Ｒｈｏキナーゼインヒビターとしてのベンゾピランおよびアナログ
Ｒｈｏキナーゼインヒビターとして有用な、式（Ｉ）
の化合物が提供され、式（Ｉ）において、可変物は、本明細書中で定義されるとおりである。Ｒｈｏキナーゼにより媒介される悪状態の処置方法、およびこれらの化合物の調製方法もまた、提供される。種々の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および適切な賦形剤を含有する薬学的組成物を提供する。種々の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および第二の医薬を含有する薬学的組み合わせを提供する。
の化合物が提供され、式（Ｉ）において、可変物は、本明細書中で定義されるとおりである。Ｒｈｏキナーゼにより媒介される悪状態の処置方法、およびこれらの化合物の調製方法もまた、提供される。種々の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および適切な賦形剤を含有する薬学的組成物を提供する。種々の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および第二の医薬を含有する薬学的組み合わせを提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化４３８】
の化合物、あるいはその任意の塩、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグであって、式（Ｉ）において、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１であり、その結果、環Ａは、フェニル環、ピリジル環、ピラジニル環、ピリダジニル環、またはピリミジニル環を構成し、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの０個〜２個はＣＲ１であり、その残りは独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、各存在において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルケニル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルキニル、（ＣＨ２）ｐＮＯ２、（ＣＨ２）ｐＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｑＲ、（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２ＮＲ２、０個〜２個のＲａで置換された（ＣＨ２）ｐ−（３員〜１０員）シクロアルキル、もしくは０個〜２個のＲａで置換され、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｐ−（４員〜１０員）ヘテロシクリルを構成するか；または２つの隣接するＲ１置換基は、縮合フェニル、もしくは炭素原子およびＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む５員〜６員のヘテロアリールを形成し得、そして０個〜３個のＲａで置換されており、ここでｐは０〜４であり、そしてｑは０〜２であり；
Ｒは、各存在において独立して、Ｈ、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルケニル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルキニル、０個〜２個のＲａで置換された（３員〜１０員）シクロアルキル、もしくは０個〜２個のＲａで置換され、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む（３員〜１０員）ヘテロシクリルであるか；またはＮＲ２は、０個〜２個のＲａで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｑから選択される０個〜１個のさらなる環ヘテロ原子を含む（３員〜１０員）ヘテロシクリルを形成し；
Ｒａは、各存在において独立して、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルケニル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルキニル、（ＣＨ２）ｐＮＯ２、（ＣＨ２）ｐＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｑＲ、（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２ＮＲ２、０個〜２個のＲａで置換された（ＣＨ２）ｐ−（３員〜１０員）シクロアルキル、または０個〜２個のＲａで置換され、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｐ−（３員〜１０員）ヘテロシクリルであり；
Ａｒ１は、少なくとも１つの窒素原子ならびにＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を含む、５員もしくは６員のヘテロアリールを構成し；Ａｒ１が５員ヘテロアリールである場合、窒素原子は、該ヘテロアリールの、環Ａに結合している原子から１原子離れて位置し、そしてＡｒ１が６員ヘテロアリールである場合、窒素原子は、該ヘテロアリールの、環Ａに結合している原子から２原子離れて位置し；ここでＡｒ１は必要に応じて、フェニル、またはＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む５員〜６員のヘテロアリールと縮合し、ここで該縮合したフェニルまたは５員〜６員のヘテロアリールは、０個〜３個のＲａで置換されており；
ｎは、０または１であり；
ここで点線は、単結合または二重結合を表し；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（Ｒ３）、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｎ（Ｒ３）、またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ（Ｒ３）、ＣＲ３、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｎ（Ｒ３）、またはＣ（＝Ｏ）であり、ただし、該二重結合が存在しない場合、Ｒ４は存在し、Ｚは、Ｏ、ＣＨ（Ｒ３）、またはＣ（＝Ｏ）であり、そして該二重結合が存在する場合、Ｒ４は存在せず、そしてＺはＣＲ３であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ２であり、その結果、環Ｃは、フェニル環、ピリジル環、ピラジニル環、ピリダジニル環、またはピリミジニル環を構成し；
Ｒ２は、各存在において独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２；−ＯＲ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２；−ＮＲ２；−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ；−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ２；−ＮＲ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ２；−ＮＲ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ；−ＮＲ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ａｒ２；−ＮＲＳＯ２Ｒ；−ＳＲ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−ＳＯ２Ｒ；−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＳＯ２ＮＲ２；（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル；ピラゾリル；トリアゾリル；およびテトラゾリルであるか；または２つの隣接するＲ２基が一緒になって、０個〜３個のＲａで置換された縮合したシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、０個〜３個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、またはＮＲ２であり；
Ｒ４は、Ｈ、または０個〜３個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキルである、
化合物。
【請求項２】
環Ｂと環Ｃとが一緒になってクロマン環系を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂと環Ｃとが一緒になって２Ｈ−クロメン環系を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂと環Ｃとが一緒になって２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン環系を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂと環Ｃとが一緒になって２，３−ジヒドロベンゾフラン環系を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＯであり、そしてｎ＝１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＣＨ２である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＺがＯである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ＺがＯであり、そしてｎ＝１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＹがＣＨ２である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＺがＯであり、そしてｎ＝０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＹとＺとの両方がＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ１が、ピリジニル、ピリミジニル、アミノで置換されたピリジル、ハロで置換されたピリジル、アミノとハロとの両方で置換されたピリジル、またはアミノで置換されたピリミジニルを構成し、そしてＲ１が、非置換アルキル以外のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒ１が、ピラゾリル環系、メチルピラゾリル環系、ジメチルピラゾリル環系、ピリジニル環系、メチルピリジル環系、ピロロピリジル環系、ピロロピリミジニル環系、ナフチリジニル環系、ピリドピリミジニル環系、イミダゾリル環系、トリアゾリル環系、またはオキサゾリル環系を構成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ１が、ピラゾール−４−イル環系、３−メチルピラゾール−４−イル環系、５−メチルピラゾール−４−イル環系、３−アミノピリダゾール−４−イル環系、３，５−ジメチルピラゾール−４−イル環系、イミダゾール−４−イル環系、３−メチルイミダゾール−４−イル環系、１，２，３−トリアゾール−４−イル環系、または５−アミノオキサゾール−４−イル環系を構成する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ１が、ピリジン−４−イル環系、２−メチルピリジン−ｙ−イル環系、３−フルオロピリジン−４−イル環系、３−クロロピリジン−４−イル環系、３−シアノ−ピリジン−４−イル環系、２−ＮＲ２置換ピリジン−４−イル環系、１，３−ピリミジン−４−イル環系、２−ＮＲ２置換１，３−ピリミジン−４−イル環系、または５−ＮＲ２置換１，３−ピリミジン−４−イル環系を構成する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒ１が、１，８−ナフチリジン−４−イル環系、１，８−ナフチリジン−３−イル環系、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル環系、１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル環系、または７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル環系を構成する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ａがフェニルを構成し、ここで全てのＲ１がＨであるか、または環Ａは、Ｒ１で一置換もしくは独立して複数置換されており、Ｒ１は、（Ｃ１〜６）アルキル、フルオロ、クロロ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アミノアルキルカルボキサミド、トリフルオロメチル、カルボキサミド、アミノアルコキシ、トリフルオロメトキシ、スルホンアミドで置換されたフェニル、ヒドロキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アミノアルキルチオ、アラルコキシ、アミノアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルアルキルチオ、アリールオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、またはアルケニルオキシアルコキシ、あるいはこれらの任意の組み合わせを構成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ａが、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピリミジルを構成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４がＨまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の全てがＣＨまたはＣＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ５とＸ６との両方がＣＲ２であり、該ＣＲ２が一緒になって、縮合アリール環を構成するか、またはＸ６とＸ７との両方がＣＲ２であり、該ＣＲ２が一緒になって、縮合アリール環を構成するか、またはＸ７とＸ８との両方がＣＲ２であり、該ＣＲ２が一緒になって、縮合アリール環を構成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノアルキルカルボキサミド、（Ｃ１〜６）アルキル、アミノアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはヘテロシクリルアルコキシ、あるいはこれらの任意の組み合わせを構成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
【化４３９】
【化４４０】
【化４４１】
【化４４２】
【化４４３】
【化４４４】
【化４４５】
【化４４６】
【化４４７】
【化４４８】
【化４４９】
【化４５０】
【化４５１】
【化４５２】
【化４５３】
【化４５４】
【化４５５】
【化４５６】
【化４５７】
【化４５８】
【化４５９】
【化４６０】
【化４６１】
【化４６２】
【化４６３】
【化４６４】
【化４６５】
【化４６６】
【化４６７】
【化４６８】
【化４６９】
あるいはその任意の塩、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、および有効量の第二の医薬を含有する、薬学的組み合わせ。
【請求項２７】
前記第二の医薬が、抗増殖剤、抗緑内障剤、抗高血圧症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗多発性硬化症剤、抗アンギナ剤、抗勃起不全剤、抗脳卒中剤、または抗喘息剤、またはその任意の組み合わせを含む、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項２８】
前記抗増殖剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼインヒビター、モノクローナル抗体、キナーゼインヒビター、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、ロイコボリン、５−フルオロウラシル、エロキサチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アバスチン、またはメシル酸イマチニブを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項２９】
前記抗緑内障剤が、βレセプター遮断薬、プロスタグランジン、α−アドレナリン作用性アゴニスト、副交感神経様作用薬（コリン作用アゴニスト）、またはカルボニックアンヒドラーゼインヒビターを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３０】
前記抗高血圧症剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、レニンインヒビター、またはアンギオテンシンレセプターアンタゴニストを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３１】
前記抗アテローム性動脈硬化症剤が、３−ＨＭＧ−ｃｏＡ−レダクターゼインヒビター、スタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、またはビトリンを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３２】
前記抗多発性硬化症剤が、β−インターフェロン、タイサブリ、またはグラチリマーアセテートを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３３】
前記抗アンギナ剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ニトログリセリン、イソソルビドモノニトレート、ニコランジル、またはラノラジンを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３４】
前記抗勃起不全剤が、ホスホジエステラーゼ−５インヒビターを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３５】
前記抗脳卒中剤が、組織プラスミノゲンアクチベーターを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３６】
前記抗喘息剤が、気管支拡張薬、吸入用コルチコステロイド、ロイコトリエン遮断薬、クロモリン、ネドロクロミル、またはテオフィリンを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３７】
請求項２６に記載の組み合わせおよび適切な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項３８】
悪状態の処置を必要とする患者において悪状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を、該患者に、有利な効果を該患者に提供するために充分な投与頻度および持続時間で投与する工程を包含する、方法。
【請求項３９】
前記悪状態が、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が、医学的に必要とされている、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
患者における悪状態を処置する方法であって、該患者に、請求項２６に記載の薬学的組み合わせを、治療有効量で、有利な効果を該患者に提供するために充分な投与頻度および持続時間で投与する工程を包含する、方法。
【請求項４２】
前記悪状態が、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が、医学的に必要とされている、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
有効量のさらなる医薬の投与をさらに包含する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
前記さらなる医薬が、抗増殖剤、抗緑内障剤、抗高血圧症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗多発性硬化症剤、抗アンギナ剤、抗勃起不全剤、抗脳卒中剤、または抗喘息剤を含有する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗増殖剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼインヒビター、モノクローナル抗体、キナーゼインヒビター、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、ロイコボリン、５−フルオロウラシル、エロキサチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アバスチン、またはメシル酸イマチニブを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗緑内障剤が、βレセプター遮断薬、プロスタグランジン、α−アドレナリン作用性アゴニスト、副交感神経様作用薬（コリン作用アゴニスト）、またはカルボニックアンヒドラーゼインヒビターを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記抗高血圧症剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、レニンインヒビター、またはアンギオテンシンレセプターアンタゴニストを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記抗アテローム性動脈硬化症剤が、３−ＨＭＧ−ｃｏＡ−レダクターゼインヒビター、スタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、またはビトリンなどの組み合わせ薬物を含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗多発性硬化症剤が、β−インターフェロン、タイサブリ、またはグラチリマーアセテートを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗アンギナ剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ニトログリセリン、イソソルビドモノニトレート、ニコランジル、またはラノラジンを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗勃起不全剤が、ホスホジエステラーゼ−５インヒビターを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗脳卒中剤が、組織プラスミノゲンアクチベーターを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗喘息剤が、気管支拡張薬、吸入用コルチコステロイド、ロイコトリエン遮断薬、クロモリン、ネドロクロミル、またはテオフィリンを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５５】
悪状態の処置のための医薬の調製における、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５６】
Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が、医学的に必要とされている、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
前記悪状態が、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項５５に記載の使用。
【請求項５８】
前記悪状態の処置のための医薬の調製のための、さらなる生物活性薬剤または複数のさらなる生物活性薬剤の使用をさらに包含する、請求項５５に記載の使用。
【請求項５９】
心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせの処置において使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせの処置において、有効量の第二の生物活性薬剤と組み合わせて使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化４３８】
の化合物、あるいはその任意の塩、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグであって、式（Ｉ）において、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１であり、その結果、環Ａは、フェニル環、ピリジル環、ピラジニル環、ピリダジニル環、またはピリミジニル環を構成し、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの０個〜２個はＣＲ１であり、その残りは独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、各存在において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルケニル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルキニル、（ＣＨ２）ｐＮＯ２、（ＣＨ２）ｐＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｑＲ、（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２ＮＲ２、０個〜２個のＲａで置換された（ＣＨ２）ｐ−（３員〜１０員）シクロアルキル、もしくは０個〜２個のＲａで置換され、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｐ−（４員〜１０員）ヘテロシクリルを構成するか；または２つの隣接するＲ１置換基は、縮合フェニル、もしくは炭素原子およびＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む５員〜６員のヘテロアリールを形成し得、そして０個〜３個のＲａで置換されており、ここでｐは０〜４であり、そしてｑは０〜２であり；
Ｒは、各存在において独立して、Ｈ、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルケニル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルキニル、０個〜２個のＲａで置換された（３員〜１０員）シクロアルキル、もしくは０個〜２個のＲａで置換され、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む（３員〜１０員）ヘテロシクリルであるか；またはＮＲ２は、０個〜２個のＲａで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｑから選択される０個〜１個のさらなる環ヘテロ原子を含む（３員〜１０員）ヘテロシクリルを形成し；
Ｒａは、各存在において独立して、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルケニル、０個〜２個のＲａで置換された（Ｃ２〜６）アルキニル、（ＣＨ２）ｐＮＯ２、（ＣＨ２）ｐＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｐＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｑＲ、（ＣＨ２）ｐＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｐＮＲＳＯ２ＮＲ２、０個〜２個のＲａで置換された（ＣＨ２）ｐ−（３員〜１０員）シクロアルキル、または０個〜２個のＲａで置換され、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む（ＣＨ２）ｐ−（３員〜１０員）ヘテロシクリルであり；
Ａｒ１は、少なくとも１つの窒素原子ならびにＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される０個〜３個のさらなるヘテロ原子を含む、５員もしくは６員のヘテロアリールを構成し；Ａｒ１が５員ヘテロアリールである場合、窒素原子は、該ヘテロアリールの、環Ａに結合している原子から１原子離れて位置し、そしてＡｒ１が６員ヘテロアリールである場合、窒素原子は、該ヘテロアリールの、環Ａに結合している原子から２原子離れて位置し；ここでＡｒ１は必要に応じて、フェニル、またはＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、およびＮから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む５員〜６員のヘテロアリールと縮合し、ここで該縮合したフェニルまたは５員〜６員のヘテロアリールは、０個〜３個のＲａで置換されており；
ｎは、０または１であり；
ここで点線は、単結合または二重結合を表し；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（Ｒ３）、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｎ（Ｒ３）、またはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ（Ｒ３）、ＣＲ３、Ｓ（Ｏ）ｑ、Ｎ（Ｒ３）、またはＣ（＝Ｏ）であり、ただし、該二重結合が存在しない場合、Ｒ４は存在し、Ｚは、Ｏ、ＣＨ（Ｒ３）、またはＣ（＝Ｏ）であり、そして該二重結合が存在する場合、Ｒ４は存在せず、そしてＺはＣＲ３であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ２であり、その結果、環Ｃは、フェニル環、ピリジル環、ピラジニル環、ピリダジニル環、またはピリミジニル環を構成し；
Ｒ２は、各存在において独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２；−ＯＲ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２；−ＮＲ２；−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ；−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ２；−ＮＲ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ２；−ＮＲ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ；−ＮＲ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ａｒ２；−ＮＲＳＯ２Ｒ；−ＳＲ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−ＳＯ２Ｒ；−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＳＯ２ＮＲ２；（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル；ピラゾリル；トリアゾリル；およびテトラゾリルであるか；または２つの隣接するＲ２基が一緒になって、０個〜３個のＲａで置換された縮合したシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、０個〜３個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキル、またはＮＲ２であり；
Ｒ４は、Ｈ、または０個〜３個のＲａで置換された（Ｃ１〜６）アルキルである、
化合物。
【請求項２】
環Ｂと環Ｃとが一緒になってクロマン環系を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂと環Ｃとが一緒になって２Ｈ−クロメン環系を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂと環Ｃとが一緒になって２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン環系を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂと環Ｃとが一緒になって２，３−ジヒドロベンゾフラン環系を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＯであり、そしてｎ＝１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＣＨ２である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＺがＯである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ＺがＯであり、そしてｎ＝１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＹがＣＨ２である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＺがＯであり、そしてｎ＝０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＹとＺとの両方がＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ１が、ピリジニル、ピリミジニル、アミノで置換されたピリジル、ハロで置換されたピリジル、アミノとハロとの両方で置換されたピリジル、またはアミノで置換されたピリミジニルを構成し、そしてＲ１が、非置換アルキル以外のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒ１が、ピラゾリル環系、メチルピラゾリル環系、ジメチルピラゾリル環系、ピリジニル環系、メチルピリジル環系、ピロロピリジル環系、ピロロピリミジニル環系、ナフチリジニル環系、ピリドピリミジニル環系、イミダゾリル環系、トリアゾリル環系、またはオキサゾリル環系を構成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ１が、ピラゾール−４−イル環系、３−メチルピラゾール−４−イル環系、５−メチルピラゾール−４−イル環系、３−アミノピリダゾール−４−イル環系、３，５−ジメチルピラゾール−４−イル環系、イミダゾール−４−イル環系、３−メチルイミダゾール−４−イル環系、１，２，３−トリアゾール−４−イル環系、または５−アミノオキサゾール−４−イル環系を構成する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ１が、ピリジン−４−イル環系、２−メチルピリジン−ｙ−イル環系、３−フルオロピリジン−４−イル環系、３−クロロピリジン−４−イル環系、３−シアノ−ピリジン−４−イル環系、２−ＮＲ２置換ピリジン−４−イル環系、１，３−ピリミジン−４−イル環系、２−ＮＲ２置換１，３−ピリミジン−４−イル環系、または５−ＮＲ２置換１，３−ピリミジン−４−イル環系を構成する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒ１が、１，８−ナフチリジン−４−イル環系、１，８−ナフチリジン−３−イル環系、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル環系、１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル環系、または７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル環系を構成する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ａがフェニルを構成し、ここで全てのＲ１がＨであるか、または環Ａは、Ｒ１で一置換もしくは独立して複数置換されており、Ｒ１は、（Ｃ１〜６）アルキル、フルオロ、クロロ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アミノアルキルカルボキサミド、トリフルオロメチル、カルボキサミド、アミノアルコキシ、トリフルオロメトキシ、スルホンアミドで置換されたフェニル、ヒドロキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アミノアルキルチオ、アラルコキシ、アミノアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルアルキルチオ、アリールオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、またはアルケニルオキシアルコキシ、あるいはこれらの任意の組み合わせを構成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ａが、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピリミジルを構成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４がＨまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の全てがＣＨまたはＣＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ５とＸ６との両方がＣＲ２であり、該ＣＲ２が一緒になって、縮合アリール環を構成するか、またはＸ６とＸ７との両方がＣＲ２であり、該ＣＲ２が一緒になって、縮合アリール環を構成するか、またはＸ７とＸ８との両方がＣＲ２であり、該ＣＲ２が一緒になって、縮合アリール環を構成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノアルキルカルボキサミド、（Ｃ１〜６）アルキル、アミノアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはヘテロシクリルアルコキシ、あるいはこれらの任意の組み合わせを構成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
【化４３９】
【化４４０】
【化４４１】
【化４４２】
【化４４３】
【化４４４】
【化４４５】
【化４４６】
【化４４７】
【化４４８】
【化４４９】
【化４５０】
【化４５１】
【化４５２】
【化４５３】
【化４５４】
【化４５５】
【化４５６】
【化４５７】
【化４５８】
【化４５９】
【化４６０】
【化４６１】
【化４６２】
【化４６３】
【化４６４】
【化４６５】
【化４６６】
【化４６７】
【化４６８】
【化４６９】
あるいはその任意の塩、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、および有効量の第二の医薬を含有する、薬学的組み合わせ。
【請求項２７】
前記第二の医薬が、抗増殖剤、抗緑内障剤、抗高血圧症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗多発性硬化症剤、抗アンギナ剤、抗勃起不全剤、抗脳卒中剤、または抗喘息剤、またはその任意の組み合わせを含む、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項２８】
前記抗増殖剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼインヒビター、モノクローナル抗体、キナーゼインヒビター、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、ロイコボリン、５−フルオロウラシル、エロキサチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アバスチン、またはメシル酸イマチニブを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項２９】
前記抗緑内障剤が、βレセプター遮断薬、プロスタグランジン、α−アドレナリン作用性アゴニスト、副交感神経様作用薬（コリン作用アゴニスト）、またはカルボニックアンヒドラーゼインヒビターを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３０】
前記抗高血圧症剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、レニンインヒビター、またはアンギオテンシンレセプターアンタゴニストを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３１】
前記抗アテローム性動脈硬化症剤が、３−ＨＭＧ−ｃｏＡ−レダクターゼインヒビター、スタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、またはビトリンを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３２】
前記抗多発性硬化症剤が、β−インターフェロン、タイサブリ、またはグラチリマーアセテートを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３３】
前記抗アンギナ剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ニトログリセリン、イソソルビドモノニトレート、ニコランジル、またはラノラジンを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３４】
前記抗勃起不全剤が、ホスホジエステラーゼ−５インヒビターを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３５】
前記抗脳卒中剤が、組織プラスミノゲンアクチベーターを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３６】
前記抗喘息剤が、気管支拡張薬、吸入用コルチコステロイド、ロイコトリエン遮断薬、クロモリン、ネドロクロミル、またはテオフィリンを含有する、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項３７】
請求項２６に記載の組み合わせおよび適切な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項３８】
悪状態の処置を必要とする患者において悪状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を、該患者に、有利な効果を該患者に提供するために充分な投与頻度および持続時間で投与する工程を包含する、方法。
【請求項３９】
前記悪状態が、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が、医学的に必要とされている、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
患者における悪状態を処置する方法であって、該患者に、請求項２６に記載の薬学的組み合わせを、治療有効量で、有利な効果を該患者に提供するために充分な投与頻度および持続時間で投与する工程を包含する、方法。
【請求項４２】
前記悪状態が、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が、医学的に必要とされている、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
有効量のさらなる医薬の投与をさらに包含する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
前記さらなる医薬が、抗増殖剤、抗緑内障剤、抗高血圧症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗多発性硬化症剤、抗アンギナ剤、抗勃起不全剤、抗脳卒中剤、または抗喘息剤を含有する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗増殖剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼインヒビター、モノクローナル抗体、キナーゼインヒビター、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、ロイコボリン、５−フルオロウラシル、エロキサチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アバスチン、またはメシル酸イマチニブを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗緑内障剤が、βレセプター遮断薬、プロスタグランジン、α−アドレナリン作用性アゴニスト、副交感神経様作用薬（コリン作用アゴニスト）、またはカルボニックアンヒドラーゼインヒビターを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記抗高血圧症剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、レニンインヒビター、またはアンギオテンシンレセプターアンタゴニストを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記抗アテローム性動脈硬化症剤が、３−ＨＭＧ−ｃｏＡ−レダクターゼインヒビター、スタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、またはビトリンなどの組み合わせ薬物を含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗多発性硬化症剤が、β−インターフェロン、タイサブリ、またはグラチリマーアセテートを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗アンギナ剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ニトログリセリン、イソソルビドモノニトレート、ニコランジル、またはラノラジンを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗勃起不全剤が、ホスホジエステラーゼ−５インヒビターを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗脳卒中剤が、組織プラスミノゲンアクチベーターを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗喘息剤が、気管支拡張薬、吸入用コルチコステロイド、ロイコトリエン遮断薬、クロモリン、ネドロクロミル、またはテオフィリンを含有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５５】
悪状態の処置のための医薬の調製における、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５６】
Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が、医学的に必要とされている、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
前記悪状態が、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項５５に記載の使用。
【請求項５８】
前記悪状態の処置のための医薬の調製のための、さらなる生物活性薬剤または複数のさらなる生物活性薬剤の使用をさらに包含する、請求項５５に記載の使用。
【請求項５９】
心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせの処置において使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせの処置において、有効量の第二の生物活性薬剤と組み合わせて使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【公表番号】特表２０１１−５０７８４８（Ｐ２０１１−５０７８４８Ａ）
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３９４８６（Ｐ２０１０−５３９４８６）
【出願日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１３８４４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７９００８
【国際公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【出願人】（３９９０３８６２０）ザ スクリプス リサーチ インスティチュート (51)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１３８４４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７９００８
【国際公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【出願人】（３９９０３８６２０）ザ スクリプス リサーチ インスティチュート (51)
【Ｆターム（参考）】
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