Ｎ−ベンゼンスルホニル置換アニリノ−ピリミジン類似物
本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書中で定義されている。別の実施形態では、本発明は、式Ｉの好ましい置換基および特定の化合物を提供する。別の実施形態では、本発明はまた、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を提供することにより、細胞におけるキナーゼ作用（特に、ＩＫＫ）を阻害する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年１０月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／６１７，６６８号から優先権を主張している。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、キナーゼ活性を阻害するのに有用なアニリノ−ピリミジン類似物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
核因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）は、細胞の生存に関する重要な遺伝子の発現を調節する転写因子である。ＮＦ−κＢの活性は、炎症応答において中心的である。なぜなら、ＮＦ−κＢは、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）のような炎症誘発性サイトカインの発現を調節するからである。ＴＮＦ−αは、炎症を誘導するだけでなく、多くの癌についての生存因子として作用し、そして脈管形成因子の産生を刺激し得る。ＴＮＦ−αは、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌および結腸直腸癌、ならびにリンパ腫および白血病において見出されている。癌におけるＮＦ−κＢの役割は、ＮＦ−κＢがアポトーシスを抑制し、かつ細胞増殖を刺激することによって腫瘍形成を促すことを示す研究によってさらに解明された。非特許文献１。腫瘍形成および炎症におけるＮＦ−κＢの役割に起因して、ＮＦ−κＢインヒビターは抗癌治療剤および抗炎症治療剤として有用であることが、分かり得る。
【０００４】
ＮＦ−κＢの一次形態は、ＩκＢ（ＮＦ−κＢのインヒビター）によって、休止細胞の細胞質中に保持される。ＮＦ−κＢは、ＩκＢキナーゼ（「ＩＫＫ」）複合体（サブユニットＩＫＫα、サブユニットＩＫＫβ、およびサブユニットＩＫＫγを含む）として公知である細胞性キナーゼ複合体の刺激によって活性化される。例えば、毒素、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）、または電離放射線による刺激の際に、ＩＫＫは、ＩκＢをリン酸化し、そしてプロテアソーム経路を介してユビキチン依存性の分解を誘発する。破壊されたＩκＢによって、ＮＦ−κＢは、自由に核に進入し、そして転写を活性化する。非特許文献２。非特許文献３。
【０００５】
ＩＫＫの異常な発現は、ＮＦ−κＢの活性化、ならびにその次の、腫瘍形成および細胞増殖と相関している。高いＩＫＫレベルはまた、他の転写因子（例えば、ＦＯＸＯ因子）をネガティブに調節することによって腫瘍形成を促し得る。非特許文献２。したがって、ＩＫＫを阻害することは、細胞増殖および腫瘍形成を阻害し得る。他のアニリノ−ピリミジン誘導体は、不適切に高いキナーゼ活性を阻害することが示されている。例えば、特許文献１を参照のこと。しかし、選択的にキナーゼ活性を阻害する因子（ＩＫＫが挙げられる）に対する必要性が、存在したままである。本発明は、この必要性を充足する。
【特許文献１】米国特許第６，０４８，８６６号明細書
【非特許文献１】Ｈａｅｆｎｅｒ，Ｂ．、「ＮＦ−κＢ：ａｒｒｅｓｔｉｎｇ ａ ｍａｊｏｒ ｃｕｌｐｒｉｔ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ」、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２００２年、第７巻、ｐ．６５３−６６３
【非特許文献２】Ｈｕ，Ｍ．、「ＩκＢ Ｋｉｎａｓｅ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｏｒｋｈｅａｄ ＦＯＸＯ３ａ」、Ｃｅｌｌ、２００４年、第１１７巻、ｐ．２２５−２３７
【非特許文献３】Ｈａｅｆｎｅｒ，Ｂ．、「ＮＦ−κＢ： ａｒｒｅｓｔｉｎｇ ａ ｍａｊｏｒ ｃｕｌｐｒｉｔ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ」、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２００２年、第７巻、ｐ．６５３−６６３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および水和物を提供する：
【０００７】
【化２２】
ここで：
Ｒ１は、水素である；
Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８、グアニジニル、ウレイド、必要に応じて置換したイミダゾリル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群から選択される；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：水素；必要に応じて置換したフェニル；１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換した５員または６員ヘテロアリール環であるが、但し、該ヘテロアリール環は、ピリジン、フラン、イソオキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはチアゾールではない；ベンゼン環であって、該ベンゼン環は、０個〜４個のヘテロ原子を含有する４員環〜８員環に縮合され、該環は、Ｃ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２基の０個〜２個で中断され、そして必要に応じて、置換されている；０個〜４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した単環式または多環式環；必要に応じて置換したアルケニル；必要に応じて置換したアルキニル；−ＮＲ７Ｒ８；−ＣＯＯＲ９；−ＣＯＮＲ７Ｒ８；および−ＳＯ２Ｒ１０；
Ｒ４は、水素である；
Ｒ５は、水素、メチル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシメチル、およびアルキルアミノメチルからなる群から選択される；
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：水素；ハロゲン；必要に応じて置換したフェニル；１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換した５員または６員ヘテロアリール環；ベンゼン環であって、該ベンゼン環は、０個〜４個のヘテロ原子を含有する４員環〜８員環に縮合され、該環は、Ｃ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２基の０個〜２個で中断され、そして必要に応じて、置換されている；０個〜４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した単環式または多環式環；−ＮＲ７Ｒ８；−ＣＯＯＲ９；−ＣＯＮＲ７Ｒ８；−ＳＯ２Ｒ１０；必要に応じて置換したアルキル；必要に応じて置換したアルケニル；必要に応じて置換したアルキニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ＯＲ７；およびＳＲ７；
Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：水素；必要に応じて置換したアルキル；必要に応じて置換したアルケニル；必要に応じて置換したアルキニル；必要に応じて置換したアリール；必要に応じて置換したヘテロアリール；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルアミノ；アリールアミノ；ヘテロアリールアミノ；−ＮＣＯＲ９；−ＣＯＲ９；−ＣＯＮＲ７Ｒ８；ＳＯ２Ｒ１０；０個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した３員〜１０員環状アミン；
必要に応じて、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、０個〜４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した３員〜１２員単環式または二環式を形成する；
Ｒ９は、水素、メチル、トリフルオロメチル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、および必要に応じて置換したヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ１０は、メチル、トリフルオロメチル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、およびＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される。
【０００８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの好ましい置換基および特定の化合物を提供する。
【０００９】
別の実施形態では、本発明はまた、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を提供することにより、細胞におけるキナーゼ作用（特に、ＩＫＫ）を阻害する方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物または薬学的組成物を投与することにより、哺乳動物（特に、ヒト）におけるキナーゼ活性（特に、ＩＫＫ）を阻害する方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を投与することにより、キナーゼ依存性病態（特に、炎症または癌）を治療する方法を提供する。
【００１０】
さらに別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を投与することにより、ＮＦ−κＢ活性化に関連した疾患を治療する方法を提供する。
【００１１】
他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を投与することにより、癌；炎症または自己免疫病態；心血管病態、代謝病態または虚血病態；感染症（特に、ウイルス感染）だけでなく、閉経前または閉経後病態（特に、骨粗鬆症）を治療する方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、ＮＦ−κＢ経路のプロテインキナーゼの追加阻害剤を投与する工程をさらに包含する方法を提供する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、上で定義したような式Ｉの化合物を製造する方法を提供する。本発明はまた、これらの方法の中間体を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（詳細な説明）
本発明は、アニリノ−ピリミジン類似物、薬学的組成物、およびそれらを使用する方法に関する。一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および水和物を提供する：
【００１５】
【化２３】
ここで：
Ｒ１は、水素である；
Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８、グアニジニル、ウレイド、必要に応じて置換したイミダゾリル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群から選択される；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：水素；必要に応じて置換したフェニル；１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換した５員または６員ヘテロアリール環であるが、但し、該ヘテロアリール環は、ピリジンでも、フランでも、イソオキサゾールでも、ピラゾールでも、トリアゾールでも、イミダゾールでも、チアゾールでもない；ベンゼン環であって、該ベンゼン環は、０個〜４個のヘテロ原子を含有する４員環〜８員環に縮合され、該環は、Ｃ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２基の０個〜２個で中断され、そして必要に応じて、置換されている；０個〜４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した単環式または多環式環；必要に応じて置換したアルケニル；必要に応じて置換したアルキニル；−ＮＲ７Ｒ８；−ＣＯＯＲ９；−ＣＯＮＲ７Ｒ８；および−ＳＯ２Ｒ１０；
Ｒ４は、水素である；
Ｒ５は、水素、メチル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシメチル、およびアルキルアミノメチルからなる群から選択される；
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：水素；ハロゲン；必要に応じて置換したフェニル；１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換した５員または６員ヘテロアリール環；ベンゼン環であって、該ベンゼン環は、０個〜４個のヘテロ原子を含有する４員環〜８員環に縮合され、該環は、Ｃ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２基の０個〜２個で中断され、そして必要に応じて、置換されている；０個〜４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した単環式または多環式環；−ＮＲ７Ｒ８；−ＣＯＯＲ９；−ＣＯＮＲ７Ｒ８；−ＳＯ２Ｒ１０；必要に応じて置換したアルキル；必要に応じて置換したアルケニル；必要に応じて置換したアルキニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ＯＲ７；およびＳＲ７；
Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：水素；必要に応じて置換したアルキル；必要に応じて置換したアルケニル；必要に応じて置換したアルキニル；必要に応じて置換したアリール；必要に応じて置換したヘテロアリール；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルアミノ；アリールアミノ；ヘテロアリールアミノ；−ＮＣＯＲ９；−ＣＯＲ９；−ＣＯＮＲ７Ｒ８；ＳＯ２Ｒ１０；０個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した３員〜１０員環状アミン；
必要に応じて、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、０個〜４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した３員〜１２員単環式または二環式を形成する；
Ｒ９は、水素、メチル、トリフルオロメチル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、および必要に応じて置換したヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ１０は、メチル、トリフルオロメチル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、およびＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本発明のＲ基は、必要に応じて、置換されている。特に明記しない限り、必要に応じて置換したとは、０個、１個、または１個より多い置換基を意味する。特に明記しない限り、置換したとは、１個またはそれ以上の置換基を有することを意味する。置換基には、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、カルボニル、カルバモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオイル、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８（下記のような環状アミンを含めて）、ＳＲ７、および−ＳＯ２Ｒ１０が挙げられる。置換基がアリールまたはヘテロアリールであるとき、これらの置換基には、さらに、メチル基、および必要に応じて置換したＣ２〜１０直鎖、分枝または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が挙げられる。これらのＲ基上の置換基はまた、必要に応じて、置換できる。
【００１７】
代表的なハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
特に明記しない限り、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１個〜１０個の炭素原子を有し、そして直鎖、分枝または環状であり得る。
【００１９】
アルキルとは、直鎖または分枝、環状または非環状炭化水素を意味する。
【００２０】
アルケニルとは、少なくとも２個の炭素原子を有し少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝、環状または非環状炭化水素を意味する。
【００２１】
アルキニルとは、少なくとも２個の炭素原子を有し少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝炭化水素を意味する。
【００２２】
ヘテロ原子とは、窒素（これは、四級化できる）；酸素およびイオウ（スルホキシドおよびスルホンを含めて）から選択される原子を意味する。
【００２３】
アルコキシとは、−ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、これらは、１個またはそれ以上の官能基で置換できる。
【００２４】
ヒドロキシとは、−ＯＨを意味する。
【００２５】
カルボニルとは、二重結合で酸素に結合された炭素（すなわち、Ｃ＝Ｏ）を意味する。
【００２６】
アミノとは、−ＮＨ２基を意味する。
【００２７】
水和物は、結晶の一体的な部分として明確な比で化合された水分子を含有する固形化合物である。
【００２８】
溶媒和物は、結晶の一体的な部分として明確な比で化合された溶媒分子を含有する固形化合物である。アリール基の例には、フェニル基およびナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
ヘテロアリールとは、芳香族複素環を意味し、これには、単環式、二環式および三環式環系が挙げられ、ここで、環系の少なくとも１個の炭素原子は、ヘテロ原子（これは、別個に、窒素、酸素およびイオウから選択される）で置き換えられる。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロール、ピラジニル、およびチアゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。複素環基の例には、飽和または部分飽和ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、これらには、ピラゾリン、オキサゾロン、チアゾロン、チアジアゾロン、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ベンゾイミダゾロン、ベンゾキサゾロン、ベンゾジオキサゾール、ベンゾジオキサゾロン、ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、３，４−ジヒドロキノキサリン−２−オン、ベンゾ［１，４］ジオキセン−２−オン、および１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンが挙げられるが、これらに限定されない。複素環に縮合されたベンゼン環の例には、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾピラン、ベンゾキサゾリジノン、ベンゾイミダゾリノン、ベンゾキサジノン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、キノリン、およびイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。特に明記しない限り、これらのヘテロアリール基および複素環基は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は、イオウ、窒素および酸素からなる群から選択される。
【００３０】
一実施形態では、Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８、必要に応じて置換したイミダゾリル、および必要に応じて置換したアルキルからなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８であり、そしてＲ７およびＲ８は、別個に、水素、アルキル、アミノおよびアルキルアミノ（環状アミンを含めて）、アルキルヒドロキシ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボニル、カルボキシル、アラルキル、必要に応じて置換したフェニル、ヘテロアリール、およびＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は、アルキルまたはアラルキルである）からなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２、−（ジメチルアミノ）エチル、または−（ジメチルアミノ）プロピルである。
【００３１】
別の実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員単環式または二環式環を形成し、これは、０個〜４個のヘテロ原子を含有する。一実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換した５員〜６員複素環基であり、これは、少なくとも１個の窒素原子と０個〜１個の追加ヘテロ原子とを含有する。Ｒ２は、例えば、必要に応じて置換したモルホリニル基、必要に応じて置換したピペラジニル基、または必要に応じて置換したピロリジニル基であり得る。
【００３２】
一実施形態では、Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８であり、そしてＲ２は、セット２ａとして列挙された基から選択される：
【００３３】
【化２４】
【００３４】
【化２５】
【００３５】
【化２６】
。
【００３６】
別の実施形態では、Ｒ２は、セット２ｂとして列挙された基から選択される：
【００３７】
【化２７】
。
【００３８】
一実施形態では、このＳＯ２Ｒ２基は、このフェニル環の３位にある。別の実施形態では、このＳＯ２Ｒ２基は、この化合物が式ＩＩの化合物であるように、このフェニル環の４位にある：
【００３９】
【化２８】
。
【００４０】
一実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換したチエニル、必要に応じて置換したピラジニル、必要に応じて置換したピロリル、ナフチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン、およびベンゼン環（これは、１個〜２個のヘテロ原子を含有する５員〜７員環に縮合され、必要に応じて、Ｃ＝Ｏ基で中断され、そして必要に応じて、置換されている）からなる群から選択される。
【００４１】
一実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換したフェニル基である。この実施形態の好ましい置換基には、アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、ヒドロキシ、およびＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７は、ＣＯＲ９であり、そしてＲ８は、水素である）が挙げられる。一実施形態では、Ｒ３は、セット３ａとして列挙された基から選択される：
【００４２】
【化２９】
【００４３】
【化３０】
【００４４】
【化３１】
【００４５】
【化３２】
。
【００４６】
一実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換したチエニル基である。この実施形態の好ましい置換基には、水素（すなわち、非置換チエニル基）、ブロモ、およびメチルが挙げられる。一実施形態では、Ｒ３は、セット３ｂとして列挙された基から選択される：
【００４７】
【化３３】
。
【００４８】
別の実施形態では、Ｒ３は、セット３ｃとして列挙された基から選択される：
【００４９】
【化３４】
。
【００５０】
一実施形態では、Ｒ５は、水素またはメチルである。好ましい実施形態では、Ｒ５は、水素である。
【００５１】
一実施形態では、Ｒ６は、水素、メチル、エチル、クロロ、メトキシ、ＮＨ２、またはトリフルオロメチルである。好ましい実施形態では、Ｒ６は、水素である。
【００５２】
本発明の代表的な化合物には、以下の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および水和物が挙げられる：
【００５３】
【化３５−１】
【００５４】
【化３５−２】
【００５５】
【化３５−３】
【００５６】
【化３５−４】
【００５７】
【化３５−５】
【００５８】
【化３５−６】
【００５９】
【化３５−７】
【００６０】
【化３５−８】
【００６１】
【化３５−９】
【００６２】
【化３５−１０】
【００６３】
【化３５−１１】
【００６４】
【化３５−１２】
【００６５】
【化３５−１３】
【００６６】
【化３５−１４】
。
【００６７】
式Ｉの化合物において特定の置換基が存在していることで、それらの化合物の塩が形成可能となり得る。適当な塩には、薬学的に受容可能な塩、例えば、無機酸または有機酸から誘導された酸付加塩、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導された塩が挙げられる。本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な塩」との語句は、酸および薬学的に活性な試薬の塩基性窒素基から形成された塩である。例証的な塩には、硫酸塩；クエン酸塩、酢酸塩；シュウ酸塩；塩化物；臭化物；ヨウ化物；硝酸塩；硫酸水素塩；リン酸塩；酸リン酸塩；イソニコチン酸塩；乳酸塩；サリチル酸塩；酸クエン酸塩；酒石酸塩；オレイン酸塩；タンニン酸塩；パントテン酸塩；酒石酸水素塩；アスコルビン酸塩；コハク酸塩；マレイン酸塩；ゲンチシン酸塩；フマル酸塩；グルコン酸塩；グルカロン酸塩；サッカラート；ギ酸塩；安息香酸塩；グルタミン酸塩；メタンスルホン酸塩；エタンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩；ｐ−トルエンスルホン酸塩；パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））；および脂肪酸の塩（例えば、カプロン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、リノール酸塩、およびリノレン酸塩）が挙げられるが、これらに限定されない。「薬学的に受容可能な塩」との語句はまた、酸性官能基（例えば、カルボン酸官能基）を有する薬学的に活性な薬剤と、薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基とから調製された塩を意味する。適当な塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム）の水酸化物；アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）の水酸化物；他の金属（例えば、アルミニウムおよび亜鉛）の水酸化物；アンモニア、および有機アミン（例えば、非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン）；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビスまたはトリス（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）（例えば、モノ、ビスまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−第三級ブチルアミン、またはトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン））、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン）；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩またはイセチオン酸塩）、アリールスルホン酸塩（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩またはナプシル酸塩）、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が挙げられる。
【００６９】
無機または有機塩基から誘導された塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムまたはカルシウム塩）、および有機アミン塩（例えば、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩）が挙げられる。
【００７０】
本発明に従った化合物の特に有用な塩には、薬学的に受容可能な塩（特に、薬学的に受容可能な酸付加塩）が挙げられる。
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、上で定義したような式Ｉの化合物を製造する方法を提供する。本発明はまた、これらの方法の中間体を包含する。これらの方法の記述の全体にわたって、番号を付けたＲ基は、式Ｉに関して上で定義されており、そして一般的な（番号を付けていない）Ｒ基は、上記のような別個の置換基を表わす。図で示された化合物は、図の番号が付けられており、そして適当な場合、対応する一般的な構造を指定している括弧の注釈もまた、含まれる。「反応させる」との用語には、加える、撹拌する、加熱する、還流状態まで加熱する、溶解する、粉砕する、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、本明細書中で提供された反応成分および実施例を考慮して、反応させることの意味を理解する。これらの方法は、好ましくは、式Ｉの化合物を単離する工程を包含する。
【００７２】
一実施形態では、本発明は、エナミノンとグアニジンとを反応させることにより式Ｉの化合物を調製する方法を提供する（スキーム１）。一実施形態では、式Ｇ−１のエナミノンは、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）の存在下にて、式Ｇ−２のグアニジンと反応される。
【００７３】
【化３６】
上で示した代表的なスキーム１では、この方法は、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８であり、そしてＲ１、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、水素である）を生じる。
【００７４】
好ましくは、この反応は、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水酸化カリウム）の存在下にて、行われる。
【００７５】
エナミノンＧ−１は、当該技術分野で公知の任意の方法（例えば、アセチル誘導体とアセタール（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）または第三級ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン）との反応）により、調製できる。図１を参照。
【００７６】
グアニジンＧ−２は、式Ｇ−３のアミンとシアナミドまたは１−Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミジンとを反応させることにより、調製できる。また、図１を参照。
【００７７】
【化３７】
。
【００７８】
あるいは、グアニジンＧ−２は、式Ｇ−４のハロゲン化スルホンアミドとグアニジンとを反応させることにより、調製できる。図２を参照。
【００７９】
【化３８】
スキーム１の別の実施形態では、このＳＯ２Ｒ２基は、このピリミジンの形成後に、付加される。この方法は、以下の工程を包含する：エナミノンＧ−１と式３−１のグアニジン誘導体およびＮＭＰとを反応させて、ピリミジンを形成する工程；このピリミジンとクロロスルホン酸とを反応させて、式３−３の塩化スルホニルを形成する工程；および塩化スルホニル３−３と式ＨＮＲ７Ｒ８を有するアミンとを反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程。図３を参照。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、ハロゲン置換（スキーム２）により式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。スキーム２の反応は、溶媒（好ましくは、ジオキサン）中で、行われ得る。スキーム２の反応の好ましい実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換したフェニルまたは必要に応じて置換したチエニル基である。
【００８１】
一実施形態では、アミンＧ−３は、式Ｇ−５のハロゲン化ピリミジンと反応される。好ましくは、このハロゲン化ピリミジンのハロゲンは、塩素である。好ましくは、この反応は、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下にて、行われる。
【００８２】
【化３９】
。
【００８３】
スキーム２の別の実施形態では、式Ｇ−４のハロゲン化スルホンアミドは、式Ｇ−６のピリミジンと反応される。好ましくは、このハロゲン化スルホンアミドのハロゲンは、臭素である。好ましくは、この反応は、ナトリウム第三級ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）を加える工程を包含する。また、この反応は、好ましくは、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）の存在下にて、行われる。
【００８４】
【化４０】
。
【００８５】
上で示した代表的なスキーム２では、この方法は、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８であり、そしてＲ１、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、水素である）を生じる。
【００８６】
使用される出発物質は、市販されているか、あるいは当業者により容易に調製されるか、いずれかである。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者により変更され得る。適当な場合、本明細書中で記述された方法は、固体支持体に結合された出発物質、中間体、および／または試薬を使って、実行され得る（例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｌ．Ａ．，Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，９６，５５５−６００（１９９６））。
【００８７】
別の実施形態では、本発明はまた、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、受容可能な医薬手順（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９８５）で記載されているもの）に従って、調製される。薬学的に受容可能なキャリアには、その処方中の他の成分と適合性であり生物学的に受容可能なものがある。
【００８８】
別の実施形態において、本発明は、本発明の１つ以上の化合物または本発明の薬学的組成物を提供することによって、キナーゼ活性（特に、ＩＫＫ）を阻害する方法を提供する。提供することとしては、薬学的に受容可能な方法による投与および当業者にとって公知の投与経路による投与が挙げられるが、これらに限定されない。提供することはまた、曝露することまたは接触させることを意味する。本発明の化合物は、キナーゼ活性（特に、ＩＫＫ）を阻害するのに有用である。阻害することとしては、完全な阻害、および低下させることまたは減少させることが挙げられる。理論に拘束されることはないが、ＩＫＫβとＩκＢαとの結合をブロックすることによって、本発明の化合物は、ＩκＢをリン酸化するＩＫＫ複合体の能力を阻害すると考えられる。そのようにして、ＮＦ−κＢは、放出されず、そしてＮＦ−κＢが、核に侵入して転写を活性化することはない。
【００８９】
種々のアッセイは、本発明の化合物がＩＫＫインヒビターとして有用であることを示す。例えば、結合アッセイは、本発明の化合物がＩＫＫβとＩκＢαとの結合に影響することを示す。上記結合アッセイは、本発明の化合物と、ＩＫＫβ酵素およびＩκＢα基質とを接触させ、次いでその化合物がＩＫＫβとＩκＢαとの結合を阻害するか否かを決定することによって行なわれる。ＩＫＫβとＩκＢαとの結合を阻害する本発明の化合物は、ＩκＢをリン酸化するＩＫＫの能力を阻害し、そしてそのようにして、ＮＦ−κＢの放出およびＮＦ−κＢに制御される遺伝子の転写を阻害し得る。
【００９０】
本発明はまた、キナーゼを阻害する量（特に、ＩＫＫを阻害する量）の、本発明の化合物または本発明の薬学的組成物を投与することによって、哺乳動物（特に、ヒト）においてキナーゼ活性（特に、ＩＫＫ）を阻害する方法を提供する。投与することは、当業者にとって公知の全ての薬学的に受容可能な方法および投与経路を含む。
【００９１】
ＩＫＫは炎症、細胞増殖、および腫瘍形成において重要な役割を果たすので、ＩＫＫを阻害する化合物は、抗炎症剤および抗癌剤として有用であり得る。したがって、一実施形態は、キナーゼ依存性の状態（例えば、ＩＫＫ依存性の状態）を処置する方法を提供し，この方法は、キナーゼを阻害する量（特に、ＩＫＫを阻害する量）の、本発明の化合物または本発明の薬学的組成物を被験体に投与することを包含する。キナーゼ依存性の状態（ＩＫＫ依存性の状態）としては、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ）、多発性硬化症、および全身性エリテマトーデス、移植片拒絶、対宿主性移植片病、高増殖性障害（例えば、腫瘍）、乾癬、関節リウマチにおけるパンヌス形成、血管形成術後およびアテローム硬化症後の再狭窄におけるパンヌス形成、骨粗鬆症におけるパンヌス形成ならびに細胞が炎症誘発性シグナルを受容する疾患（例えば、喘息、炎症性腸疾患、および膵炎）におけるパンヌス形成が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、キナーゼ活性（特に、ＩＫＫ）を阻害し得る。キナーゼ阻害は、次に、キナーゼ依存性の状態（例えば、炎症および癌）を担う遺伝子の、下流の発現を阻害する。例えば、ＩＫＫを阻害することは、ＮＦ−κＢの活性化を阻害し、ＮＦ−κＢの活性化の阻害は、次に、ＮＦ−κＢ依存性の遺伝子の発現を減少させる。ＮＦ−κＢ依存性の遺伝子は、炎症および癌と相関しており、ＩＫＫを阻害する化合物を含有する薬学的組成物は、炎症および癌を処置するのに有用であり得る。
【００９３】
本発明はまた、本発明の薬学的組成物を投与することによってＮＦ−κＢの活性化に関連する疾患を処置する方法を提供する。処置することとしては、完全な処置（症状が、認められない）、ならびに症状を減少させることおよび症状を寛解することが挙げられるが、これに限定されない。語句「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「の処置」などは、指定された状態の寛解または休止を含む。ＮＦ−κＢの活性化に関連した疾患としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：炎症性障害；特に、関節リウマチ、炎症性腸疾患、および喘息；皮膚病（乾癬およびアトピー性皮膚炎が挙げられる）；自己免疫疾患；組織の拒絶および器官の拒絶；アルツハイマー病；脳卒中；癲癇；パーキンソン病、アテローム硬化症；再狭窄；癌（ホジキン病が挙げられる）；および特定のウイルス感染（ＡＩＤＳが挙げられる）；変形性関節症；骨粗鬆症；ならびに毛細管拡張性運動失調（Ａｔａｘｉａ Ｔｅｌａｎｇｉｅｓｔａｓｉａ）。
【００９４】
一実施形態において、本発明は、本発明の薬学的組成物を投与することによって癌を処置する方法を提供する。癌は、細胞の異常な成長を含み、その細胞は、制御されていない様式で増殖し、そしていくつかの場合において、転移（拡散）する。癌を処置することは、腫瘍細胞の増殖（腫瘍細胞の成長）を阻害すること、腫瘍細胞の増殖（腫瘍細胞の成長）を減少させること、および腫瘍形成を阻害することを包含するが、これらに限定されない。癌としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：結腸の癌、直腸の癌、前立腺の癌、肝臓の癌、肺の癌、気管支の癌、膵臓の癌、脳の癌、頭部の癌、頚部の癌、胃の癌、皮膚の癌、腎臓の癌、子宮頚癌、血液の癌、喉頭の癌、食道の癌、精巣の癌、膀胱の癌、卵巣の癌、または子宮の癌。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、本発明の薬学的組成物を投与することによって炎症性の状態または自己免疫状態を処置する方法を提供する。炎症を処置することは、炎症を減少させることおよび炎症性の状態を処置することを包含するが、これらに限定されない。炎症性の状態および自己免疫状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸管症候群、粘液性大腸炎（ｍｕｃｏｕｓ ｃｏｌｉｔｉｓ）、潰瘍性大腸炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）、潰瘍性大腸炎（ｄｉａｂｒｏｔｉｃ ｃｏｌｉｔｉｓ）、クローン病、胃炎、食道炎、肝炎、膵炎、腎炎、乾癬、湿疹、皮膚炎、じんま疹、多発性硬化症、ルーゲーリック病、敗血症、結膜炎、急性呼吸窮迫症候群、紫斑病、鼻ポリープ、紅斑性狼瘡、結膜炎、春季カタル、慢性関節リウマチ、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発動脈炎（Ｐｏｌｙａｒｉｔｉｓ ｎｏｄｏａ）（ＰＮ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、およびシェーグレン症候群（Ｓｊｏｅｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、本発明の薬学的組成物を投与することによって、心臓血管の状態、代謝の状態、または虚血性の状態を処置する方法を提供する。心臓血管の状態、代謝の状態、または虚血性の状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、左心室肥大、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高血糖、高インスリン血症、異脂肪血症、肥満、多嚢胞性卵巣疾患、高血圧、シンドロームＸ、骨粗鬆症、勃起不全、悪液質、心筋梗塞、心臓の虚血性疾患、腎臓の虚血性疾患、肝臓の虚血性疾患、脳の虚血性疾患、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、内毒素性ショック、ならびに多臓器不全。
【００９７】
なお別の実施形態において、本発明は、本発明の薬学的組成物を投与することによって、感染症（特に、ウイルス感染）を処置する方法を提供する。ウイルス感染としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる感染、Ｂ型肝炎ウイルスによって引き起こされる感染、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる感染、ヒトパピローマウイルスによって引き起こされる感染、ヒトＴ細胞白血病ウイルスによって引き起こされる感染、およびエプスタイン−バーウイルスによって引き起こされる感染。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、本発明の薬学的組成物を投与することによって、閉経前の状態または閉経後の状態を処置する方法を提供する。特に、本発明の薬学的組成物は、骨粗鬆症を処置するために使用され得る。骨粗鬆症を処置することは、骨粗鬆症を予防すること、および存在する状態と闘うことを含む。
【００９９】
本発明はまた、ＮＦ−κＢ経路のプロテインキナーゼのさらなるインヒビターを投与することをさらに包含する、阻害および処置の方法を提供する。ＮＦ−κＢ経路のプロテインキナーゼのインヒビターとしては、ＩＫＫインヒビターおよびＧＳＫ−３インヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。ＩＫＫインヒビターとしては、複素環式カルボキサミド、置換ベンズイミダゾール、置換インドール、β−カルボリン（例えば、ＰＳ−１１４５、ＳＰＣ００２３５７９、ＳＰＣ８３９／ＡＳ６０２８６８（ＡＳ２８６８）、ＮＶＰＩＫＫ００４、およびＮＶＰＩＫＫ００５）が挙げられるが、これらに限定されない。ＧＳＫ−３インヒビターとしては、マレイミド（例えば、ＳＢ４１０１１１、ＳＢ４９５０５２、ＳＢ５１７９５５、ＳＢ２１６７６３、ＳＢ４１５２８６）、ジアミノ−１，２，４−トリアゾールカルボン酸誘導体および２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５，−ジオン誘導体、ジアミノチアゾール、二環式化合物、ピラジン誘導体、ピリミジン誘導体またはピリジン誘導体、およびプリン誘導体（例えば、ＣＴ９８０１４、ＣＴ９８０２３、ＣＴ９９０２１）、２−アミノ−３−（アルキル）−ピリミドン誘導体、１Ｈ−イミダゾール−４−アミン誘導体、および３−インドリル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。Ｈａｅｆｎｅｒ，Ｂ．、（２００２）、「ＮＦ−κＢ：ａｒｒｅｓｔｉｎｇ ａ ｍａｊｏｒ ｃｕｌｐｒｉｔ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ」、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、７、６５８。
【０１００】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物を、単独かまたは他のキナーゼを阻害する化合物もしくは他のキナーゼを阻害する化学療法剤と組み合わせて、含有し得る。化学療法剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エキセメスタン、フォルメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、ファドロゾール、タキサンおよびその誘導体（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）、カプセル化されたタキサン、ＣＰＴ−１１、カンプトテシン誘導体、アントラサイクリングリコシド（例えば、ドキソルビシン、イダルビジン、エピルビシン）、エトポシド、ナベルビン、ビンブラスチン、カルボプラチン、シスプラチン、エストラムスチン、セレコキシブ、タモキシフェン、ラロキシフェン、Ｓｕｇｅｎ ＳＵ−５４１６、Ｓｕｇｅｎ ＳＵ−６６６８、およびハーセプチン。
【０１０１】
本発明の薬学的組成物は、１種以上の賦形剤を含み得る。賦形剤は、種々の目的のために上記組成物に添加される。
【０１０２】
希釈剤は、固形薬学的組成物の嵩を増加させ、そしてその希釈剤は、その組成物を含む薬学的投薬形態を、患者および介護者にとって取り扱い易いようにし得る。固形組成物のための希釈剤としては、例えば、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微細なセルロース、ラクトース、デンプン、α化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、砂糖、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトールおよびタルク。
【０１０３】
錠剤のような投薬形態へと固められる（ｃｏｍｐａｃｔｅｄ）固形薬学的組成物は、賦形剤の機能が、圧縮後に活性成分と他の賦形剤とが１つに結合するのを補助することを含む賦形剤を含み得る。固形薬学的組成物のための結合剤としては、以下が挙げられる：アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グァーガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、液状グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、α化デンプン、アルギン酸ナトリウムおよびデンプン。
【０１０４】
患者の胃における固められた固形薬学的組成物の溶解速度は、その組成物に崩壊剤を添加することによって増大され得る。崩壊剤としては、以下が挙げられる：アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、グァーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、粉末セルロース、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））およびデンプン。
【０１０５】
流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）は、固められていない固形組成物の流動性を改良するため、および投薬の正確性を改良するために添加され得る。流動促進剤として機能し得る賦形剤としては、以下が挙げられる：コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルクおよび第三リン酸カルシウム。
【０１０６】
錠剤のような投薬形態が粉末組成物の圧密によって作製される場合、その組成物は、パンチおよびダイからの圧力に供される。いくつかの賦形剤および活性成分は、パンチおよびダイの表面に粘着する傾向を有し、パンチおよびダイは、製品にくぼみおよび他の表面の不規則性を有させ得る。滑沢剤は、粘着性を減少させ、そしてダイからの製品の解放を容易にするために、上記組成物に添加され得る。滑沢剤としては、以下が挙げられる：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸亜鉛。
【０１０７】
香料および調味料は、上記投薬形態を、より患者の好みに合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る薬学的生成物のための、香料および調味料としては、以下が挙げられ得る：マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトールおよび酒石酸。
【０１０８】
固形組成物および液体組成物はまた、それらの組成物の外見を改良するため、および／または製品および単位投薬レベルの患者による識別を容易にするために、任意の薬学的に受容可能な着色剤を使用して着色され得る。
【０１０９】
本発明の液体薬学的組成物において、式Ｉの化合物および任意の他の固形賦形剤は、液体キャリア（例えば、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセリン）中に、溶解されるか、または懸濁される。
【０１１０】
液体薬学的組成物は、その組成物全体に、活性成分または液体キャリアに対して可溶性でない他の賦形剤を均一に分散させるために、乳化剤を含み得る。本発明の液体組成物において有用であり得る乳化剤としては、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、カラゲーン（ｃｈｏｎｄｒｕｓ）、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコールおよびセチルアルコールが挙げられる。
【０１１１】
本発明の液体薬学的組成物はまた、製品の口当たり（ｍｏｕｔｈ−ｆｅｅｌ）を改良するため、および／または一連の胃腸管をコーティングするために、粘度増強剤を含み得る。このような薬剤としては、以下が挙げられる：アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、グァーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカルボネート、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、トラガカントおよびキサンタンガム。
【０１１２】
甘味料（例えば、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトールおよび転化糖）が、味を改良するために添加され得る。
【０１１３】
保存剤およびキレート剤（例えば、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびエチレンジアミン四酢酸）が、保存安定性を改良するために、経口摂取について安全なレベルにて添加され得る。
【０１１４】
本発明に従って、液体組成物はまた、緩衝剤（例えば、グルコン酸（ｇｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸、クエン酸または酢酸、グルコン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｇｕｃｏｎａｔｅ）、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム）を含み得る。賦形剤の選択およびその使用される量の選択は、経験ならびに当該分野における標準的手順および参考著作物の考慮に基づき、処方の科学者によって容易に決定され得る。
【０１１５】
本発明の固形組成物としては、粉末、顆粒、凝集物および固められた組成物が挙げられる。投薬量としては、経口投与、口腔粘膜（ｂｕｃｃａｌ）投与、直腸投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、および静脈内投与が挙げられる）、吸入および眼投与に適した投薬量が挙げられる。任意の所与の場合において最も適切な投与は、処置される状態の性質および重症度に依存する。上記投薬量は、単位投薬形態にて都合よく与えられ得、そして薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。
【０１１６】
投薬形態としては、錠剤、散剤、カプセル、坐剤、サシェ、トローチ、およびロゼンジのような固形投薬形態、ならびに液体シロップ、懸濁剤およびエリキシルが挙げられる。
【０１１７】
本発明の投薬形態は、上記組成物（例えば、本発明の粉末の固形組成物または顆粒の固形組成物）を、硬質のシェル（ｓｈｅｌｌ）内または軟質のシェル内のいずれかに含むカプセルであり得る。上記シェルは、ゼラチンから作製され得、そしてそのシェルは、必要に応じて、可塑剤（例えば、グリセリンおよびソルビトール）、および乳化剤または着色剤を含む。
【０１１８】
上記活性成分および賦形剤は、当該分野において公知の方法に従って、組成物中および投薬形態中に処方され得る。
【０１１９】
錠剤にするための組成物またはカプセルにするための組成物は、湿式造粒によって調製され得る。湿式造粒において、いくつかまたは全ての、粉末形態である上記活性成分および賦形剤は、混和され、次いでそれらの粉末を顆粒へと凝集させる液体（代表的に、水）の存在下においてさらに混合される。上記顆粒は、篩い分けおよび／またはミリングされ、乾燥され、次いで所望の粒子サイズまで、篩い分けおよび／またはミリングされる。次いでその粒子が、錠剤にされ得るか、または他の賦形剤（例えば、流動促進剤および／または滑沢剤）が、錠剤にする前に添加され得る。
【０１２０】
錠剤化（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ）組成物は、乾式混合によって慣習的に調製され得る。例えば、活性物質および賦形剤を混合した組成物は、スラッグまたはシートへと固められ得、次いで固められた顆粒へと粉砕され得る。その後、上記固められた顆粒は、錠剤へと圧縮され得る。
【０１２１】
乾式の顆粒化に代えて、混合した組成物は、直接圧縮技術を使用して、固められた投薬形態へと直接圧縮され得る。直接圧縮は、顆粒を用いずに、より均一な錠剤をもたらす。特に、直接圧縮の錠剤化によく適した賦形剤としては、微結晶性セルロース、噴霧乾燥した乳糖、二リン酸カルシウムおよびコロイダルシリカが挙げられる。直接圧縮の錠剤化におけるこれらの賦形剤および他の賦形剤の適切な使用は、特に、直接圧縮の錠剤化の処方課題における経験および技術を有する当業者にとって公知である。
【０１２２】
本発明のカプセル充填法は、錠剤化への参照によって記載された、上記の混合物および顆粒のいずれかを含み得るが、それらは、最終的な錠剤化工程に供されない。
【０１２３】
本発明によって包含される薬学的組成物の投与方法は、具体的に限定されず、そして患者の年齢、性別および症状に依存して種々の調製物で投与され得る。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン、顆粒剤およびカプセルは、経口で投与され得る。注射調製物は、個別に投与され得るか、注射輸液（例えば、静脈内用のグルコース溶液およびアミノ酸溶液）と混合され得る。必要な場合、上記注射調製物は、単独で、筋肉内、皮内、皮下または腹腔内に投与される。坐剤は、直腸に投与され得る。
【０１２４】
本発明に従う薬学的組成物中に含まれる式Ｉの化合物の量は、特に限定されないが、しかし、その用量は、標的とする症状を、処置するか、寛解するかまたは減少させるのに十分であるべきである。本発明に従う薬学的組成物の投薬量は、使用方法、患者の年齢、性別、および状態に依存する。
【０１２５】
本発明を記載してきたが、本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに説明される。
【実施例】
【０１２６】
（スキーム１：グアニジンとエナミノンとの反応）
（実施例１：４−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（代表的な化合物４）の調製） 図１を参照。
【０１２７】
工程１：２−アセチル−５−クロロチオフェン（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６ｍｌ）に溶解し、その溶液を、３時間にわたって、還流状態まで加熱する。溶媒を蒸発させて、粗１−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンを得る。
【０１２８】
工程２：ニトロベンゼン３ｍＬ中のスルファニルアミド（０．８６ｇ、５ｍｍｏｌ）および１−Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンＨＣｌ（０．７３ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間にわたって、還流状態まで加熱する。その溶液を、形成された固形物からデカントする。この固形物に、Ｎ−ブタノール（８ｍｌ）、ＮａＯＨ水溶液（０．７３ｍＬ、１０Ｎ）、および粗１−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンを加える。その反応物を、還流状態まで一晩加熱する。この反応物を冷却し、生成物を濾過により集め、そしてジエチルエーテルでリンスして、黄褐色固形物として、８．３ｍｇの表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳデータ（条件Ａ；分子イオンおよび保持時間）：ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋Ｈ）；２．８５分間。
【０１２９】
この方法に従って、代表的な化合物５〜３４もまた、調製できる。
【０１３０】
ＨＰＬＣ条件（条件Ａ）：ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅを備えるＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００ ＭＳＤ；Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８カラム、３０ｍｍ×２．１ｍｍ、５μの粒径、５０℃；溶媒Ａ：水（０．０２％ギ酸緩衝液）；溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０２％ギ酸緩衝液）；勾配：時間 ０：５％Ｂ；０．３分間：５％Ｂ；３．０分間：９０％Ｂ；９０％Ｂを２分間保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ ＤＡＤ；ＡＰＩ−ＥＳ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｍｏｄｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ １５０−７００；Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ ７０ｍＶ。
【０１３１】
（実施例１ｂ：４−［４−（５−ピリジン−２−イルエチニル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（代表的な化合物３５）の調製） 図１を参照。
【０１３２】
工程１：実施例１ａで記述した手順により、４−［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドを調製する。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ） δ７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．９６（ｍ，３Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳデータ（条件Ａ；分子イオンおよび保持時間）：ｍ／ｚ ４１１および４１３（Ｍ＋Ｈ）；２．５９分間。
【０１３３】
工程２：１０ｍＬのガラス製マイクロ波反応容器（これは、撹拌棒を備えている）に、酢酸パラジウム（５ｍｇ、２２μｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１３ｍｇ、４４μｍｏｌ）および４−［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、２００μｍｏｌ）を入れる。この反応容器に、無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．５ｍｌ）、２−エチニルピリジン（４６ｍｇ、４５０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μｌ）を加える。この反応容器を密封し、そしてマイクロ波反応器（Ｅｍｒｙｓ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｒｅａｃｔｏｒ，ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）にて、６６０秒間にわたって、１８０℃まで加熱する。その反応物をセライトで濾過し、濃縮し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に再溶解し、そして逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣで精製して、１０ｍｇの表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳデータ（条件Ａ；分子イオンおよび保持時間）：ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ）；２．５２分間。
【０１３４】
この方法に従って、代表的な化合物３６〜３８もまた、合成できる。
【０１３５】
（実施例２：Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（代表的な化合物３９）の調製） 図２を参照。
【０１３６】
工程１：４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］モルホリンの調製
塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（３．９７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液に、０℃で、窒素下にて、撹拌しつつ、モルホリン（４．４ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を、０℃で、１５分間撹拌し、次いで、１８時間にわたって、室温まで温める。得られた懸濁液を濾過し、そして濾液を、１０％炭酸カリウムと共に、２時間撹拌する。この塩化メチレンを蒸発させ、その水性懸濁液を濾過し、そして沈殿物を水で洗浄し、次いで、真空乾燥して、５．０ｇの白色固形物を得る；融点１０６〜１０７℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
工程２Ａ：Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］グアニジンの調製
１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）２ｍｌ中の４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］モルホリン（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３０ｇ、４ｍｍｏｌ）および炭酸グアニジン（１．０８ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、８５〜９０℃で、２４時間撹拌する。次いで、それを室温まで冷却し、そしてエーテルで希釈する。得られた懸濁液を濾過し、そして沈殿物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で抽出して、溶媒を蒸発させた後、０．１２ｇの黄色固形物を得る；融点１０２〜１０５℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８５．１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値、２８４．０９４３；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ）、２８５．１０１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
工程２Ｂ：（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オンの調製
４’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（９．６０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）２５ｍｌ溶液を、１０５〜１１０℃で、２０時間撹拌する。次いで、それを室温まで冷却し、そしてヘキサンで希釈する。得られた懸濁液を濾過し、そして沈殿物をヘキサンで洗浄して、１０．９３ｇの黄色固形物を得る；融点９６．５〜９８℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
工程３：Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピリミジン−２−アミンの調製
１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）１ｍｌ中のＮ−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］グアニジン（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オン（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５〜１１０℃で、１８時間撹拌する。次いで、それを、室温まで冷却し、そして水（１５ｍｌ）で希釈する。得られた懸濁液を濾過し、そして沈殿物を希クエン酸および水で洗浄し、次いで、酢酸エチルに溶解する。その有機溶液をシリカゲルのパッドに通し、そして濾液を蒸発させる。残渣を、塩化メチレンおよびヘキサンの混合物で粉砕して、６３ｍｇの黄色固形物を得る；融点２４０〜２４１℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値、４６４．１１３０；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ）、４６５．１１８３５。
【０１４０】
この方法に従って、代表的な化合物４０〜６７もまた、合成できる。
【０１４１】
（実施例３：Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−ベンゼンスルホンアミド（代表的な化合物６８）の調製） 図３を参照。
【０１４２】
工程１：Ｎ−フェニル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミンの調製
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オン（０．４９ｇ、２ｍｍｏｌ）および炭酸フェニルグアニジン塩（０．３０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍｌ）溶液を、１２０℃で、２日間撹拌する。次いで、それを、室温まで冷却し、そして水（４０ｍｌ）で希釈する。得られた懸濁液を濾過し、そして沈殿物を、５０％塩化アンモニウム溶液、水およびヘキサンで洗浄し、次いで、真空乾燥して、０．５６ｇの灰白色固形物を得る；融点１６２〜１６３℃；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２Ｆ３Ｎ３についての計算値、３１５．０９８３；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］１＋）、３１６．１０４８。
【０１４３】
工程２：塩化４−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルの調製
Ｎ−フェニル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸１．５ｍｌ溶液を、６５〜７０℃で、１時間撹拌する。次いで、それを、室温まで冷却し、そして氷および水の撹拌混合物にゆっくりと加える。得られた懸濁液を濾過し、そして沈殿物を水で洗浄し、次いで、真空乾燥して、０．２４ｇの黄色固形物を得る；融点１８６〜１８８℃；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓについての計算値、４１３．０２１３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］１＋）、４１４．０２９８４。
【０１４４】
工程３：Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
塩化４−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニル（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル２ｍｌ溶液に、撹拌しつつ、０℃で、３−アミノ−１−プロパノール（０．１９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を、室温で、１時間撹拌し、次いで、水（１０ｍｌ）でクエンチする。この酢酸エチルを蒸発させ、得られた懸濁液を濾過し、そして沈殿物を水およびヘキサンで洗浄し、次いで、真空乾燥して、０．１０ｇの白色固形物を得る；融点２０４〜２０５℃；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値、４５２．１１３０；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］１＋）、４５３．１２１６１。
【０１４５】
この方法に従って、代表的な化合物６７もまた、合成できる。
【０１４６】
（実施例４：２−アニリノ−４−アリール／ヘテロアリールピリミジン第一級スルホンアミドを調製するための一般的な実験） 図４を参照。
【０１４７】
構造（Ｉ）のアニリン標的分子はまた、Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ，Ｈ．ら、Ｂｅｒ．，Ｄｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．１９６４，９７，３３９７）により最初に概説された手順を使用して、調製され得る。アミン（Ｇ−３）は、Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ（Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，２４９７）の手順に従って、ピラゾール−１−カルボキサミジンを使用して、対応するアリールグアニジン（Ｇ−２）に変換できる。このグアニジンは、塩基（例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨまたはＥｔ３Ｎ）または酸（例えば、ＨＯＡＣ）の存在下にて、熱ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨ中で、３−ジメチルアミノ−１−アリール／ヘテロアリール−プロペノン（Ｇ−１）（これは、メチルケトン（４−３）をＤＭＦ ＤＭＡと共に加熱することにより、調製される）と混合でき、所望の２−アミノピリミジン（Ｉ）が得られる。
【０１４８】
工程１：３−ジメチルアミノ−１−アリール／ヘテロアリール−プロペノン（Ｇ−１）の調製
メチルケトンの０．１Ｍ溶液を、１３０℃で、１２時間加熱する。２３℃まで冷却した後、全ての揮発性物質を蒸発させる。残留している物質を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして短ＳＰＥ ＳｉＯ２ゲルカートリッジ（これは、追加ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）に通す。溶離液を最小容量まで濃縮し、そして同じ量のヘキサンを加える。５℃まで冷却すると、黄色または橙色固形物として、表題化合物の結晶が生成する。
【０１４９】
工程２：２−アニリノ−４−アリール／ヘテロアリールピリミジン第一級スルホンアミド（Ｉ）の調製
アニリン（１当量）を、０．１Ｍニトロベンゼン溶液としての１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩１．５当量と混ぜ合わせ、そして６時間にわたって、２００℃まで加熱する。２３℃まで冷却した後、３−ジメチルアミノ−１−アリール／ヘテロアリール−プロペノン１当量を加え、続いて、ＫＯＨ（１．２５当量）、ＥｔＯＨ（ニトロベンゼンと同じ容量）およびＨ２Ｏ（ＥｔＯＨの１／１０の容量）を加える。この混合物を、１２０℃で、１２時間加熱し、２３℃まで冷却し、そしてＳｐｅｅｄ−Ｖａｃにて蒸発させる。この粗製物質をＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）：ＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）に溶解し、０．４５μｍ ＧＭＦで濾過し、そしてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（これは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ Ｃ１８カラム：６０ｍｍ×２１．２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍの粒径：ＡＣＮ／水（これは、０．２％ＴＦＡまたはＥｔ３Ｎを含有する）の勾配溶出を使う）で精製する。適当な画分をＬＣ／ＭＳで分析する。表題化合物を単離するために、純粋な画分を合わせ、そしてＳｐｅｅｄ−Ｖａｃにて、溶媒を蒸発させる。
【０１５０】
この方法に従って、代表的な化合物１、４、９、１０、１２、１３、１５、１６、１８〜２９、３１、３２、３４、３５、３７、３８、６９、および７０が合成できる。
【０１５１】
ＨＰＬＣ条件：機器−Ａｇｉｌｅｎｔ １１００；カラム：Ｋｅｙｓｔｏｎｅ Ａｑｕａｓｉｌ Ｃ１８（上記のとおり）；移動相Ａ：９５％水／５％ＣＡＮ中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ；移動相Ｂ：５％水／９５％ＣＡＮ中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ；流速：０．８００ｍｌ／分；カラム温度：４０℃；注入容量：５μｌ；ＵＶ：モニター２１５、２３０、２５４、２８０および３００ｎｍ；純度は、特に明記しない限り、２５４ｎｍで報告する。
【０１５２】
勾配表：
時間（分） ％Ｂ
０．０ ０
２．５ １００
４．０ １００
４．１ ０
５．５ ０。
【０１５３】
ＭＳ条件：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ；イオン化モード：ＡＰＩ−ＥＳ；気体温度：３５０Ｃ；乾燥気体：１１．０Ｌ／分；噴霧器圧力：５５ｐｓｉｇ；極性：５０％ポジティブ、５０％ネガティブ；ＶＣａｐ：３０００Ｖ（ポジティブ）、２５００Ｖ（ネガティブ）；フラグメンター（Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ）：８０（ポジティブ）、１２０（ネガティブ）；質量範囲：１００〜１０００ｍ／ｚ；閾値：１５０；ステップサイズ：０．１５；ゲイン：１；ピーク幅：０．１５分間。
【０１５４】
（実施例５）
このエナミノを、この置換グアニジンのＮＭＰ溶液に加え、その混合物を、１０５℃で、４８時間加熱する。この反応物を室温まで冷却する。水を加え、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出する。蒸発して溶媒を除去し、そして残渣をプレ−プレート（ｐｒｅ−ｐｌａｔｅ）（これは、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８：８：１）を使う）で精製する。
【０１５５】
この方法に従って、代表的な化合物４５〜６６および８９〜９２が合成できる。
【０１５６】
この方法に従って、代表的な化合物１０４、１０７、１２５、１２９、２１９、２９４、２９５、２９６、２９７もまた、合成できる。
【０１５７】
この方法に従って、代表的な化合物２４３〜２４４もまた、合成できる。
【０１５８】
（実施例６：４−［（４−｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（代表的な化合物２７２）の調製） 図６ａおよび６ｂを参照。
【０１５９】
工程１：第三級ブチル（ジメチル）｛［（２Ｅ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝シラン
フラスコに、第三級ブチル−ジメチル−プロパ−２−イニルオキシ−シラン（３．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン（２．８０ｍｌ、２．５０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、塩化水素化ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）（０．４５４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５０ｍｌ、０．１７８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を充填する。その反応混合物を、６０℃で、２０時間撹拌する。この反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサンで希釈し、そしてシリカゲルで濾過して、３．０ｇの無色油状物を得る。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ３１ＢＯ３Ｓｉ＋Ｈ＋についての計算値、２９９．２２０８３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］１＋）、２９８．２２４５９。
【０１６０】
工程２：４−｛［４−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
フラスコに、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（１．０５ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、４−グアニジノ−ベンゼンスルホンアミド（１．３３ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（３０ｍｌ）を充填する。その反応混合物を、１２０℃で、２０時間撹拌する。この反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、そして濾過する。固形残渣を水で洗浄し、そして乾燥して、１．６６ｇの白色固形物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０５．１；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋についての計算値、４０５．００１５３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］１＋）、４０５．００１５８。
【０１６１】
工程３：４−［（４−｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
フラスコに、４−｛［４−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド（０．６８１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、第三級ブチル（ジメチル）｛［（２Ｅ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝シラン（１．００ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３）４Ｐｄ（０．１９４ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６９５ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍｌ）、水（３．０ｍｌ）およびトルエン（２５ｍｌ）を充填する。その反応混合物を、８５℃で、４時間撹拌する。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を加える。次いで、この反応混合物を、室温で、１６時間撹拌する。この反応混合物を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、０．１９６ｇの黄色固形物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８３．２；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋についての計算値、３８３．１１７２４；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］１＋）、３８３．１１７５２。
【０１６２】
この方法に従って、代表的な化合物２６９、２７０、２７２、２８０〜２８５および２９８が合成できる。
【０１６３】
（実施例７）
バイアルに、このアニリノ−ピリミジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、およびＮＭＰを充填する。その混合物を０℃まで冷却し、そして塩化アシルを加える。この混合物を室温まで温め、そして４時間撹拌する。水を加え、そして沈殿物を、エーテル、ＤＣＭで洗浄する。
【０１６４】
この方法に従って、代表的な化合物２２１〜２２５が合成できる。
【０１６５】
（実施例８）
このアルデヒドをＴＨＦに溶解し、そして０℃まで冷却する。このアミンを加え、続いて、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨを加え、その反応物を、０℃で、１５分間撹拌する。ＨＯＡｃを滴下し、この反応物を室温まで３時間温める。この反応物を水でクエンチする。生成物を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、そしてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０：１）で精製する。
【０１６６】
この方法に従って、代表的な化合物１３２〜１３４、１４１、および１４３〜１４９が合成できる。
【０１６７】
（スキーム２：ハロゲン置換）
（実施例９：２−アニリノ−４−アリール／ヘテロアリールピリミジンスルホンアミド 第二級および第三級スルホンアミドを調製するための一般的な実験） 図９を参照。
【０１６８】
アミノスルホンアミド（Ｇ−３）は、商業的に購入できるか、あるいは、図９で描写された方法により調製できる：塩化ニトロベンゼンスルホニル（９−１）は、アミン溶媒（例えば、ピリジン）または極性非プロトン性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦ）中で、ヒンダードアミン塩基（例えば、Ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔまたはＥｔ３Ｎ）およびＤＭＡＰの存在下にて、ＨＮＲ７Ｒ８との反応を介して、対応するスルホンアミド（９−２）に変換できる。これらのニトロベンゼンスルホンアミド（９−２）は、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＮＨ４ＨＣＯ２、ＭｅＯＨ、またはＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、加熱またはＦｅ、ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、加熱のような条件を使用して、対応するアミンに還元できる。
【０１６９】
工程１：置換−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（９−２）の調製
０．１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液としての塩化４−ニトロベンゼンスルホニル１当量に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．２５当量）、ＤＭＡＰ（０．１当量）およびアミン１．２５当量を加える。この混合物を、２３℃で、ＴＬＣにより完結したと判断されるまで、撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし有機層および水層を分離した後、この有機層を蒸発させて、灰白色から無色の固形物（収率範囲：５６〜１００％の収率）として、ほぼ純粋な４−ニトロベンゼンスルホンアミドを得る。
【０１７０】
工程２：４−アミノ−ベンゼンスルホンアミド第二級および第三級スルホンアミド（Ｇ−３）の調製
０．１Ｍ ＭｅＯＨ溶液としての４−ニトロベンゼンスルホンアミド１当量に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１重量当量）およびギ酸アンモニウム５当量を加える。その混合物を、２３℃で、８時間撹拌する。セライトで濾過し蒸発させると、灰白色固形物または無色油状物として、表題化合物が得られる。
【０１７１】
工程３：２−クロロ−４−アリール／ヘテロアリール−ピリミジン（Ｇ−５）の調製
Ａｒ／ＨｅｔＬｉ（１０．６６ｍｍｏｌ、１．０８当量、ＢｒをＬｉで交換する脱プロトン化を介して生成する）のＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）−３０℃溶液に、１５分間にわたって、２−クロロピリミジン（９．８４ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）懸濁液を、２ｍｌ部分で少しずつ加えた。得られた懸濁液を、−３０℃で、３０分間、そして０℃で、６０分間撹拌する。その反応をＴＨＦ（３ｍｌ）中のＨ２Ｏ（０．２７ｍｌ、１．５当量）でクエンチし、次いで、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＤＤＱ（２．９５ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、１当量）を加える。得られた懸濁液を、２３℃で、１５分間撹拌し、次いで、０℃まで冷却する。ヘキサン（１０ｍｌ）を加え、続いて、ＮａＯＨの０℃溶液（１０ｍｌ、３Ｎ）を加える。その懸濁液を、０℃で、５分間撹拌する。Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）を加え、そして層分離する。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮する。ＳｉＯ２ゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られる
工程４：２−アニリノ−４−アリール／ヘテロアリールピリミジンスルホンアミド 第一級、第二級および第三級スルホンアミド（Ｉ）の調製
構造（Ｉ）のアニリン標的分子は、ＣｚａｒｎｙおよびＨａｒｄｅｎの手順（Ｓｔｒｅｋｏｗｓｋｉ，Ｌら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．１９９０，２７，１３９３，ａｎｄ Ｈａｒｄｅｎ Ｄ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，４１３７）に従って、２−クロロピリミジン（９−４）とアリールまたはヘテロアリールリチウム（これは、臭化アリール／臭化ヘテロアリールと強塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ＭｅＬｉまたはＰｈＬｉ）とを反応させることにより、またはアリール／ヘテロアリールの強塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ＭｅＬｉ、ＰｈＬｉ、ＬＤＡまたはＬｉＮ（ＴＭＳ）２での脱プロトン化を介して、調製した）とを反応させることにより、続いて、ＤＤＱで酸化して、４−アリール／ヘテロアリール−２−クロロピリジン（Ｇ−５）を得ることにより、調製できる。Ｈａｔｔｉｎｇｅｒ（Ｈａｔｔｉｎｇｅｒ，Ｇ．ら、ＧＢ ２３６９３５９）の手順に基づいて、熱ジオキサン中で、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏの存在下にて、アミノスルホンアミド（Ｇ−３）と引き続いて反応させると、所望の２−アミノピリジンスルホンアミド（Ｉ）が得られる。
【０１７２】
２−クロロ−４−アリール／ヘテロアリールピリミジン（０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、アニリン（０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を、ｐ−ＴｓＯＨ（０．２１ｍｍｏｌ、０．８当量）および１，４−ジオキサン（１ｍｌ）の溶液と混ぜ合わせる。得られた懸濁液を、１００℃で、１２〜１８時間加熱する。分析用ＨＰ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣ／ＭＳを使用して、反応の進行をモニターする。
【０１７３】
ＨＰＬＣ：分析方法およびパラメーター：
機器：ＨＰ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣ／ＭＳ
ＵＶ検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
質量分析計検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ３０ｍｍ×２．１ｍｍ（内径３．５μｍ）
流速：１．００ｍｌ／分
実行時間：５．００分間
勾配溶出：０分間 ９０％の水、１０％のアセトニトリル；３分間 １０％の水、９０％のアセトニトリル
カラム温度：５０℃
ＵＶ信号：２１５ｎｍ、２５４ｎｍ
ＭＳパラメーター：質量範囲１００〜１０００、フラグメンター１４０、ゲインＥＭＶ １．０
２３℃まで冷却した後、Ｓｐｅｅｄ Ｖａｃにおいて、全ての揮発性物質を除去する。この粗製物質をＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）：ＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）に溶解し、ＧＭＦ（０．４５μｍ）で濾過し、そしてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（これは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ Ｃ１８カラム：６０ｍｍ×２１．２０ｍｍ（内径）、５μｍ粒径：ＡＣＮ／水（０．２％ＴＦＡまたはＥｔ３Ｎを含有する）勾配溶出を使用する）で精製する。適当な画分をＬＣ／ＭＳで分析する。表題化合物を単離するために、純粋な画分を合わせ、そしてＳｐｅｅｄ−Ｖａｃにて、溶媒を蒸発させる。
【０１７４】
この方法に従って、代表的な化合物２、３、７１〜７９、８６、および８７が合成できる。
【０１７５】
ＨＰＬＣ条件：機器−Ａｇｉｌｅｎｔ １１００；カラム：Ｋｅｙｓｔｏｎｅ Ａｑｕａｓｉｌ Ｃ１８（上記のとおり）；移動相Ａ：９５％水／５％ＣＡＮ中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ；移動相Ｂ：５％水／９５％ＣＡＮ中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ；流速：０．８００ｍｌ／分；カラム温度：４０℃；注入容量：５μｌ；ＵＶ：モニター２１５、２３０、２５４、２８０および３００ｎｍ；精製は、特に明記しない限り、２５４ｎｍで報告する。
【０１７６】
勾配表：
時間（分） ％Ｂ
０．０ ０
２．５ １００
４．０ １００
４．１ ０
５．６ ０。
【０１７７】
ＭＳ条件：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ；イオン化モード：ＡＰＩ−ＥＳ；気体温度：３５０Ｃ；乾燥気体：１１．０Ｌ／分；噴霧器圧力：５５ｐｓｉｇ；極性：５０％ポジティブ、５０％ネガティブ；ＶＣａｐ：３０００Ｖ（ポジティブ）、２５００Ｖ（ネガティブ）；フラグメンター（Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ）：８０（ポジティブ）、１２０（ネガティブ）；質量範囲：１００〜１０００ｍ／ｚ；閾値：１５０；ステップサイズ：０．１５；ゲイン：１；ピーク幅：０．１５分間。
【０１７８】
（実施例１０：２−Ｎ（Ｍｅ）−アニリノ−４−アリール／ヘテロアリールピリミジンスルホンアミドを調製するための一般的な実験） 図１０を参照。
【０１７９】
図１０で描写された方法に従って、４−メチルアミノベンゼン スルホンアミド（１０−６）を調製する。Ｎ−メチルアセトアミド（１０−１）は、Ｓｔｏｊａｎｏｖｉｃ（Ｓｔｏｊａｎｏｖｉｃ，Ｏ．Ｋ．ら、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９７３，３９０２）の手順に従って、純粋なＣｌＳＯ３Ｈを使用して、塩化スルホニル（１０−２）に変換できる。この塩化スルホニルは、Ｏｉｎｕｍａ（Ｏｉｎｕｍａ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２２６０）の手順に従って、アミン、ＮａＯＡｃ（ＥｔＯＨ中）を使用して、対応するスルホンアミド（１０−３）に変換され、そのアセチル基をＮａＯＨで加水分解すると、所望の４−メチルアミノベンゼンスルホンアミド（１０−４）が生成する。
【０１８０】
図１０で描写された方法に従って、Ｎ−メチルアミノスルホンアミド類似物が調製できる。４−アリール／ヘテロアリール−２−クロロピリジン（１０−５）は、熱ジオキサン中で、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏの存在下にて、４−メチルアミノベンゼンスルホンアミド（１０−４）と混ぜ合わされて、所望のＮ−メチルアミノスルホンアミドスルホンアミド（１０−６）が得られる。
【０１８１】
工程１：４−（アセチル−メチル−アミノ）−ベンゼン塩化スルホニル（１０−２）
（Ｏ．Ｋ．Ｓｔｏｊａｎｏｖｉｃら、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９７３，７８，３９０２ｓの手順に基づく）。Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（１０．０ｇ、６７ｍｍｏｌ）を、ＣｌＳＯ３Ｈ（５０ｍｌ）と共に、７０℃で、９０分間加熱する。その混合物を氷２００ｍｌに注ぎ、得られた生成物を濾過し、そしてＨ２Ｏ（２×２５ｍｌ）で洗浄して、灰白色固形物として、表題化合物を得る。
【０１８２】
工程２：Ｎ−置換−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（１０−３）
（Ｈ．Ｏｉｎｕｍａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２２６０−７の手順に基づく）。アミン１．１当量およびＮａＯＡｃ（２．７当量）の０．１Ｍ ＥｔＯＨスラリーに、０℃で、塩化４−（アセチル−メチル−アミノ）−ベンゼンスルホニル１当量を加える。その混合物を、２３℃で、６時間撹拌する。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機物をＨ２Ｏ（１×５０ｍｌ）およびブライン１×５０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、灰白色固形物または油状物として、表題化合物を得る。
【０１８３】
工程３：４−メチルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（１０−４）
Ｎ−置換−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（１当量）を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液と混ぜ合わせて、０．１Ｍアセトアミド溶液にする。得られた混合物を１２時間還流する。２３℃まで冷却した後、この反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で、ｐＨ約７に調節し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機物を、Ｈ２Ｏ（１×５０ｍｌ）、ブライン１×５０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、無色固形物または油状物として、表題化合物を得る。
【０１８４】
工程４：２−Ｎ（Ｍｅ）−アニリノ−４−アリール／ヘテロアリールピリミジンスルホンアミド（１０−６）
第一級アミノ−ベンゼンスルホンアミドに代えて、４−メチルアミノ−ベンゼンスルホンアミドを使用すること以外は、実施例９、工程４で記述されたプロトコルを使用する。
【０１８５】
この方法に従って、代表的な化合物８０〜８５が合成できる。
【０１８６】
ＨＰＬＣ条件：機器−Ａｇｉｌｅｎｔ １１００；カラム：Ｋｅｙｓｔｏｎｅ Ａｑｕａｓｉｌ Ｃ１８（上記のとおり）；移動相Ａ：９５％水／５％ＣＡＮ中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ；移動相Ｂ：５％水／９５％ＣＡＮ中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ；流速：０．８００ｍｌ／分；カラム温度：４０℃；注入容量：５μｌ；ＵＶ：モニター２１５、２３０、２５４、２８０および３００ｎｍ；精製は、特に明記しない限り、２５４ｎｍで報告する。
【０１８７】
勾配表：
時間（分） ％Ｂ
０．０ ０
２．５ １００
４．０ １００
４．１ ０
５．７ ０。
【０１８８】
ＭＳ条件：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ；イオン化モード：ＡＰＩ−ＥＳ；気体温度：３５０Ｃ；乾燥気体：１１．０Ｌ／分；噴霧器圧力：５５ｐｓｉｇ；極性：５０％ポジティブ、５０％ネガティブ；ＶＣａｐ：３０００Ｖ（ポジティブ）、２５００Ｖ（ネガティブ）；フラグメンター（Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ）：８０（ポジティブ）、１２０（ネガティブ）；質量範囲：１００〜１０００ｍ／ｚ；閾値：１５０；ステップサイズ：０．１５；ゲイン：１；ピーク幅：０．１５分間。
【０１８９】
（実施例１１）
バイアルにおいて、ジオキサン中で、出発物質を混ぜ合わせ、そして９０℃で、一晩撹拌し、次いで、室温まで冷却する。５０％ＮａＨＣＯ３を加え、その反応物を１０分間撹拌する。沈殿物を濾過し、次いで、ＴＨＦに溶解し、そしてプレ−プレート（これは、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０：１）を使う）で精製する。図１１を参照。
【０１９０】
この方法に従って、代表的な化合物１８４が合成できる。
【０１９１】
（実施例１２）
トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）の存在下にて、ナトリウム第三級ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）を加えることにより、ハロゲン化（Ｂｒ）スルホンアミド（Ｇ−４）をピリミジン（Ｇ−６）と反応させる。
【０１９２】
この方法に従って、代表的な化合物１１５〜１１８、１２３、１２７、および１２８が合成できる。
【０１９３】
（実施例１３）
ジオキサン中のアニリノ−ピリミジン、置換スルホンアミド、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの攪拌懸濁液に、ナトリウムｔ−ブトキシドを加える。その混合物を、８０℃で、５０時間加熱する。その反応物を室温まで冷却し、この混合物を濾過し、そしてＴＨＦおよびＭｅＯＨで洗浄する。蒸発により溶媒を除去し、そして残渣をプレ−プレート（これは、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０：１）を使う）で精製する。
【０１９４】
この方法に従って、代表的な化合物１３０、１３１、１３９、１６１〜１６４、１６６〜１６９、１７１〜１７４、および２９９が合成できる。
【０１９５】
（実施例１４）
ジオキサン中のアニリノ−ピリミジン、置換スルホン、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの攪拌懸濁液に、ナトリウムｔ−ブトキシドを加える。その混合物を、８０℃で、７２時間加熱する。その反応物を室温まで冷却し、この混合物を濾過し、そしてＴＨＦおよびＭｅＯＨで洗浄する。蒸発により溶媒を除去し、そして残渣をプレ−プレート（これは、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０：１．５）を使う）で精製する。
【０１９６】
この方法に従って、代表的な化合物９８〜１０３が合成できる。
【０１９７】
（ＩＫＫキナーゼアッセイ）
（実施例１５：Ｆｌａｇ ＩＫＫβの分子クローニングおよび発現）
ヒトＩＫＫβ ｃＤＮＡを、ＩＫＫβのＣ末端にＦＬＡＧ−エピトープを組み込んだプライマーを使用して、ヒト胎盤ＲＮＡ（ＣＬＯＮＴＥＣＨ）から逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応によって増幅する。ＦＬＡＧ−ＩＫＫβを、バキュロウイルス発現プラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中に挿入する。ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍのための製造業者のプロトコルに従って、ＩＫＫβ酵素を発現する組換えバキュロウイルスを、作製した。簡単にいうと、６ウェルプレートのウェル１つあたり９×１０５個のＳＦ９細胞を、ＣｅｌｌＦＥＣＴＩＮＴＭ試薬を使用して、１μｇのミニプレップバキュミド（ｂａｃｍｉｄ）ＤＮＡによってトランスフェクトする。ウイルスを、トランスフェクション後、７２時間で回収し、そしてウイルス価を、行ない、その後、高力価のウイルスストック（２×１０８ｐｆｕ／ｍｌ）を、３ラウンドから４ラウンドの感染によって増幅した。
【０１９８】
（実施例１６：Ｆｌａｇ ＩＫＫβタンパク質の産生および精製）
Ｆｌａｇ−ＩＫＫβを発現するバキュロウイルスの高力価ストックを使用して、１ｍＬあたり１×１０６個の細胞の密度における２００ｍＬのＳＦ９細胞を、ＳＦ−９００ ＩＩ ＳＦＭ培地中で２７℃にて、約５の感染効率（ＭＯＩ）で感染させる。細胞を、Ｓｏｒｖａｌｌ遠心分離機における５００×ｇの遠心分離によって、４８〜５４時間後に回収する。得られたペレットを、精製まで−２０℃で冷凍する。
【０１９９】
タンパク質精製のために、上記ペレットを、氷上で解凍し、そして細胞溶解緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＮＰ−４０、１０％グリセロール、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、およびＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ製のプロテアーゼインヒビターカクテル）に再懸濁する。Ｄｏｕｎｃｅホモジネーションの後、上記細胞を、低温室中で回転子上に３０分間おく。ＮａＣｌ濃度を、２５０ｍＭに調整し、そして細胞片を、１８０００×ｇの遠心分離によって除去する。得られた上清を、抗ＦＬＡＧ Ｍ２アガロースアフィニティーカラム（Ｓｉｇｍａ）に４℃にてロードし、そしてそのカラムを、６０ｍＬの洗浄緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、および１ｍＭ ＰＭＳＦ）によって洗浄する。ＦＬＡＧ−ＩＫＫβを、５００μＬアリコートの溶出緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、およびＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ製のプロテアーゼインヒビターカクテル）中の２００μｇ／ｍＬ Ｆｌａｇペプチド（Ｓｉｇｍａ）を使用して溶出させ、ＦＬＡＧ−ＩＫＫβを、ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用し、次いでＣｏｏｍａｓｓｉｅ Ｂｌｕｅ染色（ＢｉｏＲａｄ）を行なってタンパク質レベルについて試験した。下に記載するように活性について試験した後、高いＩＫＫ酵素活性を有する分画を、合わせ、等分し、そして−８０℃で保存する。
【０２００】
（実施例１７：ＩＫＫキナーゼアッセイ）
ＬＡＮＣＥ反応を、Ｗａｌｌａｃ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒの示唆に基づいて行なう。精製したＦｌａｇ−ＩＫＫβ酵素（２ｎＭの最終濃度）を、代表的に、上記酵素の安定化を補助するために０．００２５％Ｂｒｉｊ溶液（Ｓｉｇｍａ）を補充した上記のキナーゼ反応緩衝液に使用する。ビオチン化基質ＩκＢα（１〜５４）を、合成および精製し（９５％を超える純度）、そして５００ｎＭの最終濃度にて使用する。ＡＴＰを、２μＭの最終濃度で使用する。全反応容量は、２５μＬであり、そして上記インヒビター化合物を、基質およびＡＴＰを添加する前に、酵素と一緒にプレインキュベートする。反応を、黒色の、低結合プレート（Ｄｙｎｅｘ）中で室温にて３０分間行なう。２５μＬの２０ｍＭ ＥＤＴＡを添加して上記反応を停止させ、次いで１００μＬの検出混合物［０．２５ｎＭのＥｕｒｏｐｉｕｍ標識した抗ホスホ−ＩκＢα（Ｗａｌｌａｃによって調製される）および０．２５μｇ／ｍＬの最終濃度のストレプトアビジン−ＡＰＣ、Ｗａｌｌａｃ］を、Ｗａｌｌａｃ ＶＩＣＴＯＲプレートリーダー中でプレートを読み取る３０分前に添加する。エネルギー移動シグナルデータを使用して、阻害の％およびＩＣ５０値を算出する。
【０２０１】
（実施例１８：ＩκＢαのウエスタン分析）
Ｈｅｌａ細胞を、６ウェルプレートに２４時間プレートし、そしてＴＮＦα（１０ｎｇ／ｍｌ）を添加する前に３０分間、化合物によって処理する。１時間後、Ｈｅｌａ細胞を、４００ｍＭ ＮａＣｌを含むＭＰＥＲ試薬（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）中に回収する。全てのサンプルからのタンパク質を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法によって定量する。３０μｇのタンパク質を含む細胞溶解物を、１２％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で電気泳動し、そしてＢｉｏ Ｒａｄ液体転写装置を使用してＰＶＤＦ膜に転写する。ＰＶＤＦ膜を、第１の抗体（マウス抗ＩκＢα（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ））を添加する前に、ＴＢＳＴ（０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＴＢＳ）中で、３％の乳と一緒に１５分間インキュベートする。一晩インキュベートした後、上記ＰＶＤＦ膜を、ＴＢＳＴによって３回洗浄し、そして西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｓ）と結合した第２の抗体と一緒に、１時間インキュベートする。次いで上記ＰＶＤＦ膜を、ＴＢＳＴによって３回洗浄し、そしてタンパク質を、増強化学発光検出システム（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して検出する。
【０２０２】
例示的な化合物４、６〜９、１１、１４、１６、２２、２５、２６、２９、３０、３２、３４、３９〜５２、５４〜５６、５７、５８〜６６、６８、８８〜９２、９５、９６、９８、１００〜１０７、１０９〜１１３、１１５〜１２１、１２５、１２６、１２９〜１３６、１３８〜１４６、１５０、１５２、１５３、１５６〜１５８、１６０〜１６４、１６６、１６８〜１７０、１７３、１７４、１７６〜１７８、１８０〜１８６、１８８〜２０４、２０８〜２１０、２１２、２１５、２１６、２１９〜２２５、２２９、２３０、２３２〜２４１、２４５、２４６、２５０、２５１、２５３、２５６〜２５８、２６０、２６２〜２６６、２６８、２７０、２７２、２７７、２８３〜２８５、２８７、および２８９は、ポジティブな結果を与えた。
【０２０３】
例示的な化合物１０、２１、２７、２８、３１、３３、３５、３７、５３、６７、９７、１２２、１２３、１３７、１４７〜１４９、１５１、１５４、１５５、１５９、１６５、１６７、１７１、１７２、１７５、１８７、２０６、２０７、２１３、２１４、２１７、２１８、２２６、２２７、２２８、２４３、２４４、２４７〜２４９、２５４、２６９、２７１、２７６、および２８０〜２８２は、わずかにポジティブな結果を与えた。
【図面の簡単な説明】
【０２０４】
【図１】図１は、代表的なグアニジンとエナミノンとの反応を示す。
【図２】図２は、代表的なグアニジンとエナミノンとの反応を示す。
【図３】図３は、代表的なグアニジンとエナミノンとの反応を示す。
【図４】図４は、代表的なグアニジンとエナミノンとの反応を示す。
【図５】図５は、代表的なグアニジンとエナミノンとの反応を示す。
【図６ａ】図６ａは、代表的なグアニジンとエナミノンとの反応を示す。
【図６ｂ】図６ｂは、代表的なグアニジンとエナミノンとの反応を示す。
【図７】図７は、代表的なグアニジンとエナミノンとの反応を示す。
【図８】図８は、代表的なグアニジンとエナミノンとの反応を示す。
【図９】図９は、代表的なハロゲン置換反応を示す。
【図１０】図１０は、代表的なハロゲン置換反応を示す。
【図１１】図１１は、代表的なハロゲン置換反応を示す。
【図１２】図１２は、代表的なハロゲン置換反応を示す。
【図１３】図１３は、代表的なハロゲン置換反応を示す。
【図１４】図１４は、代表的なハロゲン置換反応を示す。
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年１０月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／６１７，６６８号から優先権を主張している。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、キナーゼ活性を阻害するのに有用なアニリノ−ピリミジン類似物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
核因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）は、細胞の生存に関する重要な遺伝子の発現を調節する転写因子である。ＮＦ−κＢの活性は、炎症応答において中心的である。なぜなら、ＮＦ−κＢは、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）のような炎症誘発性サイトカインの発現を調節するからである。ＴＮＦ−αは、炎症を誘導するだけでなく、多くの癌についての生存因子として作用し、そして脈管形成因子の産生を刺激し得る。ＴＮＦ−αは、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌および結腸直腸癌、ならびにリンパ腫および白血病において見出されている。癌におけるＮＦ−κＢの役割は、ＮＦ−κＢがアポトーシスを抑制し、かつ細胞増殖を刺激することによって腫瘍形成を促すことを示す研究によってさらに解明された。非特許文献１。腫瘍形成および炎症におけるＮＦ−κＢの役割に起因して、ＮＦ−κＢインヒビターは抗癌治療剤および抗炎症治療剤として有用であることが、分かり得る。
【０００４】
ＮＦ−κＢの一次形態は、ＩκＢ（ＮＦ−κＢのインヒビター）によって、休止細胞の細胞質中に保持される。ＮＦ−κＢは、ＩκＢキナーゼ（「ＩＫＫ」）複合体（サブユニットＩＫＫα、サブユニットＩＫＫβ、およびサブユニットＩＫＫγを含む）として公知である細胞性キナーゼ複合体の刺激によって活性化される。例えば、毒素、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）、または電離放射線による刺激の際に、ＩＫＫは、ＩκＢをリン酸化し、そしてプロテアソーム経路を介してユビキチン依存性の分解を誘発する。破壊されたＩκＢによって、ＮＦ−κＢは、自由に核に進入し、そして転写を活性化する。非特許文献２。非特許文献３。
【０００５】
ＩＫＫの異常な発現は、ＮＦ−κＢの活性化、ならびにその次の、腫瘍形成および細胞増殖と相関している。高いＩＫＫレベルはまた、他の転写因子（例えば、ＦＯＸＯ因子）をネガティブに調節することによって腫瘍形成を促し得る。非特許文献２。したがって、ＩＫＫを阻害することは、細胞増殖および腫瘍形成を阻害し得る。他のアニリノ−ピリミジン誘導体は、不適切に高いキナーゼ活性を阻害することが示されている。例えば、特許文献１を参照のこと。しかし、選択的にキナーゼ活性を阻害する因子（ＩＫＫが挙げられる）に対する必要性が、存在したままである。本発明は、この必要性を充足する。
【特許文献１】米国特許第６，０４８，８６６号明細書
【非特許文献１】Ｈａｅｆｎｅｒ，Ｂ．、「ＮＦ−κＢ：ａｒｒｅｓｔｉｎｇ ａ ｍａｊｏｒ ｃｕｌｐｒｉｔ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ」、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２００２年、第７巻、ｐ．６５３−６６３
【非特許文献２】Ｈｕ，Ｍ．、「ＩκＢ Ｋｉｎａｓｅ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｏｒｋｈｅａｄ ＦＯＸＯ３ａ」、Ｃｅｌｌ、２００４年、第１１７巻、ｐ．２２５−２３７
【非特許文献３】Ｈａｅｆｎｅｒ，Ｂ．、「ＮＦ−κＢ： ａｒｒｅｓｔｉｎｇ ａ ｍａｊｏｒ ｃｕｌｐｒｉｔ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ」、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２００２年、第７巻、ｐ．６５３−６６３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および水和物を提供する：
【０００７】
【化２２】
ここで：
Ｒ１は、水素である；
Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８、グアニジニル、ウレイド、必要に応じて置換したイミダゾリル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群から選択される；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：水素；必要に応じて置換したフェニル；１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換した５員または６員ヘテロアリール環であるが、但し、該ヘテロアリール環は、ピリジン、フラン、イソオキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはチアゾールではない；ベンゼン環であって、該ベンゼン環は、０個〜４個のヘテロ原子を含有する４員環〜８員環に縮合され、該環は、Ｃ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２基の０個〜２個で中断され、そして必要に応じて、置換されている；０個〜４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した単環式または多環式環；必要に応じて置換したアルケニル；必要に応じて置換したアルキニル；−ＮＲ７Ｒ８；−ＣＯＯＲ９；−ＣＯＮＲ７Ｒ８；および−ＳＯ２Ｒ１０；
Ｒ４は、水素である；
Ｒ５は、水素、メチル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシメチル、およびアルキルアミノメチルからなる群から選択される；
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：水素；ハロゲン；必要に応じて置換したフェニル；１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換した５員または６員ヘテロアリール環；ベンゼン環であって、該ベンゼン環は、０個〜４個のヘテロ原子を含有する４員環〜８員環に縮合され、該環は、Ｃ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２基の０個〜２個で中断され、そして必要に応じて、置換されている；０個〜４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した単環式または多環式環；−ＮＲ７Ｒ８；−ＣＯＯＲ９；−ＣＯＮＲ７Ｒ８；−ＳＯ２Ｒ１０；必要に応じて置換したアルキル；必要に応じて置換したアルケニル；必要に応じて置換したアルキニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ＯＲ７；およびＳＲ７；
Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：水素；必要に応じて置換したアルキル；必要に応じて置換したアルケニル；必要に応じて置換したアルキニル；必要に応じて置換したアリール；必要に応じて置換したヘテロアリール；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルアミノ；アリールアミノ；ヘテロアリールアミノ；−ＮＣＯＲ９；−ＣＯＲ９；−ＣＯＮＲ７Ｒ８；ＳＯ２Ｒ１０；０個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した３員〜１０員環状アミン；
必要に応じて、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、０個〜４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した３員〜１２員単環式または二環式を形成する；
Ｒ９は、水素、メチル、トリフルオロメチル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、および必要に応じて置換したヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ１０は、メチル、トリフルオロメチル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、およびＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される。
【０００８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの好ましい置換基および特定の化合物を提供する。
【０００９】
別の実施形態では、本発明はまた、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を提供することにより、細胞におけるキナーゼ作用（特に、ＩＫＫ）を阻害する方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物または薬学的組成物を投与することにより、哺乳動物（特に、ヒト）におけるキナーゼ活性（特に、ＩＫＫ）を阻害する方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を投与することにより、キナーゼ依存性病態（特に、炎症または癌）を治療する方法を提供する。
【００１０】
さらに別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を投与することにより、ＮＦ−κＢ活性化に関連した疾患を治療する方法を提供する。
【００１１】
他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を投与することにより、癌；炎症または自己免疫病態；心血管病態、代謝病態または虚血病態；感染症（特に、ウイルス感染）だけでなく、閉経前または閉経後病態（特に、骨粗鬆症）を治療する方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、ＮＦ−κＢ経路のプロテインキナーゼの追加阻害剤を投与する工程をさらに包含する方法を提供する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、上で定義したような式Ｉの化合物を製造する方法を提供する。本発明はまた、これらの方法の中間体を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（詳細な説明）
本発明は、アニリノ−ピリミジン類似物、薬学的組成物、およびそれらを使用する方法に関する。一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および水和物を提供する：
【００１５】
【化２３】
ここで：
Ｒ１は、水素である；
Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８、グアニジニル、ウレイド、必要に応じて置換したイミダゾリル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群から選択される；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：水素；必要に応じて置換したフェニル；１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換した５員または６員ヘテロアリール環であるが、但し、該ヘテロアリール環は、ピリジンでも、フランでも、イソオキサゾールでも、ピラゾールでも、トリアゾールでも、イミダゾールでも、チアゾールでもない；ベンゼン環であって、該ベンゼン環は、０個〜４個のヘテロ原子を含有する４員環〜８員環に縮合され、該環は、Ｃ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２基の０個〜２個で中断され、そして必要に応じて、置換されている；０個〜４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した単環式または多環式環；必要に応じて置換したアルケニル；必要に応じて置換したアルキニル；−ＮＲ７Ｒ８；−ＣＯＯＲ９；−ＣＯＮＲ７Ｒ８；および−ＳＯ２Ｒ１０；
Ｒ４は、水素である；
Ｒ５は、水素、メチル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシメチル、およびアルキルアミノメチルからなる群から選択される；
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：水素；ハロゲン；必要に応じて置換したフェニル；１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換した５員または６員ヘテロアリール環；ベンゼン環であって、該ベンゼン環は、０個〜４個のヘテロ原子を含有する４員環〜８員環に縮合され、該環は、Ｃ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２基の０個〜２個で中断され、そして必要に応じて、置換されている；０個〜４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した単環式または多環式環；−ＮＲ７Ｒ８；−ＣＯＯＲ９；−ＣＯＮＲ７Ｒ８；−ＳＯ２Ｒ１０；必要に応じて置換したアルキル；必要に応じて置換したアルケニル；必要に応じて置換したアルキニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ＯＲ７；およびＳＲ７；
Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：水素；必要に応じて置換したアルキル；必要に応じて置換したアルケニル；必要に応じて置換したアルキニル；必要に応じて置換したアリール；必要に応じて置換したヘテロアリール；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルアミノ；アリールアミノ；ヘテロアリールアミノ；−ＮＣＯＲ９；−ＣＯＲ９；−ＣＯＮＲ７Ｒ８；ＳＯ２Ｒ１０；０個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した３員〜１０員環状アミン；
必要に応じて、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、０個〜４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した３員〜１２員単環式または二環式を形成する；
Ｒ９は、水素、メチル、トリフルオロメチル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、および必要に応じて置換したヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ１０は、メチル、トリフルオロメチル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、およびＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本発明のＲ基は、必要に応じて、置換されている。特に明記しない限り、必要に応じて置換したとは、０個、１個、または１個より多い置換基を意味する。特に明記しない限り、置換したとは、１個またはそれ以上の置換基を有することを意味する。置換基には、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、カルボニル、カルバモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオイル、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８（下記のような環状アミンを含めて）、ＳＲ７、および−ＳＯ２Ｒ１０が挙げられる。置換基がアリールまたはヘテロアリールであるとき、これらの置換基には、さらに、メチル基、および必要に応じて置換したＣ２〜１０直鎖、分枝または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が挙げられる。これらのＲ基上の置換基はまた、必要に応じて、置換できる。
【００１７】
代表的なハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
特に明記しない限り、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１個〜１０個の炭素原子を有し、そして直鎖、分枝または環状であり得る。
【００１９】
アルキルとは、直鎖または分枝、環状または非環状炭化水素を意味する。
【００２０】
アルケニルとは、少なくとも２個の炭素原子を有し少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝、環状または非環状炭化水素を意味する。
【００２１】
アルキニルとは、少なくとも２個の炭素原子を有し少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝炭化水素を意味する。
【００２２】
ヘテロ原子とは、窒素（これは、四級化できる）；酸素およびイオウ（スルホキシドおよびスルホンを含めて）から選択される原子を意味する。
【００２３】
アルコキシとは、−ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、これらは、１個またはそれ以上の官能基で置換できる。
【００２４】
ヒドロキシとは、−ＯＨを意味する。
【００２５】
カルボニルとは、二重結合で酸素に結合された炭素（すなわち、Ｃ＝Ｏ）を意味する。
【００２６】
アミノとは、−ＮＨ２基を意味する。
【００２７】
水和物は、結晶の一体的な部分として明確な比で化合された水分子を含有する固形化合物である。
【００２８】
溶媒和物は、結晶の一体的な部分として明確な比で化合された溶媒分子を含有する固形化合物である。アリール基の例には、フェニル基およびナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
ヘテロアリールとは、芳香族複素環を意味し、これには、単環式、二環式および三環式環系が挙げられ、ここで、環系の少なくとも１個の炭素原子は、ヘテロ原子（これは、別個に、窒素、酸素およびイオウから選択される）で置き換えられる。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロール、ピラジニル、およびチアゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。複素環基の例には、飽和または部分飽和ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、これらには、ピラゾリン、オキサゾロン、チアゾロン、チアジアゾロン、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ベンゾイミダゾロン、ベンゾキサゾロン、ベンゾジオキサゾール、ベンゾジオキサゾロン、ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、３，４−ジヒドロキノキサリン−２−オン、ベンゾ［１，４］ジオキセン−２−オン、および１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンが挙げられるが、これらに限定されない。複素環に縮合されたベンゼン環の例には、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾピラン、ベンゾキサゾリジノン、ベンゾイミダゾリノン、ベンゾキサジノン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、キノリン、およびイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。特に明記しない限り、これらのヘテロアリール基および複素環基は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は、イオウ、窒素および酸素からなる群から選択される。
【００３０】
一実施形態では、Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８、必要に応じて置換したイミダゾリル、および必要に応じて置換したアルキルからなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８であり、そしてＲ７およびＲ８は、別個に、水素、アルキル、アミノおよびアルキルアミノ（環状アミンを含めて）、アルキルヒドロキシ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボニル、カルボキシル、アラルキル、必要に応じて置換したフェニル、ヘテロアリール、およびＣＯＲ９（ここで、Ｒ９は、アルキルまたはアラルキルである）からなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２、−（ジメチルアミノ）エチル、または−（ジメチルアミノ）プロピルである。
【００３１】
別の実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員単環式または二環式環を形成し、これは、０個〜４個のヘテロ原子を含有する。一実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換した５員〜６員複素環基であり、これは、少なくとも１個の窒素原子と０個〜１個の追加ヘテロ原子とを含有する。Ｒ２は、例えば、必要に応じて置換したモルホリニル基、必要に応じて置換したピペラジニル基、または必要に応じて置換したピロリジニル基であり得る。
【００３２】
一実施形態では、Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８であり、そしてＲ２は、セット２ａとして列挙された基から選択される：
【００３３】
【化２４】
【００３４】
【化２５】
【００３５】
【化２６】
。
【００３６】
別の実施形態では、Ｒ２は、セット２ｂとして列挙された基から選択される：
【００３７】
【化２７】
。
【００３８】
一実施形態では、このＳＯ２Ｒ２基は、このフェニル環の３位にある。別の実施形態では、このＳＯ２Ｒ２基は、この化合物が式ＩＩの化合物であるように、このフェニル環の４位にある：
【００３９】
【化２８】
。
【００４０】
一実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換したチエニル、必要に応じて置換したピラジニル、必要に応じて置換したピロリル、ナフチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン、およびベンゼン環（これは、１個〜２個のヘテロ原子を含有する５員〜７員環に縮合され、必要に応じて、Ｃ＝Ｏ基で中断され、そして必要に応じて、置換されている）からなる群から選択される。
【００４１】
一実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換したフェニル基である。この実施形態の好ましい置換基には、アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、ヒドロキシ、およびＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７は、ＣＯＲ９であり、そしてＲ８は、水素である）が挙げられる。一実施形態では、Ｒ３は、セット３ａとして列挙された基から選択される：
【００４２】
【化２９】
【００４３】
【化３０】
【００４４】
【化３１】
【００４５】
【化３２】
。
【００４６】
一実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換したチエニル基である。この実施形態の好ましい置換基には、水素（すなわち、非置換チエニル基）、ブロモ、およびメチルが挙げられる。一実施形態では、Ｒ３は、セット３ｂとして列挙された基から選択される：
【００４７】
【化３３】
。
【００４８】
別の実施形態では、Ｒ３は、セット３ｃとして列挙された基から選択される：
【００４９】
【化３４】
。
【００５０】
一実施形態では、Ｒ５は、水素またはメチルである。好ましい実施形態では、Ｒ５は、水素である。
【００５１】
一実施形態では、Ｒ６は、水素、メチル、エチル、クロロ、メトキシ、ＮＨ２、またはトリフルオロメチルである。好ましい実施形態では、Ｒ６は、水素である。
【００５２】
本発明の代表的な化合物には、以下の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および水和物が挙げられる：
【００５３】
【化３５−１】
【００５４】
【化３５−２】
【００５５】
【化３５−３】
【００５６】
【化３５−４】
【００５７】
【化３５−５】
【００５８】
【化３５−６】
【００５９】
【化３５−７】
【００６０】
【化３５−８】
【００６１】
【化３５−９】
【００６２】
【化３５−１０】
【００６３】
【化３５−１１】
【００６４】
【化３５−１２】
【００６５】
【化３５−１３】
【００６６】
【化３５−１４】
。
【００６７】
式Ｉの化合物において特定の置換基が存在していることで、それらの化合物の塩が形成可能となり得る。適当な塩には、薬学的に受容可能な塩、例えば、無機酸または有機酸から誘導された酸付加塩、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導された塩が挙げられる。本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な塩」との語句は、酸および薬学的に活性な試薬の塩基性窒素基から形成された塩である。例証的な塩には、硫酸塩；クエン酸塩、酢酸塩；シュウ酸塩；塩化物；臭化物；ヨウ化物；硝酸塩；硫酸水素塩；リン酸塩；酸リン酸塩；イソニコチン酸塩；乳酸塩；サリチル酸塩；酸クエン酸塩；酒石酸塩；オレイン酸塩；タンニン酸塩；パントテン酸塩；酒石酸水素塩；アスコルビン酸塩；コハク酸塩；マレイン酸塩；ゲンチシン酸塩；フマル酸塩；グルコン酸塩；グルカロン酸塩；サッカラート；ギ酸塩；安息香酸塩；グルタミン酸塩；メタンスルホン酸塩；エタンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩；ｐ−トルエンスルホン酸塩；パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））；および脂肪酸の塩（例えば、カプロン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、リノール酸塩、およびリノレン酸塩）が挙げられるが、これらに限定されない。「薬学的に受容可能な塩」との語句はまた、酸性官能基（例えば、カルボン酸官能基）を有する薬学的に活性な薬剤と、薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基とから調製された塩を意味する。適当な塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム）の水酸化物；アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）の水酸化物；他の金属（例えば、アルミニウムおよび亜鉛）の水酸化物；アンモニア、および有機アミン（例えば、非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン）；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビスまたはトリス（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）（例えば、モノ、ビスまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−第三級ブチルアミン、またはトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン））、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン）；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩またはイセチオン酸塩）、アリールスルホン酸塩（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩またはナプシル酸塩）、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が挙げられる。
【００６９】
無機または有機塩基から誘導された塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムまたはカルシウム塩）、および有機アミン塩（例えば、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩）が挙げられる。
【００７０】
本発明に従った化合物の特に有用な塩には、薬学的に受容可能な塩（特に、薬学的に受容可能な酸付加塩）が挙げられる。
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、上で定義したような式Ｉの化合物を製造する方法を提供する。本発明はまた、これらの方法の中間体を包含する。これらの方法の記述の全体にわたって、番号を付けたＲ基は、式Ｉに関して上で定義されており、そして一般的な（番号を付けていない）Ｒ基は、上記のような別個の置換基を表わす。図で示された化合物は、図の番号が付けられており、そして適当な場合、対応する一般的な構造を指定している括弧の注釈もまた、含まれる。「反応させる」との用語には、加える、撹拌する、加熱する、還流状態まで加熱する、溶解する、粉砕する、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、本明細書中で提供された反応成分および実施例を考慮して、反応させることの意味を理解する。これらの方法は、好ましくは、式Ｉの化合物を単離する工程を包含する。
【００７２】
一実施形態では、本発明は、エナミノンとグアニジンとを反応させることにより式Ｉの化合物を調製する方法を提供する（スキーム１）。一実施形態では、式Ｇ−１のエナミノンは、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）の存在下にて、式Ｇ−２のグアニジンと反応される。
【００７３】
【化３６】
上で示した代表的なスキーム１では、この方法は、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８であり、そしてＲ１、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、水素である）を生じる。
【００７４】
好ましくは、この反応は、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水酸化カリウム）の存在下にて、行われる。
【００７５】
エナミノンＧ−１は、当該技術分野で公知の任意の方法（例えば、アセチル誘導体とアセタール（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）または第三級ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン）との反応）により、調製できる。図１を参照。
【００７６】
グアニジンＧ−２は、式Ｇ−３のアミンとシアナミドまたは１−Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミジンとを反応させることにより、調製できる。また、図１を参照。
【００７７】
【化３７】
。
【００７８】
あるいは、グアニジンＧ−２は、式Ｇ−４のハロゲン化スルホンアミドとグアニジンとを反応させることにより、調製できる。図２を参照。
【００７９】
【化３８】
スキーム１の別の実施形態では、このＳＯ２Ｒ２基は、このピリミジンの形成後に、付加される。この方法は、以下の工程を包含する：エナミノンＧ−１と式３−１のグアニジン誘導体およびＮＭＰとを反応させて、ピリミジンを形成する工程；このピリミジンとクロロスルホン酸とを反応させて、式３−３の塩化スルホニルを形成する工程；および塩化スルホニル３−３と式ＨＮＲ７Ｒ８を有するアミンとを反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程。図３を参照。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、ハロゲン置換（スキーム２）により式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。スキーム２の反応は、溶媒（好ましくは、ジオキサン）中で、行われ得る。スキーム２の反応の好ましい実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換したフェニルまたは必要に応じて置換したチエニル基である。
【００８１】
一実施形態では、アミンＧ−３は、式Ｇ−５のハロゲン化ピリミジンと反応される。好ましくは、このハロゲン化ピリミジンのハロゲンは、塩素である。好ましくは、この反応は、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下にて、行われる。
【００８２】
【化３９】
。
【００８３】
スキーム２の別の実施形態では、式Ｇ−４のハロゲン化スルホンアミドは、式Ｇ−６のピリミジンと反応される。好ましくは、このハロゲン化スルホンアミドのハロゲンは、臭素である。好ましくは、この反応は、ナトリウム第三級ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）を加える工程を包含する。また、この反応は、好ましくは、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）の存在下にて、行われる。
【００８４】
【化４０】
。
【００８５】
上で示した代表的なスキーム２では、この方法は、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８であり、そしてＲ１、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、水素である）を生じる。
【００８６】
使用される出発物質は、市販されているか、あるいは当業者により容易に調製されるか、いずれかである。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者により変更され得る。適当な場合、本明細書中で記述された方法は、固体支持体に結合された出発物質、中間体、および／または試薬を使って、実行され得る（例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｌ．Ａ．，Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，９６，５５５−６００（１９９６））。
【００８７】
別の実施形態では、本発明はまた、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、受容可能な医薬手順（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９８５）で記載されているもの）に従って、調製される。薬学的に受容可能なキャリアには、その処方中の他の成分と適合性であり生物学的に受容可能なものがある。
【００８８】
別の実施形態において、本発明は、本発明の１つ以上の化合物または本発明の薬学的組成物を提供することによって、キナーゼ活性（特に、ＩＫＫ）を阻害する方法を提供する。提供することとしては、薬学的に受容可能な方法による投与および当業者にとって公知の投与経路による投与が挙げられるが、これらに限定されない。提供することはまた、曝露することまたは接触させることを意味する。本発明の化合物は、キナーゼ活性（特に、ＩＫＫ）を阻害するのに有用である。阻害することとしては、完全な阻害、および低下させることまたは減少させることが挙げられる。理論に拘束されることはないが、ＩＫＫβとＩκＢαとの結合をブロックすることによって、本発明の化合物は、ＩκＢをリン酸化するＩＫＫ複合体の能力を阻害すると考えられる。そのようにして、ＮＦ−κＢは、放出されず、そしてＮＦ−κＢが、核に侵入して転写を活性化することはない。
【００８９】
種々のアッセイは、本発明の化合物がＩＫＫインヒビターとして有用であることを示す。例えば、結合アッセイは、本発明の化合物がＩＫＫβとＩκＢαとの結合に影響することを示す。上記結合アッセイは、本発明の化合物と、ＩＫＫβ酵素およびＩκＢα基質とを接触させ、次いでその化合物がＩＫＫβとＩκＢαとの結合を阻害するか否かを決定することによって行なわれる。ＩＫＫβとＩκＢαとの結合を阻害する本発明の化合物は、ＩκＢをリン酸化するＩＫＫの能力を阻害し、そしてそのようにして、ＮＦ−κＢの放出およびＮＦ−κＢに制御される遺伝子の転写を阻害し得る。
【００９０】
本発明はまた、キナーゼを阻害する量（特に、ＩＫＫを阻害する量）の、本発明の化合物または本発明の薬学的組成物を投与することによって、哺乳動物（特に、ヒト）においてキナーゼ活性（特に、ＩＫＫ）を阻害する方法を提供する。投与することは、当業者にとって公知の全ての薬学的に受容可能な方法および投与経路を含む。
【００９１】
ＩＫＫは炎症、細胞増殖、および腫瘍形成において重要な役割を果たすので、ＩＫＫを阻害する化合物は、抗炎症剤および抗癌剤として有用であり得る。したがって、一実施形態は、キナーゼ依存性の状態（例えば、ＩＫＫ依存性の状態）を処置する方法を提供し，この方法は、キナーゼを阻害する量（特に、ＩＫＫを阻害する量）の、本発明の化合物または本発明の薬学的組成物を被験体に投与することを包含する。キナーゼ依存性の状態（ＩＫＫ依存性の状態）としては、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ）、多発性硬化症、および全身性エリテマトーデス、移植片拒絶、対宿主性移植片病、高増殖性障害（例えば、腫瘍）、乾癬、関節リウマチにおけるパンヌス形成、血管形成術後およびアテローム硬化症後の再狭窄におけるパンヌス形成、骨粗鬆症におけるパンヌス形成ならびに細胞が炎症誘発性シグナルを受容する疾患（例えば、喘息、炎症性腸疾患、および膵炎）におけるパンヌス形成が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、キナーゼ活性（特に、ＩＫＫ）を阻害し得る。キナーゼ阻害は、次に、キナーゼ依存性の状態（例えば、炎症および癌）を担う遺伝子の、下流の発現を阻害する。例えば、ＩＫＫを阻害することは、ＮＦ−κＢの活性化を阻害し、ＮＦ−κＢの活性化の阻害は、次に、ＮＦ−κＢ依存性の遺伝子の発現を減少させる。ＮＦ−κＢ依存性の遺伝子は、炎症および癌と相関しており、ＩＫＫを阻害する化合物を含有する薬学的組成物は、炎症および癌を処置するのに有用であり得る。
【００９３】
本発明はまた、本発明の薬学的組成物を投与することによってＮＦ−κＢの活性化に関連する疾患を処置する方法を提供する。処置することとしては、完全な処置（症状が、認められない）、ならびに症状を減少させることおよび症状を寛解することが挙げられるが、これに限定されない。語句「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「の処置」などは、指定された状態の寛解または休止を含む。ＮＦ−κＢの活性化に関連した疾患としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：炎症性障害；特に、関節リウマチ、炎症性腸疾患、および喘息；皮膚病（乾癬およびアトピー性皮膚炎が挙げられる）；自己免疫疾患；組織の拒絶および器官の拒絶；アルツハイマー病；脳卒中；癲癇；パーキンソン病、アテローム硬化症；再狭窄；癌（ホジキン病が挙げられる）；および特定のウイルス感染（ＡＩＤＳが挙げられる）；変形性関節症；骨粗鬆症；ならびに毛細管拡張性運動失調（Ａｔａｘｉａ Ｔｅｌａｎｇｉｅｓｔａｓｉａ）。
【００９４】
一実施形態において、本発明は、本発明の薬学的組成物を投与することによって癌を処置する方法を提供する。癌は、細胞の異常な成長を含み、その細胞は、制御されていない様式で増殖し、そしていくつかの場合において、転移（拡散）する。癌を処置することは、腫瘍細胞の増殖（腫瘍細胞の成長）を阻害すること、腫瘍細胞の増殖（腫瘍細胞の成長）を減少させること、および腫瘍形成を阻害することを包含するが、これらに限定されない。癌としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：結腸の癌、直腸の癌、前立腺の癌、肝臓の癌、肺の癌、気管支の癌、膵臓の癌、脳の癌、頭部の癌、頚部の癌、胃の癌、皮膚の癌、腎臓の癌、子宮頚癌、血液の癌、喉頭の癌、食道の癌、精巣の癌、膀胱の癌、卵巣の癌、または子宮の癌。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、本発明の薬学的組成物を投与することによって炎症性の状態または自己免疫状態を処置する方法を提供する。炎症を処置することは、炎症を減少させることおよび炎症性の状態を処置することを包含するが、これらに限定されない。炎症性の状態および自己免疫状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸管症候群、粘液性大腸炎（ｍｕｃｏｕｓ ｃｏｌｉｔｉｓ）、潰瘍性大腸炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）、潰瘍性大腸炎（ｄｉａｂｒｏｔｉｃ ｃｏｌｉｔｉｓ）、クローン病、胃炎、食道炎、肝炎、膵炎、腎炎、乾癬、湿疹、皮膚炎、じんま疹、多発性硬化症、ルーゲーリック病、敗血症、結膜炎、急性呼吸窮迫症候群、紫斑病、鼻ポリープ、紅斑性狼瘡、結膜炎、春季カタル、慢性関節リウマチ、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発動脈炎（Ｐｏｌｙａｒｉｔｉｓ ｎｏｄｏａ）（ＰＮ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、およびシェーグレン症候群（Ｓｊｏｅｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、本発明の薬学的組成物を投与することによって、心臓血管の状態、代謝の状態、または虚血性の状態を処置する方法を提供する。心臓血管の状態、代謝の状態、または虚血性の状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、左心室肥大、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高血糖、高インスリン血症、異脂肪血症、肥満、多嚢胞性卵巣疾患、高血圧、シンドロームＸ、骨粗鬆症、勃起不全、悪液質、心筋梗塞、心臓の虚血性疾患、腎臓の虚血性疾患、肝臓の虚血性疾患、脳の虚血性疾患、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、内毒素性ショック、ならびに多臓器不全。
【００９７】
なお別の実施形態において、本発明は、本発明の薬学的組成物を投与することによって、感染症（特に、ウイルス感染）を処置する方法を提供する。ウイルス感染としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる感染、Ｂ型肝炎ウイルスによって引き起こされる感染、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる感染、ヒトパピローマウイルスによって引き起こされる感染、ヒトＴ細胞白血病ウイルスによって引き起こされる感染、およびエプスタイン−バーウイルスによって引き起こされる感染。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、本発明の薬学的組成物を投与することによって、閉経前の状態または閉経後の状態を処置する方法を提供する。特に、本発明の薬学的組成物は、骨粗鬆症を処置するために使用され得る。骨粗鬆症を処置することは、骨粗鬆症を予防すること、および存在する状態と闘うことを含む。
【００９９】
本発明はまた、ＮＦ−κＢ経路のプロテインキナーゼのさらなるインヒビターを投与することをさらに包含する、阻害および処置の方法を提供する。ＮＦ−κＢ経路のプロテインキナーゼのインヒビターとしては、ＩＫＫインヒビターおよびＧＳＫ−３インヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。ＩＫＫインヒビターとしては、複素環式カルボキサミド、置換ベンズイミダゾール、置換インドール、β−カルボリン（例えば、ＰＳ−１１４５、ＳＰＣ００２３５７９、ＳＰＣ８３９／ＡＳ６０２８６８（ＡＳ２８６８）、ＮＶＰＩＫＫ００４、およびＮＶＰＩＫＫ００５）が挙げられるが、これらに限定されない。ＧＳＫ−３インヒビターとしては、マレイミド（例えば、ＳＢ４１０１１１、ＳＢ４９５０５２、ＳＢ５１７９５５、ＳＢ２１６７６３、ＳＢ４１５２８６）、ジアミノ−１，２，４−トリアゾールカルボン酸誘導体および２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２，５，−ジオン誘導体、ジアミノチアゾール、二環式化合物、ピラジン誘導体、ピリミジン誘導体またはピリジン誘導体、およびプリン誘導体（例えば、ＣＴ９８０１４、ＣＴ９８０２３、ＣＴ９９０２１）、２−アミノ−３−（アルキル）−ピリミドン誘導体、１Ｈ−イミダゾール−４−アミン誘導体、および３−インドリル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。Ｈａｅｆｎｅｒ，Ｂ．、（２００２）、「ＮＦ−κＢ：ａｒｒｅｓｔｉｎｇ ａ ｍａｊｏｒ ｃｕｌｐｒｉｔ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ」、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、７、６５８。
【０１００】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物を、単独かまたは他のキナーゼを阻害する化合物もしくは他のキナーゼを阻害する化学療法剤と組み合わせて、含有し得る。化学療法剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エキセメスタン、フォルメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、ファドロゾール、タキサンおよびその誘導体（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）、カプセル化されたタキサン、ＣＰＴ−１１、カンプトテシン誘導体、アントラサイクリングリコシド（例えば、ドキソルビシン、イダルビジン、エピルビシン）、エトポシド、ナベルビン、ビンブラスチン、カルボプラチン、シスプラチン、エストラムスチン、セレコキシブ、タモキシフェン、ラロキシフェン、Ｓｕｇｅｎ ＳＵ−５４１６、Ｓｕｇｅｎ ＳＵ−６６６８、およびハーセプチン。
【０１０１】
本発明の薬学的組成物は、１種以上の賦形剤を含み得る。賦形剤は、種々の目的のために上記組成物に添加される。
【０１０２】
希釈剤は、固形薬学的組成物の嵩を増加させ、そしてその希釈剤は、その組成物を含む薬学的投薬形態を、患者および介護者にとって取り扱い易いようにし得る。固形組成物のための希釈剤としては、例えば、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微細なセルロース、ラクトース、デンプン、α化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、砂糖、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトールおよびタルク。
【０１０３】
錠剤のような投薬形態へと固められる（ｃｏｍｐａｃｔｅｄ）固形薬学的組成物は、賦形剤の機能が、圧縮後に活性成分と他の賦形剤とが１つに結合するのを補助することを含む賦形剤を含み得る。固形薬学的組成物のための結合剤としては、以下が挙げられる：アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グァーガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、液状グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、α化デンプン、アルギン酸ナトリウムおよびデンプン。
【０１０４】
患者の胃における固められた固形薬学的組成物の溶解速度は、その組成物に崩壊剤を添加することによって増大され得る。崩壊剤としては、以下が挙げられる：アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、グァーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、粉末セルロース、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））およびデンプン。
【０１０５】
流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）は、固められていない固形組成物の流動性を改良するため、および投薬の正確性を改良するために添加され得る。流動促進剤として機能し得る賦形剤としては、以下が挙げられる：コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルクおよび第三リン酸カルシウム。
【０１０６】
錠剤のような投薬形態が粉末組成物の圧密によって作製される場合、その組成物は、パンチおよびダイからの圧力に供される。いくつかの賦形剤および活性成分は、パンチおよびダイの表面に粘着する傾向を有し、パンチおよびダイは、製品にくぼみおよび他の表面の不規則性を有させ得る。滑沢剤は、粘着性を減少させ、そしてダイからの製品の解放を容易にするために、上記組成物に添加され得る。滑沢剤としては、以下が挙げられる：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸亜鉛。
【０１０７】
香料および調味料は、上記投薬形態を、より患者の好みに合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る薬学的生成物のための、香料および調味料としては、以下が挙げられ得る：マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトールおよび酒石酸。
【０１０８】
固形組成物および液体組成物はまた、それらの組成物の外見を改良するため、および／または製品および単位投薬レベルの患者による識別を容易にするために、任意の薬学的に受容可能な着色剤を使用して着色され得る。
【０１０９】
本発明の液体薬学的組成物において、式Ｉの化合物および任意の他の固形賦形剤は、液体キャリア（例えば、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセリン）中に、溶解されるか、または懸濁される。
【０１１０】
液体薬学的組成物は、その組成物全体に、活性成分または液体キャリアに対して可溶性でない他の賦形剤を均一に分散させるために、乳化剤を含み得る。本発明の液体組成物において有用であり得る乳化剤としては、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、カラゲーン（ｃｈｏｎｄｒｕｓ）、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコールおよびセチルアルコールが挙げられる。
【０１１１】
本発明の液体薬学的組成物はまた、製品の口当たり（ｍｏｕｔｈ−ｆｅｅｌ）を改良するため、および／または一連の胃腸管をコーティングするために、粘度増強剤を含み得る。このような薬剤としては、以下が挙げられる：アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、グァーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカルボネート、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、トラガカントおよびキサンタンガム。
【０１１２】
甘味料（例えば、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトールおよび転化糖）が、味を改良するために添加され得る。
【０１１３】
保存剤およびキレート剤（例えば、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびエチレンジアミン四酢酸）が、保存安定性を改良するために、経口摂取について安全なレベルにて添加され得る。
【０１１４】
本発明に従って、液体組成物はまた、緩衝剤（例えば、グルコン酸（ｇｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸、クエン酸または酢酸、グルコン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｇｕｃｏｎａｔｅ）、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム）を含み得る。賦形剤の選択およびその使用される量の選択は、経験ならびに当該分野における標準的手順および参考著作物の考慮に基づき、処方の科学者によって容易に決定され得る。
【０１１５】
本発明の固形組成物としては、粉末、顆粒、凝集物および固められた組成物が挙げられる。投薬量としては、経口投与、口腔粘膜（ｂｕｃｃａｌ）投与、直腸投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、および静脈内投与が挙げられる）、吸入および眼投与に適した投薬量が挙げられる。任意の所与の場合において最も適切な投与は、処置される状態の性質および重症度に依存する。上記投薬量は、単位投薬形態にて都合よく与えられ得、そして薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。
【０１１６】
投薬形態としては、錠剤、散剤、カプセル、坐剤、サシェ、トローチ、およびロゼンジのような固形投薬形態、ならびに液体シロップ、懸濁剤およびエリキシルが挙げられる。
【０１１７】
本発明の投薬形態は、上記組成物（例えば、本発明の粉末の固形組成物または顆粒の固形組成物）を、硬質のシェル（ｓｈｅｌｌ）内または軟質のシェル内のいずれかに含むカプセルであり得る。上記シェルは、ゼラチンから作製され得、そしてそのシェルは、必要に応じて、可塑剤（例えば、グリセリンおよびソルビトール）、および乳化剤または着色剤を含む。
【０１１８】
上記活性成分および賦形剤は、当該分野において公知の方法に従って、組成物中および投薬形態中に処方され得る。
【０１１９】
錠剤にするための組成物またはカプセルにするための組成物は、湿式造粒によって調製され得る。湿式造粒において、いくつかまたは全ての、粉末形態である上記活性成分および賦形剤は、混和され、次いでそれらの粉末を顆粒へと凝集させる液体（代表的に、水）の存在下においてさらに混合される。上記顆粒は、篩い分けおよび／またはミリングされ、乾燥され、次いで所望の粒子サイズまで、篩い分けおよび／またはミリングされる。次いでその粒子が、錠剤にされ得るか、または他の賦形剤（例えば、流動促進剤および／または滑沢剤）が、錠剤にする前に添加され得る。
【０１２０】
錠剤化（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ）組成物は、乾式混合によって慣習的に調製され得る。例えば、活性物質および賦形剤を混合した組成物は、スラッグまたはシートへと固められ得、次いで固められた顆粒へと粉砕され得る。その後、上記固められた顆粒は、錠剤へと圧縮され得る。
【０１２１】
乾式の顆粒化に代えて、混合した組成物は、直接圧縮技術を使用して、固められた投薬形態へと直接圧縮され得る。直接圧縮は、顆粒を用いずに、より均一な錠剤をもたらす。特に、直接圧縮の錠剤化によく適した賦形剤としては、微結晶性セルロース、噴霧乾燥した乳糖、二リン酸カルシウムおよびコロイダルシリカが挙げられる。直接圧縮の錠剤化におけるこれらの賦形剤および他の賦形剤の適切な使用は、特に、直接圧縮の錠剤化の処方課題における経験および技術を有する当業者にとって公知である。
【０１２２】
本発明のカプセル充填法は、錠剤化への参照によって記載された、上記の混合物および顆粒のいずれかを含み得るが、それらは、最終的な錠剤化工程に供されない。
【０１２３】
本発明によって包含される薬学的組成物の投与方法は、具体的に限定されず、そして患者の年齢、性別および症状に依存して種々の調製物で投与され得る。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン、顆粒剤およびカプセルは、経口で投与され得る。注射調製物は、個別に投与され得るか、注射輸液（例えば、静脈内用のグルコース溶液およびアミノ酸溶液）と混合され得る。必要な場合、上記注射調製物は、単独で、筋肉内、皮内、皮下または腹腔内に投与される。坐剤は、直腸に投与され得る。
【０１２４】
本発明に従う薬学的組成物中に含まれる式Ｉの化合物の量は、特に限定されないが、しかし、その用量は、標的とする症状を、処置するか、寛解するかまたは減少させるのに十分であるべきである。本発明に従う薬学的組成物の投薬量は、使用方法、患者の年齢、性別、および状態に依存する。
【０１２５】
本発明を記載してきたが、本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに説明される。
【実施例】
【０１２６】
（スキーム１：グアニジンとエナミノンとの反応）
（実施例１：４−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（代表的な化合物４）の調製） 図１を参照。
【０１２７】
工程１：２−アセチル−５−クロロチオフェン（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６ｍｌ）に溶解し、その溶液を、３時間にわたって、還流状態まで加熱する。溶媒を蒸発させて、粗１−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンを得る。
【０１２８】
工程２：ニトロベンゼン３ｍＬ中のスルファニルアミド（０．８６ｇ、５ｍｍｏｌ）および１−Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンＨＣｌ（０．７３ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間にわたって、還流状態まで加熱する。その溶液を、形成された固形物からデカントする。この固形物に、Ｎ−ブタノール（８ｍｌ）、ＮａＯＨ水溶液（０．７３ｍＬ、１０Ｎ）、および粗１−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンを加える。その反応物を、還流状態まで一晩加熱する。この反応物を冷却し、生成物を濾過により集め、そしてジエチルエーテルでリンスして、黄褐色固形物として、８．３ｍｇの表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳデータ（条件Ａ；分子イオンおよび保持時間）：ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋Ｈ）；２．８５分間。
【０１２９】
この方法に従って、代表的な化合物５〜３４もまた、調製できる。
【０１３０】
ＨＰＬＣ条件（条件Ａ）：ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅを備えるＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００ ＭＳＤ；Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８カラム、３０ｍｍ×２．１ｍｍ、５μの粒径、５０℃；溶媒Ａ：水（０．０２％ギ酸緩衝液）；溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０２％ギ酸緩衝液）；勾配：時間 ０：５％Ｂ；０．３分間：５％Ｂ；３．０分間：９０％Ｂ；９０％Ｂを２分間保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ ＤＡＤ；ＡＰＩ−ＥＳ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｍｏｄｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ １５０−７００；Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ ７０ｍＶ。
【０１３１】
（実施例１ｂ：４−［４−（５−ピリジン−２−イルエチニル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（代表的な化合物３５）の調製） 図１を参照。
【０１３２】
工程１：実施例１ａで記述した手順により、４−［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドを調製する。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ） δ７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．９６（ｍ，３Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳデータ（条件Ａ；分子イオンおよび保持時間）：ｍ／ｚ ４１１および４１３（Ｍ＋Ｈ）；２．５９分間。
【０１３３】
工程２：１０ｍＬのガラス製マイクロ波反応容器（これは、撹拌棒を備えている）に、酢酸パラジウム（５ｍｇ、２２μｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１３ｍｇ、４４μｍｏｌ）および４−［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、２００μｍｏｌ）を入れる。この反応容器に、無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．５ｍｌ）、２−エチニルピリジン（４６ｍｇ、４５０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μｌ）を加える。この反応容器を密封し、そしてマイクロ波反応器（Ｅｍｒｙｓ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｒｅａｃｔｏｒ，ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）にて、６６０秒間にわたって、１８０℃まで加熱する。その反応物をセライトで濾過し、濃縮し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に再溶解し、そして逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣで精製して、１０ｍｇの表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳデータ（条件Ａ；分子イオンおよび保持時間）：ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ）；２．５２分間。
【０１３４】
この方法に従って、代表的な化合物３６〜３８もまた、合成できる。
【０１３５】
（実施例２：Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（代表的な化合物３９）の調製） 図２を参照。
【０１３６】
工程１：４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］モルホリンの調製
塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（３．９７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液に、０℃で、窒素下にて、撹拌しつつ、モルホリン（４．４ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を、０℃で、１５分間撹拌し、次いで、１８時間にわたって、室温まで温める。得られた懸濁液を濾過し、そして濾液を、１０％炭酸カリウムと共に、２時間撹拌する。この塩化メチレンを蒸発させ、その水性懸濁液を濾過し、そして沈殿物を水で洗浄し、次いで、真空乾燥して、５．０ｇの白色固形物を得る；融点１０６〜１０７℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
工程２Ａ：Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］グアニジンの調製
１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）２ｍｌ中の４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］モルホリン（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３０ｇ、４ｍｍｏｌ）および炭酸グアニジン（１．０８ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、８５〜９０℃で、２４時間撹拌する。次いで、それを室温まで冷却し、そしてエーテルで希釈する。得られた懸濁液を濾過し、そして沈殿物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で抽出して、溶媒を蒸発させた後、０．１２ｇの黄色固形物を得る；融点１０２〜１０５℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８５．１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値、２８４．０９４３；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ）、２８５．１０１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
工程２Ｂ：（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オンの調製
４’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（９．６０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）２５ｍｌ溶液を、１０５〜１１０℃で、２０時間撹拌する。次いで、それを室温まで冷却し、そしてヘキサンで希釈する。得られた懸濁液を濾過し、そして沈殿物をヘキサンで洗浄して、１０．９３ｇの黄色固形物を得る；融点９６．５〜９８℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
工程３：Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピリミジン−２−アミンの調製
１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）１ｍｌ中のＮ−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］グアニジン（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オン（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５〜１１０℃で、１８時間撹拌する。次いで、それを、室温まで冷却し、そして水（１５ｍｌ）で希釈する。得られた懸濁液を濾過し、そして沈殿物を希クエン酸および水で洗浄し、次いで、酢酸エチルに溶解する。その有機溶液をシリカゲルのパッドに通し、そして濾液を蒸発させる。残渣を、塩化メチレンおよびヘキサンの混合物で粉砕して、６３ｍｇの黄色固形物を得る；融点２４０〜２４１℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値、４６４．１１３０；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ）、４６５．１１８３５。
【０１４０】
この方法に従って、代表的な化合物４０〜６７もまた、合成できる。
【０１４１】
（実施例３：Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−ベンゼンスルホンアミド（代表的な化合物６８）の調製） 図３を参照。
【０１４２】
工程１：Ｎ−フェニル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミンの調製
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−オン（０．４９ｇ、２ｍｍｏｌ）および炭酸フェニルグアニジン塩（０．３０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍｌ）溶液を、１２０℃で、２日間撹拌する。次いで、それを、室温まで冷却し、そして水（４０ｍｌ）で希釈する。得られた懸濁液を濾過し、そして沈殿物を、５０％塩化アンモニウム溶液、水およびヘキサンで洗浄し、次いで、真空乾燥して、０．５６ｇの灰白色固形物を得る；融点１６２〜１６３℃；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２Ｆ３Ｎ３についての計算値、３１５．０９８３；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］１＋）、３１６．１０４８。
【０１４３】
工程２：塩化４−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニルの調製
Ｎ−フェニル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸１．５ｍｌ溶液を、６５〜７０℃で、１時間撹拌する。次いで、それを、室温まで冷却し、そして氷および水の撹拌混合物にゆっくりと加える。得られた懸濁液を濾過し、そして沈殿物を水で洗浄し、次いで、真空乾燥して、０．２４ｇの黄色固形物を得る；融点１８６〜１８８℃；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓについての計算値、４１３．０２１３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］１＋）、４１４．０２９８４。
【０１４４】
工程３：Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミドの調製
塩化４−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホニル（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル２ｍｌ溶液に、撹拌しつつ、０℃で、３−アミノ−１−プロパノール（０．１９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を、室温で、１時間撹拌し、次いで、水（１０ｍｌ）でクエンチする。この酢酸エチルを蒸発させ、得られた懸濁液を濾過し、そして沈殿物を水およびヘキサンで洗浄し、次いで、真空乾燥して、０．１０ｇの白色固形物を得る；融点２０４〜２０５℃；ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値、４５２．１１３０；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］１＋）、４５３．１２１６１。
【０１４５】
この方法に従って、代表的な化合物６７もまた、合成できる。
【０１４６】
（実施例４：２−アニリノ−４−アリール／ヘテロアリールピリミジン第一級スルホンアミドを調製するための一般的な実験） 図４を参照。
【０１４７】
構造（Ｉ）のアニリン標的分子はまた、Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ，Ｈ．ら、Ｂｅｒ．，Ｄｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．１９６４，９７，３３９７）により最初に概説された手順を使用して、調製され得る。アミン（Ｇ−３）は、Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ（Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，２４９７）の手順に従って、ピラゾール−１−カルボキサミジンを使用して、対応するアリールグアニジン（Ｇ−２）に変換できる。このグアニジンは、塩基（例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨまたはＥｔ３Ｎ）または酸（例えば、ＨＯＡＣ）の存在下にて、熱ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨ中で、３−ジメチルアミノ−１−アリール／ヘテロアリール−プロペノン（Ｇ−１）（これは、メチルケトン（４−３）をＤＭＦ ＤＭＡと共に加熱することにより、調製される）と混合でき、所望の２−アミノピリミジン（Ｉ）が得られる。
【０１４８】
工程１：３−ジメチルアミノ−１−アリール／ヘテロアリール−プロペノン（Ｇ−１）の調製
メチルケトンの０．１Ｍ溶液を、１３０℃で、１２時間加熱する。２３℃まで冷却した後、全ての揮発性物質を蒸発させる。残留している物質を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして短ＳＰＥ ＳｉＯ２ゲルカートリッジ（これは、追加ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）に通す。溶離液を最小容量まで濃縮し、そして同じ量のヘキサンを加える。５℃まで冷却すると、黄色または橙色固形物として、表題化合物の結晶が生成する。
【０１４９】
工程２：２−アニリノ−４−アリール／ヘテロアリールピリミジン第一級スルホンアミド（Ｉ）の調製
アニリン（１当量）を、０．１Ｍニトロベンゼン溶液としての１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩１．５当量と混ぜ合わせ、そして６時間にわたって、２００℃まで加熱する。２３℃まで冷却した後、３−ジメチルアミノ−１−アリール／ヘテロアリール−プロペノン１当量を加え、続いて、ＫＯＨ（１．２５当量）、ＥｔＯＨ（ニトロベンゼンと同じ容量）およびＨ２Ｏ（ＥｔＯＨの１／１０の容量）を加える。この混合物を、１２０℃で、１２時間加熱し、２３℃まで冷却し、そしてＳｐｅｅｄ−Ｖａｃにて蒸発させる。この粗製物質をＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）：ＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）に溶解し、０．４５μｍ ＧＭＦで濾過し、そしてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（これは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ Ｃ１８カラム：６０ｍｍ×２１．２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍの粒径：ＡＣＮ／水（これは、０．２％ＴＦＡまたはＥｔ３Ｎを含有する）の勾配溶出を使う）で精製する。適当な画分をＬＣ／ＭＳで分析する。表題化合物を単離するために、純粋な画分を合わせ、そしてＳｐｅｅｄ−Ｖａｃにて、溶媒を蒸発させる。
【０１５０】
この方法に従って、代表的な化合物１、４、９、１０、１２、１３、１５、１６、１８〜２９、３１、３２、３４、３５、３７、３８、６９、および７０が合成できる。
【０１５１】
ＨＰＬＣ条件：機器−Ａｇｉｌｅｎｔ １１００；カラム：Ｋｅｙｓｔｏｎｅ Ａｑｕａｓｉｌ Ｃ１８（上記のとおり）；移動相Ａ：９５％水／５％ＣＡＮ中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ；移動相Ｂ：５％水／９５％ＣＡＮ中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ；流速：０．８００ｍｌ／分；カラム温度：４０℃；注入容量：５μｌ；ＵＶ：モニター２１５、２３０、２５４、２８０および３００ｎｍ；純度は、特に明記しない限り、２５４ｎｍで報告する。
【０１５２】
勾配表：
時間（分） ％Ｂ
０．０ ０
２．５ １００
４．０ １００
４．１ ０
５．５ ０。
【０１５３】
ＭＳ条件：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ；イオン化モード：ＡＰＩ−ＥＳ；気体温度：３５０Ｃ；乾燥気体：１１．０Ｌ／分；噴霧器圧力：５５ｐｓｉｇ；極性：５０％ポジティブ、５０％ネガティブ；ＶＣａｐ：３０００Ｖ（ポジティブ）、２５００Ｖ（ネガティブ）；フラグメンター（Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ）：８０（ポジティブ）、１２０（ネガティブ）；質量範囲：１００〜１０００ｍ／ｚ；閾値：１５０；ステップサイズ：０．１５；ゲイン：１；ピーク幅：０．１５分間。
【０１５４】
（実施例５）
このエナミノを、この置換グアニジンのＮＭＰ溶液に加え、その混合物を、１０５℃で、４８時間加熱する。この反応物を室温まで冷却する。水を加え、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出する。蒸発して溶媒を除去し、そして残渣をプレ−プレート（ｐｒｅ−ｐｌａｔｅ）（これは、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８：８：１）を使う）で精製する。
【０１５５】
この方法に従って、代表的な化合物４５〜６６および８９〜９２が合成できる。
【０１５６】
この方法に従って、代表的な化合物１０４、１０７、１２５、１２９、２１９、２９４、２９５、２９６、２９７もまた、合成できる。
【０１５７】
この方法に従って、代表的な化合物２４３〜２４４もまた、合成できる。
【０１５８】
（実施例６：４−［（４−｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（代表的な化合物２７２）の調製） 図６ａおよび６ｂを参照。
【０１５９】
工程１：第三級ブチル（ジメチル）｛［（２Ｅ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝シラン
フラスコに、第三級ブチル−ジメチル−プロパ−２−イニルオキシ−シラン（３．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン（２．８０ｍｌ、２．５０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、塩化水素化ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）（０．４５４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５０ｍｌ、０．１７８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を充填する。その反応混合物を、６０℃で、２０時間撹拌する。この反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサンで希釈し、そしてシリカゲルで濾過して、３．０ｇの無色油状物を得る。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ３１ＢＯ３Ｓｉ＋Ｈ＋についての計算値、２９９．２２０８３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］１＋）、２９８．２２４５９。
【０１６０】
工程２：４−｛［４−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
フラスコに、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（１．０５ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、４−グアニジノ−ベンゼンスルホンアミド（１．３３ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（３０ｍｌ）を充填する。その反応混合物を、１２０℃で、２０時間撹拌する。この反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、そして濾過する。固形残渣を水で洗浄し、そして乾燥して、１．６６ｇの白色固形物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０５．１；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋についての計算値、４０５．００１５３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］１＋）、４０５．００１５８。
【０１６１】
工程３：４−［（４−｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
フラスコに、４−｛［４−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド（０．６８１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、第三級ブチル（ジメチル）｛［（２Ｅ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝シラン（１．００ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３）４Ｐｄ（０．１９４ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６９５ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍｌ）、水（３．０ｍｌ）およびトルエン（２５ｍｌ）を充填する。その反応混合物を、８５℃で、４時間撹拌する。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を加える。次いで、この反応混合物を、室温で、１６時間撹拌する。この反応混合物を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、０．１９６ｇの黄色固形物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８３．２；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋についての計算値、３８３．１１７２４；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］１＋）、３８３．１１７５２。
【０１６２】
この方法に従って、代表的な化合物２６９、２７０、２７２、２８０〜２８５および２９８が合成できる。
【０１６３】
（実施例７）
バイアルに、このアニリノ−ピリミジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、およびＮＭＰを充填する。その混合物を０℃まで冷却し、そして塩化アシルを加える。この混合物を室温まで温め、そして４時間撹拌する。水を加え、そして沈殿物を、エーテル、ＤＣＭで洗浄する。
【０１６４】
この方法に従って、代表的な化合物２２１〜２２５が合成できる。
【０１６５】
（実施例８）
このアルデヒドをＴＨＦに溶解し、そして０℃まで冷却する。このアミンを加え、続いて、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨを加え、その反応物を、０℃で、１５分間撹拌する。ＨＯＡｃを滴下し、この反応物を室温まで３時間温める。この反応物を水でクエンチする。生成物を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、そしてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０：１）で精製する。
【０１６６】
この方法に従って、代表的な化合物１３２〜１３４、１４１、および１４３〜１４９が合成できる。
【０１６７】
（スキーム２：ハロゲン置換）
（実施例９：２−アニリノ−４−アリール／ヘテロアリールピリミジンスルホンアミド 第二級および第三級スルホンアミドを調製するための一般的な実験） 図９を参照。
【０１６８】
アミノスルホンアミド（Ｇ−３）は、商業的に購入できるか、あるいは、図９で描写された方法により調製できる：塩化ニトロベンゼンスルホニル（９−１）は、アミン溶媒（例えば、ピリジン）または極性非プロトン性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦ）中で、ヒンダードアミン塩基（例えば、Ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔまたはＥｔ３Ｎ）およびＤＭＡＰの存在下にて、ＨＮＲ７Ｒ８との反応を介して、対応するスルホンアミド（９−２）に変換できる。これらのニトロベンゼンスルホンアミド（９−２）は、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＮＨ４ＨＣＯ２、ＭｅＯＨ、またはＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、加熱またはＦｅ、ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、加熱のような条件を使用して、対応するアミンに還元できる。
【０１６９】
工程１：置換−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（９−２）の調製
０．１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液としての塩化４−ニトロベンゼンスルホニル１当量に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．２５当量）、ＤＭＡＰ（０．１当量）およびアミン１．２５当量を加える。この混合物を、２３℃で、ＴＬＣにより完結したと判断されるまで、撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし有機層および水層を分離した後、この有機層を蒸発させて、灰白色から無色の固形物（収率範囲：５６〜１００％の収率）として、ほぼ純粋な４−ニトロベンゼンスルホンアミドを得る。
【０１７０】
工程２：４−アミノ−ベンゼンスルホンアミド第二級および第三級スルホンアミド（Ｇ−３）の調製
０．１Ｍ ＭｅＯＨ溶液としての４−ニトロベンゼンスルホンアミド１当量に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１重量当量）およびギ酸アンモニウム５当量を加える。その混合物を、２３℃で、８時間撹拌する。セライトで濾過し蒸発させると、灰白色固形物または無色油状物として、表題化合物が得られる。
【０１７１】
工程３：２−クロロ−４−アリール／ヘテロアリール−ピリミジン（Ｇ−５）の調製
Ａｒ／ＨｅｔＬｉ（１０．６６ｍｍｏｌ、１．０８当量、ＢｒをＬｉで交換する脱プロトン化を介して生成する）のＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）−３０℃溶液に、１５分間にわたって、２−クロロピリミジン（９．８４ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）懸濁液を、２ｍｌ部分で少しずつ加えた。得られた懸濁液を、−３０℃で、３０分間、そして０℃で、６０分間撹拌する。その反応をＴＨＦ（３ｍｌ）中のＨ２Ｏ（０．２７ｍｌ、１．５当量）でクエンチし、次いで、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＤＤＱ（２．９５ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、１当量）を加える。得られた懸濁液を、２３℃で、１５分間撹拌し、次いで、０℃まで冷却する。ヘキサン（１０ｍｌ）を加え、続いて、ＮａＯＨの０℃溶液（１０ｍｌ、３Ｎ）を加える。その懸濁液を、０℃で、５分間撹拌する。Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）を加え、そして層分離する。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮する。ＳｉＯ２ゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られる
工程４：２−アニリノ−４−アリール／ヘテロアリールピリミジンスルホンアミド 第一級、第二級および第三級スルホンアミド（Ｉ）の調製
構造（Ｉ）のアニリン標的分子は、ＣｚａｒｎｙおよびＨａｒｄｅｎの手順（Ｓｔｒｅｋｏｗｓｋｉ，Ｌら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．１９９０，２７，１３９３，ａｎｄ Ｈａｒｄｅｎ Ｄ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，４１３７）に従って、２−クロロピリミジン（９−４）とアリールまたはヘテロアリールリチウム（これは、臭化アリール／臭化ヘテロアリールと強塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ＭｅＬｉまたはＰｈＬｉ）とを反応させることにより、またはアリール／ヘテロアリールの強塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ＭｅＬｉ、ＰｈＬｉ、ＬＤＡまたはＬｉＮ（ＴＭＳ）２での脱プロトン化を介して、調製した）とを反応させることにより、続いて、ＤＤＱで酸化して、４−アリール／ヘテロアリール−２−クロロピリジン（Ｇ−５）を得ることにより、調製できる。Ｈａｔｔｉｎｇｅｒ（Ｈａｔｔｉｎｇｅｒ，Ｇ．ら、ＧＢ ２３６９３５９）の手順に基づいて、熱ジオキサン中で、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏの存在下にて、アミノスルホンアミド（Ｇ−３）と引き続いて反応させると、所望の２−アミノピリジンスルホンアミド（Ｉ）が得られる。
【０１７２】
２−クロロ−４−アリール／ヘテロアリールピリミジン（０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、アニリン（０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を、ｐ−ＴｓＯＨ（０．２１ｍｍｏｌ、０．８当量）および１，４−ジオキサン（１ｍｌ）の溶液と混ぜ合わせる。得られた懸濁液を、１００℃で、１２〜１８時間加熱する。分析用ＨＰ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣ／ＭＳを使用して、反応の進行をモニターする。
【０１７３】
ＨＰＬＣ：分析方法およびパラメーター：
機器：ＨＰ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣ／ＭＳ
ＵＶ検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
質量分析計検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ３０ｍｍ×２．１ｍｍ（内径３．５μｍ）
流速：１．００ｍｌ／分
実行時間：５．００分間
勾配溶出：０分間 ９０％の水、１０％のアセトニトリル；３分間 １０％の水、９０％のアセトニトリル
カラム温度：５０℃
ＵＶ信号：２１５ｎｍ、２５４ｎｍ
ＭＳパラメーター：質量範囲１００〜１０００、フラグメンター１４０、ゲインＥＭＶ １．０
２３℃まで冷却した後、Ｓｐｅｅｄ Ｖａｃにおいて、全ての揮発性物質を除去する。この粗製物質をＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）：ＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）に溶解し、ＧＭＦ（０．４５μｍ）で濾過し、そしてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（これは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ Ｃ１８カラム：６０ｍｍ×２１．２０ｍｍ（内径）、５μｍ粒径：ＡＣＮ／水（０．２％ＴＦＡまたはＥｔ３Ｎを含有する）勾配溶出を使用する）で精製する。適当な画分をＬＣ／ＭＳで分析する。表題化合物を単離するために、純粋な画分を合わせ、そしてＳｐｅｅｄ−Ｖａｃにて、溶媒を蒸発させる。
【０１７４】
この方法に従って、代表的な化合物２、３、７１〜７９、８６、および８７が合成できる。
【０１７５】
ＨＰＬＣ条件：機器−Ａｇｉｌｅｎｔ １１００；カラム：Ｋｅｙｓｔｏｎｅ Ａｑｕａｓｉｌ Ｃ１８（上記のとおり）；移動相Ａ：９５％水／５％ＣＡＮ中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ；移動相Ｂ：５％水／９５％ＣＡＮ中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ；流速：０．８００ｍｌ／分；カラム温度：４０℃；注入容量：５μｌ；ＵＶ：モニター２１５、２３０、２５４、２８０および３００ｎｍ；精製は、特に明記しない限り、２５４ｎｍで報告する。
【０１７６】
勾配表：
時間（分） ％Ｂ
０．０ ０
２．５ １００
４．０ １００
４．１ ０
５．６ ０。
【０１７７】
ＭＳ条件：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ；イオン化モード：ＡＰＩ−ＥＳ；気体温度：３５０Ｃ；乾燥気体：１１．０Ｌ／分；噴霧器圧力：５５ｐｓｉｇ；極性：５０％ポジティブ、５０％ネガティブ；ＶＣａｐ：３０００Ｖ（ポジティブ）、２５００Ｖ（ネガティブ）；フラグメンター（Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ）：８０（ポジティブ）、１２０（ネガティブ）；質量範囲：１００〜１０００ｍ／ｚ；閾値：１５０；ステップサイズ：０．１５；ゲイン：１；ピーク幅：０．１５分間。
【０１７８】
（実施例１０：２−Ｎ（Ｍｅ）−アニリノ−４−アリール／ヘテロアリールピリミジンスルホンアミドを調製するための一般的な実験） 図１０を参照。
【０１７９】
図１０で描写された方法に従って、４−メチルアミノベンゼン スルホンアミド（１０−６）を調製する。Ｎ−メチルアセトアミド（１０−１）は、Ｓｔｏｊａｎｏｖｉｃ（Ｓｔｏｊａｎｏｖｉｃ，Ｏ．Ｋ．ら、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９７３，３９０２）の手順に従って、純粋なＣｌＳＯ３Ｈを使用して、塩化スルホニル（１０−２）に変換できる。この塩化スルホニルは、Ｏｉｎｕｍａ（Ｏｉｎｕｍａ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２２６０）の手順に従って、アミン、ＮａＯＡｃ（ＥｔＯＨ中）を使用して、対応するスルホンアミド（１０−３）に変換され、そのアセチル基をＮａＯＨで加水分解すると、所望の４−メチルアミノベンゼンスルホンアミド（１０−４）が生成する。
【０１８０】
図１０で描写された方法に従って、Ｎ−メチルアミノスルホンアミド類似物が調製できる。４−アリール／ヘテロアリール−２−クロロピリジン（１０−５）は、熱ジオキサン中で、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏの存在下にて、４−メチルアミノベンゼンスルホンアミド（１０−４）と混ぜ合わされて、所望のＮ−メチルアミノスルホンアミドスルホンアミド（１０−６）が得られる。
【０１８１】
工程１：４−（アセチル−メチル−アミノ）−ベンゼン塩化スルホニル（１０−２）
（Ｏ．Ｋ．Ｓｔｏｊａｎｏｖｉｃら、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９７３，７８，３９０２ｓの手順に基づく）。Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（１０．０ｇ、６７ｍｍｏｌ）を、ＣｌＳＯ３Ｈ（５０ｍｌ）と共に、７０℃で、９０分間加熱する。その混合物を氷２００ｍｌに注ぎ、得られた生成物を濾過し、そしてＨ２Ｏ（２×２５ｍｌ）で洗浄して、灰白色固形物として、表題化合物を得る。
【０１８２】
工程２：Ｎ−置換−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（１０−３）
（Ｈ．Ｏｉｎｕｍａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２２６０−７の手順に基づく）。アミン１．１当量およびＮａＯＡｃ（２．７当量）の０．１Ｍ ＥｔＯＨスラリーに、０℃で、塩化４−（アセチル−メチル−アミノ）−ベンゼンスルホニル１当量を加える。その混合物を、２３℃で、６時間撹拌する。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機物をＨ２Ｏ（１×５０ｍｌ）およびブライン１×５０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、灰白色固形物または油状物として、表題化合物を得る。
【０１８３】
工程３：４−メチルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（１０−４）
Ｎ−置換−Ｎ−（４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（１当量）を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液と混ぜ合わせて、０．１Ｍアセトアミド溶液にする。得られた混合物を１２時間還流する。２３℃まで冷却した後、この反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で、ｐＨ約７に調節し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機物を、Ｈ２Ｏ（１×５０ｍｌ）、ブライン１×５０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、無色固形物または油状物として、表題化合物を得る。
【０１８４】
工程４：２−Ｎ（Ｍｅ）−アニリノ−４−アリール／ヘテロアリールピリミジンスルホンアミド（１０−６）
第一級アミノ−ベンゼンスルホンアミドに代えて、４−メチルアミノ−ベンゼンスルホンアミドを使用すること以外は、実施例９、工程４で記述されたプロトコルを使用する。
【０１８５】
この方法に従って、代表的な化合物８０〜８５が合成できる。
【０１８６】
ＨＰＬＣ条件：機器−Ａｇｉｌｅｎｔ １１００；カラム：Ｋｅｙｓｔｏｎｅ Ａｑｕａｓｉｌ Ｃ１８（上記のとおり）；移動相Ａ：９５％水／５％ＣＡＮ中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ；移動相Ｂ：５％水／９５％ＣＡＮ中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ；流速：０．８００ｍｌ／分；カラム温度：４０℃；注入容量：５μｌ；ＵＶ：モニター２１５、２３０、２５４、２８０および３００ｎｍ；精製は、特に明記しない限り、２５４ｎｍで報告する。
【０１８７】
勾配表：
時間（分） ％Ｂ
０．０ ０
２．５ １００
４．０ １００
４．１ ０
５．７ ０。
【０１８８】
ＭＳ条件：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ；イオン化モード：ＡＰＩ−ＥＳ；気体温度：３５０Ｃ；乾燥気体：１１．０Ｌ／分；噴霧器圧力：５５ｐｓｉｇ；極性：５０％ポジティブ、５０％ネガティブ；ＶＣａｐ：３０００Ｖ（ポジティブ）、２５００Ｖ（ネガティブ）；フラグメンター（Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ）：８０（ポジティブ）、１２０（ネガティブ）；質量範囲：１００〜１０００ｍ／ｚ；閾値：１５０；ステップサイズ：０．１５；ゲイン：１；ピーク幅：０．１５分間。
【０１８９】
（実施例１１）
バイアルにおいて、ジオキサン中で、出発物質を混ぜ合わせ、そして９０℃で、一晩撹拌し、次いで、室温まで冷却する。５０％ＮａＨＣＯ３を加え、その反応物を１０分間撹拌する。沈殿物を濾過し、次いで、ＴＨＦに溶解し、そしてプレ−プレート（これは、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０：１）を使う）で精製する。図１１を参照。
【０１９０】
この方法に従って、代表的な化合物１８４が合成できる。
【０１９１】
（実施例１２）
トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）の存在下にて、ナトリウム第三級ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）を加えることにより、ハロゲン化（Ｂｒ）スルホンアミド（Ｇ−４）をピリミジン（Ｇ−６）と反応させる。
【０１９２】
この方法に従って、代表的な化合物１１５〜１１８、１２３、１２７、および１２８が合成できる。
【０１９３】
（実施例１３）
ジオキサン中のアニリノ−ピリミジン、置換スルホンアミド、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの攪拌懸濁液に、ナトリウムｔ−ブトキシドを加える。その混合物を、８０℃で、５０時間加熱する。その反応物を室温まで冷却し、この混合物を濾過し、そしてＴＨＦおよびＭｅＯＨで洗浄する。蒸発により溶媒を除去し、そして残渣をプレ−プレート（これは、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０：１）を使う）で精製する。
【０１９４】
この方法に従って、代表的な化合物１３０、１３１、１３９、１６１〜１６４、１６６〜１６９、１７１〜１７４、および２９９が合成できる。
【０１９５】
（実施例１４）
ジオキサン中のアニリノ−ピリミジン、置換スルホン、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの攪拌懸濁液に、ナトリウムｔ−ブトキシドを加える。その混合物を、８０℃で、７２時間加熱する。その反応物を室温まで冷却し、この混合物を濾過し、そしてＴＨＦおよびＭｅＯＨで洗浄する。蒸発により溶媒を除去し、そして残渣をプレ−プレート（これは、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０：１．５）を使う）で精製する。
【０１９６】
この方法に従って、代表的な化合物９８〜１０３が合成できる。
【０１９７】
（ＩＫＫキナーゼアッセイ）
（実施例１５：Ｆｌａｇ ＩＫＫβの分子クローニングおよび発現）
ヒトＩＫＫβ ｃＤＮＡを、ＩＫＫβのＣ末端にＦＬＡＧ−エピトープを組み込んだプライマーを使用して、ヒト胎盤ＲＮＡ（ＣＬＯＮＴＥＣＨ）から逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応によって増幅する。ＦＬＡＧ−ＩＫＫβを、バキュロウイルス発現プラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中に挿入する。ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍのための製造業者のプロトコルに従って、ＩＫＫβ酵素を発現する組換えバキュロウイルスを、作製した。簡単にいうと、６ウェルプレートのウェル１つあたり９×１０５個のＳＦ９細胞を、ＣｅｌｌＦＥＣＴＩＮＴＭ試薬を使用して、１μｇのミニプレップバキュミド（ｂａｃｍｉｄ）ＤＮＡによってトランスフェクトする。ウイルスを、トランスフェクション後、７２時間で回収し、そしてウイルス価を、行ない、その後、高力価のウイルスストック（２×１０８ｐｆｕ／ｍｌ）を、３ラウンドから４ラウンドの感染によって増幅した。
【０１９８】
（実施例１６：Ｆｌａｇ ＩＫＫβタンパク質の産生および精製）
Ｆｌａｇ−ＩＫＫβを発現するバキュロウイルスの高力価ストックを使用して、１ｍＬあたり１×１０６個の細胞の密度における２００ｍＬのＳＦ９細胞を、ＳＦ−９００ ＩＩ ＳＦＭ培地中で２７℃にて、約５の感染効率（ＭＯＩ）で感染させる。細胞を、Ｓｏｒｖａｌｌ遠心分離機における５００×ｇの遠心分離によって、４８〜５４時間後に回収する。得られたペレットを、精製まで−２０℃で冷凍する。
【０１９９】
タンパク質精製のために、上記ペレットを、氷上で解凍し、そして細胞溶解緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＮＰ−４０、１０％グリセロール、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、およびＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ製のプロテアーゼインヒビターカクテル）に再懸濁する。Ｄｏｕｎｃｅホモジネーションの後、上記細胞を、低温室中で回転子上に３０分間おく。ＮａＣｌ濃度を、２５０ｍＭに調整し、そして細胞片を、１８０００×ｇの遠心分離によって除去する。得られた上清を、抗ＦＬＡＧ Ｍ２アガロースアフィニティーカラム（Ｓｉｇｍａ）に４℃にてロードし、そしてそのカラムを、６０ｍＬの洗浄緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、および１ｍＭ ＰＭＳＦ）によって洗浄する。ＦＬＡＧ−ＩＫＫβを、５００μＬアリコートの溶出緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、およびＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ製のプロテアーゼインヒビターカクテル）中の２００μｇ／ｍＬ Ｆｌａｇペプチド（Ｓｉｇｍａ）を使用して溶出させ、ＦＬＡＧ−ＩＫＫβを、ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用し、次いでＣｏｏｍａｓｓｉｅ Ｂｌｕｅ染色（ＢｉｏＲａｄ）を行なってタンパク質レベルについて試験した。下に記載するように活性について試験した後、高いＩＫＫ酵素活性を有する分画を、合わせ、等分し、そして−８０℃で保存する。
【０２００】
（実施例１７：ＩＫＫキナーゼアッセイ）
ＬＡＮＣＥ反応を、Ｗａｌｌａｃ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒの示唆に基づいて行なう。精製したＦｌａｇ−ＩＫＫβ酵素（２ｎＭの最終濃度）を、代表的に、上記酵素の安定化を補助するために０．００２５％Ｂｒｉｊ溶液（Ｓｉｇｍａ）を補充した上記のキナーゼ反応緩衝液に使用する。ビオチン化基質ＩκＢα（１〜５４）を、合成および精製し（９５％を超える純度）、そして５００ｎＭの最終濃度にて使用する。ＡＴＰを、２μＭの最終濃度で使用する。全反応容量は、２５μＬであり、そして上記インヒビター化合物を、基質およびＡＴＰを添加する前に、酵素と一緒にプレインキュベートする。反応を、黒色の、低結合プレート（Ｄｙｎｅｘ）中で室温にて３０分間行なう。２５μＬの２０ｍＭ ＥＤＴＡを添加して上記反応を停止させ、次いで１００μＬの検出混合物［０．２５ｎＭのＥｕｒｏｐｉｕｍ標識した抗ホスホ−ＩκＢα（Ｗａｌｌａｃによって調製される）および０．２５μｇ／ｍＬの最終濃度のストレプトアビジン−ＡＰＣ、Ｗａｌｌａｃ］を、Ｗａｌｌａｃ ＶＩＣＴＯＲプレートリーダー中でプレートを読み取る３０分前に添加する。エネルギー移動シグナルデータを使用して、阻害の％およびＩＣ５０値を算出する。
【０２０１】
（実施例１８：ＩκＢαのウエスタン分析）
Ｈｅｌａ細胞を、６ウェルプレートに２４時間プレートし、そしてＴＮＦα（１０ｎｇ／ｍｌ）を添加する前に３０分間、化合物によって処理する。１時間後、Ｈｅｌａ細胞を、４００ｍＭ ＮａＣｌを含むＭＰＥＲ試薬（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）中に回収する。全てのサンプルからのタンパク質を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法によって定量する。３０μｇのタンパク質を含む細胞溶解物を、１２％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で電気泳動し、そしてＢｉｏ Ｒａｄ液体転写装置を使用してＰＶＤＦ膜に転写する。ＰＶＤＦ膜を、第１の抗体（マウス抗ＩκＢα（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ））を添加する前に、ＴＢＳＴ（０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＴＢＳ）中で、３％の乳と一緒に１５分間インキュベートする。一晩インキュベートした後、上記ＰＶＤＦ膜を、ＴＢＳＴによって３回洗浄し、そして西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｓ）と結合した第２の抗体と一緒に、１時間インキュベートする。次いで上記ＰＶＤＦ膜を、ＴＢＳＴによって３回洗浄し、そしてタンパク質を、増強化学発光検出システム（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して検出する。
【０２０２】
例示的な化合物４、６〜９、１１、１４、１６、２２、２５、２６、２９、３０、３２、３４、３９〜５２、５４〜５６、５７、５８〜６６、６８、８８〜９２、９５、９６、９８、１００〜１０７、１０９〜１１３、１１５〜１２１、１２５、１２６、１２９〜１３６、１３８〜１４６、１５０、１５２、１５３、１５６〜１５８、１６０〜１６４、１６６、１６８〜１７０、１７３、１７４、１７６〜１７８、１８０〜１８６、１８８〜２０４、２０８〜２１０、２１２、２１５、２１６、２１９〜２２５、２２９、２３０、２３２〜２４１、２４５、２４６、２５０、２５１、２５３、２５６〜２５８、２６０、２６２〜２６６、２６８、２７０、２７２、２７７、２８３〜２８５、２８７、および２８９は、ポジティブな結果を与えた。
【０２０３】
例示的な化合物１０、２１、２７、２８、３１、３３、３５、３７、５３、６７、９７、１２２、１２３、１３７、１４７〜１４９、１５１、１５４、１５５、１５９、１６５、１６７、１７１、１７２、１７５、１８７、２０６、２０７、２１３、２１４、２１７、２１８、２２６、２２７、２２８、２４３、２４４、２４７〜２４９、２５４、２６９、２７１、２７６、および２８０〜２８２は、わずかにポジティブな結果を与えた。
【図面の簡単な説明】
【０２０４】
【図１】図１は、代表的なグアニジンとエナミノンとの反応を示す。
【図２】図２は、代表的なグアニジンとエナミノンとの反応を示す。
【図３】図３は、代表的なグアニジンとエナミノンとの反応を示す。
【図４】図４は、代表的なグアニジンとエナミノンとの反応を示す。
【図５】図５は、代表的なグアニジンとエナミノンとの反応を示す。
【図６ａ】図６ａは、代表的なグアニジンとエナミノンとの反応を示す。
【図６ｂ】図６ｂは、代表的なグアニジンとエナミノンとの反応を示す。
【図７】図７は、代表的なグアニジンとエナミノンとの反応を示す。
【図８】図８は、代表的なグアニジンとエナミノンとの反応を示す。
【図９】図９は、代表的なハロゲン置換反応を示す。
【図１０】図１０は、代表的なハロゲン置換反応を示す。
【図１１】図１１は、代表的なハロゲン置換反応を示す。
【図１２】図１２は、代表的なハロゲン置換反応を示す。
【図１３】図１３は、代表的なハロゲン置換反応を示す。
【図１４】図１４は、代表的なハロゲン置換反応を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および水和物であって、
ここで：
Ｒ１は、水素である；
Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８、グアニジニル、ウレイド、必要に応じて置換したイミダゾリル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群から選択される；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：水素；必要に応じて置換したフェニル；１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換した５員または６員ヘテロアリール環であるが、但し、該ヘテロアリール環は、ピリジン、フラン、イソオキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはチアゾールではない；ベンゼン環であって、該ベンゼン環は、０個〜４個のヘテロ原子を含有する４員環〜８員環に縮合され、該環は、Ｃ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２基の０個〜２個で中断され、そして必要に応じて、置換されている；０個〜４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した単環式または多環式環；必要に応じて置換したアルケニル；必要に応じて置換したアルキニル；−ＮＲ７Ｒ８；−ＣＯＯＲ９；−ＣＯＮＲ７Ｒ８；および−ＳＯ２Ｒ１０；
Ｒ４は、水素である；
Ｒ５は、水素、メチル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシメチル、およびアルキルアミノメチルからなる群から選択される；
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：水素；ハロゲン；必要に応じて置換したフェニル；１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換した５員または６員ヘテロアリール環；ベンゼン環であって、該ベンゼン環は、０個〜４個のヘテロ原子を含有する４員環〜８員環に縮合され、該環は、Ｃ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２基の０個〜２個で中断され、そして必要に応じて、置換されている；０個〜４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した単環式または多環式環；−ＮＲ７Ｒ８；−ＣＯＯＲ９；−ＣＯＮＲ７Ｒ８；−ＳＯ２Ｒ１０；必要に応じて置換したアルキル；必要に応じて置換したアルケニル；必要に応じて置換したアルキニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ＯＲ７；およびＳＲ７；
Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：水素；必要に応じて置換したアルキル；必要に応じて置換したアルケニル；必要に応じて置換したアルキニル；必要に応じて置換したアリール；必要に応じて置換したヘテロアリール；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルアミノ；アリールアミノ；ヘテロアリールアミノ；−ＮＣＯＲ９；−ＣＯＲ９；−ＣＯＮＲ７Ｒ８；ＳＯ２Ｒ１０；０個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した３員〜１０員環状アミン；
必要に応じて、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、０個〜４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した３員〜１２員単環式または二環式を形成する；
Ｒ９は、水素、メチル、トリフルオロメチル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、および必要に応じて置換したヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ１０は、メチル、トリフルオロメチル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、およびＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される、
化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および水和物。
【請求項２】
Ｒ２が、ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８が、別個に、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボニル、カルボキシル、アラルキル、必要に応じて置換したフェニル、ヘテロアリール、およびＣＯＲ９からなる群から選択され、ここで、Ｒ９が、アルキルまたはアラルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、ＮＨ２、−（ジメチルアミノ）エチル、または−（ジメチルアミノ）プロピルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８が、一緒になって、少なくとも１個の窒素原子と０個〜１個の追加ヘテロ原子とを含有する必要に応じて置換した５員〜６員複素環基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、必要に応じて置換したモルホリニル基、必要に応じて置換したピペラジニル基、および必要に応じて置換したピロリジニル基からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記ＳＯ２Ｒ２基が、前記フェニル環の４位にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換したチエニル、必要に応じて置換したピラジニル、必要に応じて置換したピロリル、ナフチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン、およびベンゼン環であって、該ベンゼン環は、１個〜２個のヘテロ原子を含有する５員環〜７員環に縮合され、該環は、Ｃ＝Ｏ基で中断され、そして必要に応じて、置換されている、
化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、必要に応じて置換したフェニル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基であり、該置換基が、アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、ヒドロキシ、およびＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、ここで、Ｒ７が、ＣＯＲ９であり、そしてＲ８が、水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、必要に応じて置換したチエニル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、チエニル基であり、該チエニル基が、必要に応じて、１個の置換基で置換されており、該置換基が、水素、ブロモ、およびメチルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、水素、メチル、エチル、クロロ、メトキシ、ＮＨ２、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、水素である；
Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８、必要に応じて置換したイミダゾリル、および必要に応じて置換したアルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換したチエニル、必要に応じて置換したピラジニル、必要に応じて置換したピロリル、ナフチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン、およびベンゼン環であって、該ベンゼン環は、１個〜２個のヘテロ原子を含有する５員環〜７員環に縮合され、該環は、Ｃ＝Ｏ基で中断され、そして必要に応じて、置換されている；
Ｒ４は、水素である；
Ｒ５は、水素またはメチルである；そして
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、クロロ、メトキシ、ＮＨ２、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項１７】
以下からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および水和物：
【化２−１】
【化２−２】
【化２−３】
【化２−４】
【化２−５】
【化２−６】
【化２−７】
【化２−８】
【化２−９】
【化２−１０】
【化２−１１】
【化２−１２】
【化２−１３】
【化２−１４】
。
【請求項１８】
細胞におけるキナーゼ活性を阻害する方法であって、細胞を請求項１に記載の化合物と接触させて、それにより、該化合物がキナーゼ活性を阻害する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
前記キナーゼが、ＩＫＫである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
哺乳動物におけるキナーゼ活性を阻害する方法であって、哺乳動物に、請求項１に記載の化合物のキナーゼ阻害量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記キナーゼが、ＩＫＫである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
さらに、前記哺乳動物に、ＮＦ−κＢ経路のプロテインキナーゼの追加阻害剤を投与する工程を包含する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
単独で、あるいは他のキナーゼ阻害薬学的組成物または化学療法薬、および薬学的に受容可能なキャリアと併用して、請求項１または請求項１７に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項２５】
キナーゼ依存性病態を治療する方法であって、被験体に、請求項２４に記載の薬学的組成物のキナーゼ阻害量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
前記キナーゼが、ＩＫＫである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記キナーゼ依存性病態が、炎症、腫瘍細胞の増殖、腫瘍細胞の成長、および腫瘍形成からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
さらに、前記被験体に、ＮＦ−κＢ経路のプロテインキナーゼの追加阻害剤を投与する工程を包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
ＮＦ−κＢ活性化に関連した疾患を治療する方法であって、請求項２４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
さらに、前記被験体に、ＮＦ−κＢ経路のプロテインキナーゼの追加阻害剤を投与する工程を包含する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＮＦ−κＢ活性化に関連した疾患が、炎症疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、皮膚病、乾癬、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患、組織および臓器拒絶、アルツハイマー病、卒中、癲癇、パーキンソン病、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、癌、ホジキン病、ウイルス感染、ＡＩＤＳ感染、骨関節炎、骨粗鬆症、および毛細血管拡張性運動失調からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
腫瘍細胞の増殖、腫瘍細胞の成長、または腫瘍形成を治療する方法であって、請求項２４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３３】
炎症を減らす方法であって、請求項２４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
炎症または自己免疫病態を治療する方法であって、請求項２４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３５】
前記炎症または自己免疫病態が、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、肝炎、膵炎、腎炎、乾癬、湿疹、皮膚炎、じんま疹、多発性硬化症、ルーゲーリック病、敗血症、結膜炎、急性呼吸窮迫症候群、紫斑病、鼻ポリープ、紅斑性狼瘡、結膜炎、春季カタル、関節リウマチ、全身性炎症応答症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発動脈炎（ＰＮ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、およびショーグレン症候群からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
心血管病態、代謝病態または虚血病態を治療する方法であって、請求項２４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３７】
前記心血管病態、代謝病態または虚血病態が、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、左室肥大、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、高インスリン血症、異脂肪血症、肥満、多嚢胞性卵巣疾患、高血圧症、シンドロームＸ、骨粗鬆症、勃起不全、悪液質、心筋梗塞、心臓、腎臓、肝臓および脳の虚血疾患、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、内毒素ショック、および多臓器不全からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
感染症を治療する方法であって、請求項２４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３９】
前記感染症が、ウイルス感染である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ウイルス感染が、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、およびＥＢウイルスからなる群から選択されるウイルスにより引き起こされる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
閉経前または閉経後病態を治療する方法であって、請求項２４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４２】
骨粗鬆症を治療する方法であって、請求項２４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４３】
以下の工程を包含する、方法：
ａ）式Ｇ−１：
【化３】
のエナミノンと
式Ｇ−２：
【化４】
のグアニジン
および１−メチル−２−ピロリジノンとを反応させて、式Ｉの化合物：
【化５】
を形成する工程
ここで、該Ｒ基は、請求項１のように定義され、ここで：
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、水素であり、
Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８である；そして
ｂ）式Ｉの該化合物を単離する工程。
【請求項４４】
前記エナミノンと前記グアニジンとを反応させる工程が、塩基の存在下にて行われる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記塩基が、炭酸カリウムまたは水酸化カリウムである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記エナミノンと前記グアニジンとを反応させる工程が、さらに、ほぼ還流温度までの温度まで加熱する工程を包含する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＳＯ２Ｒ２基が、４位にある、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
さらに、式Ｇ−３のアミンと：
【化６】
シアナミドまたは１−Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンとを反応させることにより、前記式Ｇ−２のグアニジンを調製する工程を包含する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
さらに、式Ｇ４のハロゲン化スルホンアミドと：
【化７】
グアニジンとを反応することにより、前記式Ｇ−２のグアニジンを調製する工程を包含する、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ３が、必要に応じて置換したフェニルまたは必要に応じて置換したチエニル基である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
以下の工程を包含する、方法：
ａ）式Ｇ−１のエナミノンと：
【化８】
式３−１のグアニジン誘導体：
【化９】
および１−メチル−２−ピロリジノンとを反応させて、ピリミジンを形成する工程；
ｂ）該ピリミジンとクロロスルホン酸とを反応させて、式３−３の塩化スルホニル：
【化１０】
を形成する工程
ｃ）前記式３−３の塩化スルホニルと、式ＨＮＲ７Ｒ８を有するアミンとを反応させて、式Ｉの化合物：
【化１１】
を形成する工程
ここで、該Ｒ基は、請求項１のように定義され、ここで：
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、水素であり、
Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８である；そして
ｄ）式Ｉの該化合物を単離する工程。
【請求項５２】
以下の工程を包含する、方法：
ａ）式Ｇ−３のアミンと：
【化１２】
式Ｇ−５のハロゲン化ピリミジン：
【化１３】
とを反応させて、式Ｉの化合物：
【化１４】
を形成する工程
ここで、該Ｒ基は、請求項１のように定義され、ここで：
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、水素であり、
Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８である；そして
ｂ）式Ｉの該化合物を単離する工程。
【請求項５３】
前記ハロゲン化ピリミジンの該ハロゲンが、塩素である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記アミンと前記ハロゲン化ピリミジンとを反応させる工程が、ジオキサンからなる群から選択される溶媒中で行われる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記アミンと前記ハロゲン化ピリミジンとを反応させる工程が、ｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択されるアルコールの存在下にて行われる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記アミンと前記ハロゲン化ピリミジンとを反応させる工程が、ほぼ還流温度までの温度まで加熱する工程を包含する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＳＯ２Ｒ２基が、４位にある、請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ３が、必要に応じて置換したフェニルまたは必要に応じて置換したチエニル基である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
以下の工程を包含する、方法：
ａ）式Ｇ−４のハロゲン化スルホンアミドと：
【化１５】
式Ｇ−６のピリミジン：
【化１６】
とを反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程：
【化１７】
ここで、該Ｒ基は、請求項１のように定義され、ここで：
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、水素であり、
Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８である；そして
ｂ）式Ｉの該化合物を単離する工程。
【請求項６０】
前記ハロゲン化スルホンアミドの該ハロゲンが、臭素である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記ピリミジンと前記ハロゲン化スルホンアミドとを反応させる工程が、ジオキサンからなる群から選択される溶媒中で行われる、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記ピリミジンと前記ハロゲン化スルホンアミドとを反応させる工程が、に従って、第三級ブトキシドを加える工程を包含する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記ピリミジンと前記ハロゲン化スルホンアミドとを反応させる工程が、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの存在下にて行われる、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
前記ピリミジンと前記ハロゲン化スルホンアミドとを反応させる工程が、さらに、ほぼ還流温度までの温度まで加熱する工程を包含する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＳＯ２Ｒ２基が、４位にある、請求項５９に記載の方法。
【請求項６６】
前記Ｒ３が、必要に応じて置換したフェニルまたは必要に応じて置換したチエニル基である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６７】
式Ｇ−２のグアニジン：
【化１８】
ここで、該Ｒ基は、請求項１のように定義される、
グアニジン。
【請求項６８】
式Ｇ−３のアミン：
【化１９】
ここで、該Ｒ基は、請求項１のように定義される、
アミン。
【請求項６９】
式Ｇ−４のハロゲン化スルホンアミド：
【化２０】
ここで、該Ｒ基は、請求項１のように定義される、
ハロゲン化スルホンアミド。
【請求項７０】
式３−３の塩化スルホニル：
【化２１】
ここで、該Ｒ基は、請求項１のように定義される、
塩化スルホニル。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および水和物であって、
ここで：
Ｒ１は、水素である；
Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８、グアニジニル、ウレイド、必要に応じて置換したイミダゾリル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群から選択される；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：水素；必要に応じて置換したフェニル；１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換した５員または６員ヘテロアリール環であるが、但し、該ヘテロアリール環は、ピリジン、フラン、イソオキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはチアゾールではない；ベンゼン環であって、該ベンゼン環は、０個〜４個のヘテロ原子を含有する４員環〜８員環に縮合され、該環は、Ｃ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２基の０個〜２個で中断され、そして必要に応じて、置換されている；０個〜４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した単環式または多環式環；必要に応じて置換したアルケニル；必要に応じて置換したアルキニル；−ＮＲ７Ｒ８；−ＣＯＯＲ９；−ＣＯＮＲ７Ｒ８；および−ＳＯ２Ｒ１０；
Ｒ４は、水素である；
Ｒ５は、水素、メチル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシメチル、およびアルキルアミノメチルからなる群から選択される；
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：水素；ハロゲン；必要に応じて置換したフェニル；１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換した５員または６員ヘテロアリール環；ベンゼン環であって、該ベンゼン環は、０個〜４個のヘテロ原子を含有する４員環〜８員環に縮合され、該環は、Ｃ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２基の０個〜２個で中断され、そして必要に応じて、置換されている；０個〜４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した単環式または多環式環；−ＮＲ７Ｒ８；−ＣＯＯＲ９；−ＣＯＮＲ７Ｒ８；−ＳＯ２Ｒ１０；必要に応じて置換したアルキル；必要に応じて置換したアルケニル；必要に応じて置換したアルキニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ＯＲ７；およびＳＲ７；
Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：水素；必要に応じて置換したアルキル；必要に応じて置換したアルケニル；必要に応じて置換したアルキニル；必要に応じて置換したアリール；必要に応じて置換したヘテロアリール；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルアミノ；アリールアミノ；ヘテロアリールアミノ；−ＮＣＯＲ９；−ＣＯＲ９；−ＣＯＮＲ７Ｒ８；ＳＯ２Ｒ１０；０個〜３個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した３員〜１０員環状アミン；
必要に応じて、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、０個〜４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換した３員〜１２員単環式または二環式を形成する；
Ｒ９は、水素、メチル、トリフルオロメチル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、および必要に応じて置換したヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ１０は、メチル、トリフルオロメチル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、およびＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される、
化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および水和物。
【請求項２】
Ｒ２が、ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８が、別個に、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボニル、カルボキシル、アラルキル、必要に応じて置換したフェニル、ヘテロアリール、およびＣＯＲ９からなる群から選択され、ここで、Ｒ９が、アルキルまたはアラルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、ＮＨ２、−（ジメチルアミノ）エチル、または−（ジメチルアミノ）プロピルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８が、一緒になって、少なくとも１個の窒素原子と０個〜１個の追加ヘテロ原子とを含有する必要に応じて置換した５員〜６員複素環基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、必要に応じて置換したモルホリニル基、必要に応じて置換したピペラジニル基、および必要に応じて置換したピロリジニル基からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記ＳＯ２Ｒ２基が、前記フェニル環の４位にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換したチエニル、必要に応じて置換したピラジニル、必要に応じて置換したピロリル、ナフチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン、およびベンゼン環であって、該ベンゼン環は、１個〜２個のヘテロ原子を含有する５員環〜７員環に縮合され、該環は、Ｃ＝Ｏ基で中断され、そして必要に応じて、置換されている、
化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、必要に応じて置換したフェニル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基であり、該置換基が、アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、ヒドロキシ、およびＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、ここで、Ｒ７が、ＣＯＲ９であり、そしてＲ８が、水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、必要に応じて置換したチエニル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、チエニル基であり、該チエニル基が、必要に応じて、１個の置換基で置換されており、該置換基が、水素、ブロモ、およびメチルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、水素、メチル、エチル、クロロ、メトキシ、ＮＨ２、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、水素である；
Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８、必要に応じて置換したイミダゾリル、および必要に応じて置換したアルキルからなる群から選択される；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換したチエニル、必要に応じて置換したピラジニル、必要に応じて置換したピロリル、ナフチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン、およびベンゼン環であって、該ベンゼン環は、１個〜２個のヘテロ原子を含有する５員環〜７員環に縮合され、該環は、Ｃ＝Ｏ基で中断され、そして必要に応じて、置換されている；
Ｒ４は、水素である；
Ｒ５は、水素またはメチルである；そして
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、クロロ、メトキシ、ＮＨ２、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項１７】
以下からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および水和物：
【化２−１】
【化２−２】
【化２−３】
【化２−４】
【化２−５】
【化２−６】
【化２−７】
【化２−８】
【化２−９】
【化２−１０】
【化２−１１】
【化２−１２】
【化２−１３】
【化２−１４】
。
【請求項１８】
細胞におけるキナーゼ活性を阻害する方法であって、細胞を請求項１に記載の化合物と接触させて、それにより、該化合物がキナーゼ活性を阻害する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
前記キナーゼが、ＩＫＫである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
哺乳動物におけるキナーゼ活性を阻害する方法であって、哺乳動物に、請求項１に記載の化合物のキナーゼ阻害量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記キナーゼが、ＩＫＫである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
さらに、前記哺乳動物に、ＮＦ−κＢ経路のプロテインキナーゼの追加阻害剤を投与する工程を包含する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
単独で、あるいは他のキナーゼ阻害薬学的組成物または化学療法薬、および薬学的に受容可能なキャリアと併用して、請求項１または請求項１７に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項２５】
キナーゼ依存性病態を治療する方法であって、被験体に、請求項２４に記載の薬学的組成物のキナーゼ阻害量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
前記キナーゼが、ＩＫＫである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記キナーゼ依存性病態が、炎症、腫瘍細胞の増殖、腫瘍細胞の成長、および腫瘍形成からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
さらに、前記被験体に、ＮＦ−κＢ経路のプロテインキナーゼの追加阻害剤を投与する工程を包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
ＮＦ−κＢ活性化に関連した疾患を治療する方法であって、請求項２４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
さらに、前記被験体に、ＮＦ−κＢ経路のプロテインキナーゼの追加阻害剤を投与する工程を包含する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＮＦ−κＢ活性化に関連した疾患が、炎症疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、皮膚病、乾癬、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患、組織および臓器拒絶、アルツハイマー病、卒中、癲癇、パーキンソン病、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、癌、ホジキン病、ウイルス感染、ＡＩＤＳ感染、骨関節炎、骨粗鬆症、および毛細血管拡張性運動失調からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
腫瘍細胞の増殖、腫瘍細胞の成長、または腫瘍形成を治療する方法であって、請求項２４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３３】
炎症を減らす方法であって、請求項２４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
炎症または自己免疫病態を治療する方法であって、請求項２４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３５】
前記炎症または自己免疫病態が、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、肝炎、膵炎、腎炎、乾癬、湿疹、皮膚炎、じんま疹、多発性硬化症、ルーゲーリック病、敗血症、結膜炎、急性呼吸窮迫症候群、紫斑病、鼻ポリープ、紅斑性狼瘡、結膜炎、春季カタル、関節リウマチ、全身性炎症応答症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発動脈炎（ＰＮ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、およびショーグレン症候群からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
心血管病態、代謝病態または虚血病態を治療する方法であって、請求項２４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３７】
前記心血管病態、代謝病態または虚血病態が、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、左室肥大、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、高インスリン血症、異脂肪血症、肥満、多嚢胞性卵巣疾患、高血圧症、シンドロームＸ、骨粗鬆症、勃起不全、悪液質、心筋梗塞、心臓、腎臓、肝臓および脳の虚血疾患、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、内毒素ショック、および多臓器不全からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
感染症を治療する方法であって、請求項２４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３９】
前記感染症が、ウイルス感染である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ウイルス感染が、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、およびＥＢウイルスからなる群から選択されるウイルスにより引き起こされる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
閉経前または閉経後病態を治療する方法であって、請求項２４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４２】
骨粗鬆症を治療する方法であって、請求項２４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４３】
以下の工程を包含する、方法：
ａ）式Ｇ−１：
【化３】
のエナミノンと
式Ｇ−２：
【化４】
のグアニジン
および１−メチル−２−ピロリジノンとを反応させて、式Ｉの化合物：
【化５】
を形成する工程
ここで、該Ｒ基は、請求項１のように定義され、ここで：
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、水素であり、
Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８である；そして
ｂ）式Ｉの該化合物を単離する工程。
【請求項４４】
前記エナミノンと前記グアニジンとを反応させる工程が、塩基の存在下にて行われる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記塩基が、炭酸カリウムまたは水酸化カリウムである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記エナミノンと前記グアニジンとを反応させる工程が、さらに、ほぼ還流温度までの温度まで加熱する工程を包含する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＳＯ２Ｒ２基が、４位にある、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
さらに、式Ｇ−３のアミンと：
【化６】
シアナミドまたは１−Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンとを反応させることにより、前記式Ｇ−２のグアニジンを調製する工程を包含する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
さらに、式Ｇ４のハロゲン化スルホンアミドと：
【化７】
グアニジンとを反応することにより、前記式Ｇ−２のグアニジンを調製する工程を包含する、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ３が、必要に応じて置換したフェニルまたは必要に応じて置換したチエニル基である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
以下の工程を包含する、方法：
ａ）式Ｇ−１のエナミノンと：
【化８】
式３−１のグアニジン誘導体：
【化９】
および１−メチル−２−ピロリジノンとを反応させて、ピリミジンを形成する工程；
ｂ）該ピリミジンとクロロスルホン酸とを反応させて、式３−３の塩化スルホニル：
【化１０】
を形成する工程
ｃ）前記式３−３の塩化スルホニルと、式ＨＮＲ７Ｒ８を有するアミンとを反応させて、式Ｉの化合物：
【化１１】
を形成する工程
ここで、該Ｒ基は、請求項１のように定義され、ここで：
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、水素であり、
Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８である；そして
ｄ）式Ｉの該化合物を単離する工程。
【請求項５２】
以下の工程を包含する、方法：
ａ）式Ｇ−３のアミンと：
【化１２】
式Ｇ−５のハロゲン化ピリミジン：
【化１３】
とを反応させて、式Ｉの化合物：
【化１４】
を形成する工程
ここで、該Ｒ基は、請求項１のように定義され、ここで：
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、水素であり、
Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８である；そして
ｂ）式Ｉの該化合物を単離する工程。
【請求項５３】
前記ハロゲン化ピリミジンの該ハロゲンが、塩素である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記アミンと前記ハロゲン化ピリミジンとを反応させる工程が、ジオキサンからなる群から選択される溶媒中で行われる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記アミンと前記ハロゲン化ピリミジンとを反応させる工程が、ｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択されるアルコールの存在下にて行われる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記アミンと前記ハロゲン化ピリミジンとを反応させる工程が、ほぼ還流温度までの温度まで加熱する工程を包含する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＳＯ２Ｒ２基が、４位にある、請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ３が、必要に応じて置換したフェニルまたは必要に応じて置換したチエニル基である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
以下の工程を包含する、方法：
ａ）式Ｇ−４のハロゲン化スルホンアミドと：
【化１５】
式Ｇ−６のピリミジン：
【化１６】
とを反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程：
【化１７】
ここで、該Ｒ基は、請求項１のように定義され、ここで：
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、水素であり、
Ｒ２は、ＮＲ７Ｒ８である；そして
ｂ）式Ｉの該化合物を単離する工程。
【請求項６０】
前記ハロゲン化スルホンアミドの該ハロゲンが、臭素である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記ピリミジンと前記ハロゲン化スルホンアミドとを反応させる工程が、ジオキサンからなる群から選択される溶媒中で行われる、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記ピリミジンと前記ハロゲン化スルホンアミドとを反応させる工程が、に従って、第三級ブトキシドを加える工程を包含する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記ピリミジンと前記ハロゲン化スルホンアミドとを反応させる工程が、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの存在下にて行われる、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
前記ピリミジンと前記ハロゲン化スルホンアミドとを反応させる工程が、さらに、ほぼ還流温度までの温度まで加熱する工程を包含する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＳＯ２Ｒ２基が、４位にある、請求項５９に記載の方法。
【請求項６６】
前記Ｒ３が、必要に応じて置換したフェニルまたは必要に応じて置換したチエニル基である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６７】
式Ｇ−２のグアニジン：
【化１８】
ここで、該Ｒ基は、請求項１のように定義される、
グアニジン。
【請求項６８】
式Ｇ−３のアミン：
【化１９】
ここで、該Ｒ基は、請求項１のように定義される、
アミン。
【請求項６９】
式Ｇ−４のハロゲン化スルホンアミド：
【化２０】
ここで、該Ｒ基は、請求項１のように定義される、
ハロゲン化スルホンアミド。
【請求項７０】
式３−３の塩化スルホニル：
【化２１】
ここで、該Ｒ基は、請求項１のように定義される、
塩化スルホニル。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公表番号】特表２００８−５１５９８６（Ｐ２００８−５１５９８６Ａ）
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３６８３８（Ｐ２００７−５３６８３８）
【出願日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３６６７４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４４４５７
【国際公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【出願人】（５０２１６１７０４）ワイス (51)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３６６７４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４４４５７
【国際公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【出願人】（５０２１６１７０４）ワイス (51)
【Ｆターム（参考）】
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