確認し(純度＞95％)、粗製物質をすぐに次の工程で使用した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ6.58 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 2.72−2.67 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.04−2.99 (d, 1H), 2.67−2.41 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.18−2.13 (m, 1H), 1.63−1.59 (m, 1H)。MS m/z (APCI＋) M＋H 221。
【０１６０】
(iii) (2S)−8−メトキシ−N,N−ジメチル−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化３２】

トリフルオロ酢酸(14.5ml)中における[(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−ジメチル−アミン(0.495ｇ、2.40ミリモル)の冷却(０℃)溶液に、硝酸ナトリウム(0.205ｇ、2.40ミリモル)を少しずつ加え、それをRTで１時間攪拌した。それをpH＝10になるまでアンモニア水溶液で中和することにより後処理し、その水溶液をジクロロメタン(３×100ml)で抽出した。合一した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を真空下で除去した。褐色の粗製油状物を最初にジエチルエーテルで摩砕し、固体残留物を捨てた。溶媒を真空下で除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中の５％メタノール)により精製して表題化合物(412mg、収率68.6％)を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.94 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.0Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.26−3.19 (m, 1H), 3.11−3.07 (m, 1H), 3.05−2.94 (m, 2H), 2.56−2.51 (m, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.19−2.12 (m, 1H), 1.58−1.48 (m, 1H)。m/z (APCI＋) 251 (M＋H)⁺。
【０１６１】
(iv) (6S)−4−メトキシ−N⁶,N⁶−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,6−ジアミン、方法Ｂ
エタノール(2.5ml)中における(2S)−8−メトキシ−N,N−ジメチル−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン(0.100ｇ、0.40ミリモル)の溶液に、炭素上のパラジウム(10％、12mg)を加えた。反応混合物を水素(４バール)の雰囲気下で18時間攪拌した。セライト(登録商標)パッドを通してろ過することによりそれを後処理し、過剰のエタノールで完全に洗浄した。ろ液の溶媒を真空下で除去して粗生成物を油状物(79mg)として得た。さらに精製することはなかった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 6.58 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 2.72−2.67 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.04−2.99 (d, 1H), 2.67−2.41 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.18−2.13 (m, 1H), 1.63−1.59 (m, 1H)。 m/z (APCI＋) 221 (M＋H)⁺。
【０１６２】
〔実施例174〜194〕
次の化合物を実施例173(ｉ)と同様の方法で合成した。
【表１５】

【０１６３】
【表１６】

【０１６４】
【表１７】

【０１６５】
【表１８】

【０１６６】
〔実施例195〜311〕
次の化合物を実施例173(ｉ)と同様の方法で合成した。
【表１９】

【０１６７】
【表２０】

【０１６８】
【表２１】

【０１６９】
【表２２】

【０１７０】
【表２３】

【０１７１】
【表２４】

【０１７２】
【表２５】

【０１７３】
【表２６】

【０１７４】
〔実施例312〕
(ｉ) N−[(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド
【化３３】

(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−アミン(60mg、0.24ミリモル)および塩化ピリジン−3−スルホニル(42mg、0.25ミリモル)をジクロロメタン(４ml)中で懸濁し、ピリジン(0.15ml)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物を分取用HPLCにより精製した。クロロホルムを使用して生成物をLC−フラクションから抽出して固体(74mg、80％)を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO−d₆) δppm 8.80 (1H, dd) 8.74 (1H, d) 7.95−8.00 (1H, m) 7.60 (1H, dd) 6.63−6.70 (2H, m) 3.71−3.74 (3H, m) 2.80 (1H, dd) 2.16−2.40 (4H, m) 1.80−1.90 (1H, m) 1.63−1.70 (4H, m) 1.19−1.35 (1H, m)。m/z M＋H 388, M−H 386。
【０１７５】
(ii) 1−[(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ピロリジン
【化３４】

(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アンモニウムクロライド(21.3ｇ、100ミリモル)および1,4−ジブロモブタンをDMF(200ml)中で懸濁し、DIPEA(45ml)を加え、反応混合物を60℃で一晩加熱した。混合物を氷／水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで飽和させ、EtOAc(５回)で抽出した。合一した有機層を1M塩酸で抽出した。酸性層をpHが塩基性になるまで5Mの水酸化ナトリウム水溶液で処理し、生成物を再び水層からEtOAcで抽出した。有機相をNa₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を真空下で除去した。アンモニア(３％)を含有する０〜10％のメタノールとするCHCl₃／MeOH／NH₃のグラジエント溶媒を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を6.5ｇ(28％)の収率で単離した。¹H NMR (400MHz, DMSO−d₆) δppm 7.04 (1H, t) 6.72 (1H, d) 6.65 (1H, d) 3.75 (3H, s) 2.47−2.92 (7H, m) 2.27−2.44 (2H, m) 1.96−2.06 (1H, m) 1.62−1.73 (4H, m) 1.45−1.56 (1H, m)。MS m/z M＋H 232。
【０１７６】
(iii) 1−[(2S)−5−ブロモ−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ピロリジン
【化３５】

1−[(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ピロリジン(実施例312(ii)) (3.08ｇ、13.3ミリモル)および酢酸ナトリウム(3.3ｇ、40ミリモル)を酢酸(80ml)に溶解した。酢酸(40ml)に溶解した臭素(0.69ml、13.3ml)を５時間にわたって混合物に滴加した。溶媒を真空下で除去し、ジクロロメタンを加えた。有機相を5MのNaOH水溶液、次にブラインで洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、ろ過し、そして溶媒を蒸発させた。アンモニア(３％)を含有する０〜10％のメタノールとするCHCl₃／MeOH／NH₃のグラジエント溶媒を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより残留物を精製して油状物(2.41g、58％)を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO−d₆) δppm 7.36 (1H, d) 6.75 (1H, d) 3.73−3.79 (3H, m) 2.84 (1H, dd) 2.75 (1H, dt) 2.44−2.63 (6H, m) 2.28−2.38 (1H, m) 1.97−2.07 (1H, m) 1.64−1.73 (4H, m) 1.54−1.64 (1H, m)。MS m/z M＋H 310, 312。
【０１７７】
(iv) (6S)−N−(ジフェニルメチレン)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−アミン
【化３６】

1−[(2S)−5−ブロモ−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ピロリジン(2.4ｇ、7.7ミリモル)、ジフェニルメタンイミン(1.54ｇ、8.5ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.18ｇ、0.2ミリモル)、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(0.21ｇ、0.4ミリモル)およびナトリウムt−ブトキシド(2.2ｇ、2.3ミリモル)をアルゴン雰囲気下、トルエン(40ml)中で混合し、100℃で３時間加熱した。EtOAcおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を真空下で除去した。アンモニア(３％)を含有する０〜10％のメタノールとするCHCl₃／MeOH／NH₃のグラジエント溶媒を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより残留物を精製して2.0ｇ(63％)の表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO−d₆) δppm 7.62−7.67 (2H, m) 7.41−7.54 (3H, m) 7.29−7.36 (3H, m) 7.07−7.15 (2H, m) 6.46 (1H, d) 6.16 (1H, d) 3.61−3.66 (3H, m) 2.71−2.90 (2H, m) 2.24−2.45 (4H, m) 1.99−2.09 (1H, m) 1.64−1.73 (4H, m) 1.42−1.55 (1H, m)。MS m/z M＋H 411。
【０１７８】
(ｖ) (6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−アミン
【化３７】

(6S)−N−(ジフェニルメチレン)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−アミン(1.9ｇ、4.6ミリモル)をTHF(40ml)に溶解し、1M塩酸(15ml)を加えた。反応混合物を一晩激しく攪拌した。反応混合物をヘプタン、次にEtOAcで洗浄した。水相を5M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNa₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させた。アンモニア(３％)を含有する０〜10％のメタノールとするCHCl₃／MeOH／NH₃のグラジエント溶媒を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して固体(1.1ｇ、99％)を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO−d₆) δppm 6.52 (1H, d) 6.42 (1H, d) 4.25 (2H, s) 3.63 (3H, s) 2.84 (1H, dd) 2.46−2.62 (5H, m) 2.20−2.39 (3H, m) 2.00−2.08 (1H, m) 1.65−1.72 (4H, m) 1.44−1.55 (1H, m)。MS APPI＋ M＋H 247。
【０１７９】
〔実施例313〕
3,5−ジクロロ−N−[(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化３８】

生成物を実施例312(ｉ)と同様の方法を使用して製造し、固体(74mg、81％)として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δppm 7.96 (1H, t) 7.56 (2H, d) 6.69 (1H, d) 6.64 (1H, d) 3.73 (3H, s) 2.83 (1H, dd) 2.52−2.63 (5H, m) 2.23−2.43 (3H, m) 1.85−1.95 (1H, m) 1.64−1.73 (4H, m) 1.28−1.41 (1H, m)。MS m/z M＋H 455, 457；M−H 453, 455。
【０１８０】
〔実施例314〕
N−[(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]キノリン−8−スルホンアミド
【化３９】

生成物を実施例312(ｉ)と同様の方法を使用して製造し、固体(44mg、50％)として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δppm 9.14 (1H, dd) 8.91 (1H, s) 8.59 (1H, dd) 8.30 (1H, dd) 8.16 (1H, dd) 7.77 (1H, dd) 7.69 (1H, t) 6.46 (1H, d) 6.30 (1H, d) 3.63 (3H, s) 2.68−2.80 (2H, m) 2.41−2.48 (4H, m) 2.25−2.36 (1H, m) 2.12−2.22 (1H, m) 1.79−1.90 (1H, m) 1.60−1.68 (4H, m) 1.22−1.34 (1H, m)。MS m/z M＋H 438；M−H 436。
【０１８１】
〔実施例315〕
N−[(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド
【化４０】

生成物を実施例312(ｉ)と同様の方法を使用して製造し、固体(90mg、86％)として単離した。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δppm 8.58−8.63 (1H, m) 8.13 (1H, d) 8.06 (1H, d) 7.92−7.97 (1H, m) 7.57−7.63 (2H, m) 7.47 (1H, t) 6.67 (1H, d) 6.46 (1H, d) 6.19 (1H, br. s.) 3.74 (3H, s) 2.95 (1H, dd) 2.60 (4H, br. s.) 2.54 (1H, dt) 2.21−2.35 (2H, m) 2.07−2.15 (1H, m) 1.86−1.93 (1H, m) 1.79 (4H, br. s.)。MS m/z M＋H 437；M−H 435。
【０１８２】
〔実施例316〕
(ｉ) 4'−クロロ−N−[(6S)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ビフェニル−2−スルホンアミド
【化４１】

エチル((2S)−5−｛[(4'−クロロビフェニル−2−イル)スルホニル]アミノ｝−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバメート(125mg、0.24ミリモル)および水素化アルミニウムリチウム(36mg、0.96ミリモル)をTHF(５ml)中で懸濁した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で２時間還流した。混合物を室温まで冷却し、注意して水でクエンチした。混合物をジクロロメタン(１回)で抽出した。有機相を乾燥し(Na₂SO₄)、ろ過し、そして溶媒を蒸発させた。アンモニア(３％)を含有する０〜10％のメタノールとするCHCl₃／MeOH／NH₃のグラジエント溶媒を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより残留物を精製して生成物(73mg、66％)を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δppm 8.11 (1H,
dd) 7.62 (1H, dt) 7.52 (1H, dt) 7.28−7.40 (4H, m) 6.50 (1H, d) 6.43 (1H, d) 3.73 (3H, s) 3.07 (1H, dd) 2.79−2.90 (1H, m) 2.27−2.61 (6H, m) 2.03−2.13 (1H, m) 1.53 (1H, なし) 1.50−1.64 (1H, m)。MS m/z M＋H 457。
【０１８３】
(ii) N−｛(2S)−5−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル｝−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化４２】

表題化合物を実施例312(iv)に記載のようにして製造して固体(3.0ｇ、53％)を得た。MS
m/z M＋H 453。
【０１８４】
(iii) N−[(2S)−5−アミノ−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化４３】

N−｛(2S)−5−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル｝−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(3.0ｇ、6.7ミリモル)をTHF(50ml)に溶解し、塩酸(1M、22ml)を加え、反応混合物を周囲温度で一晩激しく攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、その残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。混合物をEtOAc(２回)、ジクロロメタン(２回)およびクロロホルム(２回)で抽出した。合一した有機層を乾燥し(Na₂SO₄)、ろ過し、そして溶媒を蒸発させた。アンモニア(３％)を含有する０〜10％のメタノールとするCHCl₃／MeOH／NH₃のグラジエント溶媒を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して固体(1.1ｇ、55％)を得た。MS m/z M＋H 289。
【０１８５】
(iv) N−[(6S)−6−アミノ−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4'−クロロビフェニル−2−スルホンアミド
【化４４】

N−[(2S)−5−アミノ−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(280mg、0.97ミリモル)および塩化4'−クロロビフェニル−2−スルホニル(280mg、0.97ミリモル)をジクロロメタン(6ml)に溶解した。ピリジン(0.35ml)を加え、反応混合物を一晩攪拌した。混合物を1M塩酸(２回)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO₄)、ろ過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をメタノール(５ml)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(2M、３ml)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、塩酸で酸性にし、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。水性溶液をジクロロメタン(２回)で抽出し、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。アンモニア(３％)を含有する０〜10％のメタノールとするCHCl₃／MeOH／NH₃のグラジエント溶媒を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより生成物を単離して表題化合物(30％)を得た。m/z ES＋ M＋H 443。
【０１８６】
(ｖ) エチル((2S)−5−｛[(4'−クロロビフェニル−2−イル)スルホニル]アミノ｝−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバメート
【化４５】

N−[(6S)−6−アミノ−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4'−クロロビフェニル−2−スルホンアミド(172mg、0.39ミリモル)およびクロロギ酸エチル(40μl、0.42ミリモル)をジクロロメタン(５ml)に溶解した。ピリジン(0.1ml)を加え、反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。反応混合物を塩酸(1M)および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、ろ過した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカ上で溶離剤としてヘプタンおよびEtOAcを使用して精製して表題化合物(130mg、96％)を得た。MS m/z ES− M−H 513。
【０１８７】
〔実施例317〕
(ｉ) 4'−クロロ−N−[(6S)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−N−メチルビフェニル−2−スルホンアミド
【化４６】

t−ブチル｛(2S)−5−[[(4'−クロロビフェニル−2−イル)スルホニル](メチル)アミノ]−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル｝メチルカルバメート(45mg、0.079ミリモル)をジクロロメタン(６ml)に溶解し、TFA(0.5ml)を加えた。混合物を周囲温度で４時間激しく攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をメタノールに溶解し、SCXカラムに負荷した。カラムをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中の0.7Mアンモニアで溶離した。溶媒を除去し、アンモニア(３％)を含有する０〜10％のメタノールとするCHCl₃／MeOH／NH₃のグラジエント溶媒で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより残留物を精製して固体(28mg、75％)を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃, T＝40℃；低温で回転異性体) δppm 7.94 (1H, dd) 7.57 (1H, dt) 7.46 (1H, t) 7.18−7.35 (5H, m) 6.36−6.52 (2H, m) 3.78 (3H, s) 3.02 (1H, dd) 2.63−2.94 (6H, m) 2.51 (3H, s) 2.31 (1H, dd) 1.96 (1H, br. s.) 1.34−1.48 (1H, m)；MS m/z M＋H 471。
【０１８８】
(ii) t−ブチル((2S)−5−｛[(4'−クロロビフェニル−2−イル)スルホニル]アミノ｝−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メチルカルバメート
【化４７】

4'−クロロ−N−[(6S)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ビフェニル−2−スルホンアミド(実施例316(ｉ))(56mg、0.12ミリモル))およびジ−t−ブチルジカーボネート(42mg、0.20ミリモル)をジクロロメタン(５ml)に溶解した。DIPEA(0.15ml)を加え、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２回)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na₂SO₄)、ろ過し、そして溶媒を蒸発させた。０〜100％の酢酸エチルとするヘプタン／酢酸エチルのグラジエント溶媒を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより残留物を精製して生成物(48mg、70％)を得た。MS m/z M＋H 555。
【０１８９】
(iii) t−ブチル｛(2S)−5−[[(4'−クロロビフェニル−2−イル)スルホニル](メチル)アミノ]−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル｝メチルカルバメート
【化４８】

t−ブチル((2S)−5−｛[(4'−クロロビフェニル−2−イル)スルホニル]アミノ｝−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メチルカルバメート(46mg、0.083ミリモル)および水素化ナトリウム(60％、14mg、0.35ミリモル)をDMF(３ml)中で懸濁し、超音波浴で30秒間超音波処理した。ヨードメタン(40mg、0.29ミリモル)を加え、反応混合物を２時間攪拌した。水を加え、混合物をEtOAc(２回)で抽出した。合一した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、そして溶媒を蒸発させた。０〜100％の酢酸エチルとするヘプタン／酢酸エチルのグラジエント溶媒を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより残留物を精製して生成物(45mg、95％)を得た。m/z AP＋ M＋H 571。
【０１９０】
〔実施例318〕
N−[(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド
【化４９】

表題化合物を実施例312の方法に従って製造して固体(86％)を得た。¹H NMR (600MHz, CDCl₃) δppm 8.58−8.62 (1H, m) 8.13 (1H, d) 8.06 (1H, d) 7.93−7.96 (1H, m) 7.58−7.63 (2H, m) 7.45−7.49 (1H, m) 6.67 (1H, d) 6.46 (1H, d) 3.74 (3H, s) 2.94 (1H, dd) 2.60 (4H, br. s.) 2.51−2.57 (1H, m) 2.22−2.34 (2H, m) 2.11 (1H, br. s.) 1.86−1.92 (1H, m) 1.79 (4H, br. s.) 1.17−1.27 (1H, m)；MS m/z M＋H⁺ 437, M−H^- 435。
【０１９１】
〔実施例319〕
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]キノリン−8−スルホンアミド
【化５０】

表題化合物を実施例312の方法に従って製造して固体(47％)を得た。¹H NMR (600MHz, CD₃OD) δppm 9.14 (m, 1H) 8.52 (m, 1H) 8.24 (m, 1H) 8.19 (m, 1H) 7.73 (m, 1H) 7.65 (m, 1H) 6.42 (d, 1H) 6.26 (d, 1H) 3.69 (s, 3H) 3.20−3.34 (m, 2H) 3.11 (m, 1H) 2.70−2.86 (m, 7H) 2.58 (m, 1H) 2.22 (m, 1H) 1.58 (m, 1H)。MS m/z M＋H⁺ 412。
【０１９２】
〔実施例320〕
4'−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ビフェニル−2−スルホンアミド
【化５１】

N−[(6S)−6−アミノ−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4'−クロロビフェニル−2−スルホンアミド(実施例316(iv))(52mg、0.12ミリモル)、ホルムアルデヒド(37％水溶液、36μl、0.48ミリモル)および酢酸(0.1ml)をメタノール(５ml)に溶解した。混合物を周囲温度で20分間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウム(30mg、0.48ミリモル)を加え、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、メタノールを真空下で除去した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し(Na₂SO₄)、ろ過し、そして溶媒を蒸発させた。アンモニア(３％)を含有する０〜10％のメタノールとするCHCl₃／MeOH／NH₃のグラジエント溶媒を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより残留物を精製して固体(48mg、85％)を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δppm 8.07−8.11 (1H, m) 7.59−7.64 (1H, m) 7.48−7.54 (1H, m) 7.27−7.38 (5H, m) 6.49 (1H, d) 6.43 (1H, d) 3.74 (3H, s) 2.91−2.99 (1H, m) 2.38−2.62 (9H, m) 2.23−2.35 (1H, m) 2.01−2.09 (1H, m) 1.39−1.51 (1H, m)； MS m/z M＋H⁺ 471, 473, M−H^- 469, 471。
【０１９３】
〔実施例321〕
(ｉ) 4'−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−N−メチルビフェニル−2−スルホンアミド
【化５２】

表題化合物を実施例320の方法に従って製造した。表題化合物を固体(85％)として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 7.90−7.97 (1H, m) 7.55−7.61 (1H, m) 7.42−7.49 (1H, m) 7.27−7.36 (4H, m) 7.20 (1H, d) 6.34−6.50 (2H, m) 3.77−3.80 (3H, m) 2.92−3.05 (1H, m) 2.63−2.84 (4H, m) 2.34−2.54 (9H, m) 1.97−2.10 (1H, m) 1.33−1.47 (1H, m)； APPI−MS m/z M＋H⁺ 485, 487。
【０１９４】
(ii) N−[(6S)−6−アミノ−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4'−クロロ−N−メチルビフェニル−2−スルホンアミド
【化５３】

表題化合物を実施例317(ｉ)の方法に従って製造して表題化合物を得た。SCXカラムから得られた生成物を次の工程で使用した。APPI−MS m/z M＋H⁺ 457, 459。
【０１９５】
(iii) t−ブチル｛(2S)−5−[[(4'−クロロビフェニル−2−イル)スルホニル](メチル)アミノ]−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル｝カルバメート
【化５４】

表題化合物を実施例317(iii)の方法に従って製造した。ESI−MS m/z M＋NH₃⁺ 574, 576。
【０１９６】
薬理試験
ラット線条体の5HT6受容体と結合する［¹²⁵I］SB258585の方法
物質
比放射能が2000Ci／ミリモルの［¹²⁵I］SB258585(1)をAmersham Biosciences Europe社(ドイツ・フライブルク)から購入した。他の化学薬品は商業的供給源から購入し、分析グレードであった。
【０１９７】
膜の調製：
成体ラット(Sprague−Dawley、320〜370g、B & K、スウェーデン)の線条体組織を切除し、計量し、そしてUltra−Turrax T8 (IKA Labortechnik、ドイツ)を使用して50mMのトリス−HCl、４mMのMgCl₂、1mMのEDTA、10μMのパルギリンおよびプロテアーゼ阻害剤(Complete、Roche Diagnostics)を含有する緩衝液(pH7.4)中で均質化した。組織ホモジネートを48000×ｇで10分間遠心し、ペレットを再び懸濁し、上記のように再び遠心した。最終的に得られた膜を緩衝液で60mgの全湿重量(w.w.)／mlの濃度まで希釈し、所定量に分けて−70℃で保存した。
【０１９８】
放射性リガンド結合アッセイ：
飽和結合試験は１〜３mg w.w.／試験管の試料を使用して0.5mlの緩衝液(50mMのトリス、４mMのMgCl₂、100mMのNaCl、１mMのEDTA、５mMのアスコルビン酸塩および10μMのパルギリン；pH7.4)、0.2nMの［¹²⁵I］SB258585および非標識SB258585により最終濃度を0.23〜20nMの範囲(12種の濃度)として繰り返し行なった。非特異的結合は10μMのメチオテピンの存在下で定量した。競合的実験において、0.8〜２mg w.w.／試験管および0.5〜１nM濃度の放射性リガンドをDMSOに予め溶解し、緩衝液で希釈した７種の濃度の競合する薬剤と一緒に使用した。アッセイ溶液を室温で１〜３時間インキュベートし、Brandel細胞採取器を使用して0.3％ポリエチレンイミンで前処理したWhatman GF/Bフィルターを通して迅速にろ過することにより終了させた。放射能をPackard Tri−Carb 2900TR液体シンチレーションカウンターで測定した。
【０１９９】
データはPRISM 4.00(GraphPad Software社、カリフォルニア州サンディエゴ)を使用して非線形回帰分析により分析した。
【０２００】
Hirst, W.D., Minton, J.A.L., Bromidge, S.M., Moss, S.F., Latter, A., Riley, G., Routledge, C., MiddlemissのD.N. & Price, G.W.(2000年)。ラット、ブタおよびヒトの脳組織におけるヒト組換え型および天然型の5HT6受容体と結合する［¹²⁵I］−SB−258585の特性決定はBr. J. Pharmacol., 130, 1597〜1605に記載されている。
【０２０１】
結果
上記のアッセイで測定された典型的なIC₅₀値は１μM以下である。本発明の一態様において、IC₅₀は500nM以下である。本発明の他の態様において、IC₅₀は50nM以下である。さらに、本発明の他の態様において、IC₅₀は10nM以下である。
【表２７】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】

の化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩。
式中、ＰはC_6-10アリールC_0-6アルキル、C_5-11ヘテロアリールC_0-6アルキル、C_3-7シクロアルキルC_0-6アルキル、C_3-7ヘテロシクロアルキルC_0-6アルキルまたはC_2-10アルキルであり；
R¹は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、C_2-10アルキニル、C_1-10アルコキシ、N(R¹¹)₂、C_6-10アリールC_0-6アルキル、C_5-11ヘテロアリールC_0-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6ハロアルキルO、R⁷OC_0-6アルキル、シアノ、NO₂、SR⁷、R⁷SO₂C_0-4アルキル、SOR⁷、R⁷CON(R⁸)C_0-4アルキル、N(R⁸)SO₂R⁷、COR⁷、COOR⁸、OSO₂R⁷、(R⁸)₂NCOC_0-6アルキル、オキソまたはSO₂N(R⁸)₂であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
Ｘは単結合、C_1-3アルキルまたはNR⁶であるか、あるいはＸはヘテロアルキルまたはC_5-11ヘテロアリールのＮであり、あるいは
Ｎ、SO₂、ＸおよびＰは一緒になってC_8-11ヘテロアリールまたはC_8-11ビシクロへテロアルキルを形成し；
ＱはCHまたはＯであり；
R²は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、C_2-10アルキニル、C_1-10アルコキシ、N(R¹¹)₂、C_6-10アリールC_0-6アルキル、C_5-6ヘテロアリールC_0-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6ハロアルキルO、R⁷OC_0-6アルキル、シアノ、SR⁷、SO₂R⁸、SOR⁷、NCOR⁷、NR⁸SO₂R⁷、COR⁷、COOR⁷、OSO₂R⁷、CON(R⁸)₂またはSO₂N(R⁸)₂であり；
R³は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、C_2-10アルキニル、C_1-10アルコキシ、N(R¹¹)₂、C_6-10アリールC_0-6アルキル、C_5-6ヘテロアリールC_0-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6ハロアルキルO、R⁷OC_0-6アルキル、シアノ、SR⁷、SO₂R⁷、SOR⁷、N(R⁸)COR⁷、N(R⁸)SO₂R⁷、COR⁷、COOR⁷、OSO₂R⁷、CON(R⁸)₂またはSO₂N(R⁸)₂であり；
R⁴およびR⁵は独立して水素、C_1-5アルキル、C_1-5ハロアルキル、C_2-5アルケニル、C_2-5アルキニル、C_3-6シクロアルキル、C_5-6アリールC_1-2アルキルおよびC_5-6ヘテロアリールC_1-2アルキルから選択され、さらに独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびC_1-5アルコキシから選択される１個またはそれ以上の基により置換されてもよく、あるいは
R⁴およびR⁵は一緒になってC_3-7ヘテロシクロアルキルを形成し、さらにR⁴およびR⁵は独立して水素、ハロゲン、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_5-6アリール、C_5-6ヘテロアリール、COR¹²、SO₂R¹²、OR¹²、シアノ、SO₂N(R¹¹)₂およびβまたはγ位で置換されるオキソから選択される１個またはそれ以上の基により置換されてもよく；
R⁶は水素、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、R⁷OC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6シアノアルキル、(R¹¹)₂NCOC_0-6アルキルまたはR¹²SO₂C_1-6アルキルであり；
R⁷はC_1-10アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_6-10アリールC_0-6アルキル、C_5-6ヘテロアリールC_0-6アルキル、C_3-7シクロアルキルC_0-6アルキルまたはC_1-6アルコキシC_6-10アリールであり；
R⁸は水素、C_1-10アルキル、C_3-7シクロアルキルC_0-6アルキル、C_6-10アリールC_0-6アルキル、C_1-6ハロアルキルまたはC_5-6ヘテロアリールC_0-6アルキルであるか、あるいは
R⁷およびR⁸は一緒になってC_5-6ヘテロアリールまたはC_3-7ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでR¹、R⁷およびR⁸のアリールおよびヘテロアリールは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6ハロアルキル、シアノ、アルキル、OR¹²、オキソ、C_1-5アルコキシ、SOR¹²、SR¹¹、CON(R¹¹)₂、N(R¹¹)COR¹²、SO₂R¹²、N(R¹¹)₂およびCOR¹²から選択される１個またはそれ以上の基により置換されてもよく；
R⁹は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキルまたはCOR¹²であり；
R¹⁰は水素、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシまたはC_1-6ハロアルキルであり；
R¹¹は水素、C_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであり；そして
R¹²はC_1-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R¹¹およびR¹²は一緒になってC_3-7シクロアルキルまたはC_3-7ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでR¹¹およびR¹²は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C_1-3アルキル、C_1-3アルコキシおよびC_1-3ハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の基により置換されてもよい。
【請求項２】
ＰはC_6-10アリールC_0-6アルキル、C_5-11ヘテロアリールC_0-6アルキル、C_3-7シクロアルキルC_0-6アルキルまたはC_2-10アルキルであり；
R¹は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C_1-10アルキル、C_1-10アルコキシ、C_6-10アリールC_0-6アルキル、C_5-11ヘテロアリールC_0-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、R⁷OC_0-6アルキル、NO₂、R⁷SO₂C_0-4アルキル、R⁷CON(R⁸)C_0-4アルキル、COR⁷またはSO₂N(R⁸)₂であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｘは単結合またはNR⁶であり；
ＱはCHまたはＯであり；
R²は水素であり；
R³はハロゲンまたはC_1-10アルコキシであり；
R⁴およびR⁵は独立して水素またはC_1-5アルキルから選択されるか、あるいは
R⁴およびR⁵は一緒になってC_3-7ヘテロシクロアルキルを形成し；
R⁶は水素であり；
R⁷はC_1-10アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_6-10アリールC_0-6アルキル、C_3-7シクロアルキルC_0-6アルキルまたはC_1-6アルコキシC_6-10アリールであり；
R⁸は水素、C_1-10アルキル、C_6-10アリールC_0-6アルキルまたはC_1-6ハロアルキルであり、ここでR¹、R⁷およびR⁸のアリールおよびヘテロアリールは独立して水素、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、シアノ、C_1-5アルコキシまたはSR¹¹から選択される１個またはそれ以上の基により置換されてもよく；
R⁹は水素であり；そして
R¹⁰は水素である
請求項１記載の化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩。
【請求項３】
Ｐはフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピロリル、ベンゾジオキサニル、メチルピリジニル、ベンゾフリル、チオフェニル、チオイミダゾリル、ベンゾチアイミダゾリル、ベンゾフラザニル、チアゾリルピラゾリル、イミダゾリル、メチルフェニル、インドリニル、ベンゾピロリジニル、キノリン、イソキノリン、チアゾリル、イミダゾチアゾリル、フリル、エチル、シクロプロピル、チエニル、エチルナフチル、クロマンまたはインダンである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
R¹は水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、i−プロピル、n−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、フェノキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ピリジニル、イソオキサゾール、ベンゾオキサゾリル、チオフェニル、メチルCON、フェニルNCOメチル、フェニルSO₂エチル、ニトロ、フェニルSO₂、メチルSO₂、NH₂SO₂、フェニル、シアノ、COOメチル、ピリミジル、ピラゾリル、COメチル、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
【請求項５】
R³はハロゲン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである請求項１〜４の何れかの項記載の化合物。
【請求項６】
Ｘは結合、NH、インドール、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾオキサゼピン、イソインドリンまたはベンズアゼピンである請求項１〜５の何れかの項記載の化合物。
【請求項７】
R⁴およびR⁵は独立して水素、メチル、エチル、i−プロピル、n−プロピル、フルオロエチルおよびピロリジンから選択される請求項１〜６の何れかの項記載の化合物。
【請求項８】
(3R)−5−メトキシ−N,N−ジメチル−8−[(フェニルスルホニル)アミノ]クロマン−3−アンモニウムアセテート、
(3R)−8−｛[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−5−メトキシ−N,N−ジメチルクロマン−3−アンモニウムアセテート、
3−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ビフェニル4−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−メトキシ−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
6−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド、
7−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−4−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホンアミド、
3−(2−クロロフェノキシ)−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
4,5−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−(1−ナフチル)エタンスルホンアミド、
4−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
4'−シアノ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1,1'−ビフェニル−2−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホンアミド、
N−[3−(｛[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド、
1−アセチル−5−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]インドリン−6−スルホンアミド、
4−シアノ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−プロピルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
4−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
3−ブロモ−5−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
4−t−ブチル−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(｛[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド、
2−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−｛[5−(｛[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]アミノ｝スルホニル)チエン−2−イル]メチル｝ベンズアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−エチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−メチル−3−ニトロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
4−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3−ニトロベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[5−(｛[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]アミノ｝スルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−ニトロベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3−ニトロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
4,5−ジブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
5−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
2−シアノ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3,5−ジメチルイソオサゾール−4−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−イソオキサゾール−3−イルチオフェン−2−スルホンアミド、
メチル3−(｛[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]アミノ｝スルホニル)チオフェン−2−カルボキシレート、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−フェノキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
2,6−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−t−ペンチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3,4,5−トリメトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
4−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−メチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1−フェニルメタンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−フルオロ−2−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4,6−トリクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
3−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,3,5,6−テトラメチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]チオフェン−3−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,5−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3−メトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−[2−(フェニルスルホニル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
8−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−[4−(｛[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド、
7−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
4−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−メチルナフタレン−1−スルホンアミド、
5−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]チオフェン−3−スルホンアミド、
2−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1,1'−ビフェニル−4−スルホンアミド、
2−クロロ−4−シアノ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
4−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−メチルベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,5−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,3,4−トリフルオロベンゼンスルホンアミド、
4−ブチル−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
1−(3−クロロフェニル)−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]メタンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,4,5−トリフルオロベンゼンスルホンアミド、
メチル4−(｛[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]アミノ｝スルホニル)−2,5−ジメチル−3−フロエート、
5−ブロモ−6−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ピリジン−3−スルホンアミド、
3−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−フルオロ−2−メチルベンゼンスルホンアミド、
4−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−エチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−6−フェノキシピリジン−3−スルホンアミド、
2,3,4−トリクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
4−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1,1'−ビフェニル−3−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1,1'−ビフェニル−2−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1−ピリジン−3−イルメタンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,2−ジフェニルエタンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド、
4−クロロ−N¹−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼン−1,3−ジスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−ペンチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3−(2−メトキシフェノキシ)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4'−メトキシ−1,1'−ビフェニル−3−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]メタンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−フルオロナフタレン−1−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3−フルオロ−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−[2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1H−ピロール−2−スルホンアミド、
2,6−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−[5−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2,4,6−トリフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−イソオキサゾール−5−イルチオフェン−2−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−1−(3−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−メチル−2,1,3−ベンゾチアジアゾール4−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド、
2,3−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、
1−(4−クロロフェニル)−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]メタンスルホンアミド、
2,3−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
2−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−6−メチルベンゼンスルホンアミド、
3,4−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
4−(3−クロロ−2−シアノフェノキシ)−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ベンゼンスルホンアミド、
5−ブロモ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−イソプロピルベンゼンスルホンアミド、
4−ブロモ−5−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
5−クロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[2−クロロ−4−(｛[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド、
2,4−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−5−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−スルホンアミド、
2,4−ジクロロ−N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−6−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−2−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−ヨードベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−[(3R)−5−メトキシ−3−ピロリジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]−4−メチルベンゼンスルホンアミドおよび
5−クロロ−N−[(3R)−5−メトキシ−3−ピロリジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イル]ナフタレン−2−スルホンアミド
からなる群より選択される化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩。
【請求項９】
(2S)−5−｛[(3−ブロモフェニル)スルホニル]アミノ｝−N,N−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アンモニウムアセテート、
N−[(6S)−4−ブロモ−6−(ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−4−ブロモ−6−(ジメチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
4−ブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−エチルベンゼンスルホンアミド、
5−ブロモ−6−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,1'−ビフェニル−2−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1−ピリジン−3−イルメタンスルホンアミド、
4−クロロ−N¹−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼン−1,3−ジスルホンアミド、
5−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド、
1−(4−クロロフェニル)−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]メタンスルホンアミド、
2−クロロ−4−シアノ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
6−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド、
7−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−4−スルホンアミド、
4,5−ジブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
5−ブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−フェノキシベンゼンスルホンアミド、
1−アセチル−5−ブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]インドリン−6−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−プロピルベンゼンスルホンアミド、
4−シアノ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ナフタレン−2−スルホンアミド、
3−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
4−ブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−メチルベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,5−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,3,4−トリフルオロベンゼンスルホンアミド、
1−(3−クロロフェニル)−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]メタンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,4,5−トリフルオロベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5−フルオロ−2−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−6−フェノキシピリジン−3−スルホンアミド、
4−ブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1−ピリジン−2−イルメタンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,1'−ビフェニル−3−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド、
4−クロロ−N¹−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼン−1,3−ジスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−(2−メトキシフェノキシ)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4'−メトキシ−1,1'−ビフェニル−3−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−フルオロナフタレン−1−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−フルオロ−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、
1−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1H−ピロール−2−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5−[5−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−3−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,4,6−トリフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5−イソオキサゾール−5−イルチオフェン−2−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1−(3−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
2,3−ジクロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
5−(ジメチルアミノ)−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−ニトロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3,4,5−トリメトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1−フェニルメタンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−イソプロピルベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−ヨードベンゼンスルホンアミド、
3−ブロモ−5−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
4−t−ブチル−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−(｛[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド、
2−ブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−｛[5−(｛[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ｝スルホニル)チエン−2−イル]メチル｝ベンズアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−エチルベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−メチル−3−ニトロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
4−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−ニトロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
2,4−ジクロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[5−(｛[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ｝スルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
3,5−ジクロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−ニトロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5−(フェニルスルホニル)チオフェン−2−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホンアミド、
2−シアノ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5−イソオキサゾール−3−イルチオフェン−2−スルホンアミド、
メチル3−(｛[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ｝スルホニル)チオフェン−2−カルボキシレート、
2,6−ジクロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−メチルベンゼンスルホンアミド、
4−ブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[3−(｛[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−メチル−4−ニトロベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−5−フルオロ−2−メチルベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジクロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
3−ブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
3−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
2,5−ジクロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]チオフェン−3−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
2,3−ジクロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−6−メチルベンゼンスルホンアミド、
3,4−ジクロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
5−ブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
4−ブロモ−5−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]チオフェン−2−スルホンアミド、
5−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[2−クロロ−4−(｛[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]アセトアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,5−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−3−メトキシベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−[2−(フェニルスルホニル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
8−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−[4−(｛[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ｝スルホニル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド、
7−ブロモ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
4−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−メチルナフタレン−1−スルホンアミド、
5−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ナフタレン−2−スルホンアミド、
4'−シアノ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,1'−ビフェニル−2−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]チオフェン−3−スルホンアミド、
2−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,1'−ビフェニル−4−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−2−メトキシ−4−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ピリジン−3−スルホンアミド、
3,5−ジクロロ−N−[(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]キノリン−8−スルホンアミド、
N−[(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
4'−クロロ−N−[(6S)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ビフェニル−2−スルホンアミド、
4'−クロロ−N−[(6S)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−N−メチルビフェニル−2−スルホンアミド、
N−[(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ナフタレン−1−スルホンアミド、
N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]キノリン−8−スルホンアミド、
4'−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ビフェニル−2−スルホンアミドおよび
4'−クロロ−N−[(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−N−メチルビフェニル−2−スルホンアミド
からなる群より選択される化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩。
【請求項１０】
治療に使用される請求項１〜９の何れかの項記載の化合物。
【請求項１１】
5HT6が関与する疾患を治療するための薬剤の製造における請求項１〜９の何れかの項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１２】
アルツハイマー病、統合失調症と関係のある認知障害、肥満症および／またはパーキンソン病の治療のための請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
活性成分として治療的に有効な量の請求項１〜９の何れかの項記載の化合物を１種またはそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤、賦形剤および／または不活性担体と一緒に含有する医薬組成物。
【請求項１４】
5HT6が関与する疾患の治療における使用のための、ならびにアルツハイマー病、統合失調症と関係のある認知障害、肥満症および／またはパーキンソン病の治療のための請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
治療的に有効な量の請求項１〜９の何れかの項記載の式Ｉの化合物を治療の必要なヒトを含む哺乳動物に投与することからなる5HT6が関与する疾患、アルツハイマー病、統合失調症と関係のある認知障害、肥満症および／またはパーキンソン病の治療方法。
【請求項１６】
活性成分として請求項１〜９の何れかの項記載の式Ｉの化合物を含有する、アルツハイマー病、統合失調症と関係のある認知障害、肥満症および／またはパーキンソン病の予防または治療のための薬剤。
【請求項１７】
(3R)−5−メトキシ−N³,N³−ジメチルクロマン−3,8−ジアミン、
(6S)−4−ブロモ−N⁶,N⁶−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,6−ジアミン、
(6S)−4−メトキシ−N⁶,N⁶−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1,6−ジアミン、
(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−アミンおよび
N−[(2S)−5−アミノ−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
からなる群より選択される化合物。
【請求項１８】
式Ｉの化合物の製造における中間体としての請求項１７記載の化合物の使用。

【公表番号】特表２００８−５４５６８６（Ｐ２００８−５４５６８６Ａ）
【公表日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１３４１１（Ｐ２００８−５１３４１１）
【出願日】平成１８年５月２２日（２００６．５．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００６／０００５９３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２６９３９
【国際公開日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ　ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】