Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
本願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療するための化合物、組成物および方法に関する。また本願は、該化合物を含む医薬組成物、および該化合物をＨＣＶ感染治療に用いる方法を開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
ｕおよびｖは独立して、０、１、２、または３であり；
各Ｘは独立して、ＣＨおよびＮから選択されるが、ただしＸが窒素であるのは２つまでであり；
Ｒ１およびＲ３は独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；
【化２】
から選択され；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；
【化３】
から選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
各Ｒ８は独立して、水素、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０から選択され；
各Ｒ９は独立して、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、およびオキソから選択され、ここで該アルキルは適宜、隣接炭素原子と縮合３〜６員環を形成することができ、該３〜６員環は適宜、１または２つのアルキル基で置換されてもよく；
各Ｒ５およびＲ６は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、および（ＮＲａＲｂ）カルボニルから選択され；
各Ｒ７は独立して、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、およびヘテロサイクリルから選択され；並びに
各Ｒ１０は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、および（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ｕおよびｖが各々０である、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
各ＸがＣＨである、請求項２の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
２つのＸが窒素であり、残りがＣＨである、請求項２の化合物。
【請求項５】
ｕおよびｖが０であり；
各Ｘが独立して、ＣＨおよびＮから選択されるが、ただしＸが窒素であるのは２つまでであり；
Ｒ１およびＲ３が独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２が、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；
【化４】
から選択され；
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；
【化５】
から選択され；
ｎが、０、１、または２であり；
各Ｒ８が独立して、水素、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され；
各Ｒ９が独立して、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、およびオキソから選択され；
各Ｒ７が独立して、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、およびヘテロサイクリルから選択され；並びに
各Ｒ１０が独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、および（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択される、
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項７】
抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物をさらに含む、請求項６の組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項７の組成物。
【請求項９】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項８の組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの別の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項７の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つの別の化合物が、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー（HCV entry）、ＨＣＶアセンブリ(HCV assembly)、ＨＣＶイグレス(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項７の組成物。
【請求項１２】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与することを特徴とする、ＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項１３】
抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物を、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩の前に、後に、または同時に投与することをさらなる特徴とする、請求項１２の方法。
【請求項１４】
少なくとも１つの別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項１３の方法。
【請求項１５】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項１４の方法。
【請求項１６】
少なくとも１つの別の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項１３の方法。
【請求項１７】
少なくとも１つの別の化合物が、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー（HCV entry）、ＨＣＶアセンブリ(HCV assembly)、ＨＣＶイグレス(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項１３の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
ｕおよびｖは独立して、０、１、２、または３であり；
各Ｘは独立して、ＣＨおよびＮから選択されるが、ただしＸが窒素であるのは２つまでであり；
Ｒ１およびＲ３は独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；
【化２】
から選択され；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；
【化３】
から選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
各Ｒ８は独立して、水素、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０から選択され；
各Ｒ９は独立して、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、およびオキソから選択され、ここで該アルキルは適宜、隣接炭素原子と縮合３〜６員環を形成することができ、該３〜６員環は適宜、１または２つのアルキル基で置換されてもよく；
各Ｒ５およびＲ６は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、および（ＮＲａＲｂ）カルボニルから選択され；
各Ｒ７は独立して、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、およびヘテロサイクリルから選択され；並びに
各Ｒ１０は独立して、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、および（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ｕおよびｖが各々０である、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
各ＸがＣＨである、請求項２の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
２つのＸが窒素であり、残りがＣＨである、請求項２の化合物。
【請求項５】
ｕおよびｖが０であり；
各Ｘが独立して、ＣＨおよびＮから選択されるが、ただしＸが窒素であるのは２つまでであり；
Ｒ１およびＲ３が独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２が、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；
【化４】
から選択され；
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；
【化５】
から選択され；
ｎが、０、１、または２であり；
各Ｒ８が独立して、水素、アリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され；
各Ｒ９が独立して、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、およびオキソから選択され；
各Ｒ７が独立して、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、およびヘテロサイクリルから選択され；並びに
各Ｒ１０が独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、および（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択される、
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項７】
抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物をさらに含む、請求項６の組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項７の組成物。
【請求項９】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項８の組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの別の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項７の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つの別の化合物が、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー（HCV entry）、ＨＣＶアセンブリ(HCV assembly)、ＨＣＶイグレス(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項７の組成物。
【請求項１２】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与することを特徴とする、ＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項１３】
抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物を、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩の前に、後に、または同時に投与することをさらなる特徴とする、請求項１２の方法。
【請求項１４】
少なくとも１つの別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項１３の方法。
【請求項１５】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項１４の方法。
【請求項１６】
少なくとも１つの別の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項１３の方法。
【請求項１７】
少なくとも１つの別の化合物が、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー（HCV entry）、ＨＣＶアセンブリ(HCV assembly)、ＨＣＶイグレス(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項１３の方法。
【公表番号】特表２０１２−５０４６３２（Ｐ２０１２−５０４６３２Ａ）
【公表日】平成２４年２月２３日（２０１２．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３０１６３（Ｐ２０１１−５３０１６３）
【出願日】平成２１年９月３０日（２００９．９．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５８９７０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３９７９３
【国際公開日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年２月２３日（２０１２．２．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月３０日（２００９．９．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５８９７０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３９７９３
【国際公開日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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