複素環式化合物
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲｘは本明細書において定義されたとおりである）
の化合物またはその医薬上許容される誘導体、かかる化合物の調製法、かかる化合物を含有する医薬組成物、およびかかる化合物の医薬における使用。
【化１】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲｘは本明細書において定義されたとおりである）
の化合物またはその医薬上許容される誘導体、かかる化合物の調製法、かかる化合物を含有する医薬組成物、およびかかる化合物の医薬における使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は複素環式化合物、その調製法、これらを含有する医薬組成物および医薬におけるその使用、特にＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用が介在する疾患の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
ＥＰ１受容体は７−膜貫通受容体であり、その天然のリガンドはプロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２は他のＥＰ受容体（ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４型）に対しても親和性を有する。ＥＰ１受容体は平滑筋収縮、疼痛（特に炎症性疼痛、神経因性疼痛および内臓痛）、炎症、アレルギー活性、腎臓調節および胃または腸粘液分泌と関連する。本発明者らは、ＥＰ１受容体に対して高い親和力で結合する新規化合物群を見いだした。
【０００３】
プロスタノイド受容体ならびに最も一般的に用いられる選択的作用物質および拮抗物質のキャラクタライゼーションおよび治療関連性が多くの総論に記載されている：Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，およびＶｅｌｏ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９６、第１４章、１３７−１５４およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６、１４、８３−８７およびＰｒｏｓｔａｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｓ Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９，７９（４）、１１９３−１２６。Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４、１１２、７３５−７４０の記事は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、マウス脊髄においてＥＰ１受容体サブタイプにより異痛に、そしてＥＰ２およびＥＰ３受容体により痛覚過敏に作用することを示唆している。さらに、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００１、１０７（３）、３２５の記事は、ＥＰ１ノックアウトマウスにおいて痛覚感受性応答は約５０％減少することを示している。Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ａｎｄ Ａｎａｌｇｅｓｉａからの２つの論文は、ＥＰ１受容体拮抗物質（ＯＮＯ−８７１１）は慢性狭窄損傷のラットモデルにおいて痛覚過敏および異痛を軽減し（２００１、９３、１０１２−７）、同拮抗物質は手術後痛の齧歯類モデルにおける機械的痛覚過敏を抑制する（２００１、９２、２３３−２３８）ことが示されている。Ｓ．Ｓａｒｋａｒらは、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００３、１２４（１）、１８−２５において、痛覚過敏のヒトモデルにおける内臓痛の治療におけるＥＰ１受容体拮抗物質の有効性を証明している。かくして、どのプロスタグランジンＥ受容体サブタイプを考慮するかによって、選択的プロスタグランジンリガンド、作用物質または拮抗物質は、通常の非ステロイド系抗炎症薬と類似した抗炎症性、解熱性、および鎮痛性を有し、加えて、ホルモンにより誘発される子宮収縮を阻害し、抗癌効果を有する。これらの化合物は、無差別のシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるＮＳＡＩＤのメカニズムに基づく副作用のいくつかを誘発する可能性が減少している。特に、化合物は胃腸毒性の可能性が減少し、腎臓副作用の可能性が減少し、出血時間を減少させる効果を有し、アスピリン感受性喘息患者において喘息発作を誘発する可能性を減少させる。さらに、潜在的に有用なプロスタグランジン経路を使わないことにより、これらの薬剤はＮＳＡＩＤおよび／またはＣＯＸ−２阻害剤よりも有効性が向上し得る。
【０００４】
Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９９４、２６７、Ｒ２８９−Ｒ−２９４）において、研究により、ラットにおけるＰＧＥ２−誘発性高体温が主にＥＰ１受容体により媒介されることが示唆されている。
ＷＯ９６／０６８２２（１９９６年３月７日）、ＷＯ９６／１１９０２（１９９６年４月２５日）、ＥＰ７５２４１−Ａ１（１９９７年１月８日）、ＷＯ０１／１９８１４（２００１年３月２２日）、ＷＯ０３／０８４９１７（２００３年１０月１６日）、ＷＯ０３／１０１９５９（２００３年１２月１１日）およびＷＯ２００４／０３９７５３（２００４年５月１３日）はプロスタグランジン性疾患の治療において有用である化合物を開示している。
【特許文献１】ＷＯ９６／０６８２２
【特許文献２】ＷＯ９６／１１９０２
【特許文献３】ＥＰ７５２４１−Ａ１
【特許文献４】ＷＯ０１／１９８１４
【特許文献５】ＷＯ０３／０８４９１７
【特許文献６】ＷＯ０３／１０１９５９
【特許文献７】ＷＯ２００４／０３９７５３
【非特許文献１】Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，およびＶｅｌｏ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９６、第１４章、１３７−１５４
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６、１４、８３−８７
【非特許文献３】Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ およびＦｕｎｃｔｉｏｎ，Ｓ Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９，７９（４）、１１９３−１２６
【非特許文献４】Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４、１１２、７３５−７４０
【非特許文献５】Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００１、１０７（３）、３２５
【非特許文献６】Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ およびＡｎａｌｇｅｓｉａ、２００１、９３、１０１２−７
【非特許文献７】Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ａｎｄ Ａｎａｌｇｅｓｉａ、２００１、９２、２３３−２３８
【非特許文献８】Ｓ．Ｓａｒｋａｒら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００３、１２４（１）、１８−２５
【非特許文献９】Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９９４、２６７、Ｒ２８９−Ｒ−２９４）
【０００５】
（発明の開示）
新規ヘテロサイクリル誘導体が意外にもＥＰ３受容体よりもＥＰ１受容体について選択性であり、従ってＥＰ１受容体でＰＧＥ２の作用により媒介される状態の治療において有用であることが示唆される。このような状態は、疼痛、または炎症性疾患、免疫障害、骨疾患、神経変性疾患または腎疾患を包含する。
【０００６】
従って、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
（式中：
Ａは任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロサイクリル環、または任意に置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル基を表す；
Ｂはフェニルまたはピリジル環を表す；
Ｄは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の複素原子を含有する任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロサイクリル環（ここにおいて、ＸおよびＹはそれぞれ独立してＮおよびＣから選択される）を表す；
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表す；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、任意に置換されていてもよい二環式複素環または任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、任意に置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または任意に置換されていてもよいヘテロアリールを表す；
ＲＸは任意に置換されていてもよいアルキルであって、非末端炭素原子の１または２個は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎ（ここにおいて、ｎは０、１、または２である）から独立して選択される基により任意に置換されていてもよいもの；任意に置換されていてもよいアルケニル；または任意に置換されていてもよいアルキニルであるか：またはＲＸは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールを表す；
Ｒ４は、水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ５は、水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ６は、水素または任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、任意に置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７を表す；
Ｒ７は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリールまたは任意に置換されていてもよいアリールを表す；
ＱａおよびＱｂはそれぞれ独立して、水素およびＣＨ３から選択される；
ここにおいて、Ａが６員環である場合、Ｒ１置換基およびＤ環は互いに対して１，２−、１，３−または１，４−の炭素原子に結合し、Ａが５員環または二環式ヘテロサイクリル基である場合、Ｒ１置換基およびＤ環は、互いに対して１，２−または１，３−の置換可能な炭素原子に結合する）の化合物およびその誘導体（ただし、Ｄはイミダゾリル、チエニル、
【化２】
（式中、ＡおよびＢは前記定義のとおりである）でないとする））を提供する。
【０００７】
一態様において、ＸおよびＹはそれぞれＣである。
好適には、Ａはピリジルまたは任意に置換されていてもよいフェニルを包含する。
Ａの例としては、任意に置換されていてもよいフェニルが挙げられる。
Ａの任意の置換基は、ＮＨＣＯＣ１−４アルキルを包含する。
Ｂがピリジルである場合、好ましくは、ピリジンＮ原子は、シクロペンテンまたはＺ置換基のいずれかを有する環炭素に隣接している。
好適には、Ｄは：
【化３】
を包含し、これらは全て任意に置換されていてもよい。
【０００８】
Ｄの任意の置換基は、Ｃ１−４アルキルおよびオキソを包含する。Ｄは最高４個のまでの任意の置換基、例えば１または２個の置換基で置換されていてもよい。
好ましくは、Ｄは：
【化４】
を包含する。
【０００９】
好適にはＲ１はＣＯ２Ｈを包含する。
好ましくは、ＺはＯである。
好適にはＲ２ａおよびＲ２ｂは、水素、ハロ、および任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、例えばＣＦ３から選択される。
好ましくは、Ｒ２ａは水素である。
好ましくは、Ｒ２ｂは水素、ハロ、またはＣＦ３を表す。
好ましくは、Ｒ２ｂはＺ置換基に対して１，４−、Ｄ環に対して１，３−の位置にある。
好適には、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルである。
好適には、Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルを包含する。
好適には、Ｒ６は水素、およびＣ１−４アルキルを包含する。
【００１０】
好適には、Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルを包含する。
好適には、Ｒｘは、任意に置換されていてもよいアルキル基である場合、Ｃ１−８アルキルを包含する。
好適には、Ｒｘは、ハロゲンから選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣＨ２フェニルである。
Ｑａの好適な例は水素である。
Ｑｂの好適な例は水素である。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は次のものを包含する：
３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸；
３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸；
３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸；
３−｛５−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸；
３−｛５−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸；
３−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−４−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−安息香酸；
３−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸；
３−｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸；
３−｛３−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸；および
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸；
およびその誘導体。
式（Ｉ）のさらに別の化合物は、６−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−２−ピリジンカルボン酸およびその誘導体である。
本発明の化合物は、ＥＰ３よりもＥＰ１に関して選択性である。
式（Ｉ）の化合物はその医薬上許容される誘導体を包含する。
【００１２】
特に記載しない限り、本発明は次の定義を用いて記載される。
「医薬上許容される誘導体」とは、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、あるいは塩またはエステルの溶媒和物、あるいは受容者に投与されると式（Ｉ）の化合物を（直接または間接的に）提供できる任意の他の化合物を意味する。
当業者らには、医薬上許容される誘導体を提供するために式（Ｉ）の化合物を化合物中の任意の官能基で修飾することができ、式（Ｉ）の化合物を１以上の位置で誘導体化することができることは理解されるであろう。
医薬用途に関して、前記の塩は医薬上許容される塩であるが、他の塩も、例えば式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩において使用できる。
【００１３】
医薬上許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１−１９により記載されているものを包含する。「医薬上許容される塩」なる用語は、無機塩基および有機塩基を包含する医薬上許容される塩基から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特別な塩はナトリウム塩である。医薬上許容される有機塩基から誘導される塩は、第一、第二、および第三アミン；天然に存在する置換アミンをはじめとする置換アミン；および環状アミンの塩を包含する。特定の医薬上許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂からも形成することができる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を包含する医薬上許容される酸から調製することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形態または非結晶形態で調製することができ、結晶ならば任意に水和または溶媒和することができる。本発明は、化学量論的水和物ならびに様々な量の水を含有する化合物もその範囲内に含む。
好適な溶媒和物は医薬上許容される溶媒和物、例えば水和物を包含する。
溶媒和物は化学量論的溶媒和物および非科学量論的溶媒和物を包含する。
「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、さらに好ましくは、フッ素、塩素および臭素を表すために用いられる。
ある基またはある基の一部としての「アルキル」なる用語は、直鎖、分岐鎖または環状アルキル基またはその組み合わせを意味する。本明細書において特に定義しない限り、アルキルの例は、Ｃ１−８アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはその組み合わせを包含する。
【００１５】
ある基またはある基の一部としての「アルコキシ」なる用語は、直鎖、分岐鎖または環状アルコキシ基を意味する。本明細書において特に定義しない限り、アルコキシの例は、Ｃ１−８アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシを包含する。
「アルケニル」なる用語は、表示された数の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖構造およびその組み合わせを意味し、ここにおいて、水素は追加の炭素−炭素により置換されていてもよい。Ｃ２−８アルケニルは、例えば、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどを包含する。
【００１６】
「アルキニル」なる用語は、表示された数の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖構造およびその組み合わせと意味する。Ｃ２−８アルキニルは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを包含する。
ある基またはある基の一部としての「ヘテロサイクリル」なる用語は、特に規定しない限り、芳香族または非芳香族５または６員環であって、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の複素原子を含有し、置換されていないかまたは例えば、最高３個、好ましくは１または２個の置換基で置換されているものを意味する。５員ヘテロサイクリル基の例としては、フリル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリルまたはテトラゾリルが挙げられる。６員ヘテロサイクリル基の例は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはテトラジニルである。
【００１７】
「二環式ヘテロサイクリル」なる用語は、本明細書において用いられる場合、最高４個まで、好ましくは１または２個の、酸素、窒素および硫黄から選択される複素原子を含む縮合二環式芳香族または非芳香族二環式ヘテロサイクリル環系を意味する。各環は、４〜７、好ましくは５または６個の環原子を含むことができる。二環式複素芳香族環系は、炭素環式環を含むことができる。二環式ヘテロサイクリル基の例としては、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリル、ベンズトリアゾリルまたはナフチリジニルが挙げられる。
ある基またはある基の一部としての「アリール」なる用語は、５または６員芳香環、例えば、フェニル、または環の少なくとも１つが芳香族である７〜１２員二環式環系、例えば、ナフチルを意味する。アリール基は最高４個まで、好ましくは１〜３個の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、アリール基はフェニルである。
【００１８】
ある基またはある基の一部としての「ヘテロアリール」なる用語は、単環式５または６員芳香環、あるいは２つのかかる単環式５または６員芳香環を含む縮合二環式芳香環系を意味する。これらのヘテロアリール環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１以上の複素原子を含有し、ここにおいてＮ−オキシド、酸化硫黄および二酸化硫黄が許容される複素原子置換である。ヘテロアリール基は１以上の置換基、例えば、１または２個の置換基により任意に置換されていてもよい。本明細書において用いられる「ヘテロアリール」の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、およびインダゾリルが挙げられる。
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の任意の置換基には、特に前記で規定しない限り、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣ１−６アルキル、ＮＨ２、（Ｏ）、ＯＣ１−６アルキル、フェニルまたはハロ、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＦが含まれる。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、１以上の任意の置換基、例えば、最高で５、４、３、２または１までの任意の置換基で置換することができる。特別な置換アルキル基としては、１以上のフッ素原子により置換され、過フッ素化までのもの、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨ２ＣＦ３、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
【００１９】
アルコキシ基の任意の置換基は、前記で特に規定しない限り、ＯＨ、およびハロ、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＦを包含する。アルコキシ基は、１以上の任意の置換基、例えば最高で５、４、３、または２までの任意の置換基で置換することができる。
アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基の任意の置換基は、前記で特に規定しない限り、ハロゲン；Ｃ１−６アルキル；およびＣ１−６アルコキシから選択される１または２個の置換基を含む。
複素原子窒素はＣ１−８アルキル基の炭素原子と置換するか、または窒素がヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたは二環式ヘテロサイクリル基において存在する場合、窒素原子は、適当ならば、水素およびＣ１−６アルキル、好ましくは水素およびＣ１−６アルキル、さらに好ましくは水素から選択される１または２個の置換基により置換される。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は以下のスキームおよび実施例に記載するようにして調製することができる。以下の方法は本発明のもう一つ別の態様を形成する。
例えば、ＸおよびＹがそれぞれＣである式（Ｉ）の化合物である式（Ｉａ）の化合物は、以下の一般的経路により調製することができる：
【化５】
（式中、Ｌ１およびＬ２はそれぞれ脱離基、例えば、ハロ、またはトリフレートを表す；Ｌ３およびＬ４はそれぞれ活性化基、例えば、ボロン酸を表す；Ｐは任意の保護基である；Ｄは、Ｎ
ＳおよびＯから選択される１または２個の複素原子を含有する任意に置換されていてもよい５または６員複素環である；Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ＺおよびＲｘは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）。Ｌ１はＬ１ａに変換することができ、Ｌ２はＬ２ａに変換することができ、ここにおいて、Ｌ１ａおよびＬ２ａはそれぞれ活性化基、例えばボロン酸を表し、この場合において、Ｌ３およびＬ４はそれぞれハロまたはトリフレートを表すことができる。
【００２１】
Ｒ１がＣＯ２Ｈである場合、Ｐの例としては、メチル、エチルまたは任意に置換されていてもよいベンジルエステルが挙げられる。
式（ＩＩ）の化合物の脱保護に関する好適な反応条件は、水性エタノール性水酸化ナトリウム溶液中での加熱を含む。
式（ＶＩ）の化合物の式（Ｖ、Ｌ３は−Ｂ（ＯＨ）２である）のボロン酸との反応、または式（ＩＶ）の化合物の式（ＩＩＩ、Ｌ４は−Ｂ（ＯＨ）２である）のボロン酸との反応の好適な反応条件は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および無機塩基、例えば、炭酸カリウムと共に、溶媒、例えばエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、トルエンおよびエタノール（好ましくは１：１の比）中で加熱することを含む。
【００２２】
従って、本発明は式（Ｉａ）：
【化６】
（式中：
Ａは任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロサイクリル環、または任意に置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル基を表す；
Ｂはフェニルまたはピリジル環を表す；
Ｄは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の複素原子を含有する任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロサイクリル環を表す；
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表す；
Ｒ１はＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、任意に置換されていてもよい二環式複素環または任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、任意に置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または任意に置換されていてもよいへテロアリールを表す；
Ｒｘは、任意に置換されていてもよいアルキル（ここにおいて非末端炭素原子の１または２個はＮＲ４、ＯおよびＳＯｎ（ここにおいて、ｎは０、１または２である）から独立して選択される基により任意に置換されていてもよい）；任意に置換されていてもよいアルケニル；または任意に置換されていてもよいアルキニルを表すか：あるいはＲｘは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールを表す；
Ｒ４は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ５は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ６は水素または任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいへテロアリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、任意に置換されていてもよいＳＯ２へテロアリール、ＣＮ、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂへテロアリールまたはＣＯＲ７を表す；
Ｒ７は水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいへテロアリールまたは任意に置換されていてもよいアリールを表す；
ＱａおよびＱｂはそれぞれ独立して水素およびＣＨ３から選択される；
ここにおいて、Ａが６員環である場合、Ｒ１置換基およびＤ環は互いに１，２−、１，３−または１，４−である炭素原子に結合し、Ａが５員環または二環式ヘテロサイクリル基である場合、Ｒ１置換基およびＤ環は互いに１，２−または１，３−である置換可能な炭素原子に結合する）の化合物またはその誘導体の調製法であって：
式（ＩＶ）：
【化７】
（式中、Ａ、ＤおよびＲ１は式（Ｉａ）の化合物について前記定義のとおりであり、Ｌ１は脱離基であり、Ｐは任意の保護基である）
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化８】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｂ、Ｚ、およびＲｘは式（Ｉ）の化合物について前記定義のとおりであり、Ｌ４は活性化基である）の化合物と反応させ；
必要に応じて、
１つのＡ基をもう１つ別のＡ基に変換する；および／または
１つのＲｘ基をもう１つ別のＲｘ基に変換する；
そして必要ならば、次の任意の工程：
脱保護を行う工程；および／または
１つのＲ１基をもう１つ別のＲ１基に変換する工程；および／または
このようにして形成された式（Ｉａ）の化合物の誘導体を形成する工程を任意の順序で行うことを含む方法も提供する。
【００２３】
別法として、式（Ｉａ）の化合物は以下に記載する経路に従って調製することができる：
【化９】
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＰは前記定義のとおりであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｚ、およびＲｘは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）。Ｌ１はＬ１ａに変換することができ、Ｌ２はＬ２ａに変換することができ、ここにおいて、Ｌ１ａおよびＬ２ａはそれぞれ活性化基、例えばボロン酸を表し、この場合、Ｌ３およびＬ４はハロまたはトリフレートであり得る。
【００２４】
従って、本発明は、式（Ｉａ）：
【化１０】
（式中：
Ａは任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロサイクリル環、または任意に置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル基を表す；
Ｂはフェニルまたはピリジル環を表す；
Ｄは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の複素原子を含有する任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロサイクリル環を表す；
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表す；
Ｒ１はＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、任意に置換されていてもよい二環式複素環または任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して水素、ハロ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、任意に置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または任意に置換されていてもよいへテロアリールを表す；
Ｒｘは任意に置換されていてもよいアルキル（ここにおいて、１または２個の非末端炭素原子は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎ（式中、ｎは０、１または２である）から独立して選択される基によって任意に置換されていてもよい）；任意に置換されていてもよいアルケニル；または任意に置換されていてもよいアルキニルを表すか：またはＲｘは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールを表す；
Ｒ４は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ５は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ６は水素または任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいへテロアリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、任意に置換されていてもよいＳＯ２へテロアリール、ＣＮ、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂへテロアリールまたはＣＯＲ７を表す；
Ｒ７は水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいへテロアリールまたは任意に置換されていてもよいアリールを表す；
ＱａおよびＱｂはそれぞれ独立して水素およびＣＨ３から選択される；
ここにおいて、Ａが６員環である場合、Ｒ１置換基およびＤ環は、互いに１，２−、１，３−または１，４−である炭素原子に結合し、Ａが５員環または二環式ヘテロサイクリル基である場合、Ｒ１置換基およびＤ環は互いに１，２−または１，３−である炭素原子に結合する）
の化合物またはその誘導体の調製法であって：
式（ＶＩＩ）：
【化１１】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｂ、Ｄ、ＲｘおよびＲ１は式（Ｉａ）の化合物について前記定義のとおりであり、Ｌ２は脱離基である）
の化合物を式（Ｖ）：
【化１２】
（式中、Ｒ１、およびＡは式（Ｉ）の化合物について前記定義のとおりであり、Ｌ３は脱離基であり、Ｐは任意の置換基である）
の化合物と反応させることを含み；
必要に応じて、
１つのＡ基をもう１つ別のＡ基に変換する；および／または
１つのＲｘ基をもう１つ別のＲｘ基に変換する；
そして必要ならば、次の任意の工程：
脱保護を行う工程；および／または
１つのＲ１基をもう１つ別のＲ１基に変換する工程；および／または
このようにして形成された式（Ｉａ）の化合物の誘導体を形成する工程を任意の順序で行うことを含む方法も提供する。
【００２５】
中心のＤ環が１位でＡ、５位でＢにより置換された１Ｈ−ピラゾールである式（Ｉ）の化合物である式（Ｉｂ）の化合物は、以下の一般的経路により調製することができる：
【化１３】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｚ、およびＲｘは式（Ｉ）の化合物について前記定義のとおりであり、Ｒはエステル形成基、例えば、Ｃ１−４アルキルであり、Ｐは任意の保護基である）。
【００２６】
Ｒ１がＣＯ２Ｈである場合、好適な保護基Ｐはエステル形成基、例えば、Ｃ１−４アルキルまたは任意に置換されていてもよいベンジルである。式（ＩＩ）の化合物の脱保護の好適な反応条件は、例えばエタノール性水酸化ナトリウム溶液中で加熱することにより行われる加水分解、または水素添加を含む。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（Ｉｂ）の化合物への変換に好適な条件は、窒素雰囲気下、１９０〜２２−℃で加熱することを含む。
ヒドラジン（Ｘ）またはその塩の式（ＸＩ）の化合物との反応の好適な反応条件は、溶媒、例えば、Ｃ１−４アルコール、例えばメタノール中、還流温度で加熱することを含む。
式（ＸＩ）の化合物を調製するための好適な反応条件は、式（ＸＩＩ）のメチルケトンをジアルキルオキサレート、例えば、ジメチルオキサレートとＣ１−４アルコール、例えば、メタノール中、ナトリウムアルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドの存在下で反応させることを含む。
【００２７】
従って、本発明は、式（Ｉｂ）：
【化１４】
（式中：
Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲｘは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）
の化合物またはその誘導体の調製法であって：
式（ＸＩ）：
【化１５】
（Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｂ、Ｒｘ、およびＺは式（Ｉｂ）の化合物について前記定義のとおりであり、Ｒはエステル形成基である）
の化合物を、式（Ｘ）：
【化１６】
（式中、Ｒ１およびＡは式（Ｉｂ）の化合物について前記定義のとおりであり；Ｐは任意の保護基である）
の化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＸ）
【化１７】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒｘ、Ｒ１、ＲおよびＰは前記定義のとおりである）
の化合物を得、もし必要ならば、脱保護を行い；そして
脱炭酸反応を行い；
もし必要ならば、１つのＲ１基をもう１つ別のＲ１基に変換し；および／または
このようにして形成された式（Ｉｂ）の化合物の誘導体を形成することを含む方法も提供する。
【００２８】
中心のＤ環が２位でＡにより、また１位でＢにより置換されている１Ｈ−ピロリルである式（Ｉ）の化合物である式（Ｉｃ）の化合物は、以下の一般的経路により調製することができる：
【化１８】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ＺおよびＲｘは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルから選択され、Ｐは任意の保護基である）。
【００２９】
Ｒ１がＣＯ２Ｈである場合、好適な保護基Ｐはエステル形成基、例えば、Ｃ１−４アルキルまたは任意に置換されていてもよいベンジルである。式（ＩＩ）の化合物の脱保護に好適な反応条件は、例えば、エタノール性水酸化ナトリウム溶液中で加熱することにより行われる加水分解、または水素添加を含む。
式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＩＩ）のピロールを得るための好適な反応条件は、酸性触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸とともに、溶媒、例えばトルエン中で加熱することを含む。ピロール合成についての総説は、例えば、Ａ．Ｔｒｉｅｂｓ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９５７、９０、７９−８４、Ｅ．Ｂａｌｔａｚｚｉら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９６３、６３、５１１、およびＲ．Ａ．Ｊｏｎｅｓ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７０、１１、３８３において見いだすことができる。
式（ＸＶ）の化合物の調製に好適な反応条件は、式（ＸＶＩ）の化合物を好適なビニルケトン、例えば、メチルビニルケトンと、３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミドおよび塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、溶媒中、Ｃ１−４アルコール、例えば、エタノール中、還流温度で反応させることを含む。
【００３０】
従って、本発明は、式（Ｉｃ）：
【化１９】
（式中：
Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ＺおよびＲｘは式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりであり、およびＲ８およびＲ９は独立して水素、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルから選択される）
の化合物またはその誘導体を調製する方法であって：
式（ＸＶ）：
【化２０】
（式中、Ａ、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１は式（Ｉｃ）の化合物について前記定義のとおりであり、Ｐは任意の保護基である）
の化合物を式（ＸＩＶ）：
【化２１】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｂ、Ｚ、およびＲｘは（Ｉｃ）の化合物について前記定義のとおりであり；Ｐは任意の保護基である）
の化合物と反応させ；
必要ならば：
１つのＡ基をもう１つ別のＡ基に変換し；および／または
１つのＲｘ基をもう１つ別のＲｘ基に変換し；
必要ならば、次の任意の工程：
脱保護を行う工程；および／または
１つのＲ１基をもう１つ別のＲ１基に変換する工程；および／または
このようにして形成された式（Ｉｃ）の化合物の誘導体を形成する工程
を任意の順序で行うことを含む方法も提供する。
【００３１】
Ｒ１基は、当業者に公知の通常の有機変換の使用によりもう１つ別のＲ１基に変換することができる。例えば、Ｒ１＝ＣＯ２Ｈは、例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ ０−４７１−１９０３１−４において記載されているようなアミドを調製するための常法により、アミド、例えば、ＣＯＮＨＣＱａＱｂアリールまたはＣＯＮＨＣＱａＱｂへテロアリール（ここにおいて、ＱａおよびＱｂは水素またはＣＨ３である）に変換することができる。
式（ＩＩＩ）および式（Ｖ）のボロン酸の調製よび反応は、Ｓｕｚｕｋｉら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８１、１１、５１３；Ｍａｒｔｉｎら、Ａｃｔａ．Ｃｈｉｍ．Ｓｃａｎｄ．、１９９３、４７、２２１；およびＭｉｙａｕｒａら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９５、９５、２４５７において総説がある。例えば、２−ベンジルオキシ−５−クロロフェニルボロン酸は、２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ヨードベンゼンから調製することができる。２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ヨードベンゼンは、４−クロロ−２−ヨードアニソールから、公知方法にしたがって、脱メチル化し、続いてベンジル化することにより調製することができる。
【００３２】
反応中間体および式（Ｉ）の化合物における置換基は、当業者に公知の従来の方法により他の置換基に変換することができる。変換できる置換基の例は、１つのＲｘ基からもう１つ別のＲｘ基；およびＡ基上の１つの置換基からＡ基上のもう１つ別の置換基を含む。かかる変換の例は、アミノ基を得るためのニトロ基の還元；アミノ基のアルキル化およびアミド化；エステルの加水分解、ヒドロキシ基およびアミノ基のアルキル化；およびカルボン酸のアミド化およびエステル化を含む。このような変換は、当業者に周知であり、例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ ０−４７１−１９０３１−４に記載されている。
【００３３】
例えば、Ｒｘがｐ−メトキシベンジルである場合、例えば、ＨＣｌ／ジオキサンまたはＨＢｒ／酢酸などの酸を用いるか、またはナトリウムメタンチオレートを用いてエーテルの開裂を行い、フェノールまたはピリジノールを得る。Ｒｘがメチルである場合、例えばナトリウムメタンチオレートを用いてエーテルを開裂させて、フェノールを得る。エーテルを開裂させてピリジノールを得るのは、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下で行われる。もう１つ別のＲｘ基、例えば置換ベンジル基への変換は、フェノールまたはピリジノールを適当な置換臭化ベンジルと反応させることにより行うことができる。当業者らは、保護基Ｐの別の保護基Ｐへの変換が用いられる反応条件下でも起こり得ることを理解するであろう。Ｒｘがベンジルである場合、エーテルを開裂させてフェノールまたはピリジノールにすることは、公知方法に従った水素添加、例えば、Ｈ２−Ｐｄ／ＣまたはＮＨ４ＣＯ２Ｈ−Ｐｄ／Ｃにより行うことができる。得られるフェノールまたはピリジノールを次いで前記のようにもう１つ別のＲｘ基に変換することができる。
【００３４】
前記手順のいくつかの間に、ある反応性保護置換基を保護する必要があることは当業者には理解されるであろう。当業者らは保護基が必要である場合を認識するであろう。標準的保護および脱保護技術、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ（１９８１）に記載されているものを用いることができる。例えば、カルボン酸基をエステルとして保護することができる。かかる基の脱保護は、当該分野において公知の慣用法を用いて行われる。保護基は通常の手段により相互変換することができることは理解されるであろう。
【００３５】
式（ＩＩＩ）：
【化２２】
（式中、Ｌ４は前記定義のとおりであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｚ、ＢおよびＲｘは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）の化合物は商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法により、例えば適当な商業的に入手可能なピリジノール、アニソールまたはフェノールから、実施例に記載するような方法を用いて容易に調製することができる。
【００３６】
式（ＶＩ）：
【化２３】
（式中、Ｌ１およびＬ２は前記定義のとおりであり、Ｄは式（Ｉａ）の化合物について前記定義のとおりである）の中間体は商業的に入手可能であるか、または複素環の調製について公知の方法にしたがって容易に調製することができる。複素環の調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ. Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ およびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編）、第１−８巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ． Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ １９８２−１９９５、Ａ．Ｒ．Ｋａトリｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、およびＥ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ（編）、第１−１１巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９６、およびＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊ．Ａ．ＪｏｕｌｅおよびＫ．Ｍｉｌｌｓ、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００に総説がある。
【００３７】
式（Ｖ）：
【化２４】
（式中、Ｌ３およびＰは前記定義のとおりであり、Ｒ１およびＡは式（Ｉ）の化合物について前記定義のとおりである）の化合物は商業的に入手可能であるか、または適当なハロ安息香酸エステルから、公知方法にしたがって、例えば実施例に記載されている方法を用いて容易に調製することができる。
【００３８】
式（Ｘ）のヒドラジンは商業的に入手可能であるか、またはヒドラジンの調製について当業者に公知の方法により容易に調製することができる。
式（ＸＩＩ）の中間体は商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の標準的変換法により、例えば、適当な商業的に入手可能な出発物質から、実施例に記載されている方法を用いて容易に調製することができる。ケトンの調製法は、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ カルボニル Ｇｒｏｕｐ、Ｓ．Ｐａｔａｉ（編）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６６、および引用されている文献に総説がある。
【００３９】
式（ＸＩＶ）のアミンは商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な物質から、当業者に公知の標準的変換法を用いて、例えば、オルト−ニトロフェノールから、ＲｘＢｒの反応に続いて、ニトロ基を反応させてアミノ基にすることにより調製することができる。
式（ＸＶＩ）のアルデヒドは商業的に入手可能であるか、または、例えば、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｇｒｏｕｐ、Ｓ．Ｐａｔａｉ（編）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６６、および引用されている文献に記載されているような標準的方法により調製することができる。
【００４０】
式：
【化２５】
（式中、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉｃ）の化合物について前記定義のとおりである）のビニルケトンは商業的に入手可能であるか、またはビニルケトンの調製について公知の調製法に従って容易に調製することができる。例えば、Ｆ３ＣＣＯＣＨＣＨ２＝ＣＨ２は、Ｍ．Ｔｏｒｄｅｕｘら、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８２、２０（３）、３０１−３０６の方法に従って調製することができる。
【００４１】
本発明は、あらゆる幾何形態、互変異性形態、および光学形態、ならびにその混合物（例えばラセミ混合物）を包含する式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体のあらゆる異性体を包含する。式（Ｉ）の化合物においてさらなるキラル中心が存在する場合、本発明はその混合物を包含するあらゆる可能なジアステレオ異性体をその範囲内に含む。異なる異性体は、従来法により互いに分離または分割することができるか、または通常の合成法あるいは立体特的または不斉合成により所定の異性体を得ることができる。
【００４２】
本発明の化合物はＥＰ１受容体と結合し、従って、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用が介在する症状の治療に有用であると考えられる。
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用が介在する症状としては、疼痛；熱；炎症；免疫障害；異常血小板機能障害；性的不能または勃起不全；骨疾患；非ステロイド系抗炎症剤の血流学的副作用；心血管障害；神経変性疾患および神経変性；外傷後神経変性；耳鳴；依存症誘発性薬剤への依存症；Ｉ型糖尿病の合併症；および腎不全が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は鎮痛剤として有用であると考えられる。従ってこれらは疼痛の治療または予防に有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に伴う疼痛および線維筋痛、偏頭痛に伴う疼痛、緊張性頭痛および群発頭痛、および機能性腸障害に伴う疼痛、非心臓性胸痛および非潰瘍性消化不良を治療するための鎮痛剤として有用であると考えられる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、疾患変異性および関節構造保存を包含する慢性関節痛（例えば、慢性関節リウマチ、骨関節症、リウマチ性脊髄炎、痛風、および若年性関節炎）；骨格筋痛；下背部痛および頸痛；捻挫および挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋痛；癌に伴う疼痛および線維筋痛；偏頭痛に伴う疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス性感染症、例えば風邪に伴う疼痛；リウマチ熱；機能性腸障害、例えば非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候分に伴う疼痛；心筋虚血に関連する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療に有用であると考えられる。本発明の化合物は内臓痛の治療においても有用である。
【００４４】
本発明の化合物は神経因性疼痛の治療において特に有用であると考えられる。神経因性疼痛症候群は、ニューロン損傷後に発生し得、結果としての疼痛は数ヶ月または数年間、さらにはもとの傷害が治癒した後までも持続し得る。ニューロン損傷は、末梢神経、背根、脊髄または脳におけるある領域において起こり得る。神経因性疼痛症候群は伝統的に疾患またはこれを促進する事象によって分類される。神経因性症候群には：糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異性下背部痛；多発性硬化症痛；結合組織炎；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症状態から起こる疼痛が含まれる。これらの症状は治療が困難であり、いくつかの医薬が限定された有効性を有することが知られているが、完全な疼痛の制御はほとんど達成されない。神経因性疼痛の症状は雑多であり、自発的電撃痛および切痛、または継続性、激痛として記載されることが多い。加えて、通常の非疼痛性感覚、例えば「ピン・アンド・ニードル」（錯感覚および異常錯感覚）、接触に対する感受性亢進（知覚過敏）、無害な刺激後の痛覚（動的、静的または熱的異痛）、有害な刺激に対する感受性亢進（熱、寒冷、機械的知覚過敏）、刺激を除去した後の継続する疼痛（痛覚過敏）または選択的感覚系伝導路における欠如または欠損（痛覚鈍麻）に関連する疼痛もある。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は熱の治療にも有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、炎症の治療、例えば、皮膚状態（例えば、日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼病、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織への急性損傷（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、愛鳩家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流性疾患）；臓器移植；血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性軟化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群などの治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、免疫疾患、例えば、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植の治療において有用であると考えられる。式（Ｉ）の化合物はＨＩＶ感染症の潜伏期の増大にも有効である。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、異常な血小板機能に関連する疾患（例えば、閉塞性血管障害）の治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は利尿作用を有する医薬の調製にも有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は性的不能または勃起不全においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、異常な骨代謝または吸着により特徴づけられる骨疾患、例えば、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット骨疾患、骨軟化、骨転移を伴うかまたは伴わない悪性の高カルシウム血症、慢性関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、オステオペニア、癌カヘキシー、結石症、結石症（特に尿石症）、充実性癌腫、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎の治療においても有用であると考えられる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血流力学的副作用を軽減するのにも有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、心血管疾患、例えば高血圧または心筋虚血；機能性または臓器静脈不全、器官静脈不全；静脈瘤療法；痔核；および動脈圧の著しい降下を伴うショック状態（例えば、敗血症性ショック）の治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、神経変性疾患および神経変性、例えば痴呆、特に退行性痴呆（老年痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を包含する）、血管痴呆（多発性梗塞性痴呆を包含する）；ならびに頭蓋内空間を占める病巣に関連する痴呆；外傷；感染および関連する状態（ＨＩＶ感染症を包含する）；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏症；および老化に伴う軽度の認識障害、特に老化に伴う記憶障害の治療においても有用であると考えられる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、神経防護作用の治療および卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの外傷後の神経変性の治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は耳鳴りの治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、依存症誘発剤に対する依存性の予防または軽減、あるいは耐性または逆耐性の予防または軽減においても有用であると考えられる。依存症誘発剤の例には、オピオイド（例えばモルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例えば、エタノール）、神経興奮剤（例えば、コカイン）およびニコチンが含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、１型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスの合併症の治療で有用である。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は腎不全（腎炎、特に増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群、メサンギウム増殖性糸球体腎炎）、肝機能障害（肝炎、硬変）、胃腸機能不全（下痢）および結腸癌の治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は過活動膀胱および急迫性尿失禁の治療においても有用であると考えられる。
治療についての言及は、特に明記しない限り、確立された症状の治療および予防的治療の両方を包含すると理解すべきである。
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らはヒトまたは獣医学的医薬において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らは、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用が介在する状態の治療において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００５０】
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らは、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用が介在する疾患にかかっているヒトまたは動物対象を治療する方法であって前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らは疼痛、炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎障害にかかっているヒトまたは動物対象の治療法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らは、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛に苦しんでいるヒトまたは動物対象を治療する方法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００５１】
本発明のもう一つ別の態様に従って、本発明者らは、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用が介在する状態の治療用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
本発明のもう一つ別の態様に従って、本発明者らは、疼痛、または炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎障害の治療用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
本発明のもう一つ別の態様に従って、本発明者らは、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛などの状態の治療または予防用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、医薬組成物の形態において都合良く投与される。かかる組成物は、１以上の生理学的に許容される担体または賦形剤との混合物において通常の方法で使用するために都合良く提供することができる。
従って、本発明のもう一つ別の態様において、本発明者らは、ヒトまたは獣医学的医薬において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物を提供する。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、任意の好適な方法で投与するために処方できる。これらは、吸入または経口、局所、経皮または非経口投与により投与するために処方できる。医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の制御放出を行うことができるような形態であってよい。
経口投与に関して、医薬組成物は、例えば、許容される賦形剤を用いて、通常の手段により調製される錠剤（舌下錠を包含する）、カプセル、散剤、溶液剤、シロップまたは懸濁剤の形態をとることができる。
【００５３】
経皮投与に関して、医薬組成物は経皮貼付剤、例えば、経皮イオノフォアパッチの形態にすることができる。
非経口投与に関して、医薬組成物は注射または連続注入（例えば、静脈内、血管内または皮下）として投与することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中懸濁剤、溶液剤または乳剤などの形態をとることができ、処方剤、例えば、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤を含有することができる。注射による投与に関して、これらは保存剤を加えた単位投与形態または多剤形態の形態をとることができる。
あるいは、非経口投与に関して、活性成分は、好適なビヒクルで復元される粉末形態であってよい。
本発明の化合物はデポー製剤としても処方することができる。このような長時間作用する処方は、埋込（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は好適なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中エマルジョンとして）またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として処方することができる。
【００５４】
本発明において用いられるＥＰ１受容体化合物は、他の治療薬、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたはＣＯＸ−１８９；５−リポキシゲナーゼ；ＮＳＡＩＤ、例えば、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン；ロイコトリエン受容体拮抗物質；ＤＭＡＲＤ、例えばメトトレキサート；アデノシンＡ１受容体作用物質；ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、ラモトリジン；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、例えば、グリシン受容体拮抗物質；ガバペンチンおよび関連する化合物；三環式抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン；ニューロン安定化抗てんかん薬；モノアミン作用性吸収阻害剤、例えば、ベンラファキシン；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；５ＨＴ１作用物質、例えば、トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）受容体モジュレーター；グルタメート受容体モジュレーター、例えば、ＮＲ２Ｂサブタイプのモジュレーター；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４拮抗物質；ＥＰ２拮抗物質およびＥＰ３拮抗物質；カンナバノイド受容体リガンド；ブラジキニン受容体リガンドおよびバニロイド受容体リガンドとの組み合わせにおいて用いることができる。化合物が他の治療薬との組み合わせにおいて用いられる場合、化合物は任意の都合良い経路により連続的または同時のいずれかで投与することができる。
【００５５】
さらなるＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５，４７４，９９５号、第５，６３３，２７２号；第５，４６６，８２３号、第６，３１０，０９９号および第６，２９１，５２３；号およびＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４に開示されている。
本発明は従って、さらにもう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体をさらに別の治療剤と合わせて含む組み合わせを提供する。
前記の組み合わせは、医薬処方の形態において用いるために都合良く提供することができ、したがって前記定義の組み合わせを薬的に許容される担体または賦形剤と合わせて含む医薬処方は、本発明のさらに別の態様を構成する。かかる組み合わせの各成分は、別個または組み合わせた医薬処方において連続して、または同時のいずれかで投与することができる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同じ疾患状態に対して活性である第二の治療薬との組み合わせにおいて用いられる場合、各化合物の用量は、前記化合物が単独で用いられる場合と異なり得る。適当な用量は当業者には容易に理解されるであろう。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体のヒトを治療するための提案される日用量は、一日につき体重１ｋｇあたり０．０１〜３０ｍｇ、さらに詳細には、０．１〜１０ｍｇであり、これは単一量または分割量として、例えば一日に１〜４回投与することができる。成人についての投与量範囲は、一般に、８〜２０００ｍｇ／日、例えば、２０〜１０００ｍｇ／日、好ましくは３５〜２００ｍｇ／日である。
【００５７】
宿主、特にヒト患者に投与される式（Ｉ）の化合物の正確な量は、診察する医師の責任である。しかしながら、用いられる用量は、患者の年齢および性別、治療される状態およびその重度、ならびに投与経路をはじめとする多くの因子に依存する。
本発明に従って投与された場合、本発明の化合物に関して許容できない毒性は予想されない。
本明細書において記載した特許および特許出願を包含するが、これらに限定されない全ての刊行物はそれぞれの開示が具体的および個別に記載されているように本発明の一部として参照される。
以下の非制限的実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の調製法を説明する。
【００５８】
実施例
略号：
Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｕ、Ｐｒ、Ｍｅ、Ｅｔ（ブチル、プロピル、メチルエチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ｈ（時）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）、ＭＤＡＰ（質量特異的精製）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴（スペクトル））、Ｐｈ（フェニル）、ｐＴＳＡ （パラ−トルエンスルホン酸）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ（一重項、二重項、三重項、四重項、多重項、ブロード）。
ＬＣＭＳ
カラム：３．３ｃｍｘ４．６ｍｍ ＩＤ、３ｕｍ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
流量：３ｍｌ／分
注入体積：５μｌ
温度：室温
ＵＶ検出範囲：２１５〜３３０ｎｍ
溶媒： Ａ：０．１％ ギ酸＋１０ミリモル 酢酸アンモニウム
Ｂ：９５％ アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配： 時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ １００ ０
０．７０ １００ ０
４．２０ ０ １００
５．３０ ０ １００
５．５０ １００ ０
【００５９】
質量特異的自動調製
ハードウェア：
Ｗａｔｅｒｓ ６００勾配ポンプ
Ｗａｔｅｒｓ ２７６７注入／採集器
Ｗａｔｅｒｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ質量分析計
Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ廃棄物収集器
Ｇｉｌｓｏｎ １１５フラクション後ＵＶ検出器
ソフトウェア：
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０
カラム
使用されるカラムは典型的にはその寸法が内径２０ｍｍ×長さ１００ｍｍであるＳｕｐｅｌｃｏ ＬＣＡＢＺ＋＋カラムである。固定相粒子サイズは５μｍである。
溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸
構成溶媒＝ＭｅＯＨ：水８０：２０＋５０ｍＭ酢酸アンモニウム
注射針リンス溶媒＝ ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ ８０：１０：１０
【００６０】
使用される方法は、興味のある化合物の分析保持時間に依存する。１０分の勾配とそれに続くカラムフラッシュおよび再平衡工程を含む１５分実行時間である。
ＭＤＰ １．５−２．２＝０−３０％Ｂ
ＭＤＰ ２．０−２．８＝５−３０％Ｂ
ＭＤＰ ２．５−３．０＝１５−５５％Ｂ
ＭＤＰ ２．８−４．０＝３０−８０％Ｂ
ＭＤＰ ３．８−５．５＝５０−９０％Ｂ
流量：
流量 ２０ｍｌ／分
【００６１】
中間体の調製
［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
【化２６】
２−（ベンジルオキシ）安息香酸（５．０６４ｇ、２２．２ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（７．２ｍＬ、３３．４ミリモル、１．５当量）およびトリエチルアミン（４．６ｍＬ、３３．４ミリモル、１．５当量）をトルエン（４４ｍＬ、０．５Ｍ）中、８０℃で３０分間加熱した。トリメチルシリルエタノール（６．４ｍＬ、４４．４ミリモル）を添加し、加熱を２４時間続けた（１時間後に完了）。冷却したら、混合物を酢酸エチルで希釈し、連続して２Ｍ ＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上、酢酸エチル（１〜３％）を含有するイソヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として標記化合物（６．４４０ｇ、８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：０．００（９Ｈ、ｓ）、０．９４−１．０５（２Ｈ、ｍ）、４．１３−４．２７（２Ｈ、ｍ）、５．０４（２Ｈ、ｓ）、６．８１−６．９７（３Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｓ）、７．２５−７．４１（５Ｈ、ｍ）、８．０６（１Ｈ、ｂｒ）。
【００６２】
２−（ベンジルオキシ）−アニリン
【化２７】
１ＭのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（１２ｍＬ、１２．０ミリモル）中ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）を［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（２．０８１ｇ、６．１ミリモル）に添加した。溶液を室温で４時間撹拌し、次いでさらに１ＭのＴＨＦ中ＴＢＡＦ（６ｍｌ、６．０ミリモル）を添加し、撹拌を２．５時間続けた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて標記化合物（１．２０８ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：３．８０（２Ｈ、ｂｒ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、６．６６−６．７６（２Ｈ、ｍ）、６．７７−６．８９（２Ｈ、ｍ）、７．２９−７．４７（５Ｈ、ｍ）。
【００６３】
２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−ニトロベンゼン
【化２８】
臭化ベンジル（１０．７ｍＬ、１１９．８ミリモル）、４−クロロ−２−ニトロフェノール（１０．３４８ｇ、５９．６ミリモル）および炭酸カリウム（１６．５３５ｇ、ミリモル）をＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド）（６０ｍＬ）中、６０℃で２２時間加熱した。冷却して、混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈した。層を分離し、水性相をさらにジエチルエーテルで抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標記化合物（１４．７６０ｇ、９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：５．２６（２Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３０−７．４８（６Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）。
【００６４】
２−（ベンジルオキシ）−５−クロロアニリン
【化２９】
亜鉛末（１３．２００ｇ）を室温で酢酸（９５ｍＬ）中２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−ニトロベンゼン（５．０２２ｇ、１９．１ミリモル）にゆっくりと添加した（発熱）。混合物を一夜撹拌し、次いで濾過し、蒸発させた。２Ｍ水酸化ナトリウムおよびＥｔＯＡｃを残留物に添加した。層を分離し、水性相をさらに酢酸エチルで抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標記化合物（４．４２０ｇ、９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：６．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３０−７．４７（５Ｈ、ｍ）。
【００６５】
２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−ニトロベンゼン
【化３０】
４−クロロ−２−ニトロフェノールを４−ブロモ−２−ニトロフェノールと置換する以外は２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−ニトロベンゼンと同様にして標記化合物を調製した。
【００６６】
２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−アニリン
【化３１】
２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−ニトロベンゼンを２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−ニトロベンゼンと置換する以外は２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−アニリンと同様にして標記化合物を調製した。
【００６７】
３−（４−オキソ−ペンタノイル）−安息香酸メチルエステル
【化３２】
メチルビニルケトン（０．６４ｍｌ、７．７ミリモル、１．２当量）、３−ホルミルベンゾエート（１．０４８ｇ、６．４ミリモル）、トリエチルアミン（１．３ｍｌ、９．６ミリモル、１．５当量）および３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミド（３５５ｍｇ、１．４ミリモル、０．１５当量）をエタノール（２．２ｍｌ、３Ｍ）中、還流温度で４時間加熱した。冷却し、酢酸エチルで希釈して、混合物を連続して、飽和塩化アンモニウムおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（２０〜４０％）の勾配を含有するイソヘキサンを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．３２４ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、７．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）。
【００６８】
実施例１：３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸
ａ）３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル
【化３３】
３−（４−オキソ−ペンタノニル）−安息香酸メチルエステル（２５０ｍｇ、１．１ミリモル）、２−（ベンジルオキシ）−アニリン塩酸塩（２４０ｍｇ、１．０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．０ミリモル）を反応バイアル中、トルエン（５ｍｌ）中１２０℃で２４時間加熱した。冷却し、混合物を酢酸エチルで希釈し、連続して２Ｍ ＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル勾配（５〜１０％）を含有するイソヘキサンを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２４０ｍｇ、５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：２．０９（３Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、４．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、６．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．９１−７．０２（２Ｈ、ｍ）、７．０３−７．３５（９Ｈ、ｍ’ｓ過剰）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）。
ｂ）３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸
【化３４】
３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル（１２９ｍｇ、０．３ミリモル）を９０℃で、反応バイアル中、エタノール（２ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）の混合物中、４時間加熱した。混合物を次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、２Ｍ ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標記化合物（１２０ｍｇ、９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．７４分 ［ＭＨ＋］３８４、［ＭＨ−］３８２。
【００６９】
実施例２：３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸
ａ）３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル
【化３５】
３−（４−オキソ−ペンタノイル）−安息香酸メチルエステル（２０６ｍｇ、０．９ミリモル）、（２−ベンジルオキシ）−５−クロロ−アニリン（２５４ｍｇ、１．１ミリモル）およびｐＴＳＡ（２２ｍｇ、触媒）を還流温度でトルエン（８．８ｍｌ）中３．５時間加熱した。冷却して、混合物を酢酸エチルで希釈し、連続して、２Ｍ ＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル勾配（３〜５％）を含有するイソヘキサンを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２８０ｍｇ、７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：２．０９（３Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、４．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、５．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、６．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０２−７．１０（２Ｈ、ｍ）、７．１６−７．２９（７Ｈ、ｍ’ｓ過剰）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．０６分［ＭＨ＋］４３２、４３４。
ｂ）３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸
【化３６】
３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル（２８０ｍｇ、０．７ミリモル）を、エタノール（６ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（３ｍｌ）の混合物中、還流温度で２．５時間加熱した。混合物を次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、２Ｍ ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標記化合物（２６８ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：２．０９（３Ｈ、ｓ）、４．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、５．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、６．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０５−７．１１（２Ｈ、ｍ）、７．１８ （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．０２−７．３３（６Ｈ、ｍ’ｓ過剰）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．８８［ＭＨ＋］４１８＆４２０、［ＭＨ−］４１６＆４１８。
【００７０】
実施例３：３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸
ａ）３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル
【化３７】
２−（ベンジルオキシ）−５−クロロアニリンを２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモアニリンと置換し、混合物を還流温度で２時間加熱する以外は、３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸メチルエステルと同様にして、標記化合物を調製した。
ｂ）３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸
【化３８】
３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸メチルエステルを３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸メチルエステルと置換する以外は３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸と同様にして、標記化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．９０［ＭＨ＋］４６２、［ＭＨ−］４６０。
【００７１】
実施例４：３−｛５−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸
ａ）４−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−２，４−ジオキソ酪酸メチルエステル
【化３９】
２−ベンジルオキシアセトフェノン（２．２３０ｇ、９．８７ミリモル）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、ナトリウムメトキシド（１．０７４ｇ）およびジメチルオキサレート（２．３７９ｇ）と共に室温で撹拌した。２４時間後、混合物を飽和塩化アンモニウムで急冷し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルを含有するヘキサン（５〜２０％）を用いてシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて、２．４９０ｇ（８１％）の標記化合物を得た。
ｂ）３−｛３−［（メトキシ）カルボニル］−５−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸
【化４０】
４−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−２，４−ジオキソ酪酸メチルエステル（３１２ｍｇ、１ミリモル）および３−ヒドラジノ安息香酸（１６７ｍｇ、１．１ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）中に溶解させ、溶液を還流温度に１時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンおよび水間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させ、ジエチルエーテル中に溶解させた。クリーム色固体が結晶化し、これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、標記化合物（３３０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．４６［ＭＨ＋］４２８（約２０％［ＭＨ＋］４４６を含有）。
ｃ）３−｛３−カルボキシ−５−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸
【化４１】
３−｛３−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸（３３０ｍｇ、０．７７ミリモル）をエタノール（２ｍｌ）中に溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を添加した。混合物を還流温度に２時間加熱した。冷却後、エタノールを蒸発させ、残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水性層を２Ｍ塩酸溶液で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した（ｘ２）。合した有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、標記化合物を濾過し、真空中で乾燥した（２０５ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．６５［ＭＨ＋］４１５。
ｄ）３−｛５−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸
【化４２】
３−｛３−カルボキシ−５−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸（５０ｍｇ、０．１２１ミリモル）を窒素下、１９０〜２２０℃で１５分間加熱した。生成物を分取ＨＰＬＣおよび微量のジクロロメタンを含有するイソヘキサンで磨砕することにより精製して、クリーム色固体として標記化合物を得た（１２．５ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：４．７５（２Ｈ、ｓ）、６．５１（１Ｈ、ｓ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９６−６．９８（２Ｈ、ｍ）、７．００−７．０４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．２３−７．４１（７Ｈ、ｍ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．４５［ＭＨ＋］３７１。
【００７２】
実施例５：３−｛５−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸
ａ）４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２，４−ジオキソ酪酸メチルエステル
【化４３】
４−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−２，４−ジオキソ酪酸メチルエステルと同様にして、５−クロロ−２−ベンジルオキシアセトフェノンから出発して標記化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．７９分、［ＭＨ−］３４５、３４７．
ｂ）３−｛３−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸
【化４４】
３−｛３−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸と同様にし、４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２，４−ジオキソ酪酸メチルエステルから出発して、標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．６３分、［ＭＨ＋］４６３、４６５。
ｃ）３−｛３−カルボキシ−５−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸
【化４５】
３−｛３−カルボキシ−５−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸と同様にし、３−｛３−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸から出発して、標記化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ ４．０３分、［ＭＨ＋］４４９、４５１。
ｄ）３−｛５−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸
【化４６】
３−｛５−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸と同様にし、３−｛３−カルボキシ−５−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸から出発して、標記化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：４．７０（２Ｈ、ｓ）、６．５０（１Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ、ｍ）、７．２３−７．３９（７Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）。
【００７３】
実施例６：３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸
ａ）２−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ］−３−クロロ−ピラジン
【化４７】
２，３−ジクロロピラジン（２５５ｍｇ、１．７１ミリモル）、２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニルボロン酸（４５０ｍｇ、１．７１ミリモル）および炭酸ナトリウム（１３９ｍｇ）をＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）−水（１：１、１０ｍＬ）中、窒素下で２０分間撹拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）を添加し、混合物を還流温度で２０時間加熱した。冷却し、飽和塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をＤＣＭで抽出した（×２）。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（５〜１００％）を含有するシクロヘキサンを用いてシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて、標記化合物（４４８ｍｇ、８０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．４７分、［ＭＨ＋］３３１。
ｂ）３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸
【化４８】
２−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−３−クロロ−ピラジン（２００ｍｇ、０．６１ミリモル）、３−カルボキシフェニルボロン酸（１０１ｍｇ、０．６１ミリモル）および炭酸ナトリウム（５１ｍｇ）をＤＭＥ−水（１：１、４ｍＬ）中で３０分間撹拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ）を添加し、混合物を還流温度で１８時間加熱した。室温に冷却して、飽和塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をＤＣＭで抽出した（×２）。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をＭＤＡＰにより精製して、標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．５５分、［ＭＨ＋］４１７。
【００７４】
実施例７：３−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル｝−安息香酸
ａ）３−ブロモ−４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２（５Ｈ）−フラノン
【化４９】
２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニルボロン酸（１．５８ｇ、６ミリモル）および３，４−ジブロモ−２（５Ｈ）−フラノン（１．２１ｇ、５ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中、窒素下で溶解させ、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ、０．５ミリモル）、トリフェニルアルシン（３１０ｍｇ、１ミリモル）および酸化銀（ＩＩ）（３．４８ｇ、１５ミリモル）を添加した。混合物を撹拌し、５０℃に１５時間加熱した。酢酸エチル（１２５ｍｌ）を添加し、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を水で洗浄し（ｘ２）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、５−２０％イソヘキサン中酢酸エチルで溶出した。生成物をジエチルエーテル／イソヘキサンで磨砕し、固体を濾過し、真空中で乾燥して、標記化合物（７３８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：５．０９（２Ｈ、ｓ）、５．１６（２Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３４−７．４２（６Ｈ、ｍ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
ｂ）３−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル｝−安息香酸
【化５０】
３−ブロモ−４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル｝−２（５Ｈ）−フラノン（９５ｍｇ、０．２５ミリモル）および３−（カルボキシ）フェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．３ミリモル）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中に、窒素下で溶解させ、次いでビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０２５ミリモル）、トリフェニルアルシン（１６ｍｇ、０．０５ミリモル）および酸化銀（ＩＩ）（１７４ｍｇ、０．７５ミリモル）を添加した。混合物を撹拌し、８０℃に８時間加熱し、次いで室温で７２時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を水で洗浄し（ｘ２）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、５−２０％イソヘキサン中酢酸エチル、次いでイソ８０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出した。生成物をさらに分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た（１０．５ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．５２分、［ＭＨ−］４１９。
【００７５】
実施例８：３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−４−イル｝−安息香酸
ａ）３−（３−ブロモ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−４−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルボロン酸（１３３ｍｇ、０．６ミリモル）および３，４−ジブロモ−２（５Ｈ）−フラノン（１２１ｍｇ、０．５ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に窒素下で溶解させ、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０５ミリモル）、トリフェニルアルシン（３１ｍｇ、０．１ミリモル）および酸化銀（ＩＩ）（３４８ｍｇ、１．５ミリモル）を添加した。混合物を攪拌し、５０℃に４時間加熱した。酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を水で洗浄し（ｘ２）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、５−２０％イソヘキサン中酢酸エチルで溶出して、標記化合物（６０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．４１分、［ＭＨ＋］３３９、３４１。
ｂ）３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−４−イル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２】
３−（３−ブロモ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−４−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１７７ミリモル）および２−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニルボロン酸（５６ｍｇ、０．２１２ミリモル）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に、窒素下で溶解させ、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０１７７ミリモル）、トリフェニルアルシン（９ｍｇ、０．０３５ミリモル）および酸化銀（ＩＩ）（１０３ｍｇ、０．５３１ミリモル）を添加した。混合物を攪拌し、６０℃で１６時間加熱した。混合物を次いで珪藻土のパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させた。残留物をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に窒素下で溶解させ、２−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニルボロン酸（２８ｍｇ、０．１０６ミリモル）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．５ｍｇ、０．００８８ミリモル）、トリフェニルアルシン（４．５ｍｇ、０．０１８ミリモル）および酸化銀（ＩＩ）（５２ｍｇ、０．２６５ミリモル）を添加した。混合物を撹拌し、６０℃で１６時間加熱した。酢酸エチル（１０ｍｌ）を添加し、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を水で洗浄し（ｘ２）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、５−１５％イソヘキサン中酢酸エチルで溶出して、標記化合物（３７ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ ３．９０分、［ＭＨ−］４７５、４７７。
ｃ）３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−４−イル｝−安息香酸
【化５３】
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−４−イル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７ｍｇ、０．０７８ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をトルエンから再度蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ジエチルエーテルで磨砕した。濾過により、灰白色固体として標記化合物（１０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ ３．４５分、［ＭＨ−］４１９、４２１。
【００７６】
中間体の調製
２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−ヨードベンゼン
４−クロロ−２−ヨードフェノール（５７ｇ．０．２２モル）をアセトニトリル（５００ｍｌ）中に溶解させ、炭酸セシウム（７２．６ｇ、０．２２モル）をゆっくりと添加して、３０分かけて発熱させた（１９−２４℃）。反応混合物を次いで２４℃でさらに５時間維持した。反応混合物を次いで４０℃で４時間撹拌し、次いで室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させて、ピンク／褐色固体を得た。水（２００ｍｌ）で磨砕した後、懸濁液を濾過し、ヘキサン（２００ｍｌ）から再結晶して、標記化合物を得た（５０．２ｇ、収率６５％）。第二収量により、さらに２２．７ｇを得た。乾燥後の合計収率８８％。
【００７７】
２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニルボロン酸
ジエチルエーテル／テトラヒドロフラン（１００：３０）中２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−ヨードベンゼン（５ｇ、０．０１４５モル）を−１００℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム、１．６Ｍヘキサン中溶液（１０ｍＬ、０．０１６モル）を１５分かけて窒素下で滴下した。反応混合物を次いで−７０℃に１時間で昇温させた。ホウ酸トリエチル（９ｍＬ、０．０３モル）を窒素下で滴下した。冷却浴を次いで取り外し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を次いで２Ｎ塩酸（４０ｍＬ）で急冷し、室温で１時間激しく撹拌した。生成物を次いで酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて油状物を得た。シリカゲル上で、ジエチルエーテル／イソヘキサン（５０：５０）を用いて精製を行い、標記化合物を得た（２．８ｇ、収率７４％）。
【００７８】
３−（３−ブロモピリジン−４−イル）安息香酸エチル
【化５４】
１．６Ｍヘキサン中ブチルリチウム（２０．２ｍｌ、３２．３２ミリモル）を５分かけて、ジイソプロピルアミン（３．２７ｇ、３２．３５ミリモル）の無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）中溶液に−７８℃、窒素下で添加し、１０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。この混合物を次いで３−ブロモピリジン（４．２６ｇ、２７ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に −９５℃で１５分間かけて添加した。２５分間撹拌後、０．５Ｍ ＴＨＦ中塩化亜鉛溶液（５３．９ｍｌ、２６．９５ミリモル）を１５分かけて添加し、混合物を室温に温めた。３−ヨード安息香酸エチル（２．７６ｇ、１０ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７０ｍｇ、０．５ミリモル）を添加し、混合物を２．５時間還流し、次いで冷却し、蒸発乾固させた。残留物をエーテル／１Ｍ水酸化ナトリウム溶液中に溶解させ、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、シリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／イソ−ヘキサン（１：４）で溶出し、次いで再度クロマトグラフィーにかけ、メタノール／ジクロロメタン（１：１９９）で溶出した。イソヘキサンから再結晶して、白色固体として標記化合物（１．３６ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．２６、［ＭＨ＋］３０７．９
【００７９】
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステル
【化５５】
３−（３−ブロモピリジン−４−イル）安息香酸エチル（１５６ｍｇ、０．５１ミリモル）、２−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニルボロン酸（１５７ｍｇ、０．６ミリモル）、炭酸カリウム（５６８ｍｇ、４．１１ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６ｍｇ、０．０５７ ミリモル）の混合物を撹拌し、９０℃で１：１トルエン／エタノール（５ｍｌ）中、１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、エーテル／水で希釈した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、シリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／イソ−ヘキサン（１：３）で溶出して、無色ガム状物として標記化合物（１７９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７９、［ＭＨ＋］４４４．０、４４６．０。
【００８０】
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステル
【化５６】
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステルの調製に用いたのと同様の方法を用い、ただし、２−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸を２−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニルボロン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６２、［ＭＨ＋］４１０．１
【００８１】
４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−３−ブロモピリジン
【化５７】
３−（３−ブロモピリジン−４−イル）安息香酸エチルの調製に使用したのと同様の方法を用い、ただし、２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−ヨードベンゼンを３−ヨード安息香酸エチルの代わりに使用して、標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７１、［ＭＨ＋］３７５．９、３７７．８。
【００８２】
３−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸エチルエステル
【化５８】
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステルの調製に使用したのと同様の方法を用い、ただし、４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニル］−３−ブロモピリジンを３−（３−ブロモピリジン−４−イル）安息香酸エチルの代わりに、３−（エトキシカルボニル）−フェニルボロン酸を２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニルボロン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．８０、［ＭＨ＋］４４４．０、４４６．０。
【００８３】
３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−ブロモピリジン
【化５９】
３−（３−ブロモピリジン−４−イル）−安息香酸エチルエステルの調製に使用したのと同様の方法を用い、ただし、２−ブロモピリジンを３−ブロモピリジンの代わりに、２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−ヨードベンゼンを３−ヨード安息香酸エチルの代わりに使用して、標記化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６９、［ＭＨ＋］３７５．９、３７７．９。
【００８４】
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル
【化６０】
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステルの調製に使用したのと同様の方法を用いるが、３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−ブロモピリジンを３−（３−ブロモピリジン−４−イル）−安息香酸エチルの代わりに、３−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸を２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニルボロン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．８５、［ＭＨ＋］４４４．１。
【００８５】
実施例９：３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−安息香酸
【化６１】
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステル（１７５ｍｇ、０．３９ ミリモル）のエタノール（６ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）中溶液を室温で３時間放置した。溶媒を蒸発させ、残留物を水中に溶解させ、エーテルで洗浄した。水性相を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、これを乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、残留物をエーテルで磨砕して、灰白色固体として標記化合物（１３６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．４４、［ＭＨ＋］４１６．０、４１８．０。
次の化合物を適当なエステル中間体から同様の加水分解法により調製した。
【表１】
【００８６】
一般法Ａ
Ａ（ｉ） ４−（ベンジルオキシ）ベンゾトリフルオリド
【化６２】
４−ヒドロキシベンゾトリフルオリド（８．５５ｇ、５２．７８ミリモル）のアセトン（２００ｍｌ）中溶液を臭化ベンジル（９．８７ｇ、６．８６ｍｌ、５８．０５ミリモル）および炭酸カリウム（１０．９４ｇ、７９．１６ミリモル）で処理した。混合物を撹拌し、窒素下、還流まで３時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）を添加した。層を分離し、水性相をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で再抽出した。合した有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して、白色固体として標記化合物（１２．７１ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：５．１１（２Ｈ，ｓ）、７．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３４−７．４４（５Ｈ、ｍ）、７．５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
【００８７】
Ａ（ｉｉ）４−（ベンジルオキシ）−３−ヨードベンゾトリフルオリド
【化６３】
４−（ベンジルオキシ）ベンゾトリフルオリド（１２．７１ｇ、５０．４ミリモル）のアセトニトリル（３００ｍｌ）中溶液を窒素下撹拌し、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１７．７５ｇ、５０．４ミリモル）およびヨウ素（６．４ｇ、２５．２ミリモル）を添加した。混合物を室温で８８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（４００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）間で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、オレンジ色油状物を得、これを、溶離剤として５％イソヘキサン中酢酸エチルを用いてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オレンジ色油状物として標記化合物（１５．０７ｇ、７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：５．２１（２Ｈ、ｓ）、６．８９（１Ｈ、ｄ Ｊ＝ ９Ｈｚ）、７．３２−７．５５（６Ｈ、ｍ）、８．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。
【００８８】
Ａ（ｉｉｉ）：２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンボロン酸
【化６４】
４−（ベンジルオキシ）−３−ヨードベンゾトリフルオリド（１５．０７ｇ、３９．８５ミリモル）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を窒素下で撹拌しながら−４０℃に冷却した。２Ｍジエチルエーテル中イソプロピルマグネシウムクロリド（３９．８５ｍｌ、７９．７ミリモル）を滴下し、混合物を−４０℃で４０分間撹拌し、次いで−７５℃に冷却した。ホウ酸トリメチル（８．３ｇ、９．２ｍｌ、７９．７ミリモル）を−７５℃で１０分間かけて添加し、反応を撹拌し、１時間かけて０℃にした。１Ｍ塩酸（２００ｍｌ）を添加し、混合物を１時間激しく撹拌した。層を分離し、水性層をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、溶離剤として５−２０％イソヘキサン中酢酸エチルを用いてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにかけて、白色固体として標記化合物（７．７１ｇ、６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：５．２０（２Ｈ、ｓ）、５．７９（２Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３９−７．４４（５Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。
【００８９】
４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゾトリフルオリド
【化６５】
Ａ（ｉ）の一般法により、ただし、４−フルオロ臭化ベンジルを臭化ベンジルの代わりに使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：５．０７（２Ｈ、ｓ）、７．０２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０７−７．１１（２Ｈ、ｍ）、７．３９−７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
【００９０】
２−（４−フルオロベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−ヨードベンゼン
【化６６】
一般法Ａ（ｉｉ）により、ただし、４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゾトリフルオリドを４−（ベンジルオキシ）ベンゾトリフルオリドの代わりに使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：５．１６（２Ｈ、ｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０８−７．１３（２Ｈ、ｍ）、７．４４−７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．５４−７．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。
【００９１】
２−（４−フルオロベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンボロン酸
【化６７】
一般法Ａ（ｉｉｉ）により、ただし、４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヨードベンゾトリフルオリドを４−（ベンジルオキシ）−３−ヨードベンゾトリフルオリドの代わりに使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δＨ：５．２２（２Ｈ、ｓ）、７．２０−７．２６（３Ｈ、ｍ）、７．５４−７．５８（２Ｈ、ｍ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｓ）、８．０３（２Ｈ、ｓ）。
【００９２】
４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゾトリフルオリド
【化６８】
一般法Ａ（ｉ）により、ただし、２，４−ジフルオロ臭化ベンジルを臭化ベンジルの代わりに使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：５．１２（２Ｈ、ｓ）、６．８９（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ ＝２Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０２−７．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３３−７．４９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
【００９３】
４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ヨードベンゾトリフルオリド
【化６９】
一般法Ａ（ｉｉ）により、ただし４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）
ベンゾトリフルオリドを４−（ベンジルオキシ）ベンゾトリフルオリドの代わりに用いて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：５．２１（２Ｈ、ｓ）、６．８４−６．９５（３Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６５（２Ｈ、ｍ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）
【００９４】
２−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンボロン酸
【化７０】
一般法Ａ（ｉｉｉ）により、ただし、４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ヨードベンゾトリフルオリドを４−（ベンジルオキシ）−３−ヨードベンゾトリフルオリドの代わりに用いて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δＨ：５．２６（２Ｈ、ｓ）、７．１６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ）７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６８−７．７５（３Ｈ、ｍ）、８．０１（２Ｈ、ｓ）。
【００９５】
３−ヨード−５−ニトロ安息香酸
【化７１】
亜硝酸ナトリウム（１．６６ｇ、２４ミリモル）の溶液を１０分間かけて、３−アミノ−５−ニトロ安息香酸（３．６４ｇ、２０ミリモル）の１０ｍｌの濃ＨＣｌ中撹拌懸濁液に０℃で添加した。１時間撹拌し、次いで２分間かけて、ヨウ化カリウム（８．３ｇ、５０ミリモル）の３０ｍｌの水中撹拌溶液に０℃で数回に分けて添加した。混合物を次いで２時間かけて室温に温め、酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離剤として１０％酢酸エチル中メタノールを用いてシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、赤色固体として標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δＨ：８．５５（１Ｈ、ｓ）、８．５７（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｓ）。
【００９６】
３−ヨード−５−ニトロ安息香酸エチル
【化７２】
３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（９．３ｇ、０．０３１７モル）および塩化チオニル（２０ｍｌ）を３時間還流するまで加熱した。冷却後、溶媒を真空中で除去し、残留物を次いでトルエン中に再溶解させ、蒸発乾固させた。トルエン（３０ｍｌ）およびエタノール（１２０ｍｌ）を３０分かけて滴下した。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、５％イソヘキサン中酢酸エチルで溶出して、黄色固体として標記化合物（８ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：１．４４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．４５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ、ｓ）、８．７２（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）。
【００９７】
３−アミノ−５−ヨード安息香酸エチル
【化７３】
亜鉛末（１３．６ｇ、０．２１モル）を２０分かけて、酢酸（２００ ｍｌ）中３−ヨード−５−ニトロ安息香酸エチル（７．４ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで濾過し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルおよび１Ｍ ＮａＯＨ溶液中に溶解させた。層を分離し、有機層を次いで１Ｍ ＨＣｌ溶液で抽出した（３ｘ２０ｍｌ）。合した酸性層を１Ｍ ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した（２ｘ３０ｍｌ）。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上で、溶離剤として１５％イソヘキサン中酢酸エチルを用いて精製を行い、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：１．３６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９４（２Ｈ、ｂｓ）、４．３３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）。
【００９８】
３−（アセチルアミノ）−５−ヨード安息香酸エチル
【化７４】
無水酢酸（０．９２ｍｌ、０．００９７モル）を３−アミノ−５−ヨード安息香酸エチル（２．５７ｇ、０．００８９モル）およびトリエチルアミン（１．３５ｍｌ、０．００９７モル）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に添加し、室温で４時間撹拌した。さらに無水酢酸（０．９２ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．３５ｍｌ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物をさらにＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、連続して１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンおよびイソ−ヘキサンで抽出して、白色固体として標記化合物（１．２ｇ、４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：１．３８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）、４．３６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、８．１（１Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）。
【００９９】
３−（アセチルアミノ）−５−（３−ブロモ−４−ピリジニル）安息香酸エチル
【化７５】
１．６Ｍヘキサン中ＢｕＬｉ（３ｍｌ、０．００４８モル）を１０分かけて。ジイソプロピルアミン（０．６８ｍｌ、０．００４８モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に−７８℃、窒素下で添加した。溶液を１０分間撹拌し、次いで室温に温め、３−ブロモピリジン（０．３９ｍｌ、０．００４モル）のＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液に−９５℃で１５分かけて添加した。反応混合物を２５分間撹拌した後、０．５ＭのＺｎＣｌ２（８．１ｍｌ）のＴＨＦ中溶液をゆっくりと添加した。溶液を次いで室温に温め、３−（アセチルアミノ）−５−ヨード安息香酸エチル（０．５ｇ、０．００１５モル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を３時間還流し、冷却し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中に溶解させ、１Ｍ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、オレンジ色固体を得、これをイソヘキサンおよびジクロロメタンから結晶化して、白色固体として標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．９５［ＭＨ＋］＝３６５，３６６ ［ＭＨ−］＝３６２、３６４。
【０１００】
一般法Ｂ
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステル
【化７６】
２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンボロン酸（４７ｍｇ、０．１５８ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０１５ミリモル）、炭酸カリウム（１７７ｍｇ、１．２７ミリモル）および３−（アセチルアミノ）−５−（３−ブロモ−ピリジン−４−イル）安息香酸エチル（７０ｍｇ、０．１９ミリモル）のトルエン−エタノール（１：１ ６ｍｌ）中溶液を９０℃、窒素下で一夜撹拌した。冷却し、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍｌ）。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をＳＰＥカラム上、酢酸エチルの勾配（５０−９０％）を含有するイソヘキサンを用いて精製して、白色固体として標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５２ ［ＭＨ＋］＝５３５、５３６ ［ＭＨ−］＝５３３，５３４。
【０１０１】
３−｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステル
【化７７】
一般法Ｂに従い、ただし、２−（４−フルオロベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンボロン酸を２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンボロン酸の代わりに使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５７ ［ＭＨ＋］＝５７１，５７２ ［ＭＨ−］＝５６９，５７０。
【０１０２】
３−｛３−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステル
【化７８】
一般法Ｌに従い、ただし、２−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンボロン酸を２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンボロン酸の代わりに使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５５ ［ＭＨ＋］＝５５３，５５４ ［ＭＨ−］＝５５１，５５２。
【０１０３】
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステル
【化７９】
一般法Ｂに従い、ただし、２−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸を２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２８ ［ＭＨ＋］＝４６７，４６８ ［ＭＨ−］＝４６５，４６６
一般法Ｃ
【０１０４】
実施例１３：３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸
【化８０】
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステル（５６ｍｇ、０．１０５ミリモル）およびＮａＯＨ（１６ｍｇ、０．４２）をエタノール（３ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）中に溶解させた。混合物を６０℃で３時間加熱した。溶液を次いで水で希釈し、酢酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、オレンジ色溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２１ ［ＭＨ＋］＝５０７，５０８ ［ＭＨ−］＝５０５，５０６
【０１０５】
実施例１４：３−｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸
【化８１】
一般法Ｃに従い、ただし、３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステルを３−｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステルと置換して調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２５ ［ＭＨ＋］＝５２５，５２６ ［ＭＨ−］＝５２３，５２４。
【０１０６】
実施例１５：３−｛３−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸
【化８２】
一般法Ｃに従い、ただし、３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステルを３−｛３−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステルと置換して調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２７ ［ＭＨ＋］＝５４３，５４４ ［ＭＨ−］＝５４１，５４２。
【０１０７】
実施例１６：３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸
【化８３】
一般法Ｃに従い、ただし、３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステルを３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステルと置換して調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．８８ ［ＭＨ＋］＝４３９，４４０ ［ＭＨ−］＝４３７，４３８。
【０１０８】
実施例１７：６−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム塩
ａ）１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ペンタン−１，４−ジオン
【化８４】
６−ブロモ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．０２３１ｇ、５．５０ミリモル）、メチルビニルケトン（０．５５ｍＬ、６．５９ミリモル）および３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミド（０．３２９ｇ、１．３１ミリモル）を、エタノール（１．８ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．６８ｍＬ）の混合物中、９０℃で２．２５時間加熱した。冷却して、混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離剤として酢酸エチル（１０−１５％）を含有するイソヘキサンを用いてシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（１．１９６ｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．３６分。
【０１０９】
ｂ）２−［１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−６−ブロモ−ピリジン
【化８５】
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−アニリン（０．３７４ｇ、１．６ミリモル）、１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ペンタン−１，４−ジオン（０．４０６ｇ、１．６ミリモル）およびｐ−ＴＳＡ（０．０３６ｇ）をＮＭＰ中１５０℃で、マイクロ波リアクター中で４５分間加熱した。混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合した抽出物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。溶離剤として酢酸エチル（２〜３％）を含有するイソヘキサンを用いてシリカゲル上クロマトグラフィーにより残留物を精製して、標記化合物（０．２２１ｇ、３１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．２４分、［ＭＨ＋］４５５、４５７。
【０１１０】
ｃ）６−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−２−ピリジンカルボン酸エチルエステル
【化８６】
一酸化炭素ガスを２−［１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−６−ブロモ−ピリジン（２１９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．７ｍｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ）およびエタノール（２．５ｍｌ）の混合物中に導入した。混合物を還流下、１８時間撹拌し、さらにパラジウム触媒（５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．７ｍｌ）を添加した。さらに一酸化炭素ガスを導入し、混合物を還流下、７２時間撹拌し、この間、一酸化炭素ガスを２回以上導入した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（５ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）間で分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し（２ｘ５ｍｌ）、合した抽出物を食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製し、１０％イソヘキサン中酢酸エチルで溶出して、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．１分、［ＭＨ＋］４４７、４４９。
【０１１１】
ｄ）６−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム塩
【化８７】
６−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−２−ピリジンカルボン酸エチルエステル（４１．５ ｍｇ）の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２ｍｌ）およびエタノール（１ｍｌ）中溶液を還流下、２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を水（２ｍｌ）中に溶解させた。溶液をエーテル（２ｍｌ）で洗浄し、エーテル層を次いで水で抽出した（２ｘ１ｍｌ）。合した水性層を減圧下で約２ｍｌまで濃縮し、溶液を酢酸エチルで抽出した（３ｘ２ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残留物をイソヘキサン−エーテルで洗浄し、真空中５０℃で乾燥して、標記化合物（２８．５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．７分、［ＭＨ＋］４１９、４２１。
本発明は前記の特定の好ましいサブグループの全ての組み合わせを網羅すると理解されるべきである。
【０１１２】
生物学的活性を決定するための検定
インビトロおよびインビボでのそのプロスタノイド拮抗物質または作用物質活性およびその選択性を示すために以下の検定を用いて式（Ｉ）の化合物を試験することができる。調べたプロスタグランジン受容体はＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。
化合物がＥＰ１およびＥＰ３受容体に拮抗する能力は、機能的カルシウム移動検定を用いて証明することができる。簡単に言うと、天然の作用物質ホルモンプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）によるＥＰ１またはＥＰ３受容体の活性化に反応して、細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の移動を阻害するその能力により化合物の拮抗物質特性を評価する。拮抗物質の濃度が増大すると、所定の濃度のＰＧＥ２が移動できるカルシウムの量が減少する。正味の効果は、ＰＧＥ２濃度−効果曲線を高濃度のＰＧＥ２に移動させることである。カルシウム感受性蛍光色素、例えば、Ｆｌｕｏ−３、ＡＭおよび適当な装置、例えば、Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）を用いて、生じるカルシウムの量を評価する。受容体活性化により生じる［Ｃａ２＋］ｉの量が増大すると、色素により生じる蛍光が増大し、シグナルを増大させる。シグナルはＦＬＩＰＲ装置を用いて検出することができ、得られるデータを適当な曲線適合ソフトウェアで分析することができる。
【０１１３】
ヒトＥＰ１またはＥＰ３カルシウム移動検定（以下、「カルシウム検定」と称する）は、ＥＰ１またはＥＰ３ ｃＤＮＡのいずれかを含有する適当なベクターをあらかじめトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を使用する。培地、例えば、１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシンおよび１０μｇ／ｍｌプロマイシンを補足したＤＭＥＭ：Ｆ−１２を含有する適当なフラスコ中で細胞を培養する。
検定のために、Ｖｅｒｓｅｎｅなどの細胞を除去する一般用試薬を用いて細胞を収穫する。３８４穴プレート中に導入するために、細胞を適当な量の新鮮な培養培地中に再懸濁させる。２４時間３７℃でインキュベーションした後、培地を、ｆｌｕｏ−３および洗剤プルロン酸を含有する培地と置換し、さらにインキュベーションを行う。濃度−効果曲線を作成するために、様々な濃度の化合物を次いでプレートに添加する。化合物の作用物質特性を評価するためにこれをＦＬＩＰＲで行うことができる。化合物の拮抗物質特性を評価するために様々な濃度のＰＧＥ２を次にプレートに添加する。
このようにして得られたデータをコンピューターによる曲線適合ルーチンにより分析することができる。ＰＧＥ２により誘発されるカルシウム移動の最大の半分の阻害（ｐＩＣ５０）を惹起する化合物の濃度を評価することができる。
【０１１４】
ヒトプロスタノイドＥＰ１受容体の結合分析
［３Ｈ］−ＰＧＥ２を用いた競合検定
化合物の効力は放射性リガンド結合検定を用いて決定される。この検定において、化合物の効力は、ヒトＥＰ１受容体に対する結合に関してトリチウム化されたプロスタグランジンＥ２（［３Ｈ］−ＰＧＥ２）と競合するその能力から決定される。
この検定は、ＥＰ１ ｃＤＮＡを含有する安定なベクターをあらかじめトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を用いる。細胞を、適当な培地、例えば、１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清、２ｍＭＬ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１０μｇ／ｍｌプロマイシンおよび１０μＭインドメタシンで補足されたＤＭＥＭ：Ｆ−１２中で培養する。
１ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Ｎａ２ＥＤＴＡ）および１０μＭインドメタシンを含有する無カルシウムおよびマグネシウムリン酸塩緩衝塩溶液中で５分間インキュベーションすることにより細胞を培養フラスコから分離させる。２５０×ｇで５分間遠心分離することにより細胞を単離し、氷冷緩衝液、例えば、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ Ｎａ２ＥＤＴＡ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１０μＭインドメタシン（ｐＨ７．４）中に懸濁させる。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊器（最大設定で２×１０ｓ破裂）により細胞を均質化し、４８０００×ｇで２０分間遠心分離し、膜フラクションを含有するペレットを懸濁液により３回洗浄し、４８０００×ｇで２０分間遠心分離する。最終膜ペレットを検定緩衝液、例えば１０ｍＭ ２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸、１ｍＭ Ｎａ２ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２（ｐＨ６）中に懸濁させる。必要になるまでアリコートを−８０℃で凍結する。
【０１１５】
結合検定のために、細胞膜、競合化合物および［３Ｈ］−ＰＧＥ２（３ｎＭ最終検定濃度）を１００μｌの最終体積で３０分間３０℃でインキュベートする。全ての試薬を検定緩衝液中で調製する。Ｂｒａｎｄｅｌｌ細胞収穫器を用いてＧＦ／Ｂフィルター上で急速真空濾過することにより反応を停止させる。フィルターを氷冷検定緩衝液で洗浄し、乾燥し、フィルター上に保留される放射能をＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター中液体シンチレーション計測により測定する。
非線形曲線適合技術（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ３）を用いてデータを分析して、特異的結合の５０％阻害を生じる化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定する。
これらの技術を適用すると、実施例の化合物はＥＰ１受容体で＞６．０のｐＩＣ５０値を有し、ＥＰ３受容体で＜６．０のｐＩＣ５０値を有していた。
【０１１６】
（本発明の）化合物を前記投与量範囲で投与した場合に毒性は示されない。
この記載および請求の範囲により構成される出願は、その後の任意の出願に関する基礎として用いることができる。このようなその後の出願の請求の範囲は本明細書において記載される任意の特徴または特徴の組み合わせに関する。生成物、組成物、方法、または使用の形態をとることができ、例示のために制限なく以下の請求の範囲を包含する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は複素環式化合物、その調製法、これらを含有する医薬組成物および医薬におけるその使用、特にＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用が介在する疾患の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
ＥＰ１受容体は７−膜貫通受容体であり、その天然のリガンドはプロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２は他のＥＰ受容体（ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４型）に対しても親和性を有する。ＥＰ１受容体は平滑筋収縮、疼痛（特に炎症性疼痛、神経因性疼痛および内臓痛）、炎症、アレルギー活性、腎臓調節および胃または腸粘液分泌と関連する。本発明者らは、ＥＰ１受容体に対して高い親和力で結合する新規化合物群を見いだした。
【０００３】
プロスタノイド受容体ならびに最も一般的に用いられる選択的作用物質および拮抗物質のキャラクタライゼーションおよび治療関連性が多くの総論に記載されている：Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，およびＶｅｌｏ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９６、第１４章、１３７−１５４およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６、１４、８３−８７およびＰｒｏｓｔａｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｓ Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９，７９（４）、１１９３−１２６。Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４、１１２、７３５−７４０の記事は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、マウス脊髄においてＥＰ１受容体サブタイプにより異痛に、そしてＥＰ２およびＥＰ３受容体により痛覚過敏に作用することを示唆している。さらに、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００１、１０７（３）、３２５の記事は、ＥＰ１ノックアウトマウスにおいて痛覚感受性応答は約５０％減少することを示している。Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ａｎｄ Ａｎａｌｇｅｓｉａからの２つの論文は、ＥＰ１受容体拮抗物質（ＯＮＯ−８７１１）は慢性狭窄損傷のラットモデルにおいて痛覚過敏および異痛を軽減し（２００１、９３、１０１２−７）、同拮抗物質は手術後痛の齧歯類モデルにおける機械的痛覚過敏を抑制する（２００１、９２、２３３−２３８）ことが示されている。Ｓ．Ｓａｒｋａｒらは、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００３、１２４（１）、１８−２５において、痛覚過敏のヒトモデルにおける内臓痛の治療におけるＥＰ１受容体拮抗物質の有効性を証明している。かくして、どのプロスタグランジンＥ受容体サブタイプを考慮するかによって、選択的プロスタグランジンリガンド、作用物質または拮抗物質は、通常の非ステロイド系抗炎症薬と類似した抗炎症性、解熱性、および鎮痛性を有し、加えて、ホルモンにより誘発される子宮収縮を阻害し、抗癌効果を有する。これらの化合物は、無差別のシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるＮＳＡＩＤのメカニズムに基づく副作用のいくつかを誘発する可能性が減少している。特に、化合物は胃腸毒性の可能性が減少し、腎臓副作用の可能性が減少し、出血時間を減少させる効果を有し、アスピリン感受性喘息患者において喘息発作を誘発する可能性を減少させる。さらに、潜在的に有用なプロスタグランジン経路を使わないことにより、これらの薬剤はＮＳＡＩＤおよび／またはＣＯＸ−２阻害剤よりも有効性が向上し得る。
【０００４】
Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９９４、２６７、Ｒ２８９−Ｒ−２９４）において、研究により、ラットにおけるＰＧＥ２−誘発性高体温が主にＥＰ１受容体により媒介されることが示唆されている。
ＷＯ９６／０６８２２（１９９６年３月７日）、ＷＯ９６／１１９０２（１９９６年４月２５日）、ＥＰ７５２４１−Ａ１（１９９７年１月８日）、ＷＯ０１／１９８１４（２００１年３月２２日）、ＷＯ０３／０８４９１７（２００３年１０月１６日）、ＷＯ０３／１０１９５９（２００３年１２月１１日）およびＷＯ２００４／０３９７５３（２００４年５月１３日）はプロスタグランジン性疾患の治療において有用である化合物を開示している。
【特許文献１】ＷＯ９６／０６８２２
【特許文献２】ＷＯ９６／１１９０２
【特許文献３】ＥＰ７５２４１−Ａ１
【特許文献４】ＷＯ０１／１９８１４
【特許文献５】ＷＯ０３／０８４９１７
【特許文献６】ＷＯ０３／１０１９５９
【特許文献７】ＷＯ２００４／０３９７５３
【非特許文献１】Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，およびＶｅｌｏ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９６、第１４章、１３７−１５４
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６、１４、８３−８７
【非特許文献３】Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ およびＦｕｎｃｔｉｏｎ，Ｓ Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９，７９（４）、１１９３−１２６
【非特許文献４】Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４、１１２、７３５−７４０
【非特許文献５】Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００１、１０７（３）、３２５
【非特許文献６】Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ およびＡｎａｌｇｅｓｉａ、２００１、９３、１０１２−７
【非特許文献７】Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ａｎｄ Ａｎａｌｇｅｓｉａ、２００１、９２、２３３−２３８
【非特許文献８】Ｓ．Ｓａｒｋａｒら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００３、１２４（１）、１８−２５
【非特許文献９】Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９９４、２６７、Ｒ２８９−Ｒ−２９４）
【０００５】
（発明の開示）
新規ヘテロサイクリル誘導体が意外にもＥＰ３受容体よりもＥＰ１受容体について選択性であり、従ってＥＰ１受容体でＰＧＥ２の作用により媒介される状態の治療において有用であることが示唆される。このような状態は、疼痛、または炎症性疾患、免疫障害、骨疾患、神経変性疾患または腎疾患を包含する。
【０００６】
従って、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
（式中：
Ａは任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロサイクリル環、または任意に置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル基を表す；
Ｂはフェニルまたはピリジル環を表す；
Ｄは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の複素原子を含有する任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロサイクリル環（ここにおいて、ＸおよびＹはそれぞれ独立してＮおよびＣから選択される）を表す；
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表す；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、任意に置換されていてもよい二環式複素環または任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、任意に置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または任意に置換されていてもよいヘテロアリールを表す；
ＲＸは任意に置換されていてもよいアルキルであって、非末端炭素原子の１または２個は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎ（ここにおいて、ｎは０、１、または２である）から独立して選択される基により任意に置換されていてもよいもの；任意に置換されていてもよいアルケニル；または任意に置換されていてもよいアルキニルであるか：またはＲＸは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールを表す；
Ｒ４は、水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ５は、水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ６は、水素または任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、任意に置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７を表す；
Ｒ７は、水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリールまたは任意に置換されていてもよいアリールを表す；
ＱａおよびＱｂはそれぞれ独立して、水素およびＣＨ３から選択される；
ここにおいて、Ａが６員環である場合、Ｒ１置換基およびＤ環は互いに対して１，２−、１，３−または１，４−の炭素原子に結合し、Ａが５員環または二環式ヘテロサイクリル基である場合、Ｒ１置換基およびＤ環は、互いに対して１，２−または１，３−の置換可能な炭素原子に結合する）の化合物およびその誘導体（ただし、Ｄはイミダゾリル、チエニル、
【化２】
（式中、ＡおよびＢは前記定義のとおりである）でないとする））を提供する。
【０００７】
一態様において、ＸおよびＹはそれぞれＣである。
好適には、Ａはピリジルまたは任意に置換されていてもよいフェニルを包含する。
Ａの例としては、任意に置換されていてもよいフェニルが挙げられる。
Ａの任意の置換基は、ＮＨＣＯＣ１−４アルキルを包含する。
Ｂがピリジルである場合、好ましくは、ピリジンＮ原子は、シクロペンテンまたはＺ置換基のいずれかを有する環炭素に隣接している。
好適には、Ｄは：
【化３】
を包含し、これらは全て任意に置換されていてもよい。
【０００８】
Ｄの任意の置換基は、Ｃ１−４アルキルおよびオキソを包含する。Ｄは最高４個のまでの任意の置換基、例えば１または２個の置換基で置換されていてもよい。
好ましくは、Ｄは：
【化４】
を包含する。
【０００９】
好適にはＲ１はＣＯ２Ｈを包含する。
好ましくは、ＺはＯである。
好適にはＲ２ａおよびＲ２ｂは、水素、ハロ、および任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、例えばＣＦ３から選択される。
好ましくは、Ｒ２ａは水素である。
好ましくは、Ｒ２ｂは水素、ハロ、またはＣＦ３を表す。
好ましくは、Ｒ２ｂはＺ置換基に対して１，４−、Ｄ環に対して１，３−の位置にある。
好適には、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルである。
好適には、Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルを包含する。
好適には、Ｒ６は水素、およびＣ１−４アルキルを包含する。
【００１０】
好適には、Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルを包含する。
好適には、Ｒｘは、任意に置換されていてもよいアルキル基である場合、Ｃ１−８アルキルを包含する。
好適には、Ｒｘは、ハロゲンから選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣＨ２フェニルである。
Ｑａの好適な例は水素である。
Ｑｂの好適な例は水素である。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は次のものを包含する：
３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸；
３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸；
３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸；
３−｛５−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸；
３−｛５−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸；
３−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−４−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−安息香酸；
３−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸；
３−｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸；
３−｛３−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸；および
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸；
およびその誘導体。
式（Ｉ）のさらに別の化合物は、６−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−２−ピリジンカルボン酸およびその誘導体である。
本発明の化合物は、ＥＰ３よりもＥＰ１に関して選択性である。
式（Ｉ）の化合物はその医薬上許容される誘導体を包含する。
【００１２】
特に記載しない限り、本発明は次の定義を用いて記載される。
「医薬上許容される誘導体」とは、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、あるいは塩またはエステルの溶媒和物、あるいは受容者に投与されると式（Ｉ）の化合物を（直接または間接的に）提供できる任意の他の化合物を意味する。
当業者らには、医薬上許容される誘導体を提供するために式（Ｉ）の化合物を化合物中の任意の官能基で修飾することができ、式（Ｉ）の化合物を１以上の位置で誘導体化することができることは理解されるであろう。
医薬用途に関して、前記の塩は医薬上許容される塩であるが、他の塩も、例えば式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩において使用できる。
【００１３】
医薬上許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１−１９により記載されているものを包含する。「医薬上許容される塩」なる用語は、無機塩基および有機塩基を包含する医薬上許容される塩基から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特別な塩はナトリウム塩である。医薬上許容される有機塩基から誘導される塩は、第一、第二、および第三アミン；天然に存在する置換アミンをはじめとする置換アミン；および環状アミンの塩を包含する。特定の医薬上許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂からも形成することができる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を包含する医薬上許容される酸から調製することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形態または非結晶形態で調製することができ、結晶ならば任意に水和または溶媒和することができる。本発明は、化学量論的水和物ならびに様々な量の水を含有する化合物もその範囲内に含む。
好適な溶媒和物は医薬上許容される溶媒和物、例えば水和物を包含する。
溶媒和物は化学量論的溶媒和物および非科学量論的溶媒和物を包含する。
「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、さらに好ましくは、フッ素、塩素および臭素を表すために用いられる。
ある基またはある基の一部としての「アルキル」なる用語は、直鎖、分岐鎖または環状アルキル基またはその組み合わせを意味する。本明細書において特に定義しない限り、アルキルの例は、Ｃ１−８アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはその組み合わせを包含する。
【００１５】
ある基またはある基の一部としての「アルコキシ」なる用語は、直鎖、分岐鎖または環状アルコキシ基を意味する。本明細書において特に定義しない限り、アルコキシの例は、Ｃ１−８アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシを包含する。
「アルケニル」なる用語は、表示された数の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖構造およびその組み合わせを意味し、ここにおいて、水素は追加の炭素−炭素により置換されていてもよい。Ｃ２−８アルケニルは、例えば、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどを包含する。
【００１６】
「アルキニル」なる用語は、表示された数の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖構造およびその組み合わせと意味する。Ｃ２−８アルキニルは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを包含する。
ある基またはある基の一部としての「ヘテロサイクリル」なる用語は、特に規定しない限り、芳香族または非芳香族５または６員環であって、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個の複素原子を含有し、置換されていないかまたは例えば、最高３個、好ましくは１または２個の置換基で置換されているものを意味する。５員ヘテロサイクリル基の例としては、フリル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリルまたはテトラゾリルが挙げられる。６員ヘテロサイクリル基の例は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはテトラジニルである。
【００１７】
「二環式ヘテロサイクリル」なる用語は、本明細書において用いられる場合、最高４個まで、好ましくは１または２個の、酸素、窒素および硫黄から選択される複素原子を含む縮合二環式芳香族または非芳香族二環式ヘテロサイクリル環系を意味する。各環は、４〜７、好ましくは５または６個の環原子を含むことができる。二環式複素芳香族環系は、炭素環式環を含むことができる。二環式ヘテロサイクリル基の例としては、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリル、ベンズトリアゾリルまたはナフチリジニルが挙げられる。
ある基またはある基の一部としての「アリール」なる用語は、５または６員芳香環、例えば、フェニル、または環の少なくとも１つが芳香族である７〜１２員二環式環系、例えば、ナフチルを意味する。アリール基は最高４個まで、好ましくは１〜３個の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、アリール基はフェニルである。
【００１８】
ある基またはある基の一部としての「ヘテロアリール」なる用語は、単環式５または６員芳香環、あるいは２つのかかる単環式５または６員芳香環を含む縮合二環式芳香環系を意味する。これらのヘテロアリール環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１以上の複素原子を含有し、ここにおいてＮ−オキシド、酸化硫黄および二酸化硫黄が許容される複素原子置換である。ヘテロアリール基は１以上の置換基、例えば、１または２個の置換基により任意に置換されていてもよい。本明細書において用いられる「ヘテロアリール」の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、およびインダゾリルが挙げられる。
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の任意の置換基には、特に前記で規定しない限り、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣ１−６アルキル、ＮＨ２、（Ｏ）、ＯＣ１−６アルキル、フェニルまたはハロ、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＦが含まれる。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、１以上の任意の置換基、例えば、最高で５、４、３、２または１までの任意の置換基で置換することができる。特別な置換アルキル基としては、１以上のフッ素原子により置換され、過フッ素化までのもの、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨ２ＣＦ３、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
【００１９】
アルコキシ基の任意の置換基は、前記で特に規定しない限り、ＯＨ、およびハロ、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＦを包含する。アルコキシ基は、１以上の任意の置換基、例えば最高で５、４、３、または２までの任意の置換基で置換することができる。
アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基の任意の置換基は、前記で特に規定しない限り、ハロゲン；Ｃ１−６アルキル；およびＣ１−６アルコキシから選択される１または２個の置換基を含む。
複素原子窒素はＣ１−８アルキル基の炭素原子と置換するか、または窒素がヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたは二環式ヘテロサイクリル基において存在する場合、窒素原子は、適当ならば、水素およびＣ１−６アルキル、好ましくは水素およびＣ１−６アルキル、さらに好ましくは水素から選択される１または２個の置換基により置換される。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は以下のスキームおよび実施例に記載するようにして調製することができる。以下の方法は本発明のもう一つ別の態様を形成する。
例えば、ＸおよびＹがそれぞれＣである式（Ｉ）の化合物である式（Ｉａ）の化合物は、以下の一般的経路により調製することができる：
【化５】
（式中、Ｌ１およびＬ２はそれぞれ脱離基、例えば、ハロ、またはトリフレートを表す；Ｌ３およびＬ４はそれぞれ活性化基、例えば、ボロン酸を表す；Ｐは任意の保護基である；Ｄは、Ｎ
ＳおよびＯから選択される１または２個の複素原子を含有する任意に置換されていてもよい５または６員複素環である；Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ＺおよびＲｘは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）。Ｌ１はＬ１ａに変換することができ、Ｌ２はＬ２ａに変換することができ、ここにおいて、Ｌ１ａおよびＬ２ａはそれぞれ活性化基、例えばボロン酸を表し、この場合において、Ｌ３およびＬ４はそれぞれハロまたはトリフレートを表すことができる。
【００２１】
Ｒ１がＣＯ２Ｈである場合、Ｐの例としては、メチル、エチルまたは任意に置換されていてもよいベンジルエステルが挙げられる。
式（ＩＩ）の化合物の脱保護に関する好適な反応条件は、水性エタノール性水酸化ナトリウム溶液中での加熱を含む。
式（ＶＩ）の化合物の式（Ｖ、Ｌ３は−Ｂ（ＯＨ）２である）のボロン酸との反応、または式（ＩＶ）の化合物の式（ＩＩＩ、Ｌ４は−Ｂ（ＯＨ）２である）のボロン酸との反応の好適な反応条件は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および無機塩基、例えば、炭酸カリウムと共に、溶媒、例えばエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、トルエンおよびエタノール（好ましくは１：１の比）中で加熱することを含む。
【００２２】
従って、本発明は式（Ｉａ）：
【化６】
（式中：
Ａは任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロサイクリル環、または任意に置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル基を表す；
Ｂはフェニルまたはピリジル環を表す；
Ｄは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の複素原子を含有する任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロサイクリル環を表す；
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表す；
Ｒ１はＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、任意に置換されていてもよい二環式複素環または任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、任意に置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または任意に置換されていてもよいへテロアリールを表す；
Ｒｘは、任意に置換されていてもよいアルキル（ここにおいて非末端炭素原子の１または２個はＮＲ４、ＯおよびＳＯｎ（ここにおいて、ｎは０、１または２である）から独立して選択される基により任意に置換されていてもよい）；任意に置換されていてもよいアルケニル；または任意に置換されていてもよいアルキニルを表すか：あるいはＲｘは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールを表す；
Ｒ４は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ５は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ６は水素または任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいへテロアリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、任意に置換されていてもよいＳＯ２へテロアリール、ＣＮ、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂへテロアリールまたはＣＯＲ７を表す；
Ｒ７は水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいへテロアリールまたは任意に置換されていてもよいアリールを表す；
ＱａおよびＱｂはそれぞれ独立して水素およびＣＨ３から選択される；
ここにおいて、Ａが６員環である場合、Ｒ１置換基およびＤ環は互いに１，２−、１，３−または１，４−である炭素原子に結合し、Ａが５員環または二環式ヘテロサイクリル基である場合、Ｒ１置換基およびＤ環は互いに１，２−または１，３−である置換可能な炭素原子に結合する）の化合物またはその誘導体の調製法であって：
式（ＩＶ）：
【化７】
（式中、Ａ、ＤおよびＲ１は式（Ｉａ）の化合物について前記定義のとおりであり、Ｌ１は脱離基であり、Ｐは任意の保護基である）
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化８】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｂ、Ｚ、およびＲｘは式（Ｉ）の化合物について前記定義のとおりであり、Ｌ４は活性化基である）の化合物と反応させ；
必要に応じて、
１つのＡ基をもう１つ別のＡ基に変換する；および／または
１つのＲｘ基をもう１つ別のＲｘ基に変換する；
そして必要ならば、次の任意の工程：
脱保護を行う工程；および／または
１つのＲ１基をもう１つ別のＲ１基に変換する工程；および／または
このようにして形成された式（Ｉａ）の化合物の誘導体を形成する工程を任意の順序で行うことを含む方法も提供する。
【００２３】
別法として、式（Ｉａ）の化合物は以下に記載する経路に従って調製することができる：
【化９】
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＰは前記定義のとおりであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｚ、およびＲｘは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）。Ｌ１はＬ１ａに変換することができ、Ｌ２はＬ２ａに変換することができ、ここにおいて、Ｌ１ａおよびＬ２ａはそれぞれ活性化基、例えばボロン酸を表し、この場合、Ｌ３およびＬ４はハロまたはトリフレートであり得る。
【００２４】
従って、本発明は、式（Ｉａ）：
【化１０】
（式中：
Ａは任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロサイクリル環、または任意に置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル基を表す；
Ｂはフェニルまたはピリジル環を表す；
Ｄは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の複素原子を含有する任意に置換されていてもよい５または６員ヘテロサイクリル環を表す；
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表す；
Ｒ１はＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、任意に置換されていてもよい二環式複素環または任意に置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して水素、ハロ、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、任意に置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または任意に置換されていてもよいへテロアリールを表す；
Ｒｘは任意に置換されていてもよいアルキル（ここにおいて、１または２個の非末端炭素原子は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎ（式中、ｎは０、１または２である）から独立して選択される基によって任意に置換されていてもよい）；任意に置換されていてもよいアルケニル；または任意に置換されていてもよいアルキニルを表すか：またはＲｘは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールを表す；
Ｒ４は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ５は水素または任意に置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ６は水素または任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいへテロアリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アリール、任意に置換されていてもよいＳＯ２アルキル、任意に置換されていてもよいＳＯ２へテロアリール、ＣＮ、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、任意に置換されていてもよいＣＱａＱｂへテロアリールまたはＣＯＲ７を表す；
Ｒ７は水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいへテロアリールまたは任意に置換されていてもよいアリールを表す；
ＱａおよびＱｂはそれぞれ独立して水素およびＣＨ３から選択される；
ここにおいて、Ａが６員環である場合、Ｒ１置換基およびＤ環は、互いに１，２−、１，３−または１，４−である炭素原子に結合し、Ａが５員環または二環式ヘテロサイクリル基である場合、Ｒ１置換基およびＤ環は互いに１，２−または１，３−である炭素原子に結合する）
の化合物またはその誘導体の調製法であって：
式（ＶＩＩ）：
【化１１】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｂ、Ｄ、ＲｘおよびＲ１は式（Ｉａ）の化合物について前記定義のとおりであり、Ｌ２は脱離基である）
の化合物を式（Ｖ）：
【化１２】
（式中、Ｒ１、およびＡは式（Ｉ）の化合物について前記定義のとおりであり、Ｌ３は脱離基であり、Ｐは任意の置換基である）
の化合物と反応させることを含み；
必要に応じて、
１つのＡ基をもう１つ別のＡ基に変換する；および／または
１つのＲｘ基をもう１つ別のＲｘ基に変換する；
そして必要ならば、次の任意の工程：
脱保護を行う工程；および／または
１つのＲ１基をもう１つ別のＲ１基に変換する工程；および／または
このようにして形成された式（Ｉａ）の化合物の誘導体を形成する工程を任意の順序で行うことを含む方法も提供する。
【００２５】
中心のＤ環が１位でＡ、５位でＢにより置換された１Ｈ−ピラゾールである式（Ｉ）の化合物である式（Ｉｂ）の化合物は、以下の一般的経路により調製することができる：
【化１３】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｚ、およびＲｘは式（Ｉ）の化合物について前記定義のとおりであり、Ｒはエステル形成基、例えば、Ｃ１−４アルキルであり、Ｐは任意の保護基である）。
【００２６】
Ｒ１がＣＯ２Ｈである場合、好適な保護基Ｐはエステル形成基、例えば、Ｃ１−４アルキルまたは任意に置換されていてもよいベンジルである。式（ＩＩ）の化合物の脱保護の好適な反応条件は、例えばエタノール性水酸化ナトリウム溶液中で加熱することにより行われる加水分解、または水素添加を含む。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（Ｉｂ）の化合物への変換に好適な条件は、窒素雰囲気下、１９０〜２２−℃で加熱することを含む。
ヒドラジン（Ｘ）またはその塩の式（ＸＩ）の化合物との反応の好適な反応条件は、溶媒、例えば、Ｃ１−４アルコール、例えばメタノール中、還流温度で加熱することを含む。
式（ＸＩ）の化合物を調製するための好適な反応条件は、式（ＸＩＩ）のメチルケトンをジアルキルオキサレート、例えば、ジメチルオキサレートとＣ１−４アルコール、例えば、メタノール中、ナトリウムアルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドの存在下で反応させることを含む。
【００２７】
従って、本発明は、式（Ｉｂ）：
【化１４】
（式中：
Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲｘは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）
の化合物またはその誘導体の調製法であって：
式（ＸＩ）：
【化１５】
（Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｂ、Ｒｘ、およびＺは式（Ｉｂ）の化合物について前記定義のとおりであり、Ｒはエステル形成基である）
の化合物を、式（Ｘ）：
【化１６】
（式中、Ｒ１およびＡは式（Ｉｂ）の化合物について前記定義のとおりであり；Ｐは任意の保護基である）
の化合物またはその塩と反応させて、式（ＩＸ）
【化１７】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒｘ、Ｒ１、ＲおよびＰは前記定義のとおりである）
の化合物を得、もし必要ならば、脱保護を行い；そして
脱炭酸反応を行い；
もし必要ならば、１つのＲ１基をもう１つ別のＲ１基に変換し；および／または
このようにして形成された式（Ｉｂ）の化合物の誘導体を形成することを含む方法も提供する。
【００２８】
中心のＤ環が２位でＡにより、また１位でＢにより置換されている１Ｈ−ピロリルである式（Ｉ）の化合物である式（Ｉｃ）の化合物は、以下の一般的経路により調製することができる：
【化１８】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ＺおよびＲｘは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルから選択され、Ｐは任意の保護基である）。
【００２９】
Ｒ１がＣＯ２Ｈである場合、好適な保護基Ｐはエステル形成基、例えば、Ｃ１−４アルキルまたは任意に置換されていてもよいベンジルである。式（ＩＩ）の化合物の脱保護に好適な反応条件は、例えば、エタノール性水酸化ナトリウム溶液中で加熱することにより行われる加水分解、または水素添加を含む。
式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＩＩ）のピロールを得るための好適な反応条件は、酸性触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸とともに、溶媒、例えばトルエン中で加熱することを含む。ピロール合成についての総説は、例えば、Ａ．Ｔｒｉｅｂｓ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９５７、９０、７９−８４、Ｅ．Ｂａｌｔａｚｚｉら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９６３、６３、５１１、およびＲ．Ａ．Ｊｏｎｅｓ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７０、１１、３８３において見いだすことができる。
式（ＸＶ）の化合物の調製に好適な反応条件は、式（ＸＶＩ）の化合物を好適なビニルケトン、例えば、メチルビニルケトンと、３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミドおよび塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、溶媒中、Ｃ１−４アルコール、例えば、エタノール中、還流温度で反応させることを含む。
【００３０】
従って、本発明は、式（Ｉｃ）：
【化１９】
（式中：
Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ＺおよびＲｘは式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりであり、およびＲ８およびＲ９は独立して水素、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルから選択される）
の化合物またはその誘導体を調製する方法であって：
式（ＸＶ）：
【化２０】
（式中、Ａ、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１は式（Ｉｃ）の化合物について前記定義のとおりであり、Ｐは任意の保護基である）
の化合物を式（ＸＩＶ）：
【化２１】
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｂ、Ｚ、およびＲｘは（Ｉｃ）の化合物について前記定義のとおりであり；Ｐは任意の保護基である）
の化合物と反応させ；
必要ならば：
１つのＡ基をもう１つ別のＡ基に変換し；および／または
１つのＲｘ基をもう１つ別のＲｘ基に変換し；
必要ならば、次の任意の工程：
脱保護を行う工程；および／または
１つのＲ１基をもう１つ別のＲ１基に変換する工程；および／または
このようにして形成された式（Ｉｃ）の化合物の誘導体を形成する工程
を任意の順序で行うことを含む方法も提供する。
【００３１】
Ｒ１基は、当業者に公知の通常の有機変換の使用によりもう１つ別のＲ１基に変換することができる。例えば、Ｒ１＝ＣＯ２Ｈは、例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ ０−４７１−１９０３１−４において記載されているようなアミドを調製するための常法により、アミド、例えば、ＣＯＮＨＣＱａＱｂアリールまたはＣＯＮＨＣＱａＱｂへテロアリール（ここにおいて、ＱａおよびＱｂは水素またはＣＨ３である）に変換することができる。
式（ＩＩＩ）および式（Ｖ）のボロン酸の調製よび反応は、Ｓｕｚｕｋｉら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８１、１１、５１３；Ｍａｒｔｉｎら、Ａｃｔａ．Ｃｈｉｍ．Ｓｃａｎｄ．、１９９３、４７、２２１；およびＭｉｙａｕｒａら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９５、９５、２４５７において総説がある。例えば、２−ベンジルオキシ−５−クロロフェニルボロン酸は、２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ヨードベンゼンから調製することができる。２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ヨードベンゼンは、４−クロロ−２−ヨードアニソールから、公知方法にしたがって、脱メチル化し、続いてベンジル化することにより調製することができる。
【００３２】
反応中間体および式（Ｉ）の化合物における置換基は、当業者に公知の従来の方法により他の置換基に変換することができる。変換できる置換基の例は、１つのＲｘ基からもう１つ別のＲｘ基；およびＡ基上の１つの置換基からＡ基上のもう１つ別の置換基を含む。かかる変換の例は、アミノ基を得るためのニトロ基の還元；アミノ基のアルキル化およびアミド化；エステルの加水分解、ヒドロキシ基およびアミノ基のアルキル化；およびカルボン酸のアミド化およびエステル化を含む。このような変換は、当業者に周知であり、例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ ０−４７１−１９０３１−４に記載されている。
【００３３】
例えば、Ｒｘがｐ−メトキシベンジルである場合、例えば、ＨＣｌ／ジオキサンまたはＨＢｒ／酢酸などの酸を用いるか、またはナトリウムメタンチオレートを用いてエーテルの開裂を行い、フェノールまたはピリジノールを得る。Ｒｘがメチルである場合、例えばナトリウムメタンチオレートを用いてエーテルを開裂させて、フェノールを得る。エーテルを開裂させてピリジノールを得るのは、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下で行われる。もう１つ別のＲｘ基、例えば置換ベンジル基への変換は、フェノールまたはピリジノールを適当な置換臭化ベンジルと反応させることにより行うことができる。当業者らは、保護基Ｐの別の保護基Ｐへの変換が用いられる反応条件下でも起こり得ることを理解するであろう。Ｒｘがベンジルである場合、エーテルを開裂させてフェノールまたはピリジノールにすることは、公知方法に従った水素添加、例えば、Ｈ２−Ｐｄ／ＣまたはＮＨ４ＣＯ２Ｈ−Ｐｄ／Ｃにより行うことができる。得られるフェノールまたはピリジノールを次いで前記のようにもう１つ別のＲｘ基に変換することができる。
【００３４】
前記手順のいくつかの間に、ある反応性保護置換基を保護する必要があることは当業者には理解されるであろう。当業者らは保護基が必要である場合を認識するであろう。標準的保護および脱保護技術、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ（１９８１）に記載されているものを用いることができる。例えば、カルボン酸基をエステルとして保護することができる。かかる基の脱保護は、当該分野において公知の慣用法を用いて行われる。保護基は通常の手段により相互変換することができることは理解されるであろう。
【００３５】
式（ＩＩＩ）：
【化２２】
（式中、Ｌ４は前記定義のとおりであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｚ、ＢおよびＲｘは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）の化合物は商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法により、例えば適当な商業的に入手可能なピリジノール、アニソールまたはフェノールから、実施例に記載するような方法を用いて容易に調製することができる。
【００３６】
式（ＶＩ）：
【化２３】
（式中、Ｌ１およびＬ２は前記定義のとおりであり、Ｄは式（Ｉａ）の化合物について前記定義のとおりである）の中間体は商業的に入手可能であるか、または複素環の調製について公知の方法にしたがって容易に調製することができる。複素環の調製は、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ. Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ およびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（編）、第１−８巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ． Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ １９８２−１９９５、Ａ．Ｒ．Ｋａトリｔｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、およびＥ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ（編）、第１−１１巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９９６、およびＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊ．Ａ．ＪｏｕｌｅおよびＫ．Ｍｉｌｌｓ、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００に総説がある。
【００３７】
式（Ｖ）：
【化２４】
（式中、Ｌ３およびＰは前記定義のとおりであり、Ｒ１およびＡは式（Ｉ）の化合物について前記定義のとおりである）の化合物は商業的に入手可能であるか、または適当なハロ安息香酸エステルから、公知方法にしたがって、例えば実施例に記載されている方法を用いて容易に調製することができる。
【００３８】
式（Ｘ）のヒドラジンは商業的に入手可能であるか、またはヒドラジンの調製について当業者に公知の方法により容易に調製することができる。
式（ＸＩＩ）の中間体は商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の標準的変換法により、例えば、適当な商業的に入手可能な出発物質から、実施例に記載されている方法を用いて容易に調製することができる。ケトンの調製法は、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ カルボニル Ｇｒｏｕｐ、Ｓ．Ｐａｔａｉ（編）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６６、および引用されている文献に総説がある。
【００３９】
式（ＸＩＶ）のアミンは商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な物質から、当業者に公知の標準的変換法を用いて、例えば、オルト−ニトロフェノールから、ＲｘＢｒの反応に続いて、ニトロ基を反応させてアミノ基にすることにより調製することができる。
式（ＸＶＩ）のアルデヒドは商業的に入手可能であるか、または、例えば、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｇｒｏｕｐ、Ｓ．Ｐａｔａｉ（編）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６６、および引用されている文献に記載されているような標準的方法により調製することができる。
【００４０】
式：
【化２５】
（式中、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉｃ）の化合物について前記定義のとおりである）のビニルケトンは商業的に入手可能であるか、またはビニルケトンの調製について公知の調製法に従って容易に調製することができる。例えば、Ｆ３ＣＣＯＣＨＣＨ２＝ＣＨ２は、Ｍ．Ｔｏｒｄｅｕｘら、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８２、２０（３）、３０１−３０６の方法に従って調製することができる。
【００４１】
本発明は、あらゆる幾何形態、互変異性形態、および光学形態、ならびにその混合物（例えばラセミ混合物）を包含する式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体のあらゆる異性体を包含する。式（Ｉ）の化合物においてさらなるキラル中心が存在する場合、本発明はその混合物を包含するあらゆる可能なジアステレオ異性体をその範囲内に含む。異なる異性体は、従来法により互いに分離または分割することができるか、または通常の合成法あるいは立体特的または不斉合成により所定の異性体を得ることができる。
【００４２】
本発明の化合物はＥＰ１受容体と結合し、従って、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用が介在する症状の治療に有用であると考えられる。
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用が介在する症状としては、疼痛；熱；炎症；免疫障害；異常血小板機能障害；性的不能または勃起不全；骨疾患；非ステロイド系抗炎症剤の血流学的副作用；心血管障害；神経変性疾患および神経変性；外傷後神経変性；耳鳴；依存症誘発性薬剤への依存症；Ｉ型糖尿病の合併症；および腎不全が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は鎮痛剤として有用であると考えられる。従ってこれらは疼痛の治療または予防に有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に伴う疼痛および線維筋痛、偏頭痛に伴う疼痛、緊張性頭痛および群発頭痛、および機能性腸障害に伴う疼痛、非心臓性胸痛および非潰瘍性消化不良を治療するための鎮痛剤として有用であると考えられる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、疾患変異性および関節構造保存を包含する慢性関節痛（例えば、慢性関節リウマチ、骨関節症、リウマチ性脊髄炎、痛風、および若年性関節炎）；骨格筋痛；下背部痛および頸痛；捻挫および挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋痛；癌に伴う疼痛および線維筋痛；偏頭痛に伴う疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス性感染症、例えば風邪に伴う疼痛；リウマチ熱；機能性腸障害、例えば非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候分に伴う疼痛；心筋虚血に関連する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療に有用であると考えられる。本発明の化合物は内臓痛の治療においても有用である。
【００４４】
本発明の化合物は神経因性疼痛の治療において特に有用であると考えられる。神経因性疼痛症候群は、ニューロン損傷後に発生し得、結果としての疼痛は数ヶ月または数年間、さらにはもとの傷害が治癒した後までも持続し得る。ニューロン損傷は、末梢神経、背根、脊髄または脳におけるある領域において起こり得る。神経因性疼痛症候群は伝統的に疾患またはこれを促進する事象によって分類される。神経因性症候群には：糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異性下背部痛；多発性硬化症痛；結合組織炎；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症状態から起こる疼痛が含まれる。これらの症状は治療が困難であり、いくつかの医薬が限定された有効性を有することが知られているが、完全な疼痛の制御はほとんど達成されない。神経因性疼痛の症状は雑多であり、自発的電撃痛および切痛、または継続性、激痛として記載されることが多い。加えて、通常の非疼痛性感覚、例えば「ピン・アンド・ニードル」（錯感覚および異常錯感覚）、接触に対する感受性亢進（知覚過敏）、無害な刺激後の痛覚（動的、静的または熱的異痛）、有害な刺激に対する感受性亢進（熱、寒冷、機械的知覚過敏）、刺激を除去した後の継続する疼痛（痛覚過敏）または選択的感覚系伝導路における欠如または欠損（痛覚鈍麻）に関連する疼痛もある。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は熱の治療にも有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、炎症の治療、例えば、皮膚状態（例えば、日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼病、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織への急性損傷（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、愛鳩家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流性疾患）；臓器移植；血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性軟化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群などの治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、免疫疾患、例えば、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植の治療において有用であると考えられる。式（Ｉ）の化合物はＨＩＶ感染症の潜伏期の増大にも有効である。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、異常な血小板機能に関連する疾患（例えば、閉塞性血管障害）の治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は利尿作用を有する医薬の調製にも有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は性的不能または勃起不全においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、異常な骨代謝または吸着により特徴づけられる骨疾患、例えば、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット骨疾患、骨軟化、骨転移を伴うかまたは伴わない悪性の高カルシウム血症、慢性関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、オステオペニア、癌カヘキシー、結石症、結石症（特に尿石症）、充実性癌腫、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎の治療においても有用であると考えられる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血流力学的副作用を軽減するのにも有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、心血管疾患、例えば高血圧または心筋虚血；機能性または臓器静脈不全、器官静脈不全；静脈瘤療法；痔核；および動脈圧の著しい降下を伴うショック状態（例えば、敗血症性ショック）の治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、神経変性疾患および神経変性、例えば痴呆、特に退行性痴呆（老年痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を包含する）、血管痴呆（多発性梗塞性痴呆を包含する）；ならびに頭蓋内空間を占める病巣に関連する痴呆；外傷；感染および関連する状態（ＨＩＶ感染症を包含する）；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏症；および老化に伴う軽度の認識障害、特に老化に伴う記憶障害の治療においても有用であると考えられる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、神経防護作用の治療および卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの外傷後の神経変性の治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は耳鳴りの治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、依存症誘発剤に対する依存性の予防または軽減、あるいは耐性または逆耐性の予防または軽減においても有用であると考えられる。依存症誘発剤の例には、オピオイド（例えばモルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例えば、エタノール）、神経興奮剤（例えば、コカイン）およびニコチンが含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、１型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスの合併症の治療で有用である。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は腎不全（腎炎、特に増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群、メサンギウム増殖性糸球体腎炎）、肝機能障害（肝炎、硬変）、胃腸機能不全（下痢）および結腸癌の治療においても有用であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は過活動膀胱および急迫性尿失禁の治療においても有用であると考えられる。
治療についての言及は、特に明記しない限り、確立された症状の治療および予防的治療の両方を包含すると理解すべきである。
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らはヒトまたは獣医学的医薬において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らは、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用が介在する状態の治療において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００５０】
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らは、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用が介在する疾患にかかっているヒトまたは動物対象を治療する方法であって前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らは疼痛、炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎障害にかかっているヒトまたは動物対象の治療法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらにもう一つの態様に従って、本発明者らは、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛に苦しんでいるヒトまたは動物対象を治療する方法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００５１】
本発明のもう一つ別の態様に従って、本発明者らは、ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用が介在する状態の治療用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
本発明のもう一つ別の態様に従って、本発明者らは、疼痛、または炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性障害または腎障害の治療用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
本発明のもう一つ別の態様に従って、本発明者らは、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛などの状態の治療または予防用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、医薬組成物の形態において都合良く投与される。かかる組成物は、１以上の生理学的に許容される担体または賦形剤との混合物において通常の方法で使用するために都合良く提供することができる。
従って、本発明のもう一つ別の態様において、本発明者らは、ヒトまたは獣医学的医薬において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物を提供する。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、任意の好適な方法で投与するために処方できる。これらは、吸入または経口、局所、経皮または非経口投与により投与するために処方できる。医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の制御放出を行うことができるような形態であってよい。
経口投与に関して、医薬組成物は、例えば、許容される賦形剤を用いて、通常の手段により調製される錠剤（舌下錠を包含する）、カプセル、散剤、溶液剤、シロップまたは懸濁剤の形態をとることができる。
【００５３】
経皮投与に関して、医薬組成物は経皮貼付剤、例えば、経皮イオノフォアパッチの形態にすることができる。
非経口投与に関して、医薬組成物は注射または連続注入（例えば、静脈内、血管内または皮下）として投与することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中懸濁剤、溶液剤または乳剤などの形態をとることができ、処方剤、例えば、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤を含有することができる。注射による投与に関して、これらは保存剤を加えた単位投与形態または多剤形態の形態をとることができる。
あるいは、非経口投与に関して、活性成分は、好適なビヒクルで復元される粉末形態であってよい。
本発明の化合物はデポー製剤としても処方することができる。このような長時間作用する処方は、埋込（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は好適なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中エマルジョンとして）またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として処方することができる。
【００５４】
本発明において用いられるＥＰ１受容体化合物は、他の治療薬、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたはＣＯＸ−１８９；５−リポキシゲナーゼ；ＮＳＡＩＤ、例えば、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン；ロイコトリエン受容体拮抗物質；ＤＭＡＲＤ、例えばメトトレキサート；アデノシンＡ１受容体作用物質；ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、ラモトリジン；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、例えば、グリシン受容体拮抗物質；ガバペンチンおよび関連する化合物；三環式抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン；ニューロン安定化抗てんかん薬；モノアミン作用性吸収阻害剤、例えば、ベンラファキシン；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；５ＨＴ１作用物質、例えば、トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）受容体モジュレーター；グルタメート受容体モジュレーター、例えば、ＮＲ２Ｂサブタイプのモジュレーター；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４拮抗物質；ＥＰ２拮抗物質およびＥＰ３拮抗物質；カンナバノイド受容体リガンド；ブラジキニン受容体リガンドおよびバニロイド受容体リガンドとの組み合わせにおいて用いることができる。化合物が他の治療薬との組み合わせにおいて用いられる場合、化合物は任意の都合良い経路により連続的または同時のいずれかで投与することができる。
【００５５】
さらなるＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５，４７４，９９５号、第５，６３３，２７２号；第５，４６６，８２３号、第６，３１０，０９９号および第６，２９１，５２３；号およびＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４に開示されている。
本発明は従って、さらにもう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体をさらに別の治療剤と合わせて含む組み合わせを提供する。
前記の組み合わせは、医薬処方の形態において用いるために都合良く提供することができ、したがって前記定義の組み合わせを薬的に許容される担体または賦形剤と合わせて含む医薬処方は、本発明のさらに別の態様を構成する。かかる組み合わせの各成分は、別個または組み合わせた医薬処方において連続して、または同時のいずれかで投与することができる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同じ疾患状態に対して活性である第二の治療薬との組み合わせにおいて用いられる場合、各化合物の用量は、前記化合物が単独で用いられる場合と異なり得る。適当な用量は当業者には容易に理解されるであろう。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体のヒトを治療するための提案される日用量は、一日につき体重１ｋｇあたり０．０１〜３０ｍｇ、さらに詳細には、０．１〜１０ｍｇであり、これは単一量または分割量として、例えば一日に１〜４回投与することができる。成人についての投与量範囲は、一般に、８〜２０００ｍｇ／日、例えば、２０〜１０００ｍｇ／日、好ましくは３５〜２００ｍｇ／日である。
【００５７】
宿主、特にヒト患者に投与される式（Ｉ）の化合物の正確な量は、診察する医師の責任である。しかしながら、用いられる用量は、患者の年齢および性別、治療される状態およびその重度、ならびに投与経路をはじめとする多くの因子に依存する。
本発明に従って投与された場合、本発明の化合物に関して許容できない毒性は予想されない。
本明細書において記載した特許および特許出願を包含するが、これらに限定されない全ての刊行物はそれぞれの開示が具体的および個別に記載されているように本発明の一部として参照される。
以下の非制限的実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の調製法を説明する。
【００５８】
実施例
略号：
Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｕ、Ｐｒ、Ｍｅ、Ｅｔ（ブチル、プロピル、メチルエチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ｈ（時）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）、ＭＤＡＰ（質量特異的精製）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴（スペクトル））、Ｐｈ（フェニル）、ｐＴＳＡ （パラ−トルエンスルホン酸）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ（一重項、二重項、三重項、四重項、多重項、ブロード）。
ＬＣＭＳ
カラム：３．３ｃｍｘ４．６ｍｍ ＩＤ、３ｕｍ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
流量：３ｍｌ／分
注入体積：５μｌ
温度：室温
ＵＶ検出範囲：２１５〜３３０ｎｍ
溶媒： Ａ：０．１％ ギ酸＋１０ミリモル 酢酸アンモニウム
Ｂ：９５％ アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配： 時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ １００ ０
０．７０ １００ ０
４．２０ ０ １００
５．３０ ０ １００
５．５０ １００ ０
【００５９】
質量特異的自動調製
ハードウェア：
Ｗａｔｅｒｓ ６００勾配ポンプ
Ｗａｔｅｒｓ ２７６７注入／採集器
Ｗａｔｅｒｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ質量分析計
Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ廃棄物収集器
Ｇｉｌｓｏｎ １１５フラクション後ＵＶ検出器
ソフトウェア：
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０
カラム
使用されるカラムは典型的にはその寸法が内径２０ｍｍ×長さ１００ｍｍであるＳｕｐｅｌｃｏ ＬＣＡＢＺ＋＋カラムである。固定相粒子サイズは５μｍである。
溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸
構成溶媒＝ＭｅＯＨ：水８０：２０＋５０ｍＭ酢酸アンモニウム
注射針リンス溶媒＝ ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ ８０：１０：１０
【００６０】
使用される方法は、興味のある化合物の分析保持時間に依存する。１０分の勾配とそれに続くカラムフラッシュおよび再平衡工程を含む１５分実行時間である。
ＭＤＰ １．５−２．２＝０−３０％Ｂ
ＭＤＰ ２．０−２．８＝５−３０％Ｂ
ＭＤＰ ２．５−３．０＝１５−５５％Ｂ
ＭＤＰ ２．８−４．０＝３０−８０％Ｂ
ＭＤＰ ３．８−５．５＝５０−９０％Ｂ
流量：
流量 ２０ｍｌ／分
【００６１】
中間体の調製
［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
【化２６】
２−（ベンジルオキシ）安息香酸（５．０６４ｇ、２２．２ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（７．２ｍＬ、３３．４ミリモル、１．５当量）およびトリエチルアミン（４．６ｍＬ、３３．４ミリモル、１．５当量）をトルエン（４４ｍＬ、０．５Ｍ）中、８０℃で３０分間加熱した。トリメチルシリルエタノール（６．４ｍＬ、４４．４ミリモル）を添加し、加熱を２４時間続けた（１時間後に完了）。冷却したら、混合物を酢酸エチルで希釈し、連続して２Ｍ ＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上、酢酸エチル（１〜３％）を含有するイソヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として標記化合物（６．４４０ｇ、８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：０．００（９Ｈ、ｓ）、０．９４−１．０５（２Ｈ、ｍ）、４．１３−４．２７（２Ｈ、ｍ）、５．０４（２Ｈ、ｓ）、６．８１−６．９７（３Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｓ）、７．２５−７．４１（５Ｈ、ｍ）、８．０６（１Ｈ、ｂｒ）。
【００６２】
２−（ベンジルオキシ）−アニリン
【化２７】
１ＭのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（１２ｍＬ、１２．０ミリモル）中ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）を［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（２．０８１ｇ、６．１ミリモル）に添加した。溶液を室温で４時間撹拌し、次いでさらに１ＭのＴＨＦ中ＴＢＡＦ（６ｍｌ、６．０ミリモル）を添加し、撹拌を２．５時間続けた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて標記化合物（１．２０８ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：３．８０（２Ｈ、ｂｒ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、６．６６−６．７６（２Ｈ、ｍ）、６．７７−６．８９（２Ｈ、ｍ）、７．２９−７．４７（５Ｈ、ｍ）。
【００６３】
２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−ニトロベンゼン
【化２８】
臭化ベンジル（１０．７ｍＬ、１１９．８ミリモル）、４−クロロ−２−ニトロフェノール（１０．３４８ｇ、５９．６ミリモル）および炭酸カリウム（１６．５３５ｇ、ミリモル）をＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド）（６０ｍＬ）中、６０℃で２２時間加熱した。冷却して、混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈した。層を分離し、水性相をさらにジエチルエーテルで抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標記化合物（１４．７６０ｇ、９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：５．２６（２Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３０−７．４８（６Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）。
【００６４】
２−（ベンジルオキシ）−５−クロロアニリン
【化２９】
亜鉛末（１３．２００ｇ）を室温で酢酸（９５ｍＬ）中２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−ニトロベンゼン（５．０２２ｇ、１９．１ミリモル）にゆっくりと添加した（発熱）。混合物を一夜撹拌し、次いで濾過し、蒸発させた。２Ｍ水酸化ナトリウムおよびＥｔＯＡｃを残留物に添加した。層を分離し、水性相をさらに酢酸エチルで抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標記化合物（４．４２０ｇ、９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：６．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３０−７．４７（５Ｈ、ｍ）。
【００６５】
２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−ニトロベンゼン
【化３０】
４−クロロ−２−ニトロフェノールを４−ブロモ−２−ニトロフェノールと置換する以外は２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−ニトロベンゼンと同様にして標記化合物を調製した。
【００６６】
２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−アニリン
【化３１】
２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−ニトロベンゼンを２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−ニトロベンゼンと置換する以外は２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−アニリンと同様にして標記化合物を調製した。
【００６７】
３−（４−オキソ−ペンタノイル）−安息香酸メチルエステル
【化３２】
メチルビニルケトン（０．６４ｍｌ、７．７ミリモル、１．２当量）、３−ホルミルベンゾエート（１．０４８ｇ、６．４ミリモル）、トリエチルアミン（１．３ｍｌ、９．６ミリモル、１．５当量）および３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミド（３５５ｍｇ、１．４ミリモル、０．１５当量）をエタノール（２．２ｍｌ、３Ｍ）中、還流温度で４時間加熱した。冷却し、酢酸エチルで希釈して、混合物を連続して、飽和塩化アンモニウムおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（２０〜４０％）の勾配を含有するイソヘキサンを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．３２４ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、７．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）。
【００６８】
実施例１：３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸
ａ）３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル
【化３３】
３−（４−オキソ−ペンタノニル）−安息香酸メチルエステル（２５０ｍｇ、１．１ミリモル）、２−（ベンジルオキシ）−アニリン塩酸塩（２４０ｍｇ、１．０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．０ミリモル）を反応バイアル中、トルエン（５ｍｌ）中１２０℃で２４時間加熱した。冷却し、混合物を酢酸エチルで希釈し、連続して２Ｍ ＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル勾配（５〜１０％）を含有するイソヘキサンを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２４０ｍｇ、５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：２．０９（３Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、４．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、６．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．９１−７．０２（２Ｈ、ｍ）、７．０３−７．３５（９Ｈ、ｍ’ｓ過剰）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）。
ｂ）３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸
【化３４】
３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル（１２９ｍｇ、０．３ミリモル）を９０℃で、反応バイアル中、エタノール（２ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）の混合物中、４時間加熱した。混合物を次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、２Ｍ ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標記化合物（１２０ｍｇ、９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．７４分 ［ＭＨ＋］３８４、［ＭＨ−］３８２。
【００６９】
実施例２：３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸
ａ）３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル
【化３５】
３−（４−オキソ−ペンタノイル）−安息香酸メチルエステル（２０６ｍｇ、０．９ミリモル）、（２−ベンジルオキシ）−５−クロロ−アニリン（２５４ｍｇ、１．１ミリモル）およびｐＴＳＡ（２２ｍｇ、触媒）を還流温度でトルエン（８．８ｍｌ）中３．５時間加熱した。冷却して、混合物を酢酸エチルで希釈し、連続して、２Ｍ ＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル勾配（３〜５％）を含有するイソヘキサンを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２８０ｍｇ、７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：２．０９（３Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、４．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、５．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、６．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０２−７．１０（２Ｈ、ｍ）、７．１６−７．２９（７Ｈ、ｍ’ｓ過剰）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．０６分［ＭＨ＋］４３２、４３４。
ｂ）３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸
【化３６】
３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル（２８０ｍｇ、０．７ミリモル）を、エタノール（６ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（３ｍｌ）の混合物中、還流温度で２．５時間加熱した。混合物を次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、２Ｍ ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標記化合物（２６８ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：２．０９（３Ｈ、ｓ）、４．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、５．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、６．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０５−７．１１（２Ｈ、ｍ）、７．１８ （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．０２−７．３３（６Ｈ、ｍ’ｓ過剰）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．８８［ＭＨ＋］４１８＆４２０、［ＭＨ−］４１６＆４１８。
【００７０】
実施例３：３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸
ａ）３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル
【化３７】
２−（ベンジルオキシ）−５−クロロアニリンを２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモアニリンと置換し、混合物を還流温度で２時間加熱する以外は、３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸メチルエステルと同様にして、標記化合物を調製した。
ｂ）３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸
【化３８】
３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸メチルエステルを３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸メチルエステルと置換する以外は３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸と同様にして、標記化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．９０［ＭＨ＋］４６２、［ＭＨ−］４６０。
【００７１】
実施例４：３−｛５−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸
ａ）４−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−２，４−ジオキソ酪酸メチルエステル
【化３９】
２−ベンジルオキシアセトフェノン（２．２３０ｇ、９．８７ミリモル）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、ナトリウムメトキシド（１．０７４ｇ）およびジメチルオキサレート（２．３７９ｇ）と共に室温で撹拌した。２４時間後、混合物を飽和塩化アンモニウムで急冷し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルを含有するヘキサン（５〜２０％）を用いてシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて、２．４９０ｇ（８１％）の標記化合物を得た。
ｂ）３−｛３−［（メトキシ）カルボニル］−５−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸
【化４０】
４−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−２，４−ジオキソ酪酸メチルエステル（３１２ｍｇ、１ミリモル）および３−ヒドラジノ安息香酸（１６７ｍｇ、１．１ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）中に溶解させ、溶液を還流温度に１時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンおよび水間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させ、ジエチルエーテル中に溶解させた。クリーム色固体が結晶化し、これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、標記化合物（３３０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．４６［ＭＨ＋］４２８（約２０％［ＭＨ＋］４４６を含有）。
ｃ）３−｛３−カルボキシ−５−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸
【化４１】
３−｛３−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸（３３０ｍｇ、０．７７ミリモル）をエタノール（２ｍｌ）中に溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を添加した。混合物を還流温度に２時間加熱した。冷却後、エタノールを蒸発させ、残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水性層を２Ｍ塩酸溶液で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した（ｘ２）。合した有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、標記化合物を濾過し、真空中で乾燥した（２０５ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．６５［ＭＨ＋］４１５。
ｄ）３−｛５−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸
【化４２】
３−｛３−カルボキシ−５−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸（５０ｍｇ、０．１２１ミリモル）を窒素下、１９０〜２２０℃で１５分間加熱した。生成物を分取ＨＰＬＣおよび微量のジクロロメタンを含有するイソヘキサンで磨砕することにより精製して、クリーム色固体として標記化合物を得た（１２．５ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：４．７５（２Ｈ、ｓ）、６．５１（１Ｈ、ｓ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９６−６．９８（２Ｈ、ｍ）、７．００−７．０４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．２３−７．４１（７Ｈ、ｍ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．４５［ＭＨ＋］３７１。
【００７２】
実施例５：３−｛５−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸
ａ）４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２，４−ジオキソ酪酸メチルエステル
【化４３】
４−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−２，４−ジオキソ酪酸メチルエステルと同様にして、５−クロロ−２−ベンジルオキシアセトフェノンから出発して標記化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．７９分、［ＭＨ−］３４５、３４７．
ｂ）３−｛３−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸
【化４４】
３−｛３−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸と同様にし、４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２，４−ジオキソ酪酸メチルエステルから出発して、標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．６３分、［ＭＨ＋］４６３、４６５。
ｃ）３−｛３−カルボキシ−５−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸
【化４５】
３−｛３−カルボキシ−５−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸と同様にし、３−｛３−［（メチルオキシ）カルボニル］−５−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸から出発して、標記化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ ４．０３分、［ＭＨ＋］４４９、４５１。
ｄ）３−｛５−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸
【化４６】
３−｛５−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸と同様にし、３−｛３−カルボキシ−５−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸から出発して、標記化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：４．７０（２Ｈ、ｓ）、６．５０（１Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ、ｍ）、７．２３−７．３９（７Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）。
【００７３】
実施例６：３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸
ａ）２−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ］−３−クロロ−ピラジン
【化４７】
２，３−ジクロロピラジン（２５５ｍｇ、１．７１ミリモル）、２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニルボロン酸（４５０ｍｇ、１．７１ミリモル）および炭酸ナトリウム（１３９ｍｇ）をＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）−水（１：１、１０ｍＬ）中、窒素下で２０分間撹拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）を添加し、混合物を還流温度で２０時間加熱した。冷却し、飽和塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をＤＣＭで抽出した（×２）。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（５〜１００％）を含有するシクロヘキサンを用いてシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて、標記化合物（４４８ｍｇ、８０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．４７分、［ＭＨ＋］３３１。
ｂ）３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸
【化４８】
２−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−３−クロロ−ピラジン（２００ｍｇ、０．６１ミリモル）、３−カルボキシフェニルボロン酸（１０１ｍｇ、０．６１ミリモル）および炭酸ナトリウム（５１ｍｇ）をＤＭＥ−水（１：１、４ｍＬ）中で３０分間撹拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ）を添加し、混合物を還流温度で１８時間加熱した。室温に冷却して、飽和塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をＤＣＭで抽出した（×２）。合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をＭＤＡＰにより精製して、標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．５５分、［ＭＨ＋］４１７。
【００７４】
実施例７：３−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル｝−安息香酸
ａ）３−ブロモ−４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２（５Ｈ）−フラノン
【化４９】
２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニルボロン酸（１．５８ｇ、６ミリモル）および３，４−ジブロモ−２（５Ｈ）−フラノン（１．２１ｇ、５ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中、窒素下で溶解させ、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ、０．５ミリモル）、トリフェニルアルシン（３１０ｍｇ、１ミリモル）および酸化銀（ＩＩ）（３．４８ｇ、１５ミリモル）を添加した。混合物を撹拌し、５０℃に１５時間加熱した。酢酸エチル（１２５ｍｌ）を添加し、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を水で洗浄し（ｘ２）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、５−２０％イソヘキサン中酢酸エチルで溶出した。生成物をジエチルエーテル／イソヘキサンで磨砕し、固体を濾過し、真空中で乾燥して、標記化合物（７３８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：５．０９（２Ｈ、ｓ）、５．１６（２Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３４−７．４２（６Ｈ、ｍ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
ｂ）３−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル｝−安息香酸
【化５０】
３−ブロモ−４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル｝−２（５Ｈ）−フラノン（９５ｍｇ、０．２５ミリモル）および３−（カルボキシ）フェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．３ミリモル）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中に、窒素下で溶解させ、次いでビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０２５ミリモル）、トリフェニルアルシン（１６ｍｇ、０．０５ミリモル）および酸化銀（ＩＩ）（１７４ｍｇ、０．７５ミリモル）を添加した。混合物を撹拌し、８０℃に８時間加熱し、次いで室温で７２時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を水で洗浄し（ｘ２）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、５−２０％イソヘキサン中酢酸エチル、次いでイソ８０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出した。生成物をさらに分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た（１０．５ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．５２分、［ＭＨ−］４１９。
【００７５】
実施例８：３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−４−イル｝−安息香酸
ａ）３−（３−ブロモ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−４−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−フェニルボロン酸（１３３ｍｇ、０．６ミリモル）および３，４−ジブロモ−２（５Ｈ）−フラノン（１２１ｍｇ、０．５ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に窒素下で溶解させ、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０５ミリモル）、トリフェニルアルシン（３１ｍｇ、０．１ミリモル）および酸化銀（ＩＩ）（３４８ｍｇ、１．５ミリモル）を添加した。混合物を攪拌し、５０℃に４時間加熱した。酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を水で洗浄し（ｘ２）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、５−２０％イソヘキサン中酢酸エチルで溶出して、標記化合物（６０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ３．４１分、［ＭＨ＋］３３９、３４１。
ｂ）３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−４−イル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２】
３−（３−ブロモ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−４−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１７７ミリモル）および２−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニルボロン酸（５６ｍｇ、０．２１２ミリモル）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に、窒素下で溶解させ、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０１７７ミリモル）、トリフェニルアルシン（９ｍｇ、０．０３５ミリモル）および酸化銀（ＩＩ）（１０３ｍｇ、０．５３１ミリモル）を添加した。混合物を攪拌し、６０℃で１６時間加熱した。混合物を次いで珪藻土のパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させた。残留物をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に窒素下で溶解させ、２−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニルボロン酸（２８ｍｇ、０．１０６ミリモル）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．５ｍｇ、０．００８８ミリモル）、トリフェニルアルシン（４．５ｍｇ、０．０１８ミリモル）および酸化銀（ＩＩ）（５２ｍｇ、０．２６５ミリモル）を添加した。混合物を撹拌し、６０℃で１６時間加熱した。酢酸エチル（１０ｍｌ）を添加し、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を水で洗浄し（ｘ２）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、５−１５％イソヘキサン中酢酸エチルで溶出して、標記化合物（３７ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ ３．９０分、［ＭＨ−］４７５、４７７。
ｃ）３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−４−イル｝−安息香酸
【化５３】
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−４−イル｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７ｍｇ、０．０７８ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をトルエンから再度蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ジエチルエーテルで磨砕した。濾過により、灰白色固体として標記化合物（１０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ ３．４５分、［ＭＨ−］４１９、４２１。
【００７６】
中間体の調製
２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−ヨードベンゼン
４−クロロ−２−ヨードフェノール（５７ｇ．０．２２モル）をアセトニトリル（５００ｍｌ）中に溶解させ、炭酸セシウム（７２．６ｇ、０．２２モル）をゆっくりと添加して、３０分かけて発熱させた（１９−２４℃）。反応混合物を次いで２４℃でさらに５時間維持した。反応混合物を次いで４０℃で４時間撹拌し、次いで室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させて、ピンク／褐色固体を得た。水（２００ｍｌ）で磨砕した後、懸濁液を濾過し、ヘキサン（２００ｍｌ）から再結晶して、標記化合物を得た（５０．２ｇ、収率６５％）。第二収量により、さらに２２．７ｇを得た。乾燥後の合計収率８８％。
【００７７】
２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニルボロン酸
ジエチルエーテル／テトラヒドロフラン（１００：３０）中２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−ヨードベンゼン（５ｇ、０．０１４５モル）を−１００℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム、１．６Ｍヘキサン中溶液（１０ｍＬ、０．０１６モル）を１５分かけて窒素下で滴下した。反応混合物を次いで−７０℃に１時間で昇温させた。ホウ酸トリエチル（９ｍＬ、０．０３モル）を窒素下で滴下した。冷却浴を次いで取り外し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を次いで２Ｎ塩酸（４０ｍＬ）で急冷し、室温で１時間激しく撹拌した。生成物を次いで酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて油状物を得た。シリカゲル上で、ジエチルエーテル／イソヘキサン（５０：５０）を用いて精製を行い、標記化合物を得た（２．８ｇ、収率７４％）。
【００７８】
３−（３−ブロモピリジン−４−イル）安息香酸エチル
【化５４】
１．６Ｍヘキサン中ブチルリチウム（２０．２ｍｌ、３２．３２ミリモル）を５分かけて、ジイソプロピルアミン（３．２７ｇ、３２．３５ミリモル）の無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）中溶液に−７８℃、窒素下で添加し、１０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。この混合物を次いで３−ブロモピリジン（４．２６ｇ、２７ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に −９５℃で１５分間かけて添加した。２５分間撹拌後、０．５Ｍ ＴＨＦ中塩化亜鉛溶液（５３．９ｍｌ、２６．９５ミリモル）を１５分かけて添加し、混合物を室温に温めた。３−ヨード安息香酸エチル（２．７６ｇ、１０ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７０ｍｇ、０．５ミリモル）を添加し、混合物を２．５時間還流し、次いで冷却し、蒸発乾固させた。残留物をエーテル／１Ｍ水酸化ナトリウム溶液中に溶解させ、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、シリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／イソ−ヘキサン（１：４）で溶出し、次いで再度クロマトグラフィーにかけ、メタノール／ジクロロメタン（１：１９９）で溶出した。イソヘキサンから再結晶して、白色固体として標記化合物（１．３６ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．２６、［ＭＨ＋］３０７．９
【００７９】
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステル
【化５５】
３−（３−ブロモピリジン−４−イル）安息香酸エチル（１５６ｍｇ、０．５１ミリモル）、２−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニルボロン酸（１５７ｍｇ、０．６ミリモル）、炭酸カリウム（５６８ｍｇ、４．１１ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６ｍｇ、０．０５７ ミリモル）の混合物を撹拌し、９０℃で１：１トルエン／エタノール（５ｍｌ）中、１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、エーテル／水で希釈した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、シリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／イソ−ヘキサン（１：３）で溶出して、無色ガム状物として標記化合物（１７９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７９、［ＭＨ＋］４４４．０、４４６．０。
【００８０】
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステル
【化５６】
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステルの調製に用いたのと同様の方法を用い、ただし、２−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸を２−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニルボロン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６２、［ＭＨ＋］４１０．１
【００８１】
４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−３−ブロモピリジン
【化５７】
３−（３−ブロモピリジン−４−イル）安息香酸エチルの調製に使用したのと同様の方法を用い、ただし、２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−ヨードベンゼンを３−ヨード安息香酸エチルの代わりに使用して、標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．７１、［ＭＨ＋］３７５．９、３７７．８。
【００８２】
３−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸エチルエステル
【化５８】
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステルの調製に使用したのと同様の方法を用い、ただし、４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニル］−３−ブロモピリジンを３−（３−ブロモピリジン−４−イル）安息香酸エチルの代わりに、３−（エトキシカルボニル）−フェニルボロン酸を２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニルボロン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．８０、［ＭＨ＋］４４４．０、４４６．０。
【００８３】
３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−ブロモピリジン
【化５９】
３−（３−ブロモピリジン−４−イル）−安息香酸エチルエステルの調製に使用したのと同様の方法を用い、ただし、２−ブロモピリジンを３−ブロモピリジンの代わりに、２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−ヨードベンゼンを３−ヨード安息香酸エチルの代わりに使用して、標記化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６９、［ＭＨ＋］３７５．９、３７７．９。
【００８４】
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル
【化６０】
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステルの調製に使用したのと同様の方法を用いるが、３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−ブロモピリジンを３−（３−ブロモピリジン−４−イル）−安息香酸エチルの代わりに、３−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸を２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニルボロン酸の代わりに使用して、標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．８５、［ＭＨ＋］４４４．１。
【００８５】
実施例９：３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−安息香酸
【化６１】
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステル（１７５ｍｇ、０．３９ ミリモル）のエタノール（６ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）中溶液を室温で３時間放置した。溶媒を蒸発させ、残留物を水中に溶解させ、エーテルで洗浄した。水性相を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、これを乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、残留物をエーテルで磨砕して、灰白色固体として標記化合物（１３６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．４４、［ＭＨ＋］４１６．０、４１８．０。
次の化合物を適当なエステル中間体から同様の加水分解法により調製した。
【表１】
【００８６】
一般法Ａ
Ａ（ｉ） ４−（ベンジルオキシ）ベンゾトリフルオリド
【化６２】
４−ヒドロキシベンゾトリフルオリド（８．５５ｇ、５２．７８ミリモル）のアセトン（２００ｍｌ）中溶液を臭化ベンジル（９．８７ｇ、６．８６ｍｌ、５８．０５ミリモル）および炭酸カリウム（１０．９４ｇ、７９．１６ミリモル）で処理した。混合物を撹拌し、窒素下、還流まで３時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）を添加した。層を分離し、水性相をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で再抽出した。合した有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して、白色固体として標記化合物（１２．７１ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：５．１１（２Ｈ，ｓ）、７．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３４−７．４４（５Ｈ、ｍ）、７．５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
【００８７】
Ａ（ｉｉ）４−（ベンジルオキシ）−３−ヨードベンゾトリフルオリド
【化６３】
４−（ベンジルオキシ）ベンゾトリフルオリド（１２．７１ｇ、５０．４ミリモル）のアセトニトリル（３００ｍｌ）中溶液を窒素下撹拌し、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１７．７５ｇ、５０．４ミリモル）およびヨウ素（６．４ｇ、２５．２ミリモル）を添加した。混合物を室温で８８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（４００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）間で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、オレンジ色油状物を得、これを、溶離剤として５％イソヘキサン中酢酸エチルを用いてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、オレンジ色油状物として標記化合物（１５．０７ｇ、７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：５．２１（２Ｈ、ｓ）、６．８９（１Ｈ、ｄ Ｊ＝ ９Ｈｚ）、７．３２−７．５５（６Ｈ、ｍ）、８．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。
【００８８】
Ａ（ｉｉｉ）：２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンボロン酸
【化６４】
４−（ベンジルオキシ）−３−ヨードベンゾトリフルオリド（１５．０７ｇ、３９．８５ミリモル）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を窒素下で撹拌しながら−４０℃に冷却した。２Ｍジエチルエーテル中イソプロピルマグネシウムクロリド（３９．８５ｍｌ、７９．７ミリモル）を滴下し、混合物を−４０℃で４０分間撹拌し、次いで−７５℃に冷却した。ホウ酸トリメチル（８．３ｇ、９．２ｍｌ、７９．７ミリモル）を−７５℃で１０分間かけて添加し、反応を撹拌し、１時間かけて０℃にした。１Ｍ塩酸（２００ｍｌ）を添加し、混合物を１時間激しく撹拌した。層を分離し、水性層をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、溶離剤として５−２０％イソヘキサン中酢酸エチルを用いてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにかけて、白色固体として標記化合物（７．７１ｇ、６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：５．２０（２Ｈ、ｓ）、５．７９（２Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３９−７．４４（５Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。
【００８９】
４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゾトリフルオリド
【化６５】
Ａ（ｉ）の一般法により、ただし、４−フルオロ臭化ベンジルを臭化ベンジルの代わりに使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：５．０７（２Ｈ、ｓ）、７．０２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０７−７．１１（２Ｈ、ｍ）、７．３９−７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
【００９０】
２−（４−フルオロベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−ヨードベンゼン
【化６６】
一般法Ａ（ｉｉ）により、ただし、４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゾトリフルオリドを４−（ベンジルオキシ）ベンゾトリフルオリドの代わりに使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：５．１６（２Ｈ、ｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０８−７．１３（２Ｈ、ｍ）、７．４４−７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．５４−７．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。
【００９１】
２−（４−フルオロベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンボロン酸
【化６７】
一般法Ａ（ｉｉｉ）により、ただし、４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヨードベンゾトリフルオリドを４−（ベンジルオキシ）−３−ヨードベンゾトリフルオリドの代わりに使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δＨ：５．２２（２Ｈ、ｓ）、７．２０−７．２６（３Ｈ、ｍ）、７．５４−７．５８（２Ｈ、ｍ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｓ）、８．０３（２Ｈ、ｓ）。
【００９２】
４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゾトリフルオリド
【化６８】
一般法Ａ（ｉ）により、ただし、２，４−ジフルオロ臭化ベンジルを臭化ベンジルの代わりに使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：５．１２（２Ｈ、ｓ）、６．８９（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ ＝２Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０２−７．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３３−７．４９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
【００９３】
４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ヨードベンゾトリフルオリド
【化６９】
一般法Ａ（ｉｉ）により、ただし４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）
ベンゾトリフルオリドを４−（ベンジルオキシ）ベンゾトリフルオリドの代わりに用いて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：５．２１（２Ｈ、ｓ）、６．８４−６．９５（３Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６５（２Ｈ、ｍ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）
【００９４】
２−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンボロン酸
【化７０】
一般法Ａ（ｉｉｉ）により、ただし、４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ヨードベンゾトリフルオリドを４−（ベンジルオキシ）−３−ヨードベンゾトリフルオリドの代わりに用いて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δＨ：５．２６（２Ｈ、ｓ）、７．１６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ）７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６８−７．７５（３Ｈ、ｍ）、８．０１（２Ｈ、ｓ）。
【００９５】
３−ヨード−５−ニトロ安息香酸
【化７１】
亜硝酸ナトリウム（１．６６ｇ、２４ミリモル）の溶液を１０分間かけて、３−アミノ−５−ニトロ安息香酸（３．６４ｇ、２０ミリモル）の１０ｍｌの濃ＨＣｌ中撹拌懸濁液に０℃で添加した。１時間撹拌し、次いで２分間かけて、ヨウ化カリウム（８．３ｇ、５０ミリモル）の３０ｍｌの水中撹拌溶液に０℃で数回に分けて添加した。混合物を次いで２時間かけて室温に温め、酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を、溶離剤として１０％酢酸エチル中メタノールを用いてシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、赤色固体として標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δＨ：８．５５（１Ｈ、ｓ）、８．５７（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｓ）。
【００９６】
３−ヨード−５−ニトロ安息香酸エチル
【化７２】
３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（９．３ｇ、０．０３１７モル）および塩化チオニル（２０ｍｌ）を３時間還流するまで加熱した。冷却後、溶媒を真空中で除去し、残留物を次いでトルエン中に再溶解させ、蒸発乾固させた。トルエン（３０ｍｌ）およびエタノール（１２０ｍｌ）を３０分かけて滴下した。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、５％イソヘキサン中酢酸エチルで溶出して、黄色固体として標記化合物（８ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：１．４４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．４５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ、ｓ）、８．７２（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）。
【００９７】
３−アミノ−５−ヨード安息香酸エチル
【化７３】
亜鉛末（１３．６ｇ、０．２１モル）を２０分かけて、酢酸（２００ ｍｌ）中３−ヨード−５−ニトロ安息香酸エチル（７．４ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで濾過し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルおよび１Ｍ ＮａＯＨ溶液中に溶解させた。層を分離し、有機層を次いで１Ｍ ＨＣｌ溶液で抽出した（３ｘ２０ｍｌ）。合した酸性層を１Ｍ ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した（２ｘ３０ｍｌ）。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上で、溶離剤として１５％イソヘキサン中酢酸エチルを用いて精製を行い、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：１．３６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９４（２Ｈ、ｂｓ）、４．３３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）。
【００９８】
３−（アセチルアミノ）−５−ヨード安息香酸エチル
【化７４】
無水酢酸（０．９２ｍｌ、０．００９７モル）を３−アミノ−５−ヨード安息香酸エチル（２．５７ｇ、０．００８９モル）およびトリエチルアミン（１．３５ｍｌ、０．００９７モル）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に添加し、室温で４時間撹拌した。さらに無水酢酸（０．９２ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．３５ｍｌ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物をさらにＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、連続して１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンおよびイソ−ヘキサンで抽出して、白色固体として標記化合物（１．２ｇ、４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：１．３８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）、４．３６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、８．１（１Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）。
【００９９】
３−（アセチルアミノ）−５−（３−ブロモ−４−ピリジニル）安息香酸エチル
【化７５】
１．６Ｍヘキサン中ＢｕＬｉ（３ｍｌ、０．００４８モル）を１０分かけて。ジイソプロピルアミン（０．６８ｍｌ、０．００４８モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に−７８℃、窒素下で添加した。溶液を１０分間撹拌し、次いで室温に温め、３−ブロモピリジン（０．３９ｍｌ、０．００４モル）のＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液に−９５℃で１５分かけて添加した。反応混合物を２５分間撹拌した後、０．５ＭのＺｎＣｌ２（８．１ｍｌ）のＴＨＦ中溶液をゆっくりと添加した。溶液を次いで室温に温め、３−（アセチルアミノ）−５−ヨード安息香酸エチル（０．５ｇ、０．００１５モル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を３時間還流し、冷却し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中に溶解させ、１Ｍ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、オレンジ色固体を得、これをイソヘキサンおよびジクロロメタンから結晶化して、白色固体として標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．９５［ＭＨ＋］＝３６５，３６６ ［ＭＨ−］＝３６２、３６４。
【０１００】
一般法Ｂ
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステル
【化７６】
２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンボロン酸（４７ｍｇ、０．１５８ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０１５ミリモル）、炭酸カリウム（１７７ｍｇ、１．２７ミリモル）および３−（アセチルアミノ）−５−（３−ブロモ−ピリジン−４−イル）安息香酸エチル（７０ｍｇ、０．１９ミリモル）のトルエン−エタノール（１：１ ６ｍｌ）中溶液を９０℃、窒素下で一夜撹拌した。冷却し、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍｌ）。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をＳＰＥカラム上、酢酸エチルの勾配（５０−９０％）を含有するイソヘキサンを用いて精製して、白色固体として標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５２ ［ＭＨ＋］＝５３５、５３６ ［ＭＨ−］＝５３３，５３４。
【０１０１】
３−｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステル
【化７７】
一般法Ｂに従い、ただし、２−（４−フルオロベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンボロン酸を２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンボロン酸の代わりに使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５７ ［ＭＨ＋］＝５７１，５７２ ［ＭＨ−］＝５６９，５７０。
【０１０２】
３−｛３−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステル
【化７８】
一般法Ｌに従い、ただし、２−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンボロン酸を２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンボロン酸の代わりに使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５５ ［ＭＨ＋］＝５５３，５５４ ［ＭＨ−］＝５５１，５５２。
【０１０３】
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステル
【化７９】
一般法Ｂに従い、ただし、２−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸を２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸の代わりに使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２８ ［ＭＨ＋］＝４６７，４６８ ［ＭＨ−］＝４６５，４６６
一般法Ｃ
【０１０４】
実施例１３：３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸
【化８０】
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステル（５６ｍｇ、０．１０５ミリモル）およびＮａＯＨ（１６ｍｇ、０．４２）をエタノール（３ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）中に溶解させた。混合物を６０℃で３時間加熱した。溶液を次いで水で希釈し、酢酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、オレンジ色溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２１ ［ＭＨ＋］＝５０７，５０８ ［ＭＨ−］＝５０５，５０６
【０１０５】
実施例１４：３−｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸
【化８１】
一般法Ｃに従い、ただし、３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステルを３−｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステルと置換して調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２５ ［ＭＨ＋］＝５２５，５２６ ［ＭＨ−］＝５２３，５２４。
【０１０６】
実施例１５：３−｛３−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸
【化８２】
一般法Ｃに従い、ただし、３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステルを３−｛３−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステルと置換して調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２７ ［ＭＨ＋］＝５４３，５４４ ［ＭＨ−］＝５４１，５４２。
【０１０７】
実施例１６：３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸
【化８３】
一般法Ｃに従い、ただし、３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステルを３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸エチルエステルと置換して調製した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．８８ ［ＭＨ＋］＝４３９，４４０ ［ＭＨ−］＝４３７，４３８。
【０１０８】
実施例１７：６−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム塩
ａ）１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ペンタン−１，４−ジオン
【化８４】
６−ブロモ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．０２３１ｇ、５．５０ミリモル）、メチルビニルケトン（０．５５ｍＬ、６．５９ミリモル）および３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミド（０．３２９ｇ、１．３１ミリモル）を、エタノール（１．８ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．６８ｍＬ）の混合物中、９０℃で２．２５時間加熱した。冷却して、混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離剤として酢酸エチル（１０−１５％）を含有するイソヘキサンを用いてシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（１．１９６ｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．３６分。
【０１０９】
ｂ）２−［１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−６−ブロモ−ピリジン
【化８５】
２−ベンジルオキシ−５−クロロ−アニリン（０．３７４ｇ、１．６ミリモル）、１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ペンタン−１，４−ジオン（０．４０６ｇ、１．６ミリモル）およびｐ−ＴＳＡ（０．０３６ｇ）をＮＭＰ中１５０℃で、マイクロ波リアクター中で４５分間加熱した。混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合した抽出物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。溶離剤として酢酸エチル（２〜３％）を含有するイソヘキサンを用いてシリカゲル上クロマトグラフィーにより残留物を精製して、標記化合物（０．２２１ｇ、３１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．２４分、［ＭＨ＋］４５５、４５７。
【０１１０】
ｃ）６−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−２−ピリジンカルボン酸エチルエステル
【化８６】
一酸化炭素ガスを２−［１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−６−ブロモ−ピリジン（２１９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．７ｍｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ）およびエタノール（２．５ｍｌ）の混合物中に導入した。混合物を還流下、１８時間撹拌し、さらにパラジウム触媒（５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．７ｍｌ）を添加した。さらに一酸化炭素ガスを導入し、混合物を還流下、７２時間撹拌し、この間、一酸化炭素ガスを２回以上導入した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（５ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）間で分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し（２ｘ５ｍｌ）、合した抽出物を食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製し、１０％イソヘキサン中酢酸エチルで溶出して、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝４．１分、［ＭＨ＋］４４７、４４９。
【０１１１】
ｄ）６−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム塩
【化８７】
６−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−２−ピリジンカルボン酸エチルエステル（４１．５ ｍｇ）の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２ｍｌ）およびエタノール（１ｍｌ）中溶液を還流下、２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を水（２ｍｌ）中に溶解させた。溶液をエーテル（２ｍｌ）で洗浄し、エーテル層を次いで水で抽出した（２ｘ１ｍｌ）。合した水性層を減圧下で約２ｍｌまで濃縮し、溶液を酢酸エチルで抽出した（３ｘ２ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残留物をイソヘキサン−エーテルで洗浄し、真空中５０℃で乾燥して、標記化合物（２８．５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．７分、［ＭＨ＋］４１９、４２１。
本発明は前記の特定の好ましいサブグループの全ての組み合わせを網羅すると理解されるべきである。
【０１１２】
生物学的活性を決定するための検定
インビトロおよびインビボでのそのプロスタノイド拮抗物質または作用物質活性およびその選択性を示すために以下の検定を用いて式（Ｉ）の化合物を試験することができる。調べたプロスタグランジン受容体はＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。
化合物がＥＰ１およびＥＰ３受容体に拮抗する能力は、機能的カルシウム移動検定を用いて証明することができる。簡単に言うと、天然の作用物質ホルモンプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）によるＥＰ１またはＥＰ３受容体の活性化に反応して、細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の移動を阻害するその能力により化合物の拮抗物質特性を評価する。拮抗物質の濃度が増大すると、所定の濃度のＰＧＥ２が移動できるカルシウムの量が減少する。正味の効果は、ＰＧＥ２濃度−効果曲線を高濃度のＰＧＥ２に移動させることである。カルシウム感受性蛍光色素、例えば、Ｆｌｕｏ−３、ＡＭおよび適当な装置、例えば、Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）を用いて、生じるカルシウムの量を評価する。受容体活性化により生じる［Ｃａ２＋］ｉの量が増大すると、色素により生じる蛍光が増大し、シグナルを増大させる。シグナルはＦＬＩＰＲ装置を用いて検出することができ、得られるデータを適当な曲線適合ソフトウェアで分析することができる。
【０１１３】
ヒトＥＰ１またはＥＰ３カルシウム移動検定（以下、「カルシウム検定」と称する）は、ＥＰ１またはＥＰ３ ｃＤＮＡのいずれかを含有する適当なベクターをあらかじめトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を使用する。培地、例えば、１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシンおよび１０μｇ／ｍｌプロマイシンを補足したＤＭＥＭ：Ｆ−１２を含有する適当なフラスコ中で細胞を培養する。
検定のために、Ｖｅｒｓｅｎｅなどの細胞を除去する一般用試薬を用いて細胞を収穫する。３８４穴プレート中に導入するために、細胞を適当な量の新鮮な培養培地中に再懸濁させる。２４時間３７℃でインキュベーションした後、培地を、ｆｌｕｏ−３および洗剤プルロン酸を含有する培地と置換し、さらにインキュベーションを行う。濃度−効果曲線を作成するために、様々な濃度の化合物を次いでプレートに添加する。化合物の作用物質特性を評価するためにこれをＦＬＩＰＲで行うことができる。化合物の拮抗物質特性を評価するために様々な濃度のＰＧＥ２を次にプレートに添加する。
このようにして得られたデータをコンピューターによる曲線適合ルーチンにより分析することができる。ＰＧＥ２により誘発されるカルシウム移動の最大の半分の阻害（ｐＩＣ５０）を惹起する化合物の濃度を評価することができる。
【０１１４】
ヒトプロスタノイドＥＰ１受容体の結合分析
［３Ｈ］−ＰＧＥ２を用いた競合検定
化合物の効力は放射性リガンド結合検定を用いて決定される。この検定において、化合物の効力は、ヒトＥＰ１受容体に対する結合に関してトリチウム化されたプロスタグランジンＥ２（［３Ｈ］−ＰＧＥ２）と競合するその能力から決定される。
この検定は、ＥＰ１ ｃＤＮＡを含有する安定なベクターをあらかじめトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を用いる。細胞を、適当な培地、例えば、１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清、２ｍＭＬ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１０μｇ／ｍｌプロマイシンおよび１０μＭインドメタシンで補足されたＤＭＥＭ：Ｆ−１２中で培養する。
１ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Ｎａ２ＥＤＴＡ）および１０μＭインドメタシンを含有する無カルシウムおよびマグネシウムリン酸塩緩衝塩溶液中で５分間インキュベーションすることにより細胞を培養フラスコから分離させる。２５０×ｇで５分間遠心分離することにより細胞を単離し、氷冷緩衝液、例えば、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ Ｎａ２ＥＤＴＡ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１０μＭインドメタシン（ｐＨ７．４）中に懸濁させる。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊器（最大設定で２×１０ｓ破裂）により細胞を均質化し、４８０００×ｇで２０分間遠心分離し、膜フラクションを含有するペレットを懸濁液により３回洗浄し、４８０００×ｇで２０分間遠心分離する。最終膜ペレットを検定緩衝液、例えば１０ｍＭ ２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸、１ｍＭ Ｎａ２ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２（ｐＨ６）中に懸濁させる。必要になるまでアリコートを−８０℃で凍結する。
【０１１５】
結合検定のために、細胞膜、競合化合物および［３Ｈ］−ＰＧＥ２（３ｎＭ最終検定濃度）を１００μｌの最終体積で３０分間３０℃でインキュベートする。全ての試薬を検定緩衝液中で調製する。Ｂｒａｎｄｅｌｌ細胞収穫器を用いてＧＦ／Ｂフィルター上で急速真空濾過することにより反応を停止させる。フィルターを氷冷検定緩衝液で洗浄し、乾燥し、フィルター上に保留される放射能をＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター中液体シンチレーション計測により測定する。
非線形曲線適合技術（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ３）を用いてデータを分析して、特異的結合の５０％阻害を生じる化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定する。
これらの技術を適用すると、実施例の化合物はＥＰ１受容体で＞６．０のｐＩＣ５０値を有し、ＥＰ３受容体で＜６．０のｐＩＣ５０値を有していた。
【０１１６】
（本発明の）化合物を前記投与量範囲で投与した場合に毒性は示されない。
この記載および請求の範囲により構成される出願は、その後の任意の出願に関する基礎として用いることができる。このようなその後の出願の請求の範囲は本明細書において記載される任意の特徴または特徴の組み合わせに関する。生成物、組成物、方法、または使用の形態をとることができ、例示のために制限なく以下の請求の範囲を包含する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ａは置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよい５または６員ヘテロサイクリル環、または置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル基を表す；
Ｂはフェニルまたはピリジル環を表す；
Ｄは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の複素原子を含有する置換されていてもよい５または６員ヘテロサイクリル環（ここにおいて、ＸおよびＹはそれぞれ独立してＮおよびＣから選択される）を表す；
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表す；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、置換されていてもよい二環式複素環または置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または置換されていてもよいヘテロアリールを表す；
ＲＸは置換されていてもよいアルキルであって、非末端炭素原子の１または２個は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎ（ここにおいて、ｎは０、１、または２である）から独立して選択される基により置換されていてもよいもの；置換されていてもよいアルケニル；または置換されていてもよいアルキニルであるか：またはＲＸは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールを表す；
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ６は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７を表す；
Ｒ７は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいアリールを表す；
ＱａおよびＱｂはそれぞれ独立して、水素およびＣＨ３から選択される；
ここにおいて、Ａが６員環である場合、Ｒ１置換基およびＤ環は互いに対して１，２−、１，３−または１，４−の炭素原子に結合し、Ａが５員環または二環式ヘテロサイクリル基である場合、Ｒ１置換基およびＤ環は、互いに対して１，２−または１，３−の置換可能な炭素原子に結合する］
で示される化合物またはその誘導体：
ただし、Ｄはイミダゾリル、チエニル、
【化２】
（式中、ＡおよびＢは前記定義のとおりである）以外の基である。
【請求項２】
Ｄが：
【化３】
（全て置換されていてもよい）から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａがピリジルまたは置換されていてもよいフェニルから選択される請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣＯ２Ｈである請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸；
３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸；
３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸；
３−｛５−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸；
３−｛５−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸；
３−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−４−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−安息香酸；
３−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸；
３−｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸；
３−｛３−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸；および
６−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−２−ピリジンカルボン酸から選択される化合物またはその誘導体。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を医薬担体および／または賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項７】
活性治療物質として用いられる請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項８】
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用が介在する症状の治療に用いられる、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項９】
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用が介在する疾患にかかっているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１０】
疼痛、炎症性疾患、免疫障害、骨疾患、神経変性疾患または腎疾患にかかっているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１１】
炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛を患うヒトまたは動物対象を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１２】
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用が介在する疾患の治療または予防用医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１３】
疼痛、炎症性疾患、免疫障害、骨疾患、神経変性疾患または腎疾患などの疾患の治療または予防用医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１４】
炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛などの状態の治療または予防用医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ａは置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよい５または６員ヘテロサイクリル環、または置換されていてもよい二環式ヘテロサイクリル基を表す；
Ｂはフェニルまたはピリジル環を表す；
Ｄは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の複素原子を含有する置換されていてもよい５または６員ヘテロサイクリル環（ここにおいて、ＸおよびＹはそれぞれ独立してＮおよびＣから選択される）を表す；
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を表す；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯアルキル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル、置換されていてもよい二環式複素環または置換されていてもよいヘテロサイクリルを表す；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、置換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ５Ｒ６または置換されていてもよいヘテロアリールを表す；
ＲＸは置換されていてもよいアルキルであって、非末端炭素原子の１または２個は、ＮＲ４、ＯおよびＳＯｎ（ここにおいて、ｎは０、１、または２である）から独立して選択される基により置換されていてもよいもの；置換されていてもよいアルケニル；または置換されていてもよいアルキニルであるか：またはＲＸは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロサイクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロサイクリルまたは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールを表す；
Ｒ４は、水素または置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ５は、水素または置換されていてもよいアルキルを表す；
Ｒ６は、水素または置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＳＯ２アリール、置換されていてもよいＳＯ２アルキル、置換されていてもよいＳＯ２ヘテロアリール、ＣＮ、置換されていてもよいＣＱａＱｂアリール、置換されていてもよいＣＱａＱｂヘテロアリールまたはＣＯＲ７を表す；
Ｒ７は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいアリールを表す；
ＱａおよびＱｂはそれぞれ独立して、水素およびＣＨ３から選択される；
ここにおいて、Ａが６員環である場合、Ｒ１置換基およびＤ環は互いに対して１，２−、１，３−または１，４−の炭素原子に結合し、Ａが５員環または二環式ヘテロサイクリル基である場合、Ｒ１置換基およびＤ環は、互いに対して１，２−または１，３−の置換可能な炭素原子に結合する］
で示される化合物またはその誘導体：
ただし、Ｄはイミダゾリル、チエニル、
【化２】
（式中、ＡおよびＢは前記定義のとおりである）以外の基である。
【請求項２】
Ｄが：
【化３】
（全て置換されていてもよい）から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａがピリジルまたは置換されていてもよいフェニルから選択される請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣＯ２Ｈである請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸；
３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸；
３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸；
３−｛５−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸；
３−｛５−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸；
３−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−４−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−安息香酸；
３−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸；
３−｛３−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸；
３−｛３−［２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸；
３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−５−（アセチルアミノ）−安息香酸；および
６−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−２−ピリジンカルボン酸から選択される化合物またはその誘導体。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を医薬担体および／または賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項７】
活性治療物質として用いられる請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項８】
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用が介在する症状の治療に用いられる、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項９】
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用が介在する疾患にかかっているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１０】
疼痛、炎症性疾患、免疫障害、骨疾患、神経変性疾患または腎疾患にかかっているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１１】
炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛を患うヒトまたは動物対象を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１２】
ＥＰ１受容体でのＰＧＥ２の作用が介在する疾患の治療または予防用医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１３】
疼痛、炎症性疾患、免疫障害、骨疾患、神経変性疾患または腎疾患などの疾患の治療または予防用医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１４】
炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛などの状態の治療または予防用医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【公表番号】特表２００７−５０８２６７（Ｐ２００７−５０８２６７Ａ）
【公表日】平成１９年４月５日（２００７．４．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３０１４１（Ｐ２００６−５３０１４１）
【出願日】平成１６年１０月６日（２００４．１０．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１３６６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３７７８６
【国際公開日】平成１７年４月２８日（２００５．４．２８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月５日（２００７．４．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月６日（２００４．１０．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１３６６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３７７８６
【国際公開日】平成１７年４月２８日（２００５．４．２８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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