アリールメトキシイソインドリン誘導体、それを含む組成物、及びその使用方法
4'-アリールメトキシイソインドリン化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、包接化合物、立体異性体、及びプロドラッグが提供される。これらの化合物の使用法及び医薬組成物が明らかにされる。これらの化合物は、癌に対する活性のあるヒドロキシサリドマイド誘導体である。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化１】
(式中：
Xは、C=O又はCH2であり；
R1は、-Y-R3であり；
R2は、H又は(C1-C6)アルキルであり；
Yは、その各々が1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、6〜10員のアリール、ヘテロアリール若しくは複素環；又は、結合であり；
R3は：-(CH2)n-アリール、-O-(CH2)n-アリール、又は-(CH2)n-O-アリールであり、ここでアリールは：それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；それ自身1個以上のハロゲンにより置換された(C1-C6)アルコキシ；オキソ；アミノ；カルボキシル；シアノ；ヒドロキシル；ハロゲン；重水素；1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された6〜10員のアリール若しくはヘテロアリール；-CONH2；又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、-COO-(C1-C6)アルキル：の1つ以上により任意に置換されているか；
-(CH2)n-複素環、-O-(CH2)n-複素環、又は-(CH2)n-O-複素環であり、ここで複素環は：それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；それ自身1個以上のハロゲンにより置換された(C1-C6)アルコキシ；オキソ；アミノ；カルボキシル；シアノ；ヒドロキシル；ハロゲン；重水素；1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された6〜10員のアリール若しくはヘテロアリール；-CONH2；又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、-COO-(C1-C6)アルキル：の1つ以上により任意に置換されているか；或いは
-(CH2)n-ヘテロアリール、-O-(CH2)n-ヘテロアリール、又は-(CH2)n-O-ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは：それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；それ自身1個以上のハロゲンにより置換された(C1-C6)アルコキシ；オキソ；アミノ；カルボキシル；シアノ；ヒドロキシル；ハロゲン；重水素；1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された6〜10員のアリール又はヘテロアリール；-CONH2；又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、-COO-(C1-C6)アルキル：の1つ以上により任意に置換されており；且つ
nは、0、1、2又は3である。)。
【請求項２】
前記Xが、CH2である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
前記Yが、フェニルであり、且つR3が、-(CH2)n-複素環である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
前記Yが、ヘテロアリールであり、且つR3が、-(CH2)n-複素環である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
前記Yが、結合である、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
前記Yが、結合であり、且つR3が、-(CH2)n-複素環又は-(CH2)n-ヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、請求項1記載の化合物：
【化２−１】
【化２−２】
【化２−３】
【化２−４】
【化２−５】
【化２−６】
【化２−７】
【化２−８】
【化２−９】
。
【請求項８】
式(II)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化３】
(式中：
R4は、非置換の9〜10員の二環式環である、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、ナフタレン、2,3-ジヒドロ-1H-インデン、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ[d]オキサゾールイソインドリン又はクロマンであり；
但し、前記二環式環がベンゾフラン又はベンゾチオフェンである場合、この環は2-位を介してイソインドール環に接続されないことを条件とする。)。
【請求項９】
下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、請求項8記載の化合物：
【化４】
。
【請求項１０】
式(III)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化５】
(式中：
Xは、CH2又はC=Oであり；
R5、R6及びR7は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、カルバモイル、アミノ、-SO2R8、-CONR9R10、-(C1-C6)アルキル又は-(C1-C6)アルコキシであり、該アルキル又はアルコキシは、1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により任意に置換されることができ；
R8は：(C1-C6)アルキル若しくは(C6-C10)アリールにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルキル若しくは(C6-C10)アリールにより任意に置換されたアミノ；又は、(C1-C6)アルキル若しくは(C6-C10)アリールにより任意に置換された6〜10員の複素環であり；
R9及びR10は、各々独立して、水素、6〜10員のアリール、-COO-(C1-C6)アルキル、-(C0-C6)アルキル-CHO、-(C0-C6)アルキル-COOH、-(C0-C6)アルキル-NR9'R10'、-(C0-C6)アルキル-(5〜10員の複素環)、-(C1-C6)アルキル-OH、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、又は(C3-C6)シクロアルキルであるか；或いは
R9及びR10は一緒に、1個以上のヘテロ原子を含む任意に置換された5〜6員の環を形成することができ；且つ
R9'及びR10'は、各々独立して、水素又は(C1-C6)アルキルであり；
但し、R5-R7の全てが水素であることはできないことを条件とし；並びに
但し、R5-R7の1つが水素であり、且つR5-R7の残りの2つが両方共クロリドである場合、これらの2つのクロリド原子は、フェニル環の3及び4位にあることはできないことを条件とする。)。
【請求項１１】
前記R5-R7の1つが、水素であり、且つR5-R7の残りの2つが、各々独立して、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシ又は(C1-C6)アルキルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
前記R5-R7の2つが、水素であり、且つR5-R7の残りの1つが、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシ又は(C1-C6)アルキルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１３】
下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、請求項10記載の化合物：
【化６−１】
【化６−２】
【化６−３】
【化６−４】
【化６−５】
。
【請求項１４】
式(IV)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化７】
(式中：
Xは、N又はCであり；
Yは、CH2又はC=Oであり；
R11及びR12は、各々独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C6)アルコキシ、-(C6-C10)アリール、-CO(C1-C6)アルキル、-CO(C3-C6)シクロアルキル、-CO(C6-C10)アリール、-COO(C1-C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、3〜10員の複素環、6〜10員のヘテロアリール、-NHCO(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-フェニル、-SO2(C1-C6)アルキル、-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-SO2(C6-C10)アリール、又は-NR14R15であり、ここでこれらの各基のアルキル、アリール若しくはヘテロアリール部分は、1個以上のハロゲン、ヒドロキシル若しくは-(C1-C6)アルコキシにより任意に置換されることができ；
R13は、水素又は-(C1-C6)アルキルであり；
R14及びR15は、各々独立して、水素又は-(C1-C6)アルキルであり；且つ
nは、0、1、2又は3である。)。
【請求項１５】
前記Xが、Nである、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
前記Yが、CH2である、請求項14記載の化合物。
【請求項１７】
下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、請求項14記載の化合物：
【化８−１】
【化８−２】
【化８−３】
【化８−４】
【化８−５】
【化８−６】
【化８−７】
。
【請求項１８】
下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、化合物：
【化９−１】
【化９−２】
。
【請求項１９】
請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含有する、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を、患者へ投与することを含む、疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法であって、ここでこの疾患又は障害は、癌、血管新生に関連した障害、疼痛、筋肉変性若しくは関連症候群、皮膚疾患、肺疾患、アスベスト関連障害、寄生虫疾患、免疫不全障害、CNS障害、CNS損傷、アテローム硬化症若しくは関連障害、睡眠障害若しくは関連障害、感染症、異常ヘモグロビン症若しくは関連障害、又はTNFα関連障害である、前記方法。
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化１】
(式中：
Xは、C=O又はCH2であり；
R1は、-Y-R3であり；
R2は、H又は(C1-C6)アルキルであり；
Yは、その各々が1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、6〜10員のアリール、ヘテロアリール若しくは複素環；又は、結合であり；
R3は：-(CH2)n-アリール、-O-(CH2)n-アリール、又は-(CH2)n-O-アリールであり、ここでアリールは：それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；それ自身1個以上のハロゲンにより置換された(C1-C6)アルコキシ；オキソ；アミノ；カルボキシル；シアノ；ヒドロキシル；ハロゲン；重水素；1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された6〜10員のアリール若しくはヘテロアリール；-CONH2；又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、-COO-(C1-C6)アルキル：の1つ以上により任意に置換されているか；
-(CH2)n-複素環、-O-(CH2)n-複素環、又は-(CH2)n-O-複素環であり、ここで複素環は：それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；それ自身1個以上のハロゲンにより置換された(C1-C6)アルコキシ；オキソ；アミノ；カルボキシル；シアノ；ヒドロキシル；ハロゲン；重水素；1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された6〜10員のアリール若しくはヘテロアリール；-CONH2；又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、-COO-(C1-C6)アルキル：の1つ以上により任意に置換されているか；或いは
-(CH2)n-ヘテロアリール、-O-(CH2)n-ヘテロアリール、又は-(CH2)n-O-ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは：それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；それ自身1個以上のハロゲンにより置換された(C1-C6)アルコキシ；オキソ；アミノ；カルボキシル；シアノ；ヒドロキシル；ハロゲン；重水素；1個以上の(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された6〜10員のアリール又はヘテロアリール；-CONH2；又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、-COO-(C1-C6)アルキル：の1つ以上により任意に置換されており；且つ
nは、0、1、2又は3である。)。
【請求項２】
前記Xが、CH2である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
前記Yが、フェニルであり、且つR3が、-(CH2)n-複素環である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
前記Yが、ヘテロアリールであり、且つR3が、-(CH2)n-複素環である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
前記Yが、結合である、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
前記Yが、結合であり、且つR3が、-(CH2)n-複素環又は-(CH2)n-ヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、請求項1記載の化合物：
【化２−１】
【化２−２】
【化２−３】
【化２−４】
【化２−５】
【化２−６】
【化２−７】
【化２−８】
【化２−９】
。
【請求項８】
式(II)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化３】
(式中：
R4は、非置換の9〜10員の二環式環である、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、ナフタレン、2,3-ジヒドロ-1H-インデン、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ[d]オキサゾールイソインドリン又はクロマンであり；
但し、前記二環式環がベンゾフラン又はベンゾチオフェンである場合、この環は2-位を介してイソインドール環に接続されないことを条件とする。)。
【請求項９】
下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、請求項8記載の化合物：
【化４】
。
【請求項１０】
式(III)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化５】
(式中：
Xは、CH2又はC=Oであり；
R5、R6及びR7は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、カルバモイル、アミノ、-SO2R8、-CONR9R10、-(C1-C6)アルキル又は-(C1-C6)アルコキシであり、該アルキル又はアルコキシは、1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により任意に置換されることができ；
R8は：(C1-C6)アルキル若しくは(C6-C10)アリールにより任意に置換された(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルキル若しくは(C6-C10)アリールにより任意に置換されたアミノ；又は、(C1-C6)アルキル若しくは(C6-C10)アリールにより任意に置換された6〜10員の複素環であり；
R9及びR10は、各々独立して、水素、6〜10員のアリール、-COO-(C1-C6)アルキル、-(C0-C6)アルキル-CHO、-(C0-C6)アルキル-COOH、-(C0-C6)アルキル-NR9'R10'、-(C0-C6)アルキル-(5〜10員の複素環)、-(C1-C6)アルキル-OH、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、又は(C3-C6)シクロアルキルであるか；或いは
R9及びR10は一緒に、1個以上のヘテロ原子を含む任意に置換された5〜6員の環を形成することができ；且つ
R9'及びR10'は、各々独立して、水素又は(C1-C6)アルキルであり；
但し、R5-R7の全てが水素であることはできないことを条件とし；並びに
但し、R5-R7の1つが水素であり、且つR5-R7の残りの2つが両方共クロリドである場合、これらの2つのクロリド原子は、フェニル環の3及び4位にあることはできないことを条件とする。)。
【請求項１１】
前記R5-R7の1つが、水素であり、且つR5-R7の残りの2つが、各々独立して、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシ又は(C1-C6)アルキルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
前記R5-R7の2つが、水素であり、且つR5-R7の残りの1つが、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシ又は(C1-C6)アルキルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１３】
下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、請求項10記載の化合物：
【化６−１】
【化６−２】
【化６−３】
【化６−４】
【化６−５】
。
【請求項１４】
式(IV)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化７】
(式中：
Xは、N又はCであり；
Yは、CH2又はC=Oであり；
R11及びR12は、各々独立して、水素、-(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C6)アルコキシ、-(C6-C10)アリール、-CO(C1-C6)アルキル、-CO(C3-C6)シクロアルキル、-CO(C6-C10)アリール、-COO(C1-C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、3〜10員の複素環、6〜10員のヘテロアリール、-NHCO(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-フェニル、-SO2(C1-C6)アルキル、-SO2(C3-C6)シクロアルキル、-SO2(C6-C10)アリール、又は-NR14R15であり、ここでこれらの各基のアルキル、アリール若しくはヘテロアリール部分は、1個以上のハロゲン、ヒドロキシル若しくは-(C1-C6)アルコキシにより任意に置換されることができ；
R13は、水素又は-(C1-C6)アルキルであり；
R14及びR15は、各々独立して、水素又は-(C1-C6)アルキルであり；且つ
nは、0、1、2又は3である。)。
【請求項１５】
前記Xが、Nである、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
前記Yが、CH2である、請求項14記載の化合物。
【請求項１７】
下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、請求項14記載の化合物：
【化８−１】
【化８−２】
【化８−３】
【化８−４】
【化８−５】
【化８−６】
【化８−７】
。
【請求項１８】
下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、化合物：
【化９−１】
【化９−２】
。
【請求項１９】
請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含有する、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を、患者へ投与することを含む、疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法であって、ここでこの疾患又は障害は、癌、血管新生に関連した障害、疼痛、筋肉変性若しくは関連症候群、皮膚疾患、肺疾患、アスベスト関連障害、寄生虫疾患、免疫不全障害、CNS障害、CNS損傷、アテローム硬化症若しくは関連障害、睡眠障害若しくは関連障害、感染症、異常ヘモグロビン症若しくは関連障害、又はTNFα関連障害である、前記方法。
【公表番号】特表２０１３−５１９６７５（Ｐ２０１３−５１９６７５Ａ）
【公表日】平成２５年５月３０日（２０１３．５．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５２９７８（Ｐ２０１２−５５２９７８）
【出願日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２４２６９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１００３８０
【国際公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【出願人】（５０００２６９３５）セルジーン コーポレイション (41)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月３０日（２０１３．５．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２４２６９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１００３８０
【国際公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【出願人】（５０００２６９３５）セルジーン コーポレイション (41)
【Ｆターム（参考）】
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