ＩｇＥを調節し、細胞増殖を阻害するためのフェニル−インドール化合物
本発明は、アレルゲンに対するＩｇＥ応答小分子阻害剤を対象とし、この阻害剤は、アレルギーおよび／または喘息、あるいはＩｇＥが病原であるどの病気の治療にも有用である。本発明はまた、細胞増殖阻害剤であり、したがって抗癌剤として有用であるフェニル−インドール分子に関する。本発明は、さらに、サイトカインおよび白血球を抑制する小分子にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アレルギーおよび／または喘息、あるいはＩｇＥが病原である病気いずれの治療にも有用である、ＩｇＥのアレルゲンに対する反応の小分子阻害剤に関する。また、本発明は、増殖阻害剤であり、したがって抗癌剤として有用な小分子に関する。本発明は、さらに、サイトカインおよび白血球を抑制する小分子に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギーおよび喘息
米国では、人口の約５％、推定１０００万人が喘息を持っている。米国における喘息の推定費用は６０億ドルを上回る。救急医療を求める喘息患者の約２５％は入院が必要であり、喘息についての最大の個々の直接医療費は、入院医療サービス（救急医療）であり、１６億ドルを上回る費用である。処方薬の費用は、１９８５年から１９９０年の間に５４％増加し、１１億ドルに迫った（Ｋｅｌｌｙ、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ、第１２巻、第１３Ｓ〜２１Ｓ頁（１９９７年））。
【０００３】
全米外来診療調査によれば、喘息は全外来診療の１％を占め、この疾患は児童の学校欠席の重大な原因であり続けている。この疾患プロセスの理解の向上および薬物の向上にもかかわらず、喘息の罹患率および死亡率は、この国および世界中で、増加し続けている（米国保健社会福祉省、１９９１年、広報、第９１−３０４２号）。したがって、喘息は重大な国民全体の健康問題となっている。
【０００４】
喘息症状の発症に伴う病態生理学的プロセスは、共に、喘鳴、胸部圧迫感、および呼吸困難を引き起こす気管支収縮によって特徴付けられる２相に分類することができる。第１の初期相喘息反応は、アレルゲン、刺激物、または運動によって誘発される。アレルゲンは、肥満細胞上の受容体に結合した免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）分子を架橋させ、これらにヒスタミンを含む多くの前炎症性メディエータを放出させる。付加的な誘因としては、運動、または低温乾燥空気の吸入に続く気道組織での浸透圧変化が挙げられる。続く第２の後期相反応は、活性化した好酸球や他の炎症性細胞の気道組織への浸潤、上皮細胞剥離、および気道内における高粘性の粘液の存在を特徴とする。この炎症反応によって生じた損傷によって気道は「刺激され」または感作された状態になり、小さな誘因があれば続いて喘息症状が引き出される。
【０００５】
喘息の待期療法には、多くの薬物を利用することができるが、その効力は著しく異なる。短時間作用型β２−アドレナリンアゴニストであるテルブタリンおよびアルブテロールは、長く喘息治療の主要薬剤であり、気管支拡張薬として主として初期相中に作用する。新たな長時間作用型β２−アゴニストであるサルメテロールおよびフォルモテロールは、後期反応の気管支収縮成分を減少させることができる。しかしながら、このβ２−アゴニストは顕著な抗炎症活性を持たないので、これらは気管支過敏性に対して効果がない。
【０００６】
多数の他の薬物は、初期または後期喘息反応の特定の態様をターゲットとする。たとえば、ロラタジンと同様に抗ヒスタミン薬は、初期のヒスタミンを介した炎症反応を阻害する。アゼラスチンやケトチフェンなどの新しい抗ヒスタミン薬のいくつかは、抗炎症性作用および弱い気管支拡張性作用の両方を有しているが、現在これらは喘息治療においてどんな効力も確認されていない。テオフィリン／キサンチンのようなホスホジエステラーゼ阻害剤は、後期炎症反応を弱めることができるが、これらの化合物が気管支過敏性を低減させる証拠は全くない。重い気管支収縮を抑えるために急性喘息の場合に使用される臭化イプラトピウムのような抗コリン作用薬は、初期または後期相炎症に対して効果がなく、気管支過敏性に対しても効果がなく、したがって、長期療法には本質的にまったく役に立たない。
【０００７】
ブデソニドのようなコルチコステロイド薬は、最も強力な抗炎症剤である。クロモリンやネドクロミルのような炎症性メディエータ遊離抑制剤は、肥満細胞を安定させ、それによってアレルゲンに対する後期相炎症反応を阻害することによって作用する。したがって、クロモリン、ネドクロミル、およびコルチコステロイドは全て、気道に対する炎症性損傷の感作効果を最小限度に抑えることによって気管支過敏性を低減させる。遺憾ながら、これらの抗炎症剤は気管支を拡張しない。
【０００８】
喘息性炎症の特定の態様を阻害するいくつかの新しい薬剤が開発されている。たとえば、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＩＣＩ−２０４，２１９、アコレート）は、ロイコトリエンを介する作用を特に阻害する。ロイコトリエンは、気道の炎症および気管支収縮の両方の発生に関係している。
【０００９】
このように、現在、多数の薬物を喘息の治療に利用することができるが、これらの化合物は、主として一時的な緩和剤である、および／または、重大な副作用を有する。したがって、症状のカスケードよりはむしろ、根本的な原因をターゲットとする新規な治療手法が非常に望まれている。喘息およびアレルギーは、ＩｇＥを介する事象に対する共通の依存性を共に有している。実際、過剰なＩｇＥ生成が、アレルギー一般、特にアレルギー性喘息の根本原因であることは知られている（ＤｕｐｌａｎｔｉｅｒおよびＣｈｅｎｇ、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第２９巻、第７３〜８１頁（１９９４年））。したがって、ＩｇＥ濃度を減少させる化合物は、喘息およびアレルギーの根本原因を治療するのに有効であり得る。
現在の治療のどれも過剰な循環ＩｇＥを除去しない。血漿ＩｇＥを低下させることによってアレルギー反応を低減できるという仮説は、キメラ抗ＩｇＥ抗体ＣＧＰ−５１９０１、および組換えヒト化単クローン抗体ｒｈｕＭＡＢ−Ｅ２５を用いた最近の臨床結果によって確認された。実際、Ｔａｎｏｘ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．、およびＮｏｖａｒｔｉｓ ＡＧの３社は、ヒト化抗ＩｇＥ抗体の開発において共同研究を行っており（ＢｉｏＷｏｒｌｄ（登録商標）Ｔｏｄａｙ、１９９７年２月２６日，第２頁）、この抗体は過剰なＩｇＥを無力化することによってアレルギーおよび喘息を治療する。既に、Ｔａｎｏｘ社は、抗ＩｇＥ抗体ＣＧＰ−５１９０１を好結果で試験し、この抗体は、１５５人の患者で、第ＩＩ相試験においてアレルギー性鼻炎の鼻の症状の重症度および持続時間を低減させた（Ｓｃｒｉｐ ＃２０８０、１９９５年１１月２４日，第２６頁）。最近では、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社が、その組換えヒト化単クローン抗体ｒｈｕＭＡＢ−Ｅ２５の５３６人の患者での第ＩＩ／ＩＩＩ相試験から肯定的な結果を示した（ＢｉｏＷｏｒｌｄ（登録商標）Ｔｏｄａｙ、１９９８年１１月１０日，第１頁）。注射によって投与した（必要に応じて２〜４週間毎に最高用量３００ｍｇ）抗体ｒｈｕＭＡＢ−Ｅ２５によって、患者が追加の「救済」薬（抗ヒスチミン剤および鬱血除去剤）を必要とした日数はプラシーボと比べて５０％減少した。より最近では、米国コロラド州デンバーにある国立ユダヤ医学研究センター（National Jewish Medical and Research Center）のＨｅｎｒｙ Ｍｉｌｇｒｏｍ博士らが、中程度から重度の喘息患者でのｒｈｕＭＡＢ−２５の臨床試験結果（３１７人の患者に１２週間、２週間毎に静脈注射（ｉｖ注射）した）を発表し、この薬物が「突破口になる」と結論付けた（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９９年１２月２３日）。この製品の生物製剤承認申請（Biologics
License Application；ＢＬＡ）は、２０００年６月にＮｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｔａｎｏｘ Ｉｎｃ．、およびＧｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．により共同でＦＤＡに提出されている。抗ＩｇＥ抗体試験の肯定的な結果によって、ＩｇＥのダウンレギュレーションを狙った治療戦略が有効であることが示唆されている。
【００１０】
癌および過剰増殖疾患
細胞増殖は、ほとんどの生物学的プロセスの正常な機能に欠かせない、正常なプロセスである。細胞増殖は、生物全てにおいて起こり、２つの主要なプロセス：核分裂（有糸分裂）および細胞質分裂を伴う。生物は絶えず成長し、細胞を交換しているので、細胞増殖は健康な細胞の活力に不可欠である。正常な細胞増殖の崩壊は、様々な疾患を引き起こす結果になり得る。たとえば、細胞の過剰増殖は、乾癬、血栓症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、脳卒中、平滑筋新生物（腫瘍）、子宮筋腫または線維腫、ならびに人工血管および移植臓器の閉塞性疾患を引き起こすことがある。異常細胞増殖は、最も一般的には、腫瘍形成および癌に関連付けられる。
【００１１】
癌は、深刻な病気であり、米国において、および世界で主要な死亡原因の１つである。実際、癌は、米国では第２位の死亡原因である。国立医療研究所（National Institute of Health）によれば、癌についての年間費用は全体で約１０７０億ドルであり、この費用には直接医療費３７０億ドル、病気のために失われた生産性に関しての間接的費用１１０億ドル、および早すぎる死のために失われた生産性に関しての間接的費用５９０億ドルが含まれる。驚くことではないが、この甚大な被害をもたらす病気に対処するための新規な治療法および予防方法を開発するために相当な努力が行われている。
【００１２】
現在、癌は、主として手術、放射線療法、および化学療法の組合せを使用して治療される。化学療法は、癌細胞の複製および代謝を撹乱するための化学薬品の使用を伴う。現在、癌を治療するのに使用されている化学療法薬は、５つの主要なグループ：天然物およびその誘導体；アンタサイクリン（ａｎｔｈａｃｙｃｌｉｎｅ）；アルキル化剤；抗増殖剤；およびホルモン剤に分類することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態の一目的は、ＩｇＥを調節するためのフェニル−インドール化合物およびその方法を提供することである。別の目的は、細胞増殖を阻害するためのフェニル−インドール組成物およびその方法を提供することである。本発明のいくつかの実施形態のさらに別の目的は、ＩＬ−４、ＩＬ−５、好酸球、およびリンパ球を含むが、これらに限定されないサイトカインおよび白血球を阻害することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態の小分子の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ Ｉ）で規定される。
【００１５】
【化１】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００１６】
好ましい実施形態としては、式Ｓ−１〜Ｓ−１２３で示されるような属（Genus）Ｉの種が挙げられる。
【００１７】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＩＩ）で規定される。
【００１８】
【化２】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００１９】
好ましい実施形態としては、式Ｔ−１〜Ｔ−１０２で示されるような属（Genus）ＩＩの種が挙げられる。
【００２０】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＩＩＩ）で規定される。
【００２１】
【化３】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００２２】
好ましい実施形態としては、式Ｕ−１〜Ｕ−１８で示されるような属（Genus）ＩＩＩの種が挙げられる。
【００２３】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＩＶ）で規定される。
【００２４】
【化４】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００２５】
好ましい実施形態としては、式Ｖ−１〜Ｖ−２８で示されるような属（Genus）ＩＶの種が挙げられる。
【００２６】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ Ｖ）で規定される。
【００２７】
【化５】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００２８】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＶＩ）で規定される。
【００２９】
【化６】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００３０】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＶＩＩ）で規定される。
【００３１】
【化７】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００３２】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＶＩＩＩ）で規定される。
【００３３】
【化８】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００３４】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一つの亜属は、亜属（Subgenus） Ｉａとして、次の式で規定される。
【００３５】
【化９】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００３６】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一つの亜属は、亜属（Subgenus） ＩＩａとして、次の式で規定される。
【００３７】
【化１０】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００３８】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一つの亜属は、亜属（Subgenus） ＩＩｂとして、次の式で規定される。
【００３９】
【化１１】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００４０】
本明細書で開示した各化学構造について、明確にするために、ヘテロ原子上の水素原子は省略している。ヘテロ原子上に結合していない原子価が示されている場合、これらの原子価は水素原子が結合しているとみなされる。
【００４１】
哺乳動物における過剰なＩｇＥおよび／または異常細胞増殖（たとえば癌）に関係する病状を治療する方法も開示する。一態様では、この方法は、先に開示した小分子の群（family）の少なくとも１種のフェニル−インドール化合物を含む製剤（調合薬）を、ＩｇＥを抑制する量または細胞増殖を妨げる量で、哺乳動物に投与する工程を含む。
【００４２】
治療方法の変更形態によれば、小分子ＩｇＥ抑制化合物は、アレルギー反応に伴う症状の低減に活性である追加薬剤少なくとも１種と併せて投与することができる。一実施形態では、小分子阻害剤は少なくとも１種の追加活性成分と混合して、薬剤組成物を形成することができる。あるいは、小分子阻害剤は、少なくとも１種の追加活性剤と同時に、または異なる治療法に従って共に投与することができる。
【００４３】
少なくとも１種の追加活性成分は、テルブタリンおよびアルブテロールからなる群より選択される短時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト；サルメテロールおよびフォルモテロールからなる群より選択される長時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト；ロラタジン、アゼラスチン、およびケトチフェンからなる群より選択される抗ヒスタミン薬；ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、炎症性メディエータ遊離抑制剤、または、ロイコトリエン受容体アンタゴニストであってよい。
【００４４】
別の実施形態では、フェニル−インドール化合物を少なくとも１種の追加活性剤と併せて投与することができる。これらの活性剤としては、抗真菌薬、抗ウイルス剤、抗生物質、抗炎症剤、および抗癌剤が挙げられる。抗癌剤としては、それだけに限定されないが、アルキル化剤［ロムスチン、カルムスチン、ストレプトゾシン、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、チオテパ、ダカーバジン、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、トリエチレンメラミン、ブスルファン、ピポブロマン、およびミトーテン］、代謝拮抗物質［メトトレキサート、トリメトレキサート、ペントスタチン、シタラビン、アラ−ＣＭＰ、リン酸フルダラビン、ヒドロキシ尿素、フルオロウラシル、フロクスウリジン、クロロデオキシアデノシン、ゲムシタビン、チオグアニン、および６−メルカプトプリン］、ＤＮＡ切断剤［ブレオマイシン］、トポイソメラーゼＩ阻害剤［トポテカン、イリノテカンおよびカンプトセシン］、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤［ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、およびエトポシド］、ＤＮＡ結合剤［ダクチノマイシンおよびミトラマイシン］、および紡錘体毒［ビンブラスチン、ビンクリスチン、ナベルビン、パクリタキセル、およびドセタキセル］が挙げられる。
【００４５】
別の実施形態では、１種以上の他の治療と併せて、好ましい実施形態のフェニル−インドール化合物を投与する。この治療としては、それだけに限定されないが、放射線療法、免疫療法、遺伝子治療、および手術が挙げられる。これらの併用療法は、同時にまたは連続的に施してよい。たとえば、放射線療法をフェニル−インドール化合物の投与と共に施すことができるし、また、放射線療法をフェニル−インドール化合物の投与の前あるいは後のいつでも施すことができる。
【００４６】
１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量の小分子ＩｇＥ阻害化合物を毎日、分割用量で投与することが好ましい。
【００４７】
属（Genus）Ｉ、属ＩＩ、属ＩＩＩ、属ＩＶ、属Ｖ、属ＶＩ、属ＶＩＩ、または属ＶＩＩＩから選択される少なくとも１種の化合物を含む製剤を、治療量で、哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における過剰なＩｇＥまたは異常細胞増殖に関係する病状を治療する方法も開示する。別の好ましい実施形態では、亜属（Subgenus）Ｉａ、ＩＩａ、またはＩＩｂから選択される少なくとも１種の化合物を含む製剤を、治療量で、哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における過剰なＩｇＥまたは異常細胞増殖に関係する病状を治療する方法も開示する。
【発明の効果】
【００４８】
本明細書で規定される、癌などの望ましくない、無制御または異常な細胞増殖が介在する病気およびプロセスを治療する方法は、細胞増殖を阻害するために、哺乳動物に、本明細書で開示したフェニル−インドール化合物の組成物を投与することを伴う。この方法は、腫瘍の形成および進行を予防または治療するのに特に有用である。好ましい実施形態では、開示した化合物および方法は、エストロゲン受容体陽性乳癌およびエストロゲン受容体陰性乳癌を治療するのに特に有用である。
【００４９】
本発明の範囲内の他の変形形態は、以下の詳細な説明を参照することによって、より十分に理解することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
好ましい実施形態は、アレルギーおよび／または喘息、あるいはＩｇＥが病原である病気いずれの治療にも有用である小分子ＩｇＥ阻害剤を対象とする。阻害剤は、ＩｇＥの合成、活性、放出、代謝、分解、除去および／または薬物動態学に影響を及ぼすことができる。本明細書で開示した特定の化合物は、ｅｘ ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイの両方においてＩｇＥ濃度を抑制する能力で確認した。好ましい実施形態で開示した化合物は、腫瘍の発生および癌などの他の増殖性疾患、炎症性疾患、循環器系疾患を含むが、それだけには限られない異常細胞増殖に関係する病気の治療にも有用である。臨床治療法の開発および最適化は、以下に記載したｅｘ ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイを参照することによって当業者はモニターすることができる。さらに、本発明のいくつかの実施形態は、ＩＬ−４、ＩＬ−５、好酸球、およびリンパ球を含むが、それだけには限られないサイトカインおよび白血球を阻害するフェニル−インドール化合物を対象とする。
【００５１】
Ｅｘ Ｖｉｖｏアッセイ
この系は、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗原のプライミングから始まり、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの２次抗体反応を測定する。以下のものを含むパラメータの範囲について基本プロトコルを記録し、最適化した：プライミングのための抗原の用量およびプライミング後のタイムスパン、ｉｎ ｖｉｔｒｏで培養する細胞の数、ｉｎ ｖｉｔｒｏで２次ＩｇＥ（および他のＩｇの）応答を引き出すための抗原の濃度、ｉｎ ｖｉｔｒｏで最適なＩｇＥ応答を可能にするウシ胎仔血清（ＦＢＳ）バッチ、プライミングしたＣＤ４＋Ｔ細胞およびハプテン特異的Ｂ細胞の重要性、およびＩｇＥについてのＥＬＩＳＡアッセイの特異性（ＭａｒｃｅｌｌｅｔｔｉおよびＫａｔｚ、Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第１３５巻、第４７１〜４８９頁（１９９１年）、参照により本明細書に含まれる）。
【００５２】
このプロジェクトのために使用した実際のプロトコルは、よりハイスループット分析に適合させた。ＢＡＬＢ／ｃＢｙｊマウスは、ミョウバン４ｍｇに吸着させたＤＮＰ−ＫＬＨ１０μｇの腹腔内投与で免疫化し、１５日後に屠殺した。脾臓を切り取り、組織グラインダーで均質化し、２度洗浄し、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、および０．０００５％の２−メルカプトエタノールを加えたＤＭＥＭ中で保存した。脾臓細胞培養はＤＮＰ−ＫＬＨ（１０ｎｇ／ｍｌ）の存在下または非存在下で確立させた（９６ウェルプレート４個１組で２００万〜３００万細胞／ｍｌ、０．２ｍｌ／ウェル）。抗原を含む脾臓細胞培養物に試験化合物（２μｇ／ｍｌおよび５０ｎｇ／ｍｌ）を加え、１０％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で８日間培養した。
【００５３】
８日後に培養上清を集め、ＭａｒｃｅｌｌｅｔｔｉおよびＫａｔｚ（上記）が記載した特異的アイソタイプ選択性ＥＬＩＳＡアッセイを変更したものによってＩｇを測定した。ハイスループットを促進するために、このアッセイに変更を加えた。ＤＮＰ−ＫＬＨまたはＤＮＰ−ＯＶＡを一晩中コーティングすることによってＥＬＩＳＡプレートを調製した。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）でブロッキングした後、各培養上清のアリコートは希釈し（ＢＳＡ、アジ化ナトリウム、およびＴｗｅｅｎ２０を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１：４）、ＥＬＩＳＡプレートに加え、４℃の加湿容器内で終夜培養した。ビオチン化ヤギ抗マウスＩｇＥ（ｂ−ＧＡＭＥ）、ＡＰ−ストレプトアビジン、および基質で連続して培養した後、ＩｇＥ濃度を定量した。
【００５４】
培養上清を２００倍に希釈し、ビオチン化ヤギ抗マウスＩｇＧ１（ｂ−ＧＡＭＧ１）をｂ−ＧＡＭＥの代わりに用いたことを除き、同様にして、抗原特異的ＩｇＧ１を測定した。培養上清を１：２０で希釈し、ビオチン化ヤギ抗マウスＩｇＧ２ａ（ｂ−ＧＡＭＧ２ａ）で培養した後、ＤＮＰ−ＫＬＨでコーティングしたＥＬＩＳＡプレートでＩｇＧ２ａを測定した。各アイソタイプの定量は、検量線との比較によって決定した。全抗体の検出レベルは約２００〜４００ｐｇ／ｍｌであり、ＩｇＥ用ＥＬＩＳＡ中の他のどんなＩｇアイソタイプとの交差反応性も０．００１％未満であった。
【００５５】
Ｉｎ Ｖｉｖｏアッセイ
ｅｘ ｖｉｖｏアッセイ（上記）において活性であることが判明した化合物は、さらに、ｉｎ ｖｉｖｏでＩｇＥ応答を抑制する活性について試験した。保菌者で免疫化する前に低線量の放射線照射を受けたマウスは、７日後に抗原による攻撃に対して高いＩｇＥ応答を示した。抗原感作の直前および直後に試験化合物を投与することによって、その薬物のＩｇＥ応答抑制能力を測定した。血清中の抗原特異的ＩｇＥ、ＩｇＧ１、およびＩｇＧ２ａの濃度を比較した。
【００５６】
雌のＢＡＬＢ／ｃＢｙｊマウスを、毎日の光サイクル開始後、２５０ラドで７時間照射した。２時間後に、ミョウバン４ｍｇ中のＫＬＨ２μｇの腹腔内投与でマウスを免疫化した。６日後に、２日から７日連続して薬物注射を１日１回または２回のどちらかすることを開始した。典型的には、腹腔内注射および経口投入は、１０％エタノールおよび０．２５％メチルセルロースを含む生理食塩水の懸濁液（１５０μｌ／注射）として施した。各治療グループは、５〜６匹のマウスから構成した。薬物投与２日目、朝の薬物注射の直後に、ミョウバン４ｍｇ中のＤＮＰ−ＫＬＨ２μｇを腹腔内投与した。ＤＮＰ−ＫＬＨの攻撃後、マウスを７〜２１日間飼育した。
【００５７】
抗原特異的ＩｇＥ、ＩｇＧ１、およびＩｇＧ２ａ抗体をＥＬＩＳＡによって測定した。眼窩周囲出血を１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を生理食塩水で５倍に希釈し、再度遠心分離した。各血液の抗体濃度は４種の希釈液（３通り）のＥＬＩＳＡによって測定し、検量線：抗ＤＮＰ ＩｇＥ（１：１００〜１：８００）、抗ＤＮＰ ＩｇＧ２ａ（１：１００〜１：８００）、および抗ＤＮＰ ＩｇＧ１（１：１６００〜１：１２８００）と比較した。
【００５８】
好ましい実施形態の活性化合物
副題、属（Genus）Ｉ、属ＩＩ、属ＩＩＩ、属ＩＶ、属Ｖ、属ＶＩ、属ＶＩＩ、および属ＶＩＩＩにおいて特定した以下の一連の化合物は、ｅｘ ｖｉｖｏモデルおよびｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて強力なＩｇＥ阻害剤であることが見出された。これらの化合物は抗増殖作用も示し、そのようなものとして、癌を含む過剰増殖疾患を治療する薬剤として使用することができる。
【００５９】
属（Genus）Ｉの化合物
小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ Ｉ）で規定される。
【００６０】
【化１２】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００６１】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一つの亜属は、亜属（Subgenus） Ｉａとして、次の式で規定される。
【００６２】
【化１３】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００６３】
次の具体的な化合物は、以下に記載するように合成され、ｅｘ ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイの両方において活性であることが見出だされた。それらは、属（Genus）Ｉの定義内に包含される。
【００６４】
【表１】
【００６５】
【表２】
【００６６】
【表３】
【００６７】
【表４】
【００６８】
【表５】
【００６９】
【表６】
【００７０】
【表７】
【００７１】
【表８】
【００７２】
【表９】
【００７３】
【表１０】
属（Genus）Ｉの化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム（Synthetic
Scheme）Ｉと呼ぶ以下の反応が挙げられる。
【００７４】
【化１４】
属（Genus）Ｉの化合物の合成
合成スキームＩは、属（Genus）Ｉの化合物を調製するために使用できる一方法を示す。属（Genus）Ｉの化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
【００７５】
化合物Ｅは、属（Genus）Ｉに含まれる化合物の代表である。
【００７６】
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、化合物Ａ〜Ｅを製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
【００７７】
本明細書に記載した、好ましい実施形態の化合物Ａ〜Ｅを調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉｌｅｙ（ニューヨーク）、１９８１年を参照されたい。
【００７８】
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
【００７９】
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【００８０】
上記の化合物Ａ〜Ｅの塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の化合物Ａ〜Ｅとを反応させることによって調製される。
【００８１】
属（Genus）ＩＩの化合物
小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＩＩ）で規定される。
【００８２】
【化１５】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００８３】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一つの亜属は、亜属（Subgenus） ＩＩａとして、次の式で規定される。
【００８４】
【化１６】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００８５】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一つの亜属は、亜属（Subgenus） ＩＩｂとして、次の式で規定される。
【００８６】
【化１７】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００８７】
次の具体的な化合物は、以下に記載するように合成され、ｅｘ ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイの両方において活性であることが見出だされた。それらは、属（Genus）ＩＩの定義内に包含される。
【００８８】
【表１１】
【００８９】
【表１２】
【００９０】
【表１３】
【００９１】
【表１４】
【００９２】
【表１５】
【００９３】
【表１６】
【００９４】
【表１７】
【００９５】
【表１８】
【００９６】
【表１９】
属（Genus）ＩＩの化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム（Synthetic
Scheme）ＩＩと呼ぶ以下の反応が挙げられる。
【００９７】
【化１８】
【００９８】
【化１９】
属（Genus）ＩＩの化合物の合成
合成スキームＩＩは、属（Genus）ＩＩの化合物を調製するために使用できる一方法を示す。合成スキームＩＩａは、属（Genus）ＩＩの化合物を調製するために使用できる一方法の一実施形態を示す。属（Genus）ＩＩの化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
【００９９】
化合物Ｋは、属（Genus）ＩＩに含まれる化合物の代表である。
【０１００】
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、化合物Ｆ〜Ｋを製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
【０１０１】
本明細書に記載した、好ましい実施形態の化合物Ｆ〜Ｋを調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉｌｅｙ（ニューヨーク）、１９８１年を参照されたい。
【０１０２】
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
【０１０３】
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【０１０４】
上記の化合物Ｆ〜Ｋの塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の化合物Ｆ〜Ｋとを反応させることによって調製される。
【０１０５】
属（Genus）ＩＩの化合物の例を配列で以下に示す。好ましい化合物は上記の方法によって合成することができる。
【０１０６】
【化２０】
企画（Project）Ｉで示される式で化合物の一群（family）が作られる。置換基Ｒ１およびＲ２は、以下に示す置換基１〜２０より選択される。
【０１０７】
【化２１】
属（Genus）ＩＩＩの化合物
小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＩＩＩ）で規定される。
【０１０８】
【化２２】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【０１０９】
次の具体的な化合物は、以下に記載するように合成され、ｅｘ ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイの両方において活性であることが見出だされた。それらは、属（Genus）ＩＩＩの定義内に包含される。
【０１１０】
【表２０】
【０１１１】
【表２１】
属（Genus）ＩＩＩの化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム（Synthetic
Scheme）ＩＩＩと呼ぶ以下の反応が挙げられる。
【０１１２】
【化２３】
属（Genus）ＩＩＩの化合物の合成
合成スキームＩＩＩは、属（Genus）ＩＩＩの化合物を調製するために使用できる一方法を示す。属（Genus）ＩＩＩの化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
【０１１３】
化合物Ｑは、属（Genus）ＩＩＩに含まれる化合物の代表である。
【０１１４】
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、化合物Ｌ〜Ｑを製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
【０１１５】
本明細書に記載した、好ましい実施形態の化合物Ｌ〜Ｑを調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉｌｅｙ（ニューヨーク）、１９８１年を参照されたい。
【０１１６】
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
【０１１７】
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【０１１８】
上記の化合物Ｌ〜Ｑの塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の化合物Ｌ〜Ｑとを反応させることによって調製される。
【０１１９】
属（Genus）ＩＶの化合物
小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＩＶ）で規定される。
【０１２０】
【化２４】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【０１２１】
次の具体的な化合物は、以下に記載するように合成され、ｅｘ ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイの両方において活性であることが見出だされた。それらは、属（Genus）ＩＶの定義内に包含される。
【０１２２】
【表２２】
【０１２３】
【表２３】
【０１２４】
【表２４】
属（Genus）ＩＶの化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム（Synthetic
Scheme）ＩＶと呼ぶ以下の反応が挙げられる。
【０１２５】
【化２５】
属（Genus）ＩＶの化合物の合成
合成スキームＩＶは、属（Genus）ＩＶの化合物を調製するために使用できる一方法を示す。属（Genus）ＩＶの化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
【０１２６】
化合物Ｖは、属（Genus）ＩＶに含まれる化合物の代表である。
【０１２７】
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、化合物Ｒ〜Ｖを製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
【０１２８】
本明細書に記載した、好ましい実施形態の化合物Ｒ〜Ｖを調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉｌｅｙ（ニューヨーク）、１９８１年を参照されたい。
【０１２９】
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
【０１３０】
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【０１３１】
上記の化合物Ｒ〜Ｖの塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の化合物Ｒ〜Ｖとを反応させることによって調製される。
【０１３２】
属（Genus）Ｖの化合物
小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ Ｖ）で規定される。
【０１３３】
【化２６】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【０１３４】
属（Genus）Ｖの化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム（Synthetic
Scheme）Ｖと呼ぶ以下の反応が挙げられる。
【０１３５】
【化２７】
属（Genus）Ｖの化合物の合成
合成スキームＶは、属（Genus）Ｖの化合物を調製するために使用できる一方法を示す。属（Genus）Ｖの化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
【０１３６】
化合物ＢＢは、属（Genus）Ｖに含まれる化合物の代表である。
【０１３７】
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、化合物Ｗ〜ＢＢを製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
【０１３８】
本明細書に記載した、好ましい実施形態の化合物Ｗ〜ＢＢを調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉｌｅｙ（ニューヨーク）、１９８１年を参照されたい。
【０１３９】
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
【０１４０】
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【０１４１】
上記の化合物Ｗ〜ＢＢの塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の化合物Ｗ〜ＢＢとを反応させることによって調製される。
【０１４２】
属（Genus）ＶＩの化合物
小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＶＩ）で規定される。
【０１４３】
【化２８】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【０１４４】
属（Genus）ＶＩの化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム（Synthetic
Scheme）ＶＩと呼ぶ以下の反応が挙げられる。
【０１４５】
【化２９】
属（Genus）ＶＩの化合物の合成
合成スキームＶＩは、属（Genus）ＶＩの化合物を調製するために使用できる一方法を示す。属（Genus）ＶＩの化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
【０１４６】
化合物ＨＨは、属（Genus）ＶＩに含まれる化合物の代表である。
【０１４７】
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、化合物ＣＣ〜ＨＨを製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
【０１４８】
本明細書に記載した、好ましい実施形態の化合物ＣＣ〜ＨＨを調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉｌｅｙ（ニューヨーク）、１９８１年を参照されたい。
【０１４９】
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
【０１５０】
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【０１５１】
上記の化合物ＣＣ〜ＨＨの塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の化合物ＣＣ〜ＨＨとを反応させることによって調製される。
【０１５２】
属（Genus）ＶＩＩの化合物
小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＶＩＩ）で規定される。
【０１５３】
【化３０】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【０１５４】
属（Genus）ＶＩＩの化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム（Synthetic
Scheme）ＶＩＩと呼ぶ以下の反応が挙げられる。
【０１５５】
【化３１】
属（Genus）ＶＩＩの化合物の合成
合成スキームＶＩＩは、属（Genus）ＶＩＩの化合物を調製するために使用できる一方法を示す。属（Genus）ＶＩＩの化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
【０１５６】
化合物ＮＮは、属（Genus）ＶＩＩに含まれる化合物の代表である。
【０１５７】
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、化合物ＩＩ〜ＮＮを製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
【０１５８】
本明細書に記載した、好ましい実施形態の化合物ＩＩ〜ＮＮを調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉｌｅｙ（ニューヨーク）、１９８１年を参照されたい。
【０１５９】
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
【０１６０】
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【０１６１】
上記の化合物ＩＩ〜ＮＮの塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の化合物ＩＩ〜ＮＮとを反応させることによって調製される。
【０１６２】
属（Genus）ＶＩＩＩの化合物
小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＶＩＩＩ）で規定される。
【０１６３】
【化３２】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【０１６４】
属（Genus）ＶＩＩＩの化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム（Synthetic
Scheme）ＶＩＩＩと呼ぶ以下の反応が挙げられる。
【０１６５】
【化３３】
属（Genus）ＶＩＩＩの化合物の合成
合成スキームＶＩＩＩは、属（Genus）ＶＩＩＩの化合物を調製するために使用できる一方法を示す。属（Genus）ＶＩＩＩの化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
【０１６６】
化合物ＴＴは、属（Genus）ＶＩＩＩに含まれる化合物の代表である。
【０１６７】
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、化合物ＯＯ〜ＴＴを製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
【０１６８】
本明細書に記載した、好ましい実施形態の化合物ＯＯ〜ＴＴを調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉｌｅｙ（ニューヨーク）、１９８１年を参照されたい。
【０１６９】
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
【０１７０】
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【０１７１】
上記の化合物ＯＯ〜ＴＴの塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の化合物ＯＯ〜ＴＴとを反応させることによって調製される。
【０１７２】
属（Genera）Ｉ〜ＶＩＩＩにおいて、好ましいＲ１およびＲ２の置換基は、それぞれ独立に、次のものより選択される。
【０１７３】
【化３４】
より好ましくは、Ｒ１およびＲ２の置換基は、置換基１〜５および１３より選択される。
【０１７４】
属（Genera）ＩおよびＩＩに包含される次の具体的な化合物が特に好ましい。
【０１７５】
【化３５】
【０１７６】
【化３６】
【実施例】
【０１７７】
〔実施例１〕
好ましい化合物の合成
【０１７８】
【化３７】
ヒドラゾン
ｐ−ブロモフェニルヒドラジンヒドロクロリド（２５０．０ｇ、１．１２ｍｏｌ）およびｐ−ニトロ−アセトフェノン（１６６．５ｇ、１．００ｍｏｌ）を１０Ｌの丸底フラスコ中の酢酸（１．９５Ｌ）に懸濁させた。エタノール（１．４５Ｌ）を室温で攪拌しながらフラスコ中に加えた。ゆっくりと反応混合物を還流するまで加熱し、５時間還流した。次いで、１５℃で水（３．５Ｌ）を加え、１時間攪拌した。ろ過し、その後、冷水２００ｍｌで洗浄し、真空乾燥を行って、暗赤色の純粋な生成物２４６．８ｇ（６６％）を得た。
【０１７９】
工程２
８２〜８５℃のポリリン酸１．０Ｌに、ヒドラゾン（１００ｇ、０．２９９ｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで３．０Ｌの冷水、続いて１．０ＬのＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を１時間攪拌し、ろ過した。得られた淡黄色の粉末を４．０ＬのＥｔＯＡｃに溶解し、ろ過した。ろ液をシリカゲル吸着床に通した。ろ液を減圧濃縮し、黄色の粗生成物を得た。それをメタノール中で再結晶させ、橙色の固形物として目的化合物を得た（３５ｇ、収率３６％）。この化合物は１Ｈ−ＮＭＲおよびＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）によって純粋であることが示された。注意！本反応は発熱反応である。反応温度を維持するために、ヒドラゾンはゆっくりと加えるべきである。
【０１８０】
５−ブロモ−２−［４−ニトロフェニル］インドールの２段階合成
工程１：３の合成：
１ヒドロクロリド（５．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、１．１当量）および２（３．３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を含む酢酸５０ｍＬを還流下で５時間加熱し、次いで室温で終夜攪拌した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、水１００ｍＬを加えた。３０分間攪拌した後、赤色の沈殿物をろ過し、２０ｍＬの冷水で洗浄した。１Ｈ−ＮＭＲおよびＴＬＣ分析によって、ヒドラゾン３が純粋であることが示された。収量＝４．９ｇ。
【０１８１】
工程２：４の合成：
ヒドラゾン３（４．０ｇ）を含むポリリン酸（ＰＰＡ）２５ｍＬを８５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、次いで水２００ｍＬで希釈し、ろ過した。固形物を酢酸エチル２００ｍＬに溶解し、次いでヘキサン２００ｍＬで希釈し、シリカゲル５ｇで処理した。これを３０分間攪拌し、次いでろ過した。ろ液を濃縮乾燥し、次いでメタノールから再結晶し、橙色の固形物を得た。この化合物は１Ｈ−ＮＭＲおよびＴＬＣによって純粋であることが示された。収率＝２６％（母液のＴＬＣ分析によって、かなりの量のインドール４の存在が示された）。
【０１８２】
２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミンヒドロクロリドの合成
オーブン乾燥した丸底フラスコに、ブロモインドール（１００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れ、次いでＴＨＦ５．０ｍＬを入れた。トリ−ｔ−ブチルホスフィンのヘキサン溶液（ヘキサン中１０ｗｔ％）（９５μＬ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、続いてリチウム
ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．９５ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ、３．０当量）をゆっくり加えた。次いで、得られた暗色の混合物を還流下で１時間加熱した。次いで、反応混合物を氷水浴中で冷却し、１．０ＭのＨＣｌ（水溶液）７ｍｌで処理した。１５分間攪拌した後、ヘキサン１０ｍｌを加え、１５分間攪拌し続けた。懸濁液をろ過し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合液１０ｍｌ、次いで１０ｍＬの冷水で洗浄した。次いで、沈殿物をメタノールで洗浄した。ろ過物を濃縮し、真空乾燥して、表題の化合物を得た。この化合物は、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０１８３】
２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミンヒドロクロリド
オーブン乾燥し、アルゴンで冷却した丸底フラスコに、５−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）およびトリスジベンジリデンアセトン二パラジウム（０．２９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を入れ、次いでＴＨＦ１００ｍＬを入れた。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１０ｗｔ％）のヘキサン溶液（１．９３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、続いてリチウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１８．９ｍｌ、１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。暗色の溶液を還流下で１時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。この混合物を氷冷１．０ＭのＨＣｌ（水溶液）（７０ｍＬ）に注ぎ、激しく攪拌した。ヘキサンを加え、３０分間攪拌し続けた。沈殿物をろ過し、２０ｍＬの冷水、および５％ＴＨＦ：９５％ヘキサン溶液２０ｍＬで洗浄した。沈殿物をメタノール２００ｍＬで洗浄した。メタノール洗浄液を濃縮して、アミノニトロインドール１．５ｇ（８２．４％）を得た。
【０１８４】
２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
冷却器および撹拌子を備えた丸底フラスコに、５−ブロモ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール（１５．０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８６７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌＰｄ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１０．０２ｇ、８５．３％）および亜鉛粉末（３７２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を入れた。系をアルゴン下で数分間パージし、ＤＭＦ（２２５ｍｌ）を加え、続いてトリ−ｔブチルホスフィンのヘキサン溶液（５．８ｍｌ、１０ｗｔ％、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで１２０℃で３時間加熱した。混合物をセライトでろ過し、その詰物（パッド）をＤＭＦ（２０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を水（７００ｍｌ）で希釈して、明るい黄色の沈殿物を生成させた。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量（１３．１ｇ、定量）。
【０１８５】
２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸アミド
撹拌子および還流凝縮器を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１．５３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．４６ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を入れた。系をアルゴンでパージし、メタノール（１００ｍｌ）を加えた。混合溶液を４０℃のオイルバス中に入れ、次いで５０％過酸化水素水（２．３４ｍｌ、４０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間還流させ、氷浴中で冷却し、１．０ＭのＨＣｌ（水溶液）３０ｍｌで希釈した。橙色の沈殿物をろ過し、水で洗浄した。生成物を真空下、１１０℃で乾燥した。収量（１．２５ｇ、７７％）。
【０１８６】
２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
冷却器および撹拌子を備えた２Ｌの丸底フラスコに、２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸アミド（９．９５ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、メタノール（１Ｌ）を加え、続いて濃ＨＣｌ（３００ｍＬ）を加えた。混合物を５日間還流させた。反応混合物を濃縮し、約０℃で冷却し、次いでろ過した。生成物を水で洗浄し、回収し、真空下、１１０℃で乾燥した。収量：（８．１５ｇ、７９％）。
【０１８７】
２−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
オーブン乾燥した、磁気撹拌子を備えた２Ｌの丸底フラスコに、アルゴン下で、２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（９．３３ｇ、３１．５２ｍｍｏｌ）、メタノール（６００ｍＬ）、およびＴＨＦ（３００ｍＬ）を入れた。パラジウム触媒（３．３５８、１０ｗｔ％、３．１５２ｍｍｏｌ）を分割して慎重に加え、次いで酢酸（２ｍｌ）を加えた。混合物を排気し、次いでＨ２（ｇ）を充填したバルーンを混合物上に設置した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をセライトのパッドでろ過した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を約２５０ｍＬに濃縮し、次いでシリカゲルの栓（プラグ）でろ過し、７０％酢酸エチル：３０％ヘキサン、次いで酢酸エチルで溶出させた。ろ液を濃縮し、約７０ｍＬの沸騰メタノールでスラリー化した。次いで、粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン＝７：３の溶液を使用し、シリカゲルで精製して、純粋な生成物４．５ｇを得た。収量（４．５ｇ、５３．７％）
【０１８８】
【化３８】
Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［１−（４−ニトロ−フェニル）−エチリデン］−ヒドラジン（１）：
オーブン乾燥し、アルゴンで冷却した、磁気攪拌子、温度計および冷却器を取り付けた１Ｌの３つ口フラスコに、アルゴン雰囲気下で、３−ブロモ−フェニルヒドラジン２０ｇおよび４−ニトロ−アセトフェノン１２．３１ｇ（１当量）を加え、続いて酢酸３５０ｍｌを加えた。混合物を１１０℃で３．５時間加熱した。混合物は室温で１８時間放置した。橙色のスラリーを氷水に注ぎ、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、１８．３３ｇの所望のヒドラゾン１を得た。収量：６３％。ＴＬＣでは実質的に１種の生成物が示された。このヒドラゾン１は次の工程に直接使用した。
【０１８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ ９．８１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，芳香族のＨ（ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ））；８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；６．９７（ｍ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０１９０】
６−ブロモ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール（２Ａ）：
オーブン乾燥した、機械的攪拌器および温度計を取り付けた１Ｌの３つ口フラスコに、１を９．４ｇ加え、続いて連続攪拌しながらＰＰＡ２５０ｍｌを加えた。激しく攪拌しながら混合物を１５分間かけて８０℃に加熱し、８０℃で３０分間保持すると、ＴＬＣに出発物質の消失と２つのスポットの出現とが示された。混合物を冷却し、激しく攪拌しながら１Ｌの氷水に注いだ。固形物をろ過によって回収し、水で洗浄し、次いで（フィルタ上の残渣は残して）酢酸エチルに溶解し、濃縮し、乾燥して、２種類の位置異性体２Ａおよび２Ｂの５０：５０の混合物を得た。これらを、１０〜１５％の酢酸エチルのヘキサン溶液を使用し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって分離した。これにより、６−ブロモ異性体２Ａが１．８ｇ得られた。
【０１９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ １２．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，芳香族のＨ（ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ））；８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．２３（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）。
【０１９２】
２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（３）：
オーブン乾燥した２５０ｍＬのフラスコに、２Ａを２．７７ｇ（１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２を１．８５ｇ（１．８当量）、Ｚｎ粉末を６８ｍｇ、およびＰｄ２ｄｂａ３を１６０ｍｇ（０．０２当量）加え、続いて乾燥ＤＭＦ７５ｍｌを加えた。磁気攪拌しながら、ＰｔＢｕ３の１０％ヘキサン溶液（０．０４当量）１．０７ｍｌを加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、続いて１００℃でさらに３５分間加熱した。混合物を室温にまで冷却し、氷水に注いだ。固形物を回収し、水で洗浄し、乾燥した。生成物をＴＨＦに溶解し、ろ過し、濃縮乾燥して、粗製３を製造した。これを精製することなく、次の工程で使用した。
【０１９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ １２．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．３９（ｍ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）。
【０１９４】
２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミド（４）：
オーブン乾燥した、磁気攪拌子および冷却器を取り付けた２５ｍＬのフラスコに、３を１００ｍｇ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを９６ｍｇ（６当量）、およびメタノールを５ｍｌ加えた。アルゴン下で攪拌しながら、５０％過酸化水素水０．１５５ｍｌ（７．２当量）を注射器によって導入し、混合物を還流させた。２．５時間後、混合物を冷却し、冷却した１ＭのＨＣｌに注いで、反応を完了させた。橙赤色の沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥して、８２ｍｇの粗製アミド４を得た。このアミドは、７．５％のメタノールの塩化メチレン溶液を使用し、シリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製した。このようにして、収率５０％で５３ｍｇの純粋な４が得られた。
【０１９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ １２．０８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；８．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．６２（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．２４（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）。
【０１９６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）：ＭＨ＋，２８２，１００％。
【０１９７】
２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（６）：
ＴＬＣで加水分解が完了するまで、１５ｍＬの濃ＨＣｌを含むメタノール７５ｍＬに７７０ｍｇのカルボキサミド４を溶解した溶液を還流下で６４時間加熱した。混合物を冷却し、氷水に注ぎ、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥して、７４７ｍｇの粗製エステル５を製造した。このエステルをさらに精製することなく、使用した。
【０１９８】
冷却器および磁気攪拌子を取り付けたフラスコ内の上記で得られた６３５ｍｇのエステル５に、ＬｉＯＨ９０１ｍｇ、ＤＭＥ７５ｍＬ、および水１５ｍＬを導入し、一定速度で攪拌しながら混合物を２０時間還流させた。冷却した混合物をＨＣｌで酸性化してｐＨ１にし、氷水に注いだ。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥して、６２８ｍｇの所望の酸６を製造した。
【０１９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ １２．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ）；１２．１７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；８．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．６６（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．２９（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）。
【０２００】
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｖｅ）：Ｍ−，２８１，１００％。
【０２０１】
２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド（７）
オーブン乾燥し、アルゴンで冷却した１００ｍＬのフラスコに、酸６を６０５ｍｇ、ＥＤＣＩ・ＨＣｌを４９３ｍｇ、ＨＯＢｔを３４８ｍｇ加えた。アルゴン雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ３０ｍｌおよびＥｔ３Ｎ１．７９ｍｌを加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。その後、１−アダマンチルアミン３８９ｍｇを加え、得られた混合物を連続攪拌しながら６０℃で１６時間加熱すると、ＴＬＣで反応が完了したことが示された。混合物を０℃に冷却し、水に注いだ。得られた黄色の固形物を回収し、ろ過して粗製アミドを得た。このアミドは、溶出剤として５０〜９０％の酢酸エチルのヘキサン溶液を使用し、シリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製した。溶媒を蒸発させて、６００ｍｇの純粋な７を得た。
【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ １２．０３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；１．６５−２．１２（ｍ，１５Ｈ）。
【０２０３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）：ＭＨ＋，４１６，１００％。
【０２０４】
２−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド（８）：
アルゴンでパージした２５０ｍＬのフラスコ内の５９５ｍｇの７に、メタノール４０ｍｌおよびＴＨＦ４０ｍｌを導入し、続いて１５２ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを導入した。この混合物に、攪拌しながら、酢酸０．１５ｍｌを注射器によって加えた。フラスコを水素でパージし、脱気し、水素を再充填し（２度）、混合物を水素下で１８時間攪拌した。混合物をセライトおよびシリカゲルでろ過した。溶媒を除去し、真空乾燥して、６７５ｍｇのほぼ純粋なアミン８を得た。このアミンは、その後のカップリングに使用した。
【０２０５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）：ＭＨ＋，３８６，１００％。
【０２０６】
ニトロ基還元の一般的手順
オーブン乾燥した丸底フラスコに、ニトロインドール（１．０当量）および活性炭担持パラジウム（０．１当量）を入れた。メタノール、（完全に溶解させるために）ＴＨＦ、および数滴の氷酢酸を加えた。系をウォーター・アスピレーターで排気し、バルーンによって系内にＨ２（ｇ）を入れた。反応混合物を室温で１６時間（終夜）攪拌し、次いでセライト／シリカゲルのパッドでろ過した。次いで、粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、アニリンを得た。
【０２０７】
アミド生成の一般的手順
オーブン乾燥した丸底フラスコに、酸（１．１当量）、ＨＯＢＴ（１．１当量）、およびＥＤＣＩ（ＨＣｌ）（１．１当量）を入れた。ＤＭＦおよびトリエチルアミンを加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。アミン（１．０当量）を一度に加え、次いで混合物を６０℃で１６時間（終夜）加熱した。混合物を氷水浴中で冷却した後、Ｈ２Ｏで処理し、１５分間攪拌した。沈殿物をろ過し、冷水で洗浄した。
【０２０８】
〔実施例２〕
ＩｇＥ反応抑制
本発明の小分子の阻害活性を上記のｅｘ ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイの両方を使用して検定した。上記の化合物はすべて、ＩｇＥ反応の抑制に活性であった。ｅｘ ｖｉｖｏアッセイにおいて、属（Genera）Ｉ〜ＩＶの化合物は１ｐＭ〜１００μＭの範囲の濃度で５０％阻害をもたらした。ｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいて、この化合物は、少なくとも２日〜７日間連続で分割用量（たとえば、１日に２〜４回）で投与したとき、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日未満〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の濃度で有効であった。したがって、好ましい実施形態の小分子阻害剤は、抗原誘発ＩｇＥ濃度上昇を低下させるのに有用である、その結果として、アレルギー一般、特にアレルギー性喘息などのＩｇＥ依存性プロセスの治療に有用であるとして、開示される。
【０２０９】
〔実施例３〕
細胞増殖に対する作用
細胞増殖に対するフェニル−インドール化合物の作用を判定する目的で、様々な実験を実施した。これらの実験では、最終的に、増殖性細胞ＤＮＡに組み込まれた３Ｈ−チミジンを測定した。特定の手順は、細胞および刺激物によって変化した。マウスの脾臓に由来する細胞を１ｍｌ当たり３００万個培養した。細胞株は、１ｍｌ当たり１０万〜１００万個播種された。脾臓Ｂ細胞をＴ細胞の枯渇によって単離し、ホルボールミリスチン酸アセタート（ＰＭＡ）（１０ｎｇ／ｍｌ）にイオノマイシン（１００ｎＭ）を加えたもの、またはＩＬ−４（１０ｎｇ／ｍｌ）に抗ＣＤ４０ Ａｂ（１００ｎｇ／ｍｌ）を加えたもので刺激した。まず抗Ｔｈｙ１腹水（１０％）、抗ＣＤ４ Ａｂ（０．５μｇ／ｍｌ）、および抗ＣＤ８ Ａｂ（０．５μｇ／ｍｌ）の混合物（cocktail）と共に、続いてモルモット補体（吸着させた）と共に脾臓細胞を培養することにより、培養前にＴ細胞を枯渇させた。細胞株を刺激せず、または、ヒト上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）（１００ｎｇ／ｍｌ）によって刺激した。細胞は全て、９６ウェルプレートで２〜３日間培養し、３Ｈ−チミジン（５０μＣｉ／ｍｌ）５０μｌで６〜１４時間パルスした。
【０２１０】
脾臓細胞では、好ましい実施形態のある種の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＩＬ−４／抗ＣＤ４０ Ａｂに対するＩｇＥ応答を抑制したのとほぼ同じ効力で、ＰＭＡ／イオノマイシンおよびＩＬ−４／抗ＣＤ４０ Ａｂに対するＢ細胞増殖応答を抑制した（図１）。好ましい実施形態のある種の化合物について、ＣｏｎＡ刺激Ｔ細胞増殖およびＬＰＳ刺激Ｂ細胞増殖（ＭＤＳ Ｐｈａｒｍａにより前もって形成）において、同様の阻害効力が得られ、このことは、これらの薬物の作用に特異性がないことを示唆している。一方、好ましい実施形態のある種の化合物を用いて実施した一連の免疫試験では、ＣｏｎＡ刺激サイトカイン放出の阻害以外の他の作用は小さいことが実証された。
【０２１１】
腫瘍細胞では、脾臓リンパ球での結果から、これらの薬物の存在下での腫瘍細胞の増殖を測定することにより、細胞増殖をさらに分析した。初期分析は、刺激していない、またはＩＬ−４／抗ＣＤ４０ Ａｂで刺激したマウスＭ１２．４．１リンパ腫細胞を用いて実施した。好ましい実施形態のある種の化合物は、Ｍ１２．４．１細胞の増殖を抑制したが、刺激した脾臓細胞で観察された効力よりも低い効力でであった。しかしながら、好ましい実施形態のある種の化合物の効力は、細胞をＩＬ−４／抗ＣＤ４０ Ａｂで培養したときに、増大した。この刺激は、Ｍ１２．４．１細胞におけるＮＦ−κＢの活性を誘発することが知られている。
【０２１２】
大部分がヒト起源である様々な組織に由来する一連の腫瘍系を試験することにより抗増殖活性の選択性を確認するために、同様の方法を使用した。選択した各組織から少なくとも２種の細胞系の増殖データを得ることを試みた。１００ｎＭ以下の各化合物によっては少量の細胞系のみしか阻害されず、多くの細胞系では細胞のバランスに遥かに高い濃度が必要とされた。いくつかの試験した細胞系の公知の特性、および以前のこれらの化合物のウェスタンブロットの結果のために、ＮＦ−κＢ阻害とこれらの薬物の作用との関連を示唆する証拠が存在する。乳癌細胞は、この現象を試験するための良好なモデルを与える。なぜなら、乳癌細胞は主として２型、つまりエストロゲン受容体（ＥＲ）陽性およびＥＲ陰性があるからである。後者の細胞は、あまり分化せず、ＥＧＦ受容体の発現密度がより高く、治療に対して回復がより早い傾向がある。ＥＲ陰性／ＥＧＦＲ陽性細胞の増殖はまたＮＦ−κＢによって駆動される傾向があり、したがってｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬物に対する増殖応答について、これらの細胞の選択性を試験した。すべてのＥＧＦ応答細胞系の増殖は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、好ましい実施形態のある種の化合物によって強力に阻害された。
【０２１３】
好ましい実施形態のある種の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、様々な免疫原性刺激に曝露したＴおよびＢリンパ球に対して抗増殖活性を示す。これらの作用は非常に強力であり、そのＩｇＥ抑制活性と一致している。この作用のメカニズムは解明されていないが、ＩＬ−４／抗ＣＤ４０ Ａｂ誘発ＩｇＥ生産のメカニズムについては多くが知られている。この応答の主要因子は、転写活性化剤ＮＦ−κＢである。この因子は多くの腫瘍細胞の増殖に関係があり、したがって、ｉｎ ｖｉｔｒｏで様々な腫瘍細胞系の増殖に対する活性について、これらの薬物を試験した。本発明者らの実験によって、多くの腫瘍細胞系は好ましい実施形態のある種の化合物の作用に対して感受性があり、多くの感受性の系の増殖はＮＦ−κＢ因子によって駆動され得ることが明らかになった。しかしながら、ＮＦ−κＢ以外の因子によって駆動されることが知られている他の細胞系（たとえば、ＥＲ陽性ＨＣＣ１５００およびＺＲ−７５−１）。したがって、好ましい実施形態のある種の化合物は、ある種の腫瘍細胞に選択的に作用すると思われる。好ましい実施形態に従って開示した他の化合物、特に好ましい実施形態のある種の化合物に構造的に類似する化合物も類似の特性を示すことが予想される。
【０２１４】
治療レジメン
特定のアレルギーを治療するのに有効である、または抗増殖剤として使用することができるフェニル−インドール化合物の量は疾患の種類に依存し、標準的な臨床技術によって決定することができる。所定の状態で使用される正確な用量は、化合物の選択および病気の重症度にも依存し、開業医の判断および各患者の状況によって決定するべきである。
【０２１５】
抗アレルギー療法なので、患者のＩｇＥ濃度および肺変化と血行動態変化の標準指数の間の用量の応答関係に基づいて、開業医が適当な用量を決定し、調整することができる。さらに、ｅｘ ｖｉｖｏスクリーニングおよびｉｎ ｖｉｖｏスクリーニングのために本明細書で開示したプロトコルに従うことによって、過度の実験をすることなく、用量範囲を決定できることを当業者なら理解するであろう（たとえば、Ｈａｓｅｇａｗａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４０巻、第３９５〜４０７頁（１９９７年）およびＯｈｍｏｒｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第１５巻、第５７３〜５７９頁（１９９３年）を参照のこと。これは、ナフタレン誘導体によるＩｇＥ抑制に関する用量応答関係を決定するために、同様のｅｘ ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイを使用する。参照により本明細書に組み込む）。
【０２１６】
初めに、抗アレルギー作用または抗喘息作用を発揮するためには、これらの化合物の適当な用量は、一般に、分割用量で１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であり、分割用量で１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲がより好ましい。これらの化合物は、経口経路、エアロゾル経路、静脈内経路、皮下経路などの経路に適した製剤として、または活性化合物の全身投薬を行うことに有効である他のいずれの経路によって、全身に投与することが好ましい。製剤組成物は当技術分野においてよく知られている。治療レジメンは、周期投与を含むことが好ましい。さらに、アレルゲンへの連続曝露によってアレルギー反応が誘発されると思われる長期療法を示すことができる。２〜７日間連続して継続的に実施する場合、毎日１回の投与または１日２回の投与が、動物での単一抗原攻撃に対するＩｇＥ応答を抑制するのに有効であった。したがって、好ましい実施形態では、少なくとも２日間連続して一定間隔で化合物を投与する。しかしながら、投薬頻度および治療継続期間を含む治療レジメンは、アレルゲンの種類、用量、頻度、およびアレルゲンへの曝露時間、ならびに標準的な臨床指数に応じて、熟練の開業医が決定し、最適なＩｇＥダウンレギュレーションを得るために必要に応じて変更することができる。
【０２１７】
好ましい実施形態では、患者のＩｇＥ応答を最適にダウンレギュレーションするために、１種以上の開示した他の小分子阻害剤と併せてＩｇＥ抑制化合物を投与することができる。さらに、１種以上の好ましい実施形態の化合物は、アレルギーまたは喘息の根本原因および急性の症状の治療を目的として、既に知られている、または後に発見される他の薬物と組み合わせて投与できることが考えられる。本発明の範囲内で想定される、このような併用療法は、１種以上の小分子ＩｇＥ阻害剤と、病状の少なくとも１種の症状を緩和するのに有効であることが知られている１種以上の追加成分とを一緒に混合することを含む。変更形態では、同じ病状経過中を除いて、本明細書に開示した小分子ＩｇＥ阻害剤を追加薬物とは別々に投与することができ、その際、それらの独立した有効な治療レジメンに従ってＩｇＥ阻害剤および緩和化合物の両方を投与する。
【０２１８】
抗増殖療法として、本明細書で開示したフェニル−インドール化合物の適当な用量は当業者が決定することができる。薬理学者および腫瘍学者なら、過度の実験をすることなく、他の抗増殖剤および化学療法薬について使用される標準的な治療技術に基づいて、個々の患者ごとに必要とされる適当な用量を容易に決定することができる。
【０２１９】
初めに、抗増殖フェニル−インドール化合物の適当な用量は、一般に、分割用量で１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であり、分割用量で１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲がより好ましい。抗癌作用を発揮するためには、用量は１日当たり体重１ｋｇにつき約１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であることが最も好ましい。これらの化合物は、経口経路、エアロゾル経路、静脈内経路、皮下経路などの経路に適した製剤として、または活性化合物の全身投薬を行うことに有効である他のいずれの経路によって、全身に投与することが好ましい。
【０２２０】
理想的には、当業者によって決定されるように、１種以上の好ましい実施形態のフェニル−インドール化合物は、活性剤のピーク血漿濃度を達成するように投与すべきである。適切な血漿濃度を実現するためには、製剤は生理食塩水などの適当な溶液に含めて静脈内に注入することができ、または活性成分の巨丸剤として投与することができる。
【０２２１】
好ましい実施形態に従って使用される治療レジメンは、周期投与を含むことが好ましい。さらに、他の化学療法薬と同様に、長期療法も示すことができる。一部の患者には、１〜３年間、毎週、毎日、または１日２回の投与が必要になるかもしれない。したがって、好ましい実施形態では、少なくとも６ヵ月間一定間隔で化合物を投与する。しかしながら、投薬頻度および治療継続期間を含む治療レジメンは、病気の種類、異常細胞増殖の程度、癌のタイプ、罹患組織、および標準的な臨床指数に応じて、熟練の開業医が決定し、最適の抗増殖作用を得るために必要に応じて変更することができる。
【０２２２】
製剤中の抗増殖化合物の理想的な濃度は、薬物の吸収速度、不活性化速度、代謝速度、およびクリアランス速度など、いくつかの薬物動態パラメータ、ならびに他の公知の要因に依存することは当業者なら理解されよう。その濃度は治療する病気の重症度によって変化することも当業者なら理解されよう。治療用量に影響を及ぼす他の要因としては、腫瘍部位、患者の年齢および性別、他の病気、以前の他の薬物への曝露などが挙げられる。どの特定の患者についても、特定の治療レジメンは、個々の患者の必要にしたがって、および治療を施す開業医の専門家としての判断にしたがって、時間とともに評価され、調整されることになることは当業者なら理解されよう。
【０２２３】
好ましい一実施形態では、化合物は経口投与される。経口製剤は不活性希釈剤または食用担体を含むことが好ましい。経口投薬量は、ゼラチンカプセル中に入れてもよいし、また、錠剤に成形してもよい。顆粒、粒子あるいは粉末、シロップ、懸濁液、または溶液を使用することによって経口投与を実施することもできる。好ましい実施形態にしたがって多くの許容される経口組成物を使用できることは当業者なら理解されよう。たとえば、この活性化合物を標準的な賦形剤、アジュバント、滑剤、甘味剤、腸溶コーティング、緩衝剤、安定剤などと組み合わせることができる。
【０２２４】
別の実施形態では、活性部位に化合物を向かわせ、または集中させるターゲッティング部分を含むように活性化合物を変える。ターゲッティング部分としては、それだけに限定されないが、抗体、抗体フラグメントあるいは誘導体、サイトカイン、および治療する細胞で発現する受容体リガンドが挙げられる。
【０２２５】
好ましい実施形態では、フェニル−インドール化合物の作用を補う、あるいは促進する、または他の独立した改善効果を引き起こす他の活性剤と併せて化合物を投与する。これらの追加活性剤としては、それだけに限定されないが、抗真菌薬、抗ウイルス剤、抗生物質、抗炎症剤、および抗癌剤が挙げられる。急速な代謝、分解または除去から活性ベンゾイミダゾール化合物を保護する担体または薬剤を含む保護剤も使用することができる。好ましい実施形態にしたがって、放出制御製剤を使用することもできる。
【０２２６】
別の実施形態では、最適の抗増殖作用を得るために、１種以上の他の抗癌剤または治療と併せて１種以上の抗増殖化合物を投与することができる。抗癌剤としては、それだけに限定されないが、アルキル化剤［ロムスチン、カルムスチン、ストレプトゾシン、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、チオテパ、ダカーバジン、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、トリエチレンメラミン、ブスルファン、ピポブロマン、およびミトーテン］、代謝拮抗物質［メトトレキサート、トリメトレキサート、ペントスタチン、シタラビン、アラ−ＣＭＰ、リン酸フルダラビン、ヒドロキシ尿素、フルオロウラシル、フロクスウリジン、クロロデオキシアデノシン、ゲムシタビン、チオグアニン、および６−メルカプトプリン］、ＤＮＡ切断剤［ブレオマイシン］、トポイソメラーゼＩ阻害剤［トポテカン、イリノテカンおよびカンプトセシン］、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤［ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、およびエトポシド］、ＤＮＡ結合剤［ダクチノマイシンおよびミトラマイシン］、および紡錘体毒［ビンブラスチン、ビンクリスチン、ナベルビン、パクリタキセル、およびドセタキセル］が挙げられる。
【０２２７】
さらに、癌を含む過剰増殖疾患を治療するために、放射線療法、免疫療法、遺伝子治療、および／または手術などの他の治療と組み合わせて、１種以上の好ましい実施形態の化合物を投与することができると想定される。本発明の範囲内で想定される、このような併用療法は、１種以上のフェニル−インドール化合物と、病状の少なくとも１種の症状を緩和するのに有効であることが知られている１種以上の追加成分とを一緒に混合することを含む。変更形態では、同じ病状経過中を除いて、本明細書に開示したフェニル−インドール化合物を追加薬物とは別々に投与することができ、その際、それらの独立した有効な治療レジメンに従ってフェニル−インドール化合物および緩和化合物の両方を投与する。
【０２２８】
多くの好ましい実施形態およびその変更形態を詳細に記載してきたが、他の変更形態および使用方法も当業者には容易に理解できるであろう。したがって、本発明の趣旨または特許請求の範囲から逸脱することなしに、様々な適用例、変更形態、および代替物が同等物であることが理解されるものとする。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アレルギーおよび／または喘息、あるいはＩｇＥが病原である病気いずれの治療にも有用である、ＩｇＥのアレルゲンに対する反応の小分子阻害剤に関する。また、本発明は、増殖阻害剤であり、したがって抗癌剤として有用な小分子に関する。本発明は、さらに、サイトカインおよび白血球を抑制する小分子に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギーおよび喘息
米国では、人口の約５％、推定１０００万人が喘息を持っている。米国における喘息の推定費用は６０億ドルを上回る。救急医療を求める喘息患者の約２５％は入院が必要であり、喘息についての最大の個々の直接医療費は、入院医療サービス（救急医療）であり、１６億ドルを上回る費用である。処方薬の費用は、１９８５年から１９９０年の間に５４％増加し、１１億ドルに迫った（Ｋｅｌｌｙ、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ、第１２巻、第１３Ｓ〜２１Ｓ頁（１９９７年））。
【０００３】
全米外来診療調査によれば、喘息は全外来診療の１％を占め、この疾患は児童の学校欠席の重大な原因であり続けている。この疾患プロセスの理解の向上および薬物の向上にもかかわらず、喘息の罹患率および死亡率は、この国および世界中で、増加し続けている（米国保健社会福祉省、１９９１年、広報、第９１−３０４２号）。したがって、喘息は重大な国民全体の健康問題となっている。
【０００４】
喘息症状の発症に伴う病態生理学的プロセスは、共に、喘鳴、胸部圧迫感、および呼吸困難を引き起こす気管支収縮によって特徴付けられる２相に分類することができる。第１の初期相喘息反応は、アレルゲン、刺激物、または運動によって誘発される。アレルゲンは、肥満細胞上の受容体に結合した免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）分子を架橋させ、これらにヒスタミンを含む多くの前炎症性メディエータを放出させる。付加的な誘因としては、運動、または低温乾燥空気の吸入に続く気道組織での浸透圧変化が挙げられる。続く第２の後期相反応は、活性化した好酸球や他の炎症性細胞の気道組織への浸潤、上皮細胞剥離、および気道内における高粘性の粘液の存在を特徴とする。この炎症反応によって生じた損傷によって気道は「刺激され」または感作された状態になり、小さな誘因があれば続いて喘息症状が引き出される。
【０００５】
喘息の待期療法には、多くの薬物を利用することができるが、その効力は著しく異なる。短時間作用型β２−アドレナリンアゴニストであるテルブタリンおよびアルブテロールは、長く喘息治療の主要薬剤であり、気管支拡張薬として主として初期相中に作用する。新たな長時間作用型β２−アゴニストであるサルメテロールおよびフォルモテロールは、後期反応の気管支収縮成分を減少させることができる。しかしながら、このβ２−アゴニストは顕著な抗炎症活性を持たないので、これらは気管支過敏性に対して効果がない。
【０００６】
多数の他の薬物は、初期または後期喘息反応の特定の態様をターゲットとする。たとえば、ロラタジンと同様に抗ヒスタミン薬は、初期のヒスタミンを介した炎症反応を阻害する。アゼラスチンやケトチフェンなどの新しい抗ヒスタミン薬のいくつかは、抗炎症性作用および弱い気管支拡張性作用の両方を有しているが、現在これらは喘息治療においてどんな効力も確認されていない。テオフィリン／キサンチンのようなホスホジエステラーゼ阻害剤は、後期炎症反応を弱めることができるが、これらの化合物が気管支過敏性を低減させる証拠は全くない。重い気管支収縮を抑えるために急性喘息の場合に使用される臭化イプラトピウムのような抗コリン作用薬は、初期または後期相炎症に対して効果がなく、気管支過敏性に対しても効果がなく、したがって、長期療法には本質的にまったく役に立たない。
【０００７】
ブデソニドのようなコルチコステロイド薬は、最も強力な抗炎症剤である。クロモリンやネドクロミルのような炎症性メディエータ遊離抑制剤は、肥満細胞を安定させ、それによってアレルゲンに対する後期相炎症反応を阻害することによって作用する。したがって、クロモリン、ネドクロミル、およびコルチコステロイドは全て、気道に対する炎症性損傷の感作効果を最小限度に抑えることによって気管支過敏性を低減させる。遺憾ながら、これらの抗炎症剤は気管支を拡張しない。
【０００８】
喘息性炎症の特定の態様を阻害するいくつかの新しい薬剤が開発されている。たとえば、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＩＣＩ−２０４，２１９、アコレート）は、ロイコトリエンを介する作用を特に阻害する。ロイコトリエンは、気道の炎症および気管支収縮の両方の発生に関係している。
【０００９】
このように、現在、多数の薬物を喘息の治療に利用することができるが、これらの化合物は、主として一時的な緩和剤である、および／または、重大な副作用を有する。したがって、症状のカスケードよりはむしろ、根本的な原因をターゲットとする新規な治療手法が非常に望まれている。喘息およびアレルギーは、ＩｇＥを介する事象に対する共通の依存性を共に有している。実際、過剰なＩｇＥ生成が、アレルギー一般、特にアレルギー性喘息の根本原因であることは知られている（ＤｕｐｌａｎｔｉｅｒおよびＣｈｅｎｇ、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第２９巻、第７３〜８１頁（１９９４年））。したがって、ＩｇＥ濃度を減少させる化合物は、喘息およびアレルギーの根本原因を治療するのに有効であり得る。
現在の治療のどれも過剰な循環ＩｇＥを除去しない。血漿ＩｇＥを低下させることによってアレルギー反応を低減できるという仮説は、キメラ抗ＩｇＥ抗体ＣＧＰ−５１９０１、および組換えヒト化単クローン抗体ｒｈｕＭＡＢ−Ｅ２５を用いた最近の臨床結果によって確認された。実際、Ｔａｎｏｘ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．、およびＮｏｖａｒｔｉｓ ＡＧの３社は、ヒト化抗ＩｇＥ抗体の開発において共同研究を行っており（ＢｉｏＷｏｒｌｄ（登録商標）Ｔｏｄａｙ、１９９７年２月２６日，第２頁）、この抗体は過剰なＩｇＥを無力化することによってアレルギーおよび喘息を治療する。既に、Ｔａｎｏｘ社は、抗ＩｇＥ抗体ＣＧＰ−５１９０１を好結果で試験し、この抗体は、１５５人の患者で、第ＩＩ相試験においてアレルギー性鼻炎の鼻の症状の重症度および持続時間を低減させた（Ｓｃｒｉｐ ＃２０８０、１９９５年１１月２４日，第２６頁）。最近では、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社が、その組換えヒト化単クローン抗体ｒｈｕＭＡＢ−Ｅ２５の５３６人の患者での第ＩＩ／ＩＩＩ相試験から肯定的な結果を示した（ＢｉｏＷｏｒｌｄ（登録商標）Ｔｏｄａｙ、１９９８年１１月１０日，第１頁）。注射によって投与した（必要に応じて２〜４週間毎に最高用量３００ｍｇ）抗体ｒｈｕＭＡＢ−Ｅ２５によって、患者が追加の「救済」薬（抗ヒスチミン剤および鬱血除去剤）を必要とした日数はプラシーボと比べて５０％減少した。より最近では、米国コロラド州デンバーにある国立ユダヤ医学研究センター（National Jewish Medical and Research Center）のＨｅｎｒｙ Ｍｉｌｇｒｏｍ博士らが、中程度から重度の喘息患者でのｒｈｕＭＡＢ−２５の臨床試験結果（３１７人の患者に１２週間、２週間毎に静脈注射（ｉｖ注射）した）を発表し、この薬物が「突破口になる」と結論付けた（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９９年１２月２３日）。この製品の生物製剤承認申請（Biologics
License Application；ＢＬＡ）は、２０００年６月にＮｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｔａｎｏｘ Ｉｎｃ．、およびＧｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．により共同でＦＤＡに提出されている。抗ＩｇＥ抗体試験の肯定的な結果によって、ＩｇＥのダウンレギュレーションを狙った治療戦略が有効であることが示唆されている。
【００１０】
癌および過剰増殖疾患
細胞増殖は、ほとんどの生物学的プロセスの正常な機能に欠かせない、正常なプロセスである。細胞増殖は、生物全てにおいて起こり、２つの主要なプロセス：核分裂（有糸分裂）および細胞質分裂を伴う。生物は絶えず成長し、細胞を交換しているので、細胞増殖は健康な細胞の活力に不可欠である。正常な細胞増殖の崩壊は、様々な疾患を引き起こす結果になり得る。たとえば、細胞の過剰増殖は、乾癬、血栓症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、脳卒中、平滑筋新生物（腫瘍）、子宮筋腫または線維腫、ならびに人工血管および移植臓器の閉塞性疾患を引き起こすことがある。異常細胞増殖は、最も一般的には、腫瘍形成および癌に関連付けられる。
【００１１】
癌は、深刻な病気であり、米国において、および世界で主要な死亡原因の１つである。実際、癌は、米国では第２位の死亡原因である。国立医療研究所（National Institute of Health）によれば、癌についての年間費用は全体で約１０７０億ドルであり、この費用には直接医療費３７０億ドル、病気のために失われた生産性に関しての間接的費用１１０億ドル、および早すぎる死のために失われた生産性に関しての間接的費用５９０億ドルが含まれる。驚くことではないが、この甚大な被害をもたらす病気に対処するための新規な治療法および予防方法を開発するために相当な努力が行われている。
【００１２】
現在、癌は、主として手術、放射線療法、および化学療法の組合せを使用して治療される。化学療法は、癌細胞の複製および代謝を撹乱するための化学薬品の使用を伴う。現在、癌を治療するのに使用されている化学療法薬は、５つの主要なグループ：天然物およびその誘導体；アンタサイクリン（ａｎｔｈａｃｙｃｌｉｎｅ）；アルキル化剤；抗増殖剤；およびホルモン剤に分類することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態の一目的は、ＩｇＥを調節するためのフェニル−インドール化合物およびその方法を提供することである。別の目的は、細胞増殖を阻害するためのフェニル−インドール組成物およびその方法を提供することである。本発明のいくつかの実施形態のさらに別の目的は、ＩＬ−４、ＩＬ−５、好酸球、およびリンパ球を含むが、これらに限定されないサイトカインおよび白血球を阻害することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態の小分子の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ Ｉ）で規定される。
【００１５】
【化１】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００１６】
好ましい実施形態としては、式Ｓ−１〜Ｓ−１２３で示されるような属（Genus）Ｉの種が挙げられる。
【００１７】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＩＩ）で規定される。
【００１８】
【化２】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００１９】
好ましい実施形態としては、式Ｔ−１〜Ｔ−１０２で示されるような属（Genus）ＩＩの種が挙げられる。
【００２０】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＩＩＩ）で規定される。
【００２１】
【化３】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００２２】
好ましい実施形態としては、式Ｕ−１〜Ｕ−１８で示されるような属（Genus）ＩＩＩの種が挙げられる。
【００２３】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＩＶ）で規定される。
【００２４】
【化４】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００２５】
好ましい実施形態としては、式Ｖ−１〜Ｖ−２８で示されるような属（Genus）ＩＶの種が挙げられる。
【００２６】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ Ｖ）で規定される。
【００２７】
【化５】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００２８】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＶＩ）で規定される。
【００２９】
【化６】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００３０】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＶＩＩ）で規定される。
【００３１】
【化７】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００３２】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＶＩＩＩ）で規定される。
【００３３】
【化８】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００３４】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一つの亜属は、亜属（Subgenus） Ｉａとして、次の式で規定される。
【００３５】
【化９】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００３６】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一つの亜属は、亜属（Subgenus） ＩＩａとして、次の式で規定される。
【００３７】
【化１０】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００３８】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一つの亜属は、亜属（Subgenus） ＩＩｂとして、次の式で規定される。
【００３９】
【化１１】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００４０】
本明細書で開示した各化学構造について、明確にするために、ヘテロ原子上の水素原子は省略している。ヘテロ原子上に結合していない原子価が示されている場合、これらの原子価は水素原子が結合しているとみなされる。
【００４１】
哺乳動物における過剰なＩｇＥおよび／または異常細胞増殖（たとえば癌）に関係する病状を治療する方法も開示する。一態様では、この方法は、先に開示した小分子の群（family）の少なくとも１種のフェニル−インドール化合物を含む製剤（調合薬）を、ＩｇＥを抑制する量または細胞増殖を妨げる量で、哺乳動物に投与する工程を含む。
【００４２】
治療方法の変更形態によれば、小分子ＩｇＥ抑制化合物は、アレルギー反応に伴う症状の低減に活性である追加薬剤少なくとも１種と併せて投与することができる。一実施形態では、小分子阻害剤は少なくとも１種の追加活性成分と混合して、薬剤組成物を形成することができる。あるいは、小分子阻害剤は、少なくとも１種の追加活性剤と同時に、または異なる治療法に従って共に投与することができる。
【００４３】
少なくとも１種の追加活性成分は、テルブタリンおよびアルブテロールからなる群より選択される短時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト；サルメテロールおよびフォルモテロールからなる群より選択される長時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト；ロラタジン、アゼラスチン、およびケトチフェンからなる群より選択される抗ヒスタミン薬；ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、炎症性メディエータ遊離抑制剤、または、ロイコトリエン受容体アンタゴニストであってよい。
【００４４】
別の実施形態では、フェニル−インドール化合物を少なくとも１種の追加活性剤と併せて投与することができる。これらの活性剤としては、抗真菌薬、抗ウイルス剤、抗生物質、抗炎症剤、および抗癌剤が挙げられる。抗癌剤としては、それだけに限定されないが、アルキル化剤［ロムスチン、カルムスチン、ストレプトゾシン、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、チオテパ、ダカーバジン、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、トリエチレンメラミン、ブスルファン、ピポブロマン、およびミトーテン］、代謝拮抗物質［メトトレキサート、トリメトレキサート、ペントスタチン、シタラビン、アラ−ＣＭＰ、リン酸フルダラビン、ヒドロキシ尿素、フルオロウラシル、フロクスウリジン、クロロデオキシアデノシン、ゲムシタビン、チオグアニン、および６−メルカプトプリン］、ＤＮＡ切断剤［ブレオマイシン］、トポイソメラーゼＩ阻害剤［トポテカン、イリノテカンおよびカンプトセシン］、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤［ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、およびエトポシド］、ＤＮＡ結合剤［ダクチノマイシンおよびミトラマイシン］、および紡錘体毒［ビンブラスチン、ビンクリスチン、ナベルビン、パクリタキセル、およびドセタキセル］が挙げられる。
【００４５】
別の実施形態では、１種以上の他の治療と併せて、好ましい実施形態のフェニル−インドール化合物を投与する。この治療としては、それだけに限定されないが、放射線療法、免疫療法、遺伝子治療、および手術が挙げられる。これらの併用療法は、同時にまたは連続的に施してよい。たとえば、放射線療法をフェニル−インドール化合物の投与と共に施すことができるし、また、放射線療法をフェニル−インドール化合物の投与の前あるいは後のいつでも施すことができる。
【００４６】
１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量の小分子ＩｇＥ阻害化合物を毎日、分割用量で投与することが好ましい。
【００４７】
属（Genus）Ｉ、属ＩＩ、属ＩＩＩ、属ＩＶ、属Ｖ、属ＶＩ、属ＶＩＩ、または属ＶＩＩＩから選択される少なくとも１種の化合物を含む製剤を、治療量で、哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における過剰なＩｇＥまたは異常細胞増殖に関係する病状を治療する方法も開示する。別の好ましい実施形態では、亜属（Subgenus）Ｉａ、ＩＩａ、またはＩＩｂから選択される少なくとも１種の化合物を含む製剤を、治療量で、哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における過剰なＩｇＥまたは異常細胞増殖に関係する病状を治療する方法も開示する。
【発明の効果】
【００４８】
本明細書で規定される、癌などの望ましくない、無制御または異常な細胞増殖が介在する病気およびプロセスを治療する方法は、細胞増殖を阻害するために、哺乳動物に、本明細書で開示したフェニル−インドール化合物の組成物を投与することを伴う。この方法は、腫瘍の形成および進行を予防または治療するのに特に有用である。好ましい実施形態では、開示した化合物および方法は、エストロゲン受容体陽性乳癌およびエストロゲン受容体陰性乳癌を治療するのに特に有用である。
【００４９】
本発明の範囲内の他の変形形態は、以下の詳細な説明を参照することによって、より十分に理解することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
好ましい実施形態は、アレルギーおよび／または喘息、あるいはＩｇＥが病原である病気いずれの治療にも有用である小分子ＩｇＥ阻害剤を対象とする。阻害剤は、ＩｇＥの合成、活性、放出、代謝、分解、除去および／または薬物動態学に影響を及ぼすことができる。本明細書で開示した特定の化合物は、ｅｘ ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイの両方においてＩｇＥ濃度を抑制する能力で確認した。好ましい実施形態で開示した化合物は、腫瘍の発生および癌などの他の増殖性疾患、炎症性疾患、循環器系疾患を含むが、それだけには限られない異常細胞増殖に関係する病気の治療にも有用である。臨床治療法の開発および最適化は、以下に記載したｅｘ ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイを参照することによって当業者はモニターすることができる。さらに、本発明のいくつかの実施形態は、ＩＬ−４、ＩＬ−５、好酸球、およびリンパ球を含むが、それだけには限られないサイトカインおよび白血球を阻害するフェニル−インドール化合物を対象とする。
【００５１】
Ｅｘ Ｖｉｖｏアッセイ
この系は、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗原のプライミングから始まり、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの２次抗体反応を測定する。以下のものを含むパラメータの範囲について基本プロトコルを記録し、最適化した：プライミングのための抗原の用量およびプライミング後のタイムスパン、ｉｎ ｖｉｔｒｏで培養する細胞の数、ｉｎ ｖｉｔｒｏで２次ＩｇＥ（および他のＩｇの）応答を引き出すための抗原の濃度、ｉｎ ｖｉｔｒｏで最適なＩｇＥ応答を可能にするウシ胎仔血清（ＦＢＳ）バッチ、プライミングしたＣＤ４＋Ｔ細胞およびハプテン特異的Ｂ細胞の重要性、およびＩｇＥについてのＥＬＩＳＡアッセイの特異性（ＭａｒｃｅｌｌｅｔｔｉおよびＫａｔｚ、Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第１３５巻、第４７１〜４８９頁（１９９１年）、参照により本明細書に含まれる）。
【００５２】
このプロジェクトのために使用した実際のプロトコルは、よりハイスループット分析に適合させた。ＢＡＬＢ／ｃＢｙｊマウスは、ミョウバン４ｍｇに吸着させたＤＮＰ−ＫＬＨ１０μｇの腹腔内投与で免疫化し、１５日後に屠殺した。脾臓を切り取り、組織グラインダーで均質化し、２度洗浄し、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、および０．０００５％の２−メルカプトエタノールを加えたＤＭＥＭ中で保存した。脾臓細胞培養はＤＮＰ−ＫＬＨ（１０ｎｇ／ｍｌ）の存在下または非存在下で確立させた（９６ウェルプレート４個１組で２００万〜３００万細胞／ｍｌ、０．２ｍｌ／ウェル）。抗原を含む脾臓細胞培養物に試験化合物（２μｇ／ｍｌおよび５０ｎｇ／ｍｌ）を加え、１０％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で８日間培養した。
【００５３】
８日後に培養上清を集め、ＭａｒｃｅｌｌｅｔｔｉおよびＫａｔｚ（上記）が記載した特異的アイソタイプ選択性ＥＬＩＳＡアッセイを変更したものによってＩｇを測定した。ハイスループットを促進するために、このアッセイに変更を加えた。ＤＮＰ−ＫＬＨまたはＤＮＰ−ＯＶＡを一晩中コーティングすることによってＥＬＩＳＡプレートを調製した。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）でブロッキングした後、各培養上清のアリコートは希釈し（ＢＳＡ、アジ化ナトリウム、およびＴｗｅｅｎ２０を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１：４）、ＥＬＩＳＡプレートに加え、４℃の加湿容器内で終夜培養した。ビオチン化ヤギ抗マウスＩｇＥ（ｂ−ＧＡＭＥ）、ＡＰ−ストレプトアビジン、および基質で連続して培養した後、ＩｇＥ濃度を定量した。
【００５４】
培養上清を２００倍に希釈し、ビオチン化ヤギ抗マウスＩｇＧ１（ｂ−ＧＡＭＧ１）をｂ−ＧＡＭＥの代わりに用いたことを除き、同様にして、抗原特異的ＩｇＧ１を測定した。培養上清を１：２０で希釈し、ビオチン化ヤギ抗マウスＩｇＧ２ａ（ｂ−ＧＡＭＧ２ａ）で培養した後、ＤＮＰ−ＫＬＨでコーティングしたＥＬＩＳＡプレートでＩｇＧ２ａを測定した。各アイソタイプの定量は、検量線との比較によって決定した。全抗体の検出レベルは約２００〜４００ｐｇ／ｍｌであり、ＩｇＥ用ＥＬＩＳＡ中の他のどんなＩｇアイソタイプとの交差反応性も０．００１％未満であった。
【００５５】
Ｉｎ Ｖｉｖｏアッセイ
ｅｘ ｖｉｖｏアッセイ（上記）において活性であることが判明した化合物は、さらに、ｉｎ ｖｉｖｏでＩｇＥ応答を抑制する活性について試験した。保菌者で免疫化する前に低線量の放射線照射を受けたマウスは、７日後に抗原による攻撃に対して高いＩｇＥ応答を示した。抗原感作の直前および直後に試験化合物を投与することによって、その薬物のＩｇＥ応答抑制能力を測定した。血清中の抗原特異的ＩｇＥ、ＩｇＧ１、およびＩｇＧ２ａの濃度を比較した。
【００５６】
雌のＢＡＬＢ／ｃＢｙｊマウスを、毎日の光サイクル開始後、２５０ラドで７時間照射した。２時間後に、ミョウバン４ｍｇ中のＫＬＨ２μｇの腹腔内投与でマウスを免疫化した。６日後に、２日から７日連続して薬物注射を１日１回または２回のどちらかすることを開始した。典型的には、腹腔内注射および経口投入は、１０％エタノールおよび０．２５％メチルセルロースを含む生理食塩水の懸濁液（１５０μｌ／注射）として施した。各治療グループは、５〜６匹のマウスから構成した。薬物投与２日目、朝の薬物注射の直後に、ミョウバン４ｍｇ中のＤＮＰ−ＫＬＨ２μｇを腹腔内投与した。ＤＮＰ−ＫＬＨの攻撃後、マウスを７〜２１日間飼育した。
【００５７】
抗原特異的ＩｇＥ、ＩｇＧ１、およびＩｇＧ２ａ抗体をＥＬＩＳＡによって測定した。眼窩周囲出血を１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を生理食塩水で５倍に希釈し、再度遠心分離した。各血液の抗体濃度は４種の希釈液（３通り）のＥＬＩＳＡによって測定し、検量線：抗ＤＮＰ ＩｇＥ（１：１００〜１：８００）、抗ＤＮＰ ＩｇＧ２ａ（１：１００〜１：８００）、および抗ＤＮＰ ＩｇＧ１（１：１６００〜１：１２８００）と比較した。
【００５８】
好ましい実施形態の活性化合物
副題、属（Genus）Ｉ、属ＩＩ、属ＩＩＩ、属ＩＶ、属Ｖ、属ＶＩ、属ＶＩＩ、および属ＶＩＩＩにおいて特定した以下の一連の化合物は、ｅｘ ｖｉｖｏモデルおよびｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて強力なＩｇＥ阻害剤であることが見出された。これらの化合物は抗増殖作用も示し、そのようなものとして、癌を含む過剰増殖疾患を治療する薬剤として使用することができる。
【００５９】
属（Genus）Ｉの化合物
小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ Ｉ）で規定される。
【００６０】
【化１２】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００６１】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一つの亜属は、亜属（Subgenus） Ｉａとして、次の式で規定される。
【００６２】
【化１３】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００６３】
次の具体的な化合物は、以下に記載するように合成され、ｅｘ ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイの両方において活性であることが見出だされた。それらは、属（Genus）Ｉの定義内に包含される。
【００６４】
【表１】
【００６５】
【表２】
【００６６】
【表３】
【００６７】
【表４】
【００６８】
【表５】
【００６９】
【表６】
【００７０】
【表７】
【００７１】
【表８】
【００７２】
【表９】
【００７３】
【表１０】
属（Genus）Ｉの化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム（Synthetic
Scheme）Ｉと呼ぶ以下の反応が挙げられる。
【００７４】
【化１４】
属（Genus）Ｉの化合物の合成
合成スキームＩは、属（Genus）Ｉの化合物を調製するために使用できる一方法を示す。属（Genus）Ｉの化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
【００７５】
化合物Ｅは、属（Genus）Ｉに含まれる化合物の代表である。
【００７６】
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、化合物Ａ〜Ｅを製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
【００７７】
本明細書に記載した、好ましい実施形態の化合物Ａ〜Ｅを調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉｌｅｙ（ニューヨーク）、１９８１年を参照されたい。
【００７８】
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
【００７９】
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【００８０】
上記の化合物Ａ〜Ｅの塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の化合物Ａ〜Ｅとを反応させることによって調製される。
【００８１】
属（Genus）ＩＩの化合物
小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＩＩ）で規定される。
【００８２】
【化１５】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００８３】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一つの亜属は、亜属（Subgenus） ＩＩａとして、次の式で規定される。
【００８４】
【化１６】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００８５】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ抑制剤の一つの亜属は、亜属（Subgenus） ＩＩｂとして、次の式で規定される。
【００８６】
【化１７】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【００８７】
次の具体的な化合物は、以下に記載するように合成され、ｅｘ ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイの両方において活性であることが見出だされた。それらは、属（Genus）ＩＩの定義内に包含される。
【００８８】
【表１１】
【００８９】
【表１２】
【００９０】
【表１３】
【００９１】
【表１４】
【００９２】
【表１５】
【００９３】
【表１６】
【００９４】
【表１７】
【００９５】
【表１８】
【００９６】
【表１９】
属（Genus）ＩＩの化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム（Synthetic
Scheme）ＩＩと呼ぶ以下の反応が挙げられる。
【００９７】
【化１８】
【００９８】
【化１９】
属（Genus）ＩＩの化合物の合成
合成スキームＩＩは、属（Genus）ＩＩの化合物を調製するために使用できる一方法を示す。合成スキームＩＩａは、属（Genus）ＩＩの化合物を調製するために使用できる一方法の一実施形態を示す。属（Genus）ＩＩの化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
【００９９】
化合物Ｋは、属（Genus）ＩＩに含まれる化合物の代表である。
【０１００】
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、化合物Ｆ〜Ｋを製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
【０１０１】
本明細書に記載した、好ましい実施形態の化合物Ｆ〜Ｋを調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉｌｅｙ（ニューヨーク）、１９８１年を参照されたい。
【０１０２】
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
【０１０３】
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【０１０４】
上記の化合物Ｆ〜Ｋの塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の化合物Ｆ〜Ｋとを反応させることによって調製される。
【０１０５】
属（Genus）ＩＩの化合物の例を配列で以下に示す。好ましい化合物は上記の方法によって合成することができる。
【０１０６】
【化２０】
企画（Project）Ｉで示される式で化合物の一群（family）が作られる。置換基Ｒ１およびＲ２は、以下に示す置換基１〜２０より選択される。
【０１０７】
【化２１】
属（Genus）ＩＩＩの化合物
小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＩＩＩ）で規定される。
【０１０８】
【化２２】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【０１０９】
次の具体的な化合物は、以下に記載するように合成され、ｅｘ ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイの両方において活性であることが見出だされた。それらは、属（Genus）ＩＩＩの定義内に包含される。
【０１１０】
【表２０】
【０１１１】
【表２１】
属（Genus）ＩＩＩの化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム（Synthetic
Scheme）ＩＩＩと呼ぶ以下の反応が挙げられる。
【０１１２】
【化２３】
属（Genus）ＩＩＩの化合物の合成
合成スキームＩＩＩは、属（Genus）ＩＩＩの化合物を調製するために使用できる一方法を示す。属（Genus）ＩＩＩの化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
【０１１３】
化合物Ｑは、属（Genus）ＩＩＩに含まれる化合物の代表である。
【０１１４】
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、化合物Ｌ〜Ｑを製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
【０１１５】
本明細書に記載した、好ましい実施形態の化合物Ｌ〜Ｑを調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉｌｅｙ（ニューヨーク）、１９８１年を参照されたい。
【０１１６】
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
【０１１７】
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【０１１８】
上記の化合物Ｌ〜Ｑの塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の化合物Ｌ〜Ｑとを反応させることによって調製される。
【０１１９】
属（Genus）ＩＶの化合物
小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＩＶ）で規定される。
【０１２０】
【化２４】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【０１２１】
次の具体的な化合物は、以下に記載するように合成され、ｅｘ ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイの両方において活性であることが見出だされた。それらは、属（Genus）ＩＶの定義内に包含される。
【０１２２】
【表２２】
【０１２３】
【表２３】
【０１２４】
【表２４】
属（Genus）ＩＶの化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム（Synthetic
Scheme）ＩＶと呼ぶ以下の反応が挙げられる。
【０１２５】
【化２５】
属（Genus）ＩＶの化合物の合成
合成スキームＩＶは、属（Genus）ＩＶの化合物を調製するために使用できる一方法を示す。属（Genus）ＩＶの化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
【０１２６】
化合物Ｖは、属（Genus）ＩＶに含まれる化合物の代表である。
【０１２７】
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、化合物Ｒ〜Ｖを製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
【０１２８】
本明細書に記載した、好ましい実施形態の化合物Ｒ〜Ｖを調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉｌｅｙ（ニューヨーク）、１９８１年を参照されたい。
【０１２９】
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
【０１３０】
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【０１３１】
上記の化合物Ｒ〜Ｖの塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の化合物Ｒ〜Ｖとを反応させることによって調製される。
【０１３２】
属（Genus）Ｖの化合物
小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ Ｖ）で規定される。
【０１３３】
【化２６】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【０１３４】
属（Genus）Ｖの化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム（Synthetic
Scheme）Ｖと呼ぶ以下の反応が挙げられる。
【０１３５】
【化２７】
属（Genus）Ｖの化合物の合成
合成スキームＶは、属（Genus）Ｖの化合物を調製するために使用できる一方法を示す。属（Genus）Ｖの化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
【０１３６】
化合物ＢＢは、属（Genus）Ｖに含まれる化合物の代表である。
【０１３７】
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、化合物Ｗ〜ＢＢを製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
【０１３８】
本明細書に記載した、好ましい実施形態の化合物Ｗ〜ＢＢを調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉｌｅｙ（ニューヨーク）、１９８１年を参照されたい。
【０１３９】
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
【０１４０】
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【０１４１】
上記の化合物Ｗ〜ＢＢの塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の化合物Ｗ〜ＢＢとを反応させることによって調製される。
【０１４２】
属（Genus）ＶＩの化合物
小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＶＩ）で規定される。
【０１４３】
【化２８】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【０１４４】
属（Genus）ＶＩの化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム（Synthetic
Scheme）ＶＩと呼ぶ以下の反応が挙げられる。
【０１４５】
【化２９】
属（Genus）ＶＩの化合物の合成
合成スキームＶＩは、属（Genus）ＶＩの化合物を調製するために使用できる一方法を示す。属（Genus）ＶＩの化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
【０１４６】
化合物ＨＨは、属（Genus）ＶＩに含まれる化合物の代表である。
【０１４７】
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、化合物ＣＣ〜ＨＨを製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
【０１４８】
本明細書に記載した、好ましい実施形態の化合物ＣＣ〜ＨＨを調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉｌｅｙ（ニューヨーク）、１９８１年を参照されたい。
【０１４９】
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
【０１５０】
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【０１５１】
上記の化合物ＣＣ〜ＨＨの塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の化合物ＣＣ〜ＨＨとを反応させることによって調製される。
【０１５２】
属（Genus）ＶＩＩの化合物
小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＶＩＩ）で規定される。
【０１５３】
【化３０】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【０１５４】
属（Genus）ＶＩＩの化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム（Synthetic
Scheme）ＶＩＩと呼ぶ以下の反応が挙げられる。
【０１５５】
【化３１】
属（Genus）ＶＩＩの化合物の合成
合成スキームＶＩＩは、属（Genus）ＶＩＩの化合物を調製するために使用できる一方法を示す。属（Genus）ＶＩＩの化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
【０１５６】
化合物ＮＮは、属（Genus）ＶＩＩに含まれる化合物の代表である。
【０１５７】
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、化合物ＩＩ〜ＮＮを製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
【０１５８】
本明細書に記載した、好ましい実施形態の化合物ＩＩ〜ＮＮを調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉｌｅｙ（ニューヨーク）、１９８１年を参照されたい。
【０１５９】
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
【０１６０】
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【０１６１】
上記の化合物ＩＩ〜ＮＮの塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の化合物ＩＩ〜ＮＮとを反応させることによって調製される。
【０１６２】
属（Genus）ＶＩＩＩの化合物
小分子ＩｇＥ抑制剤の一群（family）は、次の属（Ｇｅｎｕｓ ＶＩＩＩ）で規定される。
【０１６３】
【化３２】
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。
【０１６４】
属（Genus）ＶＩＩＩの化合物は、当技術分野において知られている従来のどんな反応によっても合成することができる。合成例としては、合成スキーム（Synthetic
Scheme）ＶＩＩＩと呼ぶ以下の反応が挙げられる。
【０１６５】
【化３３】
属（Genus）ＶＩＩＩの化合物の合成
合成スキームＶＩＩＩは、属（Genus）ＶＩＩＩの化合物を調製するために使用できる一方法を示す。属（Genus）ＶＩＩＩの化合物を合成するために、多くの異なる合成反応スキームを使用できることは当業者には理解されよう。さらに、同等の結果を得るために、合成反応において多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件を使用できることは当業者には理解されよう。
【０１６６】
化合物ＴＴは、属（Genus）ＶＩＩＩに含まれる化合物の代表である。
【０１６７】
当業者は、シーケンスの変動を理解し、さらに、化合物ＯＯ〜ＴＴを製造するためには、上記のプロセスで適当に使用できることが示されている、あるいは、知られている類似の反応から適当な反応条件の変化を認識されよう。
【０１６８】
本明細書に記載した、好ましい実施形態の化合物ＯＯ〜ＴＴを調製する方法においては、保護基の要件は、一般に、有機化学の当業者によって十分に認識され、したがって、そのような基は特に例示しないかもしれないが、適当な保護基の使用は本明細書のスキームの方法によって必然的に含意されている。そのような適当な保護基の導入および除去は、有機化学の当技術分野においてよく知られており、たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉｌｅｙ（ニューヨーク）、１９８１年を参照されたい。
【０１６９】
本明細書に記載の反応生成物は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の方法によって単離する。
【０１７０】
本明細書に記載されていない出発物質は、市販されているか、公知であるか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【０１７１】
上記の化合物ＯＯ〜ＴＴの塩は、適当な塩基または酸と化学量論当量の化合物ＯＯ〜ＴＴとを反応させることによって調製される。
【０１７２】
属（Genera）Ｉ〜ＶＩＩＩにおいて、好ましいＲ１およびＲ２の置換基は、それぞれ独立に、次のものより選択される。
【０１７３】
【化３４】
より好ましくは、Ｒ１およびＲ２の置換基は、置換基１〜５および１３より選択される。
【０１７４】
属（Genera）ＩおよびＩＩに包含される次の具体的な化合物が特に好ましい。
【０１７５】
【化３５】
【０１７６】
【化３６】
【実施例】
【０１７７】
〔実施例１〕
好ましい化合物の合成
【０１７８】
【化３７】
ヒドラゾン
ｐ−ブロモフェニルヒドラジンヒドロクロリド（２５０．０ｇ、１．１２ｍｏｌ）およびｐ−ニトロ−アセトフェノン（１６６．５ｇ、１．００ｍｏｌ）を１０Ｌの丸底フラスコ中の酢酸（１．９５Ｌ）に懸濁させた。エタノール（１．４５Ｌ）を室温で攪拌しながらフラスコ中に加えた。ゆっくりと反応混合物を還流するまで加熱し、５時間還流した。次いで、１５℃で水（３．５Ｌ）を加え、１時間攪拌した。ろ過し、その後、冷水２００ｍｌで洗浄し、真空乾燥を行って、暗赤色の純粋な生成物２４６．８ｇ（６６％）を得た。
【０１７９】
工程２
８２〜８５℃のポリリン酸１．０Ｌに、ヒドラゾン（１００ｇ、０．２９９ｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで３．０Ｌの冷水、続いて１．０ＬのＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を１時間攪拌し、ろ過した。得られた淡黄色の粉末を４．０ＬのＥｔＯＡｃに溶解し、ろ過した。ろ液をシリカゲル吸着床に通した。ろ液を減圧濃縮し、黄色の粗生成物を得た。それをメタノール中で再結晶させ、橙色の固形物として目的化合物を得た（３５ｇ、収率３６％）。この化合物は１Ｈ−ＮＭＲおよびＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）によって純粋であることが示された。注意！本反応は発熱反応である。反応温度を維持するために、ヒドラゾンはゆっくりと加えるべきである。
【０１８０】
５−ブロモ−２−［４−ニトロフェニル］インドールの２段階合成
工程１：３の合成：
１ヒドロクロリド（５．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、１．１当量）および２（３．３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を含む酢酸５０ｍＬを還流下で５時間加熱し、次いで室温で終夜攪拌した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、水１００ｍＬを加えた。３０分間攪拌した後、赤色の沈殿物をろ過し、２０ｍＬの冷水で洗浄した。１Ｈ−ＮＭＲおよびＴＬＣ分析によって、ヒドラゾン３が純粋であることが示された。収量＝４．９ｇ。
【０１８１】
工程２：４の合成：
ヒドラゾン３（４．０ｇ）を含むポリリン酸（ＰＰＡ）２５ｍＬを８５℃で１時間加熱した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、次いで水２００ｍＬで希釈し、ろ過した。固形物を酢酸エチル２００ｍＬに溶解し、次いでヘキサン２００ｍＬで希釈し、シリカゲル５ｇで処理した。これを３０分間攪拌し、次いでろ過した。ろ液を濃縮乾燥し、次いでメタノールから再結晶し、橙色の固形物を得た。この化合物は１Ｈ−ＮＭＲおよびＴＬＣによって純粋であることが示された。収率＝２６％（母液のＴＬＣ分析によって、かなりの量のインドール４の存在が示された）。
【０１８２】
２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミンヒドロクロリドの合成
オーブン乾燥した丸底フラスコに、ブロモインドール（１００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れ、次いでＴＨＦ５．０ｍＬを入れた。トリ−ｔ−ブチルホスフィンのヘキサン溶液（ヘキサン中１０ｗｔ％）（９５μＬ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、続いてリチウム
ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．９５ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ、３．０当量）をゆっくり加えた。次いで、得られた暗色の混合物を還流下で１時間加熱した。次いで、反応混合物を氷水浴中で冷却し、１．０ＭのＨＣｌ（水溶液）７ｍｌで処理した。１５分間攪拌した後、ヘキサン１０ｍｌを加え、１５分間攪拌し続けた。懸濁液をろ過し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合液１０ｍｌ、次いで１０ｍＬの冷水で洗浄した。次いで、沈殿物をメタノールで洗浄した。ろ過物を濃縮し、真空乾燥して、表題の化合物を得た。この化合物は、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０１８３】
２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミンヒドロクロリド
オーブン乾燥し、アルゴンで冷却した丸底フラスコに、５−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）およびトリスジベンジリデンアセトン二パラジウム（０．２９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を入れ、次いでＴＨＦ１００ｍＬを入れた。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１０ｗｔ％）のヘキサン溶液（１．９３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、続いてリチウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１８．９ｍｌ、１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。暗色の溶液を還流下で１時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。この混合物を氷冷１．０ＭのＨＣｌ（水溶液）（７０ｍＬ）に注ぎ、激しく攪拌した。ヘキサンを加え、３０分間攪拌し続けた。沈殿物をろ過し、２０ｍＬの冷水、および５％ＴＨＦ：９５％ヘキサン溶液２０ｍＬで洗浄した。沈殿物をメタノール２００ｍＬで洗浄した。メタノール洗浄液を濃縮して、アミノニトロインドール１．５ｇ（８２．４％）を得た。
【０１８４】
２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
冷却器および撹拌子を備えた丸底フラスコに、５−ブロモ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール（１５．０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８６７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌＰｄ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１０．０２ｇ、８５．３％）および亜鉛粉末（３７２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を入れた。系をアルゴン下で数分間パージし、ＤＭＦ（２２５ｍｌ）を加え、続いてトリ−ｔブチルホスフィンのヘキサン溶液（５．８ｍｌ、１０ｗｔ％、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで１２０℃で３時間加熱した。混合物をセライトでろ過し、その詰物（パッド）をＤＭＦ（２０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を水（７００ｍｌ）で希釈して、明るい黄色の沈殿物を生成させた。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量（１３．１ｇ、定量）。
【０１８５】
２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸アミド
撹拌子および還流凝縮器を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１．５３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．４６ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を入れた。系をアルゴンでパージし、メタノール（１００ｍｌ）を加えた。混合溶液を４０℃のオイルバス中に入れ、次いで５０％過酸化水素水（２．３４ｍｌ、４０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間還流させ、氷浴中で冷却し、１．０ＭのＨＣｌ（水溶液）３０ｍｌで希釈した。橙色の沈殿物をろ過し、水で洗浄した。生成物を真空下、１１０℃で乾燥した。収量（１．２５ｇ、７７％）。
【０１８６】
２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
冷却器および撹拌子を備えた２Ｌの丸底フラスコに、２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸アミド（９．９５ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を入れた。フラスコをアルゴンでパージし、メタノール（１Ｌ）を加え、続いて濃ＨＣｌ（３００ｍＬ）を加えた。混合物を５日間還流させた。反応混合物を濃縮し、約０℃で冷却し、次いでろ過した。生成物を水で洗浄し、回収し、真空下、１１０℃で乾燥した。収量：（８．１５ｇ、７９％）。
【０１８７】
２−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
オーブン乾燥した、磁気撹拌子を備えた２Ｌの丸底フラスコに、アルゴン下で、２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（９．３３ｇ、３１．５２ｍｍｏｌ）、メタノール（６００ｍＬ）、およびＴＨＦ（３００ｍＬ）を入れた。パラジウム触媒（３．３５８、１０ｗｔ％、３．１５２ｍｍｏｌ）を分割して慎重に加え、次いで酢酸（２ｍｌ）を加えた。混合物を排気し、次いでＨ２（ｇ）を充填したバルーンを混合物上に設置した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をセライトのパッドでろ過した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を約２５０ｍＬに濃縮し、次いでシリカゲルの栓（プラグ）でろ過し、７０％酢酸エチル：３０％ヘキサン、次いで酢酸エチルで溶出させた。ろ液を濃縮し、約７０ｍＬの沸騰メタノールでスラリー化した。次いで、粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン＝７：３の溶液を使用し、シリカゲルで精製して、純粋な生成物４．５ｇを得た。収量（４．５ｇ、５３．７％）
【０１８８】
【化３８】
Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ’−［１−（４−ニトロ−フェニル）−エチリデン］−ヒドラジン（１）：
オーブン乾燥し、アルゴンで冷却した、磁気攪拌子、温度計および冷却器を取り付けた１Ｌの３つ口フラスコに、アルゴン雰囲気下で、３−ブロモ−フェニルヒドラジン２０ｇおよび４−ニトロ−アセトフェノン１２．３１ｇ（１当量）を加え、続いて酢酸３５０ｍｌを加えた。混合物を１１０℃で３．５時間加熱した。混合物は室温で１８時間放置した。橙色のスラリーを氷水に注ぎ、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、１８．３３ｇの所望のヒドラゾン１を得た。収量：６３％。ＴＬＣでは実質的に１種の生成物が示された。このヒドラゾン１は次の工程に直接使用した。
【０１８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ ９．８１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，芳香族のＨ（ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ））；８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；６．９７（ｍ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０１９０】
６−ブロモ−２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール（２Ａ）：
オーブン乾燥した、機械的攪拌器および温度計を取り付けた１Ｌの３つ口フラスコに、１を９．４ｇ加え、続いて連続攪拌しながらＰＰＡ２５０ｍｌを加えた。激しく攪拌しながら混合物を１５分間かけて８０℃に加熱し、８０℃で３０分間保持すると、ＴＬＣに出発物質の消失と２つのスポットの出現とが示された。混合物を冷却し、激しく攪拌しながら１Ｌの氷水に注いだ。固形物をろ過によって回収し、水で洗浄し、次いで（フィルタ上の残渣は残して）酢酸エチルに溶解し、濃縮し、乾燥して、２種類の位置異性体２Ａおよび２Ｂの５０：５０の混合物を得た。これらを、１０〜１５％の酢酸エチルのヘキサン溶液を使用し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって分離した。これにより、６−ブロモ異性体２Ａが１．８ｇ得られた。
【０１９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ １２．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，芳香族のＨ（ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ））；８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．２３（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）。
【０１９２】
２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（３）：
オーブン乾燥した２５０ｍＬのフラスコに、２Ａを２．７７ｇ（１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２を１．８５ｇ（１．８当量）、Ｚｎ粉末を６８ｍｇ、およびＰｄ２ｄｂａ３を１６０ｍｇ（０．０２当量）加え、続いて乾燥ＤＭＦ７５ｍｌを加えた。磁気攪拌しながら、ＰｔＢｕ３の１０％ヘキサン溶液（０．０４当量）１．０７ｍｌを加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、続いて１００℃でさらに３５分間加熱した。混合物を室温にまで冷却し、氷水に注いだ。固形物を回収し、水で洗浄し、乾燥した。生成物をＴＨＦに溶解し、ろ過し、濃縮乾燥して、粗製３を製造した。これを精製することなく、次の工程で使用した。
【０１９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ １２．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．３９（ｍ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）。
【０１９４】
２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アミド（４）：
オーブン乾燥した、磁気攪拌子および冷却器を取り付けた２５ｍＬのフラスコに、３を１００ｍｇ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを９６ｍｇ（６当量）、およびメタノールを５ｍｌ加えた。アルゴン下で攪拌しながら、５０％過酸化水素水０．１５５ｍｌ（７．２当量）を注射器によって導入し、混合物を還流させた。２．５時間後、混合物を冷却し、冷却した１ＭのＨＣｌに注いで、反応を完了させた。橙赤色の沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥して、８２ｍｇの粗製アミド４を得た。このアミドは、７．５％のメタノールの塩化メチレン溶液を使用し、シリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製した。このようにして、収率５０％で５３ｍｇの純粋な４が得られた。
【０１９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ １２．０８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；８．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．６２（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．２４（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）。
【０１９６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）：ＭＨ＋，２８２，１００％。
【０１９７】
２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（６）：
ＴＬＣで加水分解が完了するまで、１５ｍＬの濃ＨＣｌを含むメタノール７５ｍＬに７７０ｍｇのカルボキサミド４を溶解した溶液を還流下で６４時間加熱した。混合物を冷却し、氷水に注ぎ、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥して、７４７ｍｇの粗製エステル５を製造した。このエステルをさらに精製することなく、使用した。
【０１９８】
冷却器および磁気攪拌子を取り付けたフラスコ内の上記で得られた６３５ｍｇのエステル５に、ＬｉＯＨ９０１ｍｇ、ＤＭＥ７５ｍＬ、および水１５ｍＬを導入し、一定速度で攪拌しながら混合物を２０時間還流させた。冷却した混合物をＨＣｌで酸性化してｐＨ１にし、氷水に注いだ。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥して、６２８ｍｇの所望の酸６を製造した。
【０１９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ １２．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ）；１２．１７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；８．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．６６（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．２９（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）。
【０２００】
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｖｅ）：Ｍ−，２８１，１００％。
【０２０１】
２−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド（７）
オーブン乾燥し、アルゴンで冷却した１００ｍＬのフラスコに、酸６を６０５ｍｇ、ＥＤＣＩ・ＨＣｌを４９３ｍｇ、ＨＯＢｔを３４８ｍｇ加えた。アルゴン雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ３０ｍｌおよびＥｔ３Ｎ１．７９ｍｌを加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。その後、１−アダマンチルアミン３８９ｍｇを加え、得られた混合物を連続攪拌しながら６０℃で１６時間加熱すると、ＴＬＣで反応が完了したことが示された。混合物を０℃に冷却し、水に注いだ。得られた黄色の固形物を回収し、ろ過して粗製アミドを得た。このアミドは、溶出剤として５０〜９０％の酢酸エチルのヘキサン溶液を使用し、シリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製した。溶媒を蒸発させて、６００ｍｇの純粋な７を得た。
【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ １２．０３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；１．６５−２．１２（ｍ，１５Ｈ）。
【０２０３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）：ＭＨ＋，４１６，１００％。
【０２０４】
２−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド（８）：
アルゴンでパージした２５０ｍＬのフラスコ内の５９５ｍｇの７に、メタノール４０ｍｌおよびＴＨＦ４０ｍｌを導入し、続いて１５２ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを導入した。この混合物に、攪拌しながら、酢酸０．１５ｍｌを注射器によって加えた。フラスコを水素でパージし、脱気し、水素を再充填し（２度）、混合物を水素下で１８時間攪拌した。混合物をセライトおよびシリカゲルでろ過した。溶媒を除去し、真空乾燥して、６７５ｍｇのほぼ純粋なアミン８を得た。このアミンは、その後のカップリングに使用した。
【０２０５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）：ＭＨ＋，３８６，１００％。
【０２０６】
ニトロ基還元の一般的手順
オーブン乾燥した丸底フラスコに、ニトロインドール（１．０当量）および活性炭担持パラジウム（０．１当量）を入れた。メタノール、（完全に溶解させるために）ＴＨＦ、および数滴の氷酢酸を加えた。系をウォーター・アスピレーターで排気し、バルーンによって系内にＨ２（ｇ）を入れた。反応混合物を室温で１６時間（終夜）攪拌し、次いでセライト／シリカゲルのパッドでろ過した。次いで、粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、アニリンを得た。
【０２０７】
アミド生成の一般的手順
オーブン乾燥した丸底フラスコに、酸（１．１当量）、ＨＯＢＴ（１．１当量）、およびＥＤＣＩ（ＨＣｌ）（１．１当量）を入れた。ＤＭＦおよびトリエチルアミンを加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。アミン（１．０当量）を一度に加え、次いで混合物を６０℃で１６時間（終夜）加熱した。混合物を氷水浴中で冷却した後、Ｈ２Ｏで処理し、１５分間攪拌した。沈殿物をろ過し、冷水で洗浄した。
【０２０８】
〔実施例２〕
ＩｇＥ反応抑制
本発明の小分子の阻害活性を上記のｅｘ ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイの両方を使用して検定した。上記の化合物はすべて、ＩｇＥ反応の抑制に活性であった。ｅｘ ｖｉｖｏアッセイにおいて、属（Genera）Ｉ〜ＩＶの化合物は１ｐＭ〜１００μＭの範囲の濃度で５０％阻害をもたらした。ｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいて、この化合物は、少なくとも２日〜７日間連続で分割用量（たとえば、１日に２〜４回）で投与したとき、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日未満〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の濃度で有効であった。したがって、好ましい実施形態の小分子阻害剤は、抗原誘発ＩｇＥ濃度上昇を低下させるのに有用である、その結果として、アレルギー一般、特にアレルギー性喘息などのＩｇＥ依存性プロセスの治療に有用であるとして、開示される。
【０２０９】
〔実施例３〕
細胞増殖に対する作用
細胞増殖に対するフェニル−インドール化合物の作用を判定する目的で、様々な実験を実施した。これらの実験では、最終的に、増殖性細胞ＤＮＡに組み込まれた３Ｈ−チミジンを測定した。特定の手順は、細胞および刺激物によって変化した。マウスの脾臓に由来する細胞を１ｍｌ当たり３００万個培養した。細胞株は、１ｍｌ当たり１０万〜１００万個播種された。脾臓Ｂ細胞をＴ細胞の枯渇によって単離し、ホルボールミリスチン酸アセタート（ＰＭＡ）（１０ｎｇ／ｍｌ）にイオノマイシン（１００ｎＭ）を加えたもの、またはＩＬ−４（１０ｎｇ／ｍｌ）に抗ＣＤ４０ Ａｂ（１００ｎｇ／ｍｌ）を加えたもので刺激した。まず抗Ｔｈｙ１腹水（１０％）、抗ＣＤ４ Ａｂ（０．５μｇ／ｍｌ）、および抗ＣＤ８ Ａｂ（０．５μｇ／ｍｌ）の混合物（cocktail）と共に、続いてモルモット補体（吸着させた）と共に脾臓細胞を培養することにより、培養前にＴ細胞を枯渇させた。細胞株を刺激せず、または、ヒト上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）（１００ｎｇ／ｍｌ）によって刺激した。細胞は全て、９６ウェルプレートで２〜３日間培養し、３Ｈ−チミジン（５０μＣｉ／ｍｌ）５０μｌで６〜１４時間パルスした。
【０２１０】
脾臓細胞では、好ましい実施形態のある種の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＩＬ−４／抗ＣＤ４０ Ａｂに対するＩｇＥ応答を抑制したのとほぼ同じ効力で、ＰＭＡ／イオノマイシンおよびＩＬ−４／抗ＣＤ４０ Ａｂに対するＢ細胞増殖応答を抑制した（図１）。好ましい実施形態のある種の化合物について、ＣｏｎＡ刺激Ｔ細胞増殖およびＬＰＳ刺激Ｂ細胞増殖（ＭＤＳ Ｐｈａｒｍａにより前もって形成）において、同様の阻害効力が得られ、このことは、これらの薬物の作用に特異性がないことを示唆している。一方、好ましい実施形態のある種の化合物を用いて実施した一連の免疫試験では、ＣｏｎＡ刺激サイトカイン放出の阻害以外の他の作用は小さいことが実証された。
【０２１１】
腫瘍細胞では、脾臓リンパ球での結果から、これらの薬物の存在下での腫瘍細胞の増殖を測定することにより、細胞増殖をさらに分析した。初期分析は、刺激していない、またはＩＬ−４／抗ＣＤ４０ Ａｂで刺激したマウスＭ１２．４．１リンパ腫細胞を用いて実施した。好ましい実施形態のある種の化合物は、Ｍ１２．４．１細胞の増殖を抑制したが、刺激した脾臓細胞で観察された効力よりも低い効力でであった。しかしながら、好ましい実施形態のある種の化合物の効力は、細胞をＩＬ−４／抗ＣＤ４０ Ａｂで培養したときに、増大した。この刺激は、Ｍ１２．４．１細胞におけるＮＦ−κＢの活性を誘発することが知られている。
【０２１２】
大部分がヒト起源である様々な組織に由来する一連の腫瘍系を試験することにより抗増殖活性の選択性を確認するために、同様の方法を使用した。選択した各組織から少なくとも２種の細胞系の増殖データを得ることを試みた。１００ｎＭ以下の各化合物によっては少量の細胞系のみしか阻害されず、多くの細胞系では細胞のバランスに遥かに高い濃度が必要とされた。いくつかの試験した細胞系の公知の特性、および以前のこれらの化合物のウェスタンブロットの結果のために、ＮＦ−κＢ阻害とこれらの薬物の作用との関連を示唆する証拠が存在する。乳癌細胞は、この現象を試験するための良好なモデルを与える。なぜなら、乳癌細胞は主として２型、つまりエストロゲン受容体（ＥＲ）陽性およびＥＲ陰性があるからである。後者の細胞は、あまり分化せず、ＥＧＦ受容体の発現密度がより高く、治療に対して回復がより早い傾向がある。ＥＲ陰性／ＥＧＦＲ陽性細胞の増殖はまたＮＦ−κＢによって駆動される傾向があり、したがってｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬物に対する増殖応答について、これらの細胞の選択性を試験した。すべてのＥＧＦ応答細胞系の増殖は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、好ましい実施形態のある種の化合物によって強力に阻害された。
【０２１３】
好ましい実施形態のある種の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、様々な免疫原性刺激に曝露したＴおよびＢリンパ球に対して抗増殖活性を示す。これらの作用は非常に強力であり、そのＩｇＥ抑制活性と一致している。この作用のメカニズムは解明されていないが、ＩＬ−４／抗ＣＤ４０ Ａｂ誘発ＩｇＥ生産のメカニズムについては多くが知られている。この応答の主要因子は、転写活性化剤ＮＦ−κＢである。この因子は多くの腫瘍細胞の増殖に関係があり、したがって、ｉｎ ｖｉｔｒｏで様々な腫瘍細胞系の増殖に対する活性について、これらの薬物を試験した。本発明者らの実験によって、多くの腫瘍細胞系は好ましい実施形態のある種の化合物の作用に対して感受性があり、多くの感受性の系の増殖はＮＦ−κＢ因子によって駆動され得ることが明らかになった。しかしながら、ＮＦ−κＢ以外の因子によって駆動されることが知られている他の細胞系（たとえば、ＥＲ陽性ＨＣＣ１５００およびＺＲ−７５−１）。したがって、好ましい実施形態のある種の化合物は、ある種の腫瘍細胞に選択的に作用すると思われる。好ましい実施形態に従って開示した他の化合物、特に好ましい実施形態のある種の化合物に構造的に類似する化合物も類似の特性を示すことが予想される。
【０２１４】
治療レジメン
特定のアレルギーを治療するのに有効である、または抗増殖剤として使用することができるフェニル−インドール化合物の量は疾患の種類に依存し、標準的な臨床技術によって決定することができる。所定の状態で使用される正確な用量は、化合物の選択および病気の重症度にも依存し、開業医の判断および各患者の状況によって決定するべきである。
【０２１５】
抗アレルギー療法なので、患者のＩｇＥ濃度および肺変化と血行動態変化の標準指数の間の用量の応答関係に基づいて、開業医が適当な用量を決定し、調整することができる。さらに、ｅｘ ｖｉｖｏスクリーニングおよびｉｎ ｖｉｖｏスクリーニングのために本明細書で開示したプロトコルに従うことによって、過度の実験をすることなく、用量範囲を決定できることを当業者なら理解するであろう（たとえば、Ｈａｓｅｇａｗａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４０巻、第３９５〜４０７頁（１９９７年）およびＯｈｍｏｒｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第１５巻、第５７３〜５７９頁（１９９３年）を参照のこと。これは、ナフタレン誘導体によるＩｇＥ抑制に関する用量応答関係を決定するために、同様のｅｘ ｖｉｖｏアッセイおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイを使用する。参照により本明細書に組み込む）。
【０２１６】
初めに、抗アレルギー作用または抗喘息作用を発揮するためには、これらの化合物の適当な用量は、一般に、分割用量で１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であり、分割用量で１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲がより好ましい。これらの化合物は、経口経路、エアロゾル経路、静脈内経路、皮下経路などの経路に適した製剤として、または活性化合物の全身投薬を行うことに有効である他のいずれの経路によって、全身に投与することが好ましい。製剤組成物は当技術分野においてよく知られている。治療レジメンは、周期投与を含むことが好ましい。さらに、アレルゲンへの連続曝露によってアレルギー反応が誘発されると思われる長期療法を示すことができる。２〜７日間連続して継続的に実施する場合、毎日１回の投与または１日２回の投与が、動物での単一抗原攻撃に対するＩｇＥ応答を抑制するのに有効であった。したがって、好ましい実施形態では、少なくとも２日間連続して一定間隔で化合物を投与する。しかしながら、投薬頻度および治療継続期間を含む治療レジメンは、アレルゲンの種類、用量、頻度、およびアレルゲンへの曝露時間、ならびに標準的な臨床指数に応じて、熟練の開業医が決定し、最適なＩｇＥダウンレギュレーションを得るために必要に応じて変更することができる。
【０２１７】
好ましい実施形態では、患者のＩｇＥ応答を最適にダウンレギュレーションするために、１種以上の開示した他の小分子阻害剤と併せてＩｇＥ抑制化合物を投与することができる。さらに、１種以上の好ましい実施形態の化合物は、アレルギーまたは喘息の根本原因および急性の症状の治療を目的として、既に知られている、または後に発見される他の薬物と組み合わせて投与できることが考えられる。本発明の範囲内で想定される、このような併用療法は、１種以上の小分子ＩｇＥ阻害剤と、病状の少なくとも１種の症状を緩和するのに有効であることが知られている１種以上の追加成分とを一緒に混合することを含む。変更形態では、同じ病状経過中を除いて、本明細書に開示した小分子ＩｇＥ阻害剤を追加薬物とは別々に投与することができ、その際、それらの独立した有効な治療レジメンに従ってＩｇＥ阻害剤および緩和化合物の両方を投与する。
【０２１８】
抗増殖療法として、本明細書で開示したフェニル−インドール化合物の適当な用量は当業者が決定することができる。薬理学者および腫瘍学者なら、過度の実験をすることなく、他の抗増殖剤および化学療法薬について使用される標準的な治療技術に基づいて、個々の患者ごとに必要とされる適当な用量を容易に決定することができる。
【０２１９】
初めに、抗増殖フェニル−インドール化合物の適当な用量は、一般に、分割用量で１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であり、分割用量で１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲がより好ましい。抗癌作用を発揮するためには、用量は１日当たり体重１ｋｇにつき約１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であることが最も好ましい。これらの化合物は、経口経路、エアロゾル経路、静脈内経路、皮下経路などの経路に適した製剤として、または活性化合物の全身投薬を行うことに有効である他のいずれの経路によって、全身に投与することが好ましい。
【０２２０】
理想的には、当業者によって決定されるように、１種以上の好ましい実施形態のフェニル−インドール化合物は、活性剤のピーク血漿濃度を達成するように投与すべきである。適切な血漿濃度を実現するためには、製剤は生理食塩水などの適当な溶液に含めて静脈内に注入することができ、または活性成分の巨丸剤として投与することができる。
【０２２１】
好ましい実施形態に従って使用される治療レジメンは、周期投与を含むことが好ましい。さらに、他の化学療法薬と同様に、長期療法も示すことができる。一部の患者には、１〜３年間、毎週、毎日、または１日２回の投与が必要になるかもしれない。したがって、好ましい実施形態では、少なくとも６ヵ月間一定間隔で化合物を投与する。しかしながら、投薬頻度および治療継続期間を含む治療レジメンは、病気の種類、異常細胞増殖の程度、癌のタイプ、罹患組織、および標準的な臨床指数に応じて、熟練の開業医が決定し、最適の抗増殖作用を得るために必要に応じて変更することができる。
【０２２２】
製剤中の抗増殖化合物の理想的な濃度は、薬物の吸収速度、不活性化速度、代謝速度、およびクリアランス速度など、いくつかの薬物動態パラメータ、ならびに他の公知の要因に依存することは当業者なら理解されよう。その濃度は治療する病気の重症度によって変化することも当業者なら理解されよう。治療用量に影響を及ぼす他の要因としては、腫瘍部位、患者の年齢および性別、他の病気、以前の他の薬物への曝露などが挙げられる。どの特定の患者についても、特定の治療レジメンは、個々の患者の必要にしたがって、および治療を施す開業医の専門家としての判断にしたがって、時間とともに評価され、調整されることになることは当業者なら理解されよう。
【０２２３】
好ましい一実施形態では、化合物は経口投与される。経口製剤は不活性希釈剤または食用担体を含むことが好ましい。経口投薬量は、ゼラチンカプセル中に入れてもよいし、また、錠剤に成形してもよい。顆粒、粒子あるいは粉末、シロップ、懸濁液、または溶液を使用することによって経口投与を実施することもできる。好ましい実施形態にしたがって多くの許容される経口組成物を使用できることは当業者なら理解されよう。たとえば、この活性化合物を標準的な賦形剤、アジュバント、滑剤、甘味剤、腸溶コーティング、緩衝剤、安定剤などと組み合わせることができる。
【０２２４】
別の実施形態では、活性部位に化合物を向かわせ、または集中させるターゲッティング部分を含むように活性化合物を変える。ターゲッティング部分としては、それだけに限定されないが、抗体、抗体フラグメントあるいは誘導体、サイトカイン、および治療する細胞で発現する受容体リガンドが挙げられる。
【０２２５】
好ましい実施形態では、フェニル−インドール化合物の作用を補う、あるいは促進する、または他の独立した改善効果を引き起こす他の活性剤と併せて化合物を投与する。これらの追加活性剤としては、それだけに限定されないが、抗真菌薬、抗ウイルス剤、抗生物質、抗炎症剤、および抗癌剤が挙げられる。急速な代謝、分解または除去から活性ベンゾイミダゾール化合物を保護する担体または薬剤を含む保護剤も使用することができる。好ましい実施形態にしたがって、放出制御製剤を使用することもできる。
【０２２６】
別の実施形態では、最適の抗増殖作用を得るために、１種以上の他の抗癌剤または治療と併せて１種以上の抗増殖化合物を投与することができる。抗癌剤としては、それだけに限定されないが、アルキル化剤［ロムスチン、カルムスチン、ストレプトゾシン、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、チオテパ、ダカーバジン、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、トリエチレンメラミン、ブスルファン、ピポブロマン、およびミトーテン］、代謝拮抗物質［メトトレキサート、トリメトレキサート、ペントスタチン、シタラビン、アラ−ＣＭＰ、リン酸フルダラビン、ヒドロキシ尿素、フルオロウラシル、フロクスウリジン、クロロデオキシアデノシン、ゲムシタビン、チオグアニン、および６−メルカプトプリン］、ＤＮＡ切断剤［ブレオマイシン］、トポイソメラーゼＩ阻害剤［トポテカン、イリノテカンおよびカンプトセシン］、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤［ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、およびエトポシド］、ＤＮＡ結合剤［ダクチノマイシンおよびミトラマイシン］、および紡錘体毒［ビンブラスチン、ビンクリスチン、ナベルビン、パクリタキセル、およびドセタキセル］が挙げられる。
【０２２７】
さらに、癌を含む過剰増殖疾患を治療するために、放射線療法、免疫療法、遺伝子治療、および／または手術などの他の治療と組み合わせて、１種以上の好ましい実施形態の化合物を投与することができると想定される。本発明の範囲内で想定される、このような併用療法は、１種以上のフェニル−インドール化合物と、病状の少なくとも１種の症状を緩和するのに有効であることが知られている１種以上の追加成分とを一緒に混合することを含む。変更形態では、同じ病状経過中を除いて、本明細書に開示したフェニル−インドール化合物を追加薬物とは別々に投与することができ、その際、それらの独立した有効な治療レジメンに従ってフェニル−インドール化合物および緩和化合物の両方を投与する。
【０２２８】
多くの好ましい実施形態およびその変更形態を詳細に記載してきたが、他の変更形態および使用方法も当業者には容易に理解できるであろう。したがって、本発明の趣旨または特許請求の範囲から逸脱することなしに、様々な適用例、変更形態、および代替物が同等物であることが理解されるものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物において細胞増殖を阻害する、および／または、サイトカインあるいは白血球を阻害する、ＩｇＥ濃度の上昇に関連するアレルギー反応を治療または予防するための薬剤組成物であって、
以下の化合物のいずれか１種以上を含む組成物。
【化１】
【化２】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。）
【請求項２】
前記多環式脂肪族基が、アダマンチル、ビシクロヘプチル、カンホリル、ビシクロ［２，２，２］オクタニル、およびノルボルニルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールが、ピリジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、ピロール、ピリダジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、ピラゾール、イミダゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフィン、ベンゾフラン、パラチアジン、ピラン、クロメン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、および対応する複素環からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
さらに、前記アレルギー反応に伴う症状少なくとも１種、細胞増殖を低減する、および／または、サイトカインあるいは白血球の阻害に活性である追加成分を少なくとも１種含む、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、以下のものから選択される、請求項１に記載の薬剤組成物。
【化３】
【請求項６】
化合物Ｓ１−Ｓ１２３、Ｔ１−Ｔ１０２、Ｕ１−Ｕ１８、およびＶ１−Ｖ２８からなる群より選択される化合物を含む、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
哺乳動物において細胞増殖を阻害する、および／または、サイトカインあるいは白血球を阻害する、ＩｇＥ濃度の上昇に関連するアレルギー反応を治療または予防するための薬剤組成物であって、
以下の化合物のいずれか１種以上を含む組成物。
【化４】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。）
【請求項８】
化合物Ｓ−６、Ｓ−９６、およびＳ−９７からなる群より選択される化合物を含む、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
哺乳動物において細胞増殖を阻害する、および／または、サイトカインあるいは白血球を阻害する、ＩｇＥ濃度の上昇に関連するアレルギー反応を治療または予防するための薬剤組成物であって、
以下の化合物のいずれか１種以上を含む組成物。
【化５】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。）
【請求項１０】
化合物Ｔ−３、Ｔ−８３、およびＴ−１０２からなる群より選択される化合物を含む、請求項９に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
哺乳動物において細胞増殖を阻害する、および／または、サイトカインあるいは白血球を阻害する、ＩｇＥ濃度の上昇に関連するアレルギー反応を治療または予防するための薬剤組成物であって、
以下の化合物のいずれか１種以上を含む組成物。
【化６】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。）
【請求項１２】
化合物Ｔ−８８、Ｔ−８９、Ｔ−９０、Ｔ−９１、Ｔ−９４、およびＴ−９６からなる群より選択される化合物を含む、請求項１１に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
アレルギー反応を起こしている、または起こしやすい哺乳動物を治療するための、および／または、哺乳動物においてサイトカインまたは白血球を阻害するための薬剤を調製するための、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
さらに、前記アレルギー反応に伴う症状少なくとも１種の低減に活性である追加成分を少なくとも１種投与することを含む、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記少なくとも１種の追加成分が、短時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト、長時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、炎症性メディエータ遊離抑制剤、およびロイコトリエン受容体アンタゴニストからなる群より選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記少なくとも１種の追加成分が、薬剤として許容される希釈剤中で前記少なくとも１種の化合物と組み合わせられ、哺乳動物に同時投与される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記少なくとも１種の化合物を１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与する、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記用量を一定間隔をあけて分割用量で投与する、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記一定間隔が一日である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
喘息に罹患している、または罹患しやすい哺乳動物を治療するための薬剤を調製するための、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
さらに、前記喘息に伴う症状少なくとも１種の低減に活性である追加成分を少なくとも１種投与することを含む、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記追加成分が、短時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト、長時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、炎症性メディエータ遊離抑制剤、およびロイコトリエン受容体アンタゴニストからなる群より選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
細胞増殖による病気に罹患している、または罹患しやすい哺乳動物を治療するための薬剤を調製するための、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
さらに、前記細胞増殖に伴う症状少なくとも１種の低減に活性である追加成分を少なくとも１種投与することを含む、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記少なくとも１種の追加成分が、抗真菌薬、抗ウイルス剤、抗生物質、抗炎症剤、および抗癌剤からなる群より選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記少なくとも１種の追加成分が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ＤＮＡ切断剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＤＮＡ結合剤、および紡錘体毒からなる群より選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
前記少なくとも１種の追加成分が、薬剤として許容される希釈剤中で前記少なくとも１種の請求項１に記載の化合物と組み合わせられ、哺乳動物に同時投与される、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２８】
前記少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与する、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
前記用量を一定間隔をあけて分割用量で投与する、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記一定間隔が一日である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
さらに、細胞過剰増殖に伴う症状少なくとも１種を改善するのに有効な他の療法少なくとも１種を施すことを含む、請求項２３に記載の使用。
【請求項３２】
前記療法が、抗癌療法である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記療法が、放射線療法、免疫療法、遺伝子治療、および手術からなる群より選択される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
哺乳動物においてアレルギー反応を治療または予防する、および／または、サイトカインあるいは白血球を阻害する方法であって、
以下の化合物の少なくとも１種を有効量投与することを含む方法。
【化７】
【化８】
【化９】
（式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。）
【請求項３５】
さらに、前記アレルギー反応に伴う症状少なくとも１種の低減に活性である追加成分を少なくとも１種投与することを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記少なくとも１種の追加成分が、短時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト、長時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、炎症性メディエータ遊離抑制剤、およびロイコトリエン受容体アンタゴニストからなる群より選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記少なくとも１種の追加成分が、薬剤として許容される希釈剤中で前記化合物と組み合わせられ、哺乳動物に同時投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物を１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記用量を一定間隔をあけて分割用量で投与する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記一定間隔が一日である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
哺乳動物において喘息を治療または予防する方法であって、
以下の化合物の少なくとも１種を、ＩｇＥを抑制する量、投与することを含む方法。
【化１０】
【化１１】
【化１２】
（式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。）
【請求項４２】
さらに、前記喘息に伴う症状少なくとも１種の低減に活性である追加成分を少なくとも１種投与することを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記追加成分が、短時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト、長時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、炎症性メディエータ遊離抑制剤、およびロイコトリエン受容体アンタゴニストからなる群より選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
哺乳動物において細胞増殖を阻害する方法であって、
以下の化合物の少なくとも１種をある量で投与することを含む方法。
【化１３】
【化１４】
（式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。）
【請求項４５】
さらに、前記細胞増殖に伴う症状少なくとも１種の低減に活性である追加成分を少なくとも１種投与することを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記少なくとも１種の追加成分が、抗真菌薬、抗ウイルス剤、抗生物質、抗炎症剤、および抗癌剤からなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記少なくとも１種の追加成分が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ＤＮＡ切断剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＤＮＡ結合剤、および紡錘体毒からなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記少なくとも１種の追加成分が、薬剤として許容される希釈剤中で前記化合物と組み合わせられ、哺乳動物に同時投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物を１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与する、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
前記用量を一定間隔をあけて分割用量で投与する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記一定間隔が一日である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
さらに、細胞過剰増殖に伴う症状少なくとも１種を改善するのに有効な他の療法少なくとも１種を施すことを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項５３】
前記療法が、抗癌療法である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記療法が、放射線療法、免疫療法、遺伝子治療、および手術からなる群より選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
【化１５】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される）
式：
【化１６】
の化合物と式：
【化１７】
の化合物とを反応させ、それによって式：
【化１８】
の化合物を生成する工程；
式：
【化１９】
の化合物の還元的アミノ化を行い、それによって式：
【化２０】
の化合物を生成する工程；
塩化アシルと式：
【化２１】
の化合物とを反応させ、それによって式：
【化２２】
の化合物を生成する工程；
式：
【化２３】
の化合物を還元し、それによって式：
【化２４】
の化合物を生成する工程；および
塩化アシルと式：
【化２５】
の化合物とを反応させ、それによって属（Genus）Ｉの化合物を生成する工程を含む方法。
【請求項５６】
次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
【化２６】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される）
式：
【化２７】
の化合物と式：
【化２８】
の化合物とを反応させ、それによって式：
【化２９】
の化合物を生成する工程；
式：
【化３０】
の化合物とシアン化物イオンとを反応させ、それによって式：
【化３１】
の化合物を生成する工程；
式：
【化３２】
の化合物の加水分解を行い、それによって式：
【化３３】
の化合物を生成する工程；
式：
【化３４】
の化合物とアルキルアミンとを反応させ、それによって式：
【化３５】
の化合物を生成する工程；
式：
【化３６】
の化合物を還元し、それによって式：
【化３７】
の化合物を生成する工程；および
塩化アシルと式：
【化３８】
の化合物とを反応させ、それによって属（Genus）ＩＩの化合物を生成する工程を含む方法。
【請求項５７】
次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
【化３９】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される）
式：
【化４０】
の化合物と式：
【化４１】
の化合物とをルイス酸の存在下で反応させ、それによって式：
【化４２】
の化合物を生成する工程；
式：
【化４３】
の化合物とシアン化物イオンとを反応させ、それによって式：
【化４４】
の化合物を生成する工程；
式：
【化４５】
の化合物の加水分解を行い、それによって式：
【化４６】
の化合物を生成する工程；
式：
【化４７】
の化合物とアルキルアミンとを反応させ、それによって式：
【化４８】
の化合物を生成する工程；
式：
【化４９】
の化合物を還元し、それによって式：
【化５０】
の化合物を生成する工程；および
塩化アシルと式：
【化５１】
の化合物とを反応させ、それによって属（Genus）ＩＩＩの化合物を生成する工程を含む方法。
【請求項５８】
次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
【化５２】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される）
式：
【化５３】
の化合物と式：
【化５４】
の化合物とを反応させ、それによって式：
【化５５】
の化合物を生成する工程；
式：
【化５６】
の化合物の還元的アミノ化を行い、それによって式：
【化５７】
の化合物を生成する工程；
塩化アシルと式：
【化５８】
の化合物とを反応させ、それによって式：
【化５９】
の化合物を生成する工程；
式：
【化６０】
の化合物を還元し、それによって式：
【化６１】
の化合物を生成する工程；および
塩化アシルと式：
【化６２】
の化合物とを反応させ、それによって属（Genus）ＩＶの化合物を生成する工程を含む方法。
【請求項５９】
次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
【化６３】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される）
式：
【化６４】
の化合物と式：
【化６５】
の化合物とをルイス酸の存在下で反応させ、それによって式：
【化６６】
の化合物を生成する工程；
式：
【化６７】
の化合物の加水分解を行い、それによって式：
【化６８】
の化合物を生成する工程；
式：
【化６９】
の化合物とアルキルアミンとを反応させ、それによって式：
【化７０】
の化合物を生成する工程；
式：
【化７１】
の化合物とシアン化物イオンとを反応させ、それによって式：
【化７２】
の化合物を生成する工程；
式：
【化７３】
の化合物の加水分解を行い、それによって式：
【化７４】
の化合物を生成する工程；
式：
【化７５】
の化合物とアルキルアミンとを反応させ、それによって属（Genus）Ｖの化合物を生成する工程を含む方法。
【請求項６０】
次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
【化７６】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される）
式：
【化７７】
の化合物と式：
【化７８】
の化合物とをルイス酸の存在下で反応させ、それによって式：
【化７９】
の化合物を生成する工程；
式：
【化８０】
の化合物とシアン化物イオンとを反応させ、それによって式：
【化８１】
の化合物を生成する工程；
式：
【化８２】
の化合物の加水分解を行い、それによって式：
【化８３】
の化合物を生成する工程；
式：
【化８４】
の化合物とアルキルアミンとを反応させ、それによって式：
【化８５】
の化合物を生成する工程；
式：
【化８６】
の化合物を還元し、それによって式：
【化８７】
の化合物を生成する工程；および
塩化アシルと式：
【化８８】
の化合物とを反応させ、それによって属（Genus）ＶＩの化合物を生成する工程を含む方法。
【請求項６１】
次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
【化８９】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される）
式：
【化９０】
の化合物と式：
【化９１】
の化合物とをルイス酸の存在下で反応させ、それによって式：
【化９２】
の化合物を生成する工程；
式：
【化９３】
の化合物とシアン化物イオンとを反応させ、それによって式：
【化９４】
の化合物を生成する工程；
式：
【化９５】
の化合物の加水分解を行い、それによって式：
【化９６】
の化合物を生成する工程；
式：
【化９７】
の化合物とアルキルアミンとを反応させ、それによって式：
【化９８】
の化合物を生成する工程；
式：
【化９９】
の化合物を還元し、それによって式：
【化１００】
の化合物を生成する工程；および
塩化アシルと式：
【化１０１】
の化合物とを反応させ、それによって属（Genus）ＶＩＩの化合物を生成する工程を含む方法。
【請求項６２】
次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
【化１０２】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される）
式：
【化１０３】
の化合物と式：
【化１０４】
の化合物とをルイス酸の存在下で反応させ、それによって式：
【化１０５】
の化合物を生成する工程；
式：
【化１０６】
の化合物の加水分解を行い、それによって式：
【化１０７】
の化合物を生成する工程；
式：
【化１０８】
の化合物とアルキルアミンとを反応させ、それによって式：
【化１０９】
の化合物を生成する工程；
式：
【化１１０】
の化合物とシアン化物イオンとを反応させ、それによって式：
【化１１１】
の化合物を生成する工程；
式：
【化１１２】
の化合物の加水分解を行い、それによって式：
【化１１３】
の化合物を生成する工程；
式：
【化１１４】
の化合物とアルキルアミンとを反応させ、それによって属（Genus）ＶＩＩＩの化合物を生成する工程を含む方法。
【請求項１】
哺乳動物において細胞増殖を阻害する、および／または、サイトカインあるいは白血球を阻害する、ＩｇＥ濃度の上昇に関連するアレルギー反応を治療または予防するための薬剤組成物であって、
以下の化合物のいずれか１種以上を含む組成物。
【化１】
【化２】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。）
【請求項２】
前記多環式脂肪族基が、アダマンチル、ビシクロヘプチル、カンホリル、ビシクロ［２，２，２］オクタニル、およびノルボルニルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールが、ピリジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、ピロール、ピリダジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、ピラゾール、イミダゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフィン、ベンゾフラン、パラチアジン、ピラン、クロメン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、および対応する複素環からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
さらに、前記アレルギー反応に伴う症状少なくとも１種、細胞増殖を低減する、および／または、サイトカインあるいは白血球の阻害に活性である追加成分を少なくとも１種含む、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、以下のものから選択される、請求項１に記載の薬剤組成物。
【化３】
【請求項６】
化合物Ｓ１−Ｓ１２３、Ｔ１−Ｔ１０２、Ｕ１−Ｕ１８、およびＶ１−Ｖ２８からなる群より選択される化合物を含む、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
哺乳動物において細胞増殖を阻害する、および／または、サイトカインあるいは白血球を阻害する、ＩｇＥ濃度の上昇に関連するアレルギー反応を治療または予防するための薬剤組成物であって、
以下の化合物のいずれか１種以上を含む組成物。
【化４】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。）
【請求項８】
化合物Ｓ−６、Ｓ−９６、およびＳ−９７からなる群より選択される化合物を含む、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
哺乳動物において細胞増殖を阻害する、および／または、サイトカインあるいは白血球を阻害する、ＩｇＥ濃度の上昇に関連するアレルギー反応を治療または予防するための薬剤組成物であって、
以下の化合物のいずれか１種以上を含む組成物。
【化５】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。）
【請求項１０】
化合物Ｔ−３、Ｔ−８３、およびＴ−１０２からなる群より選択される化合物を含む、請求項９に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
哺乳動物において細胞増殖を阻害する、および／または、サイトカインあるいは白血球を阻害する、ＩｇＥ濃度の上昇に関連するアレルギー反応を治療または予防するための薬剤組成物であって、
以下の化合物のいずれか１種以上を含む組成物。
【化６】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。）
【請求項１２】
化合物Ｔ−８８、Ｔ−８９、Ｔ−９０、Ｔ−９１、Ｔ−９４、およびＴ−９６からなる群より選択される化合物を含む、請求項１１に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
アレルギー反応を起こしている、または起こしやすい哺乳動物を治療するための、および／または、哺乳動物においてサイトカインまたは白血球を阻害するための薬剤を調製するための、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
さらに、前記アレルギー反応に伴う症状少なくとも１種の低減に活性である追加成分を少なくとも１種投与することを含む、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記少なくとも１種の追加成分が、短時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト、長時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、炎症性メディエータ遊離抑制剤、およびロイコトリエン受容体アンタゴニストからなる群より選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記少なくとも１種の追加成分が、薬剤として許容される希釈剤中で前記少なくとも１種の化合物と組み合わせられ、哺乳動物に同時投与される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記少なくとも１種の化合物を１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与する、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記用量を一定間隔をあけて分割用量で投与する、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記一定間隔が一日である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
喘息に罹患している、または罹患しやすい哺乳動物を治療するための薬剤を調製するための、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
さらに、前記喘息に伴う症状少なくとも１種の低減に活性である追加成分を少なくとも１種投与することを含む、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記追加成分が、短時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト、長時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、炎症性メディエータ遊離抑制剤、およびロイコトリエン受容体アンタゴニストからなる群より選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
細胞増殖による病気に罹患している、または罹患しやすい哺乳動物を治療するための薬剤を調製するための、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
さらに、前記細胞増殖に伴う症状少なくとも１種の低減に活性である追加成分を少なくとも１種投与することを含む、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記少なくとも１種の追加成分が、抗真菌薬、抗ウイルス剤、抗生物質、抗炎症剤、および抗癌剤からなる群より選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記少なくとも１種の追加成分が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ＤＮＡ切断剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＤＮＡ結合剤、および紡錘体毒からなる群より選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
前記少なくとも１種の追加成分が、薬剤として許容される希釈剤中で前記少なくとも１種の請求項１に記載の化合物と組み合わせられ、哺乳動物に同時投与される、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２８】
前記少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与する、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
前記用量を一定間隔をあけて分割用量で投与する、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記一定間隔が一日である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
さらに、細胞過剰増殖に伴う症状少なくとも１種を改善するのに有効な他の療法少なくとも１種を施すことを含む、請求項２３に記載の使用。
【請求項３２】
前記療法が、抗癌療法である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記療法が、放射線療法、免疫療法、遺伝子治療、および手術からなる群より選択される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
哺乳動物においてアレルギー反応を治療または予防する、および／または、サイトカインあるいは白血球を阻害する方法であって、
以下の化合物の少なくとも１種を有効量投与することを含む方法。
【化７】
【化８】
【化９】
（式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。）
【請求項３５】
さらに、前記アレルギー反応に伴う症状少なくとも１種の低減に活性である追加成分を少なくとも１種投与することを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記少なくとも１種の追加成分が、短時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト、長時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、炎症性メディエータ遊離抑制剤、およびロイコトリエン受容体アンタゴニストからなる群より選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記少なくとも１種の追加成分が、薬剤として許容される希釈剤中で前記化合物と組み合わせられ、哺乳動物に同時投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物を１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記用量を一定間隔をあけて分割用量で投与する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記一定間隔が一日である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
哺乳動物において喘息を治療または予防する方法であって、
以下の化合物の少なくとも１種を、ＩｇＥを抑制する量、投与することを含む方法。
【化１０】
【化１１】
【化１２】
（式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。）
【請求項４２】
さらに、前記喘息に伴う症状少なくとも１種の低減に活性である追加成分を少なくとも１種投与することを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記追加成分が、短時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト、長時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、炎症性メディエータ遊離抑制剤、およびロイコトリエン受容体アンタゴニストからなる群より選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
哺乳動物において細胞増殖を阻害する方法であって、
以下の化合物の少なくとも１種をある量で投与することを含む方法。
【化１３】
【化１４】
（式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される。）
【請求項４５】
さらに、前記細胞増殖に伴う症状少なくとも１種の低減に活性である追加成分を少なくとも１種投与することを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記少なくとも１種の追加成分が、抗真菌薬、抗ウイルス剤、抗生物質、抗炎症剤、および抗癌剤からなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記少なくとも１種の追加成分が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ＤＮＡ切断剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＤＮＡ結合剤、および紡錘体毒からなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記少なくとも１種の追加成分が、薬剤として許容される希釈剤中で前記化合物と組み合わせられ、哺乳動物に同時投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物を１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与する、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
前記用量を一定間隔をあけて分割用量で投与する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記一定間隔が一日である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
さらに、細胞過剰増殖に伴う症状少なくとも１種を改善するのに有効な他の療法少なくとも１種を施すことを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項５３】
前記療法が、抗癌療法である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記療法が、放射線療法、免疫療法、遺伝子治療、および手術からなる群より選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
【化１５】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される）
式：
【化１６】
の化合物と式：
【化１７】
の化合物とを反応させ、それによって式：
【化１８】
の化合物を生成する工程；
式：
【化１９】
の化合物の還元的アミノ化を行い、それによって式：
【化２０】
の化合物を生成する工程；
塩化アシルと式：
【化２１】
の化合物とを反応させ、それによって式：
【化２２】
の化合物を生成する工程；
式：
【化２３】
の化合物を還元し、それによって式：
【化２４】
の化合物を生成する工程；および
塩化アシルと式：
【化２５】
の化合物とを反応させ、それによって属（Genus）Ｉの化合物を生成する工程を含む方法。
【請求項５６】
次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
【化２６】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される）
式：
【化２７】
の化合物と式：
【化２８】
の化合物とを反応させ、それによって式：
【化２９】
の化合物を生成する工程；
式：
【化３０】
の化合物とシアン化物イオンとを反応させ、それによって式：
【化３１】
の化合物を生成する工程；
式：
【化３２】
の化合物の加水分解を行い、それによって式：
【化３３】
の化合物を生成する工程；
式：
【化３４】
の化合物とアルキルアミンとを反応させ、それによって式：
【化３５】
の化合物を生成する工程；
式：
【化３６】
の化合物を還元し、それによって式：
【化３７】
の化合物を生成する工程；および
塩化アシルと式：
【化３８】
の化合物とを反応させ、それによって属（Genus）ＩＩの化合物を生成する工程を含む方法。
【請求項５７】
次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
【化３９】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される）
式：
【化４０】
の化合物と式：
【化４１】
の化合物とをルイス酸の存在下で反応させ、それによって式：
【化４２】
の化合物を生成する工程；
式：
【化４３】
の化合物とシアン化物イオンとを反応させ、それによって式：
【化４４】
の化合物を生成する工程；
式：
【化４５】
の化合物の加水分解を行い、それによって式：
【化４６】
の化合物を生成する工程；
式：
【化４７】
の化合物とアルキルアミンとを反応させ、それによって式：
【化４８】
の化合物を生成する工程；
式：
【化４９】
の化合物を還元し、それによって式：
【化５０】
の化合物を生成する工程；および
塩化アシルと式：
【化５１】
の化合物とを反応させ、それによって属（Genus）ＩＩＩの化合物を生成する工程を含む方法。
【請求項５８】
次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
【化５２】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される）
式：
【化５３】
の化合物と式：
【化５４】
の化合物とを反応させ、それによって式：
【化５５】
の化合物を生成する工程；
式：
【化５６】
の化合物の還元的アミノ化を行い、それによって式：
【化５７】
の化合物を生成する工程；
塩化アシルと式：
【化５８】
の化合物とを反応させ、それによって式：
【化５９】
の化合物を生成する工程；
式：
【化６０】
の化合物を還元し、それによって式：
【化６１】
の化合物を生成する工程；および
塩化アシルと式：
【化６２】
の化合物とを反応させ、それによって属（Genus）ＩＶの化合物を生成する工程を含む方法。
【請求項５９】
次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
【化６３】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される）
式：
【化６４】
の化合物と式：
【化６５】
の化合物とをルイス酸の存在下で反応させ、それによって式：
【化６６】
の化合物を生成する工程；
式：
【化６７】
の化合物の加水分解を行い、それによって式：
【化６８】
の化合物を生成する工程；
式：
【化６９】
の化合物とアルキルアミンとを反応させ、それによって式：
【化７０】
の化合物を生成する工程；
式：
【化７１】
の化合物とシアン化物イオンとを反応させ、それによって式：
【化７２】
の化合物を生成する工程；
式：
【化７３】
の化合物の加水分解を行い、それによって式：
【化７４】
の化合物を生成する工程；
式：
【化７５】
の化合物とアルキルアミンとを反応させ、それによって属（Genus）Ｖの化合物を生成する工程を含む方法。
【請求項６０】
次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
【化７６】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される）
式：
【化７７】
の化合物と式：
【化７８】
の化合物とをルイス酸の存在下で反応させ、それによって式：
【化７９】
の化合物を生成する工程；
式：
【化８０】
の化合物とシアン化物イオンとを反応させ、それによって式：
【化８１】
の化合物を生成する工程；
式：
【化８２】
の化合物の加水分解を行い、それによって式：
【化８３】
の化合物を生成する工程；
式：
【化８４】
の化合物とアルキルアミンとを反応させ、それによって式：
【化８５】
の化合物を生成する工程；
式：
【化８６】
の化合物を還元し、それによって式：
【化８７】
の化合物を生成する工程；および
塩化アシルと式：
【化８８】
の化合物とを反応させ、それによって属（Genus）ＶＩの化合物を生成する工程を含む方法。
【請求項６１】
次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
【化８９】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される）
式：
【化９０】
の化合物と式：
【化９１】
の化合物とをルイス酸の存在下で反応させ、それによって式：
【化９２】
の化合物を生成する工程；
式：
【化９３】
の化合物とシアン化物イオンとを反応させ、それによって式：
【化９４】
の化合物を生成する工程；
式：
【化９５】
の化合物の加水分解を行い、それによって式：
【化９６】
の化合物を生成する工程；
式：
【化９７】
の化合物とアルキルアミンとを反応させ、それによって式：
【化９８】
の化合物を生成する工程；
式：
【化９９】
の化合物を還元し、それによって式：
【化１００】
の化合物を生成する工程；および
塩化アシルと式：
【化１０１】
の化合物とを反応させ、それによって属（Genus）ＶＩＩの化合物を生成する工程を含む方法。
【請求項６２】
次式で表される化合物またはその塩の調製方法であって、
【化１０２】
（式中、
ＬおよびＭは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、およびＮＨＣＯＲ１からなる群より選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群より選択され、前記Ｃ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分枝、または環状アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族基、置換多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、多環式複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択され、
前記置換多環式脂肪族基、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは置換基を１〜３個含み、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、ポリハロゲン、アルコキシ基、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、カルボニル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、およびＣＯＮＲ’Ｒ’からなる群より選択され、かつ
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、多環式脂肪族、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールはヘテロ原子を１〜３個含み、前記ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される）
式：
【化１０３】
の化合物と式：
【化１０４】
の化合物とをルイス酸の存在下で反応させ、それによって式：
【化１０５】
の化合物を生成する工程；
式：
【化１０６】
の化合物の加水分解を行い、それによって式：
【化１０７】
の化合物を生成する工程；
式：
【化１０８】
の化合物とアルキルアミンとを反応させ、それによって式：
【化１０９】
の化合物を生成する工程；
式：
【化１１０】
の化合物とシアン化物イオンとを反応させ、それによって式：
【化１１１】
の化合物を生成する工程；
式：
【化１１２】
の化合物の加水分解を行い、それによって式：
【化１１３】
の化合物を生成する工程；
式：
【化１１４】
の化合物とアルキルアミンとを反応させ、それによって属（Genus）ＶＩＩＩの化合物を生成する工程を含む方法。
【公表番号】特表２００６−５１２２９３（Ｐ２００６−５１２２９３Ａ）
【公表日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３６６４２（Ｐ２００４−５３６６４２）
【出願日】平成１５年９月１２日（２００３．９．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３０９５９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２４８９６
【国際公開日】平成１６年３月２５日（２００４．３．２５）
【出願人】（５００５３９０３３）アバニール・ファーマシューティカルズ (15)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月１２日（２００３．９．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３０９５９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２４８９６
【国際公開日】平成１６年３月２５日（２００４．３．２５）
【出願人】（５００５３９０３３）アバニール・ファーマシューティカルズ (15)
【Ｆターム（参考）】
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