ＩＡ心不全および癌の治療に有用なプロテインキナーゼＤ阻害剤としての２，４’−ビピリジニル化合物
本発明は、式Ｉ：
（Ｉ）
で示される有機化合物、その使用方法および医薬組成物を提供する。
（Ｉ）
で示される有機化合物、その使用方法および医薬組成物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシカルボニル、−ＮＲ９Ｒ１０、アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであるか；または、Ｒ２はＲ１と結合してラクタム環を形成してもよく、またはＲ２はＲ３と結合してラクタム環を形成してもよく；
Ｘは、水素、窒素、または置換または非置換炭素であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ヘテロシクリル、アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は、Ｘが水素である場合存在せず、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、スルホニル、アシル、またはアリールであり；
Ｙは、各記載において独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、または−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される：ただし、少なくとも１つのＹが−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリール、またはアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４から選択される整数である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、多形体、回転異性体、プロドラッグ、鏡像体、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ４が水素であり、Ｒ５がヘテロシクリルであるか；または
Ｒ４およびＲ５が一緒に結合して、下記ヘテロ環：
【化２】
［式中：
Ｑは、窒素、酸素、または−ＣＨであり；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アシル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルであり、またはＱが酸素である場合存在せず、またはＲ１６と結合する場合、ヘテロ環であり；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、各々独立して、水素、アルキル、アミノであるか、またはＲ１４およびＲ１５は、結合して環を形成してもよく、またはＲ１６およびＲ１７は、結合して環を形成してもよい］
を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ３が水素であり；
Ｒ２が、水素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはヘテロアリールであるか；またはＲ２はＲ１と結合してラクタム環を形成してもよく、またはＲ２はＲ３と結合してラクタム環を形成してもよく；
ＹがＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである、
請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、水素、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはピラゾリルであり；
Ｒ３が水素であるか、またはＲ２およびＲ３は結合して、ラクタム環を形成してもよく；
Ｘが
【化３】
であり；
Ｙが−ＮＨＲ１２であり、Ｙが２位にあり；
Ｒ１２が、イソプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピラニル、ピラゾリル、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２である、
請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１２が、ヒドロキシで置換されているベンジルである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１２が、メチル、フッ素、またはメトキシで置換されているフェニルである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１２が−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ピロリジニルである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１２がＮ−メチル−ピラゾリルである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
治療において用いるための請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜８いずれか１項記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む製剤。
【請求項１１】
対象におけるＰＫＤ関連症状の治療方法であって、該対象に、治療的有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の化合物を投与し、該対象の該ＰＫＤ関連症状を治療することを含む方法。
【請求項１２】
対象の該ＰＫＤ関連症状が、ＰＫＤの異常活性により特徴付けられる、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
対象の該ＰＫＤ関連症状が、ＰＫＤの異常発現により特徴付けられる、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
対象の該ＰＫＤ関連症状が、心不全、結腸直腸癌、細胞成長のレギュレーション、自己免疫性障害、または過増殖性皮膚障害から選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
心不全、結腸直腸癌、細胞成長のレギュレーション、自己免疫性障害、または過増殖性皮膚障害に関して対象を治療する方法であって、該対象に有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の化合物を投与し、該対象を治療することを含む方法。
【請求項１６】
該対象がヒトである、請求項１１〜１５いずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
ＰＫＤ関連障害または疾患の治療方法であって、対象に、有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の化合物を第二の薬剤と組み合わせて投与し、該対象をＰＫＤ関連障害または疾患について治療することを含む方法。
【請求項１８】
該第二の薬剤が、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉミミック、抗糖尿病剤、肥満抑制剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカー、またはＣＥＴＰ阻害剤である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の化合物を含み、該有効量がＰＫＤ関連症状の治療に効果的である、医薬組成物。
【請求項２０】
有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の化合物を、第二の薬剤および医薬担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項２１】
第二の薬剤が、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉミミック、抗糖尿病剤、肥満抑制剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカー、またはＣＥＴＰ阻害剤である、請求項２０の医薬組成物。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシカルボニル、−ＮＲ９Ｒ１０、アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであるか；または、Ｒ２はＲ１と結合してラクタム環を形成してもよく、またはＲ２はＲ３と結合してラクタム環を形成してもよく；
Ｘは、水素、窒素、または置換または非置換炭素であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ヘテロシクリル、アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は、Ｘが水素である場合存在せず、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、スルホニル、アシル、またはアリールであり；
Ｙは、各記載において独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、または−ＮＲ１１Ｒ１２から選択される：ただし、少なくとも１つのＹが−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアミノ、ヘテロアリール、またはアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４から選択される整数である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、多形体、回転異性体、プロドラッグ、鏡像体、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ４が水素であり、Ｒ５がヘテロシクリルであるか；または
Ｒ４およびＲ５が一緒に結合して、下記ヘテロ環：
【化２】
［式中：
Ｑは、窒素、酸素、または−ＣＨであり；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アシル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルであり、またはＱが酸素である場合存在せず、またはＲ１６と結合する場合、ヘテロ環であり；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、各々独立して、水素、アルキル、アミノであるか、またはＲ１４およびＲ１５は、結合して環を形成してもよく、またはＲ１６およびＲ１７は、結合して環を形成してもよい］
を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ３が水素であり；
Ｒ２が、水素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはヘテロアリールであるか；またはＲ２はＲ１と結合してラクタム環を形成してもよく、またはＲ２はＲ３と結合してラクタム環を形成してもよく；
ＹがＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである、
請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、水素、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはピラゾリルであり；
Ｒ３が水素であるか、またはＲ２およびＲ３は結合して、ラクタム環を形成してもよく；
Ｘが
【化３】
であり；
Ｙが−ＮＨＲ１２であり、Ｙが２位にあり；
Ｒ１２が、イソプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピラニル、ピラゾリル、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２である、
請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１２が、ヒドロキシで置換されているベンジルである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１２が、メチル、フッ素、またはメトキシで置換されているフェニルである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１２が−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ピロリジニルである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１２がＮ−メチル−ピラゾリルである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
治療において用いるための請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜８いずれか１項記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む製剤。
【請求項１１】
対象におけるＰＫＤ関連症状の治療方法であって、該対象に、治療的有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の化合物を投与し、該対象の該ＰＫＤ関連症状を治療することを含む方法。
【請求項１２】
対象の該ＰＫＤ関連症状が、ＰＫＤの異常活性により特徴付けられる、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
対象の該ＰＫＤ関連症状が、ＰＫＤの異常発現により特徴付けられる、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
対象の該ＰＫＤ関連症状が、心不全、結腸直腸癌、細胞成長のレギュレーション、自己免疫性障害、または過増殖性皮膚障害から選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
心不全、結腸直腸癌、細胞成長のレギュレーション、自己免疫性障害、または過増殖性皮膚障害に関して対象を治療する方法であって、該対象に有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の化合物を投与し、該対象を治療することを含む方法。
【請求項１６】
該対象がヒトである、請求項１１〜１５いずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
ＰＫＤ関連障害または疾患の治療方法であって、対象に、有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の化合物を第二の薬剤と組み合わせて投与し、該対象をＰＫＤ関連障害または疾患について治療することを含む方法。
【請求項１８】
該第二の薬剤が、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉミミック、抗糖尿病剤、肥満抑制剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカー、またはＣＥＴＰ阻害剤である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の化合物を含み、該有効量がＰＫＤ関連症状の治療に効果的である、医薬組成物。
【請求項２０】
有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の化合物を、第二の薬剤および医薬担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項２１】
第二の薬剤が、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉミミック、抗糖尿病剤、肥満抑制剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカー、またはＣＥＴＰ阻害剤である、請求項２０の医薬組成物。
【公表番号】特表２０１１−５２２８６５（Ｐ２０１１−５２２８６５Ａ）
【公表日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１２９９５（Ｐ２０１１−５１２９９５）
【出願日】平成２１年６月１２日（２００９．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５７２９８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５０２３０
【国際公開日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月１２日（２００９．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５７２９８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５０２３０
【国際公開日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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