ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリンおよびナフタレン系のウロテンシン−ＩＩ受容体拮抗薬
本発明は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗薬、それを含む医薬組成物およびそれらの使用に関するものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗薬、それを含む医薬組成物およびそれの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
心血管ホメオスタシスの統合的な制御は、直接の神経制御と全身の神経ホルモン活性化の両方の組合せによって行われる。通常は、結果的に生じる収縮因子と弛緩因子の両方の放出が厳格な調整下にあるが、その状態に異常があると、心臓の血行動態に機能不全が生じて、病気に至る可能性がある。
【０００３】
この神経ホルモン軸を含む主要な哺乳動物血管活性因子は、アンギオテンシン−ＩＩ、エンドテリン−１およびノルエピネフリンであり、それらはいずれも特異的なＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）との相互作用を介して機能する。ウロテンシン−ＩＩは、その神経ホルモン軸の重要な構成員を代表するものである。
【０００４】
魚では、そのペプチドは多様な末端臓器系および組織で下記の重要な血行動態作用および内分泌作用を有する。
【０００５】
・消化管および尿生殖器管からの平滑筋製造を含む血管性および非血管性（平滑筋収縮）の両方。昇圧活性および降圧活性の両方が、外因性ペプチドの全身投与に関して報告されている。
【０００６】
・経上皮イオン（Ｎａ＋、Ｃｌ）輸送の調節を含む浸透圧調節効果。
【０００７】
利尿効果については報告されているが、そのような効果は、直接腎血管効果（ＧＦＲ上昇）に続いて起こると推定されている。ウロテンシン−ＩＩは、プロラクチン分泌に影響を与え、魚において脂肪分解効果を示す（トリアシルグリセロールリパーゼの活性化により、非エステル化遊離脂肪酸の動員を生じる）（Person, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. (U. S． A.) 1980, 77, 5021; Conlon et al., J. Exp. Zool. 1996, 275, 226）。ヒトウロテンシン−ＩＩは、極めて強力かつ効力の高い血管収縮剤であることが認められており；ウォッシュアウトに極めて耐久性の高い持続的収縮活性を示し；心臓性能（心筋収縮性）に対する有害効果を有していた。ヒトウロテンシン−ＩＩを、ラットの摘出大動脈での収縮活性について評価したところ、非常に強力な収縮作働薬であることが明らかになった。ヒトウロテンシン−ＩＩのin vitroでの薬理学およびin vivoでの血行動態プロファイルに基づくと、それは過剰または異常な血管収縮および心筋機能障害を特徴とする心血管疾患において病理学的な役割を果たす（Ames et al. Nature 1990, 401, 282）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ウロテンシン−ＩＩ受容体に拮抗する化合物は、いずれも異常な血管収縮および／または心血管機能障害を特徴とする鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）、心不整脈、高血圧（本態性および肺性）、ＣＯＰＤ、線維症（例：肺線維症）、再狭窄、アテローム性動脈硬化、異脂肪血症、喘息、神経性炎症および代謝性血管障害の治療において有用であり得る。ウロテンシン拮抗薬は、血圧降下に加えて、過敏集団において末端臓器保護を提供することができる。
【０００９】
ウロテンシン−ＩＩおよびＧＰＲ１４はいずれも哺乳動物ＣＮＳ内で発現されることから（Ames et al. Nature 1999, 401, 282）、それらは依存症、精神分裂症、認識障害／アルツハイマー病、衝動性、不安、ストレス、抑鬱、疼痛、片頭痛、神経筋肉機能、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒サイクルおよび誘因動機付けの治療においても有用である可能性がある。
【００１０】
機能性ウロテンシン−ＩＩ受容体は、横紋筋肉腫細胞系で発現されることから、腫瘍学的示唆を有する可能性がある。ウロテンシンは、糖尿病などの各種代謝疾患および消化管障害、骨、軟骨および関節の障害（例：関節炎および骨粗鬆症）；ならびに泌尿生殖器障害においても示唆される可能性がある。従ってこれらの化合物は、胃の逆流、胃運動性および潰瘍、関節炎、骨粗鬆症および尿失禁の予防（治療）にも有用である可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
１態様において本発明は、化合物およびそれを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
第２の態様において本発明は、ウロテンシンＩＩの拮抗薬として、そしてウロテンシンＩＩの阻害薬としてのそれら化合物の使用を提供する。
【００１３】
別の態様において本発明は、ウロテンシンＩＩ均衡障害に関連する状態を治療する上でのそれら化合物の使用を提供する。
【００１４】
さらに別の態様において本発明は、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）、心不整脈、高血圧（本態性および肺性）、末梢血管疾患（男性勃起不全、糖尿病性網膜症、間欠性跛行／虚血性四肢疾患）および虚血性／出血性卒中を伴う腎疾患（急性および慢性腎不全／末期腎疾患）、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経性炎症、片頭痛、代謝性血管障害、骨／軟骨／関節疾患、関節炎および他の炎症疾患、線維症（例：肺線維症）、敗血症、アテローム性動脈硬化、異脂肪血症、依存症、精神分裂症、認識障害／アルツハイマー病、衝動性、不安、ストレス、抑鬱、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒サイクル、誘因動機付け、疼痛、神経筋機能、糖尿病、胃逆流、胃運動性障害、潰瘍および泌尿生殖器疾患の治療におけるこれら化合物の使用を提供する。 ウロテンシン拮抗薬は、単独であるいは１以上の他の治療薬との併用で投与することができ、その薬剤はエンドテリン受容体拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、Ａ−ＩＩ受容体拮抗薬、血管ペプチダーゼ阻害薬、利尿薬、ジゴキシンおよび二重非選択的β−アドレナリン受容体および１−アドレナリン受容体拮抗薬からなる群から選択される。
【００１５】
本発明の他の態様および利点について、それの好ましい実施形態についての下記の詳細な説明にさらに説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００１７】
【化４】
【００１８】
式中、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、ベンゾヘテロアリール、ピリドン、ピリダジノンおよびピリミドンからなる群から選択され；
ｎは１〜６であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ、アルキルまたはアラルキルであるか；あるいはＲ１とＲ２がＮと一体となって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾピロリジン、ベンゾピペリジンまたはベンゾピペラジン環を形成していても良く；あるいはＲ１とＬ１またはＲ１と（ＣＨ２）ｎの１個の炭素とが５、６または７員環を形成していても良く；
Ｒ３がＨ、アルキルまたはアラルキルであり；
ＸおよびＹが独立に、ＣまたはＮであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立に、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルからなる群から選択され；あるいはＲ５とＲ６が一体となって５〜６員芳香族環または５〜７員脂肪族環を形成していても良く；
Ｌ１は、単結合、Ｏ、ＮＲ７、ＣＯ、ＳＯ２、ＮＲ８ＣＯ、ＮＲ９ＳＯ２、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３、アレン、ヘテロアレン、ピリジン、ピリミドンおよびピリダジノンからなる群から選択され；
Ｌ２およびＬ３は独立に、単結合、ＣＨ２、ＮＲ１４、ＣＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｒ７〜Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；あるいはＲ８とＣＯおよびＡｒがピリドン、ピリダジノンおよびピリミドンを形成していても良い。
【００１９】
式ＩＩの好ましい構造は、下記式の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【００２０】
【化５】
【００２１】
式中、
各Ｒ１５は独立に、Ｈ、アルキル、アラルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾヘテロアリール、アルコキシ、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルであり；それらのうちの２個が５〜６員芳香族環または５〜７員脂肪族環を形成していても良く；
ｍは０〜３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＹは上記で定義の通りである。
【００２２】
式Ｉの好ましい構造は下記式の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【００２３】
【化６】
【００２４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎおよびＸは上記で定義の通りである。
【００２５】
本発明の現在好ましい化合物は、
｛４−クロロ−３−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛４−クロロ−３−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（ベンジルメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
［３−（２−ベンジルアミノエトキシ）フェニル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
１−（１−｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェノキシ］エチル｝−４−フェニルピペリジン−４−イル）エタノン；
［３−（３−ベンジルアミノプロポキシ）フェニル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（２−ベンジルイミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
（１−｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）ジフェニルメタノール；
４−ベンジル−１−｛２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−４−イルアミノ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−オール；
４−ベンジル−１−｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−オール；
｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
（２−メチルキノリン−４−イル）−｛３−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝アミン；
｛３−［３−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
Ｎ−（２−｛１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝エチル）−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エチル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−２−メチル−５−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−５−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−３−（２−トリフルオロメチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−２，４，６−トリメチル−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−４−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−２，５−ビス（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−Ｎ−［２−（オクタヒドロ−シス−イソキノリン−２−イル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アゼパン−１−イルエチル）−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−ベンゾイルアミノ］エチルアミノ｝メチル）安息香酸；
Ｎ−［２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）エチル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
｛３−［５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）イソオキサゾール−３−イル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロピル］−４−メチルフェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
Ｎ１−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−Ｎ７−（２−メチルキノリン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジアミン；
［３′−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ビフェニル−４−イル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エタンスルホニル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ′−（２−メチルキノリン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェニル］プロパン−１−オンオキシムである。
【００２６】
単独または組合せで本明細書において用いられる「アルキル」という用語は、そのアルキルという用語の前にＣｘ〜Ｃｙの指定がある以外は、１個の水素原子の脱離によって飽和炭化水素から誘導されるＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐で、置換または未置換の飽和鎖基を指す。アルキル基の代表的な例には、特にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどがある。
【００２７】
単独または組合せにて本明細書で使用される「アリール」、「アレン」または「芳香族」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルなどの約６〜１２個の炭素原子を有する置換または未置換の炭素環系芳香族基；あるいはフリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキザリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキシアジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］トリアジニルなどの少なくとも１個の環内Ｎ、ＯまたはＳ原子を有する芳香環である複素環系芳香族基を指す。「アラルキル」および「アルキルアリール」は、上記で定義の「アルキル」という用語を用いている。環は複数箇所で置換されていても良い。
【００２８】
単独または組合せにて本明細書で使用される「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル基を指し、その場合の「アルキル」および「アリール」という用語は上記で定義の通りである。好適なアラルキル基の例には、フェニルメチル、フェネチル、フェニルヘキシル、ジフェニルメチル、ピリジルメチル、テトラゾリルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、チエニルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
単独または組合せにて本明細書で使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロアレン」という用語は、少なくとも１個の環内Ｎ、ＯまたはＳ原子を有する３〜１０員環を指す。その複素環は、アリール縮合していても良い。前記複素環はまた、独立に特には水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、オキソ、アリールスルホニルおよびアラルキルアミノカルボニルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。
【００３０】
本明細書で使用される「光学異性体」という用語は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体などの少なくとも１個の原子の立体化学においてのみ異なる化合物を指す。
【００３１】
上記用語の使用は、置換および未置換の部分を包含するものである。置換は、アルコール類、エーテル類、エステル類、アミド類、スルホン類、スルフィド類、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミン類、ヘテロ原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、アシロキシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、アルキル複素環、複素環アルキル、オキソ、アリールスルホニルおよびアラルキルアミノカルボニルあるいは前述の段落のいずれかの置換基または直接結合しているか好適な連結基によって結合している前記置換基のいずれかなどの１以上の基によるものであることができる。連結基は代表的には、−Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ−Ｈ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）Ｏ−のいずれかの組合せを含む１〜３個の原子の短い鎖である。環は、複数回置換されていても良い。
【００３２】
「電子吸引性」または「電子供与性」という用語は、水素が分子の同じ位置を占有している場合には、水素の電子に関して電子を吸引または供与する置換基の能力を指す。それらの用語は当業者には十分に理解されるものであり、文献（Advanced Organic Chemistry, J. March, 1985, pp.16-18；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。電子吸引基には、特にはハロ、ニトロ、カルボキシル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、アリール、４級アンモニウム、トリフルオロメチル、スルホニルおよびアリール低級アルカノイルなどがある。電子供与基には、特にはヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アリールオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルメルカプおよびジスルフィドのような基などがある。当業者であれば、前記置換基が異なる化学的条件下では電子供与性または電子吸引性を有し得ることは明らかであろう。さらに本発明は、上記の基から選択される置換基のいずれかの組合せを意図するものである。
【００３３】
最も好ましい電子供与性または電子吸引性置換基は、ハロ、ニトロ、アルカノイル、カルボキシアルデヒド、アリールアルカノイル、アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシアミド、シアノ、スルファニル、スルホキシド、複素環、グアニジン、４級アンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩類、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アミン低級アルキルメルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ、カルボキシ低級アルキル、アリールアルコキシ、アルカノイルアミノ、アルカノイル（低級アルキル）アミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニル（低級アルキル）アミノ、アリルスルホニル（低級アルキル）アミノ、低級アルキルカルボサアミド、ジ（低級アルキル）カルボキサミド、スルホンアミド、低級アルキルスルホンアミド、ジ（低級アルキルスルホンアミド、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびアルキルジチオである。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む製造物、ならびに特定の成分の特定の量での組合せから直接または間接に得られる製造物を包含するものである。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語には、ヒトおよび他の動物が含まれる。
【００３６】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される製薬上許容される塩の形態で用いることができる。「製薬上許容される塩」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こすことなくヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を意味する。製薬上許容される塩は当業界で公知である。例えば、バージら（S. M. Berge et al）は、報告（J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq）において製薬上許容される塩について詳細に記載している。その塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製時にin situで、あるいは好適な有機酸と遊離塩基官能基との反応によって別個に製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグリコール酸塩（dighiconate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（palmitoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハライド；臭化ベンジルおよびフェネチルなどのアリールアルキルハライド等の薬剤で４級化することができる。そうして、水またはオイル可溶性または分散性の製造品が得られる。製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いられる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。
【００３７】
塩基付加塩は、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、またはアンモニアと、または有機１級、２級もしくは３級アミンとカルボン酸含有部分を反応させることで、本発明の化合物の最終的な単離および精製時にin situで製造することができる。製薬上許容される塩には、特にはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオンならびに無毒性４級アンモニアおよびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびエチルアンモニウムなどのアミンカチオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩の形成で有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペリジンなどがある。
【００３８】
本発明の化合物の局所投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物は、無菌条件下で、製薬上許容される担体および必要な保存剤、緩衝剤または必要な場合がある推進剤と混合される。眼科製剤、眼球軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に包含されるものと考えられる。
【００３９】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態について所望の治療応答を得るのに有効な活性化合物の量を得ることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、処置される状態の重度ならびに治療を受ける患者の状態および以前の病歴によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要な量より低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまでその用量を徐々に増やすことは、当業界の技術の範囲内である。
【００４０】
上記または他の治療において用いる場合、治療上有効量のいずれかの本発明の化合物を、純粋な形態で、あるいは存在する場合には製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグの形態で用いることができる。別法として前記化合物は、１以上の製薬上許容される賦形剤と組み合わせて対象化合物を含む医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療上有効量」という表現は、医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で障害を治療するのに十分な化合物量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定するものであることは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；用いられる具体的な化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；治療期間；用いられる具体的化合物と併用または同時使用される薬剤；ならびに医学業界で公知の同様の要素などの多様な要素によって決まる。例えば、所望の治療効果を得るのに必要な量より低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまでその用量を徐々に増やすことは、当業界の技術の範囲内である。
【００４１】
本発明は、１以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤された本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。その医薬組成物は、固体または液体での経口投与用に、非経口注射用に、あるいは直腸投与用に特別に製剤することができる。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏または滴剤により）、口腔投与で、あるいは経口もしくは経鼻噴霧剤として、ヒトおよび他の哺乳動物に投与することができる。本明細書で用いられる場合の「非経口的に」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、胸骨内、皮下および動脈注射および注入などの投与形態を指す。
【００４３】
別の態様において本発明は、本発明の成分および生理的に耐容される希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明は、特に非経口注射用、鼻腔内投与用、固体もしくは液体での経口投与用、直腸もしくは局所投与用に、１以上の無毒性の生理的に耐容または許容される希釈剤、担体、補助剤もしくは媒体（本明細書では、総称して希釈剤と称される）とともに組成物に製剤される上記の１以上の化合物を含む。
【００４４】
前記組成物は、冠状動脈内ステント（細いワイヤメッシュからなる管状機器）を介して、または生体分解性ポリマーを介して、標的部位での局所投与用にカテーテルから投与することもできる。前記化合物は、標的送達を行うために、抗体などのリガンドに複合体化することもできる。
【００４５】
非経口注射に好適な組成物は、生理的に許容される無菌の水系もしくは非水系液剤、分散液、懸濁液または乳濁液ならびに再生して無菌の注射液剤または分散液とするための無菌粉剤を含むことができる。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど）、植物油（オリーブ油など）、オレイン酸エチルなどの注射用有機エステルならびにそれらの好適な混合物などがある。
【００４６】
それらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含むこともできる。微生物の活動の防止は、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種抗菌剤および抗真菌剤によって行うことができる。例えば糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含有することも望ましい場合がある。注射用医薬製剤の長期吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を用いることで行うことができる。
【００４７】
懸濁液は、活性化合物以外に、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントあるいはこれら物質の混合物のような懸濁剤を含むことができる。
【００４８】
場合により、薬剤の効果を延長するため、皮下注射または筋肉注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。それは、水溶解度が低い結晶材料または非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。そして、薬剤の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶型によって決まり得るものである。あるいは、非経口投与される医薬の遅延吸収は、その薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁させることで行われる。
【００４９】
注射用デポー剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中で薬剤のマイクロカプセル基材を形成することで得られる。薬剤／ポリマー比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出の速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたは微細乳濁液中に薬剤を捕捉させることによっても製造される。
【００５０】
注射製剤は、例えば細菌保持フィルターによる濾過によって、あるいは無菌水その他の無菌注射用媒体中に使用直前に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【００５１】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤では、活性化合物を少なくとも１種類のクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの不活性で製薬上許容される賦形剤または担体および／またはａ）デンプン類、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの潤滑剤と混合することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤は緩衝剤を含むこともできる。
【００５２】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコール類等を用いる軟および硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。
【００５３】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤という固体製剤は、製薬業界で公知の腸溶コーディングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて製造することができる。それは、不透明化剤を含んでいても良く、有効成分を専らあるいは適宜に遅延的に腸管のある一定の部分で優先的に放出するような組成物のものであることもできる。使用可能な包埋組成物には、ポリマー物質およびロウ類などがある。
【００５４】
活性化合物は、適切であれば１以上の上記賦形剤を用いてマイクロカプセルの形態とすることもできる。
【００５５】
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物以外に、液体製剤は、例えば水その他の溶媒などの当業界で通常使用される不活性希釈剤；エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビンタンの脂肪酸エステル類ならびにそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
【００５６】
不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。
【００５７】
直腸または膣投与用の組成物は好ましくは、室温では固体であるが体温では液体であることから、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの好適な非刺激性の賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することで製造することが可能な坐剤である。
【００５８】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業界では明らかなように、リポソームは通常、リン脂質または他の脂質物質から誘導されるものである。リポソームは、水系媒体中に分散される単ラメラもしくは多ラメラの水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる無毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質を用いることができる。リポソームの形態での本発明の組成物は、本発明の化合物以外に、安定剤、保存剤、賦形剤などを含むことができる。好ましい脂質は、別個または一緒に使用される天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）である。
【００５９】
リポソームの形成方法は当業界では公知である（例えば、Prescott. Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), p. 33 et seq参照）。
【００６０】
本明細書で使用される「製薬上許容されるプロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こすことなくヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能である場合は本発明の化合物の両性イオン型を表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中での加水分解によって上記式の親化合物にin vivoで急速に変換され得る。ヒグチらの報告（T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A. C. S. Symposium Series）およびロッシェの編著（Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)）（これらは参照によって本明細書に組み込まれる）に詳細な議論がある。
【００６１】
哺乳動物に投与された異なる化合物のin vivoでの変換によって形成される本発明の化合物は、本発明の範囲に包含されるものである。
【００６２】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。それらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本発明は、各種立体異性体およびそれらの混合物を想到するものである。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマー、そしてエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物などがある。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を有する市販の原料から合成によって、あるいはラセミ混合物を製造してから当業者には公知の分割を行うことで製造することができる。その分割方法の例としては、（１）エナンチオマー混合物のキラル補助剤への結合、得られたジアステレオマー混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離および補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、あるいは（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマー混合物の直接分離が挙げられる。
【００６３】
本発明の化合物は、溶媒和型ならびに半水和物などの水和型等の溶媒和型で存在することができる。一般に、特に水およびエタノールなどの製薬上許容される溶媒との溶媒和型は、本発明に関して未溶媒和型と等価である。
【００６４】
好ましくは前記組成物は、錠剤、カプセルまたは計量エアロゾル用量などの単位製剤のものであることで、患者が単一用量を自己投与することができるものである。
【００６５】
経口投与用の各用量単位は、好適には０．０００１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの遊離酸として計算される式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を含み、非経口投与用の各投与単位は、好適にはそれを０．１ｍｇ〜１００ｍｇ含む。経鼻投与用の各用量単位は、好適には１〜４００ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇ／人を含む。局所製剤は好適には、０．０１〜１．０％の式（Ｉ）の化合物を含む。
【００６６】
経口投与用の１日用量は、好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの遊離酸として計算される式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。非経口投与用の１日用量は、好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの遊離酸として計算される式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。経鼻投与または経口吸入溶の１日用量は、好適には約１０〜５００ｍｇ／人である。有効成分は、所望の活性を示すのに十分なように１日１〜６回投与することができる。
【００６７】
これらの化合物は、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）、心不整脈、高血圧（本態性および肺性）、末梢血管疾患（男性勃起不全、糖尿病性網膜症、間欠性跛行／虚血性四肢疾患）および虚血性／出血性卒中を伴う腎疾患（急性および慢性腎不全／末期腎疾患）、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経性炎症、片頭痛、代謝性血管障害、骨／軟骨／関節疾患、関節炎および他の炎症疾患、線維症（例：肺線維症）、敗血症、アテローム性動脈硬化、異脂肪血症、依存症、精神分裂症、認識障害／アルツハイマー病、衝動性、不安、ストレス、抑鬱、疼痛、神経筋機能、糖尿病、胃逆流、胃運動性障害、潰瘍および泌尿生殖器疾患の治療に用いることができる。
【００６８】
ウロテンシン拮抗薬は、単独であるいは１以上の他の治療薬との併用で投与することができ、その薬剤はエンドテリン受容体拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、Ａ−ＩＩ受容体拮抗薬、血管ペプチダーゼ阻害薬、利尿薬、ジゴキシンおよび二重非選択的β−アドレナリン受容体および１−アドレナリン受容体拮抗薬からなる群から選択される。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の生理活性は、下記の試験によって示される。
【００７０】
１）ウロテンシン−ＩＩ受容体へのヒト［１２５Ｉ］−ウロテンシン−ＩＩの結合の阻害
均質シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で組換えＵＴＲを安定に発現するＴＥ−６７１横紋筋肉腫細胞またはＣＨＯ細胞からの細胞膜を用いて、ウロテンシン−ＩＩ受容体（ＵＴＲ）へのヒト［１２５Ｉ］−ウロテンシン−ＩＩの結合を行った。ＵＴＲ細胞膜を、膜５〜２５μｇ／ビーズ０．５ｍｇ／アッセイの比率でＷＧＡ−ＰＶＴビーズ（アマシャム（Amersham）ＲＰＮＱ０００１）に４℃にて終夜で前結合させた。総容量１００μＬの２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４中にて結合したビーズと０．１ｎＭ［１２５ＩＵ−ＩＩ（２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ ＮＥＸ３７９）を混合することで、アッセイを９６ウェルの微量定量オプティプレート（Optiplate）（パッカード（Packard）６００５２９０）で行った。被験化合物をＤＭＳＯで希釈し、最終濃度１％ＤＭＳＯでアッセイに供した。３７℃で３時間インキュベーションした後、トップカウント（TopCount）シンチレーションマイクロプレート読取装置で読み取りを行った。１００ｎＭ未標識ヒトＵ−ＩＩ（フェニックス・ファーマシューティカルズ（Phoenix Pharmaceuticals）、０７１−０５）をアッセイ混合物に加えることで、非特異的結合を測定した。アッセイの解析を、非線形最小二乗適合を用いて行った。
【００７１】
１）ＵＴＲ細胞でのヒトウロテンシン−ＩＩ−誘発Ｃａ２＋動員の阻害
ウロテンシン−ＩＩの機能を、フレックスステーション（FlexStation）走査型蛍光光度計（Molecular Devices）での細胞内Ｃａ２＋のリガンド誘発動員を測定することで求めた。ＵＴＲ細胞を９６ウェル黒色／透明平板（Costar brand, Fisher 07-200-588）にて細胞５００００個／ウェルで終夜平板培養した。ハンクス液（ＨＢＳＳ）、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２５ｍＭプロベンシド、ｐＨ７．４中にてフルオ（fluo）−４ＡＭ色素（Molecular Probes、Ｆ−１４２０１）で細胞を標識し、緩衝液で洗浄した。アッセイ中、細胞をフレックスステーションで連続的にモニタリングし、最終濃度０．１％ＤＭＳＯで被験化合物に曝露してから、１ｎＭヒトＵ−ＩＩを加えた。２秒ごとに２分間にわたり、蛍光を読み取った。使用した励起波長および発光波長は、４８５ｎｍおよび５２５ｎｍであった。ウロテンシン−ＩＩ誘発シグナルの阻害を、非線形最小二乗適合プログラムを用いて計算した。本発明の化合物はこれらのアッセイにおいて活性であり、ＩＣ５０が＜１０μＭである（実施例７のＩＣ５０＝６．５μＭ）。
【００７２】
以下の実施例は本発明を説明するものであって、限定するものではない。
【００７３】
実施例１：Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−メチル−キノリン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド
【００７４】
【化７】
【００７５】
段階１：Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（３）
３−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１、１．０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（９．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチレンジアミン（２、０．５ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で終夜攪拌してから、それをＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。有機混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（９０ｍＬ）、ブライン（９０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮して、３を泡状物として得た（０．８ｇ）。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【００７６】
段階２：３−アミノ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（４）
３（０．８ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液について、終夜にわたり接触水素化を行った（１０％Ｐｄ／Ｃ、デグッサ（Degussa）、０．８ｇ、ＡｃＯＨ ３滴、１気圧）。後処理のため、固体を濾過し、濾液を真空乾燥して、４を固体として得た（０．７１ｇ）。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【００７７】
段階３：Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−メチル−キノリン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド
４（０．３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および４−クロロキナルジン（５、０．２６ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌを２滴加えた。得られた混合物を終夜還流加熱してから、エタノールを減圧下に除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液２０ｍＬ）で塩基性とし、得られた塩基性溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、固体を濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をフロリジル（Florisil）で精製して、標題化合物を橙赤色固体として得た（１５ｍｇ）。
【００７８】
実施例２：Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−メチル−キノリン−４−イル−アミノ）−ベンズアミド
【００７９】
【化８】
【００８０】
段階１で１に代えて３−ニトロベンゾイルクロライドを用いた以外は、実施例１と同様にして標題化合物を合成した。それは淡黄色固体として得られた。
【００８１】
実施例３：（３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メチル−フェニル）−（２−メチル−キノリン−４−イル）−アミン
【００８２】
【化９】
【００８３】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−カーバメート（７）
５−アミノ−２−メチルフェノール（６、１．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．９５ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を還流下に終夜加熱した。冷却して室温とした後、溶液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を水（７０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（７０ｍＬで２回）およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、固体を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。所望の生成物７を油状物として得て（２．１６ｇ）、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【００８４】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メチル−フェニル）−カーバメート（８）
７（２．１６ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）−エチルクロライド・塩酸塩（１．５３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．３５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２８ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）中混合物を、還流下に終夜加熱した。冷却して室温とした後、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、固体を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルで精製して、８を油状物として得た（１．１５ｇ）。それは放置していると固体となった。
【００８５】
段階３：３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メチルアニリン（９）
８（１．１５ｇ）の６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液を、６０℃で４時間加熱した。冷却して室温とした後、溶液を６Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和した。水系混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬで２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで１回）、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を油状物として得た（０．６８ｇ）。
【００８６】
段階４：（３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メチル−フェニル）−（２−メチル−キノリン−４−イル）−アミン
９（０．２５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および５（０．２９ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ ２滴を加えた。混合物を還流下に終夜加熱した。冷却して室温とした後、ＥｔＯＨを減圧下に除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とＥｔＯＡｃ（各１００ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、固体を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフロリジル（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を明黄色固体として得た（０．２５ｇ）。
【００８７】
実施例４〜１１の化合物を、実施例３と同様にして合成した。
【００８８】
実施例１２：（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−（２−メチル−キノリン−４−イル）−アミン
【００８９】
【化１０】
【００９０】
段階１：ジメチル−（３−ニトロベンジル）−アミン（１１）
３−ニトロベンジルブロマイド（１０、１．６７ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミン（４．２５ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、４０℃で終夜加熱した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ、水溶液）で希釈し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）を用いて調節して９とし、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。固体を濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮して１１を得た（１．２ｇ）。
【００９１】
段階２：３−ジメチルアミノメチルアニリン（１２）
１１（１．２ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＳｎＣｌ２（５ｇ、２６．６７ｍｍｏｌ）をその順に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌してから、それを水とＥｔＯＡｃ（各２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。固体を濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮して、１２（５００ｍｇ）を得た。
【００９２】
段階３：（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−（２−メチル−キノリン−４−イル）−アミン
実施例１段階３に示した方法と同様にして標題化合物を合成し、それを黄色様固体として得た（２３０ｍｇ）。
【００９３】
実施例１３：（４−クロロ−３−（２−（１−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エトキシ）−フェニル）−（２−メチル−キノリン−４−イル）−アミン
【００９４】
【化１１】
【００９５】
段階１：２−（２−ブロモ−エトキシ）−１−クロロ−４−ニトロベンゼン（１５）
２−クロロ−５−ニトロ−フェノール（１３、０．８７ｇ、５ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、１，２−ジブロモエタン（１４、０．８５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をその順に加えた。混合物を還流下に終夜加熱した。後処理のために、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を最初にヘキサン、次にＥｔＯＡｃを溶離液とするクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、１５（６００ｍｇ）を得た。
【００９６】
段階２：２−（２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル）−１−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１７）
１５（３１５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、１−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１６、Ｍorimoto et al、Heterocycles, 1996, 43: 2557; Brossi et al., Helv. Chim. Acta 1960, 43: 1459; Meyers et al., Tetrahedron Lett 1981, 22: 5115; Meyers et al., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105: 117）（４０４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３ｍＬ）をその順に加えた。反応混合物を還流下に２日間加熱してから、それをＥｔＯＡｃと水（各２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。固体を濾過し、濾液を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）を溶離液とするクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、１７（２０５ｍｇ）を得た。
【００９７】
段階３：４−クロロ−３−（１−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル）−エトキシ）アニリン（１８）
１７（２０５ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）およびＳｎＣｌ２（２８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をその順に加えた。混合物を室温で８時間攪拌してから、それを水（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを１０に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し（各１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。固体を濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮して、１８（１７０ｍｇ）を得た。
【００９８】
段階４：（４−クロロ−３−（２−（１−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−
５および１８を用い、実施例１／段階３に示した方法と同様にして、標題化合物を合成した。それを黄色固体として得た（７９ｍｇ）。
【００９９】
実施例１４：１−（４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル）−３−（２−メチル−キノリン−４−イル）−尿素
４−アミノキナルジン（７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を冷却して０℃としてから、トリホスゲン（４５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌してから、４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）アニリン（１００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、これの合成については実施例１における段階１〜３を参照する）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。氷浴を外し、混合物を６５℃で２時間加熱してから、それをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの混合物（２０ｍＬ、７：１比）に投入した。得られた混合物を１０％重炭酸ナトリウム（水溶液１５．０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。油状残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（溶離液：２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物をオフホワイト固体として得た（８２．０ｍｇ、収率４５％）。
【０１００】
実施例１５および１６の化合物を、実施例２の場合と同様にして合成した。
【０１０１】
【表１】
【０１０２】
実施例１７〜７６の化合物についての構造、化学名、物理性状およびＭ＋Ｈデータを表２に示した。
【０１０３】
実施例１７の化合物は、標準的な方法（ＮａＨ／ＤＭＦ／ＭｅＩ）を用いて実施例３の化合物をメチル化することで合成した。
【０１０４】
実施例１８および１９の化合物は、実施例３の化合物と同様にして合成した。
【０１０５】
実施例２０〜３２の化合物は、実施例１３の化合物と同様にして合成した。
【０１０６】
実施例３３の化合物は、１３に代えて３−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェノールを用いた以外は実施例１３の化合物と同様にして合成した。３−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェノールは、標準的な方法を用いて（ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２）３−ニトロ−５−トリフルオロメチルアニソールを脱メチル化することで合成した。
【０１０７】
実施例３４の化合物は、標準的な方法（ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ）を用いて実施例３２の化合物を加水分解することで合成した。
【０１０８】
実施例３５〜４４の化合物は、実施例１３の化合物と同様にして合成した。
【０１０９】
実施例４５の化合物の製造は示す。実施例４６〜５４の化合物は、実施例１３の化合物と同様にして合成した。
【０１１０】
実施例５５の化合物の合成を示す。
【０１１１】
実施例５６および５７の化合物は、実施例１３の化合物と同様にして合成した。
【０１１２】
実施例５８の化合物は、４−クロロ−２−メチルキノリンに代えて４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン（C Wolf, R Lerebours: J Org Chem 2003, 68: 7077-7084）を用いた以外は実施例１３の化合物と同様にして合成した。
【０１１３】
実施例５９の化合物は、実施例１３の化合物と同様にして合成した。
【０１１４】
実施例６０の化合物は、標準的な方法（ＮａＨ／ＤＭＦ／ＡｃＣｌ）を用いて実施例２１の化合物をアシル化することで合成した。
【０１１５】
実施例６１の化合物は、実施例１３の化合物と同様にして合成した。
【０１１６】
実施例６２の化合物は、実施例３３の化合物と同様にして合成した。実施例６３〜６５の化合物は、実施例１３の化合物と同様にして合成した。
【０１１７】
実施例６６の化合物は、実施例１３の化合物と同様にして合成し、それは所期の（１−｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）ジフェニルメタノールの脱水生成物として得られた。
【０１１８】
実施例６７の化合物は、実施例３３の化合物と同様にして合成した。
【０１１９】
実施例６８の化合物は、実施例６５の化合物の加水分解（ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／６５℃／２日）によって合成した。
【０１２０】
実施例６９の化合物は、実施例３６の化合物の加水分解（ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ）によって合成した。
【０１２１】
実施例７０および７１の化合物は、実施例３３の化合物と同様にして合成した。
【０１２２】
実施例７２および７３の化合物は、実施例１３の化合物と同様にして合成した。
【０１２３】
実施例７４の化合物は、実施例３３の化合物と同様にして合成した。
【０１２４】
実施例７５および７６の化合物は、実施例１３の化合物と同様にして合成した。
【０１２５】
実施例４５：｛３−［２−（４−ベンゼンスルホニルピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
【０１２６】
【化１２】
【０１２７】
段階１：３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェノール（２０）
２０は、実施例１段階３の手順によって製造される。
【０１２８】
段階２：［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン（２１）
２０（２．１６ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）のアセトン（２２ｍＬ）中不均一混合物に、１−ブロモ−２−クロロエタン（７．２ｍＬ、８６．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．００ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）をその順に加えた。反応液を攪拌し、７０℃で１７時間加熱してから、放冷して室温とし、濾過した。固体を塩化メチレン／メタノールの３：１混合物で洗浄し（２５ｍＬで３回）、濾液を単離し、溶媒留去して、粗生成物を得た。シリカでのカラムクロマトグラフィー（塩化メチレンから２０／１から１５／１から５／１塩化メチレン／メタノール）によって、２１を淡黄色固体として得た（０．９６ｇ、３５．５％）。
【０１２９】
段階３：１−ベンゼンスルホニルピペリジン（２２）
ベンゼンスルホニルクロライド（１ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．９７ｍＬ、１４．１５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２．９２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）をその順に加えた。反応液を室温で１時間攪拌してから、それを酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（１：１ヘキサン／酢酸エチルから１０／１塩化メチレン／メタノール）、２２を黄色油状物として得た。
【０１３０】
段階４：｛３−［２−（４−ベンゼンスルホニルピペリジン−１−イルエトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
２１（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（１４９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および２２（１８３ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）をその順に加えた。反応液をＮ２雰囲気下に置き、９０℃で１６時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２０ｍｇ、６％）。
【０１３１】
実施例５５：｛３−［２−（２−ベンジルイミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
【０１３２】
【化１３】
【０１３３】
段階１：２−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール（２４）
２３（０．７８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７８ｇ）のトルエン（２５ｍＬ）中混合物を１２０℃で４８時間加熱した。それを放冷して室温とし、固体を濾去した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、２４を得た（０．１６ｇ、２１％）。
【０１３４】
段階２：２−ベンジル−１−［２−（３−ニトロフェノキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール（２６）
２６は、実施例４５段階４の手順によって２４および２５から製造される。
【０１３５】
段階３：３−［２−（２−ベンジルイミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニルアミン（２７）
２７は、実施例１１０段階４の手順によって２６から製造される。
【０１３６】
段階４：｛３−［２−（２−ベンジルイミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
標題化合物は、実施例１段階３の手順によって製造される。
【０１３７】
実施例６７：４−ベンジル−１−｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−カルボン酸メチル
【０１３８】
【化１４】
【０１３９】
段階１：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２９）
イソニペコチン酸メチル（２８）（２．８４ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカーボネート（５．２０ｇ、２３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下に５時間加熱してから、それを放冷して室温とし、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈した。１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬで２回）および水（１００ｍＬ）で洗浄した後、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、２９（４．６４ｇ、９７％）を得た。
【０１４０】
段階２：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−ベンジルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（３０）
２９（４．６４ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２２．９０ｍＬ、２２．９０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。それを−７８℃で３０分間攪拌してから、臭化ベンジル（３．９１ｇ、２２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、反応液を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３０（４．５ｇ、７１％）を得た。
【０１４１】
段階３：４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチル
３０（４．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を、室温で４０分間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬで２回）および水（１００ｍＬ）の順で洗浄してから、有機溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固させて、所望の生成物を黄色固体として得た（２．９ｇ、９２％）。
【０１４２】
段階４：４−ベンジル−１−［２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−カルボン酸メチル（３２）
３２は、実施例４５段階４の手順によって３０および３１から製造される。
【０１４３】
段階５：１−［２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチル（３３）
３３は、実施例１１０段階４の手順によって製造される。
【０１４４】
段階６：４−ベンジル−１−｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−カルボン酸メチル
標題化合物は、実施例１段階３の手順によって３３から製造される。
【０１４５】
【表２】
【０１４６】
実施例７７の化合物は、標準的な方法を用いて（ＮａＨ／ＢｎＢｒ／ＤＭＦ）実施例２の化合物をベンジル化することによって合成した。実施例２の合成は、３−ニトロベンゼンスルホニルクロライドに代えて３−ニトロベンゾイルクロライドを用いた以外は、実施例１と同様である。
【０１４７】
実施例７８〜１０１の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１４８】
実施例１０２の化合物は、標準的な方法を用いて（ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２）実施例９９の化合物を脱メチル化することによって合成した。
【０１４９】
実施例１０３の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１５０】
実施例１０４の化合物は、最終段階を２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドとの標準的なカップリングとした以外は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１５１】
実施例１０５の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１５２】
実施例７７〜１７３の化合物の構造、化学名および物理的性状を表３に示した。
【０１５３】
実施例１０６の化合物は、標準的な方法を用いて（ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２）実施例１０３の化合物を脱メチル化することによって合成した。
【０１５４】
実施例１０７の化合物を、３−ニトロベンゾイルクロライドに代えて２，４，６−トリメチル−３−ニトロベンゾイルクロライドを用いて実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１５５】
２，４，６−トリメチル−３−ニトロベンゾイルクロライドは、２，４，６−トリメチル−３−ニトロ安息香酸（C Wu et al: J Med Chem 1999, 42: 4485-4499）をＰＯＣｌ３で処理することによって合成した。
【０１５６】
実施例１０８および１０９の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１５７】
実施例１１０の化合物の製造を示す。
【０１５８】
実施例１１１の化合物は、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンに代えて２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン（A I Meyers, R H Hutchings: Tetrahedron 1993, 49: 1807-1820）を用いた以外は、実施例７９の化合物と同様にして合成した。
【０１５９】
実施例１１２の化合物を示す。
【０１６０】
実施例１１３の化合物は、実施例１１０の化合物と同様にして合成した。
【０１６１】
実施例１１４の製造を示す。
【０１６２】
実施例１１５の化合物は、３６と２−アミノ−５−ニトロ安息香酸とのカップリング（ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ）、次に実施例４５の段階４および５という３段階手順で合成した。
【０１６３】
実施例１１６〜１１８の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１６４】
実施例１１９の化合物は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに代えて７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いた以外は実施例７９の化合物と同様にして合成した。７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンは、フェニルボロン酸と７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（G E Stokker: Tetrahedron Lett 1996: 5453-5456）との間の標準的なスズキカップリングによって合成した。
【０１６５】
実施例１２０の化合物は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに代えて７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（G E Stokker: Tetrahedron Lett 1996: 5453-5456）を用いた以外は実施例７９の化合物と同様にして合成した。
【０１６６】
実施例１２１〜１２２の化合物は、実施例１２０の化合物と同様にして合成した。
【０１６７】
実施例１２３の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１６８】
実施例１２４の化合物は、実施例１２０の化合物と同様にして合成した。
【０１６９】
実施例１２５の化合物は、最終段階が、５との酸触媒カップリングに代えて５−ブロモ−ｍ−キシレンとのブーフヴァルトカップリング（Buchwald et al: Tetrahedron Lett 1995, 36: 3609）であった以外は実施例７９の化合物と同様にして合成した。
【０１７０】
実施例１２６の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１７１】
実施例１２７および１２８の化合物は、実施例１２０の化合物と同様にして合成した。
【０１７２】
実施例１２９および１３０の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１７３】
実施例１３１の化合物は、実施例１２０の化合物と同様にして合成した。
【０１７４】
実施例１３２〜１３５の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１７５】
実施例１３６の化合物は、実施例１２０の化合物と同様にして合成した。
【０１７６】
実施例１３７〜１４０の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１７７】
実施例１４１の化合物は、３−ブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル）ベンズアミドと４−アミノ−２−ジメチルアミノピリジン（Hnschberger A et al., Tetrahedron 2000, 56: 1361-1367）との間のブーフヴァルトカップリング（Buchwald et al: Tetrahedron Lett 1995, 36: 3609）によって合成した。
【０１７８】
実施例１４２の化合物は、実施例１２５の化合物と同様にして合成した。
【０１７９】
実施例１４３の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１８０】
実施例１４４の製造を示す。
【０１８１】
実施例１４５および１４６の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１８２】
実施例１４７の化合物は、実施例１４４の化合物と同様にして合成した。
【０１８３】
実施例１４８の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１８４】
実施例１４９の化合物は、実施例１４１の化合物と同様にして合成した。
【０１８５】
実施例１５０の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１８６】
実施例１５１の化合物は、実施例１４４の化合物と同様にして合成した。
【０１８７】
実施例１５２の化合物は、実施例１４４と同様にして合成した４−（｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンゾイルアミノ］エチルアミノ｝−メチル）安息香酸メチルの加水分解（１当量のＮａＯＨ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって合成した。
【０１８８】
実施例１５３の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１８９】
実施例１５４の化合物は、実施例１５１の化合物の加水分解（１当量のＮａＯＨ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって合成した。
【０１９０】
実施例１５５の化合物は、実施例１４１の化合物と同様にして合成した。
【０１９１】
実施例１５６の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１９２】
実施例１５７の化合物は、実施例１５１の化合物と同様にして合成し、還元的アミノ化段階の際にラクタム環が形成された。
【０１９３】
実施例１５８の化合物は、３−ニトロベンジルブロマイドおよびジメチルアミンに代えて、それぞれ２−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）プロピオンアミドおよび４０を用いた以外は、実施例１２の化合物と同様にして合成した。２−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）プロピオンアミドは、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸および３−ニトロアニリンの標準的なカップリング（ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ）によって合成した。
【０１９４】
実施例１５９〜１６１の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１９５】
実施例１６２〜１６８の化合物は、実施例１４４の化合物と同様にして合成した。
【０１９６】
実施例１６９の化合物の製造は示してある。
【０１９７】
実施例１７０〜１７３の化合物は、実施例１４４の化合物と同様にして合成した。
【０１９８】
実施例１１０：２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−４−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１９９】
【化１５】
【０２００】
段階１：２−メチル−３−ニトロ安息香酸エチル
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（３４）（３．４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を７５℃で７２時間加熱してから、溶媒を留去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望のエチルエステルを得た（３．９ｇ、ほぼ定量的）。
【０２０１】
段階２：２−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸エチル（３５）
２−メチル−３−ニトロ安息香酸エチル（３．９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５６ｍＬ）溶液に、ＡＩＢＮ（０．６１ｇ、２０％ｍｏｌ）およびＮＢＳ（３．５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をその順に加えた。混合物を８０℃で７２時間加熱してから、それを放冷して室温とした。得られた沈殿をシリカゲル層で濾過し、塩化メチレンで洗浄し、濾液を濃縮して、３５（３．１ｇ、５８％）および原料の１：１混合物を得た。
【０２０２】
段階３：２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−４−ニトロ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（３７）
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチルアミン（３６）（０．３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、ブロマイド３５（０．７５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、１６時間攪拌してから、それを飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、５０ｍＬ）に投入し、塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（７０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を、３：１から１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、３７（０．３９ｇ、５７％）を得た。
【０２０３】
段階４：４−アミノ−２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（３８）
３７（０．３８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（０．１３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液を加えた。亜鉛粉末（０．４９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた混合物を２時間攪拌した。固体を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）で塩基性とし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、３８（０．３１ｇ、８８％）を得た。
【０２０４】
段階５：２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−４−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
標題化合物を、実施例１段階３の手順によって３８から製造した。
【０２０５】
実施例１１２：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド
【０２０６】
【化１６】
【０２０７】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］カーバメート（４１）
３９（０．２８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４０）（０．１８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（０．７２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で終夜加熱してから、それを放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をで洗浄し１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬで２回）、１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）の順で洗浄した。脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および有機層濃縮後の残留物をシリカゲルカラムで精製して、４１（０．３６ｇ、８２％）を得た。
【０２０８】
段階２：２−アミノ−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（４２）
４１（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を室温で４０分間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かした。１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）の順で洗浄してから、有機溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、４２を得た（０．２０ｇ、７７％）。
【０２０９】
段階３：２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１，１−ジメチルエチルアミン（４３）
４２（０．２０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下に終夜加熱してから、それを放冷して室温とした。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを０℃で、ガス発生が停止するまでゆっくり加えることで、過剰のＬｉＡｌＨ４を分解した。固体を濾去し、濾液を濃縮して４３（０．１４ｇ、７９％）を得た。
【０２１０】
段階４：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−ニトロベンズアミド（４４）
３−ニトロベンゾイルクロライド（０．１４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および４３（０．１５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌してから、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬで２回）、水（２００ｍＬ）の順に洗浄してから、有機混合物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、４４（０．３１ｇ、約１００％）を粘稠暗色油状物として得た。
【０２１１】
段階５：３−アミノ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］ベンズアミド（４５）
４５を、実施例１１０段階４の手順によって４４から製造した。
【０２１２】
段階６：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド
標題化合物を、実施例１段階３の手順によって４５から製造した。
【０２１３】
実施例１１４：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド
【０２１４】
【化１７】
【０２１５】
段階１：（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトニトリル（４６）
４６を、実施例１３段階２の手順によって４０から製造した。
【０２１６】
段階２：２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチルプロピオニトリル（４７）
４６（１．２７ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、８．１ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌してから、ヨウ化メチル（４．２０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、反応液を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。後色のため、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、４７（０．３８ｇ、２６％）を得た。
【０２１７】
段階３：２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチルプロピルアミン（４８）
４８を、実施例１１２段階３の手順によって４７から製造した。
【０２１８】
段階４：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド
リプトンらの報告（Lipton, MF; Basha, A; Weinreb, M: Organic Syntheses, 1988, 6, 492-495）の手順によって、４８および４９をＡｌＭｅ３およびＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌの存在下に８０℃で反応させた。
【０２１９】
実施例１４４：Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド
【０２２０】
【化１８】
【０２２１】
段階１：Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド（５０）
メチルエステル４９（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（３０ｍＬ）の混合物を１１０℃で２時間加熱してから、それを氷水（３００ｍＬ）に投入した。沈殿を濾過し、高真空下に乾燥させて、５０（２．０ｇ、９１％）をオフホワイト固体として得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２２２】
段階２：Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド
アミン５０（０．２２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（０．０７ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）溶液を終夜還流加熱してから、それを放冷して室温とした。水素化ホウ素ナトリウム（０．０４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。混合物を２Ｎ ＮａＯＨ（３．０ｍＬ）およびブライン（２．０ｍＬ）と混合し、７：３ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで抽出した（５．０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（Ｋ２ＣＯ３）、減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃから７：３ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物（０．１５ｇ、６２％）を淡黄色固体として得た。
【０２２３】
実施例１６９：３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−Ｎ−［２−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］ベンズアミド
【０２２４】
【化１９】
【０２２５】
段階１：ジフェニルアセトアルデヒドオキシム（５２）
ジフェニルアセトアルデヒド（５１）（４．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）および２Ｎ ＮａＯＨ（水溶液、５ｍＬ）をその順に加えた。反応液を室温で終夜攪拌してから、ＥｔＯＨを減圧下に除去した。残留物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、５２を得た（４．０ｇ、９３％）。
【０２２６】
段階２：２，２−ジフェニルエチルアミン（５３）
オキシム５２（４．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２８．３ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で４時間攪拌した。硫酸ナトリウム１０水和物を加え、反応液をさらに１時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、５３（３．１４ｇ、８４％）を黄色油状物として得た。
【０２２７】
段階３：Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５４）
無希釈のＴＦＡＡ（１４．９ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）に−５℃で、アミン５３（３．１４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、得られた混合物を２時間攪拌した。粗混合物を氷水に投入し、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。再結晶による精製（ヘキサン／酢酸エチル）によって、５４（１．５ｇ、３２％）を黄色固体として得た。
【０２２８】
段階４：４−フェニル−１−トリフルオロアセチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（５５）
化合物５４（１．５ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１．２ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）のＨＯＡｃ（１６ｍＬ）溶液に同時に少量ずつ加えた。反応混合物を１２時間攪拌し、氷水に投入した。得られた水系混合物を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、５５（１．０ｇ、６６％）を黄色固体として得た。
【０２２９】
段階５：４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５６）
５５（０．９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、水（２ｍＬ）、ＫＯＨ（０．３３ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１２時間攪拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、７：３ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｋ２ＣＯ３）、減圧下に濃縮して、５６（０．７０ｇ、約１００％）を黄色油状物として得た。
【０２３０】
段階６：（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトニトリル（５７）
５７を、実施例１３段階２の手順によって５６から製造した。
【０２３１】
段階７：２−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチルアミン（５８）
５８を、実施例１１２段階３の手順によって５７から製造した。
【０２３２】
段階８：３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−Ｎ−［２−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］ベンズアミド
リプトンらの報告（Lipton, MF; Basha, A; Weinreb, M: Organic Syntheses, 1988, 6, 492-495）の手順によって、５８を４９と反応させることで、標題化合物を製造した。
【０２３３】
【表３】
【０２３４】
実施例１７４の化合物を、実施例１の化合物と同様にして合成した。
【０２３５】
実施例１７５の化合物を、実施例１７７の化合物と同様にして合成した。
【０２３６】
実施例１７６および１７７の化合物の製造を示してある。
【０２３７】
実施例１７８の化合物は、実施例１の化合物と同様にして合成した。
【０２３８】
実施例１７９の化合物の製造を示してある。
【０２３９】
実施例１８０の化合物は、実施例１７９の化合物と同様にして合成した。
【０２４０】
実施例１８１の化合物の製造を示してある。
【０２４１】
実施例１８２の化合物は、Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを標準的な方法を用いて（ＮａＨ／ＭｅＩ／ＤＭＦ）メチル化してから、次の段階を行った以外は、実施例１７８の化合物と同様にして合成した。
【０２４２】
実施例１８３および１８４の化合物の製造を示してある。
【０２４３】
実施例１８５の化合物は、実施例１８４の化合物と同様にして合成した。
【０２４４】
実施例１８６の化合物の製造を示してある。
【０２４５】
実施例１８７および１８８の化合物は、実施例１８４の化合物と同様にして合成した。
【０２４６】
実施例１８９〜１９１の化合物の製造を示してある。
【０２４７】
実施例１９２〜１９４の化合物は、実施例１８６の化合物と同様にして合成した。
【０２４８】
実施例１９５の化合物は、実施例１９０の化合物と同様にして合成した。
【０２４９】
実施例１９６の化合物は、実施例１８６の化合物と同様にして合成した。
【０２５０】
実施例１９７の化合物は、実施例１９１の化合物と同様にして合成した。
【０２５１】
実施例１９８の化合物の製造を示してある。
【０２５２】
実施例１９９の化合物は、実施例１９８の化合物と同様にして合成した。
【０２５３】
実施例２００の化合物は、実施例１９１の化合物と同様にして合成した。
【０２５４】
実施例２０１の化合物は、実施例１３４の化合物の還元（実施例１１２段階３参照）を介して合成した。
【０２５５】
実施例２０２および２０３の化合物の製造は示してある。
【０２５６】
実施例２０４の化合物は、実施例１９８の化合物と同様にして合成した。
【０２５７】
実施例２０５および２０６の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０２５８】
実施例２０７の化合物は、実施例１４４の化合物の還元（実施例１１２段階３参照）を介して合成した。
【０２５９】
実施例２０８〜２１０の化合物の製造を示してある。
【０２６０】
実施例２１１の化合物は、実施例２１０の化合物と同様にして合成した。
【０２６１】
実施例１７４〜２１１の化合物についての構造、化学名、物理的性状およびＭ＋Ｈデータを表４に示した。
【０２６２】
実施例１７６：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ′−（２−メチルキノリン−４−イル）フェニレン−１，３−ジアミン
【０２６３】
【化２０】
【０２６４】
段階１：２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）アセトアミド（６２）
６１（１８６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）中不均一混合物に、イミダゾール（２８１ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）および６０（２１４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液をその順に加えた。反応液を室温で１６時間攪拌してから、それを酢酸エチルで抽出し（４０ｍＬ、３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（１：１ヘキサン／酢酸エチルから１０：１塩化メチレン／メタノール）、６２を黄色油状物として得た。
【０２６５】
段階２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−（３−ニトロフェニル）エタン−１，２−ジアミン（６３）
６２（４８２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下にて、ＢＨ３・ＴＨＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２．８ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で１．５時間加熱してから、それを放冷して室温とした。混合物を２Ｎ ＨＣｌ（水溶液、３ｍＬ）で処理し（中等度の発泡）、溶媒を留去した。得られた水系残留物をクロロホルムで抽出し（４０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、水およびブライン（それぞれ２０ｍＬ）で洗浄した。クロロホルム抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をフロリジル（Florisil）Ａでクロマトグラフィー精製して（１：１ヘキサン／酢酸エチルから１０：１塩化メチレン／メタノール）、６３を黄色油状物として得た（１２４ｍｇ、２８．９％）。
【０２６６】
段階３：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンゼン−１，３−ジアミン（６４）
６４は、実施例１段階２の手順によって６３から製造される。
【０２６７】
段階４：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ′−（２−メチルキノリン−４−イル）フェニレン−１，３−ジアミン
標題化合物は、実施例１段階３の手順によって６４から製造される。
【０２６８】
実施例１７７：［３−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
【０２６９】
【化２１】
【０２７０】
段階１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−ニトロフェニル）プロピオンアミド（６７）
６５（２．０４ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１５ｍＬ）懸濁液に窒素下にて、脱水ピリジン（２滴）およびオキサリルクロライド（２Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、１１．５ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）をその順に滴下した。得られた混合物を５０℃で１．５時間加熱してから、それを濃縮した。残留物を脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に窒素下で溶かし、次にトリエチルアミン（１．１６ｍＬ、１１．５５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、７．８７ｍＬ、１５．６８ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応液を室温で終夜攪拌してから、それをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去して、６７を黄色様油状物として得た（９７７ｍｇ、４３％）。
【０２７１】
段階２：３−（３−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（６８）
６８を、実施例１段階２の手順によって６７から製造した。
【０２７２】
段階３：３−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニルアミン（６９）
６９を、実施例１１２段階３の手順によって６８から製造した。
【０２７３】
段階４：［３−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
標題化合物は、実施例１段階３の手順によって６９から製造される。
【０２７４】
実施例１７９：［３′−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
【０２７５】
【化２２】
【０２７６】
段階１：（３−ブロモフェニル）−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン（７１）
７１は、実施例１段階３の手順によって７０から製造される。
【０２７７】
段階２：３′−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ビフェニル−３−カルボアルデヒド（７３）
７１（２９４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（９．６ｍＬ）懸濁液にＮ２下で、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、３．８ｍＬ）、７２（１９９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６．７ｍＬ）溶液およびＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）３（３２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をその順に加えた。反応液を８０℃で２１時間加熱してから、それを放冷して室温とした。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（塩化メチレンから２０：１塩化メチレン／メタノール）、７３を黄色固体として得た（２１９ｍｇ、６８．９％）。
【０２７８】
段階３：３′−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
７３（１０２ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３．０ｍＬ）溶液にＮ２下で、４０（０．０４ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２４分間攪拌してから、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９４ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０２ｍＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。反応液を１９時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。酢酸エチル抽出液を２Ｎ ＮａＯＨ（水溶液、１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（塩化メチレンから３０：１から２０：１塩化メチレン／メタノール）、所望の生成物を黄色固体として得た（７５ｍｇ、５５％）。
【０２７９】
実施例１８１：３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）安息香酸２−ジメチルアミノエチル
【０２８０】
【化２３】
【０２８１】
段階１：３−ニトロ安息香酸２−ジメチルアミノエチル（７６）
７４（８３５ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）、７５（８００ｍｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液および触媒量のＤＭＡＰをその順に加えた。反応液を１６時間攪拌してから、それを塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物７６を得た。
【０２８２】
段階２：３−アミノ安息香酸２−ジメチルアミノエチル（７７）
７７を、実施例１１０段階４の手順によって７６から製造した。
【０２８３】
段階３：３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）安息香酸２−ジメチルアミノエチル
標題化合物を、実施例１段階３の手順によって７７から製造した。
【０２８４】
実施例１８３：｛３−［５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）イソオキサゾール−３−イル］フェニル｝−（２−メチル−キノリン−４−イル）アミン
【０２８５】
【化２４】
【０２８６】
段階１：３−ニトロベンズアルデヒドオキシム（７９）
７８（６．０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）のエタノール（１３５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９２ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６ｇ、５４ｍｍｏｌ）をその順に加えた。混合物を終夜加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と混合し、水（１００ｍＬで３回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その酢酸エチル溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、７９（５．６７ｇ、約１００％）を得た。
【０２８７】
段階２：３−ニトロベンゾニトリルオキサイド塩酸塩（８０）
７９（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に、塩素ガスを−５℃で１５分間かけて導入した。反応混合物の色が、無色から明青色、緑色、最終的に黄色に変化した。さらに１５分後、反応混合物を減圧下に濃縮して、８０（２．０ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
【０２８８】
段階３：２−プロパルギル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８１）
実施例１３段階２を参照する。
【０２８９】
段階４：２−［３−（３−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８２）
８０（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および８１（０．２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を、４時間加熱還流した。反応液を冷却し、０．５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）と混合し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで２回）。有機材料を合わせ、脱水し（Ｋ２ＣＯ３）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、ヘキサンから３：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、８２（２２８ｍｇ、６８％）を黄色油状物として得た。
【０２９０】
段階５：３−［５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）イソオキサゾール−３−イル］フェニルアミン（８３）
８３を、実施例１２段階２の手順によって８２から製造した。
【０２９１】
段階６：｛３−［５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）イソオキサゾール−３−イル］フェニル｝−（２−メチル−キノリン−４−イル）アミン
標題化合物を、実施例１段階３の手順によって８３から製造した。
【０２９２】
実施例１８４：｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロピル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
【０２９３】
【化２５】
【０２９４】
段階１：２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８４）
８４を、実施例１３段階２の手順によって４０から製造した。
【０２９５】
段階２：２−［３−（３−ニトロフェニル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８５）
８４（４８８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、９−ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、５．６４ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）をＮ２下にて加えた。混合物を室温で３時間攪拌して、混合物Ｉを得た。
【０２９６】
１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（５１８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６３ｍｇ、０．００７７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（４１６ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）をその順に加えて混合物ＩＩを得た。
【０２９７】
混合物ＩＩにＮ２下にて混合物Ｉを滴下し、得られた混合物を７５℃で１７時間加熱した。冷却して室温として、反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を８：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするカラムフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、８５を橙赤色油状物として得た（２２６ｍｇ、２７％）。
【０２９８】
段階３：３−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロピル］フェニルアミン（８６）
８６を、実施例１１０段階４の手順によって８５から製造した。
【０２９９】
段階４：｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロピル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
標題化合物を、実施例１段階３の手順によって８６から製造した。
【０３００】
実施例１８６：１−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−３−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェニル］尿素
【０３０１】
【化２６】
【０３０２】
段階１：１−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−３−（３−ニトロフェニル）尿素（８８）
３６（０．３５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、３−ニトロフェニルイソシアネート（８７）（０．３５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌してから、それを水（１００ｍＬ）と塩化メチレン（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を８８で洗浄した。（０．５６ｇ、８２％）
段階２：１−（３−アミノフェニル）−３−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］尿素（８９）
８９は、実施例１１０段階４の手順によって８８から製造される。
【０３０３】
段階３：１−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−３−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェニル］尿素
標題化合物は、実施例１段階３の手順によって８９から製造される。
【０３０４】
実施例１８９：｛３−［５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
【０３０５】
【化２７】
【０３０６】
段階１：（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酢酸エチル（９０）
４０（１．３３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５．５３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（１．６７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をその順に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して９０を得た（２．１ｇ、９９％）。
【０３０７】
段階２：（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酢酸ヒドラジド（９１）
９０（２．０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（５．１ｇ、９１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を、終夜加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮して、９１を得た（１．８７ｇ、約１００％）。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３０８】
段階３：３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−Ｎ′−（２−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−アセチル）安息香酸ヒドラジド（９２）
９１（２０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）溶液に、トリメチルアルミニウム（２Ｍヘキサン溶液、０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に１０分間攪拌してから、３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）安息香酸メチル（４９）（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜加熱還流し、水（２ｍＬ）で反応停止し、ｐＨ９の塩基性とし（２Ｎ ＮａＯＨ）、７：３ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで抽出した。有機層を脱水し（Ｋ２ＣＯ３）、減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離）によって精製して、９２を淡黄色油状物として得た（１４７ｍｇ、６３％）。
【０３０９】
段階４：｛３−［５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
９２（１９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（０．５ｍＬ）中混合物を終夜加熱してから、氷水（２ｍＬ）と注意深く混合した。混合物を７：３ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで抽出し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離）によって精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た（６９ｍｇ、３７％）。
【０３１０】
実施例１９０：｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロプ−１−インイル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
【０３１１】
【化２８】
【０３１２】
段階１：２−［３−（３−ニトロフェニル）プロプ−２−インイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９３）
８１（２．０６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の脱水トリエチルアミン（３０ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（１．８３ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３９ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をその順に加えた。混合物を９０℃で１時間加熱してから、それをセライト（登録商標）で濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、９３を得た（１．９７ｇ、６６％）。
【０３１３】
段階２：３−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロプ−１−インイル］フェニルアミン（９４）
９４を、実施例１１０段階４の手順によって９３から製造した。
【０３１４】
段階３：｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロプ−１−インイル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
標題化合物を、実施例１段階３の手順によって９４から製造した。
【０３１５】
実施例１９１：Ｎ１−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−Ｎ７−（２−メチルキノリン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジアミン
【０３１６】
【化２９】
【０３１７】
段階１：［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン）アミン（９６）
３６（９６４ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）および７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（９５）（１．０５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、触媒量のＴＦＡを加えた。反応液を１３０℃で終夜加熱してから、それを放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）の順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、９６を褐色油状物として得た（１．８ｇ、９４％）。
【０３１８】
段階２：［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）アミン（９７）
９６（１．４２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、酢酸（２６７ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をＮ２下にてその順に加えた。反応液を室温で２時間攪拌してから、水（１００ｍＬ）をゆっくり加えることで反応停止した。混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の順で洗浄した。脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および有機層濃縮からの残留物を、シリカゲルでクロマトグラフィー精製して（ＥｔＯＡｃから５：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ）、９７を褐色油状物として得た（７５５ｍｇ、５３％）。
【０３１９】
段階３：Ｎ１−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジアミン（９８）
９８を、実施例１１０段階４の手順によって９７から製造した。
【０３２０】
段階４：Ｎ１−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−Ｎ７−（２−メチルキノリン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジアミン
標題化合物を、実施例１段階３の手順によって９８から製造した。
【０３２１】
実施例１９８：［２′−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
【０３２２】
【化３０】
【０３２３】
段階１：３′−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ビフェニル−２−カルボアルデヒド（１００）
７１（４１１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（１２．８ｍＬ）懸濁液をＮ２下で攪拌しながら、それに飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、０．５ｍＬ）、９９（３０３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８．９ｍＬ）溶液およびＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）３（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をその順に加えた。反応液を８０℃で４１時間加熱してから、それを放冷して室温とし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（塩化メチレンから２０：１塩化メチレン／メタノール）、１００を黄色固体として得た（１６６ｍｇ、３７．４％）。
【０３２４】
段階２：［２′−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
１００（１６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および４０（０．０６ｍＬ、０．４７３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４．９ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．０３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）をその順に加えた。反応液を４８時間攪拌し、塩化メチレンで抽出した（３０ｍＬで２回）。塩化メチレン抽出液を２Ｎ ＮａＯＨ（水溶液、１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（酢酸エチル）、所望の生成物を黄色固体として得た（５１ｍｇ、２３．７％）。
【０３２５】
実施例２０２：｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エタンスルホニル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
【０３２６】
【化３１】
【０３２７】
段階１：メタンスルホン酸２−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）エチル（１０２）
２−（３−ニトロベンゼンスルホニル）エタノール（１０１）（５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３１．５ｍＬ）およびピリジン（７ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロライド（４．９ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌してから、それを塩化メチレン（２００ｍＬ）と０．５Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮して、１０２を得た（４．７８ｇ、７１％）。
【０３２８】
段階２：４−ベンジル−１−［２−（３−ニトロベンゼンスルホニル）エチル］ピペリジン（１０４）
１０２（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、４−ベンジルピペリジン（１０３）（０．６２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を、７０℃で終夜加熱した。それを放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（８：１から４：１から２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、１０４を得た（０．２６ｇ、２１％）。
【０３２９】
段階３：３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エタンスルホニル］フェニルアミン（１０５）
実施例１１０段階４を参照する。
【０３３０】
段階４：｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エタンスルホニル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
標題化合物を、実施例１段階３の手順によって１０５から製造した。
【０３３１】
実施例２０３：（３−｛［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチルアミノ］メチル｝フェニル）−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
【０３３２】
【化３２】
【０３３３】
実施例１３４（０．６２ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１Ｍ ＴＨＦ溶液、４．０ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、８０℃で１６時間加熱した。反応液を放冷して室温とし、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで反応停止した。得られたスラリーを濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（塩化メチレンから１０：１から５：１塩化メチレン／メタノール）、所望の生成物を黄色固体として得た（１７０ｍｇ、２８．３％）。
【０３３４】
実施例２０８：Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ′−（２−メチルキノリン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
【０３３５】
【化３３】
【０３３６】
段階１：（６−クロロピリミジン−４−イル）−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン（１０８）
４−アミノ−２−メチルキノリン（１０７）（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％品、０．３２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌してから、４，６−ジクロロピリミジン（１０６）（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で終夜加熱してから、それを氷水（１００ｍＬ）に投入した。混合物をエーテルで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、ヘキサンから３：１ヘキサン／酢酸エチルから７：３ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、１０８（８０ｍｇ、５％）を白色固体として得た。
【０３３７】
段階２：Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ′−（２−メチルキノリン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ジアミン３６（０．０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）溶液に、１０８（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をその順に加えた。混合物を１００℃で終夜加熱してから、揮発分を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、３：１ヘキサン／酢酸エチルから７：３ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、２５％）を黄色油状物として得た。
【０３３８】
実施例２０９：３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェニル］プロパン−１−オン
【０３３９】
【化３４】
【０３４０】
段階１：３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（３−ニトロフェニル）プロパン−１−オン（１１０）
３−ニトロアセトフェノン（１０９）（０．６０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および４−ベンジルピペリジン（１０３）（０．６４ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（５ｍＬ）溶液に、濃塩酸（０．３０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下に加熱し、パラホルムアルデヒド（０．３２ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）を４０分間かけて４回に分けて加えた。得られた混合物を還流下に終夜加熱してから、それを放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬで２回）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）の順で洗浄した後、有機溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１１０（０．２６ｇ、２０％）を暗色シロップとして得た。
【０３４１】
段階２：１−（３−アミノ−フェニル）−３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（１１１）
１１１を、実施例１１０段階４の手順によって１１０から製造した。
【０３４２】
段階３：３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェニル］プロパン−１−オン
標題化合物を、実施例１段階３の手順によって１１１から製造した。
【０３４３】
実施例２１０：３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェニル］プロパン−１−オンＯ−メチルオキシム
【０３４４】
【化３５】
【０３４５】
実施例２０９（０．４０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、エトキシアミン塩酸塩（０．２２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１９ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（３．０ｍＬ）中混合物を、還流下に終夜加熱した。反応液を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）の順で洗浄してから、有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、２４％）を白色泡状物として得た。
【０３４６】
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗薬、それを含む医薬組成物およびそれの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
心血管ホメオスタシスの統合的な制御は、直接の神経制御と全身の神経ホルモン活性化の両方の組合せによって行われる。通常は、結果的に生じる収縮因子と弛緩因子の両方の放出が厳格な調整下にあるが、その状態に異常があると、心臓の血行動態に機能不全が生じて、病気に至る可能性がある。
【０００３】
この神経ホルモン軸を含む主要な哺乳動物血管活性因子は、アンギオテンシン−ＩＩ、エンドテリン−１およびノルエピネフリンであり、それらはいずれも特異的なＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）との相互作用を介して機能する。ウロテンシン−ＩＩは、その神経ホルモン軸の重要な構成員を代表するものである。
【０００４】
魚では、そのペプチドは多様な末端臓器系および組織で下記の重要な血行動態作用および内分泌作用を有する。
【０００５】
・消化管および尿生殖器管からの平滑筋製造を含む血管性および非血管性（平滑筋収縮）の両方。昇圧活性および降圧活性の両方が、外因性ペプチドの全身投与に関して報告されている。
【０００６】
・経上皮イオン（Ｎａ＋、Ｃｌ）輸送の調節を含む浸透圧調節効果。
【０００７】
利尿効果については報告されているが、そのような効果は、直接腎血管効果（ＧＦＲ上昇）に続いて起こると推定されている。ウロテンシン−ＩＩは、プロラクチン分泌に影響を与え、魚において脂肪分解効果を示す（トリアシルグリセロールリパーゼの活性化により、非エステル化遊離脂肪酸の動員を生じる）（Person, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. (U. S． A.) 1980, 77, 5021; Conlon et al., J. Exp. Zool. 1996, 275, 226）。ヒトウロテンシン−ＩＩは、極めて強力かつ効力の高い血管収縮剤であることが認められており；ウォッシュアウトに極めて耐久性の高い持続的収縮活性を示し；心臓性能（心筋収縮性）に対する有害効果を有していた。ヒトウロテンシン−ＩＩを、ラットの摘出大動脈での収縮活性について評価したところ、非常に強力な収縮作働薬であることが明らかになった。ヒトウロテンシン−ＩＩのin vitroでの薬理学およびin vivoでの血行動態プロファイルに基づくと、それは過剰または異常な血管収縮および心筋機能障害を特徴とする心血管疾患において病理学的な役割を果たす（Ames et al. Nature 1990, 401, 282）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ウロテンシン−ＩＩ受容体に拮抗する化合物は、いずれも異常な血管収縮および／または心血管機能障害を特徴とする鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）、心不整脈、高血圧（本態性および肺性）、ＣＯＰＤ、線維症（例：肺線維症）、再狭窄、アテローム性動脈硬化、異脂肪血症、喘息、神経性炎症および代謝性血管障害の治療において有用であり得る。ウロテンシン拮抗薬は、血圧降下に加えて、過敏集団において末端臓器保護を提供することができる。
【０００９】
ウロテンシン−ＩＩおよびＧＰＲ１４はいずれも哺乳動物ＣＮＳ内で発現されることから（Ames et al. Nature 1999, 401, 282）、それらは依存症、精神分裂症、認識障害／アルツハイマー病、衝動性、不安、ストレス、抑鬱、疼痛、片頭痛、神経筋肉機能、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒サイクルおよび誘因動機付けの治療においても有用である可能性がある。
【００１０】
機能性ウロテンシン−ＩＩ受容体は、横紋筋肉腫細胞系で発現されることから、腫瘍学的示唆を有する可能性がある。ウロテンシンは、糖尿病などの各種代謝疾患および消化管障害、骨、軟骨および関節の障害（例：関節炎および骨粗鬆症）；ならびに泌尿生殖器障害においても示唆される可能性がある。従ってこれらの化合物は、胃の逆流、胃運動性および潰瘍、関節炎、骨粗鬆症および尿失禁の予防（治療）にも有用である可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
１態様において本発明は、化合物およびそれを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
第２の態様において本発明は、ウロテンシンＩＩの拮抗薬として、そしてウロテンシンＩＩの阻害薬としてのそれら化合物の使用を提供する。
【００１３】
別の態様において本発明は、ウロテンシンＩＩ均衡障害に関連する状態を治療する上でのそれら化合物の使用を提供する。
【００１４】
さらに別の態様において本発明は、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）、心不整脈、高血圧（本態性および肺性）、末梢血管疾患（男性勃起不全、糖尿病性網膜症、間欠性跛行／虚血性四肢疾患）および虚血性／出血性卒中を伴う腎疾患（急性および慢性腎不全／末期腎疾患）、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経性炎症、片頭痛、代謝性血管障害、骨／軟骨／関節疾患、関節炎および他の炎症疾患、線維症（例：肺線維症）、敗血症、アテローム性動脈硬化、異脂肪血症、依存症、精神分裂症、認識障害／アルツハイマー病、衝動性、不安、ストレス、抑鬱、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒サイクル、誘因動機付け、疼痛、神経筋機能、糖尿病、胃逆流、胃運動性障害、潰瘍および泌尿生殖器疾患の治療におけるこれら化合物の使用を提供する。 ウロテンシン拮抗薬は、単独であるいは１以上の他の治療薬との併用で投与することができ、その薬剤はエンドテリン受容体拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、Ａ−ＩＩ受容体拮抗薬、血管ペプチダーゼ阻害薬、利尿薬、ジゴキシンおよび二重非選択的β−アドレナリン受容体および１−アドレナリン受容体拮抗薬からなる群から選択される。
【００１５】
本発明の他の態様および利点について、それの好ましい実施形態についての下記の詳細な説明にさらに説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００１７】
【化４】
【００１８】
式中、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、ベンゾヘテロアリール、ピリドン、ピリダジノンおよびピリミドンからなる群から選択され；
ｎは１〜６であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ、アルキルまたはアラルキルであるか；あるいはＲ１とＲ２がＮと一体となって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾピロリジン、ベンゾピペリジンまたはベンゾピペラジン環を形成していても良く；あるいはＲ１とＬ１またはＲ１と（ＣＨ２）ｎの１個の炭素とが５、６または７員環を形成していても良く；
Ｒ３がＨ、アルキルまたはアラルキルであり；
ＸおよびＹが独立に、ＣまたはＮであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立に、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルからなる群から選択され；あるいはＲ５とＲ６が一体となって５〜６員芳香族環または５〜７員脂肪族環を形成していても良く；
Ｌ１は、単結合、Ｏ、ＮＲ７、ＣＯ、ＳＯ２、ＮＲ８ＣＯ、ＮＲ９ＳＯ２、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３、アレン、ヘテロアレン、ピリジン、ピリミドンおよびピリダジノンからなる群から選択され；
Ｌ２およびＬ３は独立に、単結合、ＣＨ２、ＮＲ１４、ＣＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｒ７〜Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；あるいはＲ８とＣＯおよびＡｒがピリドン、ピリダジノンおよびピリミドンを形成していても良い。
【００１９】
式ＩＩの好ましい構造は、下記式の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【００２０】
【化５】
【００２１】
式中、
各Ｒ１５は独立に、Ｈ、アルキル、アラルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾヘテロアリール、アルコキシ、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルであり；それらのうちの２個が５〜６員芳香族環または５〜７員脂肪族環を形成していても良く；
ｍは０〜３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＹは上記で定義の通りである。
【００２２】
式Ｉの好ましい構造は下記式の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【００２３】
【化６】
【００２４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎおよびＸは上記で定義の通りである。
【００２５】
本発明の現在好ましい化合物は、
｛４−クロロ−３−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛４−クロロ−３−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（ベンジルメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
［３−（２−ベンジルアミノエトキシ）フェニル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
１−（１−｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェノキシ］エチル｝−４−フェニルピペリジン−４−イル）エタノン；
［３−（３−ベンジルアミノプロポキシ）フェニル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（２−ベンジルイミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
（１−｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）ジフェニルメタノール；
４−ベンジル−１−｛２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−４−イルアミノ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−オール；
４−ベンジル−１−｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−オール；
｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
（２−メチルキノリン−４−イル）−｛３−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝アミン；
｛３−［３−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
Ｎ−（２−｛１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝エチル）−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エチル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−２−メチル−５−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−５−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−３−（２−トリフルオロメチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−２，４，６−トリメチル−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−４−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−２，５−ビス（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−Ｎ−［２−（オクタヒドロ−シス−イソキノリン−２−イル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アゼパン−１−イルエチル）−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−ベンゾイルアミノ］エチルアミノ｝メチル）安息香酸；
Ｎ−［２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）エチル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
｛３−［５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）イソオキサゾール−３−イル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロピル］−４−メチルフェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
Ｎ１−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−Ｎ７−（２−メチルキノリン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジアミン；
［３′−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ビフェニル−４−イル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エタンスルホニル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ′−（２−メチルキノリン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェニル］プロパン−１−オンオキシムである。
【００２６】
単独または組合せで本明細書において用いられる「アルキル」という用語は、そのアルキルという用語の前にＣｘ〜Ｃｙの指定がある以外は、１個の水素原子の脱離によって飽和炭化水素から誘導されるＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐で、置換または未置換の飽和鎖基を指す。アルキル基の代表的な例には、特にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどがある。
【００２７】
単独または組合せにて本明細書で使用される「アリール」、「アレン」または「芳香族」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルなどの約６〜１２個の炭素原子を有する置換または未置換の炭素環系芳香族基；あるいはフリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキザリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキシアジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］トリアジニルなどの少なくとも１個の環内Ｎ、ＯまたはＳ原子を有する芳香環である複素環系芳香族基を指す。「アラルキル」および「アルキルアリール」は、上記で定義の「アルキル」という用語を用いている。環は複数箇所で置換されていても良い。
【００２８】
単独または組合せにて本明細書で使用される「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル基を指し、その場合の「アルキル」および「アリール」という用語は上記で定義の通りである。好適なアラルキル基の例には、フェニルメチル、フェネチル、フェニルヘキシル、ジフェニルメチル、ピリジルメチル、テトラゾリルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、チエニルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
単独または組合せにて本明細書で使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロアレン」という用語は、少なくとも１個の環内Ｎ、ＯまたはＳ原子を有する３〜１０員環を指す。その複素環は、アリール縮合していても良い。前記複素環はまた、独立に特には水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、オキソ、アリールスルホニルおよびアラルキルアミノカルボニルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。
【００３０】
本明細書で使用される「光学異性体」という用語は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体などの少なくとも１個の原子の立体化学においてのみ異なる化合物を指す。
【００３１】
上記用語の使用は、置換および未置換の部分を包含するものである。置換は、アルコール類、エーテル類、エステル類、アミド類、スルホン類、スルフィド類、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミン類、ヘテロ原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、アシロキシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、アルキル複素環、複素環アルキル、オキソ、アリールスルホニルおよびアラルキルアミノカルボニルあるいは前述の段落のいずれかの置換基または直接結合しているか好適な連結基によって結合している前記置換基のいずれかなどの１以上の基によるものであることができる。連結基は代表的には、−Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ−Ｈ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）Ｏ−のいずれかの組合せを含む１〜３個の原子の短い鎖である。環は、複数回置換されていても良い。
【００３２】
「電子吸引性」または「電子供与性」という用語は、水素が分子の同じ位置を占有している場合には、水素の電子に関して電子を吸引または供与する置換基の能力を指す。それらの用語は当業者には十分に理解されるものであり、文献（Advanced Organic Chemistry, J. March, 1985, pp.16-18；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。電子吸引基には、特にはハロ、ニトロ、カルボキシル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、アリール、４級アンモニウム、トリフルオロメチル、スルホニルおよびアリール低級アルカノイルなどがある。電子供与基には、特にはヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アリールオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルメルカプおよびジスルフィドのような基などがある。当業者であれば、前記置換基が異なる化学的条件下では電子供与性または電子吸引性を有し得ることは明らかであろう。さらに本発明は、上記の基から選択される置換基のいずれかの組合せを意図するものである。
【００３３】
最も好ましい電子供与性または電子吸引性置換基は、ハロ、ニトロ、アルカノイル、カルボキシアルデヒド、アリールアルカノイル、アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシアミド、シアノ、スルファニル、スルホキシド、複素環、グアニジン、４級アンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩類、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アミン低級アルキルメルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ、カルボキシ低級アルキル、アリールアルコキシ、アルカノイルアミノ、アルカノイル（低級アルキル）アミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニル（低級アルキル）アミノ、アリルスルホニル（低級アルキル）アミノ、低級アルキルカルボサアミド、ジ（低級アルキル）カルボキサミド、スルホンアミド、低級アルキルスルホンアミド、ジ（低級アルキルスルホンアミド、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびアルキルジチオである。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む製造物、ならびに特定の成分の特定の量での組合せから直接または間接に得られる製造物を包含するものである。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語には、ヒトおよび他の動物が含まれる。
【００３６】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される製薬上許容される塩の形態で用いることができる。「製薬上許容される塩」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こすことなくヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を意味する。製薬上許容される塩は当業界で公知である。例えば、バージら（S. M. Berge et al）は、報告（J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq）において製薬上許容される塩について詳細に記載している。その塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製時にin situで、あるいは好適な有機酸と遊離塩基官能基との反応によって別個に製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグリコール酸塩（dighiconate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（palmitoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハライド；臭化ベンジルおよびフェネチルなどのアリールアルキルハライド等の薬剤で４級化することができる。そうして、水またはオイル可溶性または分散性の製造品が得られる。製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いられる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。
【００３７】
塩基付加塩は、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、またはアンモニアと、または有機１級、２級もしくは３級アミンとカルボン酸含有部分を反応させることで、本発明の化合物の最終的な単離および精製時にin situで製造することができる。製薬上許容される塩には、特にはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオンならびに無毒性４級アンモニアおよびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびエチルアンモニウムなどのアミンカチオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩の形成で有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペリジンなどがある。
【００３８】
本発明の化合物の局所投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物は、無菌条件下で、製薬上許容される担体および必要な保存剤、緩衝剤または必要な場合がある推進剤と混合される。眼科製剤、眼球軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に包含されるものと考えられる。
【００３９】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態について所望の治療応答を得るのに有効な活性化合物の量を得ることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、処置される状態の重度ならびに治療を受ける患者の状態および以前の病歴によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要な量より低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまでその用量を徐々に増やすことは、当業界の技術の範囲内である。
【００４０】
上記または他の治療において用いる場合、治療上有効量のいずれかの本発明の化合物を、純粋な形態で、あるいは存在する場合には製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグの形態で用いることができる。別法として前記化合物は、１以上の製薬上許容される賦形剤と組み合わせて対象化合物を含む医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療上有効量」という表現は、医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で障害を治療するのに十分な化合物量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定するものであることは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；用いられる具体的な化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；治療期間；用いられる具体的化合物と併用または同時使用される薬剤；ならびに医学業界で公知の同様の要素などの多様な要素によって決まる。例えば、所望の治療効果を得るのに必要な量より低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまでその用量を徐々に増やすことは、当業界の技術の範囲内である。
【００４１】
本発明は、１以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤された本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。その医薬組成物は、固体または液体での経口投与用に、非経口注射用に、あるいは直腸投与用に特別に製剤することができる。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏または滴剤により）、口腔投与で、あるいは経口もしくは経鼻噴霧剤として、ヒトおよび他の哺乳動物に投与することができる。本明細書で用いられる場合の「非経口的に」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、胸骨内、皮下および動脈注射および注入などの投与形態を指す。
【００４３】
別の態様において本発明は、本発明の成分および生理的に耐容される希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明は、特に非経口注射用、鼻腔内投与用、固体もしくは液体での経口投与用、直腸もしくは局所投与用に、１以上の無毒性の生理的に耐容または許容される希釈剤、担体、補助剤もしくは媒体（本明細書では、総称して希釈剤と称される）とともに組成物に製剤される上記の１以上の化合物を含む。
【００４４】
前記組成物は、冠状動脈内ステント（細いワイヤメッシュからなる管状機器）を介して、または生体分解性ポリマーを介して、標的部位での局所投与用にカテーテルから投与することもできる。前記化合物は、標的送達を行うために、抗体などのリガンドに複合体化することもできる。
【００４５】
非経口注射に好適な組成物は、生理的に許容される無菌の水系もしくは非水系液剤、分散液、懸濁液または乳濁液ならびに再生して無菌の注射液剤または分散液とするための無菌粉剤を含むことができる。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど）、植物油（オリーブ油など）、オレイン酸エチルなどの注射用有機エステルならびにそれらの好適な混合物などがある。
【００４６】
それらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含むこともできる。微生物の活動の防止は、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種抗菌剤および抗真菌剤によって行うことができる。例えば糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含有することも望ましい場合がある。注射用医薬製剤の長期吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を用いることで行うことができる。
【００４７】
懸濁液は、活性化合物以外に、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントあるいはこれら物質の混合物のような懸濁剤を含むことができる。
【００４８】
場合により、薬剤の効果を延長するため、皮下注射または筋肉注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。それは、水溶解度が低い結晶材料または非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。そして、薬剤の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶型によって決まり得るものである。あるいは、非経口投与される医薬の遅延吸収は、その薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁させることで行われる。
【００４９】
注射用デポー剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中で薬剤のマイクロカプセル基材を形成することで得られる。薬剤／ポリマー比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出の速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたは微細乳濁液中に薬剤を捕捉させることによっても製造される。
【００５０】
注射製剤は、例えば細菌保持フィルターによる濾過によって、あるいは無菌水その他の無菌注射用媒体中に使用直前に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【００５１】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤では、活性化合物を少なくとも１種類のクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの不活性で製薬上許容される賦形剤または担体および／またはａ）デンプン類、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの潤滑剤と混合することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤は緩衝剤を含むこともできる。
【００５２】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコール類等を用いる軟および硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。
【００５３】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤という固体製剤は、製薬業界で公知の腸溶コーディングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて製造することができる。それは、不透明化剤を含んでいても良く、有効成分を専らあるいは適宜に遅延的に腸管のある一定の部分で優先的に放出するような組成物のものであることもできる。使用可能な包埋組成物には、ポリマー物質およびロウ類などがある。
【００５４】
活性化合物は、適切であれば１以上の上記賦形剤を用いてマイクロカプセルの形態とすることもできる。
【００５５】
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物以外に、液体製剤は、例えば水その他の溶媒などの当業界で通常使用される不活性希釈剤；エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビンタンの脂肪酸エステル類ならびにそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
【００５６】
不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。
【００５７】
直腸または膣投与用の組成物は好ましくは、室温では固体であるが体温では液体であることから、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの好適な非刺激性の賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することで製造することが可能な坐剤である。
【００５８】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業界では明らかなように、リポソームは通常、リン脂質または他の脂質物質から誘導されるものである。リポソームは、水系媒体中に分散される単ラメラもしくは多ラメラの水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる無毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質を用いることができる。リポソームの形態での本発明の組成物は、本発明の化合物以外に、安定剤、保存剤、賦形剤などを含むことができる。好ましい脂質は、別個または一緒に使用される天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）である。
【００５９】
リポソームの形成方法は当業界では公知である（例えば、Prescott. Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), p. 33 et seq参照）。
【００６０】
本明細書で使用される「製薬上許容されるプロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こすことなくヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能である場合は本発明の化合物の両性イオン型を表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中での加水分解によって上記式の親化合物にin vivoで急速に変換され得る。ヒグチらの報告（T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A. C. S. Symposium Series）およびロッシェの編著（Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)）（これらは参照によって本明細書に組み込まれる）に詳細な議論がある。
【００６１】
哺乳動物に投与された異なる化合物のin vivoでの変換によって形成される本発明の化合物は、本発明の範囲に包含されるものである。
【００６２】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。それらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本発明は、各種立体異性体およびそれらの混合物を想到するものである。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマー、そしてエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物などがある。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を有する市販の原料から合成によって、あるいはラセミ混合物を製造してから当業者には公知の分割を行うことで製造することができる。その分割方法の例としては、（１）エナンチオマー混合物のキラル補助剤への結合、得られたジアステレオマー混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離および補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、あるいは（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマー混合物の直接分離が挙げられる。
【００６３】
本発明の化合物は、溶媒和型ならびに半水和物などの水和型等の溶媒和型で存在することができる。一般に、特に水およびエタノールなどの製薬上許容される溶媒との溶媒和型は、本発明に関して未溶媒和型と等価である。
【００６４】
好ましくは前記組成物は、錠剤、カプセルまたは計量エアロゾル用量などの単位製剤のものであることで、患者が単一用量を自己投与することができるものである。
【００６５】
経口投与用の各用量単位は、好適には０．０００１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの遊離酸として計算される式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を含み、非経口投与用の各投与単位は、好適にはそれを０．１ｍｇ〜１００ｍｇ含む。経鼻投与用の各用量単位は、好適には１〜４００ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇ／人を含む。局所製剤は好適には、０．０１〜１．０％の式（Ｉ）の化合物を含む。
【００６６】
経口投与用の１日用量は、好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの遊離酸として計算される式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。非経口投与用の１日用量は、好適には約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの遊離酸として計算される式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。経鼻投与または経口吸入溶の１日用量は、好適には約１０〜５００ｍｇ／人である。有効成分は、所望の活性を示すのに十分なように１日１〜６回投与することができる。
【００６７】
これらの化合物は、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）、心不整脈、高血圧（本態性および肺性）、末梢血管疾患（男性勃起不全、糖尿病性網膜症、間欠性跛行／虚血性四肢疾患）および虚血性／出血性卒中を伴う腎疾患（急性および慢性腎不全／末期腎疾患）、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経性炎症、片頭痛、代謝性血管障害、骨／軟骨／関節疾患、関節炎および他の炎症疾患、線維症（例：肺線維症）、敗血症、アテローム性動脈硬化、異脂肪血症、依存症、精神分裂症、認識障害／アルツハイマー病、衝動性、不安、ストレス、抑鬱、疼痛、神経筋機能、糖尿病、胃逆流、胃運動性障害、潰瘍および泌尿生殖器疾患の治療に用いることができる。
【００６８】
ウロテンシン拮抗薬は、単独であるいは１以上の他の治療薬との併用で投与することができ、その薬剤はエンドテリン受容体拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、Ａ−ＩＩ受容体拮抗薬、血管ペプチダーゼ阻害薬、利尿薬、ジゴキシンおよび二重非選択的β−アドレナリン受容体および１−アドレナリン受容体拮抗薬からなる群から選択される。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の生理活性は、下記の試験によって示される。
【００７０】
１）ウロテンシン−ＩＩ受容体へのヒト［１２５Ｉ］−ウロテンシン−ＩＩの結合の阻害
均質シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で組換えＵＴＲを安定に発現するＴＥ−６７１横紋筋肉腫細胞またはＣＨＯ細胞からの細胞膜を用いて、ウロテンシン−ＩＩ受容体（ＵＴＲ）へのヒト［１２５Ｉ］−ウロテンシン−ＩＩの結合を行った。ＵＴＲ細胞膜を、膜５〜２５μｇ／ビーズ０．５ｍｇ／アッセイの比率でＷＧＡ−ＰＶＴビーズ（アマシャム（Amersham）ＲＰＮＱ０００１）に４℃にて終夜で前結合させた。総容量１００μＬの２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４中にて結合したビーズと０．１ｎＭ［１２５ＩＵ−ＩＩ（２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ ＮＥＸ３７９）を混合することで、アッセイを９６ウェルの微量定量オプティプレート（Optiplate）（パッカード（Packard）６００５２９０）で行った。被験化合物をＤＭＳＯで希釈し、最終濃度１％ＤＭＳＯでアッセイに供した。３７℃で３時間インキュベーションした後、トップカウント（TopCount）シンチレーションマイクロプレート読取装置で読み取りを行った。１００ｎＭ未標識ヒトＵ−ＩＩ（フェニックス・ファーマシューティカルズ（Phoenix Pharmaceuticals）、０７１−０５）をアッセイ混合物に加えることで、非特異的結合を測定した。アッセイの解析を、非線形最小二乗適合を用いて行った。
【００７１】
１）ＵＴＲ細胞でのヒトウロテンシン−ＩＩ−誘発Ｃａ２＋動員の阻害
ウロテンシン−ＩＩの機能を、フレックスステーション（FlexStation）走査型蛍光光度計（Molecular Devices）での細胞内Ｃａ２＋のリガンド誘発動員を測定することで求めた。ＵＴＲ細胞を９６ウェル黒色／透明平板（Costar brand, Fisher 07-200-588）にて細胞５００００個／ウェルで終夜平板培養した。ハンクス液（ＨＢＳＳ）、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２５ｍＭプロベンシド、ｐＨ７．４中にてフルオ（fluo）−４ＡＭ色素（Molecular Probes、Ｆ−１４２０１）で細胞を標識し、緩衝液で洗浄した。アッセイ中、細胞をフレックスステーションで連続的にモニタリングし、最終濃度０．１％ＤＭＳＯで被験化合物に曝露してから、１ｎＭヒトＵ−ＩＩを加えた。２秒ごとに２分間にわたり、蛍光を読み取った。使用した励起波長および発光波長は、４８５ｎｍおよび５２５ｎｍであった。ウロテンシン−ＩＩ誘発シグナルの阻害を、非線形最小二乗適合プログラムを用いて計算した。本発明の化合物はこれらのアッセイにおいて活性であり、ＩＣ５０が＜１０μＭである（実施例７のＩＣ５０＝６．５μＭ）。
【００７２】
以下の実施例は本発明を説明するものであって、限定するものではない。
【００７３】
実施例１：Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−メチル−キノリン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド
【００７４】
【化７】
【００７５】
段階１：Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（３）
３−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１、１．０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（９．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチレンジアミン（２、０．５ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で終夜攪拌してから、それをＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。有機混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（９０ｍＬ）、ブライン（９０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮して、３を泡状物として得た（０．８ｇ）。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【００７６】
段階２：３−アミノ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（４）
３（０．８ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液について、終夜にわたり接触水素化を行った（１０％Ｐｄ／Ｃ、デグッサ（Degussa）、０．８ｇ、ＡｃＯＨ ３滴、１気圧）。後処理のため、固体を濾過し、濾液を真空乾燥して、４を固体として得た（０．７１ｇ）。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【００７７】
段階３：Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−メチル−キノリン−４−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド
４（０．３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および４−クロロキナルジン（５、０．２６ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌを２滴加えた。得られた混合物を終夜還流加熱してから、エタノールを減圧下に除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液２０ｍＬ）で塩基性とし、得られた塩基性溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、固体を濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をフロリジル（Florisil）で精製して、標題化合物を橙赤色固体として得た（１５ｍｇ）。
【００７８】
実施例２：Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−（２−メチル−キノリン−４−イル−アミノ）−ベンズアミド
【００７９】
【化８】
【００８０】
段階１で１に代えて３−ニトロベンゾイルクロライドを用いた以外は、実施例１と同様にして標題化合物を合成した。それは淡黄色固体として得られた。
【００８１】
実施例３：（３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メチル−フェニル）−（２−メチル−キノリン−４−イル）−アミン
【００８２】
【化９】
【００８３】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−カーバメート（７）
５−アミノ−２−メチルフェノール（６、１．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．９５ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を還流下に終夜加熱した。冷却して室温とした後、溶液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を水（７０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（７０ｍＬで２回）およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、固体を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。所望の生成物７を油状物として得て（２．１６ｇ）、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【００８４】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メチル−フェニル）−カーバメート（８）
７（２．１６ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）−エチルクロライド・塩酸塩（１．５３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．３５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２８ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）中混合物を、還流下に終夜加熱した。冷却して室温とした後、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、固体を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルで精製して、８を油状物として得た（１．１５ｇ）。それは放置していると固体となった。
【００８５】
段階３：３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メチルアニリン（９）
８（１．１５ｇ）の６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液を、６０℃で４時間加熱した。冷却して室温とした後、溶液を６Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和した。水系混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬで２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで１回）、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を油状物として得た（０．６８ｇ）。
【００８６】
段階４：（３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メチル−フェニル）−（２−メチル−キノリン−４−イル）−アミン
９（０．２５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および５（０．２９ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ ２滴を加えた。混合物を還流下に終夜加熱した。冷却して室温とした後、ＥｔＯＨを減圧下に除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とＥｔＯＡｃ（各１００ｍＬ）との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、固体を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフロリジル（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を明黄色固体として得た（０．２５ｇ）。
【００８７】
実施例４〜１１の化合物を、実施例３と同様にして合成した。
【００８８】
実施例１２：（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−（２−メチル−キノリン−４−イル）−アミン
【００８９】
【化１０】
【００９０】
段階１：ジメチル−（３−ニトロベンジル）−アミン（１１）
３−ニトロベンジルブロマイド（１０、１．６７ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミン（４．２５ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、４０℃で終夜加熱した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ、水溶液）で希釈し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）を用いて調節して９とし、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。固体を濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮して１１を得た（１．２ｇ）。
【００９１】
段階２：３−ジメチルアミノメチルアニリン（１２）
１１（１．２ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＳｎＣｌ２（５ｇ、２６．６７ｍｍｏｌ）をその順に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌してから、それを水とＥｔＯＡｃ（各２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。固体を濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮して、１２（５００ｍｇ）を得た。
【００９２】
段階３：（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−（２−メチル−キノリン−４−イル）−アミン
実施例１段階３に示した方法と同様にして標題化合物を合成し、それを黄色様固体として得た（２３０ｍｇ）。
【００９３】
実施例１３：（４−クロロ−３−（２−（１−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エトキシ）−フェニル）−（２−メチル−キノリン−４−イル）−アミン
【００９４】
【化１１】
【００９５】
段階１：２−（２−ブロモ−エトキシ）−１−クロロ−４−ニトロベンゼン（１５）
２−クロロ−５−ニトロ−フェノール（１３、０．８７ｇ、５ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、１，２−ジブロモエタン（１４、０．８５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をその順に加えた。混合物を還流下に終夜加熱した。後処理のために、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を最初にヘキサン、次にＥｔＯＡｃを溶離液とするクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、１５（６００ｍｇ）を得た。
【００９６】
段階２：２−（２−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル）−１−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１７）
１５（３１５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、１−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１６、Ｍorimoto et al、Heterocycles, 1996, 43: 2557; Brossi et al., Helv. Chim. Acta 1960, 43: 1459; Meyers et al., Tetrahedron Lett 1981, 22: 5115; Meyers et al., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105: 117）（４０４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３ｍＬ）をその順に加えた。反応混合物を還流下に２日間加熱してから、それをＥｔＯＡｃと水（各２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。固体を濾過し、濾液を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）を溶離液とするクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、１７（２０５ｍｇ）を得た。
【００９７】
段階３：４−クロロ−３−（１−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル）−エトキシ）アニリン（１８）
１７（２０５ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）およびＳｎＣｌ２（２８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をその順に加えた。混合物を室温で８時間攪拌してから、それを水（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを１０に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し（各１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。固体を濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮して、１８（１７０ｍｇ）を得た。
【００９８】
段階４：（４−クロロ−３−（２−（１−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−
５および１８を用い、実施例１／段階３に示した方法と同様にして、標題化合物を合成した。それを黄色固体として得た（７９ｍｇ）。
【００９９】
実施例１４：１−（４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル）−３−（２−メチル−キノリン−４−イル）−尿素
４−アミノキナルジン（７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を冷却して０℃としてから、トリホスゲン（４５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌してから、４−クロロ−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）アニリン（１００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、これの合成については実施例１における段階１〜３を参照する）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。氷浴を外し、混合物を６５℃で２時間加熱してから、それをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの混合物（２０ｍＬ、７：１比）に投入した。得られた混合物を１０％重炭酸ナトリウム（水溶液１５．０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。油状残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（溶離液：２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物をオフホワイト固体として得た（８２．０ｍｇ、収率４５％）。
【０１００】
実施例１５および１６の化合物を、実施例２の場合と同様にして合成した。
【０１０１】
【表１】
【０１０２】
実施例１７〜７６の化合物についての構造、化学名、物理性状およびＭ＋Ｈデータを表２に示した。
【０１０３】
実施例１７の化合物は、標準的な方法（ＮａＨ／ＤＭＦ／ＭｅＩ）を用いて実施例３の化合物をメチル化することで合成した。
【０１０４】
実施例１８および１９の化合物は、実施例３の化合物と同様にして合成した。
【０１０５】
実施例２０〜３２の化合物は、実施例１３の化合物と同様にして合成した。
【０１０６】
実施例３３の化合物は、１３に代えて３−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェノールを用いた以外は実施例１３の化合物と同様にして合成した。３−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェノールは、標準的な方法を用いて（ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２）３−ニトロ−５−トリフルオロメチルアニソールを脱メチル化することで合成した。
【０１０７】
実施例３４の化合物は、標準的な方法（ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ）を用いて実施例３２の化合物を加水分解することで合成した。
【０１０８】
実施例３５〜４４の化合物は、実施例１３の化合物と同様にして合成した。
【０１０９】
実施例４５の化合物の製造は示す。実施例４６〜５４の化合物は、実施例１３の化合物と同様にして合成した。
【０１１０】
実施例５５の化合物の合成を示す。
【０１１１】
実施例５６および５７の化合物は、実施例１３の化合物と同様にして合成した。
【０１１２】
実施例５８の化合物は、４−クロロ−２−メチルキノリンに代えて４−クロロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン（C Wolf, R Lerebours: J Org Chem 2003, 68: 7077-7084）を用いた以外は実施例１３の化合物と同様にして合成した。
【０１１３】
実施例５９の化合物は、実施例１３の化合物と同様にして合成した。
【０１１４】
実施例６０の化合物は、標準的な方法（ＮａＨ／ＤＭＦ／ＡｃＣｌ）を用いて実施例２１の化合物をアシル化することで合成した。
【０１１５】
実施例６１の化合物は、実施例１３の化合物と同様にして合成した。
【０１１６】
実施例６２の化合物は、実施例３３の化合物と同様にして合成した。実施例６３〜６５の化合物は、実施例１３の化合物と同様にして合成した。
【０１１７】
実施例６６の化合物は、実施例１３の化合物と同様にして合成し、それは所期の（１−｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）ジフェニルメタノールの脱水生成物として得られた。
【０１１８】
実施例６７の化合物は、実施例３３の化合物と同様にして合成した。
【０１１９】
実施例６８の化合物は、実施例６５の化合物の加水分解（ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／６５℃／２日）によって合成した。
【０１２０】
実施例６９の化合物は、実施例３６の化合物の加水分解（ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ）によって合成した。
【０１２１】
実施例７０および７１の化合物は、実施例３３の化合物と同様にして合成した。
【０１２２】
実施例７２および７３の化合物は、実施例１３の化合物と同様にして合成した。
【０１２３】
実施例７４の化合物は、実施例３３の化合物と同様にして合成した。
【０１２４】
実施例７５および７６の化合物は、実施例１３の化合物と同様にして合成した。
【０１２５】
実施例４５：｛３−［２−（４−ベンゼンスルホニルピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
【０１２６】
【化１２】
【０１２７】
段階１：３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェノール（２０）
２０は、実施例１段階３の手順によって製造される。
【０１２８】
段階２：［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン（２１）
２０（２．１６ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）のアセトン（２２ｍＬ）中不均一混合物に、１−ブロモ−２−クロロエタン（７．２ｍＬ、８６．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．００ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）をその順に加えた。反応液を攪拌し、７０℃で１７時間加熱してから、放冷して室温とし、濾過した。固体を塩化メチレン／メタノールの３：１混合物で洗浄し（２５ｍＬで３回）、濾液を単離し、溶媒留去して、粗生成物を得た。シリカでのカラムクロマトグラフィー（塩化メチレンから２０／１から１５／１から５／１塩化メチレン／メタノール）によって、２１を淡黄色固体として得た（０．９６ｇ、３５．５％）。
【０１２９】
段階３：１−ベンゼンスルホニルピペリジン（２２）
ベンゼンスルホニルクロライド（１ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．９７ｍＬ、１４．１５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２．９２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）をその順に加えた。反応液を室温で１時間攪拌してから、それを酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（１：１ヘキサン／酢酸エチルから１０／１塩化メチレン／メタノール）、２２を黄色油状物として得た。
【０１３０】
段階４：｛３−［２−（４−ベンゼンスルホニルピペリジン−１−イルエトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
２１（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（１４９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および２２（１８３ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）をその順に加えた。反応液をＮ２雰囲気下に置き、９０℃で１６時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２０ｍｇ、６％）。
【０１３１】
実施例５５：｛３−［２−（２−ベンジルイミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
【０１３２】
【化１３】
【０１３３】
段階１：２−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール（２４）
２３（０．７８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７８ｇ）のトルエン（２５ｍＬ）中混合物を１２０℃で４８時間加熱した。それを放冷して室温とし、固体を濾去した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、２４を得た（０．１６ｇ、２１％）。
【０１３４】
段階２：２−ベンジル−１−［２−（３−ニトロフェノキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール（２６）
２６は、実施例４５段階４の手順によって２４および２５から製造される。
【０１３５】
段階３：３−［２−（２−ベンジルイミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニルアミン（２７）
２７は、実施例１１０段階４の手順によって２６から製造される。
【０１３６】
段階４：｛３−［２−（２−ベンジルイミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
標題化合物は、実施例１段階３の手順によって製造される。
【０１３７】
実施例６７：４−ベンジル−１−｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−カルボン酸メチル
【０１３８】
【化１４】
【０１３９】
段階１：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２９）
イソニペコチン酸メチル（２８）（２．８４ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカーボネート（５．２０ｇ、２３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下に５時間加熱してから、それを放冷して室温とし、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈した。１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬで２回）および水（１００ｍＬ）で洗浄した後、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、２９（４．６４ｇ、９７％）を得た。
【０１４０】
段階２：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−ベンジルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（３０）
２９（４．６４ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２２．９０ｍＬ、２２．９０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。それを−７８℃で３０分間攪拌してから、臭化ベンジル（３．９１ｇ、２２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、反応液を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３０（４．５ｇ、７１％）を得た。
【０１４１】
段階３：４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチル
３０（４．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を、室温で４０分間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬで２回）および水（１００ｍＬ）の順で洗浄してから、有機溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固させて、所望の生成物を黄色固体として得た（２．９ｇ、９２％）。
【０１４２】
段階４：４−ベンジル−１−［２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−カルボン酸メチル（３２）
３２は、実施例４５段階４の手順によって３０および３１から製造される。
【０１４３】
段階５：１−［２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチル（３３）
３３は、実施例１１０段階４の手順によって製造される。
【０１４４】
段階６：４−ベンジル−１−｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−カルボン酸メチル
標題化合物は、実施例１段階３の手順によって３３から製造される。
【０１４５】
【表２】
【０１４６】
実施例７７の化合物は、標準的な方法を用いて（ＮａＨ／ＢｎＢｒ／ＤＭＦ）実施例２の化合物をベンジル化することによって合成した。実施例２の合成は、３−ニトロベンゼンスルホニルクロライドに代えて３−ニトロベンゾイルクロライドを用いた以外は、実施例１と同様である。
【０１４７】
実施例７８〜１０１の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１４８】
実施例１０２の化合物は、標準的な方法を用いて（ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２）実施例９９の化合物を脱メチル化することによって合成した。
【０１４９】
実施例１０３の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１５０】
実施例１０４の化合物は、最終段階を２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドとの標準的なカップリングとした以外は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１５１】
実施例１０５の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１５２】
実施例７７〜１７３の化合物の構造、化学名および物理的性状を表３に示した。
【０１５３】
実施例１０６の化合物は、標準的な方法を用いて（ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２）実施例１０３の化合物を脱メチル化することによって合成した。
【０１５４】
実施例１０７の化合物を、３−ニトロベンゾイルクロライドに代えて２，４，６−トリメチル−３−ニトロベンゾイルクロライドを用いて実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１５５】
２，４，６−トリメチル−３−ニトロベンゾイルクロライドは、２，４，６−トリメチル−３−ニトロ安息香酸（C Wu et al: J Med Chem 1999, 42: 4485-4499）をＰＯＣｌ３で処理することによって合成した。
【０１５６】
実施例１０８および１０９の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１５７】
実施例１１０の化合物の製造を示す。
【０１５８】
実施例１１１の化合物は、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンに代えて２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン（A I Meyers, R H Hutchings: Tetrahedron 1993, 49: 1807-1820）を用いた以外は、実施例７９の化合物と同様にして合成した。
【０１５９】
実施例１１２の化合物を示す。
【０１６０】
実施例１１３の化合物は、実施例１１０の化合物と同様にして合成した。
【０１６１】
実施例１１４の製造を示す。
【０１６２】
実施例１１５の化合物は、３６と２−アミノ−５−ニトロ安息香酸とのカップリング（ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ）、次に実施例４５の段階４および５という３段階手順で合成した。
【０１６３】
実施例１１６〜１１８の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１６４】
実施例１１９の化合物は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに代えて７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いた以外は実施例７９の化合物と同様にして合成した。７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンは、フェニルボロン酸と７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（G E Stokker: Tetrahedron Lett 1996: 5453-5456）との間の標準的なスズキカップリングによって合成した。
【０１６５】
実施例１２０の化合物は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに代えて７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（G E Stokker: Tetrahedron Lett 1996: 5453-5456）を用いた以外は実施例７９の化合物と同様にして合成した。
【０１６６】
実施例１２１〜１２２の化合物は、実施例１２０の化合物と同様にして合成した。
【０１６７】
実施例１２３の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１６８】
実施例１２４の化合物は、実施例１２０の化合物と同様にして合成した。
【０１６９】
実施例１２５の化合物は、最終段階が、５との酸触媒カップリングに代えて５−ブロモ−ｍ−キシレンとのブーフヴァルトカップリング（Buchwald et al: Tetrahedron Lett 1995, 36: 3609）であった以外は実施例７９の化合物と同様にして合成した。
【０１７０】
実施例１２６の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１７１】
実施例１２７および１２８の化合物は、実施例１２０の化合物と同様にして合成した。
【０１７２】
実施例１２９および１３０の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１７３】
実施例１３１の化合物は、実施例１２０の化合物と同様にして合成した。
【０１７４】
実施例１３２〜１３５の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１７５】
実施例１３６の化合物は、実施例１２０の化合物と同様にして合成した。
【０１７６】
実施例１３７〜１４０の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１７７】
実施例１４１の化合物は、３−ブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル）ベンズアミドと４−アミノ−２−ジメチルアミノピリジン（Hnschberger A et al., Tetrahedron 2000, 56: 1361-1367）との間のブーフヴァルトカップリング（Buchwald et al: Tetrahedron Lett 1995, 36: 3609）によって合成した。
【０１７８】
実施例１４２の化合物は、実施例１２５の化合物と同様にして合成した。
【０１７９】
実施例１４３の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１８０】
実施例１４４の製造を示す。
【０１８１】
実施例１４５および１４６の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１８２】
実施例１４７の化合物は、実施例１４４の化合物と同様にして合成した。
【０１８３】
実施例１４８の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１８４】
実施例１４９の化合物は、実施例１４１の化合物と同様にして合成した。
【０１８５】
実施例１５０の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１８６】
実施例１５１の化合物は、実施例１４４の化合物と同様にして合成した。
【０１８７】
実施例１５２の化合物は、実施例１４４と同様にして合成した４−（｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンゾイルアミノ］エチルアミノ｝−メチル）安息香酸メチルの加水分解（１当量のＮａＯＨ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって合成した。
【０１８８】
実施例１５３の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１８９】
実施例１５４の化合物は、実施例１５１の化合物の加水分解（１当量のＮａＯＨ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって合成した。
【０１９０】
実施例１５５の化合物は、実施例１４１の化合物と同様にして合成した。
【０１９１】
実施例１５６の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１９２】
実施例１５７の化合物は、実施例１５１の化合物と同様にして合成し、還元的アミノ化段階の際にラクタム環が形成された。
【０１９３】
実施例１５８の化合物は、３−ニトロベンジルブロマイドおよびジメチルアミンに代えて、それぞれ２−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）プロピオンアミドおよび４０を用いた以外は、実施例１２の化合物と同様にして合成した。２−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）プロピオンアミドは、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸および３−ニトロアニリンの標準的なカップリング（ＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ）によって合成した。
【０１９４】
実施例１５９〜１６１の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０１９５】
実施例１６２〜１６８の化合物は、実施例１４４の化合物と同様にして合成した。
【０１９６】
実施例１６９の化合物の製造は示してある。
【０１９７】
実施例１７０〜１７３の化合物は、実施例１４４の化合物と同様にして合成した。
【０１９８】
実施例１１０：２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−４−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０１９９】
【化１５】
【０２００】
段階１：２−メチル−３−ニトロ安息香酸エチル
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（３４）（３．４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を７５℃で７２時間加熱してから、溶媒を留去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望のエチルエステルを得た（３．９ｇ、ほぼ定量的）。
【０２０１】
段階２：２−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸エチル（３５）
２−メチル−３−ニトロ安息香酸エチル（３．９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５６ｍＬ）溶液に、ＡＩＢＮ（０．６１ｇ、２０％ｍｏｌ）およびＮＢＳ（３．５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をその順に加えた。混合物を８０℃で７２時間加熱してから、それを放冷して室温とした。得られた沈殿をシリカゲル層で濾過し、塩化メチレンで洗浄し、濾液を濃縮して、３５（３．１ｇ、５８％）および原料の１：１混合物を得た。
【０２０２】
段階３：２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−４−ニトロ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（３７）
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチルアミン（３６）（０．３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、ブロマイド３５（０．７５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、１６時間攪拌してから、それを飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、５０ｍＬ）に投入し、塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（７０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を、３：１から１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、３７（０．３９ｇ、５７％）を得た。
【０２０３】
段階４：４−アミノ−２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（３８）
３７（０．３８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（０．１３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液を加えた。亜鉛粉末（０．４９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた混合物を２時間攪拌した。固体を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）で塩基性とし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、３８（０．３１ｇ、８８％）を得た。
【０２０４】
段階５：２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−４−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
標題化合物を、実施例１段階３の手順によって３８から製造した。
【０２０５】
実施例１１２：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド
【０２０６】
【化１６】
【０２０７】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］カーバメート（４１）
３９（０．２８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４０）（０．１８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（０．７２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で終夜加熱してから、それを放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をで洗浄し１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬで２回）、１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）の順で洗浄した。脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および有機層濃縮後の残留物をシリカゲルカラムで精製して、４１（０．３６ｇ、８２％）を得た。
【０２０８】
段階２：２−アミノ−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（４２）
４１（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を室温で４０分間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かした。１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）の順で洗浄してから、有機溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、４２を得た（０．２０ｇ、７７％）。
【０２０９】
段階３：２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１，１−ジメチルエチルアミン（４３）
４２（０．２０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下に終夜加熱してから、それを放冷して室温とした。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを０℃で、ガス発生が停止するまでゆっくり加えることで、過剰のＬｉＡｌＨ４を分解した。固体を濾去し、濾液を濃縮して４３（０．１４ｇ、７９％）を得た。
【０２１０】
段階４：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−ニトロベンズアミド（４４）
３−ニトロベンゾイルクロライド（０．１４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および４３（０．１５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌してから、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬで２回）、水（２００ｍＬ）の順に洗浄してから、有機混合物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、４４（０．３１ｇ、約１００％）を粘稠暗色油状物として得た。
【０２１１】
段階５：３−アミノ−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］ベンズアミド（４５）
４５を、実施例１１０段階４の手順によって４４から製造した。
【０２１２】
段階６：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド
標題化合物を、実施例１段階３の手順によって４５から製造した。
【０２１３】
実施例１１４：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド
【０２１４】
【化１７】
【０２１５】
段階１：（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトニトリル（４６）
４６を、実施例１３段階２の手順によって４０から製造した。
【０２１６】
段階２：２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチルプロピオニトリル（４７）
４６（１．２７ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、８．１ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌してから、ヨウ化メチル（４．２０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、反応液を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。後色のため、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、４７（０．３８ｇ、２６％）を得た。
【０２１７】
段階３：２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチルプロピルアミン（４８）
４８を、実施例１１２段階３の手順によって４７から製造した。
【０２１８】
段階４：Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−メチルプロピル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド
リプトンらの報告（Lipton, MF; Basha, A; Weinreb, M: Organic Syntheses, 1988, 6, 492-495）の手順によって、４８および４９をＡｌＭｅ３およびＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌの存在下に８０℃で反応させた。
【０２１９】
実施例１４４：Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド
【０２２０】
【化１８】
【０２２１】
段階１：Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド（５０）
メチルエステル４９（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（３０ｍＬ）の混合物を１１０℃で２時間加熱してから、それを氷水（３００ｍＬ）に投入した。沈殿を濾過し、高真空下に乾燥させて、５０（２．０ｇ、９１％）をオフホワイト固体として得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２２２】
段階２：Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド
アミン５０（０．２２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（０．０７ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）溶液を終夜還流加熱してから、それを放冷して室温とした。水素化ホウ素ナトリウム（０．０４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。混合物を２Ｎ ＮａＯＨ（３．０ｍＬ）およびブライン（２．０ｍＬ）と混合し、７：３ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで抽出した（５．０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（Ｋ２ＣＯ３）、減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃから７：３ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物（０．１５ｇ、６２％）を淡黄色固体として得た。
【０２２３】
実施例１６９：３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−Ｎ−［２−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］ベンズアミド
【０２２４】
【化１９】
【０２２５】
段階１：ジフェニルアセトアルデヒドオキシム（５２）
ジフェニルアセトアルデヒド（５１）（４．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）および２Ｎ ＮａＯＨ（水溶液、５ｍＬ）をその順に加えた。反応液を室温で終夜攪拌してから、ＥｔＯＨを減圧下に除去した。残留物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、５２を得た（４．０ｇ、９３％）。
【０２２６】
段階２：２，２−ジフェニルエチルアミン（５３）
オキシム５２（４．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２８．３ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で４時間攪拌した。硫酸ナトリウム１０水和物を加え、反応液をさらに１時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、５３（３．１４ｇ、８４％）を黄色油状物として得た。
【０２２７】
段階３：Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５４）
無希釈のＴＦＡＡ（１４．９ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）に−５℃で、アミン５３（３．１４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、得られた混合物を２時間攪拌した。粗混合物を氷水に投入し、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。再結晶による精製（ヘキサン／酢酸エチル）によって、５４（１．５ｇ、３２％）を黄色固体として得た。
【０２２８】
段階４：４−フェニル−１−トリフルオロアセチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（５５）
化合物５４（１．５ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１．２ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）のＨＯＡｃ（１６ｍＬ）溶液に同時に少量ずつ加えた。反応混合物を１２時間攪拌し、氷水に投入した。得られた水系混合物を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、５５（１．０ｇ、６６％）を黄色固体として得た。
【０２２９】
段階５：４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５６）
５５（０．９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、水（２ｍＬ）、ＫＯＨ（０．３３ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１２時間攪拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、７：３ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｋ２ＣＯ３）、減圧下に濃縮して、５６（０．７０ｇ、約１００％）を黄色油状物として得た。
【０２３０】
段階６：（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）アセトニトリル（５７）
５７を、実施例１３段階２の手順によって５６から製造した。
【０２３１】
段階７：２−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチルアミン（５８）
５８を、実施例１１２段階３の手順によって５７から製造した。
【０２３２】
段階８：３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−Ｎ−［２−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］ベンズアミド
リプトンらの報告（Lipton, MF; Basha, A; Weinreb, M: Organic Syntheses, 1988, 6, 492-495）の手順によって、５８を４９と反応させることで、標題化合物を製造した。
【０２３３】
【表３】
【０２３４】
実施例１７４の化合物を、実施例１の化合物と同様にして合成した。
【０２３５】
実施例１７５の化合物を、実施例１７７の化合物と同様にして合成した。
【０２３６】
実施例１７６および１７７の化合物の製造を示してある。
【０２３７】
実施例１７８の化合物は、実施例１の化合物と同様にして合成した。
【０２３８】
実施例１７９の化合物の製造を示してある。
【０２３９】
実施例１８０の化合物は、実施例１７９の化合物と同様にして合成した。
【０２４０】
実施例１８１の化合物の製造を示してある。
【０２４１】
実施例１８２の化合物は、Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを標準的な方法を用いて（ＮａＨ／ＭｅＩ／ＤＭＦ）メチル化してから、次の段階を行った以外は、実施例１７８の化合物と同様にして合成した。
【０２４２】
実施例１８３および１８４の化合物の製造を示してある。
【０２４３】
実施例１８５の化合物は、実施例１８４の化合物と同様にして合成した。
【０２４４】
実施例１８６の化合物の製造を示してある。
【０２４５】
実施例１８７および１８８の化合物は、実施例１８４の化合物と同様にして合成した。
【０２４６】
実施例１８９〜１９１の化合物の製造を示してある。
【０２４７】
実施例１９２〜１９４の化合物は、実施例１８６の化合物と同様にして合成した。
【０２４８】
実施例１９５の化合物は、実施例１９０の化合物と同様にして合成した。
【０２４９】
実施例１９６の化合物は、実施例１８６の化合物と同様にして合成した。
【０２５０】
実施例１９７の化合物は、実施例１９１の化合物と同様にして合成した。
【０２５１】
実施例１９８の化合物の製造を示してある。
【０２５２】
実施例１９９の化合物は、実施例１９８の化合物と同様にして合成した。
【０２５３】
実施例２００の化合物は、実施例１９１の化合物と同様にして合成した。
【０２５４】
実施例２０１の化合物は、実施例１３４の化合物の還元（実施例１１２段階３参照）を介して合成した。
【０２５５】
実施例２０２および２０３の化合物の製造は示してある。
【０２５６】
実施例２０４の化合物は、実施例１９８の化合物と同様にして合成した。
【０２５７】
実施例２０５および２０６の化合物は、実施例２の化合物と同様にして合成した。
【０２５８】
実施例２０７の化合物は、実施例１４４の化合物の還元（実施例１１２段階３参照）を介して合成した。
【０２５９】
実施例２０８〜２１０の化合物の製造を示してある。
【０２６０】
実施例２１１の化合物は、実施例２１０の化合物と同様にして合成した。
【０２６１】
実施例１７４〜２１１の化合物についての構造、化学名、物理的性状およびＭ＋Ｈデータを表４に示した。
【０２６２】
実施例１７６：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ′−（２−メチルキノリン−４−イル）フェニレン−１，３−ジアミン
【０２６３】
【化２０】
【０２６４】
段階１：２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）アセトアミド（６２）
６１（１８６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）中不均一混合物に、イミダゾール（２８１ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）および６０（２１４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液をその順に加えた。反応液を室温で１６時間攪拌してから、それを酢酸エチルで抽出し（４０ｍＬ、３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（１：１ヘキサン／酢酸エチルから１０：１塩化メチレン／メタノール）、６２を黄色油状物として得た。
【０２６５】
段階２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−（３−ニトロフェニル）エタン−１，２−ジアミン（６３）
６２（４８２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下にて、ＢＨ３・ＴＨＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２．８ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で１．５時間加熱してから、それを放冷して室温とした。混合物を２Ｎ ＨＣｌ（水溶液、３ｍＬ）で処理し（中等度の発泡）、溶媒を留去した。得られた水系残留物をクロロホルムで抽出し（４０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、水およびブライン（それぞれ２０ｍＬ）で洗浄した。クロロホルム抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をフロリジル（Florisil）Ａでクロマトグラフィー精製して（１：１ヘキサン／酢酸エチルから１０：１塩化メチレン／メタノール）、６３を黄色油状物として得た（１２４ｍｇ、２８．９％）。
【０２６６】
段階３：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンゼン−１，３−ジアミン（６４）
６４は、実施例１段階２の手順によって６３から製造される。
【０２６７】
段階４：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ′−（２−メチルキノリン−４−イル）フェニレン−１，３−ジアミン
標題化合物は、実施例１段階３の手順によって６４から製造される。
【０２６８】
実施例１７７：［３−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
【０２６９】
【化２１】
【０２７０】
段階１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−ニトロフェニル）プロピオンアミド（６７）
６５（２．０４ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１５ｍＬ）懸濁液に窒素下にて、脱水ピリジン（２滴）およびオキサリルクロライド（２Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、１１．５ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）をその順に滴下した。得られた混合物を５０℃で１．５時間加熱してから、それを濃縮した。残留物を脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に窒素下で溶かし、次にトリエチルアミン（１．１６ｍＬ、１１．５５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、７．８７ｍＬ、１５．６８ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応液を室温で終夜攪拌してから、それをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去して、６７を黄色様油状物として得た（９７７ｍｇ、４３％）。
【０２７１】
段階２：３−（３−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（６８）
６８を、実施例１段階２の手順によって６７から製造した。
【０２７２】
段階３：３−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニルアミン（６９）
６９を、実施例１１２段階３の手順によって６８から製造した。
【０２７３】
段階４：［３−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
標題化合物は、実施例１段階３の手順によって６９から製造される。
【０２７４】
実施例１７９：［３′−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
【０２７５】
【化２２】
【０２７６】
段階１：（３−ブロモフェニル）−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン（７１）
７１は、実施例１段階３の手順によって７０から製造される。
【０２７７】
段階２：３′−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ビフェニル−３−カルボアルデヒド（７３）
７１（２９４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（９．６ｍＬ）懸濁液にＮ２下で、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、３．８ｍＬ）、７２（１９９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６．７ｍＬ）溶液およびＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）３（３２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をその順に加えた。反応液を８０℃で２１時間加熱してから、それを放冷して室温とした。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（塩化メチレンから２０：１塩化メチレン／メタノール）、７３を黄色固体として得た（２１９ｍｇ、６８．９％）。
【０２７８】
段階３：３′−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
７３（１０２ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３．０ｍＬ）溶液にＮ２下で、４０（０．０４ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２４分間攪拌してから、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９４ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０２ｍＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。反応液を１９時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。酢酸エチル抽出液を２Ｎ ＮａＯＨ（水溶液、１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（塩化メチレンから３０：１から２０：１塩化メチレン／メタノール）、所望の生成物を黄色固体として得た（７５ｍｇ、５５％）。
【０２７９】
実施例１８１：３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）安息香酸２−ジメチルアミノエチル
【０２８０】
【化２３】
【０２８１】
段階１：３−ニトロ安息香酸２−ジメチルアミノエチル（７６）
７４（８３５ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）、７５（８００ｍｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液および触媒量のＤＭＡＰをその順に加えた。反応液を１６時間攪拌してから、それを塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物７６を得た。
【０２８２】
段階２：３−アミノ安息香酸２−ジメチルアミノエチル（７７）
７７を、実施例１１０段階４の手順によって７６から製造した。
【０２８３】
段階３：３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）安息香酸２−ジメチルアミノエチル
標題化合物を、実施例１段階３の手順によって７７から製造した。
【０２８４】
実施例１８３：｛３−［５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）イソオキサゾール−３−イル］フェニル｝−（２−メチル−キノリン−４−イル）アミン
【０２８５】
【化２４】
【０２８６】
段階１：３−ニトロベンズアルデヒドオキシム（７９）
７８（６．０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）のエタノール（１３５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９２ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６ｇ、５４ｍｍｏｌ）をその順に加えた。混合物を終夜加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と混合し、水（１００ｍＬで３回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その酢酸エチル溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、７９（５．６７ｇ、約１００％）を得た。
【０２８７】
段階２：３−ニトロベンゾニトリルオキサイド塩酸塩（８０）
７９（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に、塩素ガスを−５℃で１５分間かけて導入した。反応混合物の色が、無色から明青色、緑色、最終的に黄色に変化した。さらに１５分後、反応混合物を減圧下に濃縮して、８０（２．０ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
【０２８８】
段階３：２−プロパルギル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８１）
実施例１３段階２を参照する。
【０２８９】
段階４：２−［３−（３−ニトロフェニル）イソオキサゾール−５−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８２）
８０（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および８１（０．２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を、４時間加熱還流した。反応液を冷却し、０．５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）と混合し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで２回）。有機材料を合わせ、脱水し（Ｋ２ＣＯ３）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、ヘキサンから３：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、８２（２２８ｍｇ、６８％）を黄色油状物として得た。
【０２９０】
段階５：３−［５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）イソオキサゾール−３−イル］フェニルアミン（８３）
８３を、実施例１２段階２の手順によって８２から製造した。
【０２９１】
段階６：｛３−［５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）イソオキサゾール−３−イル］フェニル｝−（２−メチル−キノリン−４−イル）アミン
標題化合物を、実施例１段階３の手順によって８３から製造した。
【０２９２】
実施例１８４：｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロピル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
【０２９３】
【化２５】
【０２９４】
段階１：２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８４）
８４を、実施例１３段階２の手順によって４０から製造した。
【０２９５】
段階２：２−［３−（３−ニトロフェニル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８５）
８４（４８８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、９−ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、５．６４ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）をＮ２下にて加えた。混合物を室温で３時間攪拌して、混合物Ｉを得た。
【０２９６】
１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（５１８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６３ｍｇ、０．００７７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（４１６ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）をその順に加えて混合物ＩＩを得た。
【０２９７】
混合物ＩＩにＮ２下にて混合物Ｉを滴下し、得られた混合物を７５℃で１７時間加熱した。冷却して室温として、反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を８：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするカラムフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、８５を橙赤色油状物として得た（２２６ｍｇ、２７％）。
【０２９８】
段階３：３−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロピル］フェニルアミン（８６）
８６を、実施例１１０段階４の手順によって８５から製造した。
【０２９９】
段階４：｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロピル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
標題化合物を、実施例１段階３の手順によって８６から製造した。
【０３００】
実施例１８６：１−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−３−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェニル］尿素
【０３０１】
【化２６】
【０３０２】
段階１：１−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−３−（３−ニトロフェニル）尿素（８８）
３６（０．３５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、３−ニトロフェニルイソシアネート（８７）（０．３５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌してから、それを水（１００ｍＬ）と塩化メチレン（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を８８で洗浄した。（０．５６ｇ、８２％）
段階２：１−（３−アミノフェニル）−３−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］尿素（８９）
８９は、実施例１１０段階４の手順によって８８から製造される。
【０３０３】
段階３：１−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−３−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェニル］尿素
標題化合物は、実施例１段階３の手順によって８９から製造される。
【０３０４】
実施例１８９：｛３−［５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
【０３０５】
【化２７】
【０３０６】
段階１：（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酢酸エチル（９０）
４０（１．３３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５．５３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（１．６７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をその順に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して９０を得た（２．１ｇ、９９％）。
【０３０７】
段階２：（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酢酸ヒドラジド（９１）
９０（２．０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（５．１ｇ、９１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を、終夜加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮して、９１を得た（１．８７ｇ、約１００％）。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３０８】
段階３：３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−Ｎ′−（２−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−アセチル）安息香酸ヒドラジド（９２）
９１（２０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）溶液に、トリメチルアルミニウム（２Ｍヘキサン溶液、０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に１０分間攪拌してから、３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）安息香酸メチル（４９）（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜加熱還流し、水（２ｍＬ）で反応停止し、ｐＨ９の塩基性とし（２Ｎ ＮａＯＨ）、７：３ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで抽出した。有機層を脱水し（Ｋ２ＣＯ３）、減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離）によって精製して、９２を淡黄色油状物として得た（１４７ｍｇ、６３％）。
【０３０９】
段階４：｛３−［５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
９２（１９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（０．５ｍＬ）中混合物を終夜加熱してから、氷水（２ｍＬ）と注意深く混合した。混合物を７：３ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで抽出し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離）によって精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た（６９ｍｇ、３７％）。
【０３１０】
実施例１９０：｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロプ−１−インイル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
【０３１１】
【化２８】
【０３１２】
段階１：２−［３−（３−ニトロフェニル）プロプ−２−インイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９３）
８１（２．０６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の脱水トリエチルアミン（３０ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（１．８３ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３９ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をその順に加えた。混合物を９０℃で１時間加熱してから、それをセライト（登録商標）で濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、９３を得た（１．９７ｇ、６６％）。
【０３１３】
段階２：３−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロプ−１−インイル］フェニルアミン（９４）
９４を、実施例１１０段階４の手順によって９３から製造した。
【０３１４】
段階３：｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロプ−１−インイル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
標題化合物を、実施例１段階３の手順によって９４から製造した。
【０３１５】
実施例１９１：Ｎ１−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−Ｎ７−（２−メチルキノリン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジアミン
【０３１６】
【化２９】
【０３１７】
段階１：［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン）アミン（９６）
３６（９６４ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）および７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（９５）（１．０５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、触媒量のＴＦＡを加えた。反応液を１３０℃で終夜加熱してから、それを放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）の順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、９６を褐色油状物として得た（１．８ｇ、９４％）。
【０３１８】
段階２：［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）アミン（９７）
９６（１．４２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、酢酸（２６７ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をＮ２下にてその順に加えた。反応液を室温で２時間攪拌してから、水（１００ｍＬ）をゆっくり加えることで反応停止した。混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の順で洗浄した。脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および有機層濃縮からの残留物を、シリカゲルでクロマトグラフィー精製して（ＥｔＯＡｃから５：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ）、９７を褐色油状物として得た（７５５ｍｇ、５３％）。
【０３１９】
段階３：Ｎ１−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジアミン（９８）
９８を、実施例１１０段階４の手順によって９７から製造した。
【０３２０】
段階４：Ｎ１−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−Ｎ７−（２−メチルキノリン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジアミン
標題化合物を、実施例１段階３の手順によって９８から製造した。
【０３２１】
実施例１９８：［２′−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
【０３２２】
【化３０】
【０３２３】
段階１：３′−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ビフェニル−２−カルボアルデヒド（１００）
７１（４１１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（１２．８ｍＬ）懸濁液をＮ２下で攪拌しながら、それに飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、０．５ｍＬ）、９９（３０３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８．９ｍＬ）溶液およびＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）３（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をその順に加えた。反応液を８０℃で４１時間加熱してから、それを放冷して室温とし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（塩化メチレンから２０：１塩化メチレン／メタノール）、１００を黄色固体として得た（１６６ｍｇ、３７．４％）。
【０３２４】
段階２：［２′−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ビフェニル−３−イル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
１００（１６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および４０（０．０６ｍＬ、０．４７３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４．９ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．０３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）をその順に加えた。反応液を４８時間攪拌し、塩化メチレンで抽出した（３０ｍＬで２回）。塩化メチレン抽出液を２Ｎ ＮａＯＨ（水溶液、１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（酢酸エチル）、所望の生成物を黄色固体として得た（５１ｍｇ、２３．７％）。
【０３２５】
実施例２０２：｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エタンスルホニル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
【０３２６】
【化３１】
【０３２７】
段階１：メタンスルホン酸２−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）エチル（１０２）
２−（３−ニトロベンゼンスルホニル）エタノール（１０１）（５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３１．５ｍＬ）およびピリジン（７ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロライド（４．９ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌してから、それを塩化メチレン（２００ｍＬ）と０．５Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮して、１０２を得た（４．７８ｇ、７１％）。
【０３２８】
段階２：４−ベンジル−１−［２−（３−ニトロベンゼンスルホニル）エチル］ピペリジン（１０４）
１０２（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、４−ベンジルピペリジン（１０３）（０．６２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を、７０℃で終夜加熱した。それを放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（８：１から４：１から２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、１０４を得た（０．２６ｇ、２１％）。
【０３２９】
段階３：３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エタンスルホニル］フェニルアミン（１０５）
実施例１１０段階４を参照する。
【０３３０】
段階４：｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エタンスルホニル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
標題化合物を、実施例１段階３の手順によって１０５から製造した。
【０３３１】
実施例２０３：（３−｛［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチルアミノ］メチル｝フェニル）−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン
【０３３２】
【化３２】
【０３３３】
実施例１３４（０．６２ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１Ｍ ＴＨＦ溶液、４．０ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、８０℃で１６時間加熱した。反応液を放冷して室温とし、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで反応停止した。得られたスラリーを濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（塩化メチレンから１０：１から５：１塩化メチレン／メタノール）、所望の生成物を黄色固体として得た（１７０ｍｇ、２８．３％）。
【０３３４】
実施例２０８：Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ′−（２−メチルキノリン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
【０３３５】
【化３３】
【０３３６】
段階１：（６−クロロピリミジン−４−イル）−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン（１０８）
４−アミノ−２−メチルキノリン（１０７）（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％品、０．３２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌してから、４，６−ジクロロピリミジン（１０６）（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で終夜加熱してから、それを氷水（１００ｍＬ）に投入した。混合物をエーテルで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、ヘキサンから３：１ヘキサン／酢酸エチルから７：３ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、１０８（８０ｍｇ、５％）を白色固体として得た。
【０３３７】
段階２：Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ′−（２−メチルキノリン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ジアミン３６（０．０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）溶液に、１０８（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をその順に加えた。混合物を１００℃で終夜加熱してから、揮発分を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、３：１ヘキサン／酢酸エチルから７：３ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、２５％）を黄色油状物として得た。
【０３３８】
実施例２０９：３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェニル］プロパン−１−オン
【０３３９】
【化３４】
【０３４０】
段階１：３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（３−ニトロフェニル）プロパン−１−オン（１１０）
３−ニトロアセトフェノン（１０９）（０．６０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および４−ベンジルピペリジン（１０３）（０．６４ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（５ｍＬ）溶液に、濃塩酸（０．３０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下に加熱し、パラホルムアルデヒド（０．３２ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）を４０分間かけて４回に分けて加えた。得られた混合物を還流下に終夜加熱してから、それを放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬで２回）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）の順で洗浄した後、有機溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１１０（０．２６ｇ、２０％）を暗色シロップとして得た。
【０３４１】
段階２：１−（３−アミノ−フェニル）−３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（１１１）
１１１を、実施例１１０段階４の手順によって１１０から製造した。
【０３４２】
段階３：３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェニル］プロパン−１−オン
標題化合物を、実施例１段階３の手順によって１１１から製造した。
【０３４３】
実施例２１０：３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェニル］プロパン−１−オンＯ−メチルオキシム
【０３４４】
【化３５】
【０３４５】
実施例２０９（０．４０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、エトキシアミン塩酸塩（０．２２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１９ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（３．０ｍＬ）中混合物を、還流下に終夜加熱した。反応液を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）の順で洗浄してから、有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、２４％）を白色泡状物として得た。
【０３４６】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
［式中、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、ベンゾヘテロアリール、ピリドン、ピリダジノンおよびピリミドンからなる群から選択され；
ｎは１〜６であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ、アルキルまたはアラルキルであるか；あるいはＲ１とＲ２がＮと一体となって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾピロリジン、ベンゾピペリジンまたはベンゾピペラジン環を形成していても良く；あるいはＲ１とＬ１またはＲ１と（ＣＨ２）ｎの１個の炭素とが５、６または７員環を形成していても良く；
Ｒ３がＨ、アルキルまたはアラルキルであり；
ＸおよびＹが独立に、ＣまたはＮであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立に、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルからなる群から選択され；あるいはＲ５とＲ６が一体となって５〜６員芳香族環または５〜７員脂肪族環を形成していても良く；
Ｌ１は、単結合、Ｏ、ＮＲ７、ＣＯ、ＳＯ２、ＮＲ８ＣＯ、ＮＲ９ＳＯ２、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３、アレン、ヘテロアレン、ピリドン、ピリミドンおよびピリダジノンからなる群から選択され；
Ｌ２およびＬ３は独立に、単結合、ＣＨ２、ＮＲ１４、ＣＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｒ７〜Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；あるいはＲ８とＣＯおよびＡｒがピリドン、ピリダジノンおよびピリミドンを形成していても良い。］
【請求項２】
下記式の請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化２】
［式中、
各Ｒ１５は独立に、Ｈ、アルキル、アラルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾヘテロアリール、アルコキシ、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルであり；Ｒ１５のうちの２個が５〜６員芳香族環または５〜７員脂肪族環を形成していても良く；
ｍは０〜３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＹは請求項１で定義の通りである。］
【請求項３】
下記式の請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化３】
［式中、
各Ｒ１５は独立に、Ｈ、アルキル、アラルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾヘテロアリール、アルコキシ、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルであり；Ｒ１５のうちの２個が５〜６員芳香族環または５〜７員脂肪族環を形成していても良く；
Ｍは０〜３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびＸは請求項１で定義の通りである。］
【請求項４】
｛４−クロロ−３−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛４−クロロ−３−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（ベンジルメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
［３−（２−ベンジルアミノエトキシ）フェニル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
１−（１−｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェノキシ］エチル｝−４−フェニルピペリジン−４−イル）エタノン；
［３−（３−ベンジルアミノプロポキシ）フェニル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（２−ベンジルイミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
（１−｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）ジフェニルメタノール；
４−ベンジル−１−｛２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−４−イルアミノ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−オール；
４−ベンジル−１−｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−オール；
｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
（２−メチルキノリン−４−イル）−｛３−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝アミン；
｛３−［３−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
Ｎ−（２−｛１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝エチル）−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エチル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−２−メチル−５−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−５−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−３−（２−トリフルオロメチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−２，４，６−トリメチル−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−４−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−２，５−ビス（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−Ｎ−［２−（オクタヒドロ−シス−イソキノリン−２−イル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アゼパン−１−イルエチル）−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−ベンゾイルアミノ］エチルアミノ｝メチル）安息香酸；
Ｎ−［２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）エチル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
｛３−［５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）イソオキサゾール−３−イル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロピル］−４−メチルフェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
Ｎ１−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−Ｎ７−（２−メチルキノリン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジアミン；
［３′−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ビフェニル−４−イル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エタンスルホニル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ′−（２−メチルキノリン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェニル］プロパン−１−オンオキシム
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
ウロテンシン−ＩＩ受容体に拮抗させることによるウロテンシン−ＩＩ均衡障害に関連する状態の治療方法において、処置を必要とする患者に対して請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項７】
前記状態が、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患、狭心症、心筋梗塞、心不整脈、本態性および肺性高血圧、腎疾患、急性および慢性腎不全、末期腎疾患、末梢血管疾患、男性勃起不全、糖尿病性網膜症、間欠性跛行／虚血性四肢疾患、虚血性／出血性卒中、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経性炎症、片頭痛、代謝性血管障害、骨／軟骨／関節疾患、関節炎および他の炎症疾患、線維症、肺線維症、敗血症、アテローム性動脈硬化、異脂肪血症、依存症、精神分裂症、認識障害、アルツハイマー病、衝動性、不安、ストレス、抑鬱、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒サイクル、誘因動機付け、疼痛、神経筋機能、糖尿病、胃逆流、胃運動性障害、潰瘍および泌尿生殖器疾患からなる群から選択される請求項６に記載の方法。
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
［式中、
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、ベンゾヘテロアリール、ピリドン、ピリダジノンおよびピリミドンからなる群から選択され；
ｎは１〜６であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ、アルキルまたはアラルキルであるか；あるいはＲ１とＲ２がＮと一体となって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾピロリジン、ベンゾピペリジンまたはベンゾピペラジン環を形成していても良く；あるいはＲ１とＬ１またはＲ１と（ＣＨ２）ｎの１個の炭素とが５、６または７員環を形成していても良く；
Ｒ３がＨ、アルキルまたはアラルキルであり；
ＸおよびＹが独立に、ＣまたはＮであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立に、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾヘテロアリール、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルからなる群から選択され；あるいはＲ５とＲ６が一体となって５〜６員芳香族環または５〜７員脂肪族環を形成していても良く；
Ｌ１は、単結合、Ｏ、ＮＲ７、ＣＯ、ＳＯ２、ＮＲ８ＣＯ、ＮＲ９ＳＯ２、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１３、アレン、ヘテロアレン、ピリドン、ピリミドンおよびピリダジノンからなる群から選択され；
Ｌ２およびＬ３は独立に、単結合、ＣＨ２、ＮＲ１４、ＣＯおよびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｒ７〜Ｒ１４は独立に、Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；あるいはＲ８とＣＯおよびＡｒがピリドン、ピリダジノンおよびピリミドンを形成していても良い。］
【請求項２】
下記式の請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化２】
［式中、
各Ｒ１５は独立に、Ｈ、アルキル、アラルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾヘテロアリール、アルコキシ、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルであり；Ｒ１５のうちの２個が５〜６員芳香族環または５〜７員脂肪族環を形成していても良く；
ｍは０〜３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ＸおよびＹは請求項１で定義の通りである。］
【請求項３】
下記式の請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化３】
［式中、
各Ｒ１５は独立に、Ｈ、アルキル、アラルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾヘテロアリール、アルコキシ、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルであり；Ｒ１５のうちの２個が５〜６員芳香族環または５〜７員脂肪族環を形成していても良く；
Ｍは０〜３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびＸは請求項１で定義の通りである。］
【請求項４】
｛４−クロロ−３−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛４−クロロ−３−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（ベンジルメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
［３−（２−ベンジルアミノエトキシ）フェニル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
１−（１−｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェノキシ］エチル｝−４−フェニルピペリジン−４−イル）エタノン；
［３−（３−ベンジルアミノプロポキシ）フェニル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（２−ベンジルイミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
（１−｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−イル）ジフェニルメタノール；
４−ベンジル−１−｛２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−４−イルアミノ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−オール；
４−ベンジル−１−｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ］エチル｝ピペリジン−４−オール；
｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エトキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
（２−メチルキノリン−４−イル）−｛３−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝アミン；
｛３−［３−（１−メチル−１−フェニルエチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
Ｎ−（２−｛１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝エチル）−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エチル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−２−メチル−５−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−５−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−３−（２−トリフルオロメチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−２，４，６−トリメチル−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−４−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−２，５−ビス（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−Ｎ−［２−（オクタヒドロ−シス−イソキノリン−２−イル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アゼパン−１−イルエチル）−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（｛２−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）−ベンゾイルアミノ］エチルアミノ｝メチル）安息香酸；
Ｎ−［２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）エチル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
｛３−［５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）イソオキサゾール−３−イル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロピル］−４−メチルフェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
Ｎ１−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル］−Ｎ７−（２−メチルキノリン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジアミン；
［３′−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）ビフェニル−４−イル］−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
｛３−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エタンスルホニル］フェニル｝−（２−メチルキノリン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）エチル］−Ｎ′−（２−メチルキノリン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−［３−（２−メチルキノリン−４−イルアミノ）フェニル］プロパン−１−オンオキシム
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
ウロテンシン−ＩＩ受容体に拮抗させることによるウロテンシン−ＩＩ均衡障害に関連する状態の治療方法において、処置を必要とする患者に対して請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項７】
前記状態が、鬱血性心不全、卒中、虚血性心疾患、狭心症、心筋梗塞、心不整脈、本態性および肺性高血圧、腎疾患、急性および慢性腎不全、末期腎疾患、末梢血管疾患、男性勃起不全、糖尿病性網膜症、間欠性跛行／虚血性四肢疾患、虚血性／出血性卒中、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経性炎症、片頭痛、代謝性血管障害、骨／軟骨／関節疾患、関節炎および他の炎症疾患、線維症、肺線維症、敗血症、アテローム性動脈硬化、異脂肪血症、依存症、精神分裂症、認識障害、アルツハイマー病、衝動性、不安、ストレス、抑鬱、パーキンソン病、運動障害、睡眠−覚醒サイクル、誘因動機付け、疼痛、神経筋機能、糖尿病、胃逆流、胃運動性障害、潰瘍および泌尿生殖器疾患からなる群から選択される請求項６に記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５１９２５８（Ｐ２００６−５１９２５８Ａ）
【公表日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０８７８７（Ｐ２００６−５０８７８７）
【出願日】平成１６年２月２０日（２００４．２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５１５０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７８１１４
【国際公開日】平成１６年９月１６日（２００４．９．１６）
【出願人】（５０１１７８６５１）エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (6)
【氏名又は名称原語表記】ＥＮＣＹＳＩＶＥ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年２月２０日（２００４．２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５１５０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７８１１４
【国際公開日】平成１６年９月１６日（２００４．９．１６）
【出願人】（５０１１７８６５１）エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (6)
【氏名又は名称原語表記】ＥＮＣＹＳＩＶＥ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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