本発明は、一般式Iの化合物、ならびに主題の化合物を含む医薬組成物を含む組成物を提供する。本発明はさらに、C型肝炎ウイルス感染を治療する方法、および肝線維症を治療する方法を含む治療方法を提供し、前記方法は一般に、治療の必要のある個体に、主題の化合物または組成物を有効量投与することに関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの構造を有する化合物であって、
【化１】

(式中、
R¹は置換アリール、置換ヘテロアリール、-C(O)OR⁴、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷および
【化２】

からなる群から選択され、
R²はアルキル、-C(O)-アルキル、
【化３】

からなる群から選択され、
R³は-OR⁹および-SO₂R¹⁰からなる群から選択され、
R⁴はアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールからなる群から選択され、
R⁵はアルキルであり、R⁶はアルキルおよびアラルキルからなる群から選択されるか、あるいはR⁵はR⁶と一緒に任意選択で置換されたヘテロシクリルまたは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成しており、
R⁷は1つまたは複数のハロゲンで置換されたフェニルであり、
R⁸は-CF₃およびメチルからなる群から選択され、
R⁹は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリールおよび任意選択で置換されたアラルキルからなる群から選択され、
R¹⁰は、アルコキシまたはアルケニルで任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、置換ヘテロアリールおよび
【化４】

からなる群から選択され、
R¹¹およびR¹²はそれぞれ水素であるか、またはそれらが結合している炭素原子とともに任意選択で置換されたシクロアルキルを形成しており、
Xはハロゲンであり、それは1〜4回出現し、
Z¹およびZ²は-CH₂-、-CF₂-および-O-(ただし、Z¹およびZ²の少なくとも1つは-CH₂-である)からなる群から独立に選択され、
ただし、R¹¹およびR¹²がそれぞれ水素であり、R²がアルキルであり、R³が-SO₂-シクロプロピルである場合、R¹は-C(O)O-t-ブチルではなく、
ただし、R¹¹およびR¹²がそれぞれ水素であり、R²が
【化５】

である場合、R³はハロゲンでジ置換された-SO₂-フェニルもしくはハロゲンでジ置換された-SO₂-チオフェンであるか、またはR¹は
【化６】

(R⁸は-CF₃である)
であり、
ただし、R¹¹およびR¹²がそれぞれ水素であり、R²が
【化７】

であり、R³が-SO₂-シクロプロピルである場合、R¹はC(O)O-t-ブチル、-C(O)O-ハロアルキルまたは-C(O)O-シクロペンチルではなく、
ただし、R¹¹およびR¹²がそれぞれ水素であり、R²が
【化８】

であり、R³が置換-SO₂-ヘテロアリールである場合、R¹は-C(O)O-シクロペンチルではなく、
ただし、R¹¹およびR¹²がそれぞれ水素であり、R²が
【化９】

であり、R³が-SO₂-シクロプロピルである場合、R¹は-C(O)O-アルキルまたは-C(O)O-ヘテロシクリルではなく、
ただし、R¹¹およびR¹²がそれぞれ水素であり、R²が
【化１０】

であり、R³が-SO₂-アルキルまたは任意選択で置換された-SO₂-アリールである場合、R¹は-C(O)O-シクロアルキルではなく、
ただし、R¹¹およびR¹²がそれぞれ水素であり、R²が
【化１１】

であり、R³が任意選択で置換された-SO₂-フェニルである場合、R¹は-C(O)O-t-ブチルではなく、
ただし、R¹¹およびR¹²がそれぞれ水素であり、R²が
【化１２】

であり、R³がアルコキシまたはアルケニルで置換された-SO₂-アルキルである場合、R¹は-C(O)O-t-ブチルであり、XはFである)
ただし、
【化１３】

【化１４】

【化１５】

からなる群からは選択されない式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
R¹が-C(O)OR⁴である請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R⁴がアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびフェニルからなる群から選択される請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R⁴がtert-ブチルである請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
R¹が以下の構造
【化１６】

(式中、R¹¹およびR¹²は水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリールおよび任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはR¹¹とR¹²は一緒にシクロアルキルを形成しており、ただし、R¹¹およびR¹²の少なくとも1つは水素でない)
を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
R¹¹およびR¹²が水素;アルキル;ハロゲン、-CN、-SO₂CH₃、-CF₃および-OCF₃の1つまたは複数で任意選択で置換されたフェニル;1つまたは複数のハロゲンで任意選択で置換されたピリジン;およびベンゾチアゾールからなる群から独立に選択されるか、またはR¹¹とR¹²が一緒にシクロペンチルを形成しており、ただし、R¹¹およびR¹²の少なくとも1つは水素でない請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R¹が-C(O)NR⁵R⁶である請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
R⁵がメチルであり、R⁶がアルキルまたはベンジルである請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
R⁵がR⁶と一緒にN-モルホリノ、1つもしくは複数のハロゲンで任意選択で置換されたN-ヘテロシクリルおよびN-イソインドリニルからなる群から選択される任意選択で置換されたヘテロシクリルまたは任意選択で置換されたヘテロアリールを形成している請求項7に記載の化合物。
【請求項１０】
R¹が
【化１７】

である請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
R⁸が-CF₃またはメチルである請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
R¹が1つまたは複数のハロゲンで置換されたフェニルである請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
R¹が-C(O)R⁷である請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
R⁷が1つまたは複数のハロゲンで置換されたフェニルからなる群から選択される請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
R³が-OR⁹である請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
R⁹が水素、ヒドロキシ、フェニルで任意選択で置換されたアルキルおよび-CF₃で任意選択で置換されたベンジルからなる群から選択される請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
R³が-SO₂R¹⁰である請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
R¹⁰がアルキル;メチル、ハロゲン、カルボキシ、CF₃およびアルコキシの1つまたは複数で任意選択で置換されたフェニル;ならびにアルキルおよびハロゲンの1つまたは複数で置換されたチオフェンからなる群から選択される請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
R¹⁰がシクロプロピルである請求項17に記載の化合物。
【請求項２０】
R¹⁰がアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキルおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
R¹¹およびR¹²がそれぞれ水素であり、
Z²が-CH₂-である
請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
本明細書で記載する化合物番号101〜907の式からなる群から選択される式を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２２】
次式
【化１８】

を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２３】
次式
【化１９】

を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２４】
次式
【化２０】

を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２５】
次式
【化２１】

を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２６】
次式
【化２２】

を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２７】
次式
【化２３】

を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２８】
次式
【化２４】

を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項２９】
薬学的に許容される賦形剤および請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３０】
NS3/NS4プロテアーゼを請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物かまたは請求項29に記載の組成物と接触させるステップを含むNS3/NS4プロテアーゼ活性を阻害する方法。
【請求項３１】
前記接触をインビボで実施する請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
C型肝炎に苦しむ対象を特定するステップと、前記化合物を、前記感染症を治療するのに有効な量で前記対象に投与するステップをさらに含む請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
有効量のヌクレオシド類似体を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項32に記載の方法。
【請求項３６】
前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項32に記載の方法。
【請求項３８】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項32に記載の方法。
【請求項３９】
前記IFN-γを、約10μg〜約300μgの量で皮下投与する請求項38に記載の方法。
【請求項４０】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項32に記載の方法。
【請求項４１】
前記IFN-αが、8日おきから14日おきの投与間隔で投与されるモノPEG化コンセンサスIFN-αである請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
前記IFN-αが、7日に1回の投与間隔で投与されるモノPEG化コンセンサスIFN-αである請求項40に記載の方法。
【請求項４３】
前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである請求項40に記載の方法。
【請求項４４】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル、シドホビルおよびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与するステップをさらに含む請求項32に記載の方法。
【請求項４５】
持続したウイルス応答が達成される請求項32に記載の方法。
【請求項４６】
前記接触をエクスビボで実施する請求項30に記載の方法。
【請求項４７】
個体の肝線維症を治療する方法であって、有効量の請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物または請求項29に記載の組成物を前記個体に投与するステップを含む方法。
【請求項４８】
有効量のヌクレオシド類似体を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項47に記載の方法。
【請求項４９】
前記ヌクレオシド類似体がリバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択される請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項47に記載の方法。
【請求項５１】
前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項47に記載の方法。
【請求項５３】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項47に記載の方法。
【請求項５４】
前記IFN-γを約10μg〜約300μgの量で皮下投与する請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項47に記載の方法。
【請求項５６】
前記IFN-αが、8日おきから14日おきの投与間隔で投与されるモノPEG化コンセンサスIFN-αである請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
前記IFN-αが、7日に1回の投与間隔で投与されるモノPEG化コンセンサスIFN-αである請求項55に記載の方法。
【請求項５８】
前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである請求項55に記載の方法。
【請求項５９】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル、シドホビルおよびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与するステップをさらに含む請求項47に記載の方法。
【請求項６０】
C型肝炎ウイルス感染症を有する個体の肝臓機能を増進させる方法であって、有効量の請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物または請求項29に記載の組成物を前記個体に投与するステップを含む方法。
【請求項６１】
有効量のヌクレオシド類似体を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
前記ヌクレオシド類似体がリバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択される請求項61に記載の方法。
【請求項６３】
有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項60に記載の方法。
【請求項６４】
前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである請求項63に記載の方法。
【請求項６５】
有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項60に記載の方法。
【請求項６６】
有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項60に記載の方法。
【請求項６７】
前記IFN-γを約10μg〜約300μgの量で皮下投与する請求項66に記載の方法。
【請求項６８】
有効量のインターフェロン-α(IFN-α)を前記個体に投与するステップをさらに含む請求項60に記載の方法。
【請求項６９】
前記IFN-αが、8日おきから14日おきの投与間隔で投与されるモノPEG化コンセンサスIFN-αである請求項68に記載の方法。
【請求項７０】
前記IFN-αが、7日に1回の投与間隔で投与されるモノPEG化コンセンサスIFN-αである請求項68に記載の方法。
【請求項７１】
前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである請求項68に記載の方法。
【請求項７２】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル、シドホビルおよびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与するステップをさらに含む請求項71に記載の方法。
【請求項７３】
次の構造
【化２５】

を有する化合物を合成する方法であって、
(a)式4-BBの化合物を式5-Hの化合物とカップリングさせて式3-Aの化合物を提供するステップと、
【化２６】

(b)式3-Aの化合物を脱保護して式3-Bを提供するステップと、
【化２７】

(c)式3-Bの化合物をBoc-L-ヒドロキシプロリン(3-D)とカップリングさせて式2-Aの化合物を提供するステップと、
【化２８】

(d)式2-Aの化合物を水素化して式1-Dの化合物を提供するステップと、
【化２９】

(e)式1-Dの化合物を脱保護して式1-Eの化合物を提供するステップと、
【化３０】

(f)式1-Eの化合物を転換させて式1-Aの化合物を提供するステップと
【化３１】

を含む方法。
【請求項７４】
次の構造
【化３２】

を有する化合物を合成する方法であって、
(a)式4-BBの化合物を式5-Hの化合物とカップリングさせて式3-Aの化合物を提供するステップと、
【化３３】

(b)式3-Aの化合物を脱保護して式3-Cの化合物を提供するステップと、
【化３４】

(c)式3-Cの化合物を式3-Fの化合物とカップリングさせて式2-Bの化合物を提供するステップと、
【化３５】

(d)式2-Bの化合物を水素化して式1-Hの化合物を提供するステップと、
【化３６】

(e)式1-Hの化合物を脱保護して式1-Iの化合物を提供するステップと、
【化３７】

(f)式1-Iの化合物を脱保護して式1-Jの化合物を提供するステップと、
【化３８】

(g)式1-Jの化合物を環化させて1-Aの化合物を提供するステップと
【化３９】

を含む方法。
【請求項７５】
次の構造
【化４０】

を有する化合物を合成する方法であって、
(a)式5-Aの化合物をけん化して式5-Bの化合物を提供するステップと、
【化４１】

(b)式5-Bの化合物をエステル化して式5-Cの化合物を提供するステップと、
【化４２】

(c)式5-Cの化合物を転換させて式5-Eの化合物を提供するステップと、
【化４３】

(d)式5-Eの化合物を5-クロロブタナールとカップリングさせて式5-Fの化合物を提供するステップと、
【化４４】

(e)式5-Fの化合物を還元して式5-Gの化合物を提供するステップと、
【化４５】

(f)式5-Gの化合物を転換させて式5-Hの化合物を提供するステップと
【化４６】

を含む方法。
【請求項７６】
次の構造
【化４７】

を有する化合物を合成する方法であって、
(a)式6-Aの化合物を保護して式6-Bの化合物を提供するステップと、
【化４８】

(b)式6-Bの化合物を臭素化して式6-Cの化合物を提供するステップと、
【化４９】

(c)式6-Cの化合物を転換させて式6-Dの化合物を提供するステップと、
【化５０】

(d)式6-Dの化合物を保護して式6-Eの化合物を提供するステップと、
【化５１】

(e)式6-Eの化合物を臭素化して式4-BBの化合物を提供するステップと
【化５２】

を含む方法。
【請求項７７】
【化５３】

【化５４】

【化５５】

からなる群から選択される化合物。
【請求項７８】
【化５６】

【化５７】

からなる群から選択される化合物。
【請求項７９】
【化５８】

【化５９】

からなる群から選択される化合物。
【請求項８０】
式2-Aの化合物を水素化して式1-Dの化合物を提供するステップ
【化６０】

を含む化学的合成方法。
【請求項８１】
式2-Bの化合物を水素化して式1-Hの化合物を提供するステップ
【化６１】

を含む化学的合成方法。
【請求項８２】
式1-Eの化合物を転換させて式1-Aの化合物を提供するステップ
【化６２】

を含む化学的合成方法。
【請求項８３】
式1-Jの化合物を環化させて式1-Aの化合物を提供するステップ
【化６３】

を含む化学的合成方法。
【請求項８４】
有効量の化合物100
【化６４】

または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与するステップを含むC型肝炎ウイルス(HCV)感染症の阻害剤を投与する方法であって、前記投与を患者による食物の摂取と一緒に施す方法。
【請求項８５】
化合物100または前記薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグの前記投与が医薬組成物を前記患者に経口で投与するステップを含み、前記医薬組成物が化合物100または前記薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む請求項84に記載の方法。
【請求項８６】
前記患者による食物の摂取が、患者による食物の摂取と一緒に投与を施さない場合より大きい、化合物100またはその活性代謝物についての血漿濃度時間曲線下面積(単回投与後のAUC_{0〜無限大}または定常状態でのAUC_0〜24)を提供するのに有効である請求項84または85に記載の方法。
【請求項８７】
前記患者による食物の摂取を、化合物100または前記薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグの投与と実質的に同時に施す請求項84から86のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
化合物100のナトリウム塩を投与するステップを含む請求項84から87のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
有効量の化合物100、
【化６５】

または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを患者に投与するステップと、
化合物100または前記薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグの前記投与が食物の摂取を伴うべきであることを含む情報を前記患者に提供するステップと
を含むC型肝炎ウイルス(HCV)感染症の阻害剤を投与する方法。
【請求項９０】
化合物100または前記薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグの前記投与が医薬組成物を患者に経口で投与するステップを含み、前記医薬組成物が化合物100または前記薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む請求項89に記載の方法。
【請求項９１】
前記医薬組成物が化合物100の薬学的に許容される塩を含む請求項90に記載の方法。
【請求項９２】
化合物100の前記薬学的に許容される塩が化合物100のナトリウム塩である請求項91に記載の方法。
【請求項９３】
医薬組成物を分配することを含む経口剤形を分配する方法であって、前記医薬組成物が化合物100、
【化６６】

または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含み、
前記医薬組成物の投与が食物の摂取を伴うべきであることを含む情報を合わせて分配するステップを含む方法。
【請求項９４】
化合物100または前記薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグの前記投与が医薬組成物を患者に経口で投与するステップを含み、前記医薬組成物が化合物100または前記薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む請求項93に記載の方法。
【請求項９５】
前記医薬組成物が化合物100の薬学的に許容される塩を含む請求項94に記載の方法。
【請求項９６】
化合物100の前記薬学的に許容される塩が化合物100のナトリウム塩である請求項95に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【公表番号】特表２０１０−５２８９８７（Ｐ２０１０−５２８９８７Ａ）
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０７５７６（Ｐ２０１０−５０７５７６）
【出願日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６２５５２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３７７７９
【国際公開日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【出願人】（５０６１２５９６０）インターミューン・インコーポレーテッド (15)
【出願人】（５０６１２５９７１）アレイ・バイオファーマ・インコーポレーテッド (10)
【Ｆターム（参考）】