11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素の阻害薬としてのアダマンチル誘導体
【課題】11β−HSD(ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ)1の阻害は、糖質コルチコイド作用の組織特異的増幅を防止もしくは低下させることにより、血圧ならびにグルコース代謝および脂質代謝に対して有用な効果をもたらす11β−HSD1の阻害薬としてのアダマンチル誘導体を提供する。
【解決手段】11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素の阻害薬である化合物を用いる。さらに、非インシュリン依存性2型糖尿病、インシュリン耐性、肥満、脂質障害、メタボリック症候群ならびに過剰の糖質コルチコイド作用が介在する他の疾患および状態の治療における11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素の阻害薬の使用に関する。例えば、アシルアミノ置換アダマンタンカルボン酸アミド類である。
【解決手段】11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素の阻害薬である化合物を用いる。さらに、非インシュリン依存性2型糖尿病、インシュリン耐性、肥満、脂質障害、メタボリック症候群ならびに過剰の糖質コルチコイド作用が介在する他の疾患および状態の治療における11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素の阻害薬の使用に関する。例えば、アシルアミノ置換アダマンタンカルボン酸アミド類である。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式(I)の化合物。
【化1】
[式中、
A1は、アルケニル、アルキル、アルキル−NH−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環スルホニル、ハロアルキル、−S−アルキル、−S(O)−アルキル、−CO2R15、−C(O)−N(R16R17)、−C(R18R19)−OR20、−C(R21R22)−N(R23R24)、−C(=NOH)−N(H)2、−C(R18aR19a)−C(O)N(R23R24)、−S(O)2−N(R25R26)および−C(R18aR19a)−S(O)2−N(R25R26)からなる群から選択され;
A2、A3およびA4はそれぞれ個別に、水素、アルケニル、アルキル、アルキル−NH−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環スルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、−NR5−[C(R6R7)]n−C(O)−R8、−O−[C(R9R10)]p−C(O)−R11、−OR12、−S−アルキル、−S(O)−アルキル、−N(R13R14)、−CO2R15、−C(O)−N(R16R17)、−C(R18R19)−OR20、−C(R21R22)−N(R23R24)、−C(=NOH)−N(H)2、−C(R18aR19a)−C(O)N(R23R24)、−S(O)2−N(R25R26)および−C(R18aR19a)−S(O)2−N(R25R26)からなる群から選択され;
R18aおよびR19aは、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択され;
nは、0または1であり;
pは、0または1であり;
Dは、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群から選択される基であり;
Eは、アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択される基であり;
R1は、水素およびアルキルからなる群から選択される基であり;
R2は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される基であり;
R3およびR4は、それぞれ独立に水素、アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択されるか、R3とR4がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており;
R5は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択される基であり;
R6およびR7は、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択されるか、R6とR7がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており;
R8は、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキルおよび−N(R27R28)からなる群から選択され;
R9およびR10は、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択されるか、R9とR10がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており;
R11は、ヒドロキシおよび−N(R29R30)からなる群から選択され;
R12は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択され;
R13およびR14は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され;
R15は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択され;
R16およびR17は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニル、ヒドロキシおよび−アルキル−C(O)N(R201R202)からなる群から選択されるか、R16とR17がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;
R201およびR202は、独立に水素およびアルキルからなる群から選択され;
R18、R19およびR20は、それぞれ独立に水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され;
R21およびR22は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環カルボニルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され;
R23およびR24は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環カルボニル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、R23とR24がそれらが結合している原子と一体となってヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており;
R25およびR26は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、R25とR26がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;
R27およびR28は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキル、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、R27とR28がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;
R29およびR30は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキル、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、R29とR30がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;
アリールは、フェニル基、縮合二環系または縮合三環系である]
ただし、4−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピノイルアミノ]トリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン−1−カルボン酸および(N−(ピペリジン−1−イル)−((4−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピノイルアミノ]トリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン)カルボキサミドを除く。
【請求項2】
4−({[((E)−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−1−アダマンチル)カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸;
E−N−[4−(アミノカルボニル)ベンジル]−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−N−[4−(アミノカルボニル)メチル]−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
3−({[((E)−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−1−アダマンチル)カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸;
N−[(E)−5−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−アダマンチル]−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(2H−テトラゾール−5−イルメチル)−2−アダマンチル]プロパンアミド;
N−{(E)−5−[(アミノスルホニル)メチル]−2−アダマンチル}−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−{(E)−5−[(Z)−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−アダマンチル}−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
E−N−[4−(アミノスルホニル)ベンジル]−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−N−(4−{[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ベンジル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−({2−[(4−メトキシフェニル)チオ]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミドアミド;
E−4−({2−[(4−メトキシフェニル)スルフィニル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−[4−クロロ−2−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェノキシ]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[2−(メチルスルホニル)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−[(2−{4−クロロ−2−[(ジエチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}−2−メチルプロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(2H−テトラゾール−5−イル)−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルチオ)−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルフィニル)−2−アダマンチル]プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
E−4−({[1−(4−クロロフェノキシ)シクロブチル]カルボニル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[({[((E)−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−1−アダマンチル)メチル]スルホニル}アミノ)メチル]安息香酸;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−[(E)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンアミド;
(2E)−3−((E)−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−1−アダマンチル)アクリル酸;
2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−N−{(E)−5−[(2−モルホリン−4−イルエトキシ)メチル]−2−アダマンチル}プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(2−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−(2−メチルフェノキシ)プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−(4−メチルフェノキシ)プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
E−4−{[2−(2−クロロフェノキシ)−2−メチル−3−フェニルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−N−{(E)−5−[(メチルアミノ)スルホニル]−2−アダマンチル}プロパンアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−{(E)−5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−アダマンチル}−2−メチルプロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(3−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−(3−メチルフェノキシ)プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(2−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(4−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
4−{[({(E)−4−[(2−メチル−2−フェノキシプロパノイル)アミノ]−1−アダマンチル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸;
E−4−{[2−メチル−2−(1−ナフチルオキシ)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−メチル−2−(2−ナフチルオキシ)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(1,1′−ビフェニル−3−イルオキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−N−[4−(アミノカルボニル)ベンジル]−4−[(2−メチル−2−フェノキシプロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−N−(1,3−チアゾール−5−イルメチル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−[(2−メチル−2−{4−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェノキシ}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−((E)−5−{[(4−メトキシ−6−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]メチル}−2−アダマンチル)−2−メチルプロパンアミド;
E−4−[(2−メチル−2−{4−[(プロピルスルホニル)アミノ]フェノキシ}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−メチル−2−(フェニルスルフィニル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−メチル−2−(フェニルスルホニル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
N−[(E)−5−シアノ−2−アダマンチル]−2−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−2−メチルプロパンアミド;
2−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−2−メチル−N−[(E)−5−(2H−テトラゾール−5−イル)−2−アダマンチル]プロパンアミド;および
E−4−({2−[4−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物である請求項1に記載の化合物。
【請求項1】
下記式(I)の化合物。
【化1】
[式中、
A1は、アルケニル、アルキル、アルキル−NH−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環スルホニル、ハロアルキル、−S−アルキル、−S(O)−アルキル、−CO2R15、−C(O)−N(R16R17)、−C(R18R19)−OR20、−C(R21R22)−N(R23R24)、−C(=NOH)−N(H)2、−C(R18aR19a)−C(O)N(R23R24)、−S(O)2−N(R25R26)および−C(R18aR19a)−S(O)2−N(R25R26)からなる群から選択され;
A2、A3およびA4はそれぞれ個別に、水素、アルケニル、アルキル、アルキル−NH−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環スルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、−NR5−[C(R6R7)]n−C(O)−R8、−O−[C(R9R10)]p−C(O)−R11、−OR12、−S−アルキル、−S(O)−アルキル、−N(R13R14)、−CO2R15、−C(O)−N(R16R17)、−C(R18R19)−OR20、−C(R21R22)−N(R23R24)、−C(=NOH)−N(H)2、−C(R18aR19a)−C(O)N(R23R24)、−S(O)2−N(R25R26)および−C(R18aR19a)−S(O)2−N(R25R26)からなる群から選択され;
R18aおよびR19aは、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択され;
nは、0または1であり;
pは、0または1であり;
Dは、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群から選択される基であり;
Eは、アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択される基であり;
R1は、水素およびアルキルからなる群から選択される基であり;
R2は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される基であり;
R3およびR4は、それぞれ独立に水素、アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択されるか、R3とR4がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており;
R5は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択される基であり;
R6およびR7は、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択されるか、R6とR7がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており;
R8は、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキルおよび−N(R27R28)からなる群から選択され;
R9およびR10は、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択されるか、R9とR10がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており;
R11は、ヒドロキシおよび−N(R29R30)からなる群から選択され;
R12は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択され;
R13およびR14は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され;
R15は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択され;
R16およびR17は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニル、ヒドロキシおよび−アルキル−C(O)N(R201R202)からなる群から選択されるか、R16とR17がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;
R201およびR202は、独立に水素およびアルキルからなる群から選択され;
R18、R19およびR20は、それぞれ独立に水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され;
R21およびR22は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環カルボニルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され;
R23およびR24は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環カルボニル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、R23とR24がそれらが結合している原子と一体となってヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており;
R25およびR26は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、R25とR26がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;
R27およびR28は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキル、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、R27とR28がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;
R29およびR30は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキル、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、R29とR30がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;
アリールは、フェニル基、縮合二環系または縮合三環系である]
ただし、4−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピノイルアミノ]トリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン−1−カルボン酸および(N−(ピペリジン−1−イル)−((4−[2−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピノイルアミノ]トリシクロ[3.3.1.1(3,7)]デカン)カルボキサミドを除く。
【請求項2】
4−({[((E)−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−1−アダマンチル)カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸;
E−N−[4−(アミノカルボニル)ベンジル]−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−N−[4−(アミノカルボニル)メチル]−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
3−({[((E)−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−1−アダマンチル)カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸;
N−[(E)−5−(2−アミノ−2−オキソエチル)−2−アダマンチル]−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(2H−テトラゾール−5−イルメチル)−2−アダマンチル]プロパンアミド;
N−{(E)−5−[(アミノスルホニル)メチル]−2−アダマンチル}−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−{(E)−5−[(Z)−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−アダマンチル}−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
E−N−[4−(アミノスルホニル)ベンジル]−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−N−(4−{[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ベンジル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−({2−[(4−メトキシフェニル)チオ]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミドアミド;
E−4−({2−[(4−メトキシフェニル)スルフィニル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−[4−クロロ−2−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェノキシ]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[2−(メチルスルホニル)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−[(2−{4−クロロ−2−[(ジエチルアミノ)スルホニル]フェノキシ}−2−メチルプロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−({2−メチル−2−[4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(2H−テトラゾール−5−イル)−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルチオ)−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルホニル)−2−アダマンチル]プロパンアミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチル−N−[(E)−5−(メチルスルフィニル)−2−アダマンチル]プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
E−4−({[1−(4−クロロフェノキシ)シクロブチル]カルボニル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド;
4−[({[((E)−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−1−アダマンチル)メチル]スルホニル}アミノ)メチル]安息香酸;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−[(E)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−アダマンチル]−2−メチルプロパンアミド;
(2E)−3−((E)−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−1−アダマンチル)アクリル酸;
2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−N−{(E)−5−[(2−モルホリン−4−イルエトキシ)メチル]−2−アダマンチル}プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(2−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−(2−メチルフェノキシ)プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−(4−メチルフェノキシ)プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
E−4−{[2−(2−クロロフェノキシ)−2−メチル−3−フェニルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−N−{(E)−5−[(メチルアミノ)スルホニル]−2−アダマンチル}プロパンアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−{(E)−5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−アダマンチル}−2−メチルプロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(3−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−メチル−2−(3−メチルフェノキシ)プロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(2−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(3−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(4−メトキシフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
N−[(E)−5−(アミノスルホニル)−2−アダマンチル]−2−(4−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパンアミド;
4−{[({(E)−4−[(2−メチル−2−フェノキシプロパノイル)アミノ]−1−アダマンチル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸;
E−4−{[2−メチル−2−(1−ナフチルオキシ)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−メチル−2−(2−ナフチルオキシ)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−(1,1′−ビフェニル−3−イルオキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−N−[4−(アミノカルボニル)ベンジル]−4−[(2−メチル−2−フェノキシプロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−N−(1,3−チアゾール−5−イルメチル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−[(2−メチル−2−{4−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェノキシ}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−((E)−5−{[(4−メトキシ−6−メチルピリミジン−2−イル)アミノ]メチル}−2−アダマンチル)−2−メチルプロパンアミド;
E−4−[(2−メチル−2−{4−[(プロピルスルホニル)アミノ]フェノキシ}プロパノイル)アミノ]アダマンタン−1−カルボキサミド;
E−4−{[2−メチル−2−(フェニルスルフィニル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
E−4−{[2−メチル−2−(フェニルスルホニル)プロパノイル]アミノ}アダマンタン−1−カルボン酸;
N−[(E)−5−シアノ−2−アダマンチル]−2−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−2−メチルプロパンアミド;
2−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−2−メチル−N−[(E)−5−(2H−テトラゾール−5−イル)−2−アダマンチル]プロパンアミド;および
E−4−({2−[4−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−2−メチルプロパノイル}アミノ)アダマンタン−1−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物である請求項1に記載の化合物。
【公開番号】特開2012−111760(P2012−111760A)
【公開日】平成24年6月14日(2012.6.14)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2011−288226(P2011−288226)
【出願日】平成23年12月28日(2011.12.28)
【分割の表示】特願2007−550440(P2007−550440)の分割
【原出願日】平成18年1月5日(2006.1.5)
【出願人】(391008788)アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ABBOTT LABORATORIES
【Fターム(参考)】
【公開日】平成24年6月14日(2012.6.14)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−288226(P2011−288226)
【出願日】平成23年12月28日(2011.12.28)
【分割の表示】特願2007−550440(P2007−550440)の分割
【原出願日】平成18年1月5日(2006.1.5)
【出願人】(391008788)アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ABBOTT LABORATORIES
【Fターム(参考)】
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