ヘテロアリール置換カルボキサミド及びＮＯシンターゼの発現を刺激するためのその使用
本発明は、Ｈｅｔ、Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が特許請求の範囲に記載の意味を有し、内皮の一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼの転写を調節し、そして有益な薬理活性化合物である、式（Ｉ）のヘテロアリール置換カルボキシアミドに関する。詳細には、式（Ｉ）の化合物は内皮のＮＯシンターゼ酵素の発現を上方調節し、また該酵素の発現増加若しくはＮＯレベルの増加又は減少したＮＯレベルの正常化が望まれる状況で適用可能である。本発明は、更に式（Ｉ）の化合物の製造方法、それらを含む医薬組成物、及び内皮のＮＯシンターゼ発現刺激用、又は例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓症、冠動脈疾患、高血圧症及び心不全などの心血管疾患を含む、種々の疾患の治療用薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
ここで、
Ａは、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2、Ｙ−ＣＨ2、ＣＨ2−Ｙ、Ｙ−ＣＨ2−ＣＨ2及びＣＨ2−ＣＨ2−Ｙから選択され、ここで、全てのＣＨ2基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒaで置換されてもよく、但し、基Ａが基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する限り、ＡはＹ−ＣＨ2又はＹ−ＣＨ2−ＣＨ2ではあり得ず；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選択される、１つ又は２つの、同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含み、そして、１つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基Ｒ5で環炭素原子上において置換されてもよい、５員環又は６員環の単環芳香族基であり；
Ｘは、直接結合、ＣＨ2、Ｏ及びＮＨから選択され、但し、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する限り、Ｘは、Ｏ又はＮＨではあり得ず；
Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲbから選択され；
Ｒaは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びフッ素から選択され；
Ｒbは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選択され、しかし、同時に水素ではあり得ず、ここで、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニルは、全て、１つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基Ｒ6で置換されてもよく、そして、基ＣnＨ2nは、全て、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく、そして、全てのフェニル及びヘテロアリール基は、互いに独立に、炭素原子上で、１つ又はそれ以上の同一の又は異なるＲ7で置換されてもよく、
又は、Ｒ1及びＲ2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、４〜７員環の単環飽和又は不飽和環を形成し、それは、Ｒ1及びＲ2を保持する環窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択される同一でも異なってもよい環構成原子のヘテロ原子を更に１つ又は２つ含んでもよく、但し、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2シリーズからの２つの環構成原子は、隣接した環位置には存在し得ず、ここで、Ｒ1及びＲ2、並びにそれらを保持する窒素原子と一緒になり形成する環は、環炭素原子上で、１つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基Ｒ8で置換されてもよく；
Ｒ3は、フェニル及びヘテロアリールから選択され、それらは全て、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択される、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ6は、フッ素、ＯＨ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選択され；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5、Ｈ2ＮＳＯ2−及び （Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ8は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、オキソ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選択され；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−及びフェニル−ＣＯ−から選択され、ここで、フェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選択される、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され；
ヘテロアリールは、５員環又は６員環の単環芳香族基であり、それは、Ｎ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選択される、１、２又は３個の同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含み；
ｎは、０、１又は２であり、ここで、全ての数ｎは、互いに独立であり、そして同一でも異なってもよく；
但し、基Ａ−ＣＯ−ＮＲ1Ｒ2が、同時に、基Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−フェニル、基Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、基ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−フェニル、基ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2又は基ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ90であり、ここで、Ｒ90は、フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル又は３−クロロ−４−フルオロ−フェニルである限り、基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔは、４−フェニル−チアゾール−２−イルではあり得ず；
但し、基Ａ−ＣＯ−ＮＲ1Ｒ2が、同時に、基ＳＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ91であり、ここで、Ｒ91は、フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル又は４−メチル−フェニルである限り、基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔは、４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルではあり得ず；
但し、基Ａ−ＣＯ−ＮＲ1Ｒ2が、同時に、基Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−フェニルである限り、基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔは、３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル、３−エチル−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル、５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル又は４−クロロ−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルではあり得ず；
但し、基Ａ−ＣＯ−ＮＲ1Ｒ2が、同時に、基Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ92であり、ここで、Ｒ92は、ベンジル、３，４−ジメトキシ−ベンジル又は２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルである限り、基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔは、３−位において、エトキシカルボニルで置換され、そして４−位において、フェニル、４−クロロ−フェニル又は４−ブロモフェニルで置換されたピロール−２−イル基ではあり得ず；
但し、式Ｉの化合物は、以下の化合物：
Ｎ−ベンジル−３−［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
３−［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロピオンアミド；
２−（４−クロロ−５−フェニル−チアゾール−２−イルオキシ）−１−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン；
（４−メチル−フェニル）−カルバミド酸４−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルメチル エステル；又は
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−アセトアミド；
ではあり得ない；
の化合物、その立体異性体のいずれかの形態若しくはあらゆる比率における立体異性体形態の混合物、又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｈｅｔがピリジンジイル、チアゾールジイル及びチオフェンジイルから選択され、ここで、それらは、全て、１つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基Ｒ5により環炭素原子上で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物又は生理学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
Ｈｅｔがピリジンジイル及びチオフェンジイルから選択され、ここで、それらは、全て、１つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基Ｒ5により環炭素原子上で置換されてもよい、請求項１又は２に記載の化合物又は生理学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
Ｈｅｔが、該芳香基が１つ又は２つの環窒素原子を含み、そして１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ5により環炭素原子上で置換されてもよい６員環の単環芳香族基である、請求項１に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｈｅｔが、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ5により環炭素原子上で置換されてもよいピリジンジイルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ａが、ＣＨ2−ＣＨ2及びＹ−ＣＨ2から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｘが直接結合及びＯから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選択され、そして、Ｒ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、ここで、全ての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ6で置換されてもよく、そして、全てのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ7で置換されてもよく；
又は、Ｒ1及びＲ2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、４員環〜７員環の、単環、飽和環を形成し、それらは、Ｒ1及びＲ2を保持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択される更に１つのヘテロ原子の環構成原子を含むことができ、ここで、Ｒ1及びＲ2、及びそれらを保持する窒素原子と一緒になり形成された環は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ8により置換されてもよい；
化合物又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ3が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよいフェニルである；
化合物又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又は生理学的に許容されるその塩の製造方法であって、式ＩＶの化合物及び式Ｖの化合物：
【化２】
ここで、Ｈｅｔ、Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１〜９で定義した通りであり、さらに、いずれの官能基も保護された形態で、又は前駆体基の形態で存在可能であり、そして、Ｒは水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジルである；
を反応させることを含む方法。
【請求項１１】
医薬品として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
少なくとも１つの請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物及び／又は生理学的に許容されるその塩、及び生理学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
式Ｉａ：
【化３】
ここで、
Ａは、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2、Ｙ−ＣＨ2、ＣＨ2−Ｙ、Ｙ−ＣＨ2−ＣＨ2及びＣＨ2−ＣＨ2−Ｙから選択され、ここで、基Ａが、基Ｈｅｔの環窒素原子上に結合される場合、Ａは、Ｙ−ＣＨ2又はＹ−ＣＨ2−ＣＨ2ではあり得ない条件下で、全てのＣＨ2基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒaにより置換されてもよく；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含み、そして、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ5で置換されてもよい、５員環〜１０員環で、単環又は二環の芳香族基であり；
Ｘは、直接結合、ＣＨ2、Ｏ、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選択され、又は、Ｘは存在せず、この場合、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する場合、Ｘは、Ｏ、ＣＨ2−Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）ではあり得ない条件下では、基Ｒ3であらわされるフェニル、ナフタレニル又はヘテロアリール基は、基Ｈｅｔに縮合され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲbから選択され；
Ｒaは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フッ素及びオキソから選択され；
Ｒbは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−及びフェニル−ＣＯ−から選択され、ここで、フェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシから選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく；
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−、ナフタレニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選択され、ここで、基（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ10）−アルキニルは、全て、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよいＲ6であり、そして、基ＣnＨ2nは、全て、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択された１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく、そして、全ての、フェニル、ナフタレニル及びヘテロアリール基は、互いに独立に、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよいＲ7であり；
又は、Ｒ1及びＲ2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、４員環〜１０員環の、単環又は二環の、飽和又は不飽和環を形成し、それらは、Ｒ1及びＲ2を保持する環窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択される更に、１つ又は２つのヘテロ原子の環構成原子を含むことができ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2シリーズからの２つの環構成要素は、隣接した環位置には存在し得ない条件であり、ここで、Ｒ1及びＲ2及びそれらを保持する窒素原子と一緒になり形成された環は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ8で置換されてもよく；
Ｒ3は、フェニル、ナフタレニル及びヘテロアリールであり、それらは、全て、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選択されされた置換基で置換されてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ6は、フッ素、ＯＨ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選択され；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ8は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、オキソ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−及びフェニル−ＣＯ−から選択され、ここで、フェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され；
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含む５〜１０員環で、単環又は二環の芳香族基であり
ｎは、０、１、２又は３であり、ここで、全ての数ｎは、互いに独立に、同一の又は異なる；
の化合物のいずれかの立体異性形態、又はあらゆる比率での立体異性形態の混合物、又は生理学的に許容されるその塩の、内皮のＮＯシンターゼの発現を刺激するための医薬品を製造するための使用。
【請求項１４】
心血管疾患、安定又は不安定狭心症、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、プリンツメタル狭心症、急性冠症候群、心機能障害、心不全、心筋梗塞、卒中、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ＰＴＣＡ後内皮障害、高血圧症、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、腎血管性高血圧症、慢性糸球体腎炎、勃起障害、心室性不整脈、糖尿病、ネフロパシー、糖尿病合併症、網膜症、血管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、記憶能制限若しくは学習能制限を治療するための、又は閉経後女性若しくは避妊薬服用後の心血管リスクを低下させるための薬剤を製造するための、請求項１３に記載の化合物又は生理的に許容されるその塩の使用。
【請求項１５】
式Ｉａの化合物が請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉａの化合物又はそれらの生理的に許容される塩である、請求項１３又は１４に記載の使用。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
ここで、
Ａは、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2、Ｙ−ＣＨ2、ＣＨ2−Ｙ、Ｙ−ＣＨ2−ＣＨ2及びＣＨ2−ＣＨ2−Ｙから選択され、ここで、全てのＣＨ2基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒaで置換されてもよく、但し、基Ａが基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する限り、ＡはＹ−ＣＨ2又はＹ−ＣＨ2−ＣＨ2ではあり得ず；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選択される、１つ又は２つの、同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含み、そして、１つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基Ｒ5で環炭素原子上において置換されてもよい、５員環又は６員環の単環芳香族基であり；
Ｘは、直接結合、ＣＨ2、Ｏ及びＮＨから選択され、但し、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する限り、Ｘは、Ｏ又はＮＨではあり得ず；
Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲbから選択され；
Ｒaは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びフッ素から選択され；
Ｒbは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選択され、しかし、同時に水素ではあり得ず、ここで、基（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ6）−アルキニルは、全て、１つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基Ｒ6で置換されてもよく、そして、基ＣnＨ2nは、全て、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく、そして、全てのフェニル及びヘテロアリール基は、互いに独立に、炭素原子上で、１つ又はそれ以上の同一の又は異なるＲ7で置換されてもよく、
又は、Ｒ1及びＲ2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、４〜７員環の単環飽和又は不飽和環を形成し、それは、Ｒ1及びＲ2を保持する環窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択される同一でも異なってもよい環構成原子のヘテロ原子を更に１つ又は２つ含んでもよく、但し、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2シリーズからの２つの環構成原子は、隣接した環位置には存在し得ず、ここで、Ｒ1及びＲ2、並びにそれらを保持する窒素原子と一緒になり形成する環は、環炭素原子上で、１つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基Ｒ8で置換されてもよく；
Ｒ3は、フェニル及びヘテロアリールから選択され、それらは全て、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択される、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ6は、フッ素、ＯＨ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選択され；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5、Ｈ2ＮＳＯ2−及び （Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ8は、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＯＨ、オキソ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選択され；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＣＯ−及びフェニル−ＣＯ−から選択され、ここで、フェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選択される、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され；
ヘテロアリールは、５員環又は６員環の単環芳香族基であり、それは、Ｎ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選択される、１、２又は３個の同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含み；
ｎは、０、１又は２であり、ここで、全ての数ｎは、互いに独立であり、そして同一でも異なってもよく；
但し、基Ａ−ＣＯ−ＮＲ1Ｒ2が、同時に、基Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−フェニル、基Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、基ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−フェニル、基ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）2又は基ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ90であり、ここで、Ｒ90は、フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル又は３−クロロ−４−フルオロ−フェニルである限り、基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔは、４−フェニル−チアゾール−２−イルではあり得ず；
但し、基Ａ−ＣＯ−ＮＲ1Ｒ2が、同時に、基ＳＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ91であり、ここで、Ｒ91は、フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル又は４−メチル−フェニルである限り、基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔは、４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルではあり得ず；
但し、基Ａ−ＣＯ−ＮＲ1Ｒ2が、同時に、基Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3）−フェニルである限り、基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔは、３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル、３−エチル−４−フェニル−イソオキサゾール−５−イル、５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル又は４−クロロ−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルではあり得ず；
但し、基Ａ−ＣＯ−ＮＲ1Ｒ2が、同時に、基Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ92であり、ここで、Ｒ92は、ベンジル、３，４−ジメトキシ−ベンジル又は２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルである限り、基Ｒ3−Ｘ−Ｈｅｔは、３−位において、エトキシカルボニルで置換され、そして４−位において、フェニル、４−クロロ−フェニル又は４−ブロモフェニルで置換されたピロール−２−イル基ではあり得ず；
但し、式Ｉの化合物は、以下の化合物：
Ｎ−ベンジル−３−［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
３−［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロピオンアミド；
２−（４−クロロ−５−フェニル−チアゾール−２−イルオキシ）−１−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン；
（４−メチル−フェニル）−カルバミド酸４−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルメチル エステル；又は
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−アセトアミド；
ではあり得ない；
の化合物、その立体異性体のいずれかの形態若しくはあらゆる比率における立体異性体形態の混合物、又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｈｅｔがピリジンジイル、チアゾールジイル及びチオフェンジイルから選択され、ここで、それらは、全て、１つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基Ｒ5により環炭素原子上で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物又は生理学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
Ｈｅｔがピリジンジイル及びチオフェンジイルから選択され、ここで、それらは、全て、１つ又はそれ以上の、同一の又は異なる置換基Ｒ5により環炭素原子上で置換されてもよい、請求項１又は２に記載の化合物又は生理学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
Ｈｅｔが、該芳香基が１つ又は２つの環窒素原子を含み、そして１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ5により環炭素原子上で置換されてもよい６員環の単環芳香族基である、請求項１に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｈｅｔが、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ5により環炭素原子上で置換されてもよいピリジンジイルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ａが、ＣＨ2−ＣＨ2及びＹ−ＣＨ2から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｘが直接結合及びＯから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選択され、そして、Ｒ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、ここで、全ての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ6で置換されてもよく、そして、全てのフェニル及びヘテロアリール基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ7で置換されてもよく；
又は、Ｒ1及びＲ2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、４員環〜７員環の、単環、飽和環を形成し、それらは、Ｒ1及びＲ2を保持する環窒素原子に加えて、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択される更に１つのヘテロ原子の環構成原子を含むことができ、ここで、Ｒ1及びＲ2、及びそれらを保持する窒素原子と一緒になり形成された環は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ8により置換されてもよい；
化合物又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ3が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＳＯ2−から選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよいフェニルである；
化合物又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又は生理学的に許容されるその塩の製造方法であって、式ＩＶの化合物及び式Ｖの化合物：
【化２】
ここで、Ｈｅｔ、Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１〜９で定義した通りであり、さらに、いずれの官能基も保護された形態で、又は前駆体基の形態で存在可能であり、そして、Ｒは水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はベンジルである；
を反応させることを含む方法。
【請求項１１】
医薬品として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
少なくとも１つの請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物及び／又は生理学的に許容されるその塩、及び生理学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
式Ｉａ：
【化３】
ここで、
Ａは、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2、Ｙ−ＣＨ2、ＣＨ2−Ｙ、Ｙ−ＣＨ2−ＣＨ2及びＣＨ2−ＣＨ2−Ｙから選択され、ここで、基Ａが、基Ｈｅｔの環窒素原子上に結合される場合、Ａは、Ｙ−ＣＨ2又はＹ−ＣＨ2−ＣＨ2ではあり得ない条件下で、全てのＣＨ2基は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒaにより置換されてもよく；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＮＲ4、Ｏ及びＳから選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含み、そして、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ5で置換されてもよい、５員環〜１０員環で、単環又は二環の芳香族基であり；
Ｘは、直接結合、ＣＨ2、Ｏ、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ、ＮＨ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選択され、又は、Ｘは存在せず、この場合、基Ｒ3−Ｘ−が基Ｈｅｔの環窒素原子に結合する場合、Ｘは、Ｏ、ＣＨ2−Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）ではあり得ない条件下では、基Ｒ3であらわされるフェニル、ナフタレニル又はヘテロアリール基は、基Ｈｅｔに縮合され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ及びＮＲbから選択され；
Ｒaは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フッ素及びオキソから選択され；
Ｒbは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−及びフェニル−ＣＯ−から選択され、ここで、フェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシから選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく；
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル−ＣnＨ2n−、フェニル−ＣnＨ2n−、ナフタレニル−ＣnＨ2n−及びヘテロアリール−ＣnＨ2n−から選択され、ここで、基（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−アルケニル及び（Ｃ3−Ｃ10）−アルキニルは、全て、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよいＲ6であり、そして、基ＣnＨ2nは、全て、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択された１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく、そして、全ての、フェニル、ナフタレニル及びヘテロアリール基は、互いに独立に、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよいＲ7であり；
又は、Ｒ1及びＲ2は、それらを保持する窒素原子と一緒になり、４員環〜１０員環の、単環又は二環の、飽和又は不飽和環を形成し、それらは、Ｒ1及びＲ2を保持する環窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2から選択される更に、１つ又は２つのヘテロ原子の環構成原子を含むことができ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2シリーズからの２つの環構成要素は、隣接した環位置には存在し得ない条件であり、ここで、Ｒ1及びＲ2及びそれらを保持する窒素原子と一緒になり形成された環は、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基Ｒ8で置換されてもよく；
Ｒ3は、フェニル、ナフタレニル及びヘテロアリールであり、それらは、全て、１つ又はそれ以上の同一の又は異なる、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−、Ｈ2ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選択されされた置換基で置換されてもよく；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され；
Ｒ5は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ6は、フッ素、ＯＨ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ及びＣＦ3から選択され；
Ｒ7は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＦ5、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ8は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、ＯＨ、オキソ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ；１つ又はそれ以上のフッ素原子で置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンジオキシ；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＳＯ2ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アミノカルボニル−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ）カルボニル−、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｈ2ＮＳＯ2−、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＨＳＯ2−、ジ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）ＮＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＳＯ2−から選択され；
Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−及びフェニル−ＣＯ−から選択され、ここで、フェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシから選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なる置換基で置換されてもよく；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され；
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲ10、Ｏ及びＳから選択される１つ又はそれ以上の同一の又は異なるヘテロ原子の環構成原子を含む５〜１０員環で、単環又は二環の芳香族基であり
ｎは、０、１、２又は３であり、ここで、全ての数ｎは、互いに独立に、同一の又は異なる；
の化合物のいずれかの立体異性形態、又はあらゆる比率での立体異性形態の混合物、又は生理学的に許容されるその塩の、内皮のＮＯシンターゼの発現を刺激するための医薬品を製造するための使用。
【請求項１４】
心血管疾患、安定又は不安定狭心症、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、プリンツメタル狭心症、急性冠症候群、心機能障害、心不全、心筋梗塞、卒中、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ＰＴＣＡ後内皮障害、高血圧症、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、腎血管性高血圧症、慢性糸球体腎炎、勃起障害、心室性不整脈、糖尿病、ネフロパシー、糖尿病合併症、網膜症、血管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、記憶能制限若しくは学習能制限を治療するための、又は閉経後女性若しくは避妊薬服用後の心血管リスクを低下させるための薬剤を製造するための、請求項１３に記載の化合物又は生理的に許容されるその塩の使用。
【請求項１５】
式Ｉａの化合物が請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉａの化合物又はそれらの生理的に許容される塩である、請求項１３又は１４に記載の使用。
【公表番号】特表２０１０−５１４７１３（Ｐ２０１０−５１４７１３Ａ）
【公表日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４３３６１（Ｐ２００９−５４３３６１）
【出願日】平成１９年１２月１４日（２００７．１２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０１０９８２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７７５０７
【国際公開日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月１４日（２００７．１２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０１０９８２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７７５０７
【国際公開日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
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