説明

肥満、インスリン抵抗性障害およびミトコンドリア関連障害を処置または予防するための方法および関連する組成物

本明細書中において、肥満および糖尿病のような代謝障害を処置または予防するための方法および組成物が提供される。方法は、SIRT1またはSIR2のようなサーチュインの活性またはレベルを調節する工程を含み得る。例示的な方法は、細胞を、フラボン、スチルベン、フラバノン、イソフラボン、カテキン、カルコン、タンニンまたはアントシアニジンのようなサーチュイン活性化化合物またはニコチンアミドのような阻害性化合物と接触させる工程を含む。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
200mgレスベラトロールと等しいか、またそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有する一定量のサーチュイン活性化化合物を含む薬学的投薬形態。
【請求項2】
前記薬学的投薬形態が、500mgレスベラトロールと等しいか、またそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有する一定量のサーチュイン活性化化合物を含む請求項1記載の薬学的投薬形態。
【請求項3】
前記薬学的投薬形態が、1gレスベラトロールと等しいか、またそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有する一定量のサーチュイン活性化化合物を含む請求項2記載の薬学的投薬形態。
【請求項4】
前記薬学的投薬形態が、2gレスベラトロールと等しいか、またそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有する一定量のサーチュイン活性化化合物を含む請求項3記載の薬学的投薬形態。
【請求項5】
前記サーチュイン活性化化合物が天然に存在する請求項1記載の薬学的投薬形態。
【請求項6】
前記サーチュイン活性化化合物がレスベラトロールまたはニコチンアミドリボシドである請求項5記載の薬学的投薬形態。
【請求項7】
前記サーチュイン活性化化合物が天然には存在しない請求項1記載の薬学的投薬形態。
【請求項8】
前記サーチュイン活性化化合物が式1ないし25、30、32ないし65および69ないし88の1つによって表される請求項1記載の薬学的投薬形態。
【請求項9】
さらに、脂質降下剤、抗肥満剤もしくは抗糖尿病剤またはその組合せを含む請求項1記載の薬学的投薬形態。
【請求項10】
前記抗肥満剤または抗糖尿病剤がクロム、脂肪結合ポリマー、炭水化物結合ポリマー、リパーゼ阻害剤、熱発生剤、カテコールアミン再摂取阻害剤、甲状腺ホルモン、スタチン、ナイアシン、カンナビノイド受容体モジュレーター、抗痙攣剤およびその組合せから選択される請求項9記載の薬学的投薬形態。
【請求項11】
前記抗肥満剤または抗糖尿病剤が血圧、心拍数または双方を増加させる請求項9記載の薬学的投薬形態。
【請求項12】
前記薬学的投薬形態が経口投与に適する請求項1記載の薬学的投薬形態。
【請求項13】
前記薬学的投薬形態が持続放出投薬形態である請求項1記載の薬学的投薬形態。
【請求項14】
前記薬学的投薬形態が急速溶解錠剤である請求項1記載の薬学的投薬形態。
【請求項15】
処置を必要とする被験体において肥満を処置する方法であって、18mg/kgレスベラトロールと等しいか、またそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有するサーチュイン活性化化合物の一定量を毎日該被験体に投与することを含む、方法。
【請求項16】
処置を必要とする被験体においてインスリン抵抗性障害を処置する方法であって、18mg/kgレスベラトロールと等しいか、またそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有するサーチュイン活性化化合物の一定量を毎日該被験体に投与することを含む、方法。
【請求項17】
高脂肪食を消費し、処置を必要とする被験体において肥満を処置する方法であって、一定量のサーチュイン活性化化合物を該被験体に投与することを含む、方法。
【請求項18】
脂質が前記被験体の平均一日カロリー消費の少なくとも30%に相当する請求項17記載の方法。
【請求項19】
脂質が前記被験体の平均一日カロリー消費の少なくとも40%に相当する請求項18記載の方法。
【請求項20】
脂質が前記被験体の平均一日カロリー消費の少なくとも50%に相当する請求項19記載の方法。
【請求項21】
体重の低下または体重増加の予防を必要とする被験体において体重を低下させるか、または体重増加を予防する方法であって、18mg/kgレスベラトロールと等しいか、またそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有するサーチュイン活性化化合物の一定量を該被験体に毎日投与することを含む、方法。
【請求項22】
前記被験体が薬物からの体重増加を経験している請求項21記載の方法。
【請求項23】
処置を必要とする被験体において肥満を処置する方法であって、有効量のサーチュイン活性化化合物を該被験体に投与することを含み、該被験体は、サーチュイン活性化化合物の存在下における体重喪失を引き起こすのに十分な程度まで、カロリー消費を低下させないか、活性を増大させないか、またはカロリー消費を低下させないことと活性を増大させないこととの組合せを生じる、方法。
【請求項24】
有効量のサーチュイン活性化化合物を被験体に投与することを含む、処置を必要とする被験体において低体温症を処置する方法。
【請求項25】
有効量のサーチュイン活性化化合物を被験体に投与することを含む、投与を必要とする被験体において膵臓β細胞を保護する方法。
【請求項26】
前記サーチュイン活性化化合物が天然に存在する請求項15ないし25いずれか1項に記載の方法。
【請求項27】
前記サーチュイン活性化化合物がレスベラトロールまたはニコチンアミドリボシドである請求項26記載の方法。
【請求項28】
前記サーチュイン活性化化合物が天然に存在しない請求項15ないし25いずれか1項に記載の方法。
【請求項29】
前記サーチュイン活性化化合物が式1ないし25、30、32ないし65および69ないし88の1つによって表される請求項15ないし25いずれか1項に記載の方法。
【請求項30】
さらに、脂質降下剤、抗肥満剤または抗糖尿病剤、またはその組合せを前記被験体に投与することを含む、請求項15ないし25いずれか1項に記載の方法。
【請求項31】
前記抗肥満剤または抗糖尿病剤がクロム、脂肪結合ポリマー、炭水化物結合ポリマー、リパーゼ阻害剤、熱発生剤、カテコールアミン再摂取阻害剤、甲状腺ホルモン、スタチン、ナイアシン、カンナビノイド受容体モジュレーター、抗痙攣剤およびその組合せから選択される請求項30記載の方法。
【請求項32】
前記抗肥満剤または抗糖尿病剤が血圧、心拍数または双方を増加させる請求項31記載の方法。
【請求項33】
前記被験体がヒトである請求項15ないし25いずれか1項に記載の方法。
【請求項34】
前記被験体が農場動物またはコンパニオン動物である請求項15ないし25いずれか1項に記載の方法。
【請求項35】
前記サーチュイン活性化化合物が毎日1回投与される請求項15ないし25いずれか1項に記載の方法。
【請求項36】
前記サーチュイン活性化化合物が毎日2回または3回投与される請求項15ないし25いずれか1項に記載の方法。
【請求項37】
前記サーチュイン活性化化合物が持続放出形態で投与される請求項15ないし25いずれか1項に記載の方法。
【請求項38】
哺乳動物による消費に適合した食品または飲料であって、該食品または飲料が1以上のサーチュイン活性化化合物のサプリメントを含み、ここに、該食品または飲料中の該1以上のサーチュイン活性化化合物の濃度が、11mg/gレスベラトロールのサーチュイン活性化効果と等しいか、またそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有する、食品または飲料。
【請求項39】
哺乳動物による消費に適合した食品または飲料であって、該食品または飲料は1以上のサーチュイン活性化化合物のサプリメントを含み、ここに、該食品または飲料はブドウ、マルベリー、ブルーベリー、ラズベリー、落花生、乳、酵母またはその抽出物を含まない、食品または飲料。
【請求項40】
哺乳動物による消費に適合した飲料であって、該飲料の8フルイドオンス1人前が、25mgレスベラトロールのサーチュイン活性化効果と同等またはそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有する一定量のサーチュイン活性化化合物を含む飲料。
【請求項41】
哺乳動物による消費に適合した食品であって、該食品の1人前が、100mgレスベラトロールのサーチュイン活性化効果と等しいか、またそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有する一定量のサーチュイン活性化効果を含む食品。
【請求項42】
前記食品が1人前当たり100ないし500kcalを供給する請求項41記載の食品。
【請求項43】
前記サーチュイン活性化化合物が天然に存在する、請求項32ないし36いずれか1項に記載の食品または飲料。
【請求項44】
前記サーチュイン活性化化合物がレスベラトロールまたはニコチンアミドリボシドである請求項37記載の食品または飲料。
【請求項45】
前記サーチュイン活性化化合物が天然には存在しない請求項38ないし42いずれか1項に記載の食品または飲料。
【請求項46】
前記サーチュイン活性化化合物が式1ないし25、30、32ないし65および69ないし88の1つによって表される、請求項38ないし42いずれか1項に記載の食品または飲料。
【請求項47】
哺乳動物による消費に適合した食品または飲料であって、該食品または飲料は1以上の安定化されたサーチュイン活性化化合物のサプリメントを含む食品または飲料。
【請求項48】
前記安定化されたサーチュイン活性化化合物が光、酸素または双方から物理的に保護されたサーチュイン活性化化合物である請求項47記載の食品または飲料。
【請求項49】
前記安定化されたサーチュイン活性化化合物が、1以上のサーチュイン活性化化合物と1以上の抗酸化剤との混合物を含む請求項47記載の食品または飲料。
【請求項50】
前記サーチュイン活性化化合物が天然に存在する請求項48または49記載の食品または飲料。
【請求項51】
前記サーチュイン活性化化合物がレスベラトロールまたはニコチンアミドリボシドである請求項50記載の食品または飲料。
【請求項52】
前記サーチュイン活性化化合物が天然には存在しない請求項48または49記載の食品または飲料。
【請求項53】
前記サーチュイン活性化化合物が式1ないし25、30、32ないし65および69ないし88の1つによって表される請求項48または49記載の食品または飲料。
【請求項54】
前記安定化されたサーチュイン活性化化合物が、1以上の酸素−または光−感受性部分に結合した化学的保護基を含む請求項47記載の食品または飲料。
【請求項55】
さらに、1以上の脂質降下剤、抗肥満剤または抗糖尿病剤、またはその組合せを含む請求項38、39、40、41および47いずれか1項に記載の食品または飲料。
【請求項56】
前記抗肥満剤または抗糖尿病剤がクロム、脂肪結合ポリマー、炭水化物結合ポリマー、リパーゼ阻害剤、熱発生剤、カテコールアミン再摂取阻害剤、甲状腺ホルモン、スタチン、ナイアシン、カンナビノシド受容体モジュレーター、抗痙攣剤およびその組合せから選択される請求項55記載の食品または飲料。
【請求項57】
前記抗肥満剤または抗糖尿病剤が血圧、心拍数または双方を増大させる請求項55記載の食品または飲料。
【請求項58】
18mg/kgレスベラトロールと等しいか、またそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有する一定量のサーチュイン活性化化合物をそれを必要とする被験体に毎日投与することを含む、増大したミトコンドリア活性から利益を受ける被験体において疾患または障害を処置するための方法。
【請求項59】
前記サーチュイン調節化合物が、ミトコンドリア質量を増大させることなくミトコンドリア活性を増加させる請求項58記載の方法。
【請求項60】
前記サーチュイン調節化合物がミトコンドリア質量を増加させる請求項58記載の方法。
【請求項61】
前記サーチュイン活性化化合物がサーチュイン蛋白質のデアセチラーゼ活性を増加させる請求項58記載の方法。
【請求項62】
前記サーチュイン活性化化合物がPGC−1アルファの脱アセチル化を増大させる請求項61記載の方法。
【請求項63】
前記サーチュイン調節化合物が天然に存在する請求項58記載の方法。
【請求項64】
前記サーチュイン活性化化合物がレスベラトロールまたはニコチンアミドリボシドである請求項63記載の方法。
【請求項65】
前記サーチュイン活性化化合物が天然には存在しない請求項58記載の方法。
【請求項66】
前記サーチュイン活性化化合物が式1ないし25、30、32ないし65および69ないし88の1つによって表される請求項65記載の方法。
【請求項67】
さらに、以下:ビタミン、補因子または抗酸化剤の1以上を前記被験体に投与することを含む、請求項58記載の方法。
【請求項68】
さらに、以下:補酵素Q10、L−カルニチン、チアミン、リボフラビン、ナイアシンアミド、葉酸塩、ビタミンE、セレン、リポ酸、またはプレドニゾンの1以上を前記被験体に投与することを含む請求項58記載の方法。
【請求項69】
さらに、疾患または障害の症状を軽減する1以上の薬剤を前記被験体に投与することを含む、請求項58記載の方法。
【請求項70】
前記薬剤が発作、神経障害疼痛または心臓機能不全を軽減する請求項69記載の方法。
【請求項71】
前記障害が、ミトコンドリア活性を減少させる医薬剤の投与に関連する請求項58記載の方法。
【請求項72】
前記医薬剤が逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、またはジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHOD)阻害剤である請求項71記載の方法。
【請求項73】
前記被験体がヒトである請求項58記載の方法。
【請求項74】
前記サーチュイン活性化化合物が毎日1回投与される請求項58記載の方法。
【請求項75】
前記サーチュイン活性化化合物が毎日2回または3回投与される請求項58記載の方法。
【請求項76】
前記サーチュイン活性化化合物が持続放出形態で投与される請求項58記載の方法。
【請求項77】
治療上有効量の少なくとも1つのサーチュイン活性化化合物を被験体に投与することを含む、運動性能または筋肉持続性を増強させるか、疲労を減少させるか、または疲労からの回復を増大させるための方法。
【請求項78】
前記サーチュイン調節化合物がミトコンドリア活性を増加させる請求項77記載の方法。
【請求項79】
前記サーチュイン調節化合物がミトコンドリア質量を増加させる請求項77記載の方法。
【請求項80】
前記サーチュイン活性化化合物がサーチュイン蛋白質のデアセチラーゼ活性を増加させる請求項77記載の方法。
【請求項81】
前記サーチュイン活性化化合物がPGC−1アルファの脱アセチル化を増加させる請求項80記載の方法。
【請求項82】
前記サーチュイン調節化合物が天然に存在する請求項77記載の方法。
【請求項83】
前記サーチュイン活性化化合物がレスベラトロールまたはニコチンアミドリボシドである請求項82記載の方法。
【請求項84】
前記サーチュイン活性化化合物が天然には存在しない請求項77記載の方法。
【請求項85】
前記サーチュイン活性化化合物が式1ないし25、30、32ないし65および69ないし88の1つによって表される請求項84記載の方法。
【請求項86】
前記被験体がヒトである請求項77記載の方法。
【請求項87】
前記ヒトが運動選手である請求項86記載の方法。
【請求項88】
前記治療上有効量が、18mg/kgレスベラトロールと等しいか、またそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有するサーチュイン活性化化合物の量である請求項77記載の方法。
【請求項89】
前記サーチュイン活性化化合物が毎日1回投与される請求項88記載の方法。
【請求項90】
前記サーチュイン活性化化合物が毎日2回または3回投与される請求項88記載の方法。
【請求項91】
前記サーチュイン活性化化合物が持続放出形態で投与される請求項77記載の方法。
【請求項92】
前記疲労が化学治療剤の投与に関連する請求項77記載の方法。
【請求項93】
18mg/kgレスベラトロールと等しいか、またそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有する一定量のサーチュイン活性化化合物をそれを必要とする被験体に毎日投与することを含む、運動性能または筋肉持続性が低下する状態を処置または予防するための方法。
【請求項94】
前記状態が筋ジストロフィ、神経筋障害、マッカードル病、重症筋無力症、筋肉負傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、または加齢性筋肉減少症である請求項93記載の方法。
【請求項95】
18mg/kgレスベラトロールと等しいか、またそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有する一定量のサーチュイン活性化化合物をそれを必要とする被験体に毎日投与することを含む、低酸素症または虚血症に関連する筋肉組織損傷を処置または予防するための方法。
【請求項96】
治療上有効量のサーチュイン活性化化合物を被験体に投与することを含む、被験体において筋肉ATPレベルを増加させるための方法。
【請求項97】
前記治療上有効量が、18mg/kgレスベラトロールと等しいか、またそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有する前記サーチュイン活性化化合物の量である、請求項96記載の方法。
【請求項98】
18mg/kgレスベラトロールと等しいか、またそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有する一定量のサーチュイン活性化化合物をそれを必要とする被験体に毎日投与することを含む、被験体において細胞死または老化に関連する疾患または障害を処置または予防するための方法。
【請求項99】
前記老化に関連する疾患が発作、心臓血管疾患、関節炎、高血圧、またはアルツハイマー病である請求項98記載の方法。
【請求項100】
18mg/kgレスベラトロールと等しいか、またそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有する一定量のサーチュイン活性化化合物を毎日被験体に投与することを含む、被験体の寿命を延長するための方法。
【請求項101】
18mg/kgレスベラトロールと等しいか、またはそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有する一定量のサーチュイン活性化化合物をそれを必要とする被験体に毎日投与することを含む、被験体において神経変性障害を処置または予防するための方法。
【請求項102】
前記神経変性障害がアルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS;ルー・ゲーリグ病)、びまん性レヴィー小体病、舞踏病有棘赤血球増加症、原発性側索硬化症、多発性硬化症(MS)およびフリートライヒ運動失調よりなる群から選択される請求項101記載の方法。
【請求項103】
18mg/kgレスベラトロールと等しいか、またはそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有する一定量のサーチュイン活性化化合物をそれを必要とする被験体に毎日投与することを含む、被験体において血液凝固障害を処置または予防するための方法。
【請求項104】
前記血液凝固障害が血栓塞栓症、深静脈血栓症、肺塞栓症、発作、心筋梗塞、流産、抗トロンビンIII欠乏に伴う血栓形成傾向、プロテインC欠乏症、プロテインS欠乏症、活性化されたプロテインCに対する抵抗性、異常フィブリノーゲン血症、フィブイン溶解障害、ホモシステイン尿症、妊娠、炎症障害、骨髄増殖障害、動脈硬化症、狭心症、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、癌転移、鎌状赤血球症、糸球体腎炎、薬物誘導血小板減少症、および治療血餅溶解、あるいは血管形成術または外科的処置のような手法の間または後の再閉塞よりなる群から選択される請求項103記載の方法。
【請求項105】
18mg/kgレスベラトロールと等しいか、またそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有する一定量のサーチュイン活性化化合物をそれを必要とする被験体に毎日投与することを含む、眼の疾患または障害を処置または予防するための方法。
【請求項106】
前記眼の疾患または障害が視覚損傷、緑内障、視神経炎、黄斑変性、または前方虚血性視神経障害よりなる群から選択される請求項105記載の方法。
【請求項107】
前記視覚損傷が視神経または中枢神経系に対する損傷によって引き起こされる請求項106記載の方法。
【請求項108】
前記損傷が高い眼内圧力、視神経の腫脹、または虚血症によって引き起こされる請求項107記載の方法。
【請求項109】
前記視覚損傷が網膜損傷によって引き起こされる請求項106記載の方法。
【請求項110】
前記損傷が、網膜への血流の障害、または黄斑の破壊によって引き起こされる請求項109記載の方法。
【請求項111】
18mg/kgレスベラトロールと同等な、またはそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有する一定量のサーチュイン活性化化合物をそれを必要とする被験体に毎日投与することを含む、化学治療剤誘導神経障害を処置または予防するための方法。
【請求項112】
前記化学治療剤がビンカーアルカノイドまたはシスプラチンを含む請求項111記載の方法。
【請求項113】
18mg/kgレスベラトロールと同等な、またはそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有する一定量のサーチュイン活性化化合物をそれを必要とする被験体に毎日投与することを含む、虚血性事象または疾患に関連する神経障害を処置または予防するための方法。
【請求項114】
前記虚血性事象が発作、(鬱血性心不全または心筋梗塞を含めた)冠動脈心臓疾患、発作、気腫、出血性ショック、不整脈(例えば、心房細動)、末梢血管疾患、または移植関連傷害である請求項113記載の方法。
【請求項115】
18mg/kgレスベラトロールと同等な、またはそれよりも大きなサーチュイン活性化効果を有する一定量のサーチュイン活性化化合物をそれを必要とする被験体に毎日投与することを含む、ポリグルタミン疾患を処置または予防するための方法。
【請求項116】
前記ポリグルタミン疾患が脊髄延髄筋萎縮(ケネディー病)、ハンチントン病、室頂核脳幹淡蒼球萎縮(ホーリバー症候群)、脊髄小脳運動失調1型、脊髄小脳運動失調2型、脊髄小脳運動失調3型(マチャド−ヨセフ病)、脊髄小脳運動失調6型、脊髄小脳運動失調7型、または脊髄小脳運動失調17型である請求項115記載の方法。
【請求項117】
前記方法が、さらに、治療上有効量のHDAC I/II阻害剤を投与することを含む請求項115記載の方法。
【請求項118】
前記化合物がサーチュイン蛋白質のレベルまたは活性の内の少なくとも1つを増加させる請求項98ないし117いずれか一記載の方法。
【請求項119】
前記化合物がサーチュイン蛋白質のデアセチラーゼ活性を増加させる請求項118記載の方法。
【請求項120】
前記サーチュイン蛋白質が哺乳動物蛋白質である請求項118記載の方法。
【請求項121】
前記サーチュイン蛋白質がヒトSIRT1である請求項118記載の方法。
【請求項122】
前記サーチュイン蛋白質がヒトSIRT3である請求項118記載の方法。
【請求項123】
前記化合物が、SIRT1および/またはSIRT3蛋白質の脱アセチル化活性を増加させるのに有効な化合物の濃度にて、以下の活性:PI3−キナーゼの阻害、アルドレダクターゼの阻害、チロシンキナーゼの阻害、EGFRチロシンキナーゼのトランス活性化、冠動脈拡張、または鎮痙活性の1以上を実質的に有さない、請求項118記載の方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15A】
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【図15B】
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【図15C】
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【図15D】
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【図15E】
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【図15F】
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【図15G】
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【図16】
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【図17】
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【図18】
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【図19】
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【図20】
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【図21】
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【図22】
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【図23】
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【図24】
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【図25】
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【図26】
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【図27】
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【図28】
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【図29】
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【図30】
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【図31】
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【図32】
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【図33】
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【図34】
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【図35】
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【図36】
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【図37】
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【図38】
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【公表番号】特表2009−500357(P2009−500357A)
【公表日】平成21年1月8日(2009.1.8)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−519734(P2008−519734)
【出願日】平成18年7月7日(2006.7.7)
【国際出願番号】PCT/US2006/026272
【国際公開番号】WO2007/008548
【国際公開日】平成19年1月18日(2007.1.18)
【出願人】(507239341)サートリス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (32)
【Fターム(参考)】