キナーゼモジュレーターとして有用なニコチンアミド化合物

式(I):


のニコチンアミド化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が開示される。少なくとも1つのBtkが関与する病態、例えば、炎症性疾患の治療におけるかかる化合物の使用方法、およびかかる化合物を含む医薬組成物も開示される。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は概して、キナーゼモジュレーターとして有用な(ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)のモジュレートを含む)ニコチンアミド化合物に関連する。いくつかのニコチンアミド化合物およびその関連化合物、かかる化合物を含む組成物、ならびにそれらの使用が本明細書中で提供される。本発明はさらに、キナーゼのモジュレーションが関連する病態の治療に有用な本発明の化合物を少なくとも1つ含む組成物、ならびに哺乳類においてBtkを含むキナーゼの活性を阻害する方法に関連する。
【背景技術】
【0002】
プロテインキナーゼはヒトの酵素で最大のファミリーであり、500を超えるタンパク質を包含する。ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)はチロシンキナーゼのTecファミリーのメンバーであり、B細胞初期分化ならびに成熟B細胞の活性化、シグナリングおよび生存のレギュレーターである。
【0003】
B細胞受容体(BCR)を通したB細胞シグナリングは、広い範囲の生物学的アウトプットに通じ、これはB細胞の分化段階に依存する。BCRシグナリングの規模および持続時間は正確に制御される必要がある。異常なBCR仲介シグナリングはB細胞活性化の異常調節、および/または多発性自己免疫疾患および/または炎症性疾患を引き起こす病原性自己抗体の形成を引き起こし得る。ヒトBtk変異はX連鎖無ガンマグロブリン血症(XLA)を引き起こす。この疾患はB細胞の成熟不全、免疫グロブリン産生の減少、T細胞非依存性免疫応答の損傷、BCR刺激後の持続性のカルシウムシグナルの著しい減弱を伴う。
【0004】
Btk欠損マウスモデルにおいて、アレルギー性疾患および/または自己免疫疾患および/または炎症性疾患におけるBtkの役割に関する証拠が確立されてきた。例えば、全身性エリテマトーデス(SLE)の標準的な前臨床マウスモデルにおいて、Btkの欠損により疾患の進行が著しく改善されることが示された。さらに、Btk欠損マウスはコラーゲン誘発関節炎の発症に抵抗性を有し、ブドウ球菌(Staphylococcus)誘発関節炎にも感染しにくい。
【0005】
多くの証拠が、自己免疫疾患および/または炎症性疾患の発症におけるB細胞および液性免疫系の役割を支持する。B細胞を枯渇するためのタンパクベースの治療方法(例えばRituxan)が開発され、数多くの自己免疫疾患および/または炎症性疾患の治療に対する重要なアプローチとなっている。BtkはB細胞の活性化に関与するため、Btk阻害剤はB細胞を介した病原性活性(例えば自己抗体の産生)の阻害剤として有用となり得る。
【0006】
Btkは肥満細胞および単球においても発現されており、これらの細胞の機能に重要な役割を果たすことが示されている。例えば、マウスにおけるBtkの欠損はIgE仲介性肥満細胞活性化の障害(TNF−アルファおよび別の炎症性サイトカインの放出の著しい減少)を伴い、ヒトにおけるBtk欠損は活性化単球によるTNF−アルファ産生の著しい減少を伴う。
【0007】
故に、Btk活性の阻害は、アレルギー性障害および/または自己免疫疾患および/または炎症性疾患、例えば、限定されないが、SLE、関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(MS)、移植片拒絶、1型糖尿病、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症、エヴァンス症候群、溶血性尿毒症症候群/血栓性血小板減少性紫斑病(HUS/TTP)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害(例えば、ギラン−バレー症候群)、尋常性天疱瘡、および喘息の治療に有効であり得る。
【0008】
さらに、BtkはいくつかのB細胞腫瘍においてB細胞の生存の制御に関与することが報告されている。例えば、BtkはBCR−Abl陽性B細胞性急性リンパ芽球性白血病細胞の生存に重要であることが示された。故に、Btk活性の阻害はB細胞性リンパ腫および白血病の治療に有用となり得る。
【0009】
プロテインキナーゼのモジュレーションを含む治療が有効であると考えられる数多くの症状を考慮すると、Btkなどのキナーゼを調節し得る新たな化合物およびこれらの化合物の使用方法が多種多様な患者に対し多大な治療上の効用を提供することは明確である。
【0010】
プロテインキナーゼの阻害剤は広く求められており、プロテインキナーゼの調節に有効な化合物が数多く報告されている。例えば、特許公開WO 2005/047290、WO 2005/014599、WO 2005/005429、WO 2006/099075、WO 2006/053121、およびUS 2006/0183746は、Btk活性を含むプロテインキナーゼ活性を阻害すると言われるいくつかのイミダゾピラジン化合物を開示している。特許公開WO 2008/033858は、種々のBtk結合化合物によりBtk活性を阻害する方法を開示している。特許公開US 2006/0084650は、イミダゾピリミジン類およびピロロトリアジン類で例示され、プロテインキナーゼ阻害剤として使用され得る縮合ヘテロ環式化合物を開示している。さらに、いくつかのイミダゾピリダジンおよびイミダゾトリアジン化合物がWO 2007/038314(2007年4月5日公開)およびWO 2008/0045536(2008年2月21日公開)に開示されており、これらはいずれも本出願と同じ出願人による。
【0011】
本発明は、プロテインキナーゼ、特にBtkの阻害剤として有効であることが見出されたニコチンアミドに分類される化合物に関連する。これらの化合物は、そのドラッガビリティに重要な望ましい安定性、生物学的利用能、治療指数および毒性値を備えた医薬品として有用なものとして提供される。
【発明の概要】
【0012】
本発明の第1の態様は、式(I):
【化1】

[式中、
XおよびYの一方はNであり、XおよびYの他方はCRであり;
Gは:
i)−NR(CR(フェニル)であるか;
ii)1から2環式のカルボシクリル、1から2環式のアリール、1から2環式のヘテロシクリル、および1から2環式のヘテロアリール(それぞれ、0から3個のRで置換される)から選択される環状基であり;
はHまたは−ORであり;
はH、−OCH、ハロ、−CH、−CF、−OCF、または−CNであり;
はHまたは−CHであり;
はH、アルコキシ、ハロ、−CH、−CF、−OCF、または−CNであり;
およびRの一方はH、ハロ、−CH、−CF、−CN、−NH、−OH、アルコキシ、−OCF、−NR、−NRS(O)(アルキル)、−NRS(O)(アリール)、−NRC(O)(フェニル)、−NRC(O)NR(フェニル)、−S(O)(C1−4アルキル)、−NRS(O)(ヘテロシクリル)、−NR(S(O)(C1−4ハロアルキル)、−NRS(O)(フルオロフェニル)、−NRS(O)(ビフェニル)、−NRS(O)(ヘテロアリール)、−NRS(O)(ベンジル)、−N(S(O)(C1−4ハロアルキル))、ピロリジン−2,5−ジオン、−NRC(O)O(アルキル)または−L−C(O)−Aであり;
およびRの他方は:
a)H、ハロ、−CN、またはアルコキシであるか;
b)−L−Aであるか;
c)−L−C(O)−Aであり;
ここで、Lは結合または−(CR−であり;AはA、A、またはAから選択され:
はアルキルまたはシクロアルキルであり、−OH、=O、アルキル、−OH、アルコキシ、−C(O)(アルキル)、−C(O)OR、−NR、−C(O)NR、−C(O)NR(ヒドロキシアルキル)、−C(O)NR(ヘテロシクリル)、−C(O)NR(CRNRおよび/または−NRC(O)(アルキル)から独立して選択される0から5個の置換基でそれぞれ独立して置換され;
はヘテロシクリルまたはヘテロアリール(N、Oおよび/またはSから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を有する)であり、−OH、=O、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−C(O)(アルキル)、−NR、−C(O)NR、−C(O)NR(ヒドロキシアルキル)、−C(O)NR(シクロアルキル)、−C(O)NR(CRNR、−C(O)NR(フェニル)、−NRC(O)(アルキル)、−C(O)O(アルキル)、および/または−C(O)O(ベンジル)から独立して選択される0から5個の置換基で置換され;
は−OH、アルコキシ、−NR、ジ−(C1−2アルキル)N−オキシド、−NR(ヒドロキシアルキル)、−NR(シクロアルキル)、−NR(CRNR、−NR(フェニル)、−NRC(O)(アルキル)、−S(アルキル)、−S(O)(アルキル)、−S(O)(フルオロアルキル)、−S(O)NR、−S(O)(CRNR、−O(CRCR(アルコキシ)、−O(CRNR(シクロアルキル)、−O(CRNR、−NRS(O)(アルキル)、−NRS(O)(アリール)、−NRS(O)(ヘテロアリール)、−NRC(O)NR、−NRC(O)A、−NR、−NRC(O)(CR、または−O(CRであり;
はH、アルキル、ヒドロキシアルキル、または−(CHフェニル(ここで、該フェニルは0から4個のRで置換される)であり;
各Rは独立してHおよび/または−CHであり;
各Rは独立してH、−OH、−CH、F、および/または−CHOHであり;
各Rは独立してHおよび/またはアルキルであり;
各Rは独立してH、Q、R、−C(O)Q、−C(O)(CR、−C(O)NR、−C(O)N(Q、−NR、−NRCR、−N(Q、−(CR、−(CRNRC(O)Q、−C(O)NR(CR、−NRS(O)、−NRS(O)、−(CRNR、および/または0から3個のRで置換された5から6員のヘテロシクリルであり;
各Rは独立してQ、=O、=CR、−OH、ハロ、−CN、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、フェニル、フェノキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NR、−C(O)(アルキル)、−C(O)CR(フェニル)、−CRC(O)(フェニル)、および/または−C(O)NRであり;および/または2つのRはそれらが結合した炭素原子と共に、−OH、アルキル、シクロアルキル、ハロ、フルオロアルキル、=O、1から2環式のアリールおよび/または1から2環式のヘテロアリールから独立して選択される0から2個の置換基で置換された5から7員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;
各Qは独立して:
a)H、−OH、−C(O)OR、−C(O)NR(フェニル)、−C(O)NR(アルキルフェニル)、−OC(O)(フェニル)、−O(フェニル)、フェニル、−NR、−NR(ピリミジニル)、−N(ピリミジニル)、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、−(CRC(O)O(アルキル)、−(CRNRC(O)O(アルキル)、インドリル、イミダゾリジノニル、および/またはピロリジノニルであるか;
b)−NRC(O)−Qであるか;
c)−NRC(O)(CR−Qであるか;
d)
【化2】

(ここで、各Rは、アルキル、フルオロアルキル、ハロ、−OH、−C(O)(アルキル)、−NRC(O)(アルキル)、−C(O)OR、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−NR、−S(O)(アルキル)、−NRC(O)O(アルキル)、フェノキシ、−CRNRC(O)(アルキル)、および/またはアリール、ヘテロアリールおよび/またはヘテロシクリルから独立して選択される環状基(ここで、該環状基はアルキル、−OH、ハロ、ハロアルキル、−NR、アルコキシ、=Oおよび/または−CNから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換される)から独立して選択される)であるか;
e)−NRS(O)−Qであるか;
f)−(CRC(O)−Qであるか;
g)NRC(O)NR−Qであるか;および/または
h)(CRC(O)NR−Qであり;
各Qは独立して:
a)H、−OH、アルキル、ハロアルキル、−NR、アルコキシ、フェノキシ,および/またはベンゾフェノニルであるか;
b)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、および/またはヘテロアリール(そのそれぞれが、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、ハロ、−CN、−OH、=O、−NR、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−C(O)(アルキル)、−C(O)O(アルキル)、フェノキシ、−O(シクロアルキル)、−NRC(O)(アルキル)、−S(アルキル)、−S(O)(アルキル)、−NRC(O)O(アルキル)、−CRNRC(O)(アルキル)、および/またはアリール、ヘテロアリールおよび/またはヘテロシクリルから独立して選択される環状基(ここで、該環状基はアルキル、−OH、ハロ、−NR、アルコキシ、=O、−CNおよび/またはハロアルキルから独立して選択される0個もしくはそれ以上の置換基で置換される)から独立して選択される0個もしくはそれ以上の置換基で置換される)であるか;および/または
c)−(CRN(アルキル)、−(CR(アリール)、および/または−(CR(ヘテロアリール)であり;
各Rは独立して−OH、−NH、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、および/またはハロアルコキシであり;
nは0、1、2、3、4、5、または6であり;
各qは独立して1、2、および/または3であり;
各tは独立して1、2、3、および/または4であり;
wは0、1、2、または3である]
のニコチンアミド化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【0013】
本発明はまた、少なくとも1つの式(I)のニコチンアミド化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩;および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【0014】
本発明はまた、Btk活性を阻害する方法であって、少なくとも1つの式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする方法を提供する。
【0015】
本発明はまた、アレルギー性障害および/または自己免疫疾患および/または炎症性疾患の治療方法であって、少なくとも1つの式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法を提供する。
【0016】
本発明はまた、癌の治療方法であって、少なくとも1つの式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法を提供する。
【0017】
本発明はまた、治療に用いるための式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【0018】
本発明はまた、式(I)の化合物、その立体異性体または医薬的に許容される塩の、アレルギー性障害および/または自己免疫疾患および/または炎症性疾患の治療薬または予防薬の製造のための使用を提供する。
【0019】
本発明はまた、式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の、癌の治療薬の製造のための使用を提供する。
【0020】
これらおよび別の本発明の特徴は、本開示が続くにつれその拡張形において説明される。
【0021】
(発明の詳細)
本発明の特徴およびアドバンテージは、以下の詳細を読むことにより、当業者により容易に理解されるであろう。明確化のために上または下に別の実施態様の文脈で記載されるいくつかの実施態様が、単一の実施態様に組み合わされ得ることも自明であろう。逆に、簡潔にするために単一の実施態様の文脈で記載される本発明の様々な特徴は、それらのサブコンビネーション(sub−combination)を形成するよう組み合わされてもよい。例または好ましいとして本明細書中で同定される実施態様は説明を目的とするものであり、限定を目的とはしない。
【0022】
特に断らない限り、単数形の言及は複数形を包含し得る。例えば、「a」および「an」は、1つ、または1つもしくはそれ以上を意味する。
【0023】
特に指定がない限り、不飽和原子価を有するいずれのヘテロ原子はそれらの原子価を補填するに足る水素原子を有することが前提とされる。
【0024】
本明細書中で説明される定義は、いずれの特許、特許出願、および/または引用により本明細書中に取り込まれる特許出願刊行物で説明される定義に優先する。
【0025】
本願の記載に用いられる様々な用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、(特定の例により限定されない限り)本明細書中を通して用いられる用語に、個々にまたはより大きな基の一部分として適用される。
【0026】
本明細書中を通し、基およびその置換基は、安定な部位および化合物を提供するよう当業者により選択される。
【0027】
当該分野で一般的に用いられるように、
【化3】

は、一部分または置換基が中心または骨格構造に結合する位置である結合を示すために用いられる。
【0028】
用語「ハロ」または[ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【0029】
用語「ヒドロキシ」は、基−OHを意味する。
【0030】
用語「アミノ」は、基−NHを意味する。
【0031】
本明細書中に示される化学構造において、点線は単結合または二重結合を意味する。例えば、
【化4】


【化5】

を意味する。
【0032】
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル]または「アルキレン」は、例えば、1から12個の炭素原子、1から6個の炭素原子、および1から4個の炭素原子を含む分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するよう意図される。アルキル基の例は、限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n−プロピルおよびi−プロピル)、ブチル(例えば、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、およびt−ブチル)、およびペンチル(例えば、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、2−エチルブチル、3−メチルペンチル、および4−メチルペンチルである。記号「C」の後ろに下付文字の数字がある場合、その下付文字は特定の基が含み得る炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「C1−6アルキル」は1から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。該アルキル基は、非置換、または少なくとも1つの1つ水素が別の1つの化学基により置き換えられて置換されていてもよい。
【0033】
用語「ヒドロキシアルキル」は、1つまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換された分枝鎖および直鎖の両方のアルキル基を包含する。例えば、「ヒドロキシアルキル」は、−CHOH、−CHCHOH、およびC1−4ヒドロキシアルキルを含む。「C1−4ヒドロキシアルキル」は、1つまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換されたC、C、C、およびCアルキル基を包含すると意図される。
【0034】
下付文字「0」は結合を意味する。故に、用語「C0−2ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルを含む。
【0035】
用語「ハロアルキル」は、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換された分枝鎖または直鎖の両方の脂肪族炭化水素基を包含する。ハロアルキルの例は、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルである。例えば、「C1−4ハロアルキル」は、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換されたC、C、C、およびCアルキル基を含むと意図される。
【0036】
用語「フルオロアルキル」は、本明細書中で用いられるように、1つまたはそれ以上のフッ素原子で置換された分枝鎖および直鎖の両方の脂肪族炭化水素基を包含する。例えば、「C1−4フルオロアルキル」は、1つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されたC、C、C、Cアルキル基を含むと意図される。
【0037】
用語「アルコキシ」および「−O(アルキル)」は、酸素による結合を介して結合したアルキル基を意味する。例えば、「C1−6アルコキシ」または「−O(C1−6アルキル)」は、C、C、C、C、C、およびCアルコキシ基を含むと意図される。アルコキシの例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシ、およびs−ペントキシである。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄による結合を介して結合したアルキル基を意味し;例えば、−S−CH、および−S−CHCHである。
【0038】
用語「ハロアルコキシ」は、酸素による結合(−O−)を介して結合したハロアルキル基を意味し、ここで、該ハロアルキル基は1つまたはそれ以上のハロ置換基を有する。例えば、「C1−6ハロアルコキシ」は、C、C、C、C、C、およびCハロアルコキシ基を含むと意図される。ハロアルコキシの例は、限定されないが、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシである。
【0039】
「フルオロアルコキシ」および「−O(フルオロアルキル)」は、酸素による結合(−O−)を介して結合した上と同義のフルオロアルキル基を表す。例えば、「C1−4フルオロアルコキシ」は、C、C、C、およびCフルオロアルコキシ基を含むと意図される。
【0040】
用語「ヒドロキシアルコキシ」および「−O(ヒドロキシアルキル)」は、1つまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換されたアルコキシ基を表す。例えば、「ヒドロキシアルコキシ」は、−OCHOH、−OCHCHOH、およびC1−4ヒドロキシアルコキシを含む。
【0041】
用語「アルキルチオ」は、硫黄による結合(−S−)を介して結合したアルキル基を意味する。例えば、用語「チオアルキル」は、基−S(C1−6アルキル)を含む。
【0042】
用語「シクロアルキル」は、1から2個の環および1個の環当たり3から8個の炭素を含む完全に飽和した炭化水素基を意味する。用語「C3−7シクロアルキル」は、C、C、C、C、およびCシクロアルキル基を含むと意図される。シクロアルキル基の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルである。分枝したシクロアルキル基、例えば1−メチルシクロプロピルおよび2−メチルシクロプロピルは、「シクロアルキル」の定義に包含される。
【0043】
用語「シクロアルケニル」は、1から2個の環および1個の環当たり3から8個の炭素を含み、環上のいずれの安定な位置における1つまたはそれ以上の二重炭素−炭素結合を有し得る、非芳香族の一部不飽和の炭化水素基を意味する。用語「C3−7シクロアルケニル」は、C、C、C、C、およびCシクロアルケニル基を含むと意図される。シクロアルケニル基の例は、限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルである。分枝のシクロアルケニル基、例えば1−メチルシクロプロペニルおよび2−メチルシクロプロペニルも「シクロアルケニル」の定義に包含される。
【0044】
用語「アミノアルキル」は、1つまたはそれ以上のアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。アミノアルキル基の例は、例えば、アミノメチル、アミノエチル、およびC1−6アミノアルキルである。
【0045】
用語「アルキルアミノ」は、上と同義のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。例えば、用語「アルキルアミノ」は基−NH(C1−6アルキル)を含む。
【0046】
用語「ジアルキルアミノ」は、上と同義の2つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。例えば、用語[ジアルキルアミノ」は、基−N(CH)(C1−12アルキル)を含む。
【0047】
用語「カルボニル」は、2価のカルボニル基−C(O)−を意味する。
【0048】
本明細書中で用いられる用語「CO」は、基:
【化6】

を意味する。
【0049】
用語「シアノ」は基−CNを意味する。
【0050】
用語「ニトロ」は基−NOを意味する。
【0051】
用語「カルバモイル」は、片方の末端が該分子の残部と結合し、他方が水素または有機部分(例えば、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、およびヒドロキシル)と結合している基−C(O)NH−を意味する。
【0052】
用語「アリール」は、1から3個の芳香族を有する環状芳香族炭化水素基、特に単環式または2環式のもの、例えば、フェニル、ビフェニル、フルオレニル、1−ナフチルおよび2−ナフチルを意味する。該アリール基が2つまたはそれ以上の芳香環を含むとき(例えば、2環式など)、該芳香環は単一の位置で連結していてもよく(例えば、ビフェニル)、あるいは縮合していてもよい(例えば、ナフチルおよびフェナントレニル)。該アリールは少なくとも1つの置換基、好ましくは1から5個の置換基で、環状の利用可能かつ置換可能ないずれの位置において、またはそれらに縮合もしくは結合したいずれの環の原子価が許容する位置において適宜置換されていてもよい。置換基の例は、限定されないが、例えば、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、およびアルコキシである。
【0053】
用語「アルキルアリール」は、アルキル基で置換されたアリール基を意味する。用語「アルキルフェニル」は、アルキル基で置換されたフェニル基を意味する。例えば、用語「アルキルフェニル」は、メチルフェニル、エチルフェニル、およびC1−4アルキルフェニルを含む。
【0054】
用語「ヒドロキシフェニル」は、ヒドロキシ基で置換されたアリール基を意味する。
【0055】
用語「ハロフェニル」は、1つまたはそれ以上のハロ基で置換されたアリール基を意味する。ハロフェニル基の例は、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、およびクロロフェニルである。該ハロ基は、該フェニル上のいずれの利用可能な位置に結合していてもよい。
【0056】
用語「フルオロアルキルフェニル」は、フルオロアルキル基で置換されたアリール基を意味し、ここで、該フルオロアルキル基は1つまたはそれ以上のフッ素原子を含む。例えば、用語「フルオロアルキルフェニル」は、モノフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、および(C1−2フルオロアルキル)フェニルを含む。
【0057】
用語「アリールオキシ」は、酸素による結合(−O−)を介して結合したアリール基を意味する。例えば、用語「アリールオキシ」は、フェノキシ(−O−フェニル)を含む。
【0058】
用語「ベンジル」は、メチレン基を介して結合したフェニル基を意味し、−CH(フェニル)と表される。
【0059】
用語「ヘテロ原子」は、酸素(O)、硫黄(S)、および窒素(N)を意味する。
【0060】
用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクリル」は互換的に用いられ、非芳香族3から7員の単環式基、6から11員の2環式基、および10から15員の3環式基を意味し、少なくとも1つの環は少なくとも1つのヘテロ原子(O、SまたはN)を有し、ヘテロ原子を含む環は、好ましくはO、Sおよび/またはNから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を有するかかる基の各環は、1または2個の酸素もしくは硫黄原子および/または1から4個の窒素原子を含んでいてもよく、ただし、各環のヘテロ原子の総数は4またはそれ未満であり、さらに該環は少なくとも1つの炭素原子を含むものとする。該窒素原子および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、該窒素原子は適宜4級化されていてもよい。2環式または3環式基を形成する縮合環は、炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和、一部飽和、または不飽和でもよい。該ヘテロシクロ基は利用可能ないずれの窒素原子または炭素原子で結合していてもよい。該ヘテロシクロ環は、0、1、2または3個の置換基、例えば、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、ニトロ、シアノ、オキソ(=O)、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、−NH(アルキル)、−N(アルキル)、−C(=O)(アルキル)、−CO(アルキル)、−C(=O)NH(アルキル)、−C(=O)N(アルキル)、アリールおよび/またはシクロアルキル、ヘテロシクロから選択される置換基を有していてもよい。さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロの場合、原子価が許容する限り、それはさらに=O−(オキソ)で適宜置換されていてもよい。
【0061】
単環式ヘテロシクリル基の例は、例えば、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロロジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、4−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3−ジオキソランおよびテトラヒドロ−1,1−ジオキソチエニルである。2環式ヘテロシクロ基の例は、例えば、キヌクリジニルである。
【0062】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの環が少なくとも1つのヘテロ原子(O、SまたはN)を有する置換または非置換の芳香族5または6員の単環式基、9または10員の2環式基、および11から14員の3環式基を意味し、ヘテロ原子を含む該環は、好ましくはO、Sおよび/またはNから独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリールの各環は1もしくは2個の酸素もしくは硫黄原子および/または1から4個の窒素原子を含んでいてもよいが、ただし、各環のヘテロ原子の総数は4またはそれ未満であり、各環は少なくとも1つの炭素原子を含むものとする。2環式または2環式基を形成する縮合環は炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和、一部飽和、または不飽和でもよい。該窒素原子および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、該窒素原子は適宜4級化されていてもよい。2環式または3環式のヘテロアリール基は少なくとも1つの完全な芳香環を含んでいなければならず、しかし他の縮合環(単数または複数)は芳香族でも非芳香族でもよい。該ヘテロアリール基は環状のいずれの利用可能な窒素または炭素原子で結合していてもよい。該ヘテロアリール環系は、ヘテロシクリル環の定義と同義の置換基から選択される0、1、2または3個の置換基を含んでいてもよい。
【0063】
単環式ヘテロアリール基の例は、例えば、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルである。
【0064】
2環式ヘテロアリール基の例は、例えば、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルである。
【0065】
3環式ヘテロアリール基の例は、例えば、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、およびキサンテニルである。
【0066】
用語「カルボシクリル」は、全ての環の全ての原子が炭素である飽和または一部不飽和の環(単数および複数)を意味する。故に、該用語は非芳香族環、例えば、シクロアルキルおよびシクロアルケニル環を含む。
【0067】
用語「適宜置換されていてもよい」は、環または基が置換されていても非置換でもよいことを意味する。
【0068】
本明細書中を通し、基およびその置換基は安定な部位および化合物、医薬的に許容される化合物として有用な化合物および/または医薬的に許容される化合物の製造に有用な中間体化合物を提供するよう当業者により選択されてもよい。
【0069】
全ての基の選択が安定な化合物を提供するために当業者によりなされることは明らかである。
【0070】
本発明の化合物は1つまたはそれ以上に不斉中心を有していてもよい。非対称に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ体の形態で単離することができる。光学活性な形態の製造方法、例えば、ラセミ体の分割または光学活性な出発物質もしくは触媒を用いた合成は技術的に周知である。二重結合の幾何異性体、例えばオレフィンおよびC=N二重結合もまた、本発明の化合物に存在する可能性があり、全てのかかる安定な異性体は本発明に包含される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体も開示され、異性体の混合物または分離された異性体の形態として単離され得る。特定の立体化学または異性体の形態が指定されない限り、ある構造の全てのキラルな、(鏡像異性的およびジアステレオ異性的)ラセミ体の、および全ての幾何異性体の形態が包含される。化合物(または不斉炭素)において立体構造(シス、トランスまたはRもしくはS)の具体的な指定がない場合、異性体のいずれの1つまたは1つ以上の異性体の混合物が意図される。その製造方法では、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを出発物質として用いることができる。本発明の化合物の製造に用いられた全ての製造方法およびそこで製造された中間体は本発明の一部と見做される。鏡像異性的またはジアステレオ異性的生成物が製造された場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィまたは分別結晶により分離することができる。本発明の化合物およびその塩は複数の互変異性体の形態で存在してもよく、その形態では水素原子が該分子の他の部位に転位し、該分子間の化学結合が結果的に再編される。全ての互変異性体が、存在する限り、本発明に包含されると理解されるべきである。
【0071】
本発明の化合物の分子量は、好ましくは約800グラム/モル未満である。
【0072】
本発明の化合物は、該化合物に存在する全ての同位体原子を含むと意図される。同位体は同一の原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は13Cおよび14Cを含む。本発明の化合物の同位体標識化合物は、通常、当業者に周知の一般的な技法または本発明に記載のものと類似の製造方法により、適当な同位体標識試薬を非標識試薬の代わりに用いて製造することができる。
【0073】
式(I)の化合物は塩を形成し得、それらもまた本発明の範囲に包含される。特に指定されない限り、本発明の化合物の言及はその塩の言及も包含すると理解されるべきである。用語「塩」は、無機および/または有機酸および塩基と共に形成される酸性および/または塩基性の塩を意味する。さらに、用語「塩」は双性イオン(分子内塩)、例えば、式(I)の化合物がアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環といった塩基性部位、ならびにカルボン酸といった酸性部位を含む場合を包含する。医薬的に許容される(即ち、無毒であり、生理的に許容される)塩、例えば、許容される金属およびアミンの塩(該カチオンが該塩の毒性または生物学的活性に有意に寄与しないもの)が好ましい。しかしながら、他の塩も、例えば、製造中の単離または精製の段階において有用であり得るため、本発明の範囲に包含されると意図される。式(I)の化合物の塩は、例えば、式(I)の化合物を適量、例えば等量の酸または塩基と、塩が沈殿するような溶媒中で反応させることにより、または水性溶媒中で反応させ、次いで結晶化することにより調製することができる。
【0074】
酸付加塩の例は、例えば、酢酸塩(例えば、酢酸またはトリハロ酢酸(例えばトリフルオロ酢酸)と形成される塩)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ボロン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される)、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される)、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩(本明細書中で言及されるものなど)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩など)、ウンデカン酸塩などである。
【0075】
塩基性塩の例はアンモニア塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム、およびカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩;バリウム、亜鉛、アルミニウム塩;有機塩基(例えば有機アミン)、例えばトリアルキルアミン類(トリエチルアミン)、プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、1−エフェンアミン(ephenamine)、N,N’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビアチルアミン、N−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンもしくは同様の医薬的に許容されるアミンの塩、アミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどの塩である。塩基性含窒基は、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド)、ジアルキルスルフェート(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド)アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド)などといった試薬により4級化されてもよい。好ましい塩は、例えば、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩である。
【0076】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた包含される。用語「プロドラッグ」は、対象への投与に際し、代謝的または化学的プロセスによる化学変換を受け、式(I)の化合物および/またはその塩および/またはその溶媒和物となる化合物を意味する。インビボにおいて生物活性な薬剤(即ち、式(I)の化合物)に変換されるいずれの化合物は、本発明の範囲および精神に包含されるプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式(I)の化合物となることによりプロドラッグとして機能する、生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。かかるプロドラッグは好ましくは経口投与されるが、それは多くの例において加水分解は主に消化酵素の影響下にあるからである。非経口投与はエステルそのものが活性である場合、または加水分解が血中で起こるケースにおいて用いられ得る。生理的に加水分解可能な式(I)の化合物のエステルの例は、例えば、C1−6アルキルベンジル、4−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1−6アルカノイルオキシ−C1−6アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、C1−6アルコキシカルボニルオキシ−C1−6アルキル、例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)−メチルならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる周知の生理的に加水分解可能な別のエステルである。かかるエステルは技術的に周知の一般的方法により製造することができる。
【0077】
プロドラッグの様々な形態が技術的に周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例は:
a)Design of prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985), and Methods in Enzymology, 112:309−396, K. Widder et al., eds., Academic Press (1985);
b)Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of prodrug,” A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, P. Krosgaard−Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1−38 (1992)
を参照。それぞれを引用により本明細書中に取り込む。
【0078】
式(I)の化合物およびその塩は互変異性体の形態で存在してもよく、その形態では水素原子が該分子の他の部位に転位し、該分子間の化学結合が結果的に再編される。全ての互変異性体が、存在する限り、本発明に包含されると理解されるべきである。さらに、本発明の化合物はトランスおよびシス異性体を有していてもよく、1つまたはそれ以上の不斉中心を含んでいてもよい。故に、鏡像異性的およびジアステレオ異性的形態で存在し得る。本発明は全てのかかる異性体、ならびにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、およびエナンチオマー(光学異性体)のラセミ混合物を包含する。化合物(または不斉炭素)において立体構造(シス、トランスまたはRもしくはS)の具体的な指定がない場合、異性体のいずれの1つまたは1つ以上の異性体の混合物が意図される。その製造方法では、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを出発物質として用いることができる。鏡像異性的またはジアステレオ異性的生成物が製造された場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィまたは分別結晶により分離することができる。本発明の化合物は遊離または水和物の形態でもよい。
【0079】
式(I)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)もまた、本願の範囲に包含されると理解されるべきである。溶媒和の方法は技術的に周知である。
【0080】
実施態様の1つにおいて、XがNであり、YがCRである式(I)の化合物が提供される。この実施態様の化合物は、式(Ia):
【化7】

(ここで、R、R、R、R、R、およびRは前記の第1の態様と同義である)で表される構造を有するか、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩である。好ましくは、RはHである。
【0081】
実施態様の1つにおいて、XがCRであり、YがNである式(I)の化合物が提供される。この実施態様の化合物は、式(Ib):
【化8】

(ここで、R、R、R、R、R、およびRは前記の第1の態様と同義である)で表される構造を有するか、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩である。好ましくは、RはHである。
【0082】
実施態様の1つにおいて、Gが−NR(CR(フェニル)である式(I)の化合物が提供される。この実施態様の化合物は、式(Ic):
【化9】

(ここで、X、Y、R、R、R、R、R、R、およびqは前記の第1の態様と同義である)で表される構造を有するか、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩である。好ましくは、RはHである。
【0083】
実施態様の1つにおいて、Gが環状基である式(I)の化合物が提供される。この実施態様の化合物は、式(Id):
【化10】

(ここで、Cyは1から2環式のカルボシクリル、1から2環式のアリール、1から2環式のヘテロシクリル、および1から2環式のヘテロアリールから選択される環状基であり、sは0、1、2、または3である)で表される構造を有するか、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩である。好ましくは、RはHである。この実施態様の1つの例において、XはNであり、YはCRである。この実施態様の別の例において、XはCRであり、YはNである。X、Y、R、R、R、R、R、R、およびRは前記の第1の態様と同義である。
【0084】
実施態様の1つにおいて、Gが単環式または2環式カルボシクリル基(それぞれが0から3個のRで置換される)である式(I)の化合物が提供される。この実施態様の化合物は、式(Ie):
【化11】

(ここで、Cyは1から2環式のカルボシクリルから選択される環状基であり;sは0、1、2、または3である)で表される構造を有するか、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩である。X、Y、R、R、R、R、R、およびRは前記の第1の態様と同義である。適切な単環式カルボシクリル基の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニル基である。2環式のカルボシクリル基の例は、例えば、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2.]オクタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、およびビシクロ[2.2.2]オクテニル基である。好ましくは、RはHである。この実施態様の例の1つにおいて、XはNであり、YはCRである。この実施態様の別の例の1つにおいて、XはCRであり、YはNである。Rは前記の第1の態様と同義である。
【0085】
実施態様の1つにおいて、Gが1から2環式のアリール基(それぞれが0から3個のRで置換される)である式(I)の化合物が提供される。この実施態様の化合物は、式(If):
【化12】

(ここで、Cyは1から2環式のアリール基から選択される環状基であり;sは0、1、2、または3であり;X、Y、R、R、R、R、R、およびRは前記の第1の態様と同義である)の構造を有するか、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩である。適切な単環式アリール基の例はフェニルである。適切な2環式アリール基の例は、ナフタレニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル、1,2−ジヒドロナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、および1H−インデニルである。好ましくは、RはHである。この実施態様の1つの例において、XはNであり、YはCRである。この実施態様の別の例の1つにおいて、XはCRであり、YはNである。Rは前記の第1の態様と同義である。
【0086】
実施態様の1つにおいて、Gが単環式または2環式のヘテロシクリル基である式(I)の化合物が提供される。この実施態様の化合物は、式(Ig):
【化13】

(ここで、Cyは1から2環式のヘテロシクリル(それぞれが0から3個のRで置換される)から選択される環状基であり;sは0、1,2、または3であり;X、Y、R、R、R、R、R、およびRは前記の第1の態様と同義である)の構造を有するか、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩である。5から6員の単環式ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルである。適切な6から10員の2環式ヘテロシクリル基の例は、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、および2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンである。好ましくは、RはHである。この実施態様の1つの例において、XはNであり、YはCRである。この実施態様の別の例の1つにおいて、XはCRであり、YはNである。Rは前記の第1の態様と同義である。
【0087】
実施態様の1つにおいて、Gが1から2環式のヘテロアリール基(それぞれが0から3個のRで置換される)である式(I)の化合物が提供される。この実施態様の化合物は、式(Ih):
【化14】

(ここで、Cyは単環式ヘテロアリールおよび2環式ヘテロアリール基から選択され;sは0、1、2、または3であり;X、Y、R、R、R、R、R、およびRは前記の第1の態様と同義である)の構造を有するか、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩である。適切な単環式ヘテロアリール基の例は、例えば、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、およびピリジニルである。適切な2環式ヘテロアリール基の例は、例えば、インドリルおよびベンゾフラニルである。好ましくは、RはHである。この実施態様の1つの例において、XはNであり、YはCRである。この実施態様の別の例の1つにおいて、XはCRであり、YはNである。Rは前記の第1の態様と同義である。
【0088】
別の実施態様の1つにおいて、式(I)
[式中:
Gは:
i)−NR(CR(フェニル)であるか;
ii)アルキル、フェニル、−NR、−NRC(O)O(アルキル)、−C(O)(アルキル)、−C(O)(フェニル)および/または−C(O)(ベンジル)から独立して選択される0から3個の置換基で置換された1から2環式のヘテロアリールまたは1から2環式のヘテロシクリルであるか;
iii)
【化15】

(ここで、WはCR(OR)、C=CR、NR、またはNC(O)CR(フェニル)であるか;WはCRであり、
a)各Rはハロであるか;
b)RおよびRはそれらが結合した炭素原子と共に、−OH、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−CF、=O、−C(O)OH、−C(O)(C1−6アルキル)、1から2環式のアリールおよび/または1から2環式のヘテロアリールから独立して選択される0から2個の置換基で置換された5から7員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する)であるか;
iv)ナフタレニルであるか;−OH、アルキル、フルオロアルキル、ハロ、−CN、−NR、−C(O)OH、アルコキシ、−CRO(アルキル)、−CHNRC(O)(アルキル)、−CHNRC(O)(フェニル)、−C(O)(アルキル)、−C(O)(ヘテロシクリル)、フェノキシ、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NR(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NRCR(ヘテロアリール)、−NRS(O)(アルキル)、−NRS(O)(フェニル)、−NRC(O)(フェニル)、−NRC(O)(アルキルフェニル)、および/または−NRC(O)NR(フェニル)から独立して選択される0から3個の置換基で置換されたフェニルであるか;
v)
【化16】

であるか;
vi)−OH、ハロ、−CF、=O、−OC(O)(フェニル)、−NRC(O)(フェニル)、−NRCR(メトキシフェニル)、−NRC(O)NR(チアゾリル)、
【化17】

および/または
【化18】

から独立して選択される0から2個の置換基で置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニルであるか;
vii)
【化19】

であり;
はH、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)NR(C1−4アルキル)、または−C(O)NR(単環式ヘテロアリール)であり;
各Rは独立してHおよび/またはC1−6アルキルであり;mは1または2であり;vは1または2であり;X、Y、R、R、R、R、R、R、R、R、Q、Q、およびqは前記の第1の態様と同義である]
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、RはHである。この実施態様の1つの例において、XはNであり、YはCRである。この実施態様の別の例の1つにおいて、XはCRであり、YはNである。
【0089】
実施態様の別の1つにおいて、式(I)
[式中:
Gは:
i)アルキル、フェニル、−NR、−NRC(O)O(アルキル)、−C(O)(アルキル)、−C(O)(フェニル)および/または−C(O)(ベンジル)から独立して選択される0から3個の置換基で置換された1から2環式のヘテロアリールまたは1から2環式のヘテロシクリルであるか;
ii)
【化20】

(ここで、WはCR(OR)、C=CR、NR、またはNC(O)CR(フェニル)である)であり;WはCRであり、
a)各Rはハロであるか;
b)RおよびRはそれらが結合した炭素原子と共に、−OH、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−CF、=O、1から2環式のアリールおよび/または1から2環式のヘテロアリールから独立して選択される0から2個の置換基で置換された5から7員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する)であるか;
iii)ナフタレニルであるか;−OH、アルキル、フルオロアルキル、ハロ、−CN、−NR、アルコキシ、−CRO(アルキル)、−CHNRC(O)(アルキル)、−CHNRC(O)(フェニル)、−C(O)(アルキル)、−C(O)(ヘテロシクリル)、フェノキシ、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NR(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NRCR(ヘテロアリール)、−NRS(O)(アルキル)、−NRS(O)(フェニル)、−NRC(O)(フェニル)、−NRC(O)(アルキルフェニル)および/または−NRC(O)NR(フェニル)から独立して選択される0から3個の置換基で置換されたフェニルであるか;
iv)
【化21】

であるか;
v)−OH、ハロ、−CF、=O、−OC(O)(フェニル)、−NRC(O)(フェニル)、−NRCR(メトキシフェニル)、−NRC(O)NR(チアゾリル)、
【化22】

および/または
【化23】

から独立して選択される0から2個の置換基で置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニルであるか;
vi)
【化24】

であり;
はH、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)NR(C1−4アルキル)、または−C(O)NR(単環式ヘテロアリール)であり;
各Rは独立してHおよび/またはC1−6アルキルであり;mは1または2であり;vは1または2であり;X、Y、R、R、R、R、R、R、R、R、Q、Q、およびqは前記の第1の態様と同義である]
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、RはHである。この実施態様の1つの例において、XはNであり、YはCRである。この実施態様の別の例の1つにおいて、XはCRであり、YはNである。
【0090】
実施態様の1つにおいて、式(I)
[式中:
はH、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、または−(CHフェニル(ここで、該フェニルは0から4個のRで置換される)であり;
およびRの一方はH、ハロ、−CH、−CF、−CN、−NH、−OH、C1−3アルコキシ、−OCF、−C(O)NR(C1−2アルキル)、−NR(C1−2アルキル)、−NRS(O)(C1−2アルキル)、−NRS(O)(フェニル)、−NRC(O)(フェニル)、ピロリジン−2,5−ジオン、−NRC(O)NR(フェニル)、−NRS(O)(ピロリジニル)、−S(O)(C1−4アルキル)、−NRS(O)(C1−4アルキル)、−NRS(O)(フルオロフェニル)、−NRS(O)(ビフェニル)、−NRS(O)(ナフタレニル)、−NRS(O)(イミダゾリル)、−NRS(O)(クロロチオフェニル)、−NRS(O)(ベンジル)、−NRS(O)(ピリジニル)、−NR(S(O)(C1−4ハロアルキル)、−N(S(O)(C1−4ハロアルキル))、または−NRC(O)O(C1−4アルキル)であり;
およびRの他方は:
a)H、ハロ、−CN、またはC1−6アルコキシであるか;
b)−L−Aであるか;
c)−L−C(O)−Aであり;
ここで、Lは結合または−(CR−であり;AはA、A、およびAから選択され:
はC1−6アルキルまたはC5−7シクロアルキルであり、−OH、−NH、C1−3アルコキシ、−C(O)NH、−C(O)(C1−6アルキル)、−C(O)OR、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C(O)NR(C1−6アルキル)、−C(O)NR(C1−6ヒドロキシアルキル)、−C(O)NR(ヘテロシクリル)、−NRC(O)(C1−6アルキル)、−C(O)NR(CRNH(C1−6アルキル)および/または−C(O)NR(CRN(C1−6アルキル)から独立して選択される0から3個の置換基でそれぞれ独立して置換され;
は、N、Oおよび/またはSから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を有する4から6員のヘテロシクリルまたは5から6員のヘテロアリールであり、−OH、=O、C1−6アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C3−6シクロアルキル、−C(O)(C1−6アルキル)、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C(O)NR(C1−6アルキル)、−C(O)NR(C1−6ヒドロキシアルキル)、−C(O)NR(C3−6シクロアルキル)、−C(O)NR(CRNH(C1−6アルキル)、−C(O)NR(フェニル)、−C(O)NR(CRN(C1−6アルキル)、−C(O)NR、−NRC(O)(C1−6アルキル)、−C(O)O(C1−4アルキル)および/または−C(O)O(ベンジル)から独立して選択される0から4個の置換基で置換され;
は−OH、−NH、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、ジ−(C1−2アルキル)N−オキシド、−NR(C1−6ヒドロキシアルキル)、−NR(C3−7シクロアルキル)、−NR(CRNH(C1−6アルキル)、−NR(CRN(C1−6アルキル)、−NR(フェニル)、−NRC(O)(C1−6アルキル)、−S(C1−6アルキル)、−S(O)(C1−6アルキル)、−S(O)(C1−4フルオロアルキル)、−S(O)NR、−S(O)(CRN(C1−2アルキル)、−O(CRCR(C1−2アルコキシ)、−O(CRNR(C3−6シクロアルキル)、−O(CRN(C1−2アルキル)、−NRC(O)NR、−NRC(O)A、−NR、−NRC(O)(CR、または−O(CRであり;
Gは:
i)−NR(CR(フェニル)であるか;
ii)−OH、=O、C1−6アルキル、−CRC(O)OH、−CRC(O)O(C1−4アルキル)、−CRC(O)NH(フェニル)、−CRS(O)(フェニル)、フェニル、−NR(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(O)O(C1−6アルキル)、−C(O)(C1−4アルキル)、−C(O)(フェニル)および/または−C(O)(ベンジル)から独立して選択される0から3個の置換基で置換された1から2環式のヘテロアリールまたは1から2環式のヘテロシクリルであるか;
iii)
【化25】

(ここで、WはCR(OR)、C=CR、NH、N(C1−6アルキル)、またはNC(O)CR(フェニル)であるか;WはCRであり、
a)各Rはハロであるか;
b)RおよびRはそれらが結合した炭素原子と共に、−OH、−C(O)OH、−C(O)(C1−4アルキル)、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、ハロ、−CF、=O、1から2環式のアリールおよび/または1から2環式のヘテロアリールから独立して選択される0から2個の置換基で置換された5から7員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する)であるか;
iv)ナフタレニルであるか;−OH、C1−6アルキル、C1−4フルオロアルキル、ハロ、−CN、−NR、C1−4アルコキシ、−C(O)OH、−CRO(C1−6アルキル)、−CHNRC(O)(C1−6アルキル)、−CHNRC(O)(フェニル)、−C(O)(C1−6アルキル)、−C(O)(ヘテロシクリル)、フェノキシ、−C(O)O(C1−6アルキル)、−C(O)NR(C1−6アルキル)、−C(O)N(C1−6アルキル)、−C(O)NRCR(ヘテロアリール)、−NRS(O)(C1−6アルキル)、−NRS(O)(フェニル)、−NRC(O)(フェニル)、−NRC(O)(C1−6アルキルフェニル)および/または−NRC(O)NR(フェニル)から独立して選択される0から3個の置換基で置換されたフェニルであるか;
v)
【化26】

であるか;
vi)−OH、ハロ、−CF、=O、−OC(O)(フェニル)、−NRC(O)(フェニル)、−NRCR(メトキシフェニル)、−NRC(O)NR(チアゾリル)、
【化27】

および/または
【化28】

から独立して選択される0から2個の置換基で置換されたC3−6シクロアルキルまたはC4−6シクロアルケニルであるか;
vii)
【化29】

であり;
は:
a)H、−OH、−C(O)OR、−C(O)NR(フェニル)、−C(O)NR(C1−6アルキルフェニル)、−OC(O)(フェニル)、−O(フェニル)、フェニル、−NR、−NR(ピリミジニル)、−N(ピリミジニル)、C1−4ヒドロアルキル、C1−4アミノアルキル、−(CRC(O)O(C1−4アルキル)、−(CRNRC(O)O(C1−4アルキル)、インドリル、イミダゾリジノニル、またはピロリジノニルであるか;
b)−NRC(O)−Qであるか;
c)−NRC(O)CR−Qであるか;
d)
【化30】

(ここで、各Rは独立してC1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、ハロ、−OH、−C(O)(C1−6アルキル)、−NRC(O)(C1−6アルキル)、−C(O)O(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、C1−6フルオロアルコキシ、−NR、−N(C1−6アルキル)、−S(O)(C1−6アルキル)、−NRC(O)O(C1−6アルキル)、フェノキシ、−CRNRC(O)(C1−6アルキル)、および/またはアリール、ヘテロアリールおよび/またはヘテロシクリルから独立して選択される環状基(ここで、該環状基はC1−6アルキル、−OH、ハロ、C1−2ハロアルキル、−NR、C1−4アルコキシ、=Oおよび/または−CNから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換される)から選択される)であるか;
e)−NRS(O)−Qであるか;
f)−NRC(O)NR−Qであり;
は:
a)H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−N(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、フェノキシ、またはベンゾフェノニルであるか;
b)C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール(そのそれぞれが、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ、−CN、−OH、=O、−NR、C1−6フルオロアルキル、C1−6アルコキシ、−S(C1−6アルキル)、−C(O)(C1−6アルキル)、−C(O)O(C1−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、C1−6アルキルフェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、(C1−6フルオロアルキル)フェニルおよび/またはピリジニルから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換される)であるか;
c)−(CRN(C1−6アルキル)、−(CR(フェニル)、または−(CR(フラニル)であり;
各Rは独立して−OH、−NH、C1−6アルキル、ハロ、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシおよび/またはC1−6ハロアルコキシであり;
mは1または2であり;vは1または2であり;R、R、n、q、t、v、およびwは前記の第1の態様と同義である]
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、RはHである。この実施態様の1つの例において、XはNであり、YはCRである。この実施態様の別の例の1つにおいて、XはCRであり、YはNである。
【0091】
実施態様の1つにおいて、式(I)
[式中:
はHまたはC1−2アルコキシであり;
およびRの一方はH、ハロ、C1−2アルコキシ、−C(O)NR(C1−2アルキル)、−NR(C1−2アルキル)、−NRS(O)(C1−2アルキル)、−NRS(O)(フェニル)、−C(O)NH(C1−2アルキル)、−N(CH)C(O)(フェニル)、ピロリジン−2,5−ジオン、−NRC(O)NR(フェニル)、−CHS(O)(ピロリジニル)、−S(O)(C1−2アルキル)、−NRS(O)(C1−2アルキル)、−NRS(O)(フルオロフェニル)、−NRS(O)(ビフェニル)、−NRS(O)(ナフタレニル)、−NRS(O)(イミダゾリル)、−NRS(O)(クロロチオフェニル)、−NRS(O)(ベンジル)、−NRS(O)(ピリジニル)、−NR(S(O)(C1−4クロロアルキル)、−N(S(O)(C1−4クロロアルキル))、または−NRC(O)O(C1−4アルキル)であり;
およびRの他方は:
a)H、ハロ、−CN、またはC1−2アルコキシであるか;
b)−L−Aであるか;
c)−L−C(O)−Aであり;
ここで、Lは結合または−(CR−であり;AはA、A、およびAから選択され、ここで:
はC1−4アルキルまたはC5−7シクロアルキルであり、−OH、−NH、C1−2アルコキシ、−C(O)(C1−6アルキル)、−C(O)OR、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C(O)NR(C1−6アルキル)、−C(O)NR(C1−6ヒドロキシアルキル)、−C(O)NR(ヘテロシクリル)、−C(O)NR(CRNH(C1−6アルキル)、−C(O)NR(CRN(C1−6アルキル)および/または−NRC(O)(C1−6アルキル)から独立して選択される0から2個の置換基でそれぞれ独立して置換され;
は、N、Oおよび/またはSから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を有する4から6員のヘテロシクリルまたは5から6員のヘテロアリールであり、−OH、=O、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C3−5シクロアルキル、−C(O)(C1−4アルキル)、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−C(O)NR(C1−4アルキル)、−C(O)NR(C1−4ヒドロキシアルキル)、−C(O)NR(C3−4シクロアルキル)、−C(O)NR(CRNH(C1−4アルキル)、−C(O)NR(フェニル)、−C(O)NR(CRN(C1−4アルキル)、−C(O)NR、−NRC(O)(C1−4アルキル)、−C(O)O(C1−4アルキル)および/または−C(O)O(ベンジル)から独立して選択される0から4個の置換基で置換され;
は−OH、−NH、C1−4アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、ジ−(C1−2アルキル)N−オキシド、−NR(C1−4ヒドロキシアルキル)、−NR(C3−6シクロアルキル)、−NR(CRNH(C1−4アルキル)、−NR(CRN(C1−4アルキル)、−NR(フェニル)、−NRC(O)(C1−4アルキル)、−NRC(O)(C1−4アルキル)、−S(C1−4アルキル)、−S(O)(C1−4アルキル)、−S(O)(C1−3フルオロアルキル)、−S(O)NR、−S(O)(CRN(C1−2アルキル)、−O(CRCR(C1−2アルコキシ)、−O(CRNR(C3−6シクロアルキル)、−O(CRN(C1−2アルキル)、−NRC(O)NR、−NRC(O)A、−NR、−NRC(O)(CR、または−O(CRであり;
Gは:
i)−NR(CR(フェニル)であるか;
ii)−OH、=O、C1−6アルキル、−CRC(O)OH、−CRC(O)O(C1−4アルキル)、−CRC(O)NH(フェニル)、−CRS(O)(フェニル)、フェニル、−NR(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(O)O(C1−6アルキル)、−C(O)(C1−4アルキル)、−C(O)(フェニル)および/または−C(O)(ベンジル)から独立して選択される0から3個の置換基で置換された1から2環式のヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるか;
iii)
【化31】

(ここで、WはCR(OR)、C=CR、NH、N(C1−6アルキル)、またはNC(O)CR(フェニル)であるか;WはCRであり、
a)各Rはハロであるか;
b)RおよびRはそれらが結合した炭素原子と共に、C1−4アルキル、−C(O)OH、−C(O)O(C1−4アルキル)、=O、1から2環式のアリールおよび/または1から2環式のヘテロアリールから独立して選択される0から2個の置換基で置換された5から7員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する)であるか;
iv)ナフタレニルであるか;−OH、C1−6アルキル、C1−2フルオロアルキル、ハロ、−CN、−NR、C1−4アルコキシ、−C(O)OH、−CRO(C1−4アルキル)、−CHNRC(O)(C1−4アルキル)、−CHNRC(O)(フェニル)、−C(O)(C1−4アルキル)、−C(O)−(ヘテロシクリル)、フェノキシ、−C(O)O(C1−6アルキル)、−C(O)NR(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)、−C(O)NRCR(ヘテロアリール)、−NRS(O)(C1−4アルキル)、−NRS(O)(フェニル)、−NRC(O)(フェニル)、−NRC(O)(C1−6アルキルフェニル)および/または−NRC(O)NR(フェニル)から独立して選択される0から3個の置換基で置換されたフェニルであるか;
v)
【化32】

であるか;
vi)
【化33】

であるか;
vii)−OH、=O、−OC(O)(フェニル)、−NRC(O)(フェニル)、−NRCR(メトキシフェニル)、−NRC(O)NR(チアゾリル)、
【化34】

および/または
【化35】

から独立して選択される0から2個の置換基で置換されたシクロヘキシルまたはシクロヘキセニルであるか;
viii)
【化36】

であり;
ここで、Qは:
a)H、−OH、−C(O)OR、−C(O)NR(フェニル)、−C(O)NR(C1−6アルキルフェニル)、−OC(O)(フェニル)、−O(フェニル)、フェニル、−NR、−NR(ピリミジニル)、−N(ピリミジニル)、C1−4ヒドロアルキル、C1−4アミノアルキル、−(CRC(O)O(C1−4アルキル)、−(CRNRC(O)O(C1−4アルキル)、インドリル、イミダゾリジノニル、またはピロリジノニルであるか;
b)−NRC(O)−B(ここで、BはC1−4アルキル;C1−4アルコキシ;C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで適宜置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;フェノキシ;ベンゾフェノニル;またはC1−4アルキル、C1−2フルオロアルキル、もしくはC1−4アルコキシで適宜置換されていてもよい1から3環式のアリールである)であるか;
c)−NRC(O)−B(ここで、Bは、C1−4アルキル、−NR、ハロ、C1−2フルオロアルキル、−CN、=O、C1−4アルコキシ、−C(O)(C1−4アルキル)および/またはピリジニルから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換された1から2環式のヘテロシクリルまたはヘテロアリールである)であるか;
d)−NRC(O)CR−B(ここで、Bは−N(C1−6アルキル)、フェニル、またはC1−4アルキル、−OH、−CN、ハロおよび/またはC1−4アルコキシから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換された1から2環式のヘテロアリールであるか;
e)
【化37】

(ここで、各Rは独立してC1−6アルキル、C1−2フルオロアルキル、ハロ、−OH、−C(O)(C1−4アルキル)、−NRC(O)(C1−4アルキル)、−C(O)O(C1−4アルキル)、C1−4アルコキシ、C1−4フルオロアルコキシ、−NR、−N(C1−4アルキル)、−S(O)(C1−4アルキル)、−NRC(O)O(C1−6アルキル)、−CRNRC(O)(C1−6アルキル)、フェノキシおよび/またはアリール、ヘテロアリールおよび/またはヘテロシクリルから独立して選択される環状基(ここで、該環状基はC1−6アルキル、−OH、ハロ、C1−2ハロアルキル、−NR、C1−4アルコキシ、=Oおよび/または−CNから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換される)である)であるか;
f)−NHS(O)−B(ここで、BはC1−4アルキル、ハロ、−NR、C1−4アルコキシおよび/またはC1−2フルオロアルキルから独立して選択される0から3個の置換基で置換されたフェニルまたは単環式ヘテロアリールである)であるか;
g)−NRC(O)NR−B(ここで、Bはハロ、C1−6アルキル、−CN、−NR、C1−2フルオロアルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)O(C1−6アルキル)、−S(C1−2アルキル)、−C(O)(C1−4アルキル)および/または−O(C3−6シクロアルキル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換されたフェニルである)であるか;
h)−NRC(O)NR−B(ここで、BはC1−4アルキル、ハロ、C1−4フルオロアルキル、C3−6シクロアルキル、−S(C1−3アルキル)および/または−C(O)O(C1−4アルキル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールである)であるか;
i)−NRC(O)NR−B(ここで、BはC1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、−(CR(フェニル)、または−(CR(フラニル)である)であり;
各Rは独立して−OH、−NH、C1−6アルキル、ハロ、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシおよび/またはC1−4ハロアルコキシであり;
mは1または2であり;
vは1または2であり;R、R、q、t、v、およびwは前記の第1の態様と同義である]
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、RはHである。この実施態様の1つの例において、XはNであり、YはCRである。この実施態様の別の例の1つにおいて、XはCRであり、YはNである。
【0092】
実施態様の1つにおいて、式(I)
[式中:
はHであり;
はH、F、またはBrであり;
はC1−2アルコキシであり、RはHであり、RはHであるか;
はHであり、Rはハロであり、RはN、O,および/またはSから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員のヘテロシクリル(C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキルおよび/または−C(O)(C1−4アルキル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換される)であるか;
はHであり、RはH、−OCH、−NH(CH)、−C(O)NHCH、−N(CH)C(O)(フェニル)、ピロリジン−2,5−ジオン、−N(CH)C(O)NH(フェニル)、−CHS(O)(ピロリジニル)、−S(O)CH、−NRS(O)CH、−NRS(O)CHCH、−NRS(O)(フェニル)、−NRS(O)(フルオロフェニル)、−NRS(O)(ビフェニル)、−NRS(O)(ナフタレニル)、−NRS(O)(クロロチオフェニル)、−NRS(O)(イミダゾリル)、−NRS(O)(ベンジル)、−NRS(O)(ピリジニル)、−NR(S(O)CHCHCHCl)、−N(S(O)CHCHCHCl)、または−NRC(O)O(ブチル)であり、Rは:
a)H、ハロ、または−CNであるか;
b)−L−Aであるか;
c)−L−C(O)−Aであり;
ここで、Lは結合または−(CR−であり;AはA、A、およびAから選択され;ここで:
は−OH、−NH、−OCH、−C(O)OH、−NH(C1−2アルキル)および/または−N(C1−2アルキル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換されたC1−4アルキルであり;
はN、Oおよび/またはSから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を有する4から6員のヘテロシクリルまたは5から6員のヘテロアリールであり、−OH、=O、C1−3アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、C3−4シクロアルキル、−C(O)(C1−2アルキル)、−C(O)O(C1−4アルキル)および/または−C(O)O(ベンジル)から独立して選択される0から4個の置換基で置換され;
は−OH、−NH、C1−4アルコキシ、−OCHCH(OCHCH、−OCHCHNH(シクロプロピル)、−OCHCH(ピロリジニル))、−OCHCHN(CH、N,N−ジメチルエタミンオキシド、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−2アルキル)、−NH(C1−2ヒドロキシアルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−NH(CHNH(C1−4アルキル)、−NH(CHN(C1−2アルキル)、−NH(フェニル)、−NHC(O)(C1−2アルキル)、−S(C1−4アルキル)、−S(O)(C1−4アルキル)、−S(O)(C1−2フルオロアルキル)、−S(O)NR、−S(O)(CHN(C1−2アルキル)、−NHC(O)A、−NHA、−NHC(O)(CH、または−O(CHであり;
Gは:
i)−NR(CR(フェニル)であるか;
ii)−OH、=O、C1−4アルキル、−CHC(O)OH、−CHC(O)NH(フェニル)、−CHC(O)O(C1−2アルキル)、−CHS(O)(フェニル)、フェニル、−NR(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)(C1−4アルキル)、−C(O)(フェニル)および/または−C(O)(ベンジル)から独立して選択される0から3個の置換基で置換された1から2環式のヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるか;
iii)
【化38】

(ここで、WはCH(OH)、C=CH、NH、N(C1−4アルキル)、またはNC(O)CR(フェニル)であるか;WはCRであり、
a)各Rはハロであるか;
b)RおよびRはそれらが結合した炭素原子と共に、−C(O)OH、−CH(CH、−C(O)OCHCH、=O、フェニル、ピリジニルおよび/またはナフタレニルから独立して選択される0から2個の置換基で置換された5から6員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する)であるか;
iv)ナフタレニルであるか;−OH、C1−4アルキル、C1−2フルオロアルキル、ハロ、−CN、−NR、C1−4アルコキシ、−CHO(C1−4アルキル)、−CHNHC(O)(C1−4アルキル)、−CHNRC(O)(フェニル)、−C(O)(C1−4アルキル)、−C(O)(ヘテロシクリル)、フェノキシ、−C(O)OH、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)NR(C1−2アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)、−C(O)NRCR(フラニル)、−NRS(O)(C1−4アルキル)、−NRS(O)(フェニル)、−NRC(O)(フェニル)、−NRC(O)(C1−4アルキルフェニル)および/または−NRC(O)NR(フェニル)から独立して選択される0から3個の置換基で置換されたフェニルであるか;
v)
【化39】

であるか;
vi)
【化40】

であるか;
vii)−OH、=O、−OC(O)(フェニル)、−NHC(O)(フェニル)、−NHCH(CH)(メトキシフェニル)、または−NHC(O)NH(チアゾリル)から独立して選択される0から1個の置換基で置換されたシクロヘキシルまたはシクロヘキセニルであるか;
viii)
【化41】

であり;
ここで、Qは:
a)H、−OH、−C(O)OH、−C(O)NR(フェニル)、−C(O)NR(C1−4アルキルフェニル)、−OC(O)(フェニル)、−O(フェニル)、−NR、−NR(ピリミジニル)、−N(ピリミジニル)、−CHOH、−CHNH、−CHC(O)OCHCH、−CHNHC(O)O(ブチル)、−CHCHNHC(O)O(ブチル)、フェニル、インドリル、イミダゾリジノニル、またはピロリジノニルであるか;
b)−NHC(O)−B(ここで、BはC1−4アルキル;C1−4アルコキシ;C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで適宜置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;フェノキシ;ベンゾフェノニル;C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで適宜置換されていてもよい2または3環式のアリールである)であるか;
c)−NHC(O)−B(ここで、BはC1−4アルキル、−NR、ハロ、C1−2フルオロアルキル、−CN、=O、C1−4アルコキシ、−C(O)O(C1−4アルキル)および/またはピリジニルから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換された1から2環式のヘテロシクリルまたはヘテロアリールである)であるか;
d)−NHC(O)CH−B(ここで、Bは−N(C1−4アルキル)、フェニル、またはC1−4アルキル、−OH、−CN、ハロおよび/またはC1−3アルコキシから独立して選択される1から2環式のヘテロアリールである)であるか;
e)
【化42】

(ここで、各Rは独立してC1−4アルキル、C1−2フルオロアルキル、ハロ、−OH、−C(O)(C1−4アルキル)、−NRC(O)(C1−4アルキル)、−C(O)O(C1−4アルキル)、C1−4アルコキシ、−O(C1−4フルオロアルキル)、−NH、−N(C1−4アルキル)、−S(O)(C1−2アルキル)、−NRC(O)O(C1−4アルキル)、−CRNRC(O)(C1−4アルキル)、フェノキシ、フェニル、1から3環式のヘテロシクリル、または1から3環式のヘテロアリールであり、ここで、該フェニル、該ヘテロシクリル、および該ヘテロアリールは、C1−4アルキル、−OH、ハロ、C1−2ハロアルキル、−NR、C1−4アルコキシ、=Oおよび/または−CNから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換される)であるか;
f)−NHS(O)−B(ここで、Bは、C1−4アルキル、ハロ、−NR、C1−4アルコキシおよび/またはC1−2フルオロアルキルから独立して選択されるおよびから3個の置換基で置換されたフェニルまたは単環式ヘテロアリールである)であるか;
g)−NHC(O)NH−B(ここで、Bは、ハロ、C1−4アルキル、−CN、−NR、C1−2フルオロアルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)O(C1−4アルキル)、−S(C1−2アルキル)、−C(O)(C1−4アルキル)および/または−O(C3−6シクロアルキル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換されたフェニルである)であるか;
h)−NHC(O)NH−B(ここで、Bは、C1−4アルキル、ハロ、C1−4フルオロアルキル、C3−6シクロアルキル、−S(C1−2アルキル)および/または−C(O)O(C1−4アルキル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールである)であるか;
i)−NHC(O)NH−B(ここで、BはC1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、ベンジル、−CRCR−(フェニル)、または−CR−(フラニル)である)であり;
各Rは独立してH、−CHおよび/または−CHOHであり;
各qは独立して1または2であり;
tは1または2であり;Rおよびwは前記の第1の態様と同義である]
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される、好ましくは、RはHである。この実施態様の1つの例において、XはNであり、YはCRである。この実施態様の別の例の1つにおいて、XはCRであり、YはNである。
【0093】
実施態様の1つにおいて、式(I)
[式中:
は−OCHであり、RはHであり、RはHであるか;
はHであり、RはFであり、RはモルホリニルまたはN−メチルピペラジニルであるか;
はHであり、Rは−OCHであり、RはH、−OCHCH(OCHCH、−OCHCHN(CH、−OCHCHNH(シクロプロピル)、または−OCHCH(ピロリジニル)であるか;
はHであり、Rは−NH(CH)、−C(O)NHCH、−N(CH)C(O)(フェニル)、ピロリジン−2,5−ジオン、−N(CH)C(O)NH(フェニル)、−CHS(O)(ピロリジニル)、−S(O)CH、−NRS(O)CH、−NRS(O)CHCH、−NRS(O)(フェニル)、−N(CH)S(O)(フルオロフェニル)、−N(CH)S(O)(ビフェニル)、−N(CH)S(O)(ナフタレニル)、−N(CH)S(O)(イミダゾリル)、−N(CH)S(O)(クロロチオフェニル)、−N(CH)S(O)(ベンジル)、−N(CH)S(O)(ピリジニル)、−NH(S(O)CHCHCHCl)、−N(S(O)CHCHCHCl)、または−N(CH)C(O)O(ブチル)であり、RはHまたは−C(O)(モルホリニル)であるか;
はHであり、RはHであり、RはH、F、−CN、エチル、ブチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノエチル、N,N−ジメチルエタミンオキシド、−OCH、−NHC(O)CH、−NH、−N(エチル)、−C(O)CH、−C(O)OH、−C(O)O(ブチル)、−C(O)NH(シクロプロピル)、−C(O)NH(ブチル)、−C(O)NH(フェニル)、−C(O)N(CH、−C(O)N(エチル)、−C(O)NHCHCHN(CH、−C(O)NH(ヒドロキシエチル)、−C(CHCHOH、−C(CHC(O)OCHCH、−CHCHNH(ブチル)、−CHCH(アゼチジニル)、−CHCH(イミダゾリル)、−CHCH(ピロリジニル)、−C(CHC(O)NH(オキセタニル)、−CHCH(CHOH)NHC(O)(ピロリジニル)、−CHCH(CHOH)NHC(O)(ピペリジニル)、−C(CHC(O)NHCHCHN(CH、−NHC(O)CH(ピロリジニル)、−C(CHC(O)NH(シクロプロピル)、−C(CHC(O)NHCHCHOH、−S(O)N(CH、−C(CHC(O)OH、−S(O)CH、−S(O)CF、−S(O)CHCHN(CHCH、ピロリジニル、オキサゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、4−ヒドロキシモルホリニル、モルホリノニル、ピペリジニル、N−メチルピペリジニル、N−(ブチル−OC(O))ピペリジニル、1−(エチル−OC(O))−4−メチルピペリジニル、1,4−ジメチルピペリジニル、N−アセチルピペラジニル、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、N−エチルピペラジニル、N−プロピルピペラジニル、N−シクロプロピル−ピペラジニル、N−シクロブチルピペラジニル、N−(ベンジル−OC(O))ピペラジニル、−C(O)(アゼチジニル)、−C(O)(ピロリジニル)、−C(O)(モルホリニル)、−C(O)(ピペリジニル)、−C(O)(N−メチルピペラジニル)、−C(O)(N−ヒドロキシエチルピペラジニル)、−CH(モルホリニル)、−CH(オキサゾリジノニル)、
【化43】

であり;
Gは:
i)−NRCH−(フェニル)または−NRCHCH−(フェニル)であるか;
ii)チオフェニル;メチルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ピリジニル;インドリル;イソインドリニル;ベンゾフラニル;N−メチルピラゾリル;ジメチルモルホリニル;フェニル、−CHC(O)OH、−CHC(O)NH(フェニル)、または−CHS(O)(フェニル)で適宜置換されていてもよいモルホリニル;=O、−CHC(O)OCH、または−C(O)(ベンジル)で適宜置換されていてもよいピペリジニル;−CHC(O)OCHで置換されたN−メチルピペラジニル;−NH(プロピル)または−N(プロピル)(C(O)(O−ブチル)で置換されたチアゾリル;または−C(O)(フェニル)、−C(O)CH、もしくは−C(O)ブチルから選択される0もしくは1個の置換基で置換された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルであるか;
iii)
【化44】

であるか;
vi)ナフタレニルであるか;−OH、−CH、プロピル、F、Cl、−CF、−CN、−NH、C1−3アルコキシ、−CHOCH、−CHNHC(O)CH、−CHNHC(O)(フェニル)、−C(O)CH、−C(O)−(ピロリジニル)、フェノキシ、−C(O)OH、−C(O)O−(t−ブチル)、−C(O)NHCH、−C(O)N(CH、−C(O)NHCH(フラニル)、−NHS(O)(CH)、−NHS(O)(フェニル)、−NHC(O)(フェニル)、−NHC(O)(t−ブチルフェニル)および/または−NHC(O)NH(フェニル)から独立して選択される0から3個の置換基で置換されたフェニルであるか;
v)
【化45】

(ここで、Qは:
a)H、−C(O)OH、−C(O)NH(t−ブチルフェニル)、−O(フェニル)、−NH、−NH(ピリミジニル)、−N(ピリミジニル)、−N(CH)C(O)(フェニル)、−CHOH、−CHNH、−CHC(O)OCHCH、−CHNHC(O)O(ブチル)、−CHCHNHC(O)O(ブチル)、またはインドリルであるか;
b)−NHC(O)−B(ここで、Bは−CH、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ブチルシクロヘキシル、t−ブトキシ、フェノキシ、ベンゾフェノニル、ナフタレニル、メトキシナフタレニル、またはアントラニルである)であるか;
c)−NHC(O)−B(ここで、Bはピペリジニル、フラニル、モルホリニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キノリノニル、キノキサリニル、2,3−ジヒドロベンゾジオキシニル、フルオレノニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、またはピリミジニルであり、そのそれぞれが−CH、プロピル、ブチル、−NH、Cl、−CF、−C(O)O(ブチル)および/またはピリジニルから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換される)であるか;
d)−NHC(O)CH−B(ここで、Bは−N(CH、フェニル、ピリジニル、またはメチルインドリルである)であるか;
e)
【化46】

(ここで、各Rは独立して−CH;ブチル;−CF;ハロ;−OH;−C(O)CH;−NHC(O)CH;−C(O)OCH;−C(O)OCHCH;−OCH;プロポキシ;−OCFCHF;−N(CH;−S(O)CH;−NHC(O)O(ブチル);−CHNHC(O)(t−ブチル);フェノキシ;ピロリル;チオフェニル;ピラゾリル;イミダゾリル;メチルオキサジアゾリル;トリアゾリル;テトラゾリル;メチルテトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピリジノニル;−CH、−OH、Fおよび/またはClから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換されたN−メチルピペリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クロメノニル、またはフェニルである)であるか;
f)−NHS(O)−B(ここで、Bはフェニル、トリフルオロメチルフェニル、チオフェニル、ジメチルイソオキサゾリル、またはメチルイミダゾリルである)であるか;
g)−NHC(O)NH−B(ここで、Bは、ハロ、−CH、エチル、ブチル、−CN、−CF、−OCH、−C(O)O(エチル)、−C(O)O(t−ブチル)、−SCH、−C(O)CHおよび/または−O(シクロペンチル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換されたフェニルである)であるか;
h)−NHC(O)NH−B(ここで、Bはピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、またはピリジニルであり、そのそれぞれが−CH、ブチル、Br、−CF、シクロプロピル、−S(エチル)および/または−C(O)O(エチル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換される)であるか;
i)−NHC(O)NH−B(ここで、Bはプロピル、クロロエチル、C5−6シクロアルキル、ベンジル、−CHCH−(フェニル)、または−CH−(フラニル)である)であるか;
vi)
【化47】

(ここで、QはH、−NH、フェニル、−C(O)OH、−NHC(O)(t−ブチル)、−NHC(O)(フェニル)、−NHC(O)(トリフルオロメチルフェニル)、−NHC(O)O(t−ブチル)、−C(O)NH(フェニル)、−C(O)NH(t−ブチルフェニル)、または−NHC(O)NH(メチルチアゾリル)である)であるか;
vii)
【化48】

(ここで、QはH、−OH、−OC(O)(フェニル)、−NHC(O)(フェニル)、−NHCH(CH)(メトキシフェニル)、または−NHC(O)NH(チアゾリル)である)であるか;
viii)
【化49】

であり;
ここで、RはHまたはCHである]
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、RはHである。この実施態様の1つの例において、XはNであり、YはCRである。この実施態様の別の例の1つにおいて、XはCRであり、YはNである。
【0094】
実施態様の別の1つにおいて、Gが0から3個の置換基で置換されたフェニルである式(I)の化合物を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。この実施態様の化合物は、式(Ij):
【化50】

[式中、
は独立して−OH、アルキル、フルオロアルキル、ハロ、−CN、−NR、−C(O)OH、アルコキシ、−CRO(アルキル)、−CHNRC(O)(アルキル)、−CHNRC(O)(フェニル)、−C(O)(アルキル)、−C(O)(ヘテロシクリル)、フェノキシ、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NR(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NRCR(ヘテロアリール)、−NRS(O)(アルキル)、−NRS(O)(フェニル)、−NRC(O)(フェニル)、−NRC(O)(アルキルフェニル)および/または−NRC(O)NR(フェニル)から選択され;
各Rは独立してHおよび/または−CHであり;
sは0、1、2、または3であり;
X、Y、R、R、R、R、R、およびRは前記の第1の態様と同義である]
を有するか、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩である。好ましくは、各Rは独立して−OH、C1−6アルキル、C1−4フルオロアルキル、ハロ、−CN、−NR、C1−4アルコキシ、−C(O)OH、−CRO(C1−6アルキル)、−CHNRC(O)(C1−6アルキル)、−CHNRC(O)(フェニル)、−C(O)(C1−6アルキル)、−C(O)(ヘテロシクリル)、フェノキシ、−C(O)O(C1−6アルキル)、−C(O)NR(C1−6アルキル)、−C(O)N(C1−6アルキル)、−C(O)NRCR(ヘテロアリール)、−NRS(O)(C1−6アルキル)、−NRS(O)(フェニル)、−NRC(O)(フェニル)、−NRC(O)(C1−6アルキルフェニル)および/または−NRC(O)NR(フェニル)から選択される。好ましくは、RはHである。この実施態様の1つの例において、XはNであり、YはCRである。この実施態様の別の例の1つにおいて、XはCRであり、YはNである。
【0095】
実施態様の別の1つにおいて、Gが0から3個のRで置換された5から6員の単環式ヘテロシクリルである式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。適切な5から6員の単環式ヘテロシクリル基の例は:
【化51】

(ここで、WはCH(OH)、C=CR、NH、N(アルキル)、NC(O)(フェニル)、NC(O)CR(フェニル)であるか、WはCRであり;各Rはハロであるか;RおよびRはそれらが結合した炭素原子と共に、−OH、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−CF、=O、1から2環式のアリールおよび/または1から2環式のヘテロアリールから独立して選択される0から2個の置換基で置換された5から7員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;mは1または2であり;sは0、1、2、または3であり、ただし、該5から6員の単環式ヘテロシクリルの置換基の総数は3またはそれ未満であり;X、Y、R、R、R、R、R、R、およびRは前記の第1の態様と同義である)である。好ましくは、RはHである。この実施態様の1つの例において、XはNであり、YはCRである。この実施態様の別の例の1つにおいて、XはCRであり、YはNである。適切なR基の例は、Q、C1−6アルキル、フェニル、−NR(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(O)O(C1−6アルキル)、−C(O)(C1−4アルキル)、−C(O)(フェニル)および/または−C(O)(ベンジル)、
【化52】

であり;ここで:
は:
a)H、−OH、−C(O)OR、−C(O)NR(フェニル)、−C(O)NR(C1−6アルキルフェニル)、−OC(O)(フェニル)、−O(フェニル)、フェニル、−NR、−NR(ピリミジニル)、−N(ピリミジニル)、C1−4ヒドロアルキル、C1−4アミノアルキル、−(CRC(O)O(C1−4アルキル)、−(CRNRC(O)O(C1−4アルキル)、インドリル、イミダゾリジノニル、またはピロリジノニルであるか;
b)−NRC(O)−Qであるか;
c)−NRC(O)CR−Qであるか;
d)
【化53】

(ここで、各Rは独立してC1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、ハロ、−OH、−C(O)(C1−6アルキル)、−NRC(O)(C1−6アルキル)、−C(O)O(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、C1−6フルオロアルコキシ、−NR、−N(C1−6アルキル)、−S(O)(C1−6アルキル)、−NRC(O)O(C1−6アルキル)、フェノキシ、−CRNRC(O)(C1−6アルキル)、および/またはアリール、ヘテロアリールおよび/またはヘテロシクリルから独立して選択される環状基(ここで、該環状基はC1−6アルキル、−OH、ハロ、C1−2ハロアルキル、−NR、C1−4アルコキシ、=Oおよび/または−CNから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換される)から選択される)であるか;
e)−NRS(O)−Qであるか;
f)−NRC(O)NR−Qであり;
は:
a)H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−N(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、フェノキシ、またはベンゾフェノニルであるか;
b)C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール(そのそれぞれが、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ、−CN、−OH、=O、−NR、C1−6フルオロアルキル、C1−6アルコキシ、−S(C1−6アルキル)、−C(O)(C1−6アルキル)、−C(O)O(C1−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、C1−6アルキルフェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、(C1−6フルオロアルキル)フェニルおよび/またはピリジニルから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換される)であるか;
c)−(CRN(C1−6アルキル)、−(CR(フェニル)、または−(CR(フラニル)であり;
各qは独立して1、2、および/または3であり;
vは1または2である)
である。Gが
【化54】

(ここで、sは0、1、2、または3であり、ただし、該5から6員の単環式ヘテロシクリルの置換基の総数は3またはそれ未満である)の化合物がこの実施態様に含まれる。
【0096】
実施態様の別の1つにおいて、Gが:
【化55】

(ここで、mは1または2であり;
、Z、およびZは独立してCH、CHR、NH、NR、O、および/またはSであり、安定なヘテロシクリル環を提供するよう選択され;
は:
a)H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−N(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、フェノキシ、またはベンゾフェノニルであるか;
b)C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール(そのそれぞれが、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ、−CN、−OH、=O、−NR、C1−6フルオロアルキル、C1−6アルコキシ、−S(C1−6アルキル)、−C(O)(C1−6アルキル)、−C(O)O(C1−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、C1−6アルキルフェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、(C1−6フルオロアルキル)フェニルおよび/またはピリジニルから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換される)であるか;
c)−(CRN(C1−6アルキル)、−(CR(フェニル)、または−(CR(フラニル)であり;
、R、R、およびqは前記の第1の態様と同義である)
である式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、RはHである。この実施態様の1つの例において、XはNであり、YはCRである。この実施態様の別の例の1つにおいて、XはCRであり、YはNである。
【0097】
実施態様の別の1つにおいて、Gが0から3個のRで置換されたシクロヘキシルまたはシクロヘキセニルである式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。この実施態様の化合物は、式(Ik):
【化56】

(ここで、sは0、1、2、または3であり;X、Y、R、R、R、R、R、およびRは前記の第1の態様と同義である)で表される構造を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を含む。好ましくは、RはHである。この実施態様の1つの例において、XはNであり、YはCRである。この実施態様の別の例の1つにおいて、XはCRであり、YはNである。適切なR基は、例えば、Q、−OH、ハロ、−CF、=O、−OC(O)(フェニル)、−NRC(O)(フェニル)、−NRCR(メトキシフェニル)、−NRC(O)NR(チアゾリル)、
【化57】

(ここで、vは1または2であり、QおよびQは前記の第1の態様と同義である)である。例えば、この実施態様は、Gが:
【化58】

(ここで、vは1または2であり;QおよびQは前記の第1の態様と同義である)である化合物を含む。
【0098】
実施態様の1つにおいて、式(I)
[式中:
XはNであり、YはCRであり;
はHであり;
はHであり;
およびRの一方はH、ハロ、C1−2アルコキシ、−C(O)NR(C1−2アルキル)、−NR(C1−2アルキル)、−NRS(O)(C1−2アルキル)、−NRS(O)(フェニル)、−C(O)NH(C1−2アルキル)、−N(CH)C(O)(フェニル)、ピロリジン−2,5−ジオン、−NRC(O)NR(フェニル)、−CHS(O)(ピロリジニル)、−S(O)(C1−2アルキル)、−NRS(O)(C1−2アルキル)、−NRS(O)(フルオロフェニル)、−NRS(O)(ビフェニル)、−NRS(O)(ナフタレニル)、−NRS(O)(イミダゾリル)、−NRS(O)(クロロチオフェニル)、−NRS(O)(ベンジル)、−NRS(O)(ピリジニル)、−NR(S(O)(C1−4クロロアルキル)、−N(S(O)(C1−4クロロアルキル))、または−NRC(O)O(C1−4アルキル)であり;
およびRの他方は:
a)H、ハロ、−CN、またはC1−2アルコキシであるか;
b)−L−Aであるか;
c)−L−C(O)−Aであり;
(ここで、Lは結合または−(CR−であり;
AはA、A、およびAから選択され、ここで:
はC1−4アルキルまたはC5−7シクロアルキルであり、−OH、−NH、−OCH、−C(O)NH、−C(O)(C1−6アルキル)、−C(O)OR、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C(O)NR(C1−6アルキル)、−C(O)NR(C1−6ヒドロキシアルキル)、−C(O)NR(ヘテロシクリル)、−C(O)NR、−C(O)NR(CRNH(C1−6アルキル)、−C(O)NR(CRN(C1−6アルキル)および/または−NRC(O)(C1−6アルキル)から独立して選択される0から2個の置換基でそれぞれ独立して置換され;
は、N、O、および/またはSから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を有する4から6員のヘテロシクリルまたは5から6員のヘテロアリールであり、=O、C1−4アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C3−5シクロアルキル、−C(O)(C1−4アルキル)、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−C(O)NR(C1−4アルキル)、−C(O)NR(C1−4ヒドロキシアルキル)、−C(O)NR(C3−4シクロアルキル)、−C(O)NR(CRNH(C1−4アルキル)、−C(O)NR(フェニル)、−C(O)NR(CRN(C1−4アルキル)、−C(O)NR、−NRC(O)(C1−4アルキル)および/または−C(O)O(ベンジル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換され;
は−OH、−NH、C1−4アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−NR(C1−4ヒドロキシアルキル)、−NR(C3−6シクロアルキル)、−NR(CRNH(C1−4アルキル)、−NR(CRN(C1−4アルキル)、−NR(フェニル)、−NRC(O)(C1−4アルキル)、−S(C1−4アルキル)、−S(O)(C1−4アルキル)、−S(O)(C1−3フルオロアルキル)、−S(O)N(C1−6アルキル)、−S(O)NH(C1−6アルキル)、−NRS(O)(アルキル)、−NRS(O)(アリール)、−NRS(O)(ヘテロアリール)、−NRC(O)NR、−NRC(O)A、−NR、−NRC(O)(CR、または−O(CRであり;
Gは:
i)C1−6アルキル、フェニル、−NR(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(O)O(C1−6アルキル)、−C(O)(C1−4アルキル)、−C(O)(フェニル)および/または−C(O)(ベンジル)から独立して選択される0から3個の置換基で置換された1から2環式のヘテロアリールまたは1から2環式のヘテロシクリルであるか;
ii)ナフタレニルであるか;−OH、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、ハロ、−CN、−NR、C1−4アルコキシ、−CR(C1−6アルコキシ)、−CHNRC(O)(C1−6アルキル)、−CHNRC(O)(フェニル)、−C(O)(C1−6アルキル)、−C(O)(ヘテロシクリル)、フェノキシ、−C(O)O(C1−6アルキル)、−C(O)NR(C1−6アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)、−C(O)NRCR(ヘテロアリール)、−NRS(O)(C1−6アルキル)、−NRS(O)(フェニル)、−NRC(O)(フェニル)、−NRC(O)(C1−6アルキルフェニル)および/または−NRC(O)NR(フェニル)から独立して選択される0から3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ここで、R、R、R、m、q、s、t、v、およびwは前記の第1の態様と同義である]
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【0099】
実施態様の1つにおいて、式(I)
[式中:
はHであり;
はHであり;
はH、F、Br、−CH、または−CNであり;
はハロであり、RはN、Oおよび/またはSから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員のヘテロシクリル(C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、および/または−C(O)(C1−4アルキル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換される)であるか;
はH、−NH(CH)、−C(O)NHCH、−N(CH)C(O)(フェニル)、ピロリジン−2,5−ジオン、−N(CH)C(O)NH(フェニル)、−CHS(O)(ピロリジニル)、−S(O)CH、−NRS(O)CH、−NRS(O)CHCH、−NRS(O)(フェニル)、−NRS(O)(フルオロフェニル)、−NRS(O)(ビフェニル)、−NRS(O)(ナフタレニル)、−NRS(O)(クロロチオフェニル)、−NRS(O)(イミダゾリル)、−NRS(O)(ベンジル)、−NRS(O)(ピリジニル)、−NR(S(O)CHCHCHCl)、−N(S(O)CHCHCHCl)、または−NRC(O)O(ブチル)であり;RはHであるか;
はHまたは−OCHであり、Rは:
a)H、ハロ、または−CNであるか;
b)−L−Aであるか;
c)−L−C(O)−Aであり;
ここで、Lは結合または−(CR−であり;AはA、A、およびAから選択され;ここで:
は、−OH、−NH、−OCH、−C(O)OH、−NH(C1−2アルキル)および/または−N(C1−2アルキル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換されたC1−4アルキルであり;
はN、Oおよび/またはSから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を有する4から6員のヘテロシクリルまたは5から6員のヘテロアリールであり、−OH、=O、C1−3アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、C3−4シクロアルキル、−C(O)(C1−2アルキル)、−C(O)O(C1−4アルキル)および/または−C(O)O(ベンジル)から独立して選択される0から4個の置換基で置換され;
は−OH、−NH、C1−4アルコキシ、−OCHCH(OCHCH、−OCHCHNH(シクロプロピル)、−OCHCH(ピロリジニル))、−OCHCHN(CH、N,N−ジメチルエタミンオキシド、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−2アルキル)、−NH(C1−2ヒドロキシアルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−NH(CHNH(C1−4アルキル)、−NH(CHN(C1−2アルキル)、−NH(フェニル)、−NHC(O)(C1−2アルキル)、−S(C1−4アルキル)、−S(O)(C1−4アルキル)、−S(O)(C1−2フルオロアルキル)、−S(O)NR、−S(O)(CHN(C1−2アルキル)、−NHC(O)A、−NHA、−NHC(O)(CH、または−O(CHであり;
Gは:
i)
【化59】

であるか;
ii)
【化60】

であるか;
iii)
【化61】

(ここで、QはH、−NH、フェニル、−C(O)OH、−NHC(O)(C1−4アルコキシ)、−NHC(O)(フェニル)、−NHC(O)(トリフルオロメチルフェニル)、−C(O)NH(フェニル)、−C(O)NH(C1−4アルキルフェニル)、または−NHC(O)NH(メチルチアゾリル)である)であり;
各Rは独立してH、−CHおよび/または−CHOHであり;
各qは独立して1または2であり;
tは1または2であり;R、s、およびwは前記の第1の態様と同義である]
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、RはHである。この実施態様の1つの例において、XはNであり、YはCRである。
【0100】
実施態様の1つにおいて、式(I)
[式中:
XはNであり、YはCRであり:
はHであり;
はHであり;
はHであり;
はH、F、Br、−CH、またはCNであり;
はFであり、RはモルホリニルまたはN−メチルピペラジニルであるか;
は−OCHであり、RはHまたは−OCHCH(ピロリジニル)であるか;
はHであり、RはH、F、−CN、エチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノエチル、−OCH、−NHC(O)CH、−NH、−N(エチル)、−C(O)CH、−C(O)OH、−C(O)O(ブチル)、−C(O)NH(シクロプロピル)、−C(O)NH(ブチル)、−C(O)NH(フェニル)、−C(O)N(CH、−C(O)N(エチル)、−C(O)NHCHCHN(CH、−C(O)NH(ヒドロキシエチル)、−CHCH(CHOH)NHC(O)(ピロリジニル)、−CHCH(CHOH)NHC(O)(ピペリジニル)、−C(CHC(O)NHCHCHN(CH、−C(CHC(O)NH(オキセタニル)、−C(CHC(O)NH(ピロリジニル)、−C(CHC(O)NH(シクロプロピル)、−C(CHC(O)NHCHCHOH、−CHC(CHC(O)OH、−S(O)CH、−S(O)N(CH、−S(O)CF、−S(O)CHCHN(CHCH、−NH(O)CH、−NCHS(O)CH−NCHS(O)フェニル、ピロリジニル、オキサゾリル、モルホリニル、モルホリノニル、ピペリジニル、N−メチルピペリジニル、N−アセチルピペラジニル、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、N−エチルピペラジニル、N−プロピルピペラジニル、N−シクロプロピル−ピペラジニル、N−シクロブチルピペラジニル、N−(ベンジル−OC(O))ピペラジニル、−C(O)(アゼチジニル)、−C(O)(ピロリジニル)、−C(O)(モルホリニル)、−C(O)(ピペリジニル)、−C(O)(N−メチルピペラジニル)、−C(O)(N−ヒドロキシエチルピペラジニル)、−CH(モルホリニル)、または
【化62】

であり;
Gは:
i)チオフェニル;ピリジニル;インドリル;イソインドリニル;ベンゾフラニル;N−メチルピラゾリル;モルホリニル;ジメチルモルホリニル;フェニルモルホリニル;−C(O)(ベンジル)で適宜置換されていてもよいピペリジニル;−NH(プロピル)または−N(プロピル)(C(O)O(ブチル)で適宜置換されていてもよいチアゾリル;NR(ベンジル);または−C(O)(フェニル)、−C(O)CH、もしくは−C(O)ブチルから選択される0もしくは1個の置換基で置換された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルであるか;
ii)
【化63】

であるか;
iii)
【化64】

であるか;
iv)
【化65】

であり;
ここで、Qは:
a)H、−C(O)OH、−C(O)NH(t−ブチルフェニル)、−O(フェニル)、−NH、−NH(ピリミジニル)、−N(ピリミジニル)、−N(CH)C(O)(フェニル)、−CHOH、−CHNH、−CHC(O)OCHCH、−CHNHC(O)O(ブチル)、−CHCHNHC(O)O(ブチル)、またはインドリルであるか;
b)−NHC(O)−B(ここで、Bは、−CH、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ブチルシクロヘキシル、t−ブトキシ、フェノキシ、ベンゾフェノニル、ナフタレニル、メトキシナフタレニル、アントラセニル、または−C(O)O(t−ブチル)で適宜置換されていてもよいピペリジニルである)であるか;
c)−NHC(O)−B(ここで、Bは、ピペリジニル、フラニル、モルホリニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キノリノニル、キノキサリニル、2,3−ジヒドロベンゾジオキシニル、フルオレノニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、またはピリミジニルであり、そのそれぞれが、−CH、プロピル、ブチル、−NH、Cl、−CF、−C(O)O(ブチル)および/またはピリジニルから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換される)であるか;
d)−NHC(O)CH−B(ここで、Bは、−N(CH、フェニル、ピリジニル、またはメチルインドリルである)であるか;
e)−NHS(O)−B(ここで、Bは、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、チオフェニル、ジメチルイソオキサゾリル、またはメチルイミダゾリルである)であるか;
f)−NHC(O)NH−B(ここで、Bは、ハロ、−CH、エチル、ブチル、−CN、−CF、−OCH、−C(O)O(エチル)、−C(O)O(t−ブチル)、−SCH、−C(O)CHおよび/または−O(シクロペンチル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換されたフェニルである)であるか;
g)−NHC(O)NH−B(ここで、Bはピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、またはピリジニルであり、そのそれぞれが、−CH、ブチル、Br、−CF、シクロプロピル、−S(エチル)および/または−C(O)O(エチル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換される)であるか;
h)−NHC(O)NH−B(ここで、Bはプロピル、クロロエチル、C5−6シクロアルキル、ベンジル、−CHCH−(フェニル)、または−CH−(フラニル)である)であるか;あるいは
v)
【化66】

(ここで、QはH、−NH、フェニル、−C(O)OH、−NHC(O)(t−ブチル)、−NHC(O)(フェニル)、−NHC(O)(トリフルオロメチルフェニル)、−C(O)NH(フェニル)、−C(O)NH(t−ブチルフェニル)、または−NHC(O)NH(メチルチアゾリル)である]
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、RはHである。
【0101】
実施態様の1つにおいて、式(I)
[式中:
Gは
【化67】

であり;
は:
a)
【化68】

(ここで、各Rは独立して−CH;ブチル;−CF;ハロ;−OH;−C(O)CH;−NHC(O)CH;−C(O)OCH;−C(O)OCHCH;−OCH;プロポキシ;−OCFCHF;−N(CH;−S(O)CH;−NHC(O)O(ブチル);−CHNHC(O)(t−ブチル);フェノキシ;ピロリル;チオフェニル;ピラゾリル;イミダゾリル;メチルオキサジアゾリル;トリアゾリル;テトラゾリル;メチルテトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピリジノニル;−CH、−OH、Fおよび/またはClから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換されたN−メチルピペリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クロメノニル、またはフェニルであり;wは0、1、2、または3である)であるか;
b)−NHC(O)NH−B(ここで、Bは、ハロ、−CH、エチル、ブチル、−CN、−CF、−OCH、−C(O)O(エチル)、−C(O)O(t−ブチル)、−SCH、−C(O)CHおよび/または−O(シクロペンチル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換されたフェニルである)であるか;
c)−NHC(O)NH−B(ここで、Bは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、またはピリジニルであり、そのそれぞれが、−CH、ブチル、Br、−CF、シクロプロピル、−S(エチル)および/または−C(O)O(エチル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換される)である]
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、RはH、F、Cl、−CH、または−CNである。好ましくは、RはHである。好ましくは、RはHである。好ましくは、RはHである。この実施態様の1つの例において、XはNであり、YはCRである。この実施態様の別の例の1つにおいて、XはCRであり、YはNである。
【0102】
実施態様の1つにおいて、式(I)
[式中:
Gは
【化69】

であり;
は:
a)−NHC(O)NH−B(ここで、Bは、ハロ、−CH、エチル、ブチル、−CN、−CF、−OCH、−C(O)O(エチル)、−C(O)O(t−ブチル)、−SCH、−C(O)CHおよび/または−O(シクロペンチル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換されたフェニルである)であるか;
b)−NHC(O)NH−B(ここで、Bはピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、またはピリジニルであり、そのそれぞれが、−CH、ブチル、Br、−CF、シクロプロピル、−S(エチル)および/または−C(O)O(エチル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換される)である]
の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、RはH、F、Cl、−CH、または−CNである。好ましくは、RはHである。好ましくは、RはHである。好ましくは、RはHである。この実施態様の1つの例において、XはNであり、YはCRである。この実施態様の別の例の1つにおいて、XはCRであり、YはNである。
【0103】
実施態様の1つにおいて、式(I)
[式中:
Gは
【化70】

であり;
は−NHC(O)NH−B(ここで、Bは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、またはピリジニルであり、そのそれぞれが、−CH、ブチル、Br、−CF、シクロプロピル、−S(エチル)および/または−C(O)O(エチル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換される)である]
の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、RはH、F、Cl、−CH、または−CNである。好ましくは、RはHである。好ましくは、RはHである。好ましくは、RはHである。この実施態様の1つの例において、XはNであり、YはCRである。この実施態様の別の例の1つにおいて、XはCRであり、YはNである。
【0104】
実施態様の1つにおいて、式(II):
【化71】

[式中、
はHまたはCアルコキシであり;
は:H、−NH、−NHC(O)O−(t−ブチル)、−NHC(O)NH−Bであり;
はフェニルまたはチアゾリルであり、そのそれぞれが1または2個のメチル基で適宜置換されていてもよい]
の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【0105】
実施態様の別の1つにおいて、RがHである式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【0106】
実施態様の別の1つにおいて、Rが−ORであり、RがH、アルキル、ヒドロキシアルキル、または−(CHフェニル(ここで、該フェニルは0から4個のRで置換される)である式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、RはC1−6アルキルまたはC1−6ヒドロキシアルキルである。適切なアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルといったC1−4アルキル基である。
【0107】
実施態様の別の1つにおいて、RがH、F、Cl、Br、−CH、または−CNである式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、RはH、F、Cl、またはBrである。より好ましくは、RはHまたはFである。
【0108】
実施態様の別の1つにおいて、RがHである式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【0109】
実施態様の別の1つにおいて、RがH、ハロ、または−OCHである式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、RはH、F、または−OCHである。
【0110】
実施態様の別の1つにおいて、RがHである式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【0111】
実施態様の別の1つにおいて、RがHである式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【0112】
実施態様の1つにおいて、XおよびYの一方がNであり、XおよびYの他方がCRであり、Rがハロである式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、RはHである。この実施態様の1つの例において、RはFまたはBrである。この実施態様の別の例の1つにおいて、XはNであり、YはCFまたはCBrである。この実施態様のさらなる例において、YはNであり、XはCFまたはCBrである。好ましくは、RはHである。
【0113】
実施態様の1つにおいて、RがHであり;X、Y、G、R、R、R、R、R、およびsが前記の第1の態様と同義である式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【0114】
実施態様の1つにおいて、RがHまたは−ORであり;RがH、C1−6アルキル、C1−6ヒドロアルキル、または−(CHフェニル(ここで、該フェニルは0から4個のRで置換され、各Rは−OH、−NH、C1−6アルキル、ハロ、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシおよび/またはC1−6ハロアルコキシから独立して選択される)である式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。この実施態様の1つの例において、RはH、−OH、またはC1−4アルコキシである。この実施態様の別の例の1つにおいて、RはHである。好ましくは、RはHである。
【0115】
合成方法
概して式(I)の化合物は以下のスキームおよび当業者に周知の一般的な知識および/またはさらに続く実施例で記載される方法により製造することができる。溶媒、温度、圧力、および他の条件は当業者により容易に選択され得る。出発物質は市販のものであるか、当業者により容易に合成されるものである。例えば、中間体がコンビナトリアル技術に適した基を有する場合、化合物の製造にコンビナトリアル技術を用いてもよい。
【0116】
本発明の化合物の合成は、スキーム1から3に概説される方法を用いて行うことができる。
【0117】
【化72】

スキーム1に示されるように、市販の出発物質2,6−ジクロロニコチン酸1を塩基の存在下、適切な置換アニリン7で処理することによりニコチン酸2が得られる。次いで、アンモニア、および市販の、または対応する酸塩化物の合成により得られる(オキサルクロリドを用いる)様々なカップリング試薬を用い、該酸を6−クロロ−ニコチンアミド3に変換する。
【0118】
あるいは、反応の順序を逆転し、酸1をまずアミド4に変換し、次いで、塩基の存在下でアニリン7と反応させ、6−クロロ−ニコチンアミド3を得てもよい。該6−クロロ−ニコチンアミド3を適切なアミン8と反応させると、目的の6−アミノ置換ニコチンアミド6が得られる。スキーム1に示されるように、該アミンは、環状アミンから置換環状アミンヘテロシクリル(ピロリジン6a、ピペリジン(YがCである6b)、モルホリン(YはOである6b)、またはピペラジン(YがNである6b)など)の多岐に亘る。
【0119】
【化73】

スキーム2に示されるように、6−クロロ−ニコチンアミド3を、様々なアリールボロン酸9(またはヘテロアリールボロン酸)を用いるようなPd触媒鈴木カップリング反応条件下において置換し、対応する6−置換ニコチンアミド5を得ることもできる。あるいは、9aなどのヘテロアリールスタンナン類によるスティルクロスカップリングを用いてもよい。既知のスタンナン類9b(Tet. Lett., 31:1837−1840 (1990))を用いたカップリングにより6−置換シクロヘキセン化合物5bが得られ、さらに製造することができる。
【0120】
【化74】

異性体のニコチンアミド類はスキーム3に概説されるように、同様の方法を用いて合成される。かくして、ニコチン酸10を出発物質とし、文献的方法(J. Med. Chem., 47:2097−2109 (2004))に従って合成し、塩基の存在下、適当なアニリン7で処理することにより、置換ニコチン酸11が得られる。該酸をアミド12に変換する。反応順序を逆転し、アミド13をまず合成し、次いでアニリン7と反応させ、同じ中間体12を得る。アミド12の2−クロロ置換体は、適当なアルコール17のナトリウム塩で置換することができ、対応するエーテル14が得られる。最後に、該6−クロロ−ニコチンアミド14を適当なアミン8と反応させることにより、目的の6−アミノ置換ニコチンアミド16が得られる。該6−クロロ−ニコチンアミド14を環状アミンヘテロシクリル(8a、および8bなど)で処理することにより、スキーム1で述べたものに類似の対応する6−置換ヘテロ環式化合物を得ることもできる。さらに、該6−クロロ−ニコチンアミド14は、ボロン酸9(またはスタンナン類9a/9b)を用いるようなPd触媒カップリング条件下で置換され、対応する6−置換ニコチンアミド15が得られる。
【0121】
有用性
本発明の化合物はキナーゼ(Btkを含む)の活性を調節する。本発明の化合物で調節され得るキナーゼ活性の別のタイプは、例えば、限定されないが、BMX、Btk、ITK、TXKおよびTecなどのTecファミリーのもの、ならびにそれらの変異体である。
【0122】
かくして、式(I)の化合物はキナーゼ活性の調節、特にBtk活性の選択的な阻害が関連する病態の治療に有用である。かかる病態は、サイトカインのレベルが細胞内シグナリングの結果として調節されるB細胞介在疾患を含む。
【0123】
本明細書中で用いられるように、用語「治療する」または「治療」は、例えば、疾患もしくは障害の発症を阻止もしくは遅延する、症状もしくは病状の完全もしくは部分的な減弱を達成する、および/または疾患もしくは障害および/またはその症状を緩和、改善、減弱もしくは治癒することを目的とした対策のような、応答性および予防的な対策のいずれかもしくはその両方を包含する。
【0124】
Btkの選択的阻害剤としての活性の観点から、式(I)の化合物は、サイトカインが関連する病態、例えば、限定されないが、クローン病および潰瘍性大腸炎といった炎症性疾患、喘息、移植片対宿主病、慢性閉塞性肺疾患;グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬といった自己免疫疾患;骨吸収疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害といった骨破壊性障害;急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病といった増殖性障害;固形腫瘍における新生血管障害、眼新生血管、および幼児性血管腫といった新生血管障害;敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢;アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷による神経変性疾患といった神経変性疾患、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびHIV感染およびサイトメガロウイルス性網膜炎、AIDSといった腫瘍およびウィルス性疾患の治療にそれぞれ有用である。
【0125】
さらに具体的には、本発明の化合物で治療され得る特定の症状または障害は、限定されないが、例えば、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植臓器対個体反応疾患、エンドトキシンによる炎症反応、結核、アテローム動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵β細胞疾患;大量の好中球の浸潤を特徴とする疾患;リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および別の関節炎の症状、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、移植片拒絶、感染による発熱および筋肉痛、感染による二次的な悪液質、骨髄形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱(pyresis)、インフルエンザ、骨粗鬆症、変形性関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢;アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷による神経変性疾患;新生血管障害、例えば固形腫瘍、眼新生血管、および幼児性血管腫;ウィルス性疾患、例えば急性肝炎ウィルス感染(A型肝炎、B型肝炎およびC型肝炎を含む)、HIV感染およびサイトメガロウイルス性網膜炎、AIDS、ARCまたは悪性腫瘍、およびヘルペス;脳卒中、心筋虚血、脳卒中、心臓発作による虚血、低酸素症(organ hyposia)、血管過形成(vascular hyperplasia)、心臓および腎臓の再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘導性血小板凝集、内毒血症および/または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−2に関連する症状、および尋常性天疱瘡である。好ましい治療方法は、症状がクローン病、および潰瘍性大腸炎、移植片拒絶、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および尋常性天疱瘡から選択されるものである。もしくは、好ましい治療方法は、症状が虚血再灌流障害、例えば脳卒中による脳虚血再灌流障害および心筋梗塞による心虚血再灌流障害から選択されるものである。別の好ましい治療方法は、症状が多発性骨髄腫であるものである。
【0126】
さらに、本発明のBtk阻害剤は、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−2(PGHS−2、別名シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2))といった誘導型炎症性タンパク質の発現を抑制する。かくして、さらなるBtk−関連病態として、例えば、浮腫、痛覚消失、発熱および疼痛(例えば、神経筋疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛および関節痛など)が挙げられる。本発明の化合物はまた、動物におけるウィルス感染(レンチウィルス感染、例えば、限定されないが、ウマ伝染性貧血ウィルス感染;またはレトロウィルス感染、例えば、ネコ免疫不全ウィルス、ウシ免疫不全ウィルス、ネコ免疫不全ウィルスおよびイヌ免疫不全ウィルス感染)の治療に用いられ得る。
【0127】
用語「Btk−関連病態」または「Btk−関連疾患または障害」が本明細書中で用いられる場合、それぞれは、上で同定された全ての病態を詳細な説明を繰り返すかのごとく包含し、ならびに、Btkキナーゼ活性により影響されるいずれの別の病態も包含するものとする。
【0128】
「治療上の有効量」は、単独または組み合わせでBtkを阻害するために投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を含むと意図される。
【0129】
実施態様の1つにおいて、かかるBtkキナーゼ関連疾患の治療方法であって、少なくとも1つの式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な対象に投与することを特徴とする方法が提供される。かかる病態の治療のために治療上の有効量が投与されてもよい。本発明の方法は、アレルギー性障害および/または自己免疫疾患および/または炎症性疾患、例えば、限定されないが、SLE、関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(MS)、移植片拒絶、1型糖尿病、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症、エヴァンス症候群、溶血性尿毒症症候群/血栓性血小板減少性紫斑病(HUS/TTP)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害(例えば、ギラン−バレー症候群)、尋常性天疱瘡、および喘息などの治療といったBtkキナーゼ関連病態の治療に用いられ得る。
【0130】
Btk関連病態の治療方法は、少なくとも1つの式(I)の化合物を単独またはそのそれぞれの組み合わせ、および/またはかかる病態の治療に有用な別の治療薬との組み合わせで投与することを特徴とする。治療上の有効量の少なくとも1つの式(I)の化合物およびかかる病態の治療に適切な別の治療薬を投与してもよい。かくして、「治療上の有効量」は、Btkの阻害に有効な化合物の組み合わせの量も含むと意図される。化合物の組み合わせは、好ましくは相乗的組み合わせである。相乗的とは、例えば、Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27−55 (1984)に記載されるように、化合物が組み合わせて投与された場合の効果(本願ではBtkの阻害)が、単独または単一の薬剤として投与された場合の相加的効果よりも大きい場合のことである。一般的に、相乗的効果は化合物の至適濃度よりも下の濃度において最も明確に示される。相乗的組み合わせは、個々の成分に比べ、細胞毒性の軽減、抗Btk効果の増強、または他のいくつかの有益な効果をもたらし得る。
【0131】
かかる別の治療薬の例は、例えば、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAID)、4−置換イミダゾ[1,2−A]キノキサリン(米国特許番号第4,200,750号に開示);インターロイキン−10、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤;核移行阻害剤(デオキシスペルグアリン(DSG)など);非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなど);ステロイド(プレドニゾンまたはデキサメタゾンなど);抗ウィルス薬(アバカビルなど);抗増殖薬(メトトレキセート、レフルノミド、FK506(タクロリムス、PROGRAF(登録商標));細胞傷害性薬剤 (アザチオプリンおよびシクロホスファミドなど);TNF−α阻害剤(テニダップ、抗−TNF−α抗体または可溶性TNF受容体、およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標))またはその誘導体など)である。
【0132】
前記の別の治療薬が本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、フィジシャンズ デスク リファレンス(Physicians’ Desk Reference(PDR))で指示される量、または当業者により決定される量において用いられてもよい。本発明の方法において、かかる別の治療薬は本発明の化合物に先立って、同時に、または後に投与されてもよい。本発明はまた、Btkキナーゼ関連病態、例えば、前記のように、IL−1、IL−6、IL−8、IFNγおよびTNF−α介在性病態を治療することができる医薬組成物を提供する。
【0133】
本発明の組成物は、前記の別の治療薬を含んでいてもよく、医薬製剤の分野で周知の技法により、例えば、一般的な固体もしくは液体の媒体もしくは希釈剤、ならびに目的の投与方法に適した種類の医薬的添加物(例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料、など)を用いて製剤化してもよい。
【0134】
実施態様の別の1つにおいて、治療における使用のための式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。この実施態様において、治療における使用は、治療上の有効量の式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の投与を含んでいてもよい。
【0135】
本発明はまた、アレルギー性障害および/または自己免疫疾患および/または炎症性疾患の治療薬または予防薬の製造のための本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の使用を提供する。この実施態様では、薬剤の製造のための使用が、アレルギー性障害および/または自己免疫疾患および/または炎症性疾患の治療または予防のための式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の投与を含んでいてもよい。
【0136】
本発明はまた、癌の治療薬の製造のための本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の使用を提供する。この実施態様では、薬剤の製造のための使用が、アレルギー性障害および/または自己免疫疾患および/または炎症性疾患の治療または予防のための式(I)の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の投与を含んでいてもよい。
【0137】
かくして、本発明は1つまたはそれ以上の式(I)の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物をさらに包含する。
【0138】
「医薬的に許容される担体」は、生物学的に活性な薬剤を動物、特に哺乳類に送達する分野において広く受け入れられている媒体を意味する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の種々の因子により製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質;薬剤を含む組成物を投与する対象;組成物の目的とする投与経路;および、目標の治療指標である。医薬的に許容される担体は水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに種々の固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性薬剤に加えて数多くの異なる賦形剤および添加剤を含むことができ、故にかかるさらなる賦形剤は当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤として、などのために製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびその選択に関わる因子の記載は容易に入手可能な様々なソース、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (1985)などに見られ、引用によりその全体を本明細書中に取り込む。
【0139】
式(I)の化合物は治療の対象の病態に適したいずれの方法により投与されてもよく、それは標的特異的な治療の必要性または送達される薬剤の品質に依存する。一般的に、局所投与は皮膚関連疾患において好まれ、全身投与は癌性または前癌性の病態において好まれるが、別の送達方法も考慮される。例えば、化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒、粉剤、または液剤(例えばシロップ剤)により経口で;溶液、懸濁液、ジェル剤または軟膏により局所的に;舌下;口腔内;皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射または点滴(例えば、滅菌された注射用水溶液もしくは非水性溶液もしくは懸濁液)により非経口で;吸入用スプレーなどにより経鼻的に;クリーム剤または軟膏などの剤形により局所的に;坐剤などの剤形により経直腸で;またはリポソーム製剤により投与されてもよい。無毒な、医薬的に許容される媒体または希釈剤を含んだ投与単位剤形を投与してもよい。該化合物は即放または持続放出に適した投与剤形で投与されてもよい。即放性または持続放出性は、適切な医薬製剤、または、特に持続放出性の場合、皮下プラントもしくは浸透圧ポンプなどの装置により達成可能である。
【0140】
局所投与のための組成物の例は、Plastibase(ポリエチレンでゲル化したミネラル油)などである。
【0141】
経口投与のための組成物の例は、例えば、増量のための結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当業者に周知のものといった甘味料もしくは香料を含んでいてもよい懸濁液;ならびに、例えば、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/または乳糖および/または当業者に周知のものなどの別の賦形剤、結合剤、エクステンダー、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含んでいてもよい即放性錠剤である。本発明の化合物はまた、例えば、成形、圧縮、もしくは凍結乾燥された錠剤を用いた舌下および/または口腔内投与により経口で送達されてもよい。組成物の例は、マンニトール、乳糖、ショ糖、および/またはシクロデキストリンといった速溶解性の希釈剤を含み得る。高分子賦形剤、例えば、セルロース(AVICEL(登録商標))またはポリエチレングリコール(PEG);粘膜への接着を補助する賦形剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(SCMC)および/または無水マレイン酸共重合体(例えば、Gantrez);ならびに放出制御のための試薬、例えばポリアクリル酸共重合体(例えば、Carbopol 934)もまた、かかる製剤に含まれ得る。製造および使用を簡便にするために、滑沢剤、滑剤、香料、着色料および安定化剤もまた、添加されてもよい。
【0142】
経鼻用エアロゾールまたは吸入投与のための組成物の例は、例えば、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、吸収および/または生物学的利用能を増強する吸収促進剤、および/または当業者に周知のものなどの別の溶解剤もしくは分散剤を含んでいてもよい。
【0143】
非経口投与のための組成物の例は注射用溶液または懸濁液であり、これらは、例えば、マンニトール、1,3−ブタンジオール、水、リンガー液、等張塩化ナトリウム溶液、または別の適切な分散剤、湿潤剤もしくは懸濁剤(例えば、合成モノもしくはジグリセリド、および脂肪酸(オレイン酸など))を含んでいてもよい。
【0144】
直腸投与のための組成物の例は坐剤であり、これらは、例えば、適切な非刺激性の賦形剤(ココアバター、合成グリセリドエステル類もしくはポリエチレングリコールなど)を含んでいてもよく、通常の温度において固体であるが、直腸腔で液化および/または溶解し、薬剤を放出する。
【0145】
本発明の化合物の治療上の有効量は当業者により決定されてもよく、哺乳類の投与量の例は、例えば、1日当たり活性薬剤が約0.05から1000mg/kg体重;1−1000mg/kg体重;1−50mg/kg体重;5−250mg/kg体重;250−1000mg/kg体重であり、単回投与、または1日当たり1から4回の分割された個々の投与剤形において投与されてもよい。いずれの特定の対象における具体的な投与量および投与回数は様々な因子、例えば、用いられる特定の化合物の活性、該化合物の代謝的安定性および作用の持続時間、対象の種、年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事、投与経路および投与時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、特定の病態の重篤度などに依存する。好ましい治療対象は、例えば動物であり、最も好ましくはヒトならびにイヌ、ネコ、ウマなどの家畜といった哺乳類である。故に、用語「患者」が本明細書中で用いられる場合、該用語はBtk酵素量の仲介により冒された全ての対象、もっとも好ましくは哺乳類を含むと意図される。
【0146】
下記の「実施例」で具体的に述べられる式(I)の化合物の例を、以下の1つまたはそれ以上のアッセイにより評価した。
【0147】
好ましい式(I)の化合物は、ヒト組み換えBtk酵素アッセイにより測定されるように、10μM、例えば0.001から10μMのIC50においてBtk酵素を阻害する。より好ましくは、2μM未満、例えば0.001から2μMのIC50においてBtk酵素を阻害する。
【0148】
(生物学的アッセイ)
ヒト組み換えBtk酵素アッセイ
V字底384−ウェルプレートに試験化合物、ヒト組み換えBtk(1nM、Invitrogen Corporation)、蛍光標識ペプチド(1.5μM)、ATP(20μM)、およびアッセイバッファー(20mM HEPES pH7.4、10mM MgCl、0.015%Brij35および4mM DTT/1.6%DMSO)を加え、総体積を30μLとした。室温で60分間インキュベーション後、各サンプルに、45μlの35mM EDTAを加えることにより反応を完了した。蛍光基質とリン酸化生成物を電気泳動で分離することにより、該反応混合物をCaliper LABCHIP(登録商標)3000(Caliper、Hopkinton、MA)で分析した。酵素不含コントロール反応物(100%阻害)および阻害剤不含コントロール(0%阻害)と比較することにより、阻害データを算出した。キナーゼ活性の50%の阻害に必要な濃度(IC50)を求めるために、用量反応曲線を作成した。化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し(濃度10mM)、11種類の濃度において評価した。
【0149】
このアッセイを用い、非曲線回帰分析による下記のIC50を決定し、米国公開番号第2007/0078136号および米国公開番号第2008/0045536に開示されるいくつかの化合物のものと比較した。
【0150】
マウス脾臓B細胞増殖アッセイ
Balb/cマウス(<12週齢)の脾臓を篩過してすりつぶし、RBC溶解バッファー(Sigma−Aldrich Chemical Co、St. Louis、MO)により脾細胞から赤血球を除去した。ナイロンウールカラム(Wako、Richmond、VA)でインキュベートすることにより、T細胞を枯渇した。かくして得られた脾臓B細胞は、FACSで分析した結果、通常>90% CD19であった。B細胞(ウェルあたり1x10細胞)を、10%熱非働化ウシ胎児血清(FCS、Summit Biotechnology、Fort Collins、CO)、1% L−グルタミン(Invitrogen)、50μg/mlゲンタマイシン(Invitrogen)および5x10−5M β−メルカプトエタノ−ル(Sigma−Aldrich)/RPMI 1640(Invitrogen、Grand Island、NY))で段階希釈した96−ウェル平底プレート内の化合物(トリプリケート)に加えた。細胞を10μg/mlのAffinipure F(ab’)フラグメント ヤギ抗−マウスIgG IgM(Jackson Immunoresearch、West Grove、PA)で刺激した。培養細胞を72時間インキュベートし、最後の6時間、1μCi/ウェルの[H]−チミジン(PerkinElmer)でパルス標識し、Packardセルハーベスター(PerkinElmer、Boston、MA)で細胞を回収し、液体シンチレーション(Packard TopCount NXT (PerkinElmer))でカウントした。
【0151】
ヒト扁桃腺B細胞増殖アッセイ
通常の扁桃腺摘出を受けた患者から扁桃腺を切除した。扁桃腺組織を細かく刻み、篩過してつぶし、単核細胞をフィコール密度勾配法(リンパ球分離メディウム;Mediatech Inc.、Herndon、VA)により単離した。羊赤血球(SRBC、Colorado Serum Company;Denver、CO)とロゼット形成させることにより、T細胞を単核細胞から枯渇した。この方法により得られる扁桃腺B細胞は、FACSで分析した結果、通常>95% CD19であった。B細胞(ウェルあたり1x10細胞)を、10%熱非働化ウシ胎児血清(FCS、Summit Biotechnology、Fort Collins、CO)、抗生剤/抗真菌剤(Invitrogen、1:100希釈で使用)およびゲンタマイシン(Invitrogen、5μg/ml)/RPMI 1640(Invitrogen、Grand Island、NY))で段階希釈した96−ウェル平底プレート内の化合物(トリプリケート)に加えた。細胞を40μg/ml AffinPure F(ab’)フラグメント ヤギ抗−ヒトIgG+IgM(Jackson Immunoresearch、West Grove、PA)/0.2mL(総体積)で刺激した。培養細胞を72時間インキュベートし、最後の6時間、1μCi/ウェルの3[H]−チミジン(PerkinElmer)でパルス標識し、Packardセルハーベスター(PerkinElmer、ボストン、マサチューセッツ)で細胞を回収し、液体シンチレーション(Packard TopCount NXT (PerkinElmer))でカウントした。代表的な化合物のIC50値を表3に示す。
【0152】
Btkリン酸化アッセイ
Ramos細胞(〜6x10細胞/ml)を、Btk阻害剤の存在下、1時間37℃でインキュベートし、50μg/mLの抗−ヒトIgM+IgG(F(ab’)フラグメント(Jackson ImmunoResearch、カタログ#109−006−127)により正確に2分間37℃で刺激した。細胞懸濁液に等量の予め暖めておいたBD PhosFlow Fix buffer I(BD Biosciences、カタログ番号557870)を加えることにより、細胞を直ちに固定した。37℃で10分間インキュベート後、細胞を1回3mLのFACS洗浄バッファー(1%FBS/PBS)で洗浄し、0.5mLの冷BD(登録商標)Phosflow Perm Buffer III(BD Biosciences、カタログ番号558050)を加え、氷上で30分間インキュベートすることにより膜透過処理を行った。細胞をさらに2回3mLのBD FACS washing bufferで洗浄し、100μLのFACS洗浄バッファーに再懸濁し、20μL Alexa647抗−Btk(pY551)(BD Biosciences、カタログ番号558134)で染色し、遮光し、室温で30分間インキュベートし、3mlのFACS洗浄バッファーで1回洗浄した。細胞を400μlのFACS洗浄バッファーで洗浄し、FACS Calibur(BD Biosciences)により分析した。Alexa647(FL−4)蛍光強度の中央値(MFI)データを収集し、阻害の算出に用いた。
【0153】
Ramos FLIPR(登録商標)アッセイ
Ramos RA1 B細胞(ATCC CRL−1596、密度2x10細胞/ml/50mM HEPES(Invitrogen 15630−130)、0.1%BSA(Sigma A8577)/フェノールレッド不含RPMI(Invitrogen 11835−030)に、半分量のカルシウム負荷バッファー(プロベネシド感受性アッセイ用BDバルクキット、#640177)を加え、遮光し、室温で1時間インキュベートした。色素負荷細胞を沈殿させ(Beckmann GS−CKR、1200rpm、室温、5分間)、室温で50mM HEPES、10%FBS/フェノールレッド不含RPMIに密度が1x10細胞/mlとなるよう懸濁した。この一部(150μl、150,000/ウェル)を96ウェル ポリ−D−リジンコートアッセイプレート(BD 35 4640)に播種し、簡単に遠心した(Beckmann GS−CKR、800rpm、5分間、中断なし)。50μlの化合物希釈液/0.4%DMSO/フェノールレッド不含RPMI+50mM HEPES+10%FBSをウェルに加え、プレートを遮光して1時間室温でインキュベートした。カルシウムレベルの測定前に、アッセイプレートを上記のように簡単に遠心した。
【0154】
FLIPR(登録商標)1(Molecular devices)を用い、1x HBSS(Invitrogen 14025−076)、50mM HEPES、0.1% BSAで希釈した50μlの200μg/ml F(ab’)2 抗IgM/IgG(Jackson ImmunoResearch 109−006−127)を加えることにより細胞を刺激した。細胞内カルシウム濃度の変化を180秒間測定し、%阻害をF(ab’)2 抗IgM/IgGのみの存在下におけるカルシウムのピークレベルと比較して決定した。
【0155】
NFAT−bla RA1レポーターアッセイ
NFAT応答エレメント(NFAT−bla RA1、Invitrogen、K1434)の制御下においてβ−ラクタマーゼレポーター遺伝子を安定的に組み込んだRamos B細胞(密度100x10細胞/ウェル)を試験化合物と共に37℃で30分間インキュベートし、2.5μg/mlのF(ab’)2 抗ヒトIgM(Jackson ImmunoResearch、109−006−129)で4.5時間、37℃で刺激した。刺激後、LiveBLAzer(登録商標)−FRET B/G substrate(CCF2/AM、またはCCF4/AM、Invitrogen)を各ウェルに加え、遮光し、室温で90分間インキュベートした。アッセイプレートをLJL Analystで分析し、基質を含む培地のみのブランク(細胞なし)から差し引かれた生発光値を得た。460nm/530nm発光比(励起405nm)を刺激量の算出に用いた。
【0156】
(実施例)
以下の実施例により本発明はさらに詳細に定義される。実施例は説明する目的にのみ提供されると理解されるべきである。前記の議論および実施例により当業者は本発明の本質的な特徴を確認し、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本発明を様々な使用および条件に適用するために様々な改変および変更を加えることができる。その結果として、本発明は以下の実施例で限定されることはなく、付属の請求項により定義される。
略語
CHCl:ジクロロメタン
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
EDC:1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩
EtOH:エタノール
h.:時間
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl:塩酸
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
MeOH:メタノール
min.:分
NaH:水素化ナトリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
NBS:N−ブロモスクシンイミド
Pd(Ph:パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
rt.:室温
t−ブチル:3級ブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
【0157】
実施例1
(R)−tert−ブチル1−(5−カルバモイル−6−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバメート
【化75】

A.6−クロロ−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチン酸
【化76】

(4−アミノフェニル)(モルホリノ)メタノン(9.02g、43.8mmol)のTHF(20mL)懸濁液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(66.7mL、66.7mmol、1MのTHF溶液)を窒素下、−78℃で15分間かけて滴下して加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。得られた茶色の溶液に2,6−ジクロロニコチン酸(4g、20.83mmol)のTHF(12ml)溶液を−78℃で滴下して加えた。反応混合物をドライアイス浴から取り出し、室温で終夜撹拌した。生じた暗色の固形物を少量のTHFで洗浄して表面の(4−アミノフェニル)(モルホリノ)メタノンを除去し、次いで、水および18mlの6N HCl(pH2)を加えた。該固形物を濾取し、得られたピンク色の濾過ケーキが白色の粉末となり、濾液が無色になるまで水(〜1L)で洗浄した。MeOHおよびCHClを用いて該濾過ケーキをフラスコに移し、MeOHを用いてロータリーエバポレーターで乾燥し、6.60gの6−クロロ−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチン酸を白色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 362.02, 364.03 (Cl pattern).
【0158】
B.6−クロロ−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化77】

6−クロロ−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチン酸(6.60g、18.24mmol)、NHOH(40.1mL、20.07mmol)、およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(3.54g、27.4mmol)のDMF(40mL)溶液にHATU(13.87g、36.5mmol)を室温で加えた。溶液は濁ったが、HATUを加えると最終的には透明となった。反応は1時間で完了した。反応混合物を10%LiClで希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を10%LiCl、水で2回洗浄し、濃縮した。淡黄色の固形物をCHClでトリチュレートし、3.8gを得た。2回目のトリチュレートで1.95g、3回目のトリチュレートで462mgを得た。合わせて6.2gの6−クロロ−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミドが得られた。
LCMS: (M+H)+ = 361.03, 362.95 (Cl pattern).
【0159】
C.(R)−tert−ブチル−1−(5−カルバモイル−6−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバメート
【化78】

(R)−tert−ブチルピペリジン−3−イルカルバメート(416mg、2.079mmol)、6−クロロ−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(500mg、1.386mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.484mL、2.77mmol)のN−メチル−2−ピロリジノン(3mL)溶液を120℃で終夜加熱した。該反応混合物を水で希釈した。灰色の沈殿を濾取し、該固形物をクロマトグラフィ(ISCO、5%NHOH/MeOH/CHCl、40g+12gのスタックシリカゲルカラム)で精製し、485mgの(R)−tert−ブチル−1−(5−カルバモイル−6−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバメートを黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 525.20. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.19 (1 H, s), 7.70 (2 H, d, J=8.81 Hz), 7.51 (1 H, d, J=8.81 Hz), 7.39 (2 H, d, J=8.56 Hz), 6.14 (1 H, d, J=9.06 Hz), 5.50 (2 H, s), 4.59-4.67 (1 H, m), 3.93-4.02 (1 H, m), 3.83-3.92 (1 H, m), 3.70 (8 H, br s), 3.39-3.51 (1 H, m), 3.25-3.37 (1 H, m), 1.92-2.04 (1 H, m), 1.72-1.84 (1 H, m), 1.45 (9 H, s).
【0160】
実施例2
(R)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化79】

(R)−tert−ブチル1−(5−カルバモイル−6−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバメート(1.7g)のCHCl(3mL)溶液を3mLのTFAで処理し、室温で2時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、1N NaOHで塩基性化し、CHClで3回抽出した。得られた有機層を濃縮し、1.367gの(R)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミドを淡黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 425.08. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.21 (1 H, s), 7.71 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.52 (1 H, d, J=8.81 Hz), 7.38 (2 H, d, J=8.56 Hz), 6.06 (1 H, d, J=8.80 Hz), 5.62 (2 H, s), 4.19 (1 H, d, J=9.57 Hz), 4.06-4.14 (1 H, m, J=13.35 Hz), 3.59-3.79 (8 H, m), 3.03-3.13 (1 H, m), 2.78-2.92 (2 H, m), 1.95-2.06 (1 H, m), 1.73-1.86 (1 H, m), 1.51-1.64 (1 H, m), 1.30-1.46 (1 H, m).
【0161】
実施例3
(R)−6−(3−ベンズアミドピペリジン−1−イル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化80】

(R)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(27.5mg、0.065mmol)およびEtN(0.014mL、0.097mmol)のTHF(2mL)溶液に塩化ベンゾイル(10.93mg、0.078mmol)を加えた。該反応混合物を室温で10分間撹拌し、飽和NaHCOでクエンチし、CHClで2回抽出し、分離し、濃縮した。残渣をISCO(100%酢酸エチル、12gカラム)で精製し、24mgの(R)−6−(3−ベンズアミドピペリジン−1−イル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミドを白色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 529.38. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.22 (1 H, s), 7.66 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.59-7.64 (2 H, m), 7.53 (1 H, d, J=9.06 Hz), 7.42-7.49 (1 H, m), 7.37 (1 H, d, J=7.81 Hz), 7.31 (1 H, d, J=8.56 Hz), 6.55 (1 H, d, J=6.80 Hz), 6.11-6.18 (1 H, m), 5.60 (2 H, s), 4.17-4.28 (1 H, m), 3.86-3.94 (1 H, m), 3.53-3.83 (11 H, m), 1.96-2.06 (1 H, m), 1.88-1.95 (1 H, m), 1.74-1.85 (1 H, m), 1.67-1.73 (1 H, m).
【0162】
実施例4
(R)−6−(3−(3−イソプロピルウレイド)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化81】

(R)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(35mg、0.082mmol)のTHF(2mL)溶液に2−イソシアネートプロパン(14.03mg、0.165mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物をCHClで希釈し、飽和NaHCOで洗浄し、分離し、濃縮した。残渣を精製し(ISCO、5%NHOH/MeOH/CHCl、40gシリカゲルカラム)、30.2mgの(R)−6−(3−(3−イソプロピルウレイド)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミドを薄黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 510.34. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.20 (1 H, s), 7.68 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.48 (1 H, d, J=8.81 Hz), 7.37 (2 H, d, J=8.56 Hz), 6.08 (1 H, d, J=8.81 Hz), 5.61 (2 H, s), 4.58 (1 H, d, J=7.05 Hz), 4.37 (1 H, d, J=7.81 Hz), 3.58-3.93 (12 H, m), 3.31-3.43 (1 H, m), 3.20 (1 H, dd, J=12.97, 7.68 Hz), 1.85-1.98 (1 H, m), 1.66-1.76 (1 H, m), 1.46-1.60 (2 H, m), 1.11 (6 H, d, J=6.55 Hz).
【0163】
実施例
(R)−6−(3−(3−(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ウレイド)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化82】

(R)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(40mg、0.094mmol)、フェニル5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルカルバメート(29.5mg、0.113mmol)、およびEtN(0.016mL、0.113mmol)のCHCl(2mL)溶液を室温で終夜撹拌した。該反応混合物をCHClで希釈し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をprep−HPLCで精製した。生成物を含むフラクションを回収し、飽和NaHCOで中和し、CHClで抽出し、分離し、濃縮し、28mgの(R)−6−(3−(3−(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ウレイド)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミドを薄ピンク色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 592.18. 1H NMR (400 MHz, CDCl3−MIX) δ ppm 11.09 (1 H, s), 7.59 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.55 (1 H, d, J=9.23 Hz), 7.24−7.28 (2 H, m), 6.04 (1 H, d, J=8.79 Hz), 3.93 (1 H, dd, J=13.18、3.08 Hz), 3.73−3.86 (2 H, m), 3.53 (7 H, d, J=6.15 Hz), 3.31−3.41 (1 H, m), 3.22−3.31 (2 H, m), 2.11−2.21 (1 H, m), 1.90−2.00 (1 H, m), 1.67−1.79 (1 H, m), 1.51−1.65 (2 H, m), 1.03−1.12 (2 H, m), 0.89−0.96 (2 H, m).
【0164】
実施例6
(R)−6−(3−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化83】

(R)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(40mg、0.094mmol)、2−(ジメチルアミノ)酢酸(19.43mg、0.188mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.033mL、0.188mmol)、およびHATU(71.7mg、0.188mmol)のDMF溶液を室温で1時間撹拌した。該反応混合物をCHClで希釈し、飽和NaHCOで洗浄し、分離し、濃縮した。残渣を精製し(ISCO、5%NHOH/MeOH/CHCl、40gシリカゲルカラム)、20mgの(R)−6−(3−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミドを薄黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 510.40. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.21 (1 H, s), 7.69 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.53 (1 H, d, J=9.06 Hz), 7.37 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.30 (1 H, d, J=7.81 Hz), 6.12 (1 H, d, J=8.81 Hz), 5.60 (1 H, s), 3.96 (1 H, dd, J=13.22、3.15 Hz), 3.78−3.88 (1 H, m), 3.60−3.78 (8 H, m), 3.41−3.56 (2 H, m), 2.92 (2 H, s), 2.22 (6 H, s), 1.65−2.03 (4 H, m).
【0165】
実施例
(R)−フェニル1−(5−カルバモイル−6−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバメート
【化84】

(R)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(140mg、0.330mmol)およびEtN(0.069mL、0.495mmol)のCHCl(3mL)懸濁液にフェニルカルボノクロリデート(51.6mg、0.330mmol)を0℃で加え、10分間撹拌した。該反応混合物を飽和NaHCOでクエンチし、CHClで抽出し、分離し、濃縮した。残渣を精製し(ISCO、100%酢酸エチル、12gシリカゲルカラム)、93mgの(R)−フェニル1−(5−カルバモイル−6−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバメートを白色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 545.31. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.20 (1 H, s), 7.69 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.50 (1 H, d, J=8.79 Hz), 7.31−7.39 (4 H, m, J=7.91、7.91 Hz), 7.19 (1 H, t, J=7.47 Hz), 7.08 (2 H, d, J=7.47 Hz), 6.10 (1 H, d, J=8.79 Hz), 5.64 (1 H, s), 5.35 (1 H, d, J=7.47 Hz), 5.30 (1 H, s), 4.03 (1 H, dd, J=12.96、2.86 Hz), 3.78−3.91 (1 H, m), 3.64 (7 H, s), 3.38−3.53 (2 H, m), 1.98−2.12 (1 H, m), 1.76−1.87 (1 H, m), 1.63−1.76 (1 H, m), 1.19−1.34 (1 H, m).
【0166】
実施例
(R)−N−(1−(5−カルバモイル−6−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシアミド
【化85】

(R)−フェニル1−(5−カルバモイル−6−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバメート(30mg、0.055mmol)、モルホリン(7.20mg、0.083mmol)、およびEtN(0.012ml、0.083mmol)のCHCl(2mL)を50℃で終夜加熱した。該反応混合物をCHClで希釈し、飽和NaHCOおよび水で洗浄し、濃縮した。残渣をprep−HPLCで精製し、生成物を含むフラクションを回収し、飽和NaHCOで中和し、CHClで抽出し、分離し、濃縮し、13.5mgの(R)−N−(1−(5−カルバモイル−6−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ) ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)モルホリン−4−カルボキシアミドを薄黄色の固形物である遊離塩基として得た。
LCMS: (M+H)+ = 538.26. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.25 (1 H, s), 7.69 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.53 (1 H, d, J=8.79 Hz), 7.38 (2 H, d, J=8.35 Hz), 6.15 (1 H, d, J=9.23 Hz), 5.58 (1 H, s), 4.76 (1 H, d, J=6.15 Hz), 3.88−3.97 (1 H, m), 3.79−3.85 (1 H, m), 3.50−3.78 (15 H, m), 3.14−3.29 (4 H, m), 1.88−1.97 (1 H, m), 1.70−1.81 (2 H, m), 1.61−1.69 (1 H, m).
【0167】
実施例
(R)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−6−(3−(フェニルスルホンアミド)ピペリジン−1−イル)ニコチンアミド
【化86】

(R)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(30mg、0.071mmol)およびEtN(0.049mL、0.353mmol)のTHF(2mL)溶液にベンゼンスルホニルクロリド(18.72mg、0.106mmol)を加えた。該溶液を室温で10分間撹拌した。該反応混合物をCHClで希釈し、飽和NaHCOで洗浄し、分離し、濃縮した。残渣を精製し(ISCO、5%NHOH/MeOH/CHCl、40gシリカゲルカラム)、30mgの(R)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−6−(3−(フェニルスルホンアミド)ピペリジン−1−イル)ニコチンアミドを薄黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 465.40. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.13 (1 H, s), 7.84−7.90 (2 H, m), 7.58−7.63 (2 H, m), 7.54−7.57 (1 H, m), 7.44−7.52 (3 H, m), 7.33 (2 H, d, J=8.56 Hz), 5.99 (1 H, d, J=8.81 Hz), 5.71−5.87 (2 H, m), 3.85 (1 H, d, J=10.83 Hz), 3.38−3.79 (12 H, m), 1.67−1.79 (2 H, m), 1.44−1.57 (2 H, m).
【0168】
実施例10
2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−6−(ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
【化87】

6−クロロ−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(100mg、0.277mmol)およびピペラジン(477mg、5.54mmol)のNMP(2mL)溶液を120℃で終夜加熱した。該反応混合物をCHClで希釈し、飽和NaHCOで洗浄し、分離し、濃縮した。残渣をMPLCクロマトグラフィ(ISCO、8%NHOH/MeOH/CHCl、40gシリカゲルカラム)で精製し、72mgの2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−6−(ピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを白色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 411.35. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.20 (1 H, s), 7.70 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.54 (1 H, d, J=9.06 Hz), 7.38 (2 H, d, J=8.56 Hz), 6.04 (1 H, d, J=8.81 Hz), 5.58 (2 H, s), 3.58−3.78 (12 H, m), 2.92−3.01 (4 H, m).
【0169】
実施例11
2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−6−(4−(2−フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
【化88】

2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−6−(ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド(28mg、0.068mmol)およびEtN(0.019mL、0.136mmol)のTHF(2mL)およびCHCl(2.000mL)懸濁液に2−フェニルアセチルクロリド(10.55mg、0.068mmol)を加えた。該反応混合物を室温で10分間撹拌し、CHClで希釈し、飽和NaHCOで洗浄し、分離し、濃縮した。残渣をprep−HPLCで精製した。生成物を含むフラクションを回収し、1N NaOHで塩基性化し、CHClで抽出し、分離し、濃縮し、14mgの2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−6−(4−(2−フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル)ニコチンアミドを白色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 529.40. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.17 (1 H, s), 7.63 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.55 (1 H, d, J=8.81 Hz), 7.35−7.40 (2 H, m), 7.31−7.35 (2 H, m), 7.23−7.31 (3 H, m), 5.99 (1 H, d, J=8.81 Hz), 5.59 (2 H, s), 3.50−3.81 (18 H, m).
【0170】
実施例12
(R)−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−6−(3−(3−(4−メチルチアゾール−2−イル)ウレイド)ピペリジン−1−イル)ニコチンアミド
【化89】

A.2,6−ジクロロニコチンアミド
【化90】

2,6−ジクロロニコチン酸(5g、26.0mmol)のCHCl(20mL)懸濁液をオキサリルジクロリド(3.97g、31.3mmol)および数滴のDMFで処理し、室温で撹拌した。気泡の発生が観察され、反応物は徐々に透明になった。得られた透明な溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して微量のオキサリルクロリドを除去し、CHCl(20mL)に溶解し、NHOH水溶液(3.47mL、52.1mmol)を滴下して処理し、室温で1時間撹拌した。得られた混合物をCHClで希釈し(白色の沈殿物の全てが溶解したわけではない)、飽和NaHCOで洗浄し、濃縮し、2.97gの2,6−ジクロロニコチンアミドを白色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 190.96 (100%) 192.93 (70%) 194.93 (20%).
【0171】
B.6−クロロ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化91】

2,6−ジクロロニコチンアミド(100mg、0.524mmol)および4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(300mg、1.571mmol)のTHF(5mL)溶液を−78℃に冷却し、1M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(3.14mL、3.14mmol)のTHF溶液で処理した。該反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をMPLCクロマトグラフィ(ISCO、5%NHOH/MeOH/CHCl、40gシリカゲルカラム)で精製し、131mgの6−クロロ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドを黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 346.09, 348.05 (Cl pattern). 1H NMR (400 MHz, CDCl3−MIX) δ ppm 10.56 (1 H, s), 7.59 (1 H, d, J=7.91 Hz), 7.56 (2 H, d, J=8.79 Hz), 6.93 (2 H, d, J=9.23 Hz), 6.61 (1 H, d, J=7.91 Hz), 5.76 (2 H, br. s.), 3.16−3.21 (4 H, m), 2.57−2.62 (4 H, m), 2.36 (3 H, s).
【0172】
C.(R)−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−6−(3−(3−(4−メチルチアゾール−2−イル)ウレイド)ピペリジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(60mg、0.173mmol)、(R)−1−(4−メチルチアゾール−2−イル)−3−(ピペリジン−3−イル)尿素塩酸塩(96mg、0.347mmol)、およびDIEA(0.182mL、1.041mmol)のN−メチル−2−ピロリジノン(2mL)混合物を120℃で終夜加熱した。該反応混合物を水でクエンチすると、薄茶色の沈殿物が形成された。その固形物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥した。残渣をMPLCクロマトグラフィ(ISCO、7%NHOH/MeOH/CHCl、40gシリカゲルカラム)で精製し、22mgの(R)−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−6−(3−(3−(4−メチルチアゾール−2−イル)ウレイド)ピペリジン−1−イル)ニコチンアミドを黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 550.08;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.62 (1 H, s), 7.47 (2 H, d, J=9.23 Hz), 7.33 (1 H, d, J=8.79 Hz), 6.85 (2 H, d, J=9.23 Hz), 6.28 (1 H, s), 5.91 (1 H, d, J=8.79 Hz), 5.69 (2 H, br. s.), 4.00 (1 H, d, J=7.47 Hz), 3.65−3.79 (2 H, m), 3.55−3.64 (1 H, m), 3.40−3.50 (1 H, m), 3.07−3.14 (4 H, m), 2.52−2.58 (4 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.19 (3 H, s), 1.87−1.98 (1 H, m), 1.55−1.82 (3 H, m).
【0173】
実施例13
(R)−6−(3−(3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシアミド)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(ジエチルアミノ)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化92】

A.6−クロロ−2−(4−(ジエチルアミノ)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化93】

2,6−ジクロロニコチンアミド(1g、5.24mmol)およびN1,N1−ジエチルベンゼン−1,4−ジアミン(2.150g、13.09mmol)のTHF(50mL)混合物にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(26.2mL、26.2mmol)をまず滴下して、次いで何回かに分けて−78℃で加えた。該反応混合物を室温で30分間撹拌した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、濃縮した。残渣をMPLC(ISCO、ヘキサン/酢酸エチル、120gシリカゲルカラム)で精製し、6−クロロ−2−(4−(ジエチルアミノ)フェニルアミノ)ニコチンアミドを得た。
LCMS: (M+H)+ = 319.10. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.44 (1 H, s), 7.56 (1 H, d, J=7.91 Hz), 7.47 (2 H, d, J=9.23 Hz), 6.69 (2 H, d, J=9.23 Hz), 6.55 (1 H, d, J=7.91 Hz), 5.73 (2 H, br. s.), 3.33 (4 H, q, J=7.03 Hz), 1.15 (6 H, t, J=7.03 Hz).
【0174】
N1,N1−ジエチルベンゼン−1,4−ジアミンが混合した生成物を、さらに精製することなく次工程に用いた。
【0175】
B.(R)−tert−ブチル1−(5−カルバモイル−6−(4−(ジエチルアミノ)フェニルアミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバメート
【化94】

6−クロロ−2−(4−(ジエチルアミノ)フェニルアミノ)ニコチンアミド(1.669g、5.24mmol)、(R)−tert−ブチルピペリジン−3−イルカルバメート(1.573g、7.85mmol)、およびDIEA(1.829mL、10.47mmol)のN−メチル−2−ピロリジノン(10mL)混合物を100℃で終夜加熱した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO、水で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をMPLC(ISCO、ヘキサン/酢酸エチル、80gシリカゲルカラム)で精製し、1.41gの(R)−tert−ブチル1−(5−カルバモイル−6−(4−(ジエチルアミノ)フェニルアミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバメートを黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 483.3.
【0176】
C.(R)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2−(4−(ジエチルアミノ)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化95】

(R)−tert−ブチル1−(5−カルバモイル−6−(4−(ジエチルアミノ)フェニルアミノ) ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバメート(1.41g、2.92mmol)のCHCl(2mL)溶液をTFA(4ml)で処理し、室温で4時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣をCHClに溶解し、1N NaOHで洗浄し、濃縮し、1.07gの(R)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2−(4−(ジエチルアミノ)フェニルアミノ)ニコチンアミドを黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 383.25.
【0177】
D.(R)−6−(3−(3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシアミド) ピペリジン−1−イル)−2−(4−(ジエチルアミノ)フェニルアミノ)ニコチンアミド
(R)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2−(4−(ジエチルアミノ)フェニルアミノ)ニコチンアミド(40mg、0.105mmol)、3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(21.11mg、0.125mmol)、EDC(30.1mg、0.157mmol)、HOBT(24.02mg、0.157mmol)、EtN(0.022mL、0.157mmol)のTHF(1mL)溶液を室温で4時間撹拌した。該反応混合物をCHClで希釈し、飽和NaHCOで洗浄し、濃縮した。残渣をprep−HPLCで精製した。生成物を含むフラクションを回収し、飽和NaCOで塩基性化し、分液し、濃縮し、33mgの(R)−6−(3−(3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシアミド)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(ジエチルアミノ)フェニルアミノ)ニコチンアミドを黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 533.30. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.96 (1 H, br. s.), 10.52 (1 H, s), 7.44 (1 H, d, J=8.79 Hz), 7.36 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.06 (1 H, br. s.), 6.59 (2 H, d, J=9.23 Hz), 6.00 (1 H, d, J=8.79 Hz), 5.75 (1 H, br. s.), 4.16−4.27 (1 H, m), 3.82 (1 H, br. s.), 3.58−3.72 (3 H, m), 3.27 (4 H, q, J=7.18 Hz), 1.86−1.96 (2 H, m), 1.78 (1 H, d, J=5.71 Hz), 1.62−1.70 (1 H, m), 1.60 (2 H, s), 1.33 (9 H, s), 1.10 (6 H, t, J=7.03 Hz).
【0178】
実施例14
6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化96】

A.2,6−ジクロロニコチンアミド
【化97】

2,6−ジクロロニコチン酸(10g、52.1mmol)のCHCl(100mL)懸濁液にオキサリルクロリド(5.02mL、57.3mmol)および3滴のDMFを加え、室温で2時間撹拌した。該懸濁液は徐々に透明になった。得られた透明な溶液を濃縮し、酸塩化物を黄色の固形物として得た。該酸塩化物をCHClに溶解し、NHOH水溶液(5.64mL、260mmol)で処理し、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を水で2回洗浄し、濃縮し、6.5gの2,6−ジクロロニコチンアミドを薄黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 191.06, 193.03 (Cl pattern).
【0179】
B.メチル4−(3−カルバモイル−6−クロロピリジン−2−イルアミノ)ベンゾエート
【化98】

2,6−ジクロロニコチンアミド(1g、5.24mmol)およびメチル4−アミノベンゾエート(0.950g、6.28mmol)のTHF(30mL)溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(18.32mL、18.32mmol)を−78℃で加えた。該反応混合物を10分間撹拌した。ドライアイス浴を取り外し、該反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、生じた黄色の沈殿物を濾取し、1.7gのメチル4−(3−カルバモイル−6−クロロピリジン−2−イルアミノ)ベンゾエートを黄色の固形物として得た。
【0180】
C.4−(3−カルバモイル−6−クロロピリジン−2−イルアミノ)安息香酸
【化99】

メチル4−(3−カルバモイル−6−クロロピリジン−2−イルアミノ)ベンゾエートを20mLのMeOHに溶解し、10mLの30%NaOHで処理し、室温で3時間撹拌した。該反応混合物を1N HClで酸性化し、得られた固形物を濾取し、風乾し、1.43gの4−(3−カルバモイル−6−クロロピリジン−2−イルアミノ)安息香酸を黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 292.06, 294.00 (Cl pattern).
【0181】
D.6−クロロ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化100】

4−(3−カルバモイル−6−クロロピリジン−2−イルアミノ)安息香酸(700mg、2.400mmol)、1−メチルピペラジン(288mg、2.88mmol)、HOBT(441mg、2.88mmol)、およびEDC(552mg、2.88mmol)のDMF(4mL)懸濁液を室温で2時間撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、生じた沈殿物を濾取し、MPLCクロマトグラフィ(ISCO、固形物をCELITE(登録商標)にロード、10%NHOH/MeOH/CHCl、40gシリカゲルカラム)で精製し、175mgの6−クロロ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミドを得た。
LCMS: (M+H)+ = 374.05, 376.07 (Cl pattern); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.74 (1 H, s), 7.64 (3 H, dd, J=8.13、5.49 Hz), 7.21 (2 H, d, J=8.79 Hz), 6.67 (1 H, d, J=7.91 Hz), 3.38−3.97 (4 H, m), 2.34−2.59 (4 H, m), 2.33 (3 H, s), 1.70 (2 H, s).
【0182】
E.6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
マイクロ波バイアル内の6−クロロ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(40mg、0.107mmol)、2,4−ジフルオロフェニルボロン酸(16.90mg、0.107mmol)、KCO(29.6mg、0.214mmol)、およびPd(PhP)(12.36mg、10.70μmol)のTHF(2mL)混合物を、窒素を短時間通すことにより脱気した。該バイアルを密閉し、90℃で終夜加熱した。該反応混合物をCHClで希釈し、飽和NaHCO、水で希釈し、濃縮した。残渣をprep−HPLCで精製した。生成物を含むフラクションを回収し、1N NaOHで塩基性化し、CHClで抽出し、水で洗浄し、濃縮し、17mgの6−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミドを黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 452.08 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.80 (1 H, s), 8.08 (1 H, td, J=8.79、6.59 Hz), 7.79−7.83 (1 H, m), 7.77 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.35 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.23−7.27 (1 H, m), 6.98−7.06 (1 H, m), 6.93 (1 H, ddd, J=11.42、8.79、2.64 Hz), 3.67 (4 H, br. s.), 2.36−2.61 (4 H, m), 2.33 (3 H, s).
【0183】
実施例15
5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)−6−(ピペリジン−1−イル)ニコチンアミド
【化101】

A.6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)ニコチン酸
【化102】

2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチン酸(500mg、2.381mmol)および4−フルオロアニリン(265mg、2.381mmol)のTHF(30mL)溶液を1M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF(7.14mL、7.14mmol)でゆっくりと処理し、室温で撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を1N HClで酸性化し、酢酸エチルに抽出し、濃縮し、暗色の固形物を得た。
LCMS: (M+H)+ = 285.12.
【0184】
B.6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)ニコチンアミド
【化103】

クルードな6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)ニコチン酸(687mg、2.414mmol)のCHCl(20mL)懸濁液を過剰量のオキサリルクロリド(0.423mL、4.83mmol)で処理し、室温で撹拌した。次に3滴のDMFを加えると、該反応混合物で気泡の発生が始まった。該反応混合物を室温で撹拌した。該反応混合物は徐々に透明になった。1時間後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、暗黄色の酸塩化物を得た。該酸塩化物をCHCl(20mL)に溶解し、水酸化アンモニウム水溶液(1mL、14.80mmol)で処理し、室温で数分間撹拌した。該混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた固形物をCHClおよびMeOHの混合物に溶解し、水で洗浄し、濃縮し、630mgの茶色の固形物を得た。
LCMS: (M+H)+ = 284.11, 286.12 (Cl pattern). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.46 (1 H, br. s.), 7.51−7.66 (3 H, m), 7.03 (2 H, t, J=8.79 Hz), 5.84 (2 H, br. s).
【0185】
C.5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)−6−(ピペリジン−1−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)ニコチンアミド(50mg、0.176mmol)およびピペリジン(1mL、10.12mmol)の溶液を小さなマイクロ波バイアルに密閉し、ヒートブロックにより100℃で2時間加熱した。該反応混合物をCHClで希釈し、重曹および水で洗浄した。該反応混合物を濃縮し、クルードな暗色の物質をクロマトグラフィ(ISCO Companion 40gシリカゲルカラム、(90:9:1 CHCl:MeOH:NHOH)/CHCl、20−100%グラジエントで溶出)で分離し、50mgの5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)−6−(ピペリジン−1−イル)ニコチンアミドを茶色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 333.21. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.68 (1 H, s), 7.52−7.57 (2 H, m), 7.22 (1 H, d, J=14.06 Hz), 6.94−7.00 (2 H, m), 5.47 (2 H, br. s.), 3.64 (4 H, d, J=6.15 Hz), 1.62−1.72 (6 H, m).
【0186】
実施例16
5−ブロモ−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−6−(ピペリジン−1−イル)ニコチンアミド
【化104】

A.5−ブロモ−6−クロロ−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化105】

6−クロロ−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(500mg、1.385mmol)およびNBS(250mg、1.4mmol)のアセトニトリル(10mL)懸濁液を終夜撹拌した。該反応混合物を1M NaHSOで処理し、室温で2時間撹拌した。次に該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、沈殿物を濾取して固形物を得た。濾液の有機層を分離し、濃縮し、さらに固形物を得た。上記の固形物を合わせ、250mLのMeOH/CHCl(〜1:1)でトリチュレートし、235mgの5−ブロモ−6−クロロ−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミドを灰色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 338.80, 440.83, 442.87 (Br, Cl pattern). 1H NMR (400 MHz, methanol−d3−MIX) δ ppm 8.38 (1 H, s), 7.77 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.42 (2 H, d, J=8.79 Hz), 3.69 (8 H, br. s.).
【0187】
B.5−ブロモ−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−6−(ピペリジン−1−イル)ニコチンアミド
5−ブロモ−6−クロロ−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(200mg、0.454mmol)のピペリジン(1ml)を室温で2時間撹拌し、70℃で1時間加熱した。混合物をCHClで希釈し、水で3回洗浄し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ(ISCO、ヘキサン/酢酸エチルのグラジエント、40gシリカゲルカラム)で精製し、210mgの5−ブロモ−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−6−(ピペリジン−1−イル)ニコチンアミドを白色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 488.02、489.96 (Br pattern). 1H NMR (400 MHz, CDCl3−MIX) δ ppm 11.11 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.76 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.38 (2 H, d, J=8.79 Hz), 3.72 (8 H, br. s.), 3.46−3.52 (4 H, m), 1.73 (6 H, m).
【0188】
実施例17
(R)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−6−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ニコチンアミド
【化106】

(R)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(80mg)およびエチル4−ブロモブタノエート(37mg、1eq.)のDMF(1ml)溶液をCsCO(184mg、3eq)で処理し、100℃で2日間加熱した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、10%LiClで洗浄し、濃縮した。残渣をMPLCクロマトグラフィ(ISCO、7%NHOH/MeOH/CHCl、40gシリカゲルカラム)で精製し、26mgの(R)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−6−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ニコチンアミドを薄黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 493.27. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11.18 (1 H, s), 7.67 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.53 (1 H, d, J=8.80 Hz), 7.36 (2 H, d, J=8.80 Hz), 6.06 (1 H, d, J=8.80 Hz), 5.68 (2 H, br. s.), 4.20−4.45 (2 H, m), 3.98−4.19 (1 H, m), 3.71 (8 H, br. s.), 3.42−3.49 (1 H, m), 3.33−3.41 (1 H, m), 2.92−3.00 (1 H, m), 2.83−2.91 (1 H, m), 2.44 (2 H, t, J=8.25 Hz), 2.05 (2 H, qd, J=7.61, 7.42 Hz), 1.94 (1 H, dd, J=11.82、3.57 Hz), 1.81−1.89 (1 H, m), 1.59−1.80 (2 H, m).
【0189】
実施例18
(R)−6−(3−(3−(2−クロロエチル)ウレイド)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化107】

(R)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(80mg、0.188mmol)および1−クロロ−2−イソシアネートエタン(24mg、0.226mmol)のTHF(1ml)溶液にDIEA(36mg、0.282mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチし、CHClで2回抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、濃縮し、92mgの白色の固形物を粗生成物として得た。これをMPLCクロマトグラフィ(ISCO、7%NHOH/MeOH/CHCl、40gシリカゲルカラム)で精製し、82mgの(R)−6−(3−(3−(2−クロロエチル)ウレイド)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミドを白色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 530.22, 532.20 (Cl pattern). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11.17 (1 H, s), 7.65 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.42 (1 H, d, J=9.35 Hz), 7.33 (2 H, d, J=8.80 Hz), 5.94 (1 H, d, J=8.80 Hz), 5.42 (1 H, t, J=5.77 Hz), 5.15 (1 H, d, J=7.15 Hz), 3.79−3.85 (1 H, m), 3.62−3.78 (10 H, m), 3.56−3.60 (2 H, m), 3.47−3.51 (2 H, m), 3.18 (1 H, s), 2.88−2.96 (1 H, m), 1.81−1.90 (1 H, m), 1.47−1.57 (1 H, m), 1.32−1.42 (1 H, m), 1.21−1.30 (1 H, m).
【0190】
実施例19
(R)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−6−(3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ニコチンアミド
【化108】

(R)−6−(3−(3−(2−クロロエチル)ウレイド)ピペリジン−1−イル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(86mg、0.162mmol)のDMF(1ml)溶液にNaH(32.4mg、0.811mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチし、CHClで2回抽出した。合わせた有機抽出物を10% LiClで洗浄し、濃縮した。残渣をMPLCクロマトグラフィ(ISCO、6%NHOH/MeOH/CHCl、40gシリカゲルカラム)で精製し、さらにHPLCで抽出した。生成物を含むフラクションを回収し、1N NaOHで塩基性化し、CHClで2回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、13mgの(R)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−6−(3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ニコチンアミドを薄黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 494.23. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.17 (1 H, s), 7.66−7.71 (2 H, m), 7.52 (1 H, d, J=8.79 Hz), 7.34−7.39 (2 H, m), 6.07 (1 H, d, J=8.79 Hz), 5.62−5.84 (2 H, m), 4.54 (1 H, s), 4.26−4.38 (2 H, m), 3.76−3.88 (2 H, m), 3.57−3.75 (8 H, m), 3.43 (4 H, d, J=4.39 Hz), 2.94−3.03 (1 H, m), 1.92−2.02 (1 H, m), 1.80−1.89 (1 H, m), 1.68 (2 H, m).
【0191】
実施例20
(R)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−6−(3−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)ニコチンアミド
【化109】

(R)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(50mg、0.118mmol)、2−ブロモピリミジン(22.47mg、0.141mmol)、およびDIEA(0.041mL、0.236mmol)のTHF(1ml)混合物を100℃で終夜撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、10% LiClで洗浄し、濃縮した。残渣をprep−HPLCで精製し、生成物を含むフラクションを回収し、1N NaOHで塩基性化し、CHClで抽出し、水で洗浄し、濃縮し、18mgの(R)−2−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−6−(3−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)ニコチンアミドを薄黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 503.23. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11.19 (1 H, s), 8.27 (2 H, d, J=4.58 Hz), 7.68 (2 H, d, J=8.71 Hz), 7.51 (1 H, d, J=8.71 Hz), 7.27 (2 H, d, J=8.71 Hz), 6.56 (1 H, t, J=4.81 Hz), 6.12 (1 H, d, J=9.16 Hz), 5.57 (2 H, br. s.), 5.26 (1 H, d, J=7.79 Hz), 4.20 (1 H, dd, J=12.83、3.21 Hz), 4.09 (1 H, dt, J=7.79、3.89 Hz), 3.89−3.98 (1 H, m), 3.49−3.83 (8 H, m), 3.42−3.48 (1 H, m), 3.39 (1 H, dd, J=12.83、7.79 Hz), 2.04−2.13 (2 H, m), 1.69−1.92 (2 H, m).
【0192】
実施例21
(R)−ベンジル4−(4−(6−(3−ベンズアミドピペリジン−1−イル)−3−カルバモイルピリジン−2−イルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
【化110】

A.ベンジル4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
【化111】

1−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(5g、24.13mmol)およびEtN(5.04mL、36.2mmol)のTHF(20mL)混合物にクロロギ酸ベンジル(3.79mL、26.5mmol)を何回かに分けて0℃で加えた。該反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温で2時間撹拌した。該反応混合物をCHClで希釈し、飽和NaHCOおよび水で洗浄し、濃縮し、8.06gのベンジル4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートを黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 342.15.
【0193】
B.ベンジル4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
【化112】

ベンジル4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(8.0g、23.5mmol)およびCoCl(11g、47mmol)のMeOH(100mL)混合物に8.6g(225mmol)のNaBHを何回かに分けて加え、室温で1時間撹拌した。該反応混合物に黒色の沈殿物が溶解するまで3N HClを加えた。該反応混合物を濃縮してMeOHを除去し、残渣をエーテルで2回抽出した。水層を1N NaOHで塩基性化し、次いで、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を濃縮して油状物を得、それをMPLCクロマトグラフィ(ISCO、50%ヘキサン/酢酸エチル、40g+12gスタックカラム)で精製し、5.8gのベンジル4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートを得た。
LCMS: (M+H)+ = 312.25.
【0194】
C.ベンジル4−(4−(3−カルバモイル−6−クロロピリジン−2−イルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
【化113】

2,6−ジクロロニコチンアミド(3g、15.71mmol)およびベンジル4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(5.38g、17.28mmol)のTHF(100mL)混合物にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(55.0mL、55.0mmol)を−78℃で加えた。該反応混合物を−78℃で20分間撹拌し、次いで、室温で2時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、濃縮した。残渣をMPLCクロマトグラフィ(ISCO、6%NHOH/MeOH/CHCl、40g+12gスタックカラム)で精製し、6.8gのベンジル4−(4−(3−カルバモイル−6−クロロピリジン−2−イルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートを茶色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 466.2, 468.2 (Cl pattern).
【0195】
D.((R)−ベンジル4−(4−(6−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−カルバモイルピリジン−2−イルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート)
【化114】

ベンジル4−(4−(3−カルバモイル−6−クロロピリジン−2−イルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(4g、8.58mmol)、(R)−tert−ブチルピペリジン−3−イルカルバメート(2.58g、12.88mmol)、DIEA(3.00mL、17.17mmol)のN−メチル−2−ピロリジノン(6mL)混合物を密閉したツーキャップシンチレーションバイアルに入れ、100℃で終夜加熱した。該反応混合物を水でクエンチし、濾過した。固形物をMPLCクロマトグラフィ(ISCO、6%NHOH/MeOH/CHCl、スタックした2つの40gシリカゲルカラム)で精製し、4.71gの((R)−ベンジル4−(4−(6−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−カルバモイルピリジン−2−イルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート)を得た。
【0196】
E.(R)−ベンジル4−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3−カルバモイルピリジン−2−イルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
【化115】

((R)−ベンジル4−(4−(6−(3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−3−カルバモイルピリジン−2−イルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート)(4.71g、7.5mmol)のCHCl(5ml)溶液を5mLのTFAで処理し、室温で5時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣を1N NaOHおよびCHClで分液処理した。水相をCHClで抽出し、有機層を合わせて濃縮した。茶色の残渣をMPLC(ISCO、8%NHOH/MeOH/CHCl、120gシリカゲルカラム)で精製し、生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮した。得られた固形物をCHClでトリチュレートし、1.9gの(R)−ベンジル4−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3−カルバモイルピリジン−2−イルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートを白色の固形物として得た。2回目のトリチュレートにより、さらに320mgの生成物を薄茶色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 530.3.
【0197】
F.(R)−ベンジル4−(4−(6−(3−ベンズアミドピペリジン−1−イル)−3−カルバモイルピリジン−2−イルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
(R)−ベンジル4−(4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3−カルバモイルピリジン−2−イルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.1g、2.077mmol)およびEtN(0.579mL、4.15mmol)のTHF(10mL)混合物に塩化ベンゾイル(0.350g、2.492mmol)を加えた。該反応混合物を室温で30分間撹拌し、飽和NaHCOでクエンチし、CHClで2回抽出した。有機層を合わせて濃縮し、残渣をCHClでトリチュレートし、1.15gの(R)−ベンジル4−(4−(6−(3−ベンズアミドピペリジン−1−イル)−3−カルバモイルピリジン−2−イルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートを灰白色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 634.40. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 11.08 (1 H, s), 8.30 (1 H, d, J=8.06 Hz), 7.67−7.96 (3 H, m), 7.30−7.37 (3 H, m), 7.19−7.30 (7 H, m), 6.59 (2 H, d, J=9.15 Hz), 6.06 (1 H, d, J=9.15 Hz), 4.98 (2 H, s), 4.34−4.58 (1 H, m), 3.93−4.10 (1 H, m), 3.75−3.91 (1 H, m), 3.08−3.36 (8 H, m), 2.52−2.90 (1 H, m), 1.86 (1 H, s), 1.59−1.75 (1 H, m), 1.47−1.58 (1 H, m), 1.40 (1 H, d, J=2.93 Hz).
【0198】
実施例22
(R)−6−(3−ベンズアミドピペリジン−1−イル)−2−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化116】

(R)−ベンジル4−(4−(6−(3−ベンズアミドピペリジン−1−イル)−3−カルバモイルピリジン−2−イルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.12g、1.767mmol)のEtOAc(10mL)およびEtOH(10.00mL)懸濁液にPd/C(0.188g、0.177mmol)を窒素下で加えた。該反応混合物をパールシェーカー内において50psiで終夜水素化した。該反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、870mgの(R)−6−(3−ベンズアミドピペリジン−1−イル)−2−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドを得た。
LCMS: (M+H)+ = 500.14. 1H NMR (400 MHz, CDCl3−MIX) δ ppm 10.64 (1 H, s), 7.51−7.59 (3 H, m), 7.35−7.44 (3 H, m), 7.28−7.34 (2 H, m), 6.96 (1 H, d, J=7.03 Hz), 6.75 (2 H, d, J=9.23 Hz), 6.01 (1 H, d, J=8.79 Hz), 4.10 (1 H, br. s.), 3.75−3.83 (1 H, m), 3.66−3.73 (1 H, m), 3.58−3.66 (1 H, m), 3.47−3.57 (1 H, m), 3.15−3.20 (4 H, m), 2.88−2.95 (4 H, m), 1.82−1.96 (2 H, m), 1.65−1.76 (1 H, m), 1.54−1.65 (1 H, m).
【0199】
実施例23
(R)−6−(3−ベンズアミドピペリジン−1−イル)−2−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化117】

(R)−6−(3−ベンズアミドピペリジン−1−イル)−2−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(50mg、0.100mmol)およびプロパン−2−オン(58.1mg、1.001mmol)のMeOH(1ml)混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(12.58mg、0.200mmol)を加えた。該反応混合物を飽和NaHCOでクエンチし、CHClで2回抽出し、濃縮した。残渣をprep−HPLCで精製した。生成物を含むフラクションを回収し、1N NaOHで塩基性化し、CHClで抽出し、濃縮し、30mgの(R)−6−(3−ベンズアミドピペリジン−1−イル)−2−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドを黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 542.21. 1H NMR (500 MHz, CDCl3−MIX) δ ppm 7.57 (2 H, d, J=7.15 Hz), 7.53 (1 H, d, J=8.80 Hz), 7.35−7.43 (3 H, m), 7.31 (2 H, t, J=7.70 Hz), 6.77 (2 H, d, J=9.35 Hz), 6.01 (1 H, d, J=8.80 Hz), 4.07−4.13 (1 H, m), 3.75−3.81 (1 H, m), 3.66−3.73 (1 H, m), 3.58−3.66 (1 H, m), 3.49−3.56 (1 H, m), 2.98−3.03 (4 H, m), 2.60−2.66 (1 H, m), 2.56−2.60 (4 H, m), 1.82−1.95 (2 H, m), 1.66−1.76 (1 H, m), 1.60 (1 H, td, J=6.74、3.57 Hz), 1.03 (6 H, d, J=6.05 Hz).
【0200】
実施例24
(R)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−2−プロポキシニコチンアミド
【化118】

A.2,6−ジクロロ−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチン酸
【化119】

J. Med. Chem., 47:2097−2109 (2004)に記載の方法を2,4,6−トリクロロニコチン酸の製造に用いた。
【0201】
2,4,6−トリクロロニコチン酸(1.0g、4.42mmol)および(4−アミノフェニル)(モルホリノ)メタノン(1.91g、9.27mmol)のTHF(20mL)懸濁液にナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(14.13mL、14.13mmol)を−78℃で滴下して加えた。該反応混合物を−78℃から室温で2時間以上撹拌した。黄色の該反応混合物に1N HCl(pH=1)を加え、CHClで2回抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、濃縮し、1.93gの2,6−ジクロロ−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチン酸を薄黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 395.94, 397.88, 399.96 (Cl pattern).
【0202】
B.2,6−ジクロロ−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化120】

2,6−ジクロロ−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチン酸(1.926g、4.86mmol)、NHOH(0.94mL、24.23mmol)、EDC(1.1g、5.8mmol)、およびHOBT(0.9g、4.9mmol)のTHF(20mL)懸濁液を室温で2.5時間撹拌した。該反応混合物をCHClで希釈し、飽和NaHCO、水で洗浄し、濃縮し、1.6gの固形物を得た。該固形物をクロマトグラフィ(ISCO、8%NHOH/MeOH/CHCl、40gシリカゲルカラム)で精製し、1.36gの2,6−ジクロロ−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミドを得た。
LCMS: (M+H)+ = 394.97, 396.91, 398.91 (Cl pattern). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.43 (1 H, s), 7.50 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.25 (2 H, d, J=8.35 Hz), 6.97 (1 H, s), 6.72 (1 H, br. s.), 6.10 (1 H, br. s.), 3.73 (8 H, br. s.).
【0203】
C.6−クロロ−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−2−プロポキシニコチンアミド
【化121】

粉末の水酸化ナトリウム(121mg、3.04mmol)の1−プロパノール(10mL)混合物を室温で固形物が溶解するまで撹拌した。次いで、2,6−ジクロロ−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(600mg、1.518mmol)を加え、混合物を撹拌した。得られた懸濁液を60℃のヒートブロックに2時間静置した。次に、該反応混合物を室温に冷却し、HCl(4mL、1N) で酸性化し、水で希釈した。濁った沈殿物をCHClに抽出し、濃縮し、600mgの薄黄色の固形物を得た。
LCMS: (M+H)+ = 419.20, 421.19 (Cl pattern).
【0204】
D.(R)−tert−ブチル1−(5−カルバモイル−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−6−プロポキシピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバメート
【化122】

6−クロロ−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−2−プロポキシニコチンアミド(500mg、1.194mmol)および(R)−tert−ブチルピペリジン−3−イルカルバメート(956mg、4.77mmol)のTHF(3mL)混合物をバイアル内に密閉し、100℃で24時間加熱した。該反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、濃縮した。固形物質をISCO Companion 40gシリカゲルカラムのクロマトグラフィ((90:9:1 CHCl:MeOH:NHOH)/CHCl グラジエント(10−100%)で溶出)で精製し、530mgの(R)−tert−ブチル1−(5−カルバモイル−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−6−プロポキシピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバメートを白色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 583.46.
【0205】
E.(R)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−2−プロポキシニコチンアミド
(R)−tert−ブチル1−(5−カルバモイル−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−6−プロポキシピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバメート(530mg、0.910mmol)のCHCl(5mL)溶液をTFA(5mL、64.9mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をCHClに溶解し、NaHCOで洗浄し、濃縮し、380mgの(R)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−2−プロポキシニコチンアミドを白色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 483.36. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.60 (1 H, s), 7.94 (1 H, br. s.), 7.41 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.27 (2 H, d, J=8.35 Hz), 6.03 (1 H, s), 5.69 (1 H, br. s.), 4.36 (2 H, t, J=6.48 Hz), 4.06 (1 H, d, J=10.77 Hz), 3.86 (1 H, d, J=12.96 Hz), 3.71 (8 H, br. s.), 2.81−2.97 (2 H, m), 2.75 (1 H, dd, J=12.30、9.23 Hz), 1.89−2.05 (1 H, m), 1.80−1.88 (2 H, m), 1.70−1.80 (1 H, m), 1.53 (1 H, ddd, J=10.44、3.41、3.30 Hz), 1.25−1.38 (1 H, m), 1.05 (3 H, t, J=7.36 Hz).
【0206】
実施例25
(R)−6−(3−(3−(5−メチルチアゾール−2−イル)ウレイド)ピペリジン−1−イル)−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−2−プロポキシニコチンアミド
【化123】

シンチレーションバイアル内の(R)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−2−プロポキシニコチンアミド(50mg、0.104mmol)、フェニル5−メチルチアゾール−2−イルカルバメート(29.1mg、0.124mmol)およびEtN(0.014mL、0.104mmol)のTHF(3mL)混合物を60℃で2時間撹拌し、その間に白色の沈殿物が形成された。それを室温で終夜静置した。該固形物をCHClおよびMeOHの混合物に溶解し、粗混合物をクロマトグラフィ(ISCO Companion 40gシリカゲルカラムにロード、(90:9:1 CHCl:MeOH:NHOH)/CHCl グラジエント(20−100%)で溶出)で分離し、40mgの(R)−6−(3−(3−(5−メチルチアゾール−2−イル)ウレイド)ピペリジン−1−イル)−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)−2−プロポキシニコチンアミドを白色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 623.37. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.51 (1 H, s), 7.93 (1 H, br. s.), 7.38 (2 H, d, J=8.57 Hz), 7.24 (2 H, d, J=8.57 Hz), 6.80 (1 H, s), 6.03 (1 H, s), 5.94 (1 H, br. s.), 4.23−4.37 (2 H, m), 3.85−4.05 (2 H, m), 3.55−3.82 (8 H, m), 3.25−3.53 (4 H, m), 2.32 (3 H, s), 1.65−1.90 (5 H, m), 0.97 (3 H, t, J=7.47 Hz).
【0207】
実施例26
(R)−tert−ブチル1−(5−カルバモイル−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバメート
【化124】

A.エチル6−クロロ−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチネート
【化125】

エチル4,6−ジクロロニコチネート(500mg、2.272mmol)および(4−アミノフェニル)(モルホリノ)メタノン(469mg、2.272mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(5mL)混合物をDIEA(0.794mL、4.54mmol)で処理し、大きなマイクロ波バイアル内に密閉し、ヒートブロックを用いて120℃で終夜加熱した。該反応混合物をヒートブロックから取り出し、室温に冷却し、水で希釈し、CHClに抽出した。水で洗浄し、濃縮し、暗色の油状物を得、それをクロマトグラフィ(ISCO Companion 40gシリカゲルカラム、EtOAc/ヘキサングラジエント(0−100%)で溶出)で分離し、300mgのエチル6−クロロ−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチネートを薄黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 390.02, 392.02 (Cl pattern). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 3.74 (br. s, 8 H) 4.41 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 7.00 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 8.80 (s, 1 H) 9.99 (s, 1 H).
【0208】
B.6−クロロ−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチン酸
【化126】

エチル6−クロロ−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチネート(300mg、0.770mmol)のEtOH(6mL)およびTHF(6.00mL)溶液を30%水酸化ナトリウム水溶液(2mL、26.0mmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。溶媒の殆どをロータリーエバポレーターで除去し、1N HClで酸性化し(沈殿物は形成されなかった)、CHClに数回抽出し、抽出物を合わせて濃縮し、240mgの6−クロロ−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチン酸を得た。
LCMS: (M+H)+ = 362.02, 363.93 (Cl pattern).
【0209】
C.6−クロロ−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化127】

6−クロロ−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチン酸(280mg、0.774mmol)のDMF(10mL)混合物を0.5M NHOH/ジオキサン溶液(7.74mL、3.87mmol)およびDIEA(0.676mL、3.87mmol)で処理し、濁った懸濁液を得た。次いで、HATU(589mg、1.548mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、10% LiClで洗浄し、濃縮し、230mgの6−クロロ−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミドを白色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 361.03, 363.02 (Cl pattern).
【0210】
D.(R)−tert−ブチル1−(5−カルバモイル−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバメート
バイアル内の6−クロロ−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(230mg、0.637mmol)および(R)−tert−ブチルピペリジン−3−イルカルバメート(166mg、0.829mmol)のN−メチル−2−ピロリジノン(2mL)溶液をN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(107mg、0.829mmol)で処理し、密閉し、ヒートブロックを用いて120℃で2日間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。これを濃縮し、暗色の残渣をクロマトグラフィ(ISCO Companion 12gシリカゲルカラム、酢酸エチルで溶出)で分離し、140mgの(R)−tert−ブチル1−(5−カルバモイル−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバメートを白色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 525.21. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 1.50−1.65 (m, 2 H) 1.68−1.81 (m, 1 H) 1.91 (d, J=10.77 Hz, 1 H) 3.16−3.36 (m, 2 H) 3.55−3.80 (m, 10 H) 3.88 (dd, J=12.85、3.41 Hz, 1 H) 4.68 (d, J=6.81 Hz, 1 H) 5.75 (s, 2 H) 6.41 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.57 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=8.57 Hz, 2 H) 8.32 (s, 1 H) 10.33 (s, 1 H).
【0211】
実施例27
(R)−6−(3−(3−(5−メチルチアゾール−2−イル)ウレイド)ピペリジン−1−イル)−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化128】

A.(R)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化129】

(R)−tert−ブチル1−(5−カルバモイル−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバメート(110mg、0.210mmol)のCHCl(2mL)溶液をTFA(4mL、51.9mmol)で処理し、室温で4時間撹拌した。混合物をエバポレートして乾燥し、残渣をCHClに溶解し、重曹、水、およびブラインで洗浄した。これを濃縮し、72mgの(R)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミドを得た。
LCMS: (M+H)+ = 425.15.
【0212】
B.(R)−6−(3−(3−(5−メチルチアゾール−2−イル)ウレイド)ピペリジン−1−イル)−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
(R)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(34mg、0.080mmol)およびフェニル5−メチルチアゾール−2−イルカルバメート(24.39mg、0.104mmol)のTHF(2mL)混合物にEtN(0.015mL、0.104mmol)を加え、バイアル内に密閉し、室温で終夜撹拌した。該反応混合物をクロマトグラフィ(ISCO Companion 40gシリカゲルカラム、NHOH/MeOH/CHClグラジエント(4−10%)で溶出)で分離し、20mgの(R)−6−(3−(3−(5−メチルチアゾール−2−イル)ウレイド)ピペリジン−1−イル)−4−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミドを白色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 565.19. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.35 (1 H, s), 8.36 (1 H, br. s.), 7.40 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.24 (2 H, d, J=8.57 Hz), 6.83 (1 H, s), 6.35 (1 H, s), 3.31−4.02 (13 H, m), 2.30 (3 H, s), 1.94 (1 H, br. s.), 1.53−1.80 (3 H, m).
【0213】
実施例28
2−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−6−(1−ピペリジニル)ニコチンアミド
【化130】

A.6−クロロ−2−(4−(メチルチオ)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化131】

1M LiHMDS/THF溶液(6.06mL、6.06mmol)を2,6−ジクロロニコチンアミド(331mg、1.733mmol)および4−(メチルチオ)アニリン(289mg、2.079mmol)のTHF(20mL)混合物に0℃で滴下して加えた。得られた茶色の溶液を0℃で5分間、室温で30分間撹拌し、飽和NHCl(50mL)でクエンチし、EtOAc(3x25mL)で抽出した。抽出物を合わせ、ブライン(5mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(30−70%EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し、目的生成物を黄褐色の固形物として得た(376mg、収率74%)。
LCMS: (M+H)+ = 293.9. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 10.74 (1 H, s), 7.54−7.73 (3 H, m), 7.20−7.36 (2 H, m), 6.68 (1 H, d, J=8.03 Hz), 5.84 (2 H, br. s.), 2.48 (3 H, s).
【0214】
B.6−クロロ−2−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化132】

6−クロロ−2−(4−(メチルチオ)フェニルアミノ)ニコチンアミド(356mg、1.212mmol)、77% mCPBA(815mg、3.64mmol)および酢酸(15mL)の混合物を室温で5時間撹拌し、濃縮した。残渣をCHCl(150mL)で希釈し、1N NaSO(2x25mL)、1N NaOH(2x25mL)、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濃縮し、白色の固形物を得た(371mg、収率94%)。
LCMS: (M+H)+ = 325.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 11.82 (1 H, s), 8.43 (1 H, br. s.), 8.25 (1 H, d, J=8.28 Hz), 7.76−8.01 (5 H, m), 7.08 (1 H, d, J=8.03 Hz), 3.17 (3 H, s).
【0215】
C.2−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−6−(1−ピペリジニル)ニコチンアミド
【化133】

密閉チューブ内の6−クロロ−2−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(19.4mg、0.060mmol)およびピペリジン(2mL)の混合物を90℃の油浴中で5時間撹拌した。混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、飽和NHCl(2x5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濃縮した。CHCl(2mL)添加後、静置して溶液から白色の固形物を沈殿させた。該固形物を濾取して回収した(14.1mg、60%)。
LCMS: (M+H)+ = 375.1. 1H NMR (400 MHz, acetone−d6) δ ppm 12.20 (1 H, s), 7.90−8.09 (3 H, m), 7.78−7.89 (2 H, m), 6.33 (1 H, d, J=8.78 Hz), 3.58−3.89 (4 H, m), 3.07 (3 H, s), 1.52−1.85 (6 H, m).
【0216】
実施例29
2−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−6−(3−フェニル−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−7−イル)ニコチンアミド
【化134】

A.tert−ブチル3−メチレンピペリジン−1−カルボキシレート
【化135】

2.5M n−BuLi/ヘキサン溶液(4.86mL、12.15mmol)をメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(4.34g、12.15mmol)のEtO(100mL)懸濁液に0℃で加えた。該混合物を室温で10分間撹拌した。tert−ブチル3−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(2.2g、11.04mmol)のエーテル(10mL)溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で1時間、還流状態で30分間撹拌し、室温に冷却した。水(30mL)添加後、2相に分離した。水相をエーテル(3x60mL)で抽出した。エーテル抽出物を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(0から15%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)により、無色の液体(1.0g、46%)を得た。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 4.61−4.96 (2 H, m), 3.87 (2 H, s), 3.25−3.55 (2 H, m), 2.09−2.39 (2 H, m), 1.54−1.73 (2 H, m), 1.46 (9 H, s).
【0217】
B.tert−ブチル3−フェニル−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−7−カルボキシレート
【化136】

10%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(2.88mL、4.66mmol)をtert−ブチル3−メチレンピペリジン−1−カルボキシレート(230mg、1.166mmol)およびベンズアルデヒドオキシム(282mg、2.332mmol)のCHCl(5mL)溶液に0℃で滴下して加えた。0℃、2時間後、該混合物をCHCl(50mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。水相をCHCl(3x20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(0から15%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)により、目的生成物を無色の油状物として得た(270mg、収率73%)。
LCMS: (M+Na)+ = 339.12. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.55−7.79 (2 H, m), 7.31−7.47 (3 H, m), 3.57−3.93 (2 H, m), 2.90−3.29 (4 H, m), 1.78−2.04 (2 H, m), 1.51−1.65 (2 H, m), 1.46 (9 H, s).
【0218】
C.3−フェニル−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン
【化137】

トリフルオロ酢酸(2mL、26.0mmol)をtert−ブチル3−フェニル−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−7−カルボキシレート(270mg、0.853mmol)のCHCl(5mL)溶液に室温で滴下して加えた。室温で1時間後、該混合物を濃縮し、目的生成物をTFA塩として得た(280mg、収率99%)。
LCMS: (M+H)+ = 217.15. 1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 7.62−7.78 (2 H, m), 7.36−7.51 (3 H, m), 3.35−3.49 (4 H, m), 3.00−3.24 (2 H, m), 2.04−2.22 (2 H, m), 1.85−2.07 (2 H, m).
【0219】
D.2−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−6−(3−フェニル−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−7−イル)ニコチンアミド
【化138】

6−クロロ−2−(4−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(30mg、0.092mmol)、3−フェニル−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン TFA塩(30.4mg、0.092mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.064mL、0.368mmol)のDMF(1ml)混合物を120℃で20時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、逆相HPLC(Sunfire S10 30x250mmカラムを使用、40%から100%溶媒B(10%MeOH−90%HO−0.1%TFA)/溶媒A(90%MeOH−10%HO−0.1%TFAで溶出)で精製し、褐色の固形物を得た(12mg、21%)。
LCMS: (M+H)+ = 506.10. 1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.69−7.80 (3 H, m), 7.62−7.69 (2 H, m), 7.55 (2 H, d, J=9.03 Hz), 7.36−7.44 (3 H, m), 6.28 (1 H, d, J=9.04 Hz), 3.50−3.95 (4 H, m), 3.08−3.38 (2 H, m), 2.85 (3 H, s), 2.01−2.13 (2 H, m), 1.65−1.83 (2 H, m).
【0220】
実施例30
2−((3−(メチル(フェニルスルホニル)アミノ)フェニル)アミノ)−6−(1−ピロリジニル)ニコチンアミド
【化139】

A.N−(3−ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド
【化140】

ベンゼンスルホニルクロリド(6.01mL、46.8mmol)を3−ニトロアニリン(6.47g、46.8mmol)のピリジン(50mL)溶液に室温で加えた。該混合物を100℃で1時間加熱した。大部分のピリジンを減圧下、エバポレートした。得られた茶色の油状物をCHCl(100mL)に溶解し、HCl水溶液(150mL、50mmol)で洗浄した。黄褐色の固形物が酸性の水相から沈殿した。該固形物を濾取し、CHClで洗浄し、減圧乾燥した(10.41g、収率80%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.95 (1 H, s), 7.93 (1 H, s), 7.85−7.89 (1 H, m), 7.79−7.83 (2 H, m), 7.61−7.67 (1 H, m), 7.49−7.61 (4 H, m).
【0221】
B.N−メチル−N−(3−ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド
【化141】

NaHの懸濁液(0.47g、11.75mmol)をN−(3−ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(2.56g、9.20mmol)およびヨードメタン(2.61g、18.4mmol)のDMF(50mL)溶液に室温で加えた。黄色の溶液は明るい茶色に変化した。室温で1.5時間後、水(100mL)を注意深く加えて該反応混合物をクエンチし、EtOAc(2x50mL)で抽出した。抽出物を合わせ、飽和NHCl、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO)、濃縮し、N−メチル−N−(3−ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(3.09g)を得た。
LCMS: (M+MeCN+Na)+ = 356.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.16 (1 H, ddd, J=8.03, 2.26, 1.25 Hz), 7.94 (1 H, t, J=2.13 Hz), 7.70−7.76 (1 H, m), 7.66 (1 H, t, J=8.03 Hz), 7.57−7.62 (3 H, m), 7.52−7.56 (2 H, m), 3.21 (3 H, s).
【0222】
C.N−(3−アミノフェニル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド
【化142】

N−メチル−N−(3−ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(2.69g、9.20mmol)、亜鉛(6.02g、92mmol)および塩化アンモニウム(4.92g、92mmol)のMeOH(15mL)およびTHF(15.00mL)懸濁液を室温で15時間撹拌した。該混合物をCELITE(登録商標)のショートパッドに通して濾過し、該パッドをMeOHで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(0−60%EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し、黄色の油状物を得た(2.37g、収率98%)。
LCMS: (M+MeCN+H)+ = 304.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.66−7.72 (1 H, m), 7.52−7.61 (4 H, m), 6.91 (1 H, t, J=7.91 Hz), 6.44 (1 H, dd, J=8.03、1.25 Hz), 6.35 (1 H, t, J=2.13 Hz), 6.10 (1 H, dd, J=7.78、1.25 Hz), 5.19 (2 H, s), 3.05 (3 H, s).
【0223】
D.6−クロロ−2−(3−(N−メチルフェニルスルホンアミド)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化143】

1M LiHMDS/THF溶液(2.302mL、2.302mmol)を2,6−ジクロロニコチンアミド(163mg、0.855mmol)およびN−(3−アミノフェニル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド(172.5mg、0.658mmol)のTHF(3mL)懸濁液に室温で滴下して加えた。室温で18時間後、該混合物をEtOAcで希釈し、飽和NHCl(5mL)で洗浄した。EtOAc相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(20−100% EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し、黄色の固形物を得た(218.8mg、収率51%)。
LCMS: (M+H)+ = 417.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 11.42 (1 H, s), 8.18 (1 H, d, J=8.03 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.03 Hz), 7.64 (1 H, d)、7.55−7.59 (5 H, m), 7.48−7.53 (2 H, m), 7.28 (1 H, t, J=8.03 Hz), 6.94 (1 H, d, J=8.03 Hz), 6.75 (1 H, d)、3.15 (3 H, s).
【0224】
E.6−クロロ−2−(3−(N−メチルフェニルスルホンアミド)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化144】

密閉チューブ内の6−クロロ−2−(3−(N−メチルフェニルスルホンアミド)フェニルアミノ)ニコチンアミド(56.5mg、0.086mmol)のピロリジン(0.5mL)溶液を80℃で2時間撹拌した。ピロリジンをエバポレートした。粗混合物をTFA−MeOHに溶解し、逆相HPLC(Sunfire S10 30x250mmカラムを使用、70%から100%溶媒B(10%MeOH−90%HO−0.1%TFA)/溶媒A(90%MeOH−10%HO−0.1%TFA)で溶出)で精製し、灰白色の固形物を得た(27.4mg、収率47%)(ビス−TFA塩と思われる)。
LCMS: (M+H)+ = 452.1. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 10.86 (1 H, br. s.), 7.79 (1 H, s), 7.53−7.65 (4 H, m), 7.40−7.51 (3 H, m), 7.22 (1 H, t, J=8.03 Hz), 6.70 (2 H, d, J=7.78 Hz), 6.44 (1 H, br. s.), 5.87 (1 H, d, J=8.78 Hz), 3.49 (4 H, t, J=6.27 Hz), 3.18 (3 H, s), 2.01 (4 H, t, J=6.53 Hz).
【0225】
実施例31
3−フルオロ−6−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−2,4’−ビピリジン−5−カルボキシアミド
【化145】

A.6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化146】

2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチンアミド(1g、4.78mmol)および4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(1.007g、5.26mmol)のTHF(30mL)混合物にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(16.75mL、16.75mmol)を−78℃で何回かに分けて加えた。該混合物を−78℃で20分間撹拌し、次いで、ドライアイス浴を取り外した。次に、該混合物を室温で30分間撹拌した。2つの異性体である生成物が形成された。該反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、濃縮した。暗茶色の残渣を塩化メチレンでトリチュレートし、570mgの2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドを薄茶色の固形物として得た。母液を濃縮し、再び塩化メチレンでトリチュレートし、540mgの6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドを茶色の固形物として得た。母液をMPLC(ISCO、7%アンモニア/メタノール/塩化メチレン、40g+12gスタックゲル)で2回精製し、さらに490mgの6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドを茶色の固形物として得た。
【0226】
B.3−フルオロ−6−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)−2,4’−ビピリジン−5−カルボキシアミド
6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(70mg、0.192mmol)、ピリジン−4−イルボロン酸(23.65mg、0.192mmol)、KCO(53.2mg、0.385mmol)およびPd(PhP)(11.12mg、9.62μmol)のTHF(1ml)混合物を密閉チューブ内において90℃で終夜加熱した。該反応混合物を飽和NaHCOおよび塩化メチレンで抽出し、濃縮し、残渣をprep−HPLCで精製した。生成物を含むフラクションを回収し、1N NaOHで塩基性化し、塩化メチレンで抽出し、濃縮し、26mgの生成物をオレンジ−赤色の固形物として得た。
LC−MS: (M+H)+ = 407.11. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d−MIX) δ ppm 8.55−8.60 (2 H, m), 7.91 (2 H, d, J=5.71 Hz), 7.76 (1 H, d, J=11.42 Hz), 7.52 (2 H, d, J=9.23 Hz), 6.89 (2 H, d, J=8.79 Hz), 3.08−3.16 (4 H, m), 2.51−2.60 (4 H, m), 2.29 (3 H, s).
【0227】
実施例32
5−フルオロ−2−(4−モルホリノフェニルアミノ)−6−(3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)ニコチンアミド
【化147】

6−クロロ−5−フルオロ−2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ニコチンアミド(80mg、0.228mmol)、3−(トリブチルスタンニル)シクロヘキサ−2−エノン(105mg、0.274mmol)(文献的方法:Tet. Lett., 31:1837−1840 (1990)により製造)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(16.05mg、0.023mmol)のDMF(2mL)溶液をマイクロ波により160℃で1時間加熱した。該反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和NaHCO、水で洗浄し、濃縮した。残渣をprep−HPLCで精製した。生成物を含むフラクションを回収し、1N NaOHで塩基性化し、塩化メチレンで2回抽出した。有機フラクションを合わせ、水で洗浄し、濃縮し、さらにMPLC(ISCO、5%アンモニア/メタノール/塩化メチレン、40gシリカゲルカラム)で精製し、22mgの茶色の固形物を得た。
LC−MS: (M+H)+ = 411.25. 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.76−10.84 (1 H, m), 8.28−8.39 (1 H, m), 8.13−8.21 (1 H, m), 7.83−7.91 (1 H, m), 7.45−7.53 (2 H, m), 6.88−6.96 (2 H, m), 6.52−6.57 (1 H, m), 3.67−3.77 (4 H, m), 3.04 (4 H, d, J=4.95 Hz), 2.76−2.85 (2 H, m), 2.39−2.46 (2 H, m), 2.01−2.09 (2 H, m).
【0228】
実施例33
5−フルオロ−2−(4−モルホリノフェニルアミノ)−6−(3−(3−チアゾール−2−イルウレイド)シクロヘキサ−1−エニル)ニコチンアミド
【化148】

A.6−(3−アミノシクロヘキサ−1−エニル)−5−フルオロ−2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ニコチンアミド
【化149】

5−フルオロ−2−(4−モルホリノフェニルアミノ)−6−(3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)ニコチンアミド(1.2g、2.92mmol)、酢酸アンモニウム(2.254g、29.2mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(2.57mL、8.77mmol)のDMF(0.8mL)溶液を室温で終夜撹拌した。上記の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.221g、5.85mmol)および0.2mLのMeOHを加えた。気泡が激しく発生し、該反応混合物の温度が上昇した。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。該反応混合物に1N NaOH(10mL)を加えた。沈殿が形成され、CELITE(登録商標)に通してそれを濾取し、塩化メチレンおよびMeOHの混合物(50%、それぞれが共溶媒)で、濾過ケーキが白色となるまで何度も洗浄した。濾液を水で洗浄し;水性フラクションを塩化メチレンで3回逆抽出した。有機フラクションを合わせ、濃縮し、残渣をMPLC(ISCO、5%−20%グラジエントアンモニア/メタノール/塩化メチレン、40gシリカゲルカラム)で精製し、105mgの生成物を黄色の固形物として得た。
【0229】
B.5−フルオロ−2−(4−モルホリノフェニルアミノ)−6−(3−(3−チアゾール−2−イルウレイド)シクロヘキサ−1−エニル)ニコチンアミド
6−(3−アミノシクロヘキサ−1−エニル)−5−フルオロ−2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ニコチンアミド(100mg、0.243mmol)、フェニルチアゾール−2−イルカルバメート(80mg、0.365mmol)、およびDIEA(0.085mL、0.486mmol)のTHF(2mL)混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を60℃で2時間加熱し、反応を完了した。該反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和NaHCOおよび水で洗浄し、次いで濃縮した。残渣をMPLC(ISCO、6%アンモニア/MeOH/CHCl、40gシリカゲルカラム)で精製し、65mgの生成物をオレンジ色の固形物として得た。
LC−MS: 2.76分(保持時間). (M+H)+ = 538.15. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d−MIX) δ ppm 7.77 (1 H, d, J=11.86 Hz), 7.60 (2 H, d, J=9.23 Hz), 7.29 (1 H, d, J=3.52 Hz), 6.94 (2 H, d, J=9.23 Hz), 6.87 (1 H, d, J=3.52 Hz), 6.57−6.62 (1 H, m), 4.58−4.67 (1 H, m), 3.84−3.93 (4 H, m), 3.09−3.19 (4 H, m), 2.54−2.64 (2 H, m), 2.01−2.12 (1 H, m), 1.79−1.95 (2 H, m), 1.60−1.71 (1 H, m).
【0230】
サンプルをキラルカラムで分離した:Chiralpak AS−H 25 X 3cm、5μm;カラム温度40℃;流速:150mL/分; 移動相:CO/MeOH=65/35;2つのエナンチオマーが得られた。実施例33:(R)−5−フルオロ−2−(4−モルホリノフェニルアミノ)−6−(3−(3−チアゾール−2−イルウレイド)シクロヘキサ−1−エニル)ニコチンアミドおよび実施例440:(S)−5−フルオロ−2−(4−モルホリノフェニルアミノ)−6−(3−(3−チアゾール−2−イルウレイド)シクロヘキサ−1−エニル)ニコチンアミド。
【0231】
実施例34
2−((3−(メチル(メチルスルホニル)アミノ)−4−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル)アミノ)−6−(4−モルホリニル)ニコチンアミド
【化150】

A.(2−アミノ−4−ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン
【化151】

モルホリン(2.152mL、24.71mmol)を撹拌した2−アミノ−4−ニトロ安息香酸(1.5g、8.24mmol)およびHATU(3.44g、9.05mmol)のアセトニトリル(15mL)懸濁液に室温で加えた。室温で1時間後、該混合物を飽和NHCl(50mL)でクエンチし、EtOAc(100mL)で抽出した。EtOAc層を飽和NHCl(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濃縮した。得られたシロップ様の物質を温CHClでトリチュレートすると黄色の固形物が析出した。該固形物をCHClで洗浄し、濾取した(1.7195g、収率83%)。
LCMS: (M+H)+ = 252.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.54 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.35 (1 H, dd, J=8.28、2.26 Hz), 7.24 (1 H, d, J=8.53 Hz), 5.86 (2 H, s), 3.60 (8 H, br. s.).
【0232】
B.N−(2−(モルホリン−4−カルボニル)−5−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド
【化152】

メタンスルホニルクロリド(0.179mL、2.302mmol)を(2−アミノ−4−ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン(0.5783g、2.302mmol)のピリジン(3mL)溶液に0℃で加えた。0℃、30分後、ピリジン溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた茶色の油状物を温CHClでトリチュレートし、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(30−100% EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し、目的生成物を黄色の固形物として得た(108mg、収率14%)。
LCMS: (M+H)+ = 330.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.83 (1 H, s), 8.24 (1 H, d, J=2.26 Hz), 8.07 (1 H, dd, J=8.41、1.88 Hz), 7.61 (1 H, d, J=8.53 Hz), 3.69 (2 H, d, J=4.02 Hz), 3.61 (2 H, br. s.), 3.57 (2 H, d, J=4.27 Hz), 3.16−3.22 (2 H, m), 3.10 (3 H, s).
【0233】
C.N−メチル−N−(2−(モルホリン−4−カルボニル)−5−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド
【化153】

ヨードメタン(0.040mL、0.643mmol)をN−(2−(モルホリン−4−カルボニル)−5−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド(108mg、0.321mmol)およびNaHの60%懸濁液(16.5mg、0.413mmol)のDMF(0.5mL)溶液に室温で加えた。室温で1.5時間後、該混合物を水(10mL)で注意深くクエンチし、EtOAc(3x4mL)で抽出した。EtOAc相を合わせ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(10−100% EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し、黄色の油状物を得た(101.3mg、収率92%)。
LCMS: (M+H)+ = 344.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.39 (1 H, d, J=2.26 Hz), 8.27 (1 H, dd, J=8.53、2.26 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.53 Hz), 3.69−3.78 (2 H, m), 3.47−3.61 (4 H, m), 3.10−3.30 (2 H, m), 3.21 (3 H, s), 3.17 (3 H, s).
【0234】
D.N−(5−アミノ−2−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
【化154】

N−メチル−N−(2−(モルホリン−4−カルボニル)−5−ニトロフェニル)メタンスルホンアミド(101.3mg、0.295mmol)、亜鉛(193mg、2.95mmol)、塩化アンモニウム(158mg、2.95mmol)のMeOH(0.5mL)およびTHF(0.5mL)懸濁液を室温で16時間撹拌した。粗物質をシリカゲルカートリッジにロードし、減圧乾燥した。乾燥したカートリッジをISCOカートリッジに連結し、2−10%MeOH/CHClで溶出し、目的生成物を白色の固形物として得た(68.2mg、収率74%)。
LCMS: (M+H)+ = 314.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 6.94 (1 H, d, J=8.28 Hz), 6.61 (1 H, br. s.), 6.53 (1 H, dd, J=8.28、2.01 Hz), 5.52 (2 H, s), 3.51 (4 H, br. s.), 3.19−3.26 (1 H, m), 3.15−3.18 (3 H, m), 3.08 (3 H, br. s.), 3.03 (3 H, br. s.).
【0235】
E.6−クロロ−2−(3−(N−メチルメチルスルホンアミド)−4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化155】

1M LiHMDS/THF溶液(0.762mL、0.762mmol)を2,6−ジクロロニコチンアミド(54.0mg、0.283mmol)およびN−(5−アミノ−2−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(68.2mg、0.218mmol)のTHF(0.5mL)懸濁液に0℃で滴下して加えた。室温で21時間後、LCMS分析により反応の50%未満しか完了していないことが分かった。LiHMDSのさらなる一部分(0.054mL)を22、23、および24時間のタイムポイントにおいて加えた。合わせて28時間後、該混合物を飽和NHCl(2mL)でクエンチし、EtOAc(3x2mL)で抽出した。合わせた抽出物をシリカゲルカートリッジにロードし、減圧乾燥した。乾燥したカートリッジをISCOカートリッジに連結し、30−100% EtOAc/ヘキサン、次いで10% MeOH/CHClで溶出し、茶色の粉末を得た(59.3mg、収率58%)。
LCMS: (M+H)+ = 468.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 11.50 (1 H, s), 8.38 (1 H, br. s.), 8.21 (1 H, d, J=8.28 Hz), 7.95 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.85 (1 H, br. s.), 7.55 (1 H, dd, J=8.41、2.13 Hz), 7.30 (1 H, d, J=8.28 Hz), 7.01 (1 H, d, J=8.03 Hz), 3.64−3.78 (2 H, m), 3.45−3.59 (4 H, m), 3.23 (2 H, m), 3.16 (6 H, s).
【0236】
F.2−((3−(メチル(メチルスルホニル)アミノ)−4−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル)アミノ)−6−(4−モルホリニル)ニコチンアミド
【化156】

密閉チューブ内の6−クロロ−2−(3−(N−メチルメチルスルホンアミド)−4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド(19mg、0.041mmol)のモルホリン(0.4mL)溶液を85℃で2時間撹拌した。モルホリンをエバポレートした。粗物質を1N HCl水溶液−MeOH(1:1、総量2mL)に溶解し、逆相HPLC(Shimadzu VP−ODS 20x100mmカラムを使用、20%から100% 溶媒B(10%MeOH−90%HO−0.1%TFA)/溶媒A(90%MeOH−10%HO−0.1%TFA)で溶出)で精製し、目的生成物をビス−TFA塩である茶色の固形物として得た(11.7mg、収率38%)。
LCMS: (M+H)+ = 519.1. 1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 8.06 (1 H, d, J=2.26 Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.48 (1 H, dd, J=8.41、2.13 Hz), 7.26 (1 H, d, J=8.53 Hz), 6.25 (1 H, d, J=9.03 Hz), 3.70−3.93 (7 H, m), 3.56−3.69 (7 H, m), 3.41 (2 H, t, J=4.64 Hz), 3.26 (3 H, s), 3.06 (3 H, s).
【0237】
実施例35
2−(4−(1,4−ジメチルピペリジン−4−イル)フェニルアミノ)−5−フルオロ−6−(3−フェニル−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−7−イル)ニコチンアミド
【化157】

A.エチル4−(4−ブロモフェニル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
【化158】

エチル4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(2.81g、15.01mmol)、ブロモベンゼン(23.56g、150mmol)、およびトリフルオロメタンスルホン酸(22.52g、150mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。該反応混合物を氷に注ぎ、1N NaOHで塩基性化し、塩化メチレンで2回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、濃縮した。残渣をMPLC(ISCO、ヘキサン/酢酸エチル、80gシリカゲルカラム)で精製し、4.28gの生成物をやや黄色がかった油状物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 326.01, 328.01.
【0238】
B.エチル4−(4−アミノフェニル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
【化159】

エチル4−(4−ブロモフェニル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(2.0g、6.13mmol)、ビフェニル−2−イルジシクロヘキシルホスフィン(0.054g、0.153mmol)、1M LiHMDS/THF(12.26mL、12.26mmol)、およびPd(dba)(0.056g、0.061mmol)の混合物を密閉バイアル内において65℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、1N aq. HCl(30.7mL、30.7mmol)で処理し、5分間撹拌した。1N NaOHで該混合物を塩基性化し、塩化メチレンで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮し、残渣をMPLC(ISCO、ヘキサン/酢酸エチル、24+40gスタックシリカゲルカラム)で精製し、924mg(57%)の生成物を黄色の油状物として得た。
【0239】
C.4−(1,4−ジメチルピペリジン−4−イル)アニリン
【化160】

エチル4−(4−アミノフェニル)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(444mg、1.692mmol)のTHF(10mL)溶液に固体のLAH(321mg、8.46mmol)を何回かに分けて加えた。添加中、気泡の発生が観察された。該反応混合物を室温で20分間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレンで希釈し、15mLの1N NaOHをゆっくりと加えて過剰のLAHを相殺した。得られた混合物を分液漏斗で分離した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。残渣をMPLC(ISCO、6%アンモニア/MeOH/CHCl、40gシリカゲルカラム)で精製し、267mgの無色の油状物を得た。
(M+H)+ = 205.18.
【0240】
D.6−クロロ−2−(4−(1,4−ジメチルピペリジン−4−イル)フェニルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド
【化161】

2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチンアミド(287mg、1.372mmol)および4−(1,4−ジメチルピペリジン−4−イル)アニリン(267mg、1.307mmol)のTHF(10mL)溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(4.57mL、4.57mmol)を室温で加えた。30分後、該反応物に飽和NHClを加えてクエンチした。混合物を塩化メチレンで2回抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで濃縮した。残渣をMPLC(ISCO、6−10%アンモニア/メタノール/塩化メチレン、40gシリカゲルカラム)で精製し、229mgの生成物を黄色の固形物として得た。
【0241】
E.2−(4−(1,4−ジメチルピペリジン−4−イル)フェニルアミノ)−5−フルオロ−6−(3−フェニル−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン−7−イル)ニコチンアミド
6−クロロ−2−(4−(1,4−ジメチルピペリジン−4−イル)フェニルアミノ)−5−フルオロニコチンアミド(40mg、0.106mmol)、3−フェニル−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−エン(42.1mg、0.127mmol)、およびDIEA(0.074mL、0.425mmol)のNMP(1ml)溶液を120℃で3時間、および130℃で2時間加熱した。該反応混合物を冷却し、水で希釈した。生じた茶色の固体の沈殿物を濾取し、prep−HPLCで精製した。生成物を含むフラクションを回収し、1N NaOHで塩基性化し、塩化メチレンで2回抽出した。有機フラクションを合わせ、水で洗浄し、濃縮し、12mgの黄色の固形物を得た。
LC−MS: 3.04分(保持時間). (M+H)+ = 557.28. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 10.66 (1 H, s), 7.67 (2 H, dd, J=6.81, 2.86 Hz), 7.50 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.36−7.44 (3 H, m), 7.22−7.25 (1 H, m), 7.13 (2 H, d, J=8.79 Hz), 5.43 (2 H, br. s.), 3.79−3.90 (2 H, m), 3.69−3.75 (1 H, m), 3.57−3.67 (1 H, m), 3.32 (1 H, d, J=16.70 Hz), 3.05 (1 H, d, J=16.70 Hz), 2.27−2.45 (4 H, m), 2.22 (3 H, s), 1.92−2.13 (4 H, m), 1.57−1.79 (4 H, m), 1.12 (3 H, s).
【0242】
表1から43の化合物は前記の方法に類似の方法を用いて製造された。化合物の分子量はMS(ES)を用い、式m/zにより求めた。
【表1−1】

【表1−2】

【表1−3】

【表1−4】

【表1−5】

【表1−6】

【表1−7】

【表1−8】

【表1−9】

【表1−10】

【表1−11】

【表1−12】

【表1−13】

【表1−14】

【表1−15】

【表1−16】

【表1−17】

【表1−18】

【表1−19】

【表1−20】

【表1−21】

【表1−22】

【表1−23】

【表1−24】

【表1−25】

【表1−26】

【表1−27】

【表1−28】

【表1−29】

【表2】

【表3−1】

【表3−2】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8−1】

【表8−2】

【表9−1】

【表9−2】

【表10】

【表11】

【表12】

【表13】

【表14−1】

【表14−2】

【表15】

【表16】

【表17−1】

【表17−2】

【表17−3】

【表17−4】

【表18−1】

【表18−2】

【表18−3】

【表19】

【表20】

【表21】

【表22】

【表23】

【表24】

【表25−1】

【表25−2】

【表25−3】

【表26】

【表27】

【表28】

【表29】

【表30】

【表31−1】

【表31−2】

【表31−3】

【表32】

【表33−1】

【表33−2】

【表33−3】

【表34−1】

【表34−2】

【表35−1】

【表35−2】

【表36】

【表37】

【表38】

【表39−1】

【表39−2】

【表40】

【表41】

【表42】

【表43】

【0243】
以下の表44は、ヒト組み換えBTK酵素アッセイ(LLE_BTK)および/またはNFAT−bla RA1レポーターアッセイ(Ramos−NFAT)(いずれも本明細書中で既述)において測定された下の実施例のIC50値を示す。
【表44−1】

【表44−2】

【表44−3】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

[式中、
XおよびYの一方はNであり、XおよびYの他方はCRであり;
Gは:
i)−NR(CR(フェニル)であるか;
ii)1から2環式のカルボシクリル、1から2環式のアリール、1から2環式のヘテロシクリル、および1から2環式のヘテロアリールから選択される環状基であり、それぞれ0から3個のRで置換されていてもよく;
はHまたは−ORであり;
はH、−OCH、ハロ、−CH、−CF、−OCF、または−CNであり;
はHまたは−CHであり;
はH、アルコキシ、ハロ、−CH、−CF、−OCF、または−CNであり;
およびRの一方はH、ハロ、−CH、−CF、−CN、−NH、−OH、アルコキシ、−OCF、−NR、−NRS(O)(アルキル)、−NRS(O)(アリール)、−NRC(O)(フェニル)、−NRC(O)NR(フェニル)、−S(O)(C1−4アルキル)、−NRS(O)(ヘテロシクリル)、−NR(S(O)(C1−4ハロアルキル)、−NRS(O)(フルオロフェニル)、−NRS(O)(ビフェニル)、−NRS(O)(ヘテロアリール)、−NRS(O)(ベンジル)、−N(S(O)(C1−4ハロアルキル))、ピロリジン−2,5−ジオン、−NRC(O)O(アルキル)または−L−C(O)−Aであり;
およびRの他方は:
a)H、ハロ、−CN、またはアルコキシであるか;
b)−L−Aであるか;あるいは
c)−L−C(O)−Aであり;
ここで、Lは結合または−(CR−であり;AはA、A、およびAから選択され:
ここで、Aはアルキルまたはシクロアルキルであり、−OH、=O、アルキル、−OH、アルコキシ、−C(O)(アルキル)、−C(O)OR、−NR、−C(O)NR、−C(O)NR(ヒドロキシアルキル)、−C(O)NR(ヘテロシクリル)、−C(O)NR(CRNR、および/または−NRC(O)(アルキル)から独立して選択される0から5個の置換基でそれぞれ独立して置換され;
はN、O、および/またはSから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、−OH、=O、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−C(O)(アルキル)、−NR、−C(O)NR、−C(O)NR(ヒドロキシアルキル)、−C(O)NR(シクロアルキル)、−C(O)NR(CRNR、−C(O)NR(フェニル)、−NRC(O)(アルキル)、−C(O)O(アルキル)、および/または−C(O)O(ベンジル)から独立して選択される0から5個の置換基で独立して置換され;
は−OH、アルコキシ、−NR、ジ−(C1−2アルキル)N−オキシド、−NR(ヒドロキシアルキル)、−NR(シクロアルキル)、−NR(CRNR、−NR(フェニル)、−NRC(O)(アルキル)、−S(アルキル)、−S(O)(アルキル)、−S(O)(フルオロアルキル)、−S(O)NR、−S(O)(CRNR、−O(CRCR(アルコキシ)、−O(CRNR(シクロアルキル)、−O(CRNR、−NRS(O)(アルキル)、−NRS(O)(アリール)、−NRS(O)(ヘテロアリール)、−NRC(O)NR、−NRC(O)A、−NR、−NRC(O)(CR、または−O(CRであり;
はH、アルキル、ヒドロキシアルキル、または−(CHフェニル(ここで、該フェニルは0から4個のRで置換される)であり;
各Rは独立してHおよび/または−CHであり;
各Rは独立してH、−OH、−CH、F、および/または−CHOHであり;
各Rは独立してHおよび/またはアルキルであり;
各Rは独立してH、Q、R、−C(O)Q、−C(O)(CR、−C(O)NR、−C(O)N(Q、−NR、−NRCR、−N(Q、−(CR、−(CRNRC(O)Q、−C(O)NR(CR、−NRS(O)、−NRS(O)、−(CRNR、および/または0から3個のRで置換された5から6員のヘテロシクリルであり;
各Rは独立してQ、=O、=CR、−OH、ハロ、−CN、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、フェニル、フェノキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NR、−C(O)(アルキル)、−C(O)CR(フェニル)、−CRC(O)(フェニル)、および/または−C(O)NRであり;および/または2つのRはそれらが結合した炭素原子と共に、−OH、アルキル、シクロアルキル、ハロ、フルオロアルキル、=O、1から2環式のアリール、および/または1から2環のヘテロアリールから独立して選択される0から2個の置換基で置換された5から7員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し;
各Qは独立して:
a)H、−OH、−C(O)OR、−C(O)NR(フェニル)、−C(O)NR(アルキルフェニル)、−OC(O)(フェニル)、−O(フェニル)、フェニル、−NR、−NR(ピリミジニル)、−N(ピリミジニル)、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、−(CRC(O)O(アルキル)、−(CRNRC(O)O(アルキル)、インドリル、イミダゾリジノニル、および/またはピロリジノニルであるか;
b)−NRC(O)−Qであるか;
c)−NRC(O)(CR−Qであるか;
d)
【化2】

(ここで、各Rは独立してアルキル、フルオロアルキル、ハロ、−OH、−C(O)(アルキル)、−NRC(O)(アルキル)、−C(O)OR、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−NR、−S(O)(アルキル)、−NRC(O)O(アルキル)、フェノキシ、−CRNRC(O)(アルキル)、および/またはアリール、ヘテロアリールおよび/またはヘテロシクリルから独立して選択される環状基(ここで、該環状基はアルキル、−OH、ハロ、ハロアルキル、−NR、アルコキシ、=O、および/または−CNから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換される)から独立して選択される)であるか;
e)−NRS(O)−Qであるか;
f)−(CRC(O)−Qであるか;
g)−NRC(O)NR−Qであるか;および/または
h)−(CRC(O)NR−Qであり;
各Qは独立して:
a)H、−OH、アルキル、ハロアルキル、−NR、アルコキシ、フェノキシ、および/またはベンゾフェノニルであるか;
b)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、および/またはヘテロアリールであり、そのそれぞれがアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、ハロ、−CN、−OH、=O、−NR、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−C(O)(アルキル)、−C(O)O(アルキル)、フェノキシ、−O(シクロアルキル)、−NRC(O)(アルキル)、−S(アルキル)、−S(O)(アルキル)、−NRC(O)O(アルキル)、−CRNRC(O)(アルキル)、および/またはアリール、ヘテロアリールおよび/またはヘテロシクリルから独立して選択される環状基(ここで、該環状基はアルキル、−OH、ハロ、−NR、アルコキシ、=O、−CN、および/またはハロアルキルから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換される)から独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換され;および/または
c)−(CRN(アルキル)、−(CR(アリール)、および/または−(CR(ヘテロアリール)であり;
各Rは独立して−OH、−NH、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、および/またはハロアルコキシであり;
nは0、1、2、3、4、5、または6であり;
各qは独立して1、2、および/または3であり;
各tは独立して1、2、3、および/または4であり;
wは0、1、2、または3である]
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項2】
Gが:
i)−NR(CR(フェニル)であるか;
ii)アルキル、フェニル、−NR、−NRC(O)O(アルキル)、−C(O)(アルキル)、−C(O)(フェニル)、および/または−C(O)(ベンジル)から独立して選択される0から3個の置換基で置換された1から2環式のヘテロアリールまたは1から2環式のヘテロシクリルであるか;
iii)
【化3】

(ここで、WはCR(OR)、C=CR、NR、またはNC(O)CR(フェニル)であるか;WはCRであり;
a)各Rはハロであるか;
b)RおよびRはそれらが結合した炭素原子と共に、−OH、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−CF、=O、−C(O)OH、−C(O)(C1−6アルキル)、1から2環式のアリール、および/または1から2環式のヘテロアリールから独立して選択される0から2個の置換基で置換された5から7員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する)であるか;
iv)ナフタレニル;または−OH、アルキル、フルオロアルキル、ハロ、−CN、−NR、−C(O)OH、アルコキシ、−CRO(アルキル)、−CHNRC(O)(アルキル)、−CHNRC(O)(フェニル)、−C(O)(アルキル)、−C(O)(ヘテロシクリル)、フェノキシ、−C(O)O(アルキル)、−C(O)NR(アルキル)、−C(O)N(アルキル)、−C(O)NRCR(ヘテロアリール)、−NRS(O)(アルキル)、−NRS(O)(フェニル)、−NRC(O)(フェニル)、−NRC(O)(アルキルフェニル)、および/または−NRC(O)NR(フェニル)から独立して選択される0から3個の置換基で置換されたフェニルであるか;
v)
【化4】

であるか;
vi)−OH、ハロ、−CF、=O、−OC(O)(フェニル)、−NRC(O)(フェニル)、−NRCR(メトキシフェニル)、−NRC(O)NR(チアゾリル)、
【化5】

から独立して選択される0から2個の置換基で置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニルであるか;
vii)
【化6】

であり;
がH、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)NR(C1−4アルキル)、または−C(O)NR(単環式ヘテロアリール)であり;
各Rが独立してHおよび/またはC1−6アルキルであり;
mが1または2であり;
vが1または2である、
請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項3】
がH、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、または−(CHフェニル(ここで、該フェニルは0から4個のRで置換される)であり;
およびRの一方がH、ハロ、−CH、−CF、−CN、−NH、−OH、C1−3アルコキシ、−OCF、−C(O)NR(C1−2アルキル)、−NR(C1−2アルキル)、−NRS(O)(C1−2アルキル)、−NRS(O)(フェニル)、−NRC(O)(フェニル)、ピロリジン−2,5−ジオン、−NRC(O)NR(フェニル)、−NRS(O)(ピロリジニル)、−S(O)(C1−4アルキル)、−NRS(O)(C1−4アルキル)、−NRS(O)(フルオロフェニル)、−NRS(O)(ビフェニル)、−NRS(O)(ナフタレニル)、−NRS(O)(イミダゾリル)、−NRS(O)(クロロチオフェニル)、−NRS(O)(ベンジル)、−NRS(O)(ピリジニル)、−NR(S(O)(C1−4ハロアルキル)、−N(S(O)(C1−4ハロアルキル))、または−NRC(O)O(C1−4アルキル)であり;
およびRの他方が:
a)H、ハロ、−CN、またはC1−6アルコキシであるか;
b)−L−Aであるか;
c)−L−C(O)−Aであり;
ここで、Lは結合または−(CR−であり;AはA、A、Aから選択され;ここで:
はC1−6アルキルまたはC5−7シクロアルキルであり、−OH、−NH、C1−3アルコキシ、−C(O)NH、−C(O)(C1−6アルキル)、−C(O)OR、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C(O)NR(C1−6アルキル)、−C(O)NR(C1−6ヒドロキシアルキル)、−C(O)NR(ヘテロシクリル)、−NRC(O)(C1−6アルキル)、−C(O)NR(CRNH(C1−6アルキル)、および/または−C(O)NR(CRN(C1−6アルキル)から独立して選択される0から3個の置換基でそれぞれ独立して置換され;
はN、O、および/またはSから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を有する4から6員のヘテロシクリルまたは5から6員のヘテロアリールであり、−OH、=O、C1−6アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C3−6シクロアルキル、−C(O)(C1−6アルキル)、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C(O)NR(C1−6アルキル)、−C(O)NR(C1−6ヒドロキシアルキル)、−C(O)NR(C3−6シクロアルキル)、−C(O)NR(CRNH(C1−6アルキル)、−C(O)NR(フェニル)、−C(O)NR(CRN(C1−6アルキル)、−C(O)NR、−NRC(O)(C1−6アルキル)、−C(O)O(C1−4アルキル)、および/または−C(O)O(ベンジル)から独立して選択される0から4個の置換基で置換され;
は−OH、−NH、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、ジ−(C1−2アルキル)N−オキシド、−NR(C1−6ヒドロキシアルキル)、−NR(C3−7シクロアルキル)、−NR(CRNH(C1−6アルキル)、−NR(CRN(C1−6アルキル)、−NR(フェニル)、−NRC(O)(C1−6アルキル)、−S(C1−6アルキル)、−S(O)(C1−6アルキル)、−S(O)(C1−4フルオロアルキル)、−S(O)NR、−S(O)(CRN(C1−2アルキル)、−O(CRCR(C1−2アルコキシ)、−O(CRNR(C3−6シクロアルキル)、−O(CRN(C1−2アルキル)、−NRC(O)NR、−NRC(O)A、−NR、−NRC(O)(CR、または−O(CRであり;
Gが:
i)−NR(CR(フェニル)であるか;
ii)−OH、=O、C1−6アルキル、−CRC(O)OH、−CRC(O)O(C1−4アルキル)、−CRC(O)NH(フェニル)、−CRS(O)(フェニル)、フェニル、−NR(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(O)O(C1−6アルキル)、−C(O)(C1−4アルキル)、−C(O)(フェニル)、および/または−C(O)(ベンジル)から独立して選択される0から3個の置換基で置換された1から2環式のヘテロアリールまたは1から2環式のヘテロシクリルであるか;
iii)
【化7】

(ここで、WはCR(OR)、C=CR、NH、N(C1−6アルキル)、またはNC(O)CR(フェニル)であるか;WはCRであり、
a)各Rはハロであるか;
b)RおよびRはそれらが結合した炭素原子と共に、−OH、−C(O)OH、−C(O)(C1−4アルキル)、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、ハロ、−CF、=O、1から2環式アリール、および/または1から2環式ヘテロアリールから独立して選択される0から2個の置換基で置換された5から7員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルである)であるか;
iv)ナフタレニルであるか;または−OH、C1−6アルキル、C1−4フルオロアルキル、ハロ、−CN、−NR、C1−4アルコキシ、−C(O)OH、−CRO(C1−6アルキル)、−CHNRC(O)(C1−6アルキル)、−CHNRC(O)(フェニル)、−C(O)(C1−6アルキル)、−C(O)(ヘテロシクリル)、フェノキシ、−C(O)O(C1−6アルキル)、−C(O)NR(C1−6アルキル)、−C(O)N(C1−6アルキル)、−C(O)NRCR(ヘテロアリール)、−NRS(O)(C1−6アルキル)、−NRS(O)(フェニル)、−NRC(O)(フェニル)、−NRC(O)(C1−6アルキルフェニル)、および/または−NRC(O)NR(フェニル)から独立して選択される0から3個の置換基で置換されたフェニルであるか;
v)
【化8】

であるか;
vi)−OH、ハロ、−CF、=O、−OC(O)(フェニル)、−NRC(O)(フェニル)、−NRCR(メトキシフェニル)、−NRC(O)NR(チアゾリル)、
【化9】

から独立して選択される0から2個の置換基で置換されたC3−6シクロアルキルまたはC4−6シクロアルケニルであるか;
vii)
【化10】

であり;
が:
a)H、−OH、−C(O)OR、−C(O)NR(フェニル)、−C(O)NR(C1−6アルキルフェニル)、−OC(O)(フェニル)、−O(フェニル)、フェニル、−NR、−NR(ピリミジニル)、−N(ピリミジニル)、C1−4ヒドロアルキル、C1−4アミノアルキル、−(CRC(O)O(C1−4アルキル)、−(CRNRC(O)O(C1−4アルキル)、インドリル、イミダゾリジノニル、またはピロリジノニルであるか;
b)−NRC(O)−Qであるか;
c)−NRC(O)CR−Qであるか;
d)
【化11】

(ここで、各Rは独立してC1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、ハロ、−OH、−C(O)(C1−6アルキル)、−NRC(O)(C1−6アルキル)、−C(O)O(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、C1−6フルオロアルコキシ、−NR、−N(C1−6アルキル)、−S(O)(C1−6アルキル)、−NRC(O)O(C1−6アルキル)、フェノキシ、−CRNRC(O)(C1−6アルキル)、および/またはアリール、ヘテロアリールおよび/またはヘテロシクリルから独立して選択される環状基(ここで、該環状基はC1−6アルキル、−OH、ハロ、C1−2ハロアルキル、−NR、C1−4アルコキシ、=O、および/または−CNから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換される)から独立して選択される)であるか;
e)−NRS(O)−Qであるか;
f)−NRC(O)NR−Qであり;
が:
a)H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−N(C1−6アルキル)、C1−6アルコキシ、フェノキシ、またはベンゾフェノニルであるか;
b)C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール(そのそれぞれが、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロ、−CN、−OH、=O、−NR、C1−6フルオロアルキル、C1−6アルコキシ、−S(C1−6アルキル)、−C(O)(C1−6アルキル)、−C(O)O(C1−6アルキル)、−O(C3−7シクロアルキル)、C1−6アルキルフェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、(C1−6フルオロアルキル)フェニル、および/またはピリジニルから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換される)であるか;
c)−(CRN(C1−6アルキル)、−(CR(フェニル)、または−(CR(フラニル)であり;
各Rが独立して−OH、−NH、C1−6アルキル、ハロ、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、および/またはC1−6ハロアルコキシである、
請求項2に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項4】
がHまたはC1−2アルコキシであり;
およびRの一方がH、ハロ、C1−2アルコキシ、−C(O)NR(C1−2アルキル)、−NR(C1−2アルキル)、−NRS(O)(C1−2アルキル)、−NRS(O)(フェニル)、−C(O)NH(C1−2アルキル)、−N(CH)C(O)(フェニル)、ピロリジン−2,5−ジオン、−NRC(O)NR(フェニル)、−CHS(O)(ピロリジニル)、−S(O)(C1−2アルキル)、−NRS(O)(C1−2アルキル)、−NRS(O)(フルオロフェニル)、−NRS(O)(ビフェニル)、−NRS(O)(ナフタレニル)、−NRS(O)(イミダゾリル)、−NRS(O)(クロロチオフェニル)、−NRS(O)(ベンジル)、−NRS(O)(ピリジニル)、−NR(S(O)(C1−4クロロアルキル)、−N(S(O)(C1−4クロロアルキル))、または−NRC(O)O(C1−4アルキル)であり;
およびRの他方が:
a)H、ハロ、−CN、またはC1−2アルコキシであるか;
b)−L−Aであるか;
c)−L−C(O)−Aであり;
ここで、Lは結合または−(CR−であり;AはA、A、およびAから選択され:
ここで、AはC1−4アルキルまたはC5−7シクロアルキルであり、−OH、−NH、C1−2アルコキシ、−C(O)(C1−6アルキル)、−C(O)OR、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−6アルキル)、−C(O)NR(C1−6アルキル)、−C(O)NR(C1−6ヒドロキシアルキル)、−C(O)NR(ヘテロシクリル)、−C(O)NR(CRNH(C1−6アルキル)、−C(O)NR(CRN(C1−6アルキル)、および/または−NRC(O)(C1−6アルキル)から独立して選択される0から2個の置換基でそれぞれ独立して置換され;
はN、O、および/またはSから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を有する4から6員のヘテロシクリルまたは5から6員のヘテロアリールであり、−OH、=O、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C3−5シクロアルキル、−C(O)(C1−4アルキル)、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−C(O)NR(C1−4アルキル)、−C(O)NR(C1−4ヒドロキシアルキル)、−C(O)NR(C3−4シクロアルキル)、−C(O)NR(CRNH(C1−4アルキル)、−C(O)NR(フェニル)、−C(O)NR(CRN(C1−4アルキル)、−C(O)NR、−NRC(O)(C1−4アルキル)、−C(O)O(C1−4アルキル)、および/または−C(O)O(ベンジル)から独立して選択される0から4個の置換基で置換され;
は−OH、−NH、C1−4アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)、ジ−(C1−2アルキル)N−オキシド、−NR(C1−4ヒドロキシアルキル)、−NR(C3−6シクロアルキル)、−NR(CRNH(C1−4アルキル)、−NR(CRN(C1−4アルキル)、−NR(フェニル)、−NRC(O)(C1−4アルキル)、−NRC(O)(C1−4アルキル)、−S(C1−4アルキル)、−S(O)(C1−4アルキル)、−S(O)(C1−3フルオロアルキル)、−S(O)NR、−S(O)(CRN(C1−2アルキル)、−O(CRCR(C1−2アルコキシ)、−O(CRNR(C3−6シクロアルキル)、−O(CRN(C1−2アルキル)、−NRC(O)NR、−NRC(O)A、−NR、−NRC(O)(CR、または−O(CRであり;
Gが:
i)−NR(CR(フェニル)であるか;
ii)−OH、=O、C1−6アルキル、−CRC(O)OH、−CRC(O)O(C1−4アルキル)、−CRC(O)NH(フェニル)、−CRS(O)(フェニル)、フェニル、−NR(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(O)O(C1−6アルキル)、−C(O)(C1−4アルキル)、−C(O)(フェニル)、および/または−C(O)(ベンジル)から独立して選択される0から3個の置換基で置換された1から2環式のヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるか;
iii)
【化12】

(ここで、WはCR(OR)、C=CR、NH、N(C1−6アルキル)、またはNC(O)CR(フェニル)であるか;WはCRであり;
a)各Rはハロであるか;
b)RおよびRはそれらが結合した炭素原子と共に、C1−4アルキル、−C(O)OH、−C(O)O(C1−4アルキル)、=O、1から2環式のアリール、および/または1から2環式のヘテロアリールから独立して選択される0から2個の置換基で置換された5から7員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルである)であるか;
iv)ナフタレニルであるか;−OH、C1−6アルキル、C1−2フルオロアルキル、ハロ、−CN、−NR、C1−4アルコキシ、−C(O)OH、−CRO(C1−4アルキル)、−CHNRC(O)(C1−4アルキル)、−CHNRC(O)(フェニル)、−C(O)(C1−4アルキル)、−C(O)−(ヘテロシクリル)、フェノキシ、−C(O)O(C1−6アルキル)、−C(O)NR(C1−4アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)、−C(O)NRCR(ヘテロアリール)、−NRS(O)(C1−4アルキル)、−NRS(O)(フェニル)、−NRC(O)(フェニル)、−NRC(O)(C1−6アルキルフェニル)、および/または−NRC(O)NR(フェニル)から独立して選択される0から3個の置換基で置換されたフェニルであるか;
v)
【化13】

であるか;
vi)
【化14】

であるか;
vii)−OH、=O、−OC(O)(フェニル)、−NRC(O)(フェニル)、−NRCR(メトキシフェニル)、−NRC(O)NR(チアゾリル)、
【化15】

から独立して選択される0から2個の置換基で置換されたシクロヘキシルまたはシクロヘキセニルであるか;
viii)
【化16】

であり;
ここで、Qは:
a)H、−OH、−C(O)OR、−C(O)NR(フェニル)、−C(O)NR(C1−6アルキルフェニル)、−OC(O)(フェニル)、−O(フェニル)、フェニル、−NR、−NR(ピリミジニル)、−N(ピリミジニル)、C1−4ヒドロアルキル、C1−4アミノアルキル、−(CRC(O)O(C1−4アルキル)、−(CRNRC(O)O(C1−4アルキル)、インドリル、イミダゾリジノニル、またはピロリジノニルであるか;
b)−NRC(O)−B(ここで、BはC1−4アルキル;C1−4アルコキシ;C1−4アルキルもしくはC1−4アルコキシで適宜置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;フェノキシ;ベンゾフェノニル;またはC1−4アルキル、C1−2フルオロアルキル、もしくはC1−4アルコキシで適宜置換されていてもよい1から3環式のアリールである)であるか;
c)−NRC(O)−B(ここで、Bは、C1−4アルキル、−NR、ハロ、C1−2フルオロアルキル、−CN、=O、C1−4アルコキシ、−C(O)(C1−4アルキル)、および/またはピリジニルから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換された1から2環式のヘテロシクリルまたはヘテロアリールである)であるか;
d)−NRC(O)CR−B(ここで、Bは−N(C1−6アルキル)、フェニル、またはC1−4アルキル、−OH、−CN、ハロおよび/またはC1−4アルコキシから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換された1から2環式のヘテロアリールである)であるか;
e)
【化17】

(ここで、各Rは独立して、C1−6アルキル、C1−2フルオロアルキル、ハロ、−OH、−C(O)(C1−4アルキル)、−NRC(O)(C1−4アルキル)、−C(O)O(C1−4アルキル)、C1−4アルコキシ、C1−4フルオロアルコキシ、−NR、−N(C1−4アルキル)、−S(O)(C1−4アルキル)、−NRC(O)O(C1−6アルキル)、−CRNRC(O)(C1−6アルキル)、フェノキシ、および/またはアリール、ヘテロアリールおよび/またはヘテロシクリルから独立して選択される環状基(ここで、該環状基はC1−6アルキル、−OH、ハロ、C1−2ハロアルキル、−NR、C1−4アルコキシ、=O、および/または−CNから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換される)から選択される)であるか;
f)−NHS(O)−B(ここで、Bは、C1−4アルキル、ハロ、−NR、C1−4アルコキシおよび/またはC1−2フルオロアルキルから独立して選択される0から3個の置換基で置換されたフェニルまたは1環式のヘテロアリールである)であるか;
g)−NRC(O)NR−B(ここで、Bはハロ、C1−6アルキル、−CN、−NR、C1−2フルオロアルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)O(C1−6アルキル)、−S(C1−2アルキル)、−C(O)(C1−4アルキル)、および/または−O(C3−6シクロアルキル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換されたフェニルである)であるか;
h)−NRC(O)NR−B(ここで、BはC1−4アルキル、ハロ、C1−4フルオロアルキル、C3−6シクロアルキル、−S(C1−3アルキル)、および/または−C(O)O(C1−4アルキル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換された1環式のヘテロアリールである)であるか;
i)−NRC(O)NR−B(ここで、BはC1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、−(CR(フェニル)、または−(CR(フラニル)である)であり;
各Rが独立して−OH、−NH、C1−6アルキル、ハロ、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、および/またはC1−4ハロアルコキシである、
請求項3に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項5】
がHであり;
がH、F、またはBrであり;
がC1−2アルコキシ、RがH、RがHであるか;
がH、Rがハロ、RがN、Oおよび/またはSから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員のヘテロシクリルであり、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、および/または−C(O)(C1−4アルキル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換されるか;
がH、RがH、−OCH、−NH(CH)、−C(O)NHCH、−N(CH)C(O)(フェニル)、ピロリジン−2,5−ジオン、−N(CH)C(O)NH(フェニル)、−CHS(O)(ピロリジニル)、−S(O)CH、−NRS(O)CH、−NRS(O)CHCH、−NRS(O)(フェニル)、−NRS(O)(フルオロフェニル)、−NRS(O)(ビフェニル)、−NRS(O)(ナフタレニル)、−NRS(O)(クロロチオフェニル)、−NRS(O)(イミダゾリル)、−NRS(O)(ベンジル)、−NRS(O)(ピリジニル)、−NR(S(O)CHCHCHCl)、−N(S(O)CHCHCHCl)、または−NRC(O)O(ブチル)であり、Rが:
a)H、ハロ、または−CNであるか;
b)−L−Aであるか;
c)−L−C(O)−Aであり;
ここで、Lは結合または−(CR−であり;AはA、A、およびAから選択され;
ここで、Aは−OH、−NH、−OCH、−C(O)OH、−NH(C1−2アルキル)および/または−N(C1−2アルキル)2から独立して選択される0から2個の置換基で置換されたC1−4アルキルであり;
はN、Oおよび/またはSから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を有する4から6員のヘテロシクリルまたは5から6員のヘテロアリールであり、−OH、=O、C1−3アルキル、C1−2ヒドロキシアルキル、C3−4シクロアルキル、−C(O)(C1−2アルキル)、−C(O)O(C1−4アルキル)、および/または−C(O)O(ベンジル)から独立して選択される0から4個の置換基で置換され;
は−OH、−NH、C1−4アルコキシ、−OCHCH(OCHCH、−OCHCHNH(シクロプロピル)、−OCHCH(ピロリジニル))、−OCHCHN(CH、N,N−ジメチルエタミンオキシド、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−2アルキル)、−NH(C1−2ヒドロキシアルキル)、−NH(C3−6シクロアルキル)、−NH(CHNH(C1−4アルキル)、−NH(CHN(C1−2アルキル)、−NH(フェニル)、−NHC(O)(C1−2アルキル)、−S(C1−4アルキル)、−S(O)(C1−4アルキル)、−S(O)(C1−2フルオロアルキル)、−S(O)NR、−S(O)(CHN(C1−2アルキル)、−NHC(O)A、−NHA、−NHC(O)(CH、または−O(CHであり;
Gが:
i)−NR(CR(フェニル)であるか;
ii)−OH、=O、C1−4アルキル、−CHC(O)OH、−CHC(O)NH(フェニル)、−CHC(O)O(C1−2アルキル)、−CHS(O)(フェニル)、フェニル、−NR(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)(C1−4アルキル)、−C(O)(フェニル)、および/または−C(O)(ベンジル)から独立して選択される0から3個の置換基で置換された1から2環式のヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるか;
iii)
【化18】

(ここで、WはCH(OH)、C=CH、NH、N(C1−4アルキル)、またはNC(O)CR(フェニル)であるか;WはCRであり、
a)各Rはハロであるか;
b)RおよびRはそれらが結合した炭素原子と共に、−C(O)OH、−CH(CH、−C(O)OCHCH、=O、フェニル、ピリジニルおよび/またはナフタレニルから独立して選択される0から2個の置換基で置換された5から6員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する)であるか;
iv)ナフタレニルであるか;−OH、C1−4アルキル、C1−2フルオロアルキル、ハロ、−CN、−NR、C1−4アルコキシ、−CHO(C1−4アルキル)、−CHNHC(O)(C1−4アルキル)、−CHNRC(O)(フェニル)、−C(O)(C1−4アルキル)、−C(O)(ヘテロシクリル)、フェノキシ、−C(O)OH、−C(O)O(C1−4アルキル)、−C(O)NR(C1−2アルキル)、−C(O)N(C1−4アルキル)、−C(O)NRCR(フラニル)、−NRS(O)(C1−4アルキル)、−NRS(O)(フェニル)、−NRC(O)(フェニル)、−NRC(O)(C1−4アルキルフェニル)、および/または−NRC(O)NR(フェニル)から独立して選択される0から3個の置換基で置換されたフェニルであるか;
v)
【化19】

であるか;
vi)
【化20】

であるか;
vii)−OH、=O、−OC(O)(フェニル)、−NHC(O)(フェニル)、−NHCH(CH)(メトキシフェニル)、または−NHC(O)NH(チアゾリル)から独立して選択される0から1個の置換基で置換されたシクロヘキシルまたはシクロヘキセニルであるか;
viii)
【化21】

であり;
ここで、Qは:
a)H、−OH、−C(O)OH、−C(O)NR(フェニル)、−C(O)NR(C1−4アルキルフェニル)、−OC(O)(フェニル)、−O(フェニル)、−NR、−NR(ピリミジニル)、−N(ピリミジニル)、−CHOH、−CHNH、−CHC(O)OCHCH、−CHNHC(O)O(ブチル)、−CHCHNHC(O)O(ブチル)、フェニル、インドリル、イミダゾリジノニル、またはピロリジノニルであるか;
b)−NHC(O)−B(ここで、Bは、C1−4アルキル;C1−4アルコキシ;C1−4アルキルもしくはC1−4アルコキシで適宜置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;フェノキシ;ベンゾフェノニル;またはC1−4アルキルもしくはC1−4アルコキシで適宜置換されていてもよい2もしくは3環式のアリールである)であるか;
c)−NHC(O)−B(ここで、Bは、C1−4アルキル、−NR、ハロ、C1−2フルオロアルキル、−CN、=O、C1−4アルコキシ、−C(O)O(C1−4アルキル)、および/またはピリジニルから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換された1から2環式のヘテロシクリルまたはヘテロアリールである)であるか;
d)−NHC(O)CH−B(ここで、Bは、−N(C1−4アルキル)、フェニル、C1−4アルキル、−OH、−CN、ハロ,および/またはC1−3アルコキシから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換された1から2環式のヘテロアリールであるか;
e)
【化22】

(ここで、各Rは独立してC1−4アルキル、C1−2フルオロアルキル、ハロ、−OH、−C(O)(C1−4アルキル)、−NRC(O)(C1−4アルキル)、−C(O)O(C1−4アルキル)、C1−4アルコキシ、−O(C1−4フルオロアルキル)、−NH、−N(C1−4アルキル)、−S(O)(C1−2アルキル)、−NRC(O)O(C1−4アルキル)、−CRNRC(O)(C1−4アルキル)、フェノキシ、フェニル、1から3環式のヘテロシクリル、または1から3環式のヘテロアリールであり、ここで、該フェニル、該ヘテロシクリル、および該ヘテロアリールはC1−4アルキル、−OH、ハロ、C1−2ハロアルキル、−NR、C1−4アルコキシ、=Oおよび/または−CNから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換される)であるか;
f)−NHS(O)−B(ここで、Bは、C1−4アルキル、ハロ、−NR、C1−4アルコキシおよび/またはC1−2フルオロアルキルから独立して選択される0から3個の置換基で置換されたフェニルまたは1環式のヘテロアリールである)であるか;
g)−NHC(O)NH−B(ここで、Bは、ハロ、C1−4アルキル、−CN、−NR、C1−2フルオロアルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)O(C1−4アルキル)、−S(C1−2アルキル)、−C(O)(C1−4アルキル)および/または−O(C3−6シクロアルキル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換されたフェニルである)であるか;
h)−NHC(O)NH−B(ここで、Bは、C1−4アルキル、ハロ、C1−4フルオロアルキル、C3−6シクロアルキル、−S(C1−2アルキル)および/または−C(O)O(C1−4アルキル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換された1環式のヘテロアリールである)であるか;
i)−NHC(O)NH−B(ここで、Bは、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、ベンジル、−CRCR−(フェニル)、または−CR−(フラニル)である)であり;
各Rが独立してH、−CH、および/または−CHOHであり;
各qが独立して1または2であり;
tが1または2である、
請求項4に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項6】
XがNであり;YがCRである、請求項5に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項7】
が−OCHであり、RがHであり、RがHであるか;
がHであり、RがFであり、RがモルホリニルまたはN−メチルピペラジニルであるか;
がHであり、Rが−OCHであり、RがH、−OCHCH(OCHCH、−OCHCHN(CH、−OCHCHNH(シクロプロピル)、または−OCHCH(ピロリジニル)であるか;
がHであり、Rが−NH(CH)、−C(O)NHCH、−N(CH)C(O)(フェニル)、ピロリジン−2,5−ジオン、−N(CH)C(O)NH(フェニル)、−CHS(O)(ピロリジニル)、−S(O)CH、−NRS(O)CH、−NRS(O)CHCH、−NRS(O)(フェニル)、−N(CH)S(O)(フルオロフェニル)、−N(CH)S(O)(ビフェニル)、−N(CH)S(O)(ナフタレニル)、−N(CH)S(O)(イミダゾリル)、−N(CH)S(O)(クロロチオフェニル)、−N(CH)S(O)(ベンジル)、−N(CH)S(O)(ピリジニル)、−NH(S(O)CHCHCHCl)、−N(S(O)CHCHCHCl)、または−N(CH)C(O)O(ブチル)であり、RがHまたは−C(O)(モルホリニル)であるか;
がHであり、RがHであり、RがH、F、−CN、エチル、ブチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノエチル、N,N−ジメチルエタミンオキシド、−OCH、−NHC(O)CH、−NH、−N(エチル)、−C(O)CH、−C(O)OH、−C(O)O(ブチル)、−C(O)NH(シクロプロピル)、−C(O)NH(ブチル)、−C(O)NH(フェニル)、−C(O)N(CH、−C(O)N(エチル)、−C(O)NHCHCHN(CH、−C(O)NH(ヒドロキシエチル)、−C(CHCHOH、−C(CHC(O)OCHCH、−CHCHNH(ブチル)、−CHCH(アゼチジニル)、−CHCH(イミダゾリル)、−CHCH(ピロリジニル)、−C(CHC(O)NH(オキセタニル)、−CHCH(CHOH)NHC(O)(ピロリジニル)、−CHCH(CHOH)NHC(O)(ピペリジニル)、−C(CHC(O)NHCHCHN(CH、−NHC(O)CH(ピロリジニル)、−C(CHC(O)NH(シクロプロピル)、−C(CHC(O)NHCHCHOH、−S(O)N(CH、−C(CHC(O)OH、−S(O)CH、−S(O)CF、−S(O)CHCHN(CHCH、ピロリジニル、オキサゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、4−ヒドロキシモルホリニル、モルホリノニル、ピペリジニル、N−メチルピペリジニル、N−(ブチル−OC(O))ピペリジニル、1−(エチル−OC(O))−4−メチルピペリジニル、1,4−ジメチルピペリジニル、N−アセチルピペラジニル、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、N−エチルピペラジニル、N−プロピルピペラジニル、N−シクロプロピル−ピペラジニル、N−シクロブチルピペラジニル、N−(ベンジル−OC(O))ピペラジニル、−C(O)(アゼチジニル)、−C(O)(ピロリジニル)、−C(O)(モルホリニル)、−C(O)(ピペリジニル)、−C(O)(N−メチルピペラジニル)、−C(O)(N−ヒドロキシエチルピペラジニル)、−CH(モルホリニル)、−CH(オキサゾリジノニル)、
【化23】

であり;
Gが:
i)−NRCH−(フェニル)または−NRCHCH−(フェニル)であるか;
ii)チオフェニル;メチルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ピリジニル;インドリル;イソインドリニル;ベンゾフラニル;N−メチルピラゾリル;ジメチルモルホリニル;フェニル、−CHC(O)OH、−CHC(O)NH(フェニル)、または−CHS(O)(フェニル)で適宜置換されていてもよいモルホリニル;=O、−CHC(O)OCH、または−C(O)(ベンジル)で適宜置換されていてもよいピペリジニル;−CHC(O)OCHで置換されたN−メチルピペラジニル;−NH(プロピル)もしくは−N(プロピル)(C(O)(O−ブチル)で置換されたチアゾリル;または−C(O)(フェニル)、−C(O)CHもしくは−C(O)ブチルから選択される0もしくは1個の置換基で置換された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルであるか;
iii)
【化24】

であるか;
vi)ナフタレニル;または−OH、−CH、プロピル、F、Cl、−CF、−CN、−NH、C1−3アルコキシ、−CHOCH、−CHNHC(O)CH、−CHNHC(O)(フェニル)、−C(O)CH、−C(O)−(ピロリジニル)、フェノキシ、−C(O)OH、−C(O)O−(t−ブチル)、−C(O)NHCH、−C(O)N(CH、−C(O)NHCH(フラニル)、−NHS(O)(CH)、−NHS(O)(フェニル)、−NHC(O)(フェニル)、−NHC(O)(t−ブチルフェニル)、および/または−NHC(O)NH(フェニル)から独立して選択される0から3個の置換基で置換されたフェニルであるか;
v)
【化25】

(ここで、Qは:
a)H、−C(O)OH、−C(O)NH(t−ブチルフェニル)、−O(フェニル)、−NH、−NH(ピリミジニル)、−N(ピリミジニル)、−N(CH)C(O)(フェニル)、−CHOH、−CHNH、−CHC(O)OCHCH、−CHNHC(O)O(ブチル)、−CHCHNHC(O)O(ブチル)、またはインドリルであるか;
b)−NHC(O)−B(ここで、Bは−CH、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ブチルシクロヘキシル、t−ブトキシ、フェノキシ、ベンゾフェノニル、ナフタレニル、メトキシナフタレニル、またはアントラセニルである)であるか;
c)−NHC(O)−B(ここで、Bはピペリジニル、フラニル、モルホリニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キノリノニル、キノキサリニル、2,3−ジヒドロベンゾジオキシニル、フルオレノニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、またはピリミジニルであり、そのそれぞれが、−CH、プロピル、ブチル、−NH、Cl、−CF、−C(O)O(ブチル)および/またはピリジニルから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換される)であるか;
d)−NHC(O)CH−B(ここで、Bは−N(CH、フェニル、ピリジニル、またはメチルインドリルである)であるか;
e)
【化26】

(ここで、各Rは独立して−CH;ブチル;−CF;ハロ;−OH;−C(O)CH;−NHC(O)CH;−C(O)OCH;−C(O)OCHCH;−OCH;プロポキシ;−OCFCHF;−N(CH;−S(O)CH;−NHC(O)O(ブチル);−CHNHC(O)(t−ブチル);フェノキシ;ピロリル;チオフェニル;ピラゾリル;イミダゾリル;メチルオキサジアゾリル;トリアゾリル;テトラゾリル;メチルテトラゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピリジノニル;−CH、−OH、Fおよび/またはClから独立して選択される0個または1個以上の置換基で置換されたN−メチルピペリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クロメノニル、またはフェニルである)であるか;
f)−NHS(O)−B(ここで、Bはフェニル、トリフルオロメチルフェニル、チオフェニル、ジメチルイソオキサゾリル、またはメチルイミダゾリルである)であるか;
g)−NHC(O)NH−B(ここで、Bは、ハロ、−CH、エチル、ブチル、−CN、−CF、−OCH、−C(O)O(エチル)、−C(O)O(t−ブチル)、−SCH、−C(O)CHおよび/または−O(シクロペンチル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換されたフェニルである)であるか;
h)−NHC(O)NH−B(ここで、Bはピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、またはピリジニルであり、そのそれぞれが−CH、ブチル、Br、−CF、シクロプロピル、−S(エチル)および/または−C(O)O(エチル)から独立して選択される0から2個の置換基で置換される)であるか;
i)−NHC(O)NH−B(ここで、Bはプロピル、クロロエチル、C5−6シクロアルキル、ベンジル、−CHCH−(フェニル)、または−CH−(フラニル)である)
であるか;
vi)
【化27】

(ここで、QはH、−NH、フェニル、−C(O)OH、−NHC(O)(t−ブチル)、−NHC(O)(フェニル)、−NHC(O)(トリフルオロメチルフェニル)、−NHC(O)O(t−ブチル)、−C(O)NH(フェニル)、−C(O)NH(t−ブチルフェニル)、または−NHC(O)NH(メチルチアゾリル)である)であるか;
vii)
【化28】

(ここで、QはH、−OH、−OC(O)(フェニル)、−NHC(O)(フェニル)、−NHCH(CH)(メトキシフェニル)、または−NHC(O)NH(チアゾリル)である)であるか;
viii)
【化29】

である、
請求項6に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項8】
XがCRであり;YがNである、請求項4に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項9】
式(II):
【化30】

[式中、
はHまたはCアルコキシであり;
は:H、−NH、−NHC(O)O−(t−ブチル)、−NHC(O)NH−Bであり;
はフェニルまたはチアゾリルであり、そのそれぞれが1または2個のメチル基で適宜置換されていてもよい]
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項10】
医薬的に許容される担体、および請求項1−9のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項11】
アレルギー性障害および/または自己免疫疾患および/または炎症性疾患の治療薬または予防薬の製造における、請求項1−9のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の使用。
【請求項12】
癌の治療薬の製造における、請求項1−9のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の使用。
【請求項13】
アレルギー性障害および/または自己免疫疾患および/または炎症性疾患の治療に用いるための、請求項1−9のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項14】
癌の治療に用いるための、請求項1−9のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。

【公表番号】特表2012−529535(P2012−529535A)
【公表日】平成24年11月22日(2012.11.22)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−515123(P2012−515123)
【出願日】平成22年6月10日(2010.6.10)
【国際出願番号】PCT/US2010/038079
【国際公開番号】WO2010/144647
【国際公開日】平成22年12月16日(2010.12.16)
【出願人】(391015708)ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】BRISTOL−MYERS SQUIBB COMPANY
【Fターム(参考)】