ＣＣＲ１０のα−置換Ｎ−スルホニルグリシン（ＧＹＬＣＩＮＥ）アミドアンタゴニスト、それらを含有する組成物およびそれらを使用するための方法
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、ＡｒおよびＣｙは、本明細書で定義されている通りである）、または薬学的に許容されるその塩が開示されている。式（Ｉ）の化合物の医薬組成物、式Ｉの化合物を製造する方法、およびＣＣＲ１０の活性に関係している障害を治療するために式（Ｉ）の化合物を使用する方法も開示されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ１０活性の阻害薬として有用であり、したがって、炎症性皮膚疾患、アレルギー性喘息および黒色腫を包含するＣＣＲ１０の活性を通じて媒介または維持される様々な疾患および障害を治療するのに有用である置換アミドに関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療においてこれらの化合物を使用する方法（ｍｅｔｈｏｄｓ）、これらの化合物を調製するための方法（ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）ならびにこれらの方法（ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）において有用な中間体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカイン受容体は、炎症の部位への白血球の組織特異的動員を媒介することにおいて重要な役割を果たしている。血液の中には、皮膚へ優先的に向かう記憶Ｔ細胞のサブセットがある。このサブセットは、皮膚の内皮細胞上のＥ−セレクチンと結合して輸送を促進する皮膚リンパ球抗原（ＣＬＡ）、レクチンの発現により規定される。ＣＬＡ発現細胞のサブセットは、循環するＴ細胞プールの１０〜１５％のみを構成しているが、これらの細胞は、いくつかの炎症性皮膚病変、例えば、乾癬、接触過敏症およびアレルギー性皮膚炎の中に大量に見いだされる。
最近の研究は、ＣＬＡ＋記憶細胞もケモカイン受容体ＣＣＲ１０を発現することおよびＣＣＲ１０を発現する細胞が炎症性皮膚病変中に富化されていることを明らかにしている。この受容体のための１つのリガンド、ＣＣＬ２７も、これらの部位において著しくアップレギュレートされ、このケモカイン受容体が、ＣＬＡ＋記憶Ｔ細胞の組織特異的輸送を媒介することに関与していることを示唆している。皮膚の中で、ＣＣＲ１０の発現は、ＣＬＡ＋Ｔ細胞、メラニン細胞、線維芽細胞、および微小血管内皮細胞について報告されてきた。ＣＣＬ２７発現は、表皮における、大部分はケラチノサイトによる大量発現によって厳しく調節されていることが明らかにされている。
【０００３】
ヒトとげっ歯類の双方において、ＣＣＲ１０−ＣＣＬ２７相互作用が、皮膚病変への炎症性Ｔ細胞サブセットの輸送において重要な役割を果たしているという証拠がある（J. Morales et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96: 14470-14475; B. Homey et al., J Immunol 2000; 164: 3465-3470; B. Homey et al., Nature Medicine, 2002; 8: 157-165）。組織学的分析により、乾癬およびアトピー性皮膚炎生検において観察されるＣＣＬ２７の表皮発現の増加に加えて、皮層中へのＣＣＬ２７の広範な発現も同様にあることは明らかである。さらに、これらの病変の血管構造内の内皮細胞もＣＣＬ２７を示すが、それらはＣＣＬ２７メッセージに対して陰性であり、ケラチノサイト由来の（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｄｅｒｉｖｅｄ）ＣＣＬ２７が、内皮細胞により捕捉され、循環する白血球に提示されることがあることを示唆している。皮膚におけるこれらの変化に付随するのは、ＣＬＡおよびＣＣＲ１０を同時発現するリンパ球の動員の著しい増加である。皮膚炎症におけるＣＣＬ２７の役割と一致して、培養ケラチノサイトのＩＬ−１βおよびＴＮＦα処理は、ＣＣＬ２７の発現を誘導する。
【０００４】
ニッケルの皮膚塗布は、ニッケルアレルギーのあるヒトにおいて、ＣＣＬ２７のアップレギュレートされた発現およびＣＣＲ１０＋リンパ球のその後の動員につながった。したがって、これらの研究は、ＣＣＲ１０＋細胞を誘引することにおけるＣＣＬ２７の役割についての一時的裏付けを提供する。さらに、インビボでの概念実証は、ＣＣＬ２７に対する機能阻止抗体による治療が、皮膚炎のＤＮＦＢ誘発性モデルとオボアルブミンＤＴＨモデルの双方において動員および腫脹を明らかに減少させた野生型マウスにおいて明らかにされている（B. Homey et al., ibid, 2002）。これらの著者は、局所リンパ球輸送および炎症を促進するＣＣＬ２７の皮膚注射の能力も立証し、したがって、関連動物モデルにおけるリガンドと抗体の双方を使用する概念実証を提供している。その割り当てられたインビボでの役割と一致して、ＣＣＬ２７は、ＣＣＲ１０＋細胞においてカルシウム流束を誘導し、インビトロでＣＬＡ＋ＣＣＲ１０＋リンパ球の選択的走化性を媒介する。
【０００５】
したがって、上に記載されているものなどの研究は、ＣＣＲ１０とその皮膚由来リガンドＣＣＬ２７との間の相互作用の拮抗作用が、皮膚の中でのＴ細胞の侵入および活性化を阻止することにより炎症性皮膚疾患の治療において有益であり得ることを示唆している。ＣＣＲ１０アンタゴニストにとっての１つの適応症は、乾癬であろう。理論的根拠は、乾癬のあるヒトにおける受容体／リガンド発現の組織学的研究および皮膚炎症の動物モデルにおける概念実証研究に基づいている。正常な皮膚試料および罹患皮膚試料の分析から、ＣＣＲ１０の発現が、主に皮膚ホーミング性の（ＣＬＡ＋）リンパ球、皮膚内皮細胞、および皮膚線維芽細胞のサブセットに対して高度に調節および限定されていることは明らかである。さらに、ＣＣＲ１０にとってのリガンドであるＣＣＬ２７は、ケラチノサイトにおいても発現される。正常な皮膚において、ＣＣＬ２７は、表皮の基底層においてケラチノサイトにより発現される。しかしながら、アトピー性皮膚炎患者および乾癬患者の皮膚において、このリガンドは、表皮の基底上層にまで及ぶ発現によってアップレギュレートされ、組織学的染色も、皮膚微小血管系ではっきり認められる。ＣＣＬ２７の増強された発現は、ＣＣＲ１０＋リンパ球の存在の増加を伴う。最後に、上に記載されている概念実証研究は、ＣＣＬ２７に向けられる機能阻止抗体が、皮膚炎の２つのマウスモデルにおいてリンパ球の輸送および腫脹を阻止することを立証した。
【０００６】
ＣＣＲ１０とＣＣＬ２７の双方についての発現のパターンおよび上の概念実証研究に基づき、ＣＣＲ１０は、接触過敏症およびアレルギー性皮膚炎の治療にとって有望な標的である可能性もある。最近、ＣＣＬ２７が、全身性硬化症患者の血清において（Hayakawa et al., Rheumatol, 2005, 44: 873）およびＵＶ誘発性皮膚ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）病変において（Meller et al. 2005, Arthritis Rheum 52: 1504）増加することが明らかにされている。したがって、全身性硬化症および皮膚ＳＬＥも、追加の適応症であるかもしれない。さらに、アレルギー性喘息のマウスモデルにおける気道の炎症は、ＣＣＬ２８およびＣＣＲ１０発現に関係しており、ＣＣＲ１０活性の阻害が、アレルギー性喘息の治療において有用である可能性のあることも示唆している（English et al., Immunol Lett. 2006, 03(2):92-100）。
【０００７】
ＣＣＲ１０の拮抗作用は、黒色腫の治療にとって有益である可能性もある。黒色腫転移のマウスモデルにおいて、ＣＣＲ１０を発現する黒色腫系が、対応するＣＣＲ１０欠損黒色腫よりも速やかに腫瘍を形成すること、およびＣＣＬ２７に対する阻止抗体が、インビボでこれらのＣＣＲ１０＋黒色腫細胞の成長を阻止することができることが立証されている。これらの知見は、多くのヒト黒色腫がＣＣＲ１０を発現するという知見と相まって、黒色腫をさらなる適応症と見なす理論的根拠を提供する（Murakami et al., J Exp Med, 2003, 198: 1337）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一般的態様において、本発明は、式Ｉの化合物、ならびにそれらの互変異性体、およびそれらの塩を対象とし、
【化１】
式中、Ａｒ、Ｃｙ、Ｒ1、Ｒ2、およびＸは、本明細書で定義されている通りである。式Ｉの化合物は、価値のある薬理学的特性、特に、ＣＣＲ１０活性の阻害活性を有することが判明した。
【０００９】
別の態様において、本発明は、個体においてＣＣＲ１０活性を阻害する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を個体に投与することを含む方法を対象とする。
別の態様において、本発明は、ＣＣＲ１０の活性に関係している疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を個体に投与することを含む方法を対象とする。
【００１０】
別の態様において、本発明は、炎症性皮膚疾患を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を個体に投与することを含む方法を対象とする。治療することができるそのような疾患の例は、例えば、乾癬、接触過敏症、アレルギー性皮膚炎、全身性硬化症および皮膚ＳＬＥを包含する。
別の態様において、本発明は、アレルギー性喘息を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を個体に投与することを含む方法を対象とする。
【００１１】
別の態様において、本発明は、黒色腫を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩をそのような治療を必要としている個体に投与することを含む方法を対象とする。
本発明のさらなる追加態様は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法およびその中で使用される中間体も包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明のある実施形態は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、
【化２】
式中、
Ｃｙは、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、インドリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリルおよび６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから選択され、前記フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、フェニルオキシ、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-2ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-2ＣＯ2Ｈ、５−テトラゾリル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2から選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、または
Ｃｙがフェニルである場合、２つの隣接する基は、それらが結合しているフェニルと一緒に、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン、または２−アセチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル基を形成していてもよく、
Ａｒは、フェニル、ピリジルまたはイソキノリニル基であり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、およびアルキニルから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ1およびＲ2は、Ｃ1-6アルキル、アリールＣ1-2アルキル、フェニル、ナフチルおよびＣ3-8シクロアルキルから独立して選択され、前記アリールＣ1-2アルキルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、５−メチルオキサジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニルおよびＮ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルから選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合しているＮと一緒に、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロイソキノリン、ピペラジン、アゼパン、６−アザ−スピロ［２．５］オクタン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン、［１，４］−ジアゼパン、［１，４］−オキサゼパン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびオクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジンから選択されるヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＨ2、オキソ、１，３−ジオキソラン、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、＝Ｃ−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、−ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル（ＯＨ）、−ＣＨ2ＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）モルホリニル、チアゾール、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル、ピリミジンおよび２−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルピラジンから選択される１〜２個の基により置換されていてもよく、
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、またはＳである。
【００１３】
別の実施形態において、
Ｃｙが、フェニルまたは、インドリル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オニル、ピリジル、ピラゾリル、またはベンゾチエニルから選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールが、ハロゲン、メチル、アミノ、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキルから選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、
Ａｒが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｍｅ、−Ｍｅ、ＳＯ2Ｍｅ、エチニル、および１−プロピニルから独立して選択される１〜２個の基により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、またはイソキノリニル基であり、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合しているＮと一緒に、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、［１，４］−ジアゼパン、［１，４］−オキサゼパン、および５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択されるヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＣＯ2Ｍｅ、およびオキソから選択される１〜２個の基により置換されていてもよく、
Ｘが、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、またはＳである記載されているような式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩が提供される。
【００１４】
さらに別の実施形態において、
Ｃｙが、フェニルまたはインドリルであり、クロロおよびアミノから独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
Ａｒが、フェニル基であり、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｍｅ、−ＮＯ2、エチニル、１−プロピニル、および−ＣＯ2Ｍｅから独立して選択される１〜２個の基により置換されていてもよく、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合しているＮと一緒に、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、および［１，４］−オキサゼパンから選択されるヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環が、Ｃ1-6アルキル、（ＣＨ2）1-2ＯＨ、およびＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキルにより置換されていてもよく、
Ｘが、ＣＨ2である式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩が提供される。
【００１５】
本発明のさらなる実施形態において、下の群から選択される式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体もしくはそれらの塩が提供される。
【化３】
【００１６】
【００１７】
【００１８】
【００１９】
【００２０】
【００２１】
【００２２】
【００２３】
【００２４】
【００２５】
【００２６】
【００２７】
【００２８】
【００２９】
【００３０】
【００３１】
【００３２】
【００３３】
【００３４】
【００３５】
【００３６】
【００３７】
【００３８】
【００３９】
本発明のさらに別の実施形態において、下の群から選択される式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体もしくはそれらの塩が提供される。
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−４−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ−［４−（｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝スルファモイル）−３−メチルフェニル］アセトアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−ピリジン−３−イルプロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（３−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−［１−（アゼパン−１−イルカルボニル）−３−（２−クロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−１−（１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−１−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルカルボニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛１−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−クロロフェニル）プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−ブロモフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−メチルフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−エチニルフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−シアノフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（３−シアノフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（３−フルオロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（３−ニトロフェニル）プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
メチル３−｛３−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル｝ベンゾエート
Ｎ−｛３−（３−クロロピリジン−２−イル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−プロプ−１−イン−１−イルフェニル）プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２−メチルフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２−シアノフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２−クロロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（フェノキシメチル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（イソキノリン−５−イルオキシ）メチル］−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−１−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル］−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−［（フェニルスルファニル）メチル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
３−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−［２−（メチルスルホニル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
メチル１−［２−｛［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）スルホニル］アミノ｝−４−（２−クロロフェニル）ブタノイル］ピペリジン−４−カルボキシレート
【００４０】
本出願で開示されているすべての化合物において、命名が構造と相容れない場合、化合物は、構造により定義されることが理解されるべきである。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の一部は、２つ以上の互変異性形態で存在することができる。本発明は、すべてのそのような互変異性体を使用する方法を包含する。
【００４２】
本明細書において使用されるすべての用語は、特に指定のない限り、当技術分野において知られているようなそれらの通常の意味であると理解されるべきである。例えば、「Ｃ1-6アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシなどの、酸素原子を含有するＣ1-4アルキルである。
【００４３】
「Ｃ1-10アルキル」（他の基の一部であるものを包含する）という用語は、１〜１０個の炭素原子を持つ分岐および非分岐のアルキル基を指し、したがって、「Ｃ1-6アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を持つ分岐および非分岐のアルキル基を意味する。したがって、「Ｃ1-4アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を持つ分岐および非分岐のアルキル基を示す。１〜４個の炭素原子を持つアルキル基が好ましい。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチルまたはヘキシルが挙げられる。略語Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕなどを、上に述べた基について使用してもよい。特に指定のない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルは、問題の基の可能な異性形態すべてを包含する。したがって、例えば、プロピルは、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルを包含し、ブチルは、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどを包含する。
【００４４】
「Ｃ2-6−アルケニル」（他の基の一部であるものを包含する）という用語は、２〜６個の炭素原子を持つ分岐および非分岐のアルケニル基を指し、「Ｃ2-4−アルケニル」という用語は、２〜４個の炭素原子を持つ分岐および非分岐のアルケニル基を指すが、ただし、それらは、少なくとも１つの二重結合を有する。２〜４個の炭素原子を持つアルケニル基が好ましい。例として、エテニルすなわちビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが挙げられる。特に指定のない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルは、問題の基の可能な異性形態すべてを包含する。したがって、例えば、プロペニルは、１−プロペニルおよび２−プロペニルを包含し、ブテニルは、１−、２−および３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルなどを包含する。
【００４５】
「Ｃ2-6−アルキニル」（他の基の一部であるものを包含する）という用語は、２〜６個の炭素原子を持つ分岐および非分岐のアルキニル基を指し、「Ｃ2-4−アルキニル」という用語は、２〜４個の炭素原子を持つ分岐および非分岐のアルキニル基を指すが、ただし、それらは、少なくとも１つの三重結合を有する。２〜４個の炭素原子を持つアルキニル基が好ましい。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルが挙げられる。特に指定のない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルは、問題の基の可能な異性形態すべてを包含する。したがって、例えば、プロピニルは、１−プロピニルおよび２−プロピニルを包含し、ブチニルは、１−、２−および３−ブチニル、１−メチル−１−プロピニル、１−メチル−２−プロピニルなどを包含する。
【００４６】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素ラジカルを意味すると理解されるべきである。シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含有する炭化水素環を包含する。これらのシクロアルキルは、芳香族環系か非芳香族環系のどちらかであってよい。非芳香族環系は、一価不飽和または多価不飽和であってよい。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、およびベンゾシクロヘプテニルを包含するが、これらに限定されるものではない。シクロブタニルおよびシクロブチルなどのシクロアルキルについてのある種の用語は、互換的に使用されるべきである。
【００４７】
「ヘテロ環」という用語は、飽和か不飽和のどちらかであってよい、安定な、非芳香族の、４〜８員（しかし、好ましくは、５または６員）の単環式または非芳香族の、８〜１１員の二環式のヘテロ環ラジカルを指す。各ヘテロ環は、炭素原子、および、例えば、窒素、酸素、または硫黄から選択される少なくとも１個、すなわち、１〜４個のヘテロ原子からなる。ヘテロ環は、安定な構造の構築をもたらす環の任意の原子により接続することができる。特に指定のない限り、ヘテロ環は、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキソラニル（ｄｉｏｘａｌａｎｙｌ）、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、１−オキソ−λ４−チオモルホリニル、１３−オキサ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０−２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン、テトラヒドロピラニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド、およびテトラメチレンスルホンを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳなどの１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族の５〜８員単環式または８〜１１員二環式環を意味すると理解されるべきである。特に指定のない限り、そのようなヘテロアリールは、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジニル、プリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ツベルシジニル、オキサゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、およびイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルを包含する。
【００４９】
すべてのアルキル基または炭素鎖において、１個または複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、またはＮなどのヘテロ原子により置き換えられていてもよい。Ｎが置換されていない場合、それはＮＨであることが理解されるべきである。ヘテロ原子は、分岐または非分岐の炭素鎖内の末端炭素原子か内部炭素原子のどちらかと置き換わることができることも理解されるべきである。そのような基は、オキソなどの基により本明細書で上に記載されているように置換され、アルコキシカルボニル、アシル、アミド、およびチオキソなどであるがこれらに限定されない定義をもたらすことができる。
【００５０】
「アリール」という用語は、本明細書で定義されているような芳香族のシクロアルキルまたはヘテロアリールを意味すると理解されるべきである。各アリールは、特に指定のない限り、その部分的または完全に水素化された誘導体を包含する。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルを包含することがあり、ナフチルは、テトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒａｎａｐｈｔｈｙｌ）などのその水素化された誘導体を包含することがある。本明細書に記載されているアリール化合物の他の部分的または完全に水素化された誘導体は、当業者には明らかであろう。
アリールオキシまたはヘテロアリールアミンなどの、上の環式部分の類似体である用語は、そのそれぞれの基に接続している、上で定義されているようなアリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロ環を意味すると理解されるべきである。
【００５１】
本明細書で使用されるように、「窒素」および「硫黄」とは、窒素および硫黄の任意の酸化形態ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態を包含する。例えば、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルラジカルについて、特に指定のない限り、これは、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルを包含すると理解されるべきである。
本明細書で使用されるような「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を意味すると理解されるべきである。「部分的または完全にハロゲン化された」および「１個または複数のハロゲン原子により置換されている」という定義は、例えば、１個または複数の炭素原子上のモノ−、ジ−、またはトリ−ハロ誘導体を包含する。アルキルについては、非限定的な例は、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＦ3などであろう。
【００５２】
「ウレイド」という用語は、Ｃ（Ｏ）ＮＲxＲyかＮＨＣ（Ｏ）Ｒxのどちらかの一般式を意味する。
「カルバモイル」という用語は、一般式Ｃ（Ｏ）ＮＲxＲyまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｒxを意味する。
本発明の化合物は、当業者により理解されているように、化学的に安定であることが企図されている化合物のみである。例えば、ダングリング原子価（ｄａｎｇｌｉｎｇ ｖａｌｅｎｃｙ）またはカルバニオンを有する化合物は、本発明により企図されている化合物ではない。
本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される誘導体を包含する。「薬学的に許容される誘導体」とは、患者への投与によって、本発明にとって有用な化合物、もしくは薬理学的に活性な代謝産物、または薬理学的に活性なその残基を（直接的または間接的に）提供する能力のある任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または任意の他の化合物を指す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的または化学的に代謝される可能性がある本発明の任意の化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、式Ｉの水酸化または酸化された誘導体化合物を包含する。
【００５３】
薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基から誘導される塩を包含する。適当な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容できないが、化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に用いられることがある。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）4+塩を包含する。
さらに、式Ｉの化合物のプロドラッグの使用が本発明の範囲内にある。プロドラッグは、簡単な化学変換によって、修飾されて本発明の化合物を生じる化合物を包含する。簡単な化学変換は、加水分解、酸化、および還元を包含する。具体的に、あるプロドラッグが患者に投与される場合、そのプロドラッグは、本明細書で上に開示されている化合物に変換され、それによって、望ましい薬理学的効果を付与することができる。
【００５４】
一般的合成方法
本発明は、さらに、式Ｉの化合物を製造するための方法を提供する。本発明の化合物は、一般的方法および下に提示される例、ならびに当業者に知られている方法により調製することができる。最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応剤によって変わることがある。特に指示のない限り、溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者により容易に選択することができる。具体的手順は、合成例の項で提供される。反応進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または質量分析法（ＭＳ）などの従来の方法によりモニターすることができる。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または再結晶を包含する当技術分野において知られている方法により精製することができる。
【００５５】
式Ｉの化合物は、スキーム１に図示されているように調製することができる。トリエチルアミンまたは１−メチルモルホリンなどの適当な塩基の存在下にα−アミノエステルＩＩを望ましいＣｙを持つ塩化スルホニルで処理すると、スルホンアミドＩＩＩが得られる。例えば、水性塩基でエステルを加水分解し、続いて、得られた酸ＩＶを、ＨＯＢｔと共にジアルキルカルボジイミド（ｄｉａｌｋｙｌｃａｒｂｏｄｉｍｉｄｅ）などの適当なカップリング剤で、またはｉ−Ｐｒ2ＮＥｔなどの適当な塩基および望ましいアミンＨＮＲ1Ｒ2と共にＨＡＴＵで処理すると、式（Ｉ）の望ましい化合物が得られる。
スキーム１
【化４】
【００５６】
上の方法の変形例をスキーム２に図示する。Ｎ−カルバメート保護したα−アミノ（ａｍｉｏ）酸Ｖを、上に記載されているように適切なアミンで処理し、アミドＶＩを得ることができる。次いで、これに続いて、例えば、Ｒがｔ−ブチルの場合にはＨＣｌもしくはＴＦＡで、または、Ｒがベンジルの場合にはＨ2もしくはギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃで処理することにより、または、Ｒがフルオレニルの場合にはピペリジンで処理することによりアミン保護基を除去し、ＶＩＩを得ることができる。ＶＩＩを望ましい塩化スルホニルおよび塩基と反応させると、式（Ｉ）の望ましい化合物が得られる。
スキーム２
【化５】
【００５７】
保護アミノ酸を調製するための方法は、当技術分野においてよく知られている。１つの方法をスキーム３に図示する。適切なアルデヒドＶＩＩＩは、例えば、ＴＭＳＣＮ、ＺｎＩ、およびアンモニアで処理することによりストレッカー反応を受け、ＩＸを得ることができる。次いで、化合物Ｖは、例えば、６Ｎ ＨＣｌ中でＩＸのニトリルを加水分解し、続いて、Ｂｏｃ2Ｏで処理することにより調製し、保護アミノ酸Ｖ（Ｘ＝ＣＨ2）を得ることができる。
スキーム３
【化６】
【００５８】
保護アミノ酸を調製するための代替方法をスキーム４に図示する。アミノブチロラクトンＸをＨＯＡｃ中のＨＢｒで処理すると、ブロモアミノ酸ＸＩのＨＢｒ塩が得られる。例えば、ＭｅＯＨおよび塩化アセチル、塩化チオニルまたはＨＣｌガスで処理することによりエステル化し、続いて、示されているＢｏｃ基などの適当な保護基でアミンを保護すると、保護アミノエステルＸＩＩが得られる。例えば、アセトン中のＮａＩによるフィンケルシュタイン（Ｆｉｎｋｌｅｓｔｅｉｎ）反応によりＸＩＩＩが得られる。化合物ＸＩＶは、例えば、Ｚｎおよび１，２−ジブロモエタンによる適切な活性化後に、適切な触媒、例えば、Ｐｄ（ジベンジリデンアセトン（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｉｎｅａｃｅｔｏｎｅ））2および（ｏ−トリル）3Ｐの存在下で適切なアリールまたはヘテロアリールヨウ化物または臭化物とのクロスカップリングによりＸＩＩＩから調製することができる。ＸＩＶのエステルを加水分解すると、酸Ｖが得られ、一方、Ｂｏｃ基を除去すると、アミンＩＩが得られる。
スキーム５
【化７】
【００５９】
Ｘ＝Ｎ、Ｏ、またはＳである式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に図示されているように調製することができる。化合物ＸＶＩは、上に記載されているようなアミド形成と、続く、Ｂｏｃ除去により、Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−セリンＸＶから調製することができる。ＸＶＩを、１当量の望ましい塩化スルホニルおよび塩基で処理するとＸＶＩＩが得られ、次いで、塩化ｐ−トルエンスルホニルなどの適切な塩化スルホニル、およびＮａＨなどの強塩基で処理し、アジリジンＸＶＩＩＩを得ることができる。Ｘ＝ＮＨである式Ｉの化合物は、ＸＶＩＩＩを適切なアニリンまたはアミノヘテロアリール化合物およびβ−シクロデキストリンで処理することにより調製することができる。Ｘ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物も、ＸＶＩＩＩを適切なフェノールまたはヒドロキシヘテロアリール化合物およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基で処理することにより調製することができる。Ｘ＝Ｓである式Ｉの化合物も、ＸＶＩＩＩを適切なチオールで処理することにより調製することができる。
スキーム５
【化８】
【００６０】
上のスキームにおいて使用されるＣｙＳＯ2Ｃｌ中間体は、購入するか、当技術分野において知られている方法により、例えば、Ｃｙをクロロスルホン酸で処理することにより、ＣｙＢｒをｔ−ＢｕＬｉ、続いて、ＳＯ2およびＮ−クロロスクシンイミドもしくはＳＯ2Ｃｌ2で処理することにより、またはＣｙＮＨ2を酢酸中でＮａＮＯ2、続いて、ＣｕＣｌもしくはＣｕＣｌ2およびＳＯ2もしくはＳＯ3Ｈ2で処理することにより調製することができる。
【００６１】
略語：
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ １，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭＰ− マクロ多孔性ポリスチレン担持
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＰＳ− ゲル状ポリスチレン担持
ｒｔ 室温
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＭＳ トリメチルシリル
【実施例】
【００６２】
例１：２−クロロ−Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
【化９】
ＴＨＦ７５ｍＬ中のＢｏｃ2Ｏ６．７ｇ（３１ｍｍｏｌ）の溶液を、水１００ｍＬおよびＴＨＦ１５ｍＬ中の（Ｄ／Ｌ）−ホモフェニルアラニン５．０ｇ（２８ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3３．０ｇ（２８ｍｍｏｌ）に加える。一晩にわたって撹拌した後、溶液を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。水層を１Ｍ ＫＨＳＯ4で酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出する。合わせた抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させると、Ｂｏｃ−（Ｄ／Ｌ）−ホモフェニルアラニン７．０ｇ（９０％）が得られる。ＤＭＦ１５０ｍＬ中のこの材料に、４−メチルピペリジン３．０ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ2ＮＥｔ５．０ｍＬ（２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ５．０ｇ（３７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ５．５ｇ（３５ｍｍｏｌ）を加える。一晩にわたって撹拌した後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をヘキサンで洗浄すると、４−メチルピペリジニルアミド６．０ｇが得られ、ＣＨ2Ｃｌ2４０ｍＬおよび１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ５．０ｍＬに溶かす。２時間にわたって撹拌した後、混合物を濃縮し、ヘキサンで処理し、白色の固体を形成させる。ＭｅＯＨ／ヘキサンから再結晶（Ｒｅｃｒｙｓｔａｌｉｚａｔｉｏｎ）すると、１−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−アミン３．６ｇが得られる。
【００６３】
ＣＨ2Ｃｌ2４ｍＬ中の１−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−アミン２９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、塩化２−クロロベンゼンスルホニル、およびｉＰｒ2ＮＥｔ０．１９ｍＬ（０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間にわたって撹拌し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例１が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４３４．１；実測値：４３５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６４】
例２〜４は、例１を合成するのと同じ方法でＢｏｃ−（Ｄ／Ｌ）−ホモフェニルアラニン、適切なアミン、および塩化スルホニルから調製する。
例２：２，４，６−トリメチル−Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド（４−メチルピペリジンおよび２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルクロリドから）。
例３：Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝ナフタレン−１−スルホンアミド（４−メチルピペリジンおよび１−ナフタレンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 450.2; 実測値: 451.3 (M+H)+.
例４：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−３−フェニルプロピル］ベンゼンスルホンアミド（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび４−アミノ−２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 517.1; 実測値: 518.2 (M+H)+.
【００６５】
例５：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１０】
ＤＭＦ５０ｍＬ中の２−クロロヨードベンゼン２．２ｍＬ（１８ｍｍｏｌ）、アリルアルコール（ａｌｃｈｏｈｏｌ）１．８ｍＬ（２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2８１ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、Ｂｕ4ＮＣｌ５．３ｇ（１８ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ3３．８ｇ（４５ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間にわたって３０℃にてＡｒ2下で撹拌する。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により、３−（２−クロロフェニル）プロペナール２．２ｇ（７４％）が得られる。
【００６６】
圧力管内のＥｔ2Ｏ３ｍＬ中の３−（２−クロロフェニル）プロペナール２．２ｇ（１３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＮ２．６ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＺｎＩ2約１ｍｇを加える。１５分にわたって撹拌した後、ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ3１０ｍＬを加える。圧力管を密閉し、５時間にわたって５０℃まで加熱する。混合物を濃縮すると、未精製のシアノヒドリン２．５ｇ（９８％）が得られる。この材料を、１２時間にわたって濃ＨＣｌ１０ｍＬ中で１００℃まで加熱する。混合物を冷却し、濾過し、次いで、ジオキサン５０ｍＬに溶かす。飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）と、続いて、Ｂｏｃ2Ｏ８．４ｇ（３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。２時間にわたって撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。水溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−クロロフェニル）ブタン酸２．２ｇ（５５％）が得られる。
【００６７】
ＣＨ2Ｃｌ2２５ｍＬ中の２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−クロロフェニル）ブタン酸１．７ｇ（５．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ２．１ｇ（１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１．５ｇ（１１ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒＮＥｔ１．９ｍＬ（１１ｍｍｏｌ）の混合物を１０分にわたって撹拌し、４−メチルピペリジン０．７７ｍＬ（６．５ｍｍｏｌ）を加える。一晩にわたって撹拌した後、混合物を１０％クエン酸で２回、水、飽和ＮａＨＣＯ3、水、および食塩水で各１回洗浄する。抽出液を濃縮すると、｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．８ｇ（８５％）が得られる。
【００６８】
１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ４．６ｍＬ（１８ｍｍｏｌ）中の｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．８ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の溶液を２時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮する。残渣を一晩にわたってＥｔ2Ｏ中で撹拌し、次いで、濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄すると、４−（２−クロロフェニル）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩０．９０ｇ（６０％）が得られる。
【００６９】
ＤＣＥ０．５５ｍＬ中の４−（２−クロロフェニル）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩０．０９５ｍｍｏｌ、４−メチルモルホリン０．４ｍＬ、および塩化ベンゼンスルホニル（ｂｅｎｚｅｎｓｕｌｆｏｎｙｌ）０．１ｍｍｏｌの混合物を一晩にわたって振盪させ、次いで、濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより直接精製すると、例５ ９．５ｍｇ（２１％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４３４．１；実測値：４３５．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７０】
例６〜３８は、例５の合成と同様の方法で４−（２−クロロフェニル）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩および適切な塩化スルホニルから調製する。
例６：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２−メチルベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 448.2: 実測値: 449.1 (M+H)+.
例７：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（３−メチルベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 448.2: 実測値: 449.2 (M+H)+.
例８：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−シアノベンゼンスルホンアミド（２−シアノベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 459.1; 実測値: 460.1 (M+H)+.
例９：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３−シアノベンゼンスルホンアミド（３−シアノベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 459.1: 実測値: 460.1 (M+H)+.
例１０：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２，４−ジメチルベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 462.2; 実測値: 463.1 (M+H)+.
例１１：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 462.2; 実測値: 463.1 (M+H)+.
例１２：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 462.2; 実測値: 463.2 (M+H)+.
例１３：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（２−メトキシルベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 464.2; 実測値: 465.2 (M+H)+.
例１４：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３−メトキシベンゼンスルホンアミド（３−メトキシルベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 464.2; 実測値: 465.2 (M+H)+.
例１５：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（４−メトキシルベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 464.2; 実測値: 465.2 (M+H)+.
例１６：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−４−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホンアミド（２−メチル−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 466.2; 実測値: 467.2 (M+H)+.
例１７：２−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド（２−クロロベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 468.1; 実測値: 469.2 (M+H)+.
例１８：３−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド（３−クロロベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 468.1; 実測値: 469.1 (M+H)+.
例１９：４−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド（４−クロロベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 468.1; 実測値: 469.1 (M+H)+.
例２０：２−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド（２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 469.1; 実測値: 470.1 (M+H)+.
例２１：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド（Ｎ−トリイソプロピルシリルインドール−３−スルホニルクロリドから、続いてＴＢＡＦで処理して）。ESI MS 計算値 473.2; 実測値: 474.3 (M+H)+.
例２２：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド（インドール−４−スルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 473.2; 実測値: 474.4 (M+H)+.
例２３：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（インドール−６−スルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 473.2; 実測値: 474.2 (M+H)+.
例２４：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド（２−メトキシル−５−メチル-ベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 478.2; 実測値: 479.2 (M+H)+.
例２５：３−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド（２−メチル−３−クロロベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 482.1; 実測値: 483.1 (M+H)+.
例２６：５−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（１，３−ジメチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 486.1; 実測値: 487.1 (M+H)+.
例２７：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド（１−メチルインドール−４−スルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 487.2; 実測値: 488.2 (M+H)+.
例２８：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 487.2; 実測値: 490.2 (M+H)+.
例２９：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド（ベンゾチオフェン−３−スルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 490.1; 実測値: 474.2 (M+H)+.
例３０：Ｎ−［３−（｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝スルファモイル）フェニル］アセトアミド（３−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 491.1; 実測値: 492.2 (M+H)+.
例３１：４−（カルバモイルアミノ）−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド（４−ウレイドベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 492.2; 実測値: 493.2 (M+H)+.
例３２：Ｎ−［４−（｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝スルファモイル）−３−メチルフェニル］アセトアミド（２−メチル−４−アセトアミド-ベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 505.2; 実測値: 506.2 (M+H)+.
例３３：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 506.1; 実測値: 507.1 (M+H)+.
例３４：６−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミド（６−クロロ−イミダゾール［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 514.1; 実測値: 515.0 (M+H)+.
例３５：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（１−フェニル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 514.2; 実測値: 515.2 (M+H)+.
例３６：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド（４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 517.1; 実測値: 518.2 (M+H)+.
例３７：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（３−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 526.2; 実測値: 527.2 (M+H)+.
例３８：５−ブロモ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−スルホンアミド（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−スルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 554.1; 実測値: 555.1 (M+H)+.
【００７１】
例３９：（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−｛［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−フェニルブタンアミド
【化１１】
｛（１Ｒ）−１−［ベンジル（メチル）カルバモイル］−３−フェニルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを合成するのと同じ方法でＢｏｃ−（Ｄ）−ホモフェニルアラニンおよびＮ−メチルベンジルアミンから調製する。
【００７２】
ＤＣＥ中の｛（１Ｒ）−１−［ベンジル（メチル）カルバモイル］−３−フェニルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの０．１８Ｍ溶液（０．５ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ０．１１ｍＬで処理し、一晩にわたって振盪させる。混合物を濃縮し、ＤＣＥ０．５ｍＬ、Ｅｔ3Ｎ０．０５ｍＬ、および塩化２−メチルベンゼンスルホニルの０．２２Ｍ溶液（０．１１ｍｍｏｌ）０．５ｍＬで処理する。２時間にわたって振盪させたのち、混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例３９ １３ｍｇ（３３％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４３６．２；実測値：４３７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７３】
例４０〜４８は、例３９の合成と同様の方法でＢｏｃ−（Ｄ）−ホモフェニルアラニン、適切なアミン、および適切な塩化スルホニルから調製する。
例４０：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−３−フェニルプロピル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび２−メチルベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 448.2; 実測値: 449.3 (M+H)+.
例４１：２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（トランス）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド（トランス−デカヒドロイソキノリンおよび２−メチルベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 454.2; 実測値: 455.3 (M+H)+.
例４２：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド（４−メチルピペリジンおよび２−アミノ−４，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 483.1; 実測値: 484.1 (M+H)+.
例４３：２，６−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−３−フェニルプロピル］ベンゼンスルホンアミド １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド。ESI MS 計算値 502.1; 実測値: 503.1 (M+H)+.
例４４：（２Ｒ）−２−｛［（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−フェニルブタンアミド Ｎ−メチルベンジルアミンおよび４−アミノ−２，５−ジクロロ-ベンゼンスルホニルクロリド。ESI MS 計算値 505.1; 実測値: 506.1 (M+H)+.
例４５：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−３−フェニルプロピル］ベンゼンスルホンアミド １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび２−アミノ−４，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド。ESI MS 計算値 517.1; 実測値: 518.2 (M+H)+.
例４６：２，６−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−３−フェニル−１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル］ベンゼンスルホンアミド（４−トリフルオロメチルピペリジンおよび２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 522.1; 実測値: 523.1 (M+H)+.
例４７：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−３−フェニル−１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル］ベンゼンスルホンアミド（４−トリフルオロメチルピペリジンおよび４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 537.1; 実測値: 538.1 (M+H)+.
例４８：２，６−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド（２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 468.1; 実測値: 469.1 (M+H)+.
【００７４】
例４９：Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化１２】
｛（１Ｒ）−１−［ベンジル（メチル）カルバモイル］−３−フェニルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、１２時間にわたってＣＨ2Ｃｌ2２．３ｍＬおよびＴＦＡ０．７６ｍＬ（３．１ｍｍｏｌ）中で撹拌する。混合物を濃縮し、１，４−ジオキサンに溶かし、再び濃縮すると、アミントリフルオロ酢酸塩（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−フェニルブタンアミド２２６ｍｇ（９０％）が得られる。
【００７５】
ＴＨＦ２０ｍＬおよびＥｔ2Ｏ２０ｍＬ中の４−ブロモインドール２．０ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、鉱油中６０％ＮａＨ６６０ｍｇ（１７ｍｍｏｌ）を加える。１５分にわたって撹拌した後、混合物を−７８℃まで冷却し、ペンタン中１．７Ｍ ｔ−ＢｕＬｉ１９ｍＬ（３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。３０分後、ＴＨＦ中ＳＯ2の１９％溶液１１ｍＬ（３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。次いで、混合物を一晩にわたって室温まで温める。得られる固体に、Ｅｔ2Ｏ３０ｍＬおよび氷酢酸０．９１ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃にて３０分にわたって撹拌し、次いで、濾過し、Ｅｔ2Ｏで素早く洗浄する。次いで、固体をＥｔ2Ｏ３０ｍＬに懸濁し、０℃まで冷却し、ＮＣＳ２．２ｇ（１６ｍｍｏｌ）を注意深く加える。得られる懸濁液を３０分にわたって高速で撹拌し、次いで、濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄する。濾液および洗浄液を濃縮すると、冷凍すると固化する褐色の油として塩化インドール−４−イルスルホニル１．９ｇ（５５％）が得られる。
【００７６】
ＭｅＣＮ０．４ｍＬ中の（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−フェニルブタンアミド２９ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）、塩化インドール−４−イルスルホニル２５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン０．０３３ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩にわたって撹拌し、次いで、直接精製すると、例４９ ８．１ｍｇ（１８％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４３９．２；実測値：４４０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７７】
例５０：Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化１３】
ＴＨＦ２０ｍＬおよびＥｔ2Ｏ２０ｍＬ中の６−ブロモインドール２．４ｇ（１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、鉱油中６０％ＮａＨ５００ｍｇ（１２ｍｍｏｌ）を加える。１５分にわたって撹拌した後、混合物を−７８℃まで冷却し、ペンタン中１．７Ｍ ｔ−ＢｕＬｉ１４ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。３０分後、ＴＨＦ中ＳＯ2の１９％溶液８．０ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。次いで、混合物を一晩にわたって室温まで温める。得られる固体に、Ｅｔ2Ｏ３０ｍＬおよび氷酢酸０．７６ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃にて３０分にわたって撹拌し、次いで、濾過し、Ｅｔ2Ｏで素早く洗浄する。次いで、固体をＥｔ2Ｏ３０ｍＬに懸濁し、０℃まで冷却し、ＮＣＳ１．７ｇ（１２ｍｍｏｌ）を注意深く加える。得られる懸濁液を３０分にわたって高速で撹拌し、次いで、濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄する。濾液および洗浄液を濃縮すると、褐色の結晶性固体として塩化インドール−６−イルスルホニル１．８ｇ（７０％）が得られる。
【００７８】
例５０は、例４９と同じ方法で（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−フェニルブタンアミド（２８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および塩化インドール−６−イルスルホニルから調製する（２６ｍｇ、６２％収率）。ＥＳＩ ＭＳ計算値４３９．２；実測値：４４０．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７９】
例５１：Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−ピリジン−２−イルプロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化１４】
｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−ピリジン−２−イルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、例５において｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−（２−クロロフェニル）プロペナールから調製するのと同じ方法でピリジン−２−イルプロピオンアルデヒド（Kitbunnadaj, R. et al. J. Med. Chem, 2004, 47, 2414-2417）から調製する。
【００８０】
例５１は、例４９と同じ方法で｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−ピリジン−２−イルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル７０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）および塩化インドール−４−スルホニルから調製する（３９ｍｇ、４６％収率）。ＥＳＩ ＭＳ計算値４４０．２；実測値：４４１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８１】
例５２：Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−ピリジン−３−イルプロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化１５】
｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−ピリジン−３−イルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、例５において｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−（２−クロロフェニル）プロペナールから調製するのと同じ方法でピリジン−３−イルプロピオンアルデヒド（Kitbunnadaj, R. et al. J. Med. Chem, 2004, 47, 2414-2417）から調製する。
【００８２】
例５２は、例４９と同じ方法で｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−ピリジン−３−イルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル７０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）および塩化インドール−４−スルホニルから調製する（３９ｍｇ、４６％収率）。ＥＳＩ ＭＳ計算値４４０．２；実測値：４４１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８３】
例５３：Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−ピリジン−４−イルプロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化１６】
｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−ピリジン−４−イルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、例５において｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−（２−クロロフェニル）プロペナールから調製するのと同じ方法でピリジン−４−イルプロピオンアルデヒド（Kitbunnadaj, R. et al. J. Med. Chem, 2004, 47, 2414-2417）から調製する。
【００８４】
例５３は、例４９と同じ方法で｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−ピリジン−４−イルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル７０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）および塩化インドール−４−スルホニルから調製する（５１ｍｇ、６０％収率）。ＥＳＩ ＭＳ計算値４４０．２；実測値：４４１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８５】
例５４：２−クロロ−６−メチル−Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１７】
ＤＣＥ１ｍＬ中の１−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−アミン２０ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ）、塩化２−クロロ−６−メチルベンゼン−スルホニル０．１１ｍｍｏｌ、およびＥｔ3Ｎ０．２ｍｍｏｌの混合物を１６時間にわたって撹拌し、ＭＰ−カーボネート２４０ｍｇおよびＰＳ−トリスアミン１７０ｍｇを加える。混合物を２日にわたって振盪させ、濾過し、濃縮すると、例５４が得られる。
【００８６】
例５５：Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化１８】
ＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬ中の２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−クロロフェニル）ブタン酸１．４ｇ（４．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１．０ｇ（５．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ０．７２ｇ（５．４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ約５ｍｇの混合物を５分にわたって撹拌した後、メタノール０．１７ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を加える。３時間にわたって撹拌した後、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、メチルエステル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−クロロフェニル）ブタン酸メチル１．１ｇ（７７％）が得られる。
【００８７】
１：１ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ８ｍＬ中の２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−クロロフェニル）ブタン酸メチル１．１ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって撹拌する。混合物を濃縮し、ＤＭＦ１０ｍＬ、ｉＰｒ2ＮＥｔ１．５ｍＬ（８．５ｍｍｏｌ）、および塩化インドール−４−スルホニル０．８１ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１２時間にわたって撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、スルホンアミド１．０ｇ（７３％）が得られる。次いで、この材料（０．４８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジオキサン５ｍＬおよび１Ｍ ＮａＯＨ２．９ｍＬ（２．９ｍｍｏｌ）に溶かす。出発物質が消費された後、混合物を濃縮し、水に再び溶かし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。抽出液を捨て、水溶液のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで３に調整する。混合物をＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦで抽出する。抽出液を濃縮すると、酸４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタン酸０．３９ｇ（８６％）が得られる。
【００８８】
ＤＭＦ１ｍＬ中の４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタン酸０．１ｍｍｏｌおよびＨＡＴＵ０．１５ｍｍｏｌの混合物を、ピペリジン０．１２ｍｍｏｌおよびＮＭＭ０．０４４ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）の混合物に加える。混合物を一晩にわたって振盪させ、濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例５５ ７．８ｍｇ（１７％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４５９．１；実測値：４６０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８９】
例５６〜６６は、例５５の合成と同様の方法で４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタン酸および適切なアミンから調製する。
例５６：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド（２−メチルピペリジンから）。ESI MS 計算値 473.2; 実測値: 474.3 (M+H)+.
例５７：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（３−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド（３−メチルピペリジンから）。ESI MS 計算値 473.2; 実測値: 474.3 (M+H)+.
例５８：Ｎ−［１−（アゼパン−１−イルカルボニル）−３−（２−クロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド（ヘキサメチレンイミンから）。ESI MS 計算値 473.2; 実測値: 474.3 (M+H)+.
例５９：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド（１−メチルピペラジンから）。ESI MS 計算値 474.2; 実測値: 475.3 (M+H)+.
例６０：Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−１−（１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド（ホモモルホリンから）。ESI MS 計算値 475.1; 実測値: 476.2 (M+H)+.
例６１：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド（５−オキソ−１，４−ジアゼパンから）。ESI MS 計算値 488.1; 実測値: 489.2 (M+H)+.
例６２：Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−１−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルカルボニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］−トリアゾール［４，３−ａ］ピラジンからＮＭＭの代わりにＥｔ3Ｎ使用）。ESI MS 計算値 498.1; 実測値: 499.2(M+H)+.
例６３：Ｎ−｛１−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−クロロフェニル）プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド（１−アシルピペラジンから）。ESI MS 計算値 502.1; 実測値: 503.3 (M+H)+.
例６４：３−（１−｛４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝ピペリジン−３−イル）プロパン酸メチルエステル（ピペリジン−３−イルプロパン酸メチルエステルから）。ESI MS 計算値 531.2; 実測値: 518.2 (M+H)+.
例６５：４−（１−｛４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝ピペリジン−３−イル）ブタン酸メチルエステル（ピペリジン−３−イルブタン酸メチルエステルから）。
例６６：４−（１−｛４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝ピペリジン−４−イル）ブタン酸メチルエステル（ピペリジン−４−イルブタン酸メチルエステルから）。
【００９０】
例６７：Ｎ−｛３−（２−ブロモフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化１９】
｛３−（２−ブロモフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを合成するのと同じ方法で２−ヨードブロモベンゼンから調製する。続いて、例６７は、例５を合成するのと同じ方法で｛３−（２−ブロモフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび塩化インドール−４−スルホニルから調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値５１７．１；実測値：５１８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９１】
例６８：Ｎ−｛３−（２−メチルフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化２０】
ＤＭＦ２ｍＬ中の例６７ ３０ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｍｅ4Ｓｎ１６μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3３ｍｇ（０．００３ｍｍｏｌ）、およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）3２ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間にわたって８０℃にてＮ2下で撹拌する。混合物を濾過し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例６８ １０ｍｇ（３８％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４５３．２；実測値：４５４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９２】
例６９：Ｎ−｛３−（２−エチニルフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化２１】
ＤＭＦ０．２５ｍＬ中の例６７ ３０ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）、トリメチルシリル−アセチレン２６μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2２４ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ１１ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ2ＮＨ１６μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ2下で３時間にわたって８０℃まで加熱する。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ；０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間にわたって撹拌し、次いで、濾過し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例６９ ５ｍｇ（１９％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４６３．２；実測値：４６４．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９３】
例７０：Ｎ−｛３−（２−シアノフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化２２】
アルゴンを流して密閉した圧力管中で、｛３−（２−ブロモフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．０７５ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3６ｍｇ（７μｍｏｌ）、１，１’−ビスジフェニルホスフィノ−フェロセン７．６ｍｇ（１４μｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）2１２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ２．７ｍｇ（０．０４１μｍｏｌ）、および無水２ｍＬの混合物を、５時間にわたって１２０℃にて加熱する。混合物を濾過し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、｛３−（２−シアノフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．３９ｇ（７１％）が得られる。
【００９４】
例７０は、例５を合成するのと同じ方法で｛３−（２−シアノフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび塩化インドール−４−スルホニルから調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値４６４．２；実測値：４６５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９５】
例７１：Ｎ−｛３−（３−シアノフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化２３】
ＭｅＣＮ１０ｍＬ中の４−ブロモインドール１．０ｇ（５．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ０．１２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、少量ずつＢｏｃ2Ｏ１．３ｇ（６．１ｍｍｏｌ）を加える。２時間にわたって撹拌した後、混合物を濃縮すると、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ブロモインドール１．４ｇ（９３％）が得られる。ＴＨＦ２０ｍＬ中のＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモインドール２．０ｇ（複数の実験からの６．７ｍｍｏｌ）に、−７８℃にて１．６Ｍ ＢｕＬｉ５．０ｍＬ（７．０ｍｍｏｌ）を加える。３０分にわたって撹拌した後、ＳＯ2を１０分にわたって混合物を通して穏やかに泡立て、次いで、混合物を４時間かけて室温まで温め、濃縮すると、７５％純度のリチウム（ｌｉｔｈｕｍ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−４−スルフィン酸２．５ｇが得られる。
【００９６】
ＨＯＡｃ中３０％ＨＢｒ中のα−アミノ−γ−ブチロラクトン臭化水素酸塩の懸濁液を、５日にわたって密閉管中で１００℃にて加熱する。混合物を濃縮すると、白色の固体が得られ、エーテルで洗浄すると、２−アミノ−４−ブロモ−酪酸臭化水素酸塩２３．１ｇ（６４％）が得られる。塩化アセチル（６１ｍＬ、８６０ｍｍｏｌ）を０℃にてＭｅＯＨ２００ｍＬに滴加する。混合物を３０分にわたって室温にて撹拌した後、２−アミノ−４−ブロモ−酪酸臭化水素酸塩２２．５ｇ（１２４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一晩にわたって撹拌し、濃縮する。残渣をエーテルで洗浄すると、４−ブロモ−２−アミノ−酪酸メチル塩酸塩２３．５ｇ（８２％）が得られる。水１００ｍＬ中のＮａＨＣＯ3２７．７ｇ（３３０ｍｍｏｌ）溶液を、０℃にて１，４−ジオキサン１４０ｍＬ中のＢｏｃ2Ｏ２１．６ｇ（９９．０ｍｍｏｌ）と一緒にこの材料１９．２ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）にゆっくりと加える。混合物を室温まで温め、一晩にわたって撹拌する。Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（５ｍＬ）を混合物に加え、２０分にわたって撹拌する。混合物を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。抽出液を水、１Ｍ ＮａＨＳＯ4、および食塩水で洗浄し、次いで、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、白色の固体として４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル２１．５ｇ（８８％）が得られる。アセトン８０ｍＬ中の臭化物１０ｇ（３４ｍｍｏｌ）に、ＮａＩ１５ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間にわたって６０℃まで加熱する。室温まで冷却した後、Ｅｔ2Ｏを加え、得られる沈殿を濾去する。濾液を濃縮すると、４−ヨード−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル１２ｇ（９９％）が得られる。
【００９７】
Ｚｎ粉末０．３９ｇ（６．０ｍｍｏｌ）に、Ａｒ2下でＤＭＦ０．５ｍＬ、次いで、１，２−ジブロモエタン２６μＬ（０．３ｍｍｏｌ）を加える。３０分にわたって６０℃にて撹拌した後、混合物を冷却し、ＴＭＳＣｌ７．６μＬ（０．０６ｍｍｏｌ）を加える。３０分にわたって撹拌した後、４−ヨード−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル０．３４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分にわたって３５℃にて撹拌する。混合物を室温まで冷却し、Ｐｄ（ｄｂａ）2２３ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）、（ｏ−トリル）3Ｐ２４ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ）、次いで、３−ヨードベンゾニトリル０．２２ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を加える。３時間にわたって室温にて撹拌した後、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌおよび食塩水で洗浄する。抽出液を濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、Ｂｏｃ−（３−シアノ）ホモフェニルアラニン−ＯＭｅ０．１４ｇ（４４％）が得られる。１：１ＭｅＯＨ／ＴＨＦ１ｍＬ中のこの材料０．１２ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）に、２Ｍ ＮａＯＨ０．３８ｍＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加える。１時間にわたって撹拌した後、１Ｍ ＮａＨＳＯ4を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（３−シアノフェニル）ブタン酸０．１１ｇ（９６％）が得られる。
【００９８】
ＤＭＦ１ｍＬ中の２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（３−シアノフェニル）ブタン酸０．１１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ０．２１ｇ（１．１ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ０．９８ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を３０分にわたって撹拌した後、ＤＭＡＰ４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）および４−メチルピペリジン７２ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を加える。一晩にわたって撹拌した後、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、アミド生成物０．１３ｇ（９３％）が得られる。この材料を、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ２ｍＬ（８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン２ｍＬ中で２時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮すると、３−［３−アミノ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル］ベンゾニトリル０．１０ｇ（９２％）が得られる。
【００９９】
ＴＨＦ１ｍＬ中で撹拌するリチウム（ｌｉｔｈｕｍ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−４−スルフィン酸０．２９ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）に、ＮＣＳ６２ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を加える。５分にわたって撹拌した後、３−［３−アミノ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル］ベンゾニトリル０．１０ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を加え、１０％Ｎａ2ＳＯ3およびＣＨ2Ｃｌ2を加える場合混合物を４時間にわたって撹拌する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。調製用ＴＬＣ（ヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃ）により、スルホンアミド７０ｍｇ（４０％）が得られる。ＣＨ2Ｃｌ2１ｍＬ中のこの材料（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、９０分にわたってＴＦＡ０．２ｍＬで処理する。混合物を濃縮し、調製用ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）により精製すると、例７１ ２１ｍｇ（８５％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４６４．２；実測値：４６５．７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１００】
例７２〜７９は、例７１を合成するのと同じ方法で４−ヨード−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステルおよび適切なヨウ化アリールから調製する。
例７２：Ｎ−｛３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミドは２−フルオロ-ヨードベンゼンから調製する。ESI MS 計算値 457.2; 実測値: 458.7 (M+H)+.
例７３：Ｎ−｛３−（３−フルオロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミドは３−フルオロ-ヨードベンゼンから調製する。ESI MS 計算値 457.2; 実測値: 458.7 (M+H)+.
例７４：Ｎ−｛３−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミドは４−フルオロ−ヨードベンゼンから調製する。ESI MS 計算値 457.2; 実測値: 456.5 (M-H)-.
例７５：Ｎ−｛３−（３−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミドは３−クロロ−ヨードベンゼンから調製する。ESI MS 計算値 473.2; 実測値: 474.6 (M+H)+.
例７６：Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（３−ニトロフェニル）プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミドは４−ニトロ−ヨードベンゼンから調製する。ESI MA 計算値 483.2; 実測値: 485.7 (M+H)+.
例７７：メチル３−｛３−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル｝ベンゾエートはメチル３−ヨードベンゾエートから調製する。ESI MS 計算値 497.2; 実測値 498.4 (M+H)+.
例７８：メチル４−｛３−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル｝ベンゾエートはメチル４−ヨードベンゾエートから調製する。ESI MS 計算値 497.2; 実測値: 498.7 (M+H)+.
例７９：Ｎ−｛３−（３−ブロモフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミドは３−ブロモ−ヨードベンゼンから調製する。ESI MS 計算値 517.1; 実測値: 518.5 (M+H)+.
【０１０１】
例８０：Ｎ−｛３−（３−クロロピリジン−２−イル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化２４】
無水ＣｕＢｒ１．１ｇ（８．０ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ３０ｍＬ、およびＴＨＦ中０．５Ｍ臭化（１，３−ジオキサン−２−イルエチル）マグネシウム１６ｍＬ（８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分にわたって−７８℃にてＡｒ2下で撹拌する。これに、２−ブロモ−３−クロロピリジンブロミド０．３８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８”Ｃにて３時間、次いで室温にて１２時間にわたって撹拌する。水性飽和ＮＨ4ＯＨを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、カップリングした生成物０．１９ｇ（４２％）が得られる。ＴＨＦ１０ｍＬ中のこの材料に、０℃にてＴＨＦ１５ｍｌ中の７０％ＨＣｌＯ4０．５ｍＬを加える。さらに、Ｈ2Ｏ５ｍＬを加え、混合物を１時間にわたって８０℃、次いで、１８時間にわたって室温にて撹拌する。混合物をＮａＨＣＯ3で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、３−（３−クロロピリジン−２−イル）プロパナール０．１１ｇ（７６％）が得られる。
【０１０２】
例８０は、例５を３−（２−クロロフェニル）プロパナールおよび塩化ベンゼンスルホニル（ｂｅｎｚｅｎｓｕｌｆｏｎｙｌ）から調製するのと同じ方法で３−（３−クロロピリジン−２−イル）プロパナールおよび塩化インドール−４−スルホニルから調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値４７４．２；実測値：４７５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０３】
例８１：Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−プロプ−１−イン−１−イルフェニル）プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化２５】
ＤＭＦ０．２５ｍＬ中の例６７ ３０ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）、プロピレン６．５μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2２４ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ１１ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ2ＮＨ１６μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ2下で３時間にわたって８０℃まで加熱する。調製用ＨＰＬＣにより、例８１ ２６ｍｇ（９４％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４７７．２；実測値：４７８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０４】
例８２：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（４−メチリデンピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
【化２６】
ＤＭＡ２．５ｍＬ中のＢｏｃ−（Ｄ／Ｌ）−ホモフェニルアラニン０．１２ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ９９ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物５８ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、４−メチレン−ピペリジン塩酸塩５７ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ2ＮＥｔ０．１１ｍＬ（０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分にわたってマイクロ波反応器中で７０℃まで加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、１Ｍ ＫＨＳＯ4、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、アミド生成物０．１４ｇ（９０％）が得られる。この材料を、１時間にわたって１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ２ｍＬ中で撹拌し、次いで、濃縮する。残渣を、１時間にわたって塩化４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル（ｄｉｃｈｌｏｒｂｅｎｚｅｎｓｕｌｆｏｎｙｌ）０．１１ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ2ＮＥｔ０．２０ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）と共にＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬ中で撹拌する。追加のＣＨ2Ｃｌ2を加え、混合物を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。濾過して濃縮した後、混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、例８２ ０．１６ｇ（８７％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４８１．１；実測値：４８２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０５】
例８３：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミドは、例８２を合成するのと同じ方法でＢｏｃ−（Ｄ）−ホモフェニルアラニンおよび４−メチルピペリジンから調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値４８３．１；実測値：４８４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０６】
例８４：３−｛３−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル｝安息香酸
【化２７】
１：１ＭｅＯＨ／１，４−ジオキサン１ｍＬおよび１Ｎ ＮａＯＨ０．５ｍＬ中の３−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−安息香酸メチルエステル（例７７の合成において調製した）９０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を３時間にわたって撹拌する。有機相を分離し、水２ｍＬ中に懸濁する。ｐＨを、ＨＣｌで２に調整し、得られる沈殿物を濾過すると、３−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−安息香酸８５ｍｇ（９８％）が得られる。
【０１０７】
例８４は、例７１と同じ方法で３−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−安息香酸およびリチウム（ｌｉｔｈｕｍ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−４−スルフィン酸から調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値４８３．２；実測値：４８４．８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０８】
例８５：３−｛３−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル｝ベンズアミド
【化２８】
３−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−安息香酸８５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ８１ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、５７ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ２．６ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２時間にわたってＤＭＦ中で撹拌する。−４０℃まで冷却した後、ＮＨ3約０．２ｍＬを混合物中に凝縮させる。得られる溶液を密閉し、１０時間にわたって室温にて撹拌する。混合物を濃縮し、調製用ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、［３−（３−カルバモイル−フェニル）−１−（４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６６ｍｇ（７８％）が得られる。
【０１０９】
例８５は、例７１と同じ方法で［３−（３−カルバモイル−フェニル）−１−（４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびリチウム（ｌｉｔｈｕｍ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−４−スルフィン酸から調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値４８２．２；実測値：４８３．７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１０】
例８６：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−［（フェニルアミノ）メチル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化２９】
ＤＭＦ４０ｍＬ中のＢｏｃ−（Ｄ／Ｌ）−セリン２０ｇ（９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１３ｇ（９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１９ｇ（９７ｍｍｏｌ）、および４−メチルピペリジン１１ｍＬ（９７ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間にわたって８０℃にて撹拌する。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、アミド生成物２４ｇ（８６％）が得られる。この材料（複数の実験からの２７ｇ、９４ｍｍｏｌ）を、５０℃にて一晩にわたってＣＨ2Ｃｌ2および１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ中で撹拌し、次いで、濃縮すると、アミン塩酸塩生成物１８ｇ（８６％）が得られる。この材料（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）、塩化４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル（９．７ｇ、３７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ3Ｎ（１６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を、１２時間にわたってＣＨ2Ｃｌ2４０ｍＬ中で撹拌する。追加のＣＨ2Ｃｌ2を加え、混合物を３Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、スルホンアミド生成物８．７ｇ（５７％）が得られる。ＴＨＦ２０ｍＬ中のこのスルホンアミド（２．９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍＬ中のＮａＨ（鉱油中６０％）０．８０ｇ（１８ｍｍｏｌ）にゆっくりと加える。１０分にわたって撹拌した後、ＴｓＣｌ１．３ｇ（７．０ｍｍｏｌ）を加える。１２時間にわたって撹拌した後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％ＭｅＯＨ）により、２，６−ジクロロ−４−（｛２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］アジリジン−１−イル｝スルホニル）アニリン２．２ｇ（７９％）が得られる。
【０１１１】
ＭｅＯＨ２ｍＬ中の２，６−ジクロロ−４−（｛２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］アジリジン−１−イル｝スルホニル）アニリン０．１５ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、アニリン３６ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、およびβ−シクロデキストリン０．１３ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分にわたってマイクロ波反応器中で１００℃まで加熱する。混合物を濾過し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例８６ ２５ｍｇ（１４％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４８４．１；実測値：４８５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１２】
例８７〜９８は、例８６を合成するのと同じ方法で２，６−ジクロロ−４−（｛２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］アジリジン−１−イル｝スルホニル）アニリンおよび適切なアニリンから調製する。
例８７：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２−メチルフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは２−メチルアニリンから調製する。ESI MS 計算値 498.1; 実測値: 499 (M+H)+.
例８８：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは３−メチルアニリンから調製する。ESI MS 計算値 498.1; 実測値: 499.1 (M+H)+.
例８９：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは２−フルオロアニリンから調製する。ESI MS 計算値 502.1; 実測値: 503 (M+H)+.
例９０：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは３−フルオロアニリンから調製する。ESI MS 計算値 502.1; 実測値: 503 (M+H)+.
例９１：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは４−フルオロアニリンから調製する。ESI MS 計算値 502.1; 実測値: 503.3 (M+H)+.
例９２：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２−シアノフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは２−シアノアニリンから調製する。ESI MS 計算値 509.1; 実測値: 510.2 (M+H)+.
例９３：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２−クロロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは２−クロロアニリンから調製する。ESI MS 計算値 518.1; 実測値: 519.2 (M+H)+.
例９４：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（３−クロロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは３−クロロアニリンから調製する。ESI MS 計算値 518.1; 実測値: 519 (M+H)+.
例９５：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは２，４−ジフルオロアニリンから調製する。ESI MS 計算値 520.1; 実測値: 521.1 (M+H)+.
例９６：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは２，６−ジフルオロアニリンから調製する。ESI MS 計算値 520.1; 実測値: 521 (M+H)+.
例９７：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは２−クロロ−４−フルオロアニリンから調製する。ESI MS 計算値 536.1; 実測値: 536.1 (M+H)+.
例９８：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２−スルファモイルフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは２−アミノベンゼンスルホンアミドから調製する。ESI MS 計算値 562.1; 実測値: 564.2 (M+H)+.
【０１１３】
例９９：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（フェノキシメチル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
【化３０】
フェノール（３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、１０分にわたってＴＨＦ中１．０Ｍ ＬＨＭＤＳ０．７６ｍＬ（０．７６ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ１ｍＬ中で撹拌した後、ＤＭＦ１ｍＬ中の２，６−ジクロロ−４−（｛２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］アジリジン−１−イル｝スルホニル）アニリン０．１５ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を加える。２時間にわたって８０℃にて加熱した後、混合物を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例９９ ３２ｍｇ（１７％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４８５．１；実測値：４８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１４】
例１００〜１０５は、例９９を合成するのと同じ方法で２，６−ジクロロ−４−（｛２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］アジリジン−１−イル｝スルホニル）アニリンおよび適切なフェノールから調製する。
例１００：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］エチル｝ベンゼンスルホンアミドは３−ヒドロキシ−ピリジンから調製する。ESI MS 計算値 486.1; 実測値: 487 (M+H)+.
例１０１：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミドは２−フルオロフェノールから調製する。ESI MS 計算値 503.1; 実測値: 504.2 (M+H)+.
例１０２：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミドは２−クロロフェノールから調製する。ESI MS 計算値 519.1; 実測値: 520.1 (M+H)+.
例１０３：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミドは３−クロロフェノールから調製する。ESI MS 計算値 519.1; 実測値: 520.2 (M+H)+.
例１０４：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（イソキノリン−５−イルオキシ）メチル］−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミドは５−ヒドロキシイソキノリンから調製する。ESI MS 計算値 536.1; 実測値: 537.2 (M+H)+.
例１０５：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝エチル］ベンゼンスルホンアミドは２−トリフルオロメチルフェノールから調製する。ESI MS 計算値 553.1; 実測値: 554.2 (M+H)+.
【０１１５】
例１０６：Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−１−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル］−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化３１】
ＤＭＦ１ｍＬ中の４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタン酸２０ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン７．０ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ８．２ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１２ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ約１ｍｇの混合物を４時間にわたって撹拌する。調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例１０６ ２５ｍｇ（９９％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４８９．２；実測値：４９０．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１６】
例１０７：１−｛４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝ピペリジン−４−カルボン酸メチルは、例１０６を合成するのと同じ方法で４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタン酸およびピペリジン−４−カルボン酸メチルから調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値５１７．１；実測値：５１８．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１７】
例１０８：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化３２】
ｔ−ブタノール１ｍｌ中の例２２ ５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウム（ｐｙｒｉｄｉｕｍ）ブロミドペルブロミド１１０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を加える。溶液を２時間にわたって撹拌し、濃縮し、ＨＯＡｃ１ｍＬに溶かす。亜鉛粉末（６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分にわたって撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。調製用ＨＰＬＣにより、例１０８ ２２ｍｇ（４３％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４８９．２；実測値：４９０．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１８】
例１０９：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドは、例１０８を合成するのと同じ方法で例２３から調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値４８９．２；実測値：４９０．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１９】
例１１０：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化３３】
乾燥ＭｅＣＮ１ｍＬ中の例２２（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、０℃にてイソシアン酸クロロスルホニル３．６μＬ（０．０４２ｍｍｏｌ）で処理する。３０分後、ＤＭＦ３．９ｍＬ（０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間にわたって撹拌する。調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例１１０ ７．０ｍｇ（３３％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４９８．２；実測値：４９９．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２０】
例１１１：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−［（フェニルスルファニル）メチル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化３４】
チオフェノール（２６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、１２時間にわたって２，６−ジクロロ−４−（｛２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］アジリジン−１−イル｝スルホニル）アニリン０．１０ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）と共にＭｅＯＨ２ｍＬ中で撹拌する。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、例１１１ ６１ｍｇ（４７％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値５０１．１；実測値：５０２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２１】
例１１２：３−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化３５】
ＤＭＦ１ｍＬ中の例２２ ２０ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ５．６ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間にわたって撹拌する。混合物を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例１１２ １１ｍｇ（５１％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値５０７．１；実測値：５０８．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２２】
例１１３：Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−［２−（メチルスルホニル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化３６】
ＤＭＳＯ１ｍＬ中の例６７ ３０ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ３３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、およびメチルスルフィン酸ナトリウム１７ｍｇの混合物を１２時間にわたって１１０℃にて加熱する。混合物を冷却し、水性ＮＨ4ＯＨ１０ｍＬを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体として例１１３ １０ｍｇ（１７％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値５１７．２；実測値：５１８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２３】
例１１４：Ｎ−｛３−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）フェニル］−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化３７】
例６７ ３０ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2２４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ１ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｒ下で３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン１１μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ2ＮＨ１６μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ０．２５ｍＬを加える。混合物を、密閉した圧力管中で１２時間にわたって８０℃まで加熱する。混合物を冷却し、濾過し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、黄色の固体として例１１４ ２０ｍｇ（６６％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値５２１．２；実測値：５２２．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２４】
例１１５：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シス）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
【化３８】
例１１５は、例１を合成するのと同じ方法でＢｏｃ−（Ｌ）−ホモフェニルアラニン、（±）−シス−デカヒドロイソキノリン、および塩化４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニルから調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値５２３．２；実測値：５２４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２５】
例１１６：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（シス）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
【化３９】
例１１６は、例１を合成するのと同じ方法でＢｏｃ−（Ｄ）−ホモフェニルアラニン、（±）−シス−デカヒドロイソキノリン、および塩化４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニルから調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値５２３．２；実測値：５２４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２６】
例１１７：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（トランス）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミドは、例１を合成するのと同じ方法でＢｏｃ−（Ｄ）−ホモフェニルアラニン、（±）−トランス−デカヒドロイソキノリン、および塩化４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼン−スルホニルから調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値５２３．２；実測値：５２４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２７】
例１１８：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（トランス）−オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミドは、例１を合成するのと同じ方法でＢｏｃ−（Ｄ）−ホモフェニルアラニン、（±）−トランス−デカヒドロキノリン、および塩化４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼン−スルホニルから調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値５２３．２；実測値：５２４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２８】
例１１９：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化４０】
ＤＭＦ２ｍＬ中の例２２ ０．１６ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、２４時間にわたって４回に分けて塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウム０．１５ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例１１９ ９７ｍｇ（５６％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値５３０．２；実測値：５３１．６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２９】
例１２０：３−（１−｛４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝ピペリジン−３−イル）プロパン酸
【化４１】
ジオキサン１ｍＬ中の例６４（０．１ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ０．２ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を、消費されるまで撹拌する。混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例１２０ １８ｍｇ（３４％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値５３１．２；実測値：５３２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３０】
例１２１：４−（１−｛４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝ピペリジン−３−イル）ブタン酸は、例１２０を合成するのと同じ方法で例６５の鹸化により調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値５４５．２；実測値：５４６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
例１２２：４−（１−｛４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝ピペリジン−４−イル）ブタン酸は、例１２０を合成するのと同じ方法で例６６の鹸化により調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値５４５．２；実測値：５４６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
例１２３：１−［２−｛［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）スルホニル］アミノ｝−４−（２−クロロフェニル）ブタノイル］ピペリジン−４−カルボン酸メチル
【化４２】
ＤＭＦ１ｍＬ中の例１０７ ２５ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ６．４ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間にわたって撹拌する。混合物を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例１２３ １０ｍｇ（３８％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値５５１．１；実測値：５５２．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３１】
ＣＣＲ１０アンタゴニストを同定するための手順
ＣＣＲ１０ ＦＬＩＰＲアッセイ
好ましい化合物は、このアッセイにおいて５００ｎＭ以下のＩＣ50を有する。
Ｈａｍｓ Ｆ１２（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ ＃１０−０８０−ＣＭ）の１リットル瓶に、ウシ胎児血清（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ ＃３５−０１５−ＣＶ）１００ｍＬ、ジェネティシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１０１３１−０２７）１０ｍＬ、およびゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃Ｒ２５０−０５）２ｍＬを加える。
【０１３２】
ＣＨＯ−Ｋ１ ｈＣＣＲ１０細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ ｃａｔ＃ＥＳ−１４３−Ａ）を培地中で希釈して２．８×１０5細胞／ｍＬの最終濃度とし、この懸濁液２５μＬを、ＢＤ３８４ウェルＴＣ処理アッセイプレート（ＶＷＲ ＃６２４０６−４９０）の各ウェルに加える。このことにより、おおよそ７，０００細胞／ウェルになるであろう。プレートを、一晩にわたって３７℃／５％ＣＯ2にてインキュベートする。
ＥＣ50およびＥＣ70は、アッセイを行うたびに計算するべきである。ＣＴＡＣＫ／ＣＣＬ２７（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＃３７６−ＣＴ；３０μＭストック）を、ペプチド緩衝液（ＨＢＳＳ／１ｍＭ ＣａＣｌ／１ｍＭ ＭｇＳＯ4／０．１％ＢＳＡ）中で１０μＭの作業濃度（２．５μＭ最終）まで希釈する。これを、合計１１濃度のペプチド用に同じ緩衝液中で段階的に１：３希釈する。下のアッセイを実行し、ＣＣＬ２７のＥＣ50を計算する。試験化合物は、ＥＣ70にてアッセイする。
【０１３３】
細胞プレートをインキュベーターから取り出し、逆さにして培地を「はじき飛ばし」、ペーパータオル上で叩いて乾燥する。１×ＦＬＵＯ−４色素／２ｍＭプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｆｌｕｏ−４キット ＃Ｆ３６２０６）２５μＬを各ウェルに加える。次いで、プレートを、３７℃／５％ＣＯ2にて３０分にわたってインキュベートし、次いで、取り出し、室温にてさらに３０分インキュベートする。希釈した（下記参照）試験化合物（３０μＬを基準とした最終濃度）５μＬを適切なウェルに加える。ウェルを混ぜ、１５分にわたって室温にてインキュベートする。次いで、プレートをＦＬＩＰＲ上に置き、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルポリプロピレンプレートからのＣＣＬ２７（ＥＣ70にて最終濃度の適切な４×まで希釈された３０μＭストック）１０μＬを移す。
プレートリーダーデータを、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェア（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｌｔｄ）を使用して分析する。プレートリーダーからのＲＦＵシグナルを式：
ＰＯＣ＝１００*（Ｓｉｇｎａｌ−ＢＣＴＲＬ）÷（ＰＣＴＲＬ−ＢＣＴＲＬ）
を使用してコントロールに対するパーセント（ＰＯＣ）値に変換する。ここで、Ｓｉｇｎａｌは、試験ウェルシグナルであり、ＢＣＴＲＬは、プレート上のバックグラウンド（陰性コントロール）ウェルシグナルの平均値であり、ＰＣＴＲＬは、プレート上の陽性コントロールウェルシグナルの平均値である。
【０１３４】
濃度応答性化合物については、試験化合物濃度の関数としてのＰＯＣを、式：
Ｙ＝Ａ＋（Ｂ−Ａ）／［１＋（ｘ／Ｃ）D］
の４−パラメーターロジスティック方程式にあてはめる。ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、あてはめられたパラメーターであり（パラメーターＢは、ゼロＰＯＣに固定されている）、ｘおよびｙは、それぞれ独立変数および従属変数である。ＩＣ50（５０％阻害濃度）は、変曲点パラメーター、Ｃとして決定される。
１×アッセイ緩衝液：１×ＨＢＳＳ（１０×、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１４１８５−０２７）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、０．３５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＳＯ4
【０１３５】
走化性アッセイ
試験化合物を、ＣＣＬ２７に応答してヒトＣＣＲ１０を発現するＢａｆ／３細胞（以後、Ｂａｆ／３−ｈＣＣＲ１０細胞）の走化性を阻害するそれらの能力について評価する。好ましい化合物は、このアッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ50を有する。
試験化合物を、ＣＴＸ培地（０．１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ ＃Ａ３８０３）を添加した（ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ ＃１１８７５−０９３））中で希釈する（２×最終濃度）。コントロール溶液は、ＣＴＸ培地中１％ＤＭＳＯを含有する。Ｂａｆ／３−ｈＣＣＲ１０細胞を、ＣＴＸ培地に再懸濁して４×１０6細胞／ｍＬの濃度とする。９６ウェルプレート中で、Ｂａｆ／３−ｈＣＣＲ１０細胞懸濁液１００μＬを試験化合物溶液１００μＬと合わせ、次いで、プレートを室温にて１５分にわたってインキュベートする。
【０１３６】
ＣＴＸ培地中の化学誘引物質の溶液（２×ＣＣＬ２７のＥＣ70）１５０μＬを、９６ウェル走化性チャンバー（Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ Ｃａｔ．＃：１１６−５、５μｍ細孔サイズ、５．７ｍｍ直径サイズ、３００μＬ、９６ウェルプレート）の適切なウェルに加える。化学誘引物質なしのＣＴＸ培地をコントロールウェルに加える。ＣＴＸ培地中の２×化合物溶液１５２μＬを適切なウェルに加える。チャンバーを、５μｍ細孔サイズのＰＶＰフリーポリカーボネートフィルターを使用して製造者の使用説明書に従って組み立てる。変動を引き起こすことから気泡を回避するように注意するべきである。
細胞＋化合物インキュベーション混合物８０μＬを、チャンバーの上部ウェルに加える。フィルターの高さで気泡が形成するのを回避するように注意する。次いで、チャンバーを３時間にわたって３７℃にてインキュベートする。
【０１３７】
次いで、チャンバーを分解し、フィルターを取り去る。培地１５０μＬを、走化性チャンバーの各ウェルから静かに取り出す。次いで、残りの１５０μＬを混ぜ、得られる細胞懸濁液１００μＬを、９６ウェルＣｏｓｔａｒ３９１７アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、ｃａｔ＃３９１７）中に移す。
【０１３８】
細胞を、ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）ＮＦ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ｃａｔ＃Ｃ３５００６）を使用して測定する。１×ＨＢＳＳ緩衝液１１ｍＬは、５×ＨＢＳＳ緩衝液（Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｃ）２．２ｍＬを脱イオン水８．８ｍＬで希釈することにより調製する。１×色素結合溶液は、１×ＨＢＳＳ緩衝液１１ｍＬにＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）ＮＦ色素試薬（Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ａ）２２マイクロＬおよびＣｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｃ２２マイクロＬを加えることにより調製する。１×色素結合溶液１００マイクロＬを、細胞懸濁液を含有する９６ウェルＣｏｓｔａｒプレートのウェル中に分配する。プレートを覆い、６０分にわたって３７℃にてインキュベートする。蛍光測定を、マルチラベルプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２）を使用して定量化する。
【０１３９】
治療的使用の方法
本発明によれば、本発明の化合物を使用する新規な方法が提供される。本明細書で開示されている化合物は、ＣＣＲ１０とそのリガンドＣＣＬ２７およびＣＣＬ２８との相互作用を効果的に阻止する。この相互作用の阻害は、皮膚または、肺組織などのＣＣＲ１０が発現されて炎症状態に関係していることが判明している他の組織中へのＴ細胞の侵入および活性化に関係している様々な疾患または状態を予防および治療するための魅力的な手段である。したがって、本発明の化合物は、乾癬、接触過敏症、皮膚炎、全身性硬化症、皮膚全身性エリテマトーデス、およびアレルギー性喘息を包含する疾患および状態の治療に有用である。本発明の化合物は、ＣＣＲ１０を発現する黒色腫の治療にも有用であろう。
これらの障害は、人間において十分に特徴付けられてきたが、他の哺乳類においても同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物により治療することができる。
【０１４０】
治療的使用について、化合物は、任意の従来の方法で任意の従来の剤形で治療有効量で投与することができる。投与の経路は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、滑膜内に、注入による、舌下に、経皮的に、経口的に、局所的にまたは吸入により、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、再構成可能な散剤、顆粒剤、坐剤および経皮パッチ剤を包含するが、これらに限定されるものではない。そのような剤形を調製するための方法は知られている（例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照）。治療有効量は、体重、代謝、および苦痛の重症度などの要因に基づいて当業者が決定することができる。活性化合物は、１日毎に体重１キログラムにつき約１ｍｇ〜約５００ｍｇで投与されることが好ましい。活性化合物は、１日毎に体重１キログラムにつき約１ｍｇ〜約１００ｍｇで投与されることがより好ましい。
【０１４１】
化合物は、単独または、阻害薬の安定性を増強する、ある種の実施形態においてそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にする、溶解または分散の増大を提供する、阻害活性を高める、補助療法を提供するなどのアジュバントと組み合わせて投与することができる。有利には、そのような組合せは、低用量の活性成分を利用し、したがって、可能な毒性および有害な副作用を軽減することができる。本発明による化合物と併せて使用するための薬学的に許容される担体およびアジュバントは、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩または電解質およびセルロースベースの物質を包含する。これは、可能な薬学的に許容される担体およびアジュバントの完全なリストではなく、当業者は、当技術分野において十分にある他の可能性を知っているであろう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ１０活性の阻害薬として有用であり、したがって、炎症性皮膚疾患、アレルギー性喘息および黒色腫を包含するＣＣＲ１０の活性を通じて媒介または維持される様々な疾患および障害を治療するのに有用である置換アミドに関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療においてこれらの化合物を使用する方法（ｍｅｔｈｏｄｓ）、これらの化合物を調製するための方法（ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）ならびにこれらの方法（ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）において有用な中間体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカイン受容体は、炎症の部位への白血球の組織特異的動員を媒介することにおいて重要な役割を果たしている。血液の中には、皮膚へ優先的に向かう記憶Ｔ細胞のサブセットがある。このサブセットは、皮膚の内皮細胞上のＥ−セレクチンと結合して輸送を促進する皮膚リンパ球抗原（ＣＬＡ）、レクチンの発現により規定される。ＣＬＡ発現細胞のサブセットは、循環するＴ細胞プールの１０〜１５％のみを構成しているが、これらの細胞は、いくつかの炎症性皮膚病変、例えば、乾癬、接触過敏症およびアレルギー性皮膚炎の中に大量に見いだされる。
最近の研究は、ＣＬＡ＋記憶細胞もケモカイン受容体ＣＣＲ１０を発現することおよびＣＣＲ１０を発現する細胞が炎症性皮膚病変中に富化されていることを明らかにしている。この受容体のための１つのリガンド、ＣＣＬ２７も、これらの部位において著しくアップレギュレートされ、このケモカイン受容体が、ＣＬＡ＋記憶Ｔ細胞の組織特異的輸送を媒介することに関与していることを示唆している。皮膚の中で、ＣＣＲ１０の発現は、ＣＬＡ＋Ｔ細胞、メラニン細胞、線維芽細胞、および微小血管内皮細胞について報告されてきた。ＣＣＬ２７発現は、表皮における、大部分はケラチノサイトによる大量発現によって厳しく調節されていることが明らかにされている。
【０００３】
ヒトとげっ歯類の双方において、ＣＣＲ１０−ＣＣＬ２７相互作用が、皮膚病変への炎症性Ｔ細胞サブセットの輸送において重要な役割を果たしているという証拠がある（J. Morales et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96: 14470-14475; B. Homey et al., J Immunol 2000; 164: 3465-3470; B. Homey et al., Nature Medicine, 2002; 8: 157-165）。組織学的分析により、乾癬およびアトピー性皮膚炎生検において観察されるＣＣＬ２７の表皮発現の増加に加えて、皮層中へのＣＣＬ２７の広範な発現も同様にあることは明らかである。さらに、これらの病変の血管構造内の内皮細胞もＣＣＬ２７を示すが、それらはＣＣＬ２７メッセージに対して陰性であり、ケラチノサイト由来の（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｄｅｒｉｖｅｄ）ＣＣＬ２７が、内皮細胞により捕捉され、循環する白血球に提示されることがあることを示唆している。皮膚におけるこれらの変化に付随するのは、ＣＬＡおよびＣＣＲ１０を同時発現するリンパ球の動員の著しい増加である。皮膚炎症におけるＣＣＬ２７の役割と一致して、培養ケラチノサイトのＩＬ−１βおよびＴＮＦα処理は、ＣＣＬ２７の発現を誘導する。
【０００４】
ニッケルの皮膚塗布は、ニッケルアレルギーのあるヒトにおいて、ＣＣＬ２７のアップレギュレートされた発現およびＣＣＲ１０＋リンパ球のその後の動員につながった。したがって、これらの研究は、ＣＣＲ１０＋細胞を誘引することにおけるＣＣＬ２７の役割についての一時的裏付けを提供する。さらに、インビボでの概念実証は、ＣＣＬ２７に対する機能阻止抗体による治療が、皮膚炎のＤＮＦＢ誘発性モデルとオボアルブミンＤＴＨモデルの双方において動員および腫脹を明らかに減少させた野生型マウスにおいて明らかにされている（B. Homey et al., ibid, 2002）。これらの著者は、局所リンパ球輸送および炎症を促進するＣＣＬ２７の皮膚注射の能力も立証し、したがって、関連動物モデルにおけるリガンドと抗体の双方を使用する概念実証を提供している。その割り当てられたインビボでの役割と一致して、ＣＣＬ２７は、ＣＣＲ１０＋細胞においてカルシウム流束を誘導し、インビトロでＣＬＡ＋ＣＣＲ１０＋リンパ球の選択的走化性を媒介する。
【０００５】
したがって、上に記載されているものなどの研究は、ＣＣＲ１０とその皮膚由来リガンドＣＣＬ２７との間の相互作用の拮抗作用が、皮膚の中でのＴ細胞の侵入および活性化を阻止することにより炎症性皮膚疾患の治療において有益であり得ることを示唆している。ＣＣＲ１０アンタゴニストにとっての１つの適応症は、乾癬であろう。理論的根拠は、乾癬のあるヒトにおける受容体／リガンド発現の組織学的研究および皮膚炎症の動物モデルにおける概念実証研究に基づいている。正常な皮膚試料および罹患皮膚試料の分析から、ＣＣＲ１０の発現が、主に皮膚ホーミング性の（ＣＬＡ＋）リンパ球、皮膚内皮細胞、および皮膚線維芽細胞のサブセットに対して高度に調節および限定されていることは明らかである。さらに、ＣＣＲ１０にとってのリガンドであるＣＣＬ２７は、ケラチノサイトにおいても発現される。正常な皮膚において、ＣＣＬ２７は、表皮の基底層においてケラチノサイトにより発現される。しかしながら、アトピー性皮膚炎患者および乾癬患者の皮膚において、このリガンドは、表皮の基底上層にまで及ぶ発現によってアップレギュレートされ、組織学的染色も、皮膚微小血管系ではっきり認められる。ＣＣＬ２７の増強された発現は、ＣＣＲ１０＋リンパ球の存在の増加を伴う。最後に、上に記載されている概念実証研究は、ＣＣＬ２７に向けられる機能阻止抗体が、皮膚炎の２つのマウスモデルにおいてリンパ球の輸送および腫脹を阻止することを立証した。
【０００６】
ＣＣＲ１０とＣＣＬ２７の双方についての発現のパターンおよび上の概念実証研究に基づき、ＣＣＲ１０は、接触過敏症およびアレルギー性皮膚炎の治療にとって有望な標的である可能性もある。最近、ＣＣＬ２７が、全身性硬化症患者の血清において（Hayakawa et al., Rheumatol, 2005, 44: 873）およびＵＶ誘発性皮膚ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）病変において（Meller et al. 2005, Arthritis Rheum 52: 1504）増加することが明らかにされている。したがって、全身性硬化症および皮膚ＳＬＥも、追加の適応症であるかもしれない。さらに、アレルギー性喘息のマウスモデルにおける気道の炎症は、ＣＣＬ２８およびＣＣＲ１０発現に関係しており、ＣＣＲ１０活性の阻害が、アレルギー性喘息の治療において有用である可能性のあることも示唆している（English et al., Immunol Lett. 2006, 03(2):92-100）。
【０００７】
ＣＣＲ１０の拮抗作用は、黒色腫の治療にとって有益である可能性もある。黒色腫転移のマウスモデルにおいて、ＣＣＲ１０を発現する黒色腫系が、対応するＣＣＲ１０欠損黒色腫よりも速やかに腫瘍を形成すること、およびＣＣＬ２７に対する阻止抗体が、インビボでこれらのＣＣＲ１０＋黒色腫細胞の成長を阻止することができることが立証されている。これらの知見は、多くのヒト黒色腫がＣＣＲ１０を発現するという知見と相まって、黒色腫をさらなる適応症と見なす理論的根拠を提供する（Murakami et al., J Exp Med, 2003, 198: 1337）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一般的態様において、本発明は、式Ｉの化合物、ならびにそれらの互変異性体、およびそれらの塩を対象とし、
【化１】
式中、Ａｒ、Ｃｙ、Ｒ1、Ｒ2、およびＸは、本明細書で定義されている通りである。式Ｉの化合物は、価値のある薬理学的特性、特に、ＣＣＲ１０活性の阻害活性を有することが判明した。
【０００９】
別の態様において、本発明は、個体においてＣＣＲ１０活性を阻害する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を個体に投与することを含む方法を対象とする。
別の態様において、本発明は、ＣＣＲ１０の活性に関係している疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を個体に投与することを含む方法を対象とする。
【００１０】
別の態様において、本発明は、炎症性皮膚疾患を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を個体に投与することを含む方法を対象とする。治療することができるそのような疾患の例は、例えば、乾癬、接触過敏症、アレルギー性皮膚炎、全身性硬化症および皮膚ＳＬＥを包含する。
別の態様において、本発明は、アレルギー性喘息を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を個体に投与することを含む方法を対象とする。
【００１１】
別の態様において、本発明は、黒色腫を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩をそのような治療を必要としている個体に投与することを含む方法を対象とする。
本発明のさらなる追加態様は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法およびその中で使用される中間体も包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明のある実施形態は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、
【化２】
式中、
Ｃｙは、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、インドリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリルおよび６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから選択され、前記フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、フェニルオキシ、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-2ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-2ＣＯ2Ｈ、５−テトラゾリル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2から選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、または
Ｃｙがフェニルである場合、２つの隣接する基は、それらが結合しているフェニルと一緒に、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン、または２−アセチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル基を形成していてもよく、
Ａｒは、フェニル、ピリジルまたはイソキノリニル基であり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、およびアルキニルから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ1およびＲ2は、Ｃ1-6アルキル、アリールＣ1-2アルキル、フェニル、ナフチルおよびＣ3-8シクロアルキルから独立して選択され、前記アリールＣ1-2アルキルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、５−メチルオキサジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニルおよびＮ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルから選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合しているＮと一緒に、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロイソキノリン、ピペラジン、アゼパン、６−アザ−スピロ［２．５］オクタン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン、［１，４］−ジアゼパン、［１，４］−オキサゼパン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびオクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジンから選択されるヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＨ2、オキソ、１，３−ジオキソラン、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、＝Ｃ−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、−ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル（ＯＨ）、−ＣＨ2ＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）モルホリニル、チアゾール、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル、ピリミジンおよび２−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルピラジンから選択される１〜２個の基により置換されていてもよく、
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、またはＳである。
【００１３】
別の実施形態において、
Ｃｙが、フェニルまたは、インドリル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オニル、ピリジル、ピラゾリル、またはベンゾチエニルから選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールが、ハロゲン、メチル、アミノ、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキルから選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、
Ａｒが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｍｅ、−Ｍｅ、ＳＯ2Ｍｅ、エチニル、および１−プロピニルから独立して選択される１〜２個の基により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、またはイソキノリニル基であり、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合しているＮと一緒に、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、［１，４］−ジアゼパン、［１，４］−オキサゼパン、および５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択されるヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＣＯ2Ｍｅ、およびオキソから選択される１〜２個の基により置換されていてもよく、
Ｘが、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、またはＳである記載されているような式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩が提供される。
【００１４】
さらに別の実施形態において、
Ｃｙが、フェニルまたはインドリルであり、クロロおよびアミノから独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
Ａｒが、フェニル基であり、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｍｅ、−ＮＯ2、エチニル、１−プロピニル、および−ＣＯ2Ｍｅから独立して選択される１〜２個の基により置換されていてもよく、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合しているＮと一緒に、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、および［１，４］−オキサゼパンから選択されるヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環が、Ｃ1-6アルキル、（ＣＨ2）1-2ＯＨ、およびＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキルにより置換されていてもよく、
Ｘが、ＣＨ2である式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩が提供される。
【００１５】
本発明のさらなる実施形態において、下の群から選択される式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体もしくはそれらの塩が提供される。
【化３】
【００１６】
【００１７】
【００１８】
【００１９】
【００２０】
【００２１】
【００２２】
【００２３】
【００２４】
【００２５】
【００２６】
【００２７】
【００２８】
【００２９】
【００３０】
【００３１】
【００３２】
【００３３】
【００３４】
【００３５】
【００３６】
【００３７】
【００３８】
【００３９】
本発明のさらに別の実施形態において、下の群から選択される式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体もしくはそれらの塩が提供される。
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−４−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ−［４−（｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝スルファモイル）−３−メチルフェニル］アセトアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−ピリジン−３−イルプロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（３−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−［１−（アゼパン−１−イルカルボニル）−３−（２−クロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−１−（１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−１−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルカルボニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛１−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−クロロフェニル）プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−ブロモフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−メチルフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−エチニルフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−シアノフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（３−シアノフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（３−フルオロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（３−ニトロフェニル）プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
メチル３−｛３−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル｝ベンゾエート
Ｎ−｛３−（３−クロロピリジン−２−イル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−プロプ−１−イン−１−イルフェニル）プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２−メチルフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２−シアノフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２−クロロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（フェノキシメチル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（イソキノリン−５−イルオキシ）メチル］−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−１−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル］−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−［（フェニルスルファニル）メチル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
３−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−［２−（メチルスルホニル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
メチル１−［２−｛［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）スルホニル］アミノ｝−４−（２−クロロフェニル）ブタノイル］ピペリジン−４−カルボキシレート
【００４０】
本出願で開示されているすべての化合物において、命名が構造と相容れない場合、化合物は、構造により定義されることが理解されるべきである。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の一部は、２つ以上の互変異性形態で存在することができる。本発明は、すべてのそのような互変異性体を使用する方法を包含する。
【００４２】
本明細書において使用されるすべての用語は、特に指定のない限り、当技術分野において知られているようなそれらの通常の意味であると理解されるべきである。例えば、「Ｃ1-6アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシなどの、酸素原子を含有するＣ1-4アルキルである。
【００４３】
「Ｃ1-10アルキル」（他の基の一部であるものを包含する）という用語は、１〜１０個の炭素原子を持つ分岐および非分岐のアルキル基を指し、したがって、「Ｃ1-6アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を持つ分岐および非分岐のアルキル基を意味する。したがって、「Ｃ1-4アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を持つ分岐および非分岐のアルキル基を示す。１〜４個の炭素原子を持つアルキル基が好ましい。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチルまたはヘキシルが挙げられる。略語Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕなどを、上に述べた基について使用してもよい。特に指定のない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルは、問題の基の可能な異性形態すべてを包含する。したがって、例えば、プロピルは、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルを包含し、ブチルは、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどを包含する。
【００４４】
「Ｃ2-6−アルケニル」（他の基の一部であるものを包含する）という用語は、２〜６個の炭素原子を持つ分岐および非分岐のアルケニル基を指し、「Ｃ2-4−アルケニル」という用語は、２〜４個の炭素原子を持つ分岐および非分岐のアルケニル基を指すが、ただし、それらは、少なくとも１つの二重結合を有する。２〜４個の炭素原子を持つアルケニル基が好ましい。例として、エテニルすなわちビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが挙げられる。特に指定のない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルは、問題の基の可能な異性形態すべてを包含する。したがって、例えば、プロペニルは、１−プロペニルおよび２−プロペニルを包含し、ブテニルは、１−、２−および３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルなどを包含する。
【００４５】
「Ｃ2-6−アルキニル」（他の基の一部であるものを包含する）という用語は、２〜６個の炭素原子を持つ分岐および非分岐のアルキニル基を指し、「Ｃ2-4−アルキニル」という用語は、２〜４個の炭素原子を持つ分岐および非分岐のアルキニル基を指すが、ただし、それらは、少なくとも１つの三重結合を有する。２〜４個の炭素原子を持つアルキニル基が好ましい。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルが挙げられる。特に指定のない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルは、問題の基の可能な異性形態すべてを包含する。したがって、例えば、プロピニルは、１−プロピニルおよび２−プロピニルを包含し、ブチニルは、１−、２−および３−ブチニル、１−メチル−１−プロピニル、１−メチル−２−プロピニルなどを包含する。
【００４６】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素ラジカルを意味すると理解されるべきである。シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含有する炭化水素環を包含する。これらのシクロアルキルは、芳香族環系か非芳香族環系のどちらかであってよい。非芳香族環系は、一価不飽和または多価不飽和であってよい。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、およびベンゾシクロヘプテニルを包含するが、これらに限定されるものではない。シクロブタニルおよびシクロブチルなどのシクロアルキルについてのある種の用語は、互換的に使用されるべきである。
【００４７】
「ヘテロ環」という用語は、飽和か不飽和のどちらかであってよい、安定な、非芳香族の、４〜８員（しかし、好ましくは、５または６員）の単環式または非芳香族の、８〜１１員の二環式のヘテロ環ラジカルを指す。各ヘテロ環は、炭素原子、および、例えば、窒素、酸素、または硫黄から選択される少なくとも１個、すなわち、１〜４個のヘテロ原子からなる。ヘテロ環は、安定な構造の構築をもたらす環の任意の原子により接続することができる。特に指定のない限り、ヘテロ環は、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキソラニル（ｄｉｏｘａｌａｎｙｌ）、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、１−オキソ−λ４−チオモルホリニル、１３−オキサ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０−２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン、テトラヒドロピラニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド、およびテトラメチレンスルホンを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳなどの１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族の５〜８員単環式または８〜１１員二環式環を意味すると理解されるべきである。特に指定のない限り、そのようなヘテロアリールは、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジニル、プリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ツベルシジニル、オキサゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、およびイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルを包含する。
【００４９】
すべてのアルキル基または炭素鎖において、１個または複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、またはＮなどのヘテロ原子により置き換えられていてもよい。Ｎが置換されていない場合、それはＮＨであることが理解されるべきである。ヘテロ原子は、分岐または非分岐の炭素鎖内の末端炭素原子か内部炭素原子のどちらかと置き換わることができることも理解されるべきである。そのような基は、オキソなどの基により本明細書で上に記載されているように置換され、アルコキシカルボニル、アシル、アミド、およびチオキソなどであるがこれらに限定されない定義をもたらすことができる。
【００５０】
「アリール」という用語は、本明細書で定義されているような芳香族のシクロアルキルまたはヘテロアリールを意味すると理解されるべきである。各アリールは、特に指定のない限り、その部分的または完全に水素化された誘導体を包含する。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルを包含することがあり、ナフチルは、テトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒａｎａｐｈｔｈｙｌ）などのその水素化された誘導体を包含することがある。本明細書に記載されているアリール化合物の他の部分的または完全に水素化された誘導体は、当業者には明らかであろう。
アリールオキシまたはヘテロアリールアミンなどの、上の環式部分の類似体である用語は、そのそれぞれの基に接続している、上で定義されているようなアリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロ環を意味すると理解されるべきである。
【００５１】
本明細書で使用されるように、「窒素」および「硫黄」とは、窒素および硫黄の任意の酸化形態ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態を包含する。例えば、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルラジカルについて、特に指定のない限り、これは、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルを包含すると理解されるべきである。
本明細書で使用されるような「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を意味すると理解されるべきである。「部分的または完全にハロゲン化された」および「１個または複数のハロゲン原子により置換されている」という定義は、例えば、１個または複数の炭素原子上のモノ−、ジ−、またはトリ−ハロ誘導体を包含する。アルキルについては、非限定的な例は、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＦ3などであろう。
【００５２】
「ウレイド」という用語は、Ｃ（Ｏ）ＮＲxＲyかＮＨＣ（Ｏ）Ｒxのどちらかの一般式を意味する。
「カルバモイル」という用語は、一般式Ｃ（Ｏ）ＮＲxＲyまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｒxを意味する。
本発明の化合物は、当業者により理解されているように、化学的に安定であることが企図されている化合物のみである。例えば、ダングリング原子価（ｄａｎｇｌｉｎｇ ｖａｌｅｎｃｙ）またはカルバニオンを有する化合物は、本発明により企図されている化合物ではない。
本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される誘導体を包含する。「薬学的に許容される誘導体」とは、患者への投与によって、本発明にとって有用な化合物、もしくは薬理学的に活性な代謝産物、または薬理学的に活性なその残基を（直接的または間接的に）提供する能力のある任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または任意の他の化合物を指す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的または化学的に代謝される可能性がある本発明の任意の化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、式Ｉの水酸化または酸化された誘導体化合物を包含する。
【００５３】
薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基から誘導される塩を包含する。適当な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容できないが、化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に用いられることがある。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）4+塩を包含する。
さらに、式Ｉの化合物のプロドラッグの使用が本発明の範囲内にある。プロドラッグは、簡単な化学変換によって、修飾されて本発明の化合物を生じる化合物を包含する。簡単な化学変換は、加水分解、酸化、および還元を包含する。具体的に、あるプロドラッグが患者に投与される場合、そのプロドラッグは、本明細書で上に開示されている化合物に変換され、それによって、望ましい薬理学的効果を付与することができる。
【００５４】
一般的合成方法
本発明は、さらに、式Ｉの化合物を製造するための方法を提供する。本発明の化合物は、一般的方法および下に提示される例、ならびに当業者に知られている方法により調製することができる。最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応剤によって変わることがある。特に指示のない限り、溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者により容易に選択することができる。具体的手順は、合成例の項で提供される。反応進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または質量分析法（ＭＳ）などの従来の方法によりモニターすることができる。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または再結晶を包含する当技術分野において知られている方法により精製することができる。
【００５５】
式Ｉの化合物は、スキーム１に図示されているように調製することができる。トリエチルアミンまたは１−メチルモルホリンなどの適当な塩基の存在下にα−アミノエステルＩＩを望ましいＣｙを持つ塩化スルホニルで処理すると、スルホンアミドＩＩＩが得られる。例えば、水性塩基でエステルを加水分解し、続いて、得られた酸ＩＶを、ＨＯＢｔと共にジアルキルカルボジイミド（ｄｉａｌｋｙｌｃａｒｂｏｄｉｍｉｄｅ）などの適当なカップリング剤で、またはｉ−Ｐｒ2ＮＥｔなどの適当な塩基および望ましいアミンＨＮＲ1Ｒ2と共にＨＡＴＵで処理すると、式（Ｉ）の望ましい化合物が得られる。
スキーム１
【化４】
【００５６】
上の方法の変形例をスキーム２に図示する。Ｎ−カルバメート保護したα−アミノ（ａｍｉｏ）酸Ｖを、上に記載されているように適切なアミンで処理し、アミドＶＩを得ることができる。次いで、これに続いて、例えば、Ｒがｔ−ブチルの場合にはＨＣｌもしくはＴＦＡで、または、Ｒがベンジルの場合にはＨ2もしくはギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃで処理することにより、または、Ｒがフルオレニルの場合にはピペリジンで処理することによりアミン保護基を除去し、ＶＩＩを得ることができる。ＶＩＩを望ましい塩化スルホニルおよび塩基と反応させると、式（Ｉ）の望ましい化合物が得られる。
スキーム２
【化５】
【００５７】
保護アミノ酸を調製するための方法は、当技術分野においてよく知られている。１つの方法をスキーム３に図示する。適切なアルデヒドＶＩＩＩは、例えば、ＴＭＳＣＮ、ＺｎＩ、およびアンモニアで処理することによりストレッカー反応を受け、ＩＸを得ることができる。次いで、化合物Ｖは、例えば、６Ｎ ＨＣｌ中でＩＸのニトリルを加水分解し、続いて、Ｂｏｃ2Ｏで処理することにより調製し、保護アミノ酸Ｖ（Ｘ＝ＣＨ2）を得ることができる。
スキーム３
【化６】
【００５８】
保護アミノ酸を調製するための代替方法をスキーム４に図示する。アミノブチロラクトンＸをＨＯＡｃ中のＨＢｒで処理すると、ブロモアミノ酸ＸＩのＨＢｒ塩が得られる。例えば、ＭｅＯＨおよび塩化アセチル、塩化チオニルまたはＨＣｌガスで処理することによりエステル化し、続いて、示されているＢｏｃ基などの適当な保護基でアミンを保護すると、保護アミノエステルＸＩＩが得られる。例えば、アセトン中のＮａＩによるフィンケルシュタイン（Ｆｉｎｋｌｅｓｔｅｉｎ）反応によりＸＩＩＩが得られる。化合物ＸＩＶは、例えば、Ｚｎおよび１，２−ジブロモエタンによる適切な活性化後に、適切な触媒、例えば、Ｐｄ（ジベンジリデンアセトン（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｉｎｅａｃｅｔｏｎｅ））2および（ｏ−トリル）3Ｐの存在下で適切なアリールまたはヘテロアリールヨウ化物または臭化物とのクロスカップリングによりＸＩＩＩから調製することができる。ＸＩＶのエステルを加水分解すると、酸Ｖが得られ、一方、Ｂｏｃ基を除去すると、アミンＩＩが得られる。
スキーム５
【化７】
【００５９】
Ｘ＝Ｎ、Ｏ、またはＳである式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に図示されているように調製することができる。化合物ＸＶＩは、上に記載されているようなアミド形成と、続く、Ｂｏｃ除去により、Ｂｏｃ−Ｄ／Ｌ−セリンＸＶから調製することができる。ＸＶＩを、１当量の望ましい塩化スルホニルおよび塩基で処理するとＸＶＩＩが得られ、次いで、塩化ｐ−トルエンスルホニルなどの適切な塩化スルホニル、およびＮａＨなどの強塩基で処理し、アジリジンＸＶＩＩＩを得ることができる。Ｘ＝ＮＨである式Ｉの化合物は、ＸＶＩＩＩを適切なアニリンまたはアミノヘテロアリール化合物およびβ−シクロデキストリンで処理することにより調製することができる。Ｘ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物も、ＸＶＩＩＩを適切なフェノールまたはヒドロキシヘテロアリール化合物およびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基で処理することにより調製することができる。Ｘ＝Ｓである式Ｉの化合物も、ＸＶＩＩＩを適切なチオールで処理することにより調製することができる。
スキーム５
【化８】
【００６０】
上のスキームにおいて使用されるＣｙＳＯ2Ｃｌ中間体は、購入するか、当技術分野において知られている方法により、例えば、Ｃｙをクロロスルホン酸で処理することにより、ＣｙＢｒをｔ−ＢｕＬｉ、続いて、ＳＯ2およびＮ−クロロスクシンイミドもしくはＳＯ2Ｃｌ2で処理することにより、またはＣｙＮＨ2を酢酸中でＮａＮＯ2、続いて、ＣｕＣｌもしくはＣｕＣｌ2およびＳＯ2もしくはＳＯ3Ｈ2で処理することにより調製することができる。
【００６１】
略語：
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ １，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭＰ− マクロ多孔性ポリスチレン担持
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＰＳ− ゲル状ポリスチレン担持
ｒｔ 室温
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＭＳ トリメチルシリル
【実施例】
【００６２】
例１：２−クロロ−Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
【化９】
ＴＨＦ７５ｍＬ中のＢｏｃ2Ｏ６．７ｇ（３１ｍｍｏｌ）の溶液を、水１００ｍＬおよびＴＨＦ１５ｍＬ中の（Ｄ／Ｌ）−ホモフェニルアラニン５．０ｇ（２８ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3３．０ｇ（２８ｍｍｏｌ）に加える。一晩にわたって撹拌した後、溶液を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。水層を１Ｍ ＫＨＳＯ4で酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出する。合わせた抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させると、Ｂｏｃ−（Ｄ／Ｌ）−ホモフェニルアラニン７．０ｇ（９０％）が得られる。ＤＭＦ１５０ｍＬ中のこの材料に、４−メチルピペリジン３．０ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ2ＮＥｔ５．０ｍＬ（２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ５．０ｇ（３７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ５．５ｇ（３５ｍｍｏｌ）を加える。一晩にわたって撹拌した後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をヘキサンで洗浄すると、４−メチルピペリジニルアミド６．０ｇが得られ、ＣＨ2Ｃｌ2４０ｍＬおよび１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ５．０ｍＬに溶かす。２時間にわたって撹拌した後、混合物を濃縮し、ヘキサンで処理し、白色の固体を形成させる。ＭｅＯＨ／ヘキサンから再結晶（Ｒｅｃｒｙｓｔａｌｉｚａｔｉｏｎ）すると、１−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−アミン３．６ｇが得られる。
【００６３】
ＣＨ2Ｃｌ2４ｍＬ中の１−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−アミン２９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、塩化２−クロロベンゼンスルホニル、およびｉＰｒ2ＮＥｔ０．１９ｍＬ（０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間にわたって撹拌し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例１が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４３４．１；実測値：４３５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６４】
例２〜４は、例１を合成するのと同じ方法でＢｏｃ−（Ｄ／Ｌ）−ホモフェニルアラニン、適切なアミン、および塩化スルホニルから調製する。
例２：２，４，６−トリメチル−Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド（４−メチルピペリジンおよび２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルクロリドから）。
例３：Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝ナフタレン−１−スルホンアミド（４−メチルピペリジンおよび１−ナフタレンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 450.2; 実測値: 451.3 (M+H)+.
例４：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−３−フェニルプロピル］ベンゼンスルホンアミド（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび４−アミノ−２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 517.1; 実測値: 518.2 (M+H)+.
【００６５】
例５：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１０】
ＤＭＦ５０ｍＬ中の２−クロロヨードベンゼン２．２ｍＬ（１８ｍｍｏｌ）、アリルアルコール（ａｌｃｈｏｈｏｌ）１．８ｍＬ（２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2８１ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、Ｂｕ4ＮＣｌ５．３ｇ（１８ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ3３．８ｇ（４５ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間にわたって３０℃にてＡｒ2下で撹拌する。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により、３−（２−クロロフェニル）プロペナール２．２ｇ（７４％）が得られる。
【００６６】
圧力管内のＥｔ2Ｏ３ｍＬ中の３−（２−クロロフェニル）プロペナール２．２ｇ（１３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＮ２．６ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＺｎＩ2約１ｍｇを加える。１５分にわたって撹拌した後、ＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ3１０ｍＬを加える。圧力管を密閉し、５時間にわたって５０℃まで加熱する。混合物を濃縮すると、未精製のシアノヒドリン２．５ｇ（９８％）が得られる。この材料を、１２時間にわたって濃ＨＣｌ１０ｍＬ中で１００℃まで加熱する。混合物を冷却し、濾過し、次いで、ジオキサン５０ｍＬに溶かす。飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）と、続いて、Ｂｏｃ2Ｏ８．４ｇ（３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。２時間にわたって撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。水溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−クロロフェニル）ブタン酸２．２ｇ（５５％）が得られる。
【００６７】
ＣＨ2Ｃｌ2２５ｍＬ中の２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−クロロフェニル）ブタン酸１．７ｇ（５．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ２．１ｇ（１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１．５ｇ（１１ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒＮＥｔ１．９ｍＬ（１１ｍｍｏｌ）の混合物を１０分にわたって撹拌し、４−メチルピペリジン０．７７ｍＬ（６．５ｍｍｏｌ）を加える。一晩にわたって撹拌した後、混合物を１０％クエン酸で２回、水、飽和ＮａＨＣＯ3、水、および食塩水で各１回洗浄する。抽出液を濃縮すると、｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．８ｇ（８５％）が得られる。
【００６８】
１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ４．６ｍＬ（１８ｍｍｏｌ）中の｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．８ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の溶液を２時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮する。残渣を一晩にわたってＥｔ2Ｏ中で撹拌し、次いで、濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄すると、４−（２−クロロフェニル）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩０．９０ｇ（６０％）が得られる。
【００６９】
ＤＣＥ０．５５ｍＬ中の４−（２−クロロフェニル）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩０．０９５ｍｍｏｌ、４−メチルモルホリン０．４ｍＬ、および塩化ベンゼンスルホニル（ｂｅｎｚｅｎｓｕｌｆｏｎｙｌ）０．１ｍｍｏｌの混合物を一晩にわたって振盪させ、次いで、濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより直接精製すると、例５ ９．５ｍｇ（２１％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４３４．１；実測値：４３５．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７０】
例６〜３８は、例５の合成と同様の方法で４−（２−クロロフェニル）−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−アミン塩酸塩および適切な塩化スルホニルから調製する。
例６：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２−メチルベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 448.2: 実測値: 449.1 (M+H)+.
例７：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（３−メチルベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 448.2: 実測値: 449.2 (M+H)+.
例８：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−シアノベンゼンスルホンアミド（２−シアノベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 459.1; 実測値: 460.1 (M+H)+.
例９：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３−シアノベンゼンスルホンアミド（３−シアノベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 459.1: 実測値: 460.1 (M+H)+.
例１０：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２，４−ジメチルベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 462.2; 実測値: 463.1 (M+H)+.
例１１：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 462.2; 実測値: 463.1 (M+H)+.
例１２：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 462.2; 実測値: 463.2 (M+H)+.
例１３：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（２−メトキシルベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 464.2; 実測値: 465.2 (M+H)+.
例１４：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３−メトキシベンゼンスルホンアミド（３−メトキシルベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 464.2; 実測値: 465.2 (M+H)+.
例１５：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（４−メトキシルベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 464.2; 実測値: 465.2 (M+H)+.
例１６：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−４−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホンアミド（２−メチル−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 466.2; 実測値: 467.2 (M+H)+.
例１７：２−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド（２−クロロベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 468.1; 実測値: 469.2 (M+H)+.
例１８：３−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド（３−クロロベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 468.1; 実測値: 469.1 (M+H)+.
例１９：４−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド（４−クロロベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 468.1; 実測値: 469.1 (M+H)+.
例２０：２−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド（２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 469.1; 実測値: 470.1 (M+H)+.
例２１：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド（Ｎ−トリイソプロピルシリルインドール−３−スルホニルクロリドから、続いてＴＢＡＦで処理して）。ESI MS 計算値 473.2; 実測値: 474.3 (M+H)+.
例２２：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド（インドール−４−スルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 473.2; 実測値: 474.4 (M+H)+.
例２３：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（インドール−６−スルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 473.2; 実測値: 474.2 (M+H)+.
例２４：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド（２−メトキシル−５−メチル-ベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 478.2; 実測値: 479.2 (M+H)+.
例２５：３−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド（２−メチル−３−クロロベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 482.1; 実測値: 483.1 (M+H)+.
例２６：５−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（１，３−ジメチル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 486.1; 実測値: 487.1 (M+H)+.
例２７：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド（１−メチルインドール−４−スルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 487.2; 実測値: 488.2 (M+H)+.
例２８：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 487.2; 実測値: 490.2 (M+H)+.
例２９：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド（ベンゾチオフェン−３−スルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 490.1; 実測値: 474.2 (M+H)+.
例３０：Ｎ−［３−（｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝スルファモイル）フェニル］アセトアミド（３−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 491.1; 実測値: 492.2 (M+H)+.
例３１：４−（カルバモイルアミノ）−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド（４−ウレイドベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 492.2; 実測値: 493.2 (M+H)+.
例３２：Ｎ−［４−（｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝スルファモイル）−３−メチルフェニル］アセトアミド（２−メチル−４−アセトアミド-ベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 505.2; 実測値: 506.2 (M+H)+.
例３３：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 506.1; 実測値: 507.1 (M+H)+.
例３４：６−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミド（６−クロロ−イミダゾール［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 514.1; 実測値: 515.0 (M+H)+.
例３５：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（１−フェニル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 514.2; 実測値: 515.2 (M+H)+.
例３６：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド（４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 517.1; 実測値: 518.2 (M+H)+.
例３７：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（３−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 526.2; 実測値: 527.2 (M+H)+.
例３８：５−ブロモ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−スルホンアミド（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−スルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 554.1; 実測値: 555.1 (M+H)+.
【００７１】
例３９：（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−｛［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−フェニルブタンアミド
【化１１】
｛（１Ｒ）−１−［ベンジル（メチル）カルバモイル］−３−フェニルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを合成するのと同じ方法でＢｏｃ−（Ｄ）−ホモフェニルアラニンおよびＮ−メチルベンジルアミンから調製する。
【００７２】
ＤＣＥ中の｛（１Ｒ）−１−［ベンジル（メチル）カルバモイル］−３−フェニルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの０．１８Ｍ溶液（０．５ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ０．１１ｍＬで処理し、一晩にわたって振盪させる。混合物を濃縮し、ＤＣＥ０．５ｍＬ、Ｅｔ3Ｎ０．０５ｍＬ、および塩化２−メチルベンゼンスルホニルの０．２２Ｍ溶液（０．１１ｍｍｏｌ）０．５ｍＬで処理する。２時間にわたって振盪させたのち、混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例３９ １３ｍｇ（３３％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４３６．２；実測値：４３７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７３】
例４０〜４８は、例３９の合成と同様の方法でＢｏｃ−（Ｄ）−ホモフェニルアラニン、適切なアミン、および適切な塩化スルホニルから調製する。
例４０：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−３−フェニルプロピル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび２−メチルベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 448.2; 実測値: 449.3 (M+H)+.
例４１：２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（トランス）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド（トランス−デカヒドロイソキノリンおよび２−メチルベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 454.2; 実測値: 455.3 (M+H)+.
例４２：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド（４−メチルピペリジンおよび２−アミノ−４，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 483.1; 実測値: 484.1 (M+H)+.
例４３：２，６−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−３−フェニルプロピル］ベンゼンスルホンアミド １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド。ESI MS 計算値 502.1; 実測値: 503.1 (M+H)+.
例４４：（２Ｒ）−２−｛［（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−フェニルブタンアミド Ｎ−メチルベンジルアミンおよび４−アミノ−２，５−ジクロロ-ベンゼンスルホニルクロリド。ESI MS 計算値 505.1; 実測値: 506.1 (M+H)+.
例４５：２−アミノ−４，６−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−３−フェニルプロピル］ベンゼンスルホンアミド １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび２−アミノ−４，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド。ESI MS 計算値 517.1; 実測値: 518.2 (M+H)+.
例４６：２，６−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−３−フェニル−１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル］ベンゼンスルホンアミド（４−トリフルオロメチルピペリジンおよび２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 522.1; 実測値: 523.1 (M+H)+.
例４７：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−３−フェニル−１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル］ベンゼンスルホンアミド（４−トリフルオロメチルピペリジンおよび４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 537.1; 実測値: 538.1 (M+H)+.
例４８：２，６−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド（２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから）。ESI MS 計算値 468.1; 実測値: 469.1 (M+H)+.
【００７４】
例４９：Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化１２】
｛（１Ｒ）−１−［ベンジル（メチル）カルバモイル］−３−フェニルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、１２時間にわたってＣＨ2Ｃｌ2２．３ｍＬおよびＴＦＡ０．７６ｍＬ（３．１ｍｍｏｌ）中で撹拌する。混合物を濃縮し、１，４−ジオキサンに溶かし、再び濃縮すると、アミントリフルオロ酢酸塩（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−フェニルブタンアミド２２６ｍｇ（９０％）が得られる。
【００７５】
ＴＨＦ２０ｍＬおよびＥｔ2Ｏ２０ｍＬ中の４−ブロモインドール２．０ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、鉱油中６０％ＮａＨ６６０ｍｇ（１７ｍｍｏｌ）を加える。１５分にわたって撹拌した後、混合物を−７８℃まで冷却し、ペンタン中１．７Ｍ ｔ−ＢｕＬｉ１９ｍＬ（３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。３０分後、ＴＨＦ中ＳＯ2の１９％溶液１１ｍＬ（３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。次いで、混合物を一晩にわたって室温まで温める。得られる固体に、Ｅｔ2Ｏ３０ｍＬおよび氷酢酸０．９１ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃にて３０分にわたって撹拌し、次いで、濾過し、Ｅｔ2Ｏで素早く洗浄する。次いで、固体をＥｔ2Ｏ３０ｍＬに懸濁し、０℃まで冷却し、ＮＣＳ２．２ｇ（１６ｍｍｏｌ）を注意深く加える。得られる懸濁液を３０分にわたって高速で撹拌し、次いで、濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄する。濾液および洗浄液を濃縮すると、冷凍すると固化する褐色の油として塩化インドール−４−イルスルホニル１．９ｇ（５５％）が得られる。
【００７６】
ＭｅＣＮ０．４ｍＬ中の（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−フェニルブタンアミド２９ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）、塩化インドール−４−イルスルホニル２５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン０．０３３ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩にわたって撹拌し、次いで、直接精製すると、例４９ ８．１ｍｇ（１８％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４３９．２；実測値：４４０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７７】
例５０：Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化１３】
ＴＨＦ２０ｍＬおよびＥｔ2Ｏ２０ｍＬ中の６−ブロモインドール２．４ｇ（１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、鉱油中６０％ＮａＨ５００ｍｇ（１２ｍｍｏｌ）を加える。１５分にわたって撹拌した後、混合物を−７８℃まで冷却し、ペンタン中１．７Ｍ ｔ−ＢｕＬｉ１４ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。３０分後、ＴＨＦ中ＳＯ2の１９％溶液８．０ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。次いで、混合物を一晩にわたって室温まで温める。得られる固体に、Ｅｔ2Ｏ３０ｍＬおよび氷酢酸０．７６ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃にて３０分にわたって撹拌し、次いで、濾過し、Ｅｔ2Ｏで素早く洗浄する。次いで、固体をＥｔ2Ｏ３０ｍＬに懸濁し、０℃まで冷却し、ＮＣＳ１．７ｇ（１２ｍｍｏｌ）を注意深く加える。得られる懸濁液を３０分にわたって高速で撹拌し、次いで、濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄する。濾液および洗浄液を濃縮すると、褐色の結晶性固体として塩化インドール−６−イルスルホニル１．８ｇ（７０％）が得られる。
【００７８】
例５０は、例４９と同じ方法で（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−フェニルブタンアミド（２８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および塩化インドール−６−イルスルホニルから調製する（２６ｍｇ、６２％収率）。ＥＳＩ ＭＳ計算値４３９．２；実測値：４４０．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７９】
例５１：Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−ピリジン−２−イルプロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化１４】
｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−ピリジン−２−イルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、例５において｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−（２−クロロフェニル）プロペナールから調製するのと同じ方法でピリジン−２−イルプロピオンアルデヒド（Kitbunnadaj, R. et al. J. Med. Chem, 2004, 47, 2414-2417）から調製する。
【００８０】
例５１は、例４９と同じ方法で｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−ピリジン−２−イルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル７０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）および塩化インドール−４−スルホニルから調製する（３９ｍｇ、４６％収率）。ＥＳＩ ＭＳ計算値４４０．２；実測値：４４１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８１】
例５２：Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−ピリジン−３−イルプロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化１５】
｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−ピリジン−３−イルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、例５において｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−（２−クロロフェニル）プロペナールから調製するのと同じ方法でピリジン−３−イルプロピオンアルデヒド（Kitbunnadaj, R. et al. J. Med. Chem, 2004, 47, 2414-2417）から調製する。
【００８２】
例５２は、例４９と同じ方法で｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−ピリジン−３−イルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル７０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）および塩化インドール−４−スルホニルから調製する（３９ｍｇ、４６％収率）。ＥＳＩ ＭＳ計算値４４０．２；実測値：４４１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８３】
例５３：Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−ピリジン−４−イルプロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化１６】
｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−ピリジン−４−イルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、例５において｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−（２−クロロフェニル）プロペナールから調製するのと同じ方法でピリジン−４−イルプロピオンアルデヒド（Kitbunnadaj, R. et al. J. Med. Chem, 2004, 47, 2414-2417）から調製する。
【００８４】
例５３は、例４９と同じ方法で｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−ピリジン−４−イルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル７０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）および塩化インドール−４−スルホニルから調製する（５１ｍｇ、６０％収率）。ＥＳＩ ＭＳ計算値４４０．２；実測値：４４１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８５】
例５４：２−クロロ−６−メチル−Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１７】
ＤＣＥ１ｍＬ中の１−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−アミン２０ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ）、塩化２−クロロ−６−メチルベンゼン−スルホニル０．１１ｍｍｏｌ、およびＥｔ3Ｎ０．２ｍｍｏｌの混合物を１６時間にわたって撹拌し、ＭＰ−カーボネート２４０ｍｇおよびＰＳ−トリスアミン１７０ｍｇを加える。混合物を２日にわたって振盪させ、濾過し、濃縮すると、例５４が得られる。
【００８６】
例５５：Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化１８】
ＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬ中の２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−クロロフェニル）ブタン酸１．４ｇ（４．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１．０ｇ（５．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ０．７２ｇ（５．４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ約５ｍｇの混合物を５分にわたって撹拌した後、メタノール０．１７ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を加える。３時間にわたって撹拌した後、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、メチルエステル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−クロロフェニル）ブタン酸メチル１．１ｇ（７７％）が得られる。
【００８７】
１：１ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ８ｍＬ中の２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−クロロフェニル）ブタン酸メチル１．１ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって撹拌する。混合物を濃縮し、ＤＭＦ１０ｍＬ、ｉＰｒ2ＮＥｔ１．５ｍＬ（８．５ｍｍｏｌ）、および塩化インドール−４−スルホニル０．８１ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１２時間にわたって撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、スルホンアミド１．０ｇ（７３％）が得られる。次いで、この材料（０．４８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジオキサン５ｍＬおよび１Ｍ ＮａＯＨ２．９ｍＬ（２．９ｍｍｏｌ）に溶かす。出発物質が消費された後、混合物を濃縮し、水に再び溶かし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。抽出液を捨て、水溶液のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで３に調整する。混合物をＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦで抽出する。抽出液を濃縮すると、酸４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタン酸０．３９ｇ（８６％）が得られる。
【００８８】
ＤＭＦ１ｍＬ中の４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタン酸０．１ｍｍｏｌおよびＨＡＴＵ０．１５ｍｍｏｌの混合物を、ピペリジン０．１２ｍｍｏｌおよびＮＭＭ０．０４４ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）の混合物に加える。混合物を一晩にわたって振盪させ、濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例５５ ７．８ｍｇ（１７％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４５９．１；実測値：４６０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８９】
例５６〜６６は、例５５の合成と同様の方法で４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタン酸および適切なアミンから調製する。
例５６：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド（２−メチルピペリジンから）。ESI MS 計算値 473.2; 実測値: 474.3 (M+H)+.
例５７：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（３−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド（３−メチルピペリジンから）。ESI MS 計算値 473.2; 実測値: 474.3 (M+H)+.
例５８：Ｎ−［１−（アゼパン−１−イルカルボニル）−３−（２−クロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド（ヘキサメチレンイミンから）。ESI MS 計算値 473.2; 実測値: 474.3 (M+H)+.
例５９：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド（１−メチルピペラジンから）。ESI MS 計算値 474.2; 実測値: 475.3 (M+H)+.
例６０：Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−１−（１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド（ホモモルホリンから）。ESI MS 計算値 475.1; 実測値: 476.2 (M+H)+.
例６１：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド（５−オキソ−１，４−ジアゼパンから）。ESI MS 計算値 488.1; 実測値: 489.2 (M+H)+.
例６２：Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−１−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルカルボニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］−トリアゾール［４，３−ａ］ピラジンからＮＭＭの代わりにＥｔ3Ｎ使用）。ESI MS 計算値 498.1; 実測値: 499.2(M+H)+.
例６３：Ｎ−｛１−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−クロロフェニル）プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド（１−アシルピペラジンから）。ESI MS 計算値 502.1; 実測値: 503.3 (M+H)+.
例６４：３−（１−｛４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝ピペリジン−３−イル）プロパン酸メチルエステル（ピペリジン−３−イルプロパン酸メチルエステルから）。ESI MS 計算値 531.2; 実測値: 518.2 (M+H)+.
例６５：４−（１−｛４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝ピペリジン−３−イル）ブタン酸メチルエステル（ピペリジン−３−イルブタン酸メチルエステルから）。
例６６：４−（１−｛４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝ピペリジン−４−イル）ブタン酸メチルエステル（ピペリジン−４−イルブタン酸メチルエステルから）。
【００９０】
例６７：Ｎ−｛３−（２−ブロモフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化１９】
｛３−（２−ブロモフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを合成するのと同じ方法で２−ヨードブロモベンゼンから調製する。続いて、例６７は、例５を合成するのと同じ方法で｛３−（２−ブロモフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび塩化インドール−４−スルホニルから調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値５１７．１；実測値：５１８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９１】
例６８：Ｎ−｛３−（２−メチルフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化２０】
ＤＭＦ２ｍＬ中の例６７ ３０ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｍｅ4Ｓｎ１６μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3３ｍｇ（０．００３ｍｍｏｌ）、およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）3２ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間にわたって８０℃にてＮ2下で撹拌する。混合物を濾過し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例６８ １０ｍｇ（３８％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４５３．２；実測値：４５４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９２】
例６９：Ｎ−｛３−（２−エチニルフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化２１】
ＤＭＦ０．２５ｍＬ中の例６７ ３０ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）、トリメチルシリル−アセチレン２６μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2２４ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ１１ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ2ＮＨ１６μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ2下で３時間にわたって８０℃まで加熱する。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ；０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間にわたって撹拌し、次いで、濾過し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例６９ ５ｍｇ（１９％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４６３．２；実測値：４６４．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９３】
例７０：Ｎ−｛３−（２−シアノフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化２２】
アルゴンを流して密閉した圧力管中で、｛３−（２−ブロモフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．０７５ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3６ｍｇ（７μｍｏｌ）、１，１’−ビスジフェニルホスフィノ−フェロセン７．６ｍｇ（１４μｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）2１２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ２．７ｍｇ（０．０４１μｍｏｌ）、および無水２ｍＬの混合物を、５時間にわたって１２０℃にて加熱する。混合物を濾過し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、｛３−（２−シアノフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．３９ｇ（７１％）が得られる。
【００９４】
例７０は、例５を合成するのと同じ方法で｛３−（２−シアノフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび塩化インドール−４−スルホニルから調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値４６４．２；実測値：４６５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９５】
例７１：Ｎ−｛３−（３−シアノフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化２３】
ＭｅＣＮ１０ｍＬ中の４−ブロモインドール１．０ｇ（５．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ０．１２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、少量ずつＢｏｃ2Ｏ１．３ｇ（６．１ｍｍｏｌ）を加える。２時間にわたって撹拌した後、混合物を濃縮すると、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ブロモインドール１．４ｇ（９３％）が得られる。ＴＨＦ２０ｍＬ中のＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモインドール２．０ｇ（複数の実験からの６．７ｍｍｏｌ）に、−７８℃にて１．６Ｍ ＢｕＬｉ５．０ｍＬ（７．０ｍｍｏｌ）を加える。３０分にわたって撹拌した後、ＳＯ2を１０分にわたって混合物を通して穏やかに泡立て、次いで、混合物を４時間かけて室温まで温め、濃縮すると、７５％純度のリチウム（ｌｉｔｈｕｍ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−４−スルフィン酸２．５ｇが得られる。
【００９６】
ＨＯＡｃ中３０％ＨＢｒ中のα−アミノ−γ−ブチロラクトン臭化水素酸塩の懸濁液を、５日にわたって密閉管中で１００℃にて加熱する。混合物を濃縮すると、白色の固体が得られ、エーテルで洗浄すると、２−アミノ−４−ブロモ−酪酸臭化水素酸塩２３．１ｇ（６４％）が得られる。塩化アセチル（６１ｍＬ、８６０ｍｍｏｌ）を０℃にてＭｅＯＨ２００ｍＬに滴加する。混合物を３０分にわたって室温にて撹拌した後、２−アミノ−４−ブロモ−酪酸臭化水素酸塩２２．５ｇ（１２４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を一晩にわたって撹拌し、濃縮する。残渣をエーテルで洗浄すると、４−ブロモ−２−アミノ−酪酸メチル塩酸塩２３．５ｇ（８２％）が得られる。水１００ｍＬ中のＮａＨＣＯ3２７．７ｇ（３３０ｍｍｏｌ）溶液を、０℃にて１，４−ジオキサン１４０ｍＬ中のＢｏｃ2Ｏ２１．６ｇ（９９．０ｍｍｏｌ）と一緒にこの材料１９．２ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）にゆっくりと加える。混合物を室温まで温め、一晩にわたって撹拌する。Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（５ｍＬ）を混合物に加え、２０分にわたって撹拌する。混合物を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。抽出液を水、１Ｍ ＮａＨＳＯ4、および食塩水で洗浄し、次いで、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、白色の固体として４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル２１．５ｇ（８８％）が得られる。アセトン８０ｍＬ中の臭化物１０ｇ（３４ｍｍｏｌ）に、ＮａＩ１５ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間にわたって６０℃まで加熱する。室温まで冷却した後、Ｅｔ2Ｏを加え、得られる沈殿を濾去する。濾液を濃縮すると、４−ヨード−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル１２ｇ（９９％）が得られる。
【００９７】
Ｚｎ粉末０．３９ｇ（６．０ｍｍｏｌ）に、Ａｒ2下でＤＭＦ０．５ｍＬ、次いで、１，２−ジブロモエタン２６μＬ（０．３ｍｍｏｌ）を加える。３０分にわたって６０℃にて撹拌した後、混合物を冷却し、ＴＭＳＣｌ７．６μＬ（０．０６ｍｍｏｌ）を加える。３０分にわたって撹拌した後、４−ヨード−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル０．３４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分にわたって３５℃にて撹拌する。混合物を室温まで冷却し、Ｐｄ（ｄｂａ）2２３ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）、（ｏ−トリル）3Ｐ２４ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ）、次いで、３−ヨードベンゾニトリル０．２２ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を加える。３時間にわたって室温にて撹拌した後、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌおよび食塩水で洗浄する。抽出液を濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、Ｂｏｃ−（３−シアノ）ホモフェニルアラニン−ＯＭｅ０．１４ｇ（４４％）が得られる。１：１ＭｅＯＨ／ＴＨＦ１ｍＬ中のこの材料０．１２ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）に、２Ｍ ＮａＯＨ０．３８ｍＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加える。１時間にわたって撹拌した後、１Ｍ ＮａＨＳＯ4を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（３−シアノフェニル）ブタン酸０．１１ｇ（９６％）が得られる。
【００９８】
ＤＭＦ１ｍＬ中の２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（３−シアノフェニル）ブタン酸０．１１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ０．２１ｇ（１．１ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ０．９８ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を３０分にわたって撹拌した後、ＤＭＡＰ４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）および４−メチルピペリジン７２ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を加える。一晩にわたって撹拌した後、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、アミド生成物０．１３ｇ（９３％）が得られる。この材料を、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ２ｍＬ（８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン２ｍＬ中で２時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮すると、３−［３−アミノ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル］ベンゾニトリル０．１０ｇ（９２％）が得られる。
【００９９】
ＴＨＦ１ｍＬ中で撹拌するリチウム（ｌｉｔｈｕｍ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−４−スルフィン酸０．２９ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）に、ＮＣＳ６２ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を加える。５分にわたって撹拌した後、３−［３−アミノ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル］ベンゾニトリル０．１０ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を加え、１０％Ｎａ2ＳＯ3およびＣＨ2Ｃｌ2を加える場合混合物を４時間にわたって撹拌する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。調製用ＴＬＣ（ヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃ）により、スルホンアミド７０ｍｇ（４０％）が得られる。ＣＨ2Ｃｌ2１ｍＬ中のこの材料（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、９０分にわたってＴＦＡ０．２ｍＬで処理する。混合物を濃縮し、調製用ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）により精製すると、例７１ ２１ｍｇ（８５％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４６４．２；実測値：４６５．７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１００】
例７２〜７９は、例７１を合成するのと同じ方法で４−ヨード−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステルおよび適切なヨウ化アリールから調製する。
例７２：Ｎ−｛３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミドは２−フルオロ-ヨードベンゼンから調製する。ESI MS 計算値 457.2; 実測値: 458.7 (M+H)+.
例７３：Ｎ−｛３−（３−フルオロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミドは３−フルオロ-ヨードベンゼンから調製する。ESI MS 計算値 457.2; 実測値: 458.7 (M+H)+.
例７４：Ｎ−｛３−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミドは４−フルオロ−ヨードベンゼンから調製する。ESI MS 計算値 457.2; 実測値: 456.5 (M-H)-.
例７５：Ｎ−｛３−（３−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミドは３−クロロ−ヨードベンゼンから調製する。ESI MS 計算値 473.2; 実測値: 474.6 (M+H)+.
例７６：Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（３−ニトロフェニル）プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミドは４−ニトロ−ヨードベンゼンから調製する。ESI MA 計算値 483.2; 実測値: 485.7 (M+H)+.
例７７：メチル３−｛３−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル｝ベンゾエートはメチル３−ヨードベンゾエートから調製する。ESI MS 計算値 497.2; 実測値 498.4 (M+H)+.
例７８：メチル４−｛３−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル｝ベンゾエートはメチル４−ヨードベンゾエートから調製する。ESI MS 計算値 497.2; 実測値: 498.7 (M+H)+.
例７９：Ｎ−｛３−（３−ブロモフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミドは３−ブロモ−ヨードベンゼンから調製する。ESI MS 計算値 517.1; 実測値: 518.5 (M+H)+.
【０１０１】
例８０：Ｎ−｛３−（３−クロロピリジン−２−イル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化２４】
無水ＣｕＢｒ１．１ｇ（８．０ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ３０ｍＬ、およびＴＨＦ中０．５Ｍ臭化（１，３−ジオキサン−２−イルエチル）マグネシウム１６ｍＬ（８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分にわたって−７８℃にてＡｒ2下で撹拌する。これに、２−ブロモ−３−クロロピリジンブロミド０．３８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８”Ｃにて３時間、次いで室温にて１２時間にわたって撹拌する。水性飽和ＮＨ4ＯＨを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、カップリングした生成物０．１９ｇ（４２％）が得られる。ＴＨＦ１０ｍＬ中のこの材料に、０℃にてＴＨＦ１５ｍｌ中の７０％ＨＣｌＯ4０．５ｍＬを加える。さらに、Ｈ2Ｏ５ｍＬを加え、混合物を１時間にわたって８０℃、次いで、１８時間にわたって室温にて撹拌する。混合物をＮａＨＣＯ3で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、３−（３−クロロピリジン−２−イル）プロパナール０．１１ｇ（７６％）が得られる。
【０１０２】
例８０は、例５を３−（２−クロロフェニル）プロパナールおよび塩化ベンゼンスルホニル（ｂｅｎｚｅｎｓｕｌｆｏｎｙｌ）から調製するのと同じ方法で３−（３−クロロピリジン−２−イル）プロパナールおよび塩化インドール−４−スルホニルから調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値４７４．２；実測値：４７５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０３】
例８１：Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−プロプ−１−イン−１−イルフェニル）プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化２５】
ＤＭＦ０．２５ｍＬ中の例６７ ３０ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）、プロピレン６．５μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2２４ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ１１ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ2ＮＨ１６μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ2下で３時間にわたって８０℃まで加熱する。調製用ＨＰＬＣにより、例８１ ２６ｍｇ（９４％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４７７．２；実測値：４７８．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０４】
例８２：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（４−メチリデンピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
【化２６】
ＤＭＡ２．５ｍＬ中のＢｏｃ−（Ｄ／Ｌ）−ホモフェニルアラニン０．１２ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ９９ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物５８ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、４−メチレン−ピペリジン塩酸塩５７ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ2ＮＥｔ０．１１ｍＬ（０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分にわたってマイクロ波反応器中で７０℃まで加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、１Ｍ ＫＨＳＯ4、ＮａＨＣＯ3、および食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、アミド生成物０．１４ｇ（９０％）が得られる。この材料を、１時間にわたって１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ２ｍＬ中で撹拌し、次いで、濃縮する。残渣を、１時間にわたって塩化４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル（ｄｉｃｈｌｏｒｂｅｎｚｅｎｓｕｌｆｏｎｙｌ）０．１１ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ2ＮＥｔ０．２０ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）と共にＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬ中で撹拌する。追加のＣＨ2Ｃｌ2を加え、混合物を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。濾過して濃縮した後、混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、例８２ ０．１６ｇ（８７％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４８１．１；実測値：４８２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０５】
例８３：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミドは、例８２を合成するのと同じ方法でＢｏｃ−（Ｄ）−ホモフェニルアラニンおよび４−メチルピペリジンから調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値４８３．１；実測値：４８４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０６】
例８４：３−｛３−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル｝安息香酸
【化２７】
１：１ＭｅＯＨ／１，４−ジオキサン１ｍＬおよび１Ｎ ＮａＯＨ０．５ｍＬ中の３−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−安息香酸メチルエステル（例７７の合成において調製した）９０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を３時間にわたって撹拌する。有機相を分離し、水２ｍＬ中に懸濁する。ｐＨを、ＨＣｌで２に調整し、得られる沈殿物を濾過すると、３−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−安息香酸８５ｍｇ（９８％）が得られる。
【０１０７】
例８４は、例７１と同じ方法で３−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−安息香酸およびリチウム（ｌｉｔｈｕｍ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−４−スルフィン酸から調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値４８３．２；実測値：４８４．８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０８】
例８５：３−｛３−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル｝ベンズアミド
【化２８】
３−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル］−安息香酸８５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ８１ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、５７ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ２．６ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２時間にわたってＤＭＦ中で撹拌する。−４０℃まで冷却した後、ＮＨ3約０．２ｍＬを混合物中に凝縮させる。得られる溶液を密閉し、１０時間にわたって室温にて撹拌する。混合物を濃縮し、調製用ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、［３−（３−カルバモイル−フェニル）−１−（４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６６ｍｇ（７８％）が得られる。
【０１０９】
例８５は、例７１と同じ方法で［３−（３−カルバモイル−フェニル）−１−（４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびリチウム（ｌｉｔｈｕｍ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−４−スルフィン酸から調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値４８２．２；実測値：４８３．７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１０】
例８６：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−［（フェニルアミノ）メチル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化２９】
ＤＭＦ４０ｍＬ中のＢｏｃ−（Ｄ／Ｌ）−セリン２０ｇ（９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１３ｇ（９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１９ｇ（９７ｍｍｏｌ）、および４−メチルピペリジン１１ｍＬ（９７ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間にわたって８０℃にて撹拌する。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮すると、アミド生成物２４ｇ（８６％）が得られる。この材料（複数の実験からの２７ｇ、９４ｍｍｏｌ）を、５０℃にて一晩にわたってＣＨ2Ｃｌ2および１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ中で撹拌し、次いで、濃縮すると、アミン塩酸塩生成物１８ｇ（８６％）が得られる。この材料（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）、塩化４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニル（９．７ｇ、３７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ3Ｎ（１６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を、１２時間にわたってＣＨ2Ｃｌ2４０ｍＬ中で撹拌する。追加のＣＨ2Ｃｌ2を加え、混合物を３Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、スルホンアミド生成物８．７ｇ（５７％）が得られる。ＴＨＦ２０ｍＬ中のこのスルホンアミド（２．９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍＬ中のＮａＨ（鉱油中６０％）０．８０ｇ（１８ｍｍｏｌ）にゆっくりと加える。１０分にわたって撹拌した後、ＴｓＣｌ１．３ｇ（７．０ｍｍｏｌ）を加える。１２時間にわたって撹拌した後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％ＭｅＯＨ）により、２，６−ジクロロ−４−（｛２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］アジリジン−１−イル｝スルホニル）アニリン２．２ｇ（７９％）が得られる。
【０１１１】
ＭｅＯＨ２ｍＬ中の２，６−ジクロロ−４−（｛２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］アジリジン−１−イル｝スルホニル）アニリン０．１５ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、アニリン３６ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、およびβ−シクロデキストリン０．１３ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分にわたってマイクロ波反応器中で１００℃まで加熱する。混合物を濾過し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例８６ ２５ｍｇ（１４％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４８４．１；実測値：４８５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１２】
例８７〜９８は、例８６を合成するのと同じ方法で２，６−ジクロロ−４−（｛２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］アジリジン−１−イル｝スルホニル）アニリンおよび適切なアニリンから調製する。
例８７：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２−メチルフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは２−メチルアニリンから調製する。ESI MS 計算値 498.1; 実測値: 499 (M+H)+.
例８８：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは３−メチルアニリンから調製する。ESI MS 計算値 498.1; 実測値: 499.1 (M+H)+.
例８９：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは２−フルオロアニリンから調製する。ESI MS 計算値 502.1; 実測値: 503 (M+H)+.
例９０：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（３−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは３−フルオロアニリンから調製する。ESI MS 計算値 502.1; 実測値: 503 (M+H)+.
例９１：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは４−フルオロアニリンから調製する。ESI MS 計算値 502.1; 実測値: 503.3 (M+H)+.
例９２：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２−シアノフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは２−シアノアニリンから調製する。ESI MS 計算値 509.1; 実測値: 510.2 (M+H)+.
例９３：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２−クロロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは２−クロロアニリンから調製する。ESI MS 計算値 518.1; 実測値: 519.2 (M+H)+.
例９４：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（３−クロロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは３−クロロアニリンから調製する。ESI MS 計算値 518.1; 実測値: 519 (M+H)+.
例９５：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは２，４−ジフルオロアニリンから調製する。ESI MS 計算値 520.1; 実測値: 521.1 (M+H)+.
例９６：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは２，６−ジフルオロアニリンから調製する。ESI MS 計算値 520.1; 実測値: 521 (M+H)+.
例９７：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは２−クロロ−４−フルオロアニリンから調製する。ESI MS 計算値 536.1; 実測値: 536.1 (M+H)+.
例９８：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［（２−スルファモイルフェニル）アミノ］メチル｝−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ベンゼンスルホンアミドは２−アミノベンゼンスルホンアミドから調製する。ESI MS 計算値 562.1; 実測値: 564.2 (M+H)+.
【０１１３】
例９９：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（フェノキシメチル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
【化３０】
フェノール（３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、１０分にわたってＴＨＦ中１．０Ｍ ＬＨＭＤＳ０．７６ｍＬ（０．７６ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ１ｍＬ中で撹拌した後、ＤＭＦ１ｍＬ中の２，６−ジクロロ−４−（｛２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］アジリジン−１−イル｝スルホニル）アニリン０．１５ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を加える。２時間にわたって８０℃にて加熱した後、混合物を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例９９ ３２ｍｇ（１７％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４８５．１；実測値：４８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１４】
例１００〜１０５は、例９９を合成するのと同じ方法で２，６−ジクロロ−４−（｛２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］アジリジン−１−イル｝スルホニル）アニリンおよび適切なフェノールから調製する。
例１００：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］エチル｝ベンゼンスルホンアミドは３−ヒドロキシ−ピリジンから調製する。ESI MS 計算値 486.1; 実測値: 487 (M+H)+.
例１０１：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミドは２−フルオロフェノールから調製する。ESI MS 計算値 503.1; 実測値: 504.2 (M+H)+.
例１０２：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミドは２−クロロフェノールから調製する。ESI MS 計算値 519.1; 実測値: 520.1 (M+H)+.
例１０３：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミドは３−クロロフェノールから調製する。ESI MS 計算値 519.1; 実測値: 520.2 (M+H)+.
例１０４：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（イソキノリン−５−イルオキシ）メチル］−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル｝ベンゼンスルホンアミドは５−ヒドロキシイソキノリンから調製する。ESI MS 計算値 536.1; 実測値: 537.2 (M+H)+.
例１０５：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝エチル］ベンゼンスルホンアミドは２−トリフルオロメチルフェノールから調製する。ESI MS 計算値 553.1; 実測値: 554.2 (M+H)+.
【０１１５】
例１０６：Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−１−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル］−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化３１】
ＤＭＦ１ｍＬ中の４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタン酸２０ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン７．０ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ８．２ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ１２ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ約１ｍｇの混合物を４時間にわたって撹拌する。調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例１０６ ２５ｍｇ（９９％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４８９．２；実測値：４９０．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１６】
例１０７：１−｛４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝ピペリジン−４−カルボン酸メチルは、例１０６を合成するのと同じ方法で４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタン酸およびピペリジン−４−カルボン酸メチルから調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値５１７．１；実測値：５１８．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１７】
例１０８：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化３２】
ｔ−ブタノール１ｍｌ中の例２２ ５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウム（ｐｙｒｉｄｉｕｍ）ブロミドペルブロミド１１０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を加える。溶液を２時間にわたって撹拌し、濃縮し、ＨＯＡｃ１ｍＬに溶かす。亜鉛粉末（６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分にわたって撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。調製用ＨＰＬＣにより、例１０８ ２２ｍｇ（４３％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４８９．２；実測値：４９０．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１８】
例１０９：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドは、例１０８を合成するのと同じ方法で例２３から調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値４８９．２；実測値：４９０．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１９】
例１１０：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化３３】
乾燥ＭｅＣＮ１ｍＬ中の例２２（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、０℃にてイソシアン酸クロロスルホニル３．６μＬ（０．０４２ｍｍｏｌ）で処理する。３０分後、ＤＭＦ３．９ｍＬ（０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間にわたって撹拌する。調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例１１０ ７．０ｍｇ（３３％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値４９８．２；実測値：４９９．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２０】
例１１１：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−［（フェニルスルファニル）メチル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化３４】
チオフェノール（２６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、１２時間にわたって２，６−ジクロロ−４−（｛２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］アジリジン−１−イル｝スルホニル）アニリン０．１０ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）と共にＭｅＯＨ２ｍＬ中で撹拌する。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、例１１１ ６１ｍｇ（４７％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値５０１．１；実測値：５０２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２１】
例１１２：３−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化３５】
ＤＭＦ１ｍＬ中の例２２ ２０ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ５．６ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間にわたって撹拌する。混合物を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例１１２ １１ｍｇ（５１％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値５０７．１；実測値：５０８．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２２】
例１１３：Ｎ−｛１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−［２−（メチルスルホニル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化３６】
ＤＭＳＯ１ｍＬ中の例６７ ３０ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ３３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、およびメチルスルフィン酸ナトリウム１７ｍｇの混合物を１２時間にわたって１１０℃にて加熱する。混合物を冷却し、水性ＮＨ4ＯＨ１０ｍＬを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体として例１１３ １０ｍｇ（１７％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値５１７．２；実測値：５１８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２３】
例１１４：Ｎ−｛３−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン−１−イル）フェニル］−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化３７】
例６７ ３０ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2２４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ１ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｒ下で３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イン１１μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ2ＮＨ１６μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ０．２５ｍＬを加える。混合物を、密閉した圧力管中で１２時間にわたって８０℃まで加熱する。混合物を冷却し、濾過し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、黄色の固体として例１１４ ２０ｍｇ（６６％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値５２１．２；実測値：５２２．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２４】
例１１５：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（シス）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
【化３８】
例１１５は、例１を合成するのと同じ方法でＢｏｃ−（Ｌ）−ホモフェニルアラニン、（±）−シス−デカヒドロイソキノリン、および塩化４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニルから調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値５２３．２；実測値：５２４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２５】
例１１６：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（シス）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
【化３９】
例１１６は、例１を合成するのと同じ方法でＢｏｃ−（Ｄ）−ホモフェニルアラニン、（±）−シス−デカヒドロイソキノリン、および塩化４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニルから調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値５２３．２；実測値：５２４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２６】
例１１７：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（トランス）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミドは、例１を合成するのと同じ方法でＢｏｃ−（Ｄ）−ホモフェニルアラニン、（±）−トランス−デカヒドロイソキノリン、および塩化４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼン−スルホニルから調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値５２３．２；実測値：５２４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２７】
例１１８：４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（トランス）−オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル］−３−フェニルプロピル｝ベンゼンスルホンアミドは、例１を合成するのと同じ方法でＢｏｃ−（Ｄ）−ホモフェニルアラニン、（±）−トランス−デカヒドロキノリン、および塩化４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼン−スルホニルから調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値５２３．２；実測値：５２４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２８】
例１１９：Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド
【化４０】
ＤＭＦ２ｍＬ中の例２２ ０．１６ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、２４時間にわたって４回に分けて塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウム０．１５ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例１１９ ９７ｍｇ（５６％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値５３０．２；実測値：５３１．６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２９】
例１２０：３−（１−｛４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝ピペリジン−３−イル）プロパン酸
【化４１】
ジオキサン１ｍＬ中の例６４（０．１ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ０．２ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を、消費されるまで撹拌する。混合物を濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例１２０ １８ｍｇ（３４％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値５３１．２；実測値：５３２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３０】
例１２１：４−（１−｛４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝ピペリジン−３−イル）ブタン酸は、例１２０を合成するのと同じ方法で例６５の鹸化により調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値５４５．２；実測値：５４６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
例１２２：４−（１−｛４−（２−クロロフェニル）−２−［（１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝ピペリジン−４−イル）ブタン酸は、例１２０を合成するのと同じ方法で例６６の鹸化により調製する。ＥＳＩ ＭＳ計算値５４５．２；実測値：５４６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
例１２３：１−［２−｛［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）スルホニル］アミノ｝−４−（２−クロロフェニル）ブタノイル］ピペリジン−４−カルボン酸メチル
【化４２】
ＤＭＦ１ｍＬ中の例１０７ ２５ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ６．４ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間にわたって撹拌する。混合物を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、例１２３ １０ｍｇ（３８％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ計算値５５１．１；実測値：５５２．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３１】
ＣＣＲ１０アンタゴニストを同定するための手順
ＣＣＲ１０ ＦＬＩＰＲアッセイ
好ましい化合物は、このアッセイにおいて５００ｎＭ以下のＩＣ50を有する。
Ｈａｍｓ Ｆ１２（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ ＃１０−０８０−ＣＭ）の１リットル瓶に、ウシ胎児血清（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ ＃３５−０１５−ＣＶ）１００ｍＬ、ジェネティシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１０１３１−０２７）１０ｍＬ、およびゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃Ｒ２５０−０５）２ｍＬを加える。
【０１３２】
ＣＨＯ−Ｋ１ ｈＣＣＲ１０細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ ｃａｔ＃ＥＳ−１４３−Ａ）を培地中で希釈して２．８×１０5細胞／ｍＬの最終濃度とし、この懸濁液２５μＬを、ＢＤ３８４ウェルＴＣ処理アッセイプレート（ＶＷＲ ＃６２４０６−４９０）の各ウェルに加える。このことにより、おおよそ７，０００細胞／ウェルになるであろう。プレートを、一晩にわたって３７℃／５％ＣＯ2にてインキュベートする。
ＥＣ50およびＥＣ70は、アッセイを行うたびに計算するべきである。ＣＴＡＣＫ／ＣＣＬ２７（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＃３７６−ＣＴ；３０μＭストック）を、ペプチド緩衝液（ＨＢＳＳ／１ｍＭ ＣａＣｌ／１ｍＭ ＭｇＳＯ4／０．１％ＢＳＡ）中で１０μＭの作業濃度（２．５μＭ最終）まで希釈する。これを、合計１１濃度のペプチド用に同じ緩衝液中で段階的に１：３希釈する。下のアッセイを実行し、ＣＣＬ２７のＥＣ50を計算する。試験化合物は、ＥＣ70にてアッセイする。
【０１３３】
細胞プレートをインキュベーターから取り出し、逆さにして培地を「はじき飛ばし」、ペーパータオル上で叩いて乾燥する。１×ＦＬＵＯ−４色素／２ｍＭプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｆｌｕｏ−４キット ＃Ｆ３６２０６）２５μＬを各ウェルに加える。次いで、プレートを、３７℃／５％ＣＯ2にて３０分にわたってインキュベートし、次いで、取り出し、室温にてさらに３０分インキュベートする。希釈した（下記参照）試験化合物（３０μＬを基準とした最終濃度）５μＬを適切なウェルに加える。ウェルを混ぜ、１５分にわたって室温にてインキュベートする。次いで、プレートをＦＬＩＰＲ上に置き、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルポリプロピレンプレートからのＣＣＬ２７（ＥＣ70にて最終濃度の適切な４×まで希釈された３０μＭストック）１０μＬを移す。
プレートリーダーデータを、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェア（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｌｔｄ）を使用して分析する。プレートリーダーからのＲＦＵシグナルを式：
ＰＯＣ＝１００*（Ｓｉｇｎａｌ−ＢＣＴＲＬ）÷（ＰＣＴＲＬ−ＢＣＴＲＬ）
を使用してコントロールに対するパーセント（ＰＯＣ）値に変換する。ここで、Ｓｉｇｎａｌは、試験ウェルシグナルであり、ＢＣＴＲＬは、プレート上のバックグラウンド（陰性コントロール）ウェルシグナルの平均値であり、ＰＣＴＲＬは、プレート上の陽性コントロールウェルシグナルの平均値である。
【０１３４】
濃度応答性化合物については、試験化合物濃度の関数としてのＰＯＣを、式：
Ｙ＝Ａ＋（Ｂ−Ａ）／［１＋（ｘ／Ｃ）D］
の４−パラメーターロジスティック方程式にあてはめる。ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、あてはめられたパラメーターであり（パラメーターＢは、ゼロＰＯＣに固定されている）、ｘおよびｙは、それぞれ独立変数および従属変数である。ＩＣ50（５０％阻害濃度）は、変曲点パラメーター、Ｃとして決定される。
１×アッセイ緩衝液：１×ＨＢＳＳ（１０×、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１４１８５−０２７）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、０．３５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＳＯ4
【０１３５】
走化性アッセイ
試験化合物を、ＣＣＬ２７に応答してヒトＣＣＲ１０を発現するＢａｆ／３細胞（以後、Ｂａｆ／３−ｈＣＣＲ１０細胞）の走化性を阻害するそれらの能力について評価する。好ましい化合物は、このアッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ50を有する。
試験化合物を、ＣＴＸ培地（０．１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ ＃Ａ３８０３）を添加した（ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ ＃１１８７５−０９３））中で希釈する（２×最終濃度）。コントロール溶液は、ＣＴＸ培地中１％ＤＭＳＯを含有する。Ｂａｆ／３−ｈＣＣＲ１０細胞を、ＣＴＸ培地に再懸濁して４×１０6細胞／ｍＬの濃度とする。９６ウェルプレート中で、Ｂａｆ／３−ｈＣＣＲ１０細胞懸濁液１００μＬを試験化合物溶液１００μＬと合わせ、次いで、プレートを室温にて１５分にわたってインキュベートする。
【０１３６】
ＣＴＸ培地中の化学誘引物質の溶液（２×ＣＣＬ２７のＥＣ70）１５０μＬを、９６ウェル走化性チャンバー（Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ Ｃａｔ．＃：１１６−５、５μｍ細孔サイズ、５．７ｍｍ直径サイズ、３００μＬ、９６ウェルプレート）の適切なウェルに加える。化学誘引物質なしのＣＴＸ培地をコントロールウェルに加える。ＣＴＸ培地中の２×化合物溶液１５２μＬを適切なウェルに加える。チャンバーを、５μｍ細孔サイズのＰＶＰフリーポリカーボネートフィルターを使用して製造者の使用説明書に従って組み立てる。変動を引き起こすことから気泡を回避するように注意するべきである。
細胞＋化合物インキュベーション混合物８０μＬを、チャンバーの上部ウェルに加える。フィルターの高さで気泡が形成するのを回避するように注意する。次いで、チャンバーを３時間にわたって３７℃にてインキュベートする。
【０１３７】
次いで、チャンバーを分解し、フィルターを取り去る。培地１５０μＬを、走化性チャンバーの各ウェルから静かに取り出す。次いで、残りの１５０μＬを混ぜ、得られる細胞懸濁液１００μＬを、９６ウェルＣｏｓｔａｒ３９１７アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、ｃａｔ＃３９１７）中に移す。
【０１３８】
細胞を、ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）ＮＦ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ｃａｔ＃Ｃ３５００６）を使用して測定する。１×ＨＢＳＳ緩衝液１１ｍＬは、５×ＨＢＳＳ緩衝液（Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｃ）２．２ｍＬを脱イオン水８．８ｍＬで希釈することにより調製する。１×色素結合溶液は、１×ＨＢＳＳ緩衝液１１ｍＬにＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）ＮＦ色素試薬（Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ａ）２２マイクロＬおよびＣｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｃ２２マイクロＬを加えることにより調製する。１×色素結合溶液１００マイクロＬを、細胞懸濁液を含有する９６ウェルＣｏｓｔａｒプレートのウェル中に分配する。プレートを覆い、６０分にわたって３７℃にてインキュベートする。蛍光測定を、マルチラベルプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２）を使用して定量化する。
【０１３９】
治療的使用の方法
本発明によれば、本発明の化合物を使用する新規な方法が提供される。本明細書で開示されている化合物は、ＣＣＲ１０とそのリガンドＣＣＬ２７およびＣＣＬ２８との相互作用を効果的に阻止する。この相互作用の阻害は、皮膚または、肺組織などのＣＣＲ１０が発現されて炎症状態に関係していることが判明している他の組織中へのＴ細胞の侵入および活性化に関係している様々な疾患または状態を予防および治療するための魅力的な手段である。したがって、本発明の化合物は、乾癬、接触過敏症、皮膚炎、全身性硬化症、皮膚全身性エリテマトーデス、およびアレルギー性喘息を包含する疾患および状態の治療に有用である。本発明の化合物は、ＣＣＲ１０を発現する黒色腫の治療にも有用であろう。
これらの障害は、人間において十分に特徴付けられてきたが、他の哺乳類においても同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物により治療することができる。
【０１４０】
治療的使用について、化合物は、任意の従来の方法で任意の従来の剤形で治療有効量で投与することができる。投与の経路は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、滑膜内に、注入による、舌下に、経皮的に、経口的に、局所的にまたは吸入により、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、再構成可能な散剤、顆粒剤、坐剤および経皮パッチ剤を包含するが、これらに限定されるものではない。そのような剤形を調製するための方法は知られている（例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照）。治療有効量は、体重、代謝、および苦痛の重症度などの要因に基づいて当業者が決定することができる。活性化合物は、１日毎に体重１キログラムにつき約１ｍｇ〜約５００ｍｇで投与されることが好ましい。活性化合物は、１日毎に体重１キログラムにつき約１ｍｇ〜約１００ｍｇで投与されることがより好ましい。
【０１４１】
化合物は、単独または、阻害薬の安定性を増強する、ある種の実施形態においてそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にする、溶解または分散の増大を提供する、阻害活性を高める、補助療法を提供するなどのアジュバントと組み合わせて投与することができる。有利には、そのような組合せは、低用量の活性成分を利用し、したがって、可能な毒性および有害な副作用を軽減することができる。本発明による化合物と併せて使用するための薬学的に許容される担体およびアジュバントは、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩または電解質およびセルロースベースの物質を包含する。これは、可能な薬学的に許容される担体およびアジュバントの完全なリストではなく、当業者は、当技術分野において十分にある他の可能性を知っているであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩
【化１】
（式中、
Ｃｙは、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、インドリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリルおよび６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから選択され、前記フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、フェニルオキシ、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-2ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-2ＣＯ2Ｈ、５−テトラゾリル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2から選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、または
Ｃｙがフェニルである場合、２つの隣接する基は、それらが結合しているフェニルと一緒に、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン、または２−アセチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル基を形成していてもよく、
Ａｒは、フェニル、ピリジルまたはイソキノリニル基であり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、およびアルキニルから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ1およびＲ2は、Ｃ1-6アルキル、アリールＣ1-2アルキル、フェニル、ナフチルおよびＣ3-8シクロアルキルから独立して選択され、前記アリールＣ1-2アルキルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、５−メチルオキサジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニルおよびＮ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルから選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合しているＮと一緒に、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロイソキノリン、ピペラジン、アゼパン、６−アザ−スピロ［２．５］オクタン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン、［１，４］−ジアゼパン、［１，４］−オキサゼパン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびオクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジンから選択されるヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＨ2、オキソ、１，３−ジオキソラン、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、＝Ｃ−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、−ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル（ＯＨ）、−ＣＨ2ＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）モルホリニル、チアゾール、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル、ピリミジンおよび２−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルピラジンから選択される１〜２個の基により置換されていてもよく、
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、またはＳである）。
【請求項２】
Ｃｙが、フェニルまたは、インドリル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オニル、ピリジル、ピラゾリル、またはベンゾチエニルから選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールが、ハロゲン、メチル、アミノ、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキルから選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、
Ａｒが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｍｅ、−Ｍｅ、ＳＯ2Ｍｅ、エチニル、および１−プロピニルから独立して選択される１〜２個の基により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、またはイソキノリニル基であり、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合しているＮと一緒に、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、［１，４］−ジアゼパン、［１，４］−オキサゼパン、および５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択されるヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＣＯ2Ｍｅ、およびオキソから選択される１〜２個の基により置換されていてもよく、
Ｘが、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、またはＳである
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｃｙが、フェニルまたはインドリルであり、クロロおよびアミノから独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
Ａｒが、フェニル基であり、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｍｅ、−ＮＯ2、エチニル、１−プロピニル、および−ＣＯ2Ｍｅから独立して選択される１〜２個の基により置換されていてもよく、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合しているＮと一緒に、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、および［１，４］−オキサゼパンから選択されるヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環が、Ｃ1-6アルキル、（ＣＨ2）1-2ＯＨ、およびＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキルにより置換されていてもよく、
Ｘが、ＣＨ2である
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−４−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド、
からなる群から選択される化合物、および薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項６】
ＣＣＲ１０の活性化に関係している疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む方法。
【請求項７】
疾患または状態が、乾癬、接触過敏症、皮膚炎、全身性硬化症、皮膚全身性エリテマトーデス、およびアレルギー性喘息から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩
【化１】
（式中、
Ｃｙは、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、インドリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリルおよび６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから選択され、前記フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、フェニルオキシ、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-2ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-2ＣＯ2Ｈ、５−テトラゾリル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2から選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、または
Ｃｙがフェニルである場合、２つの隣接する基は、それらが結合しているフェニルと一緒に、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン、または２−アセチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル基を形成していてもよく、
Ａｒは、フェニル、ピリジルまたはイソキノリニル基であり、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、およびアルキニルから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ1およびＲ2は、Ｃ1-6アルキル、アリールＣ1-2アルキル、フェニル、ナフチルおよびＣ3-8シクロアルキルから独立して選択され、前記アリールＣ1-2アルキルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＦ3、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、５−メチルオキサジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニルおよびＮ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルから選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合しているＮと一緒に、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロイソキノリン、ピペラジン、アゼパン、６−アザ−スピロ［２．５］オクタン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン、［１，４］−ジアゼパン、［１，４］−オキサゼパン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびオクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジンから選択されるヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＨ2、オキソ、１，３−ジオキソラン、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）0-4ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、＝Ｃ−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｈ、−ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル（ＯＨ）、−ＣＨ2ＯＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）モルホリニル、チアゾール、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル、ピリミジンおよび２−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルピラジンから選択される１〜２個の基により置換されていてもよく、
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、またはＳである）。
【請求項２】
Ｃｙが、フェニルまたは、インドリル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オニル、ピリジル、ピラゾリル、またはベンゾチエニルから選択されるヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールが、ハロゲン、メチル、アミノ、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキルから選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、
Ａｒが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｍｅ、−Ｍｅ、ＳＯ2Ｍｅ、エチニル、および１−プロピニルから独立して選択される１〜２個の基により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、またはイソキノリニル基であり、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合しているＮと一緒に、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、［１，４］−ジアゼパン、［１，４］−オキサゼパン、および５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択されるヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＣＯ2Ｍｅ、およびオキソから選択される１〜２個の基により置換されていてもよく、
Ｘが、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、またはＳである
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｃｙが、フェニルまたはインドリルであり、クロロおよびアミノから独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
Ａｒが、フェニル基であり、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｍｅ、−ＮＯ2、エチニル、１−プロピニル、および−ＣＯ2Ｍｅから独立して選択される１〜２個の基により置換されていてもよく、
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合しているＮと一緒に、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、および［１，４］−オキサゼパンから選択されるヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環が、Ｃ1-6アルキル、（ＣＨ2）1-2ＯＨ、およびＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキルにより置換されていてもよく、
Ｘが、ＣＨ2である
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−４−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−（２−クロロフェニル）−１−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド、
からなる群から選択される化合物、および薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項６】
ＣＣＲ１０の活性化に関係している疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む方法。
【請求項７】
疾患または状態が、乾癬、接触過敏症、皮膚炎、全身性硬化症、皮膚全身性エリテマトーデス、およびアレルギー性喘息から選択される、請求項７に記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５２２８０１（Ｐ２０１１−５２２８０１Ａ）
【公表日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１０５８７（Ｐ２０１１−５１０５８７）
【出願日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４３９０７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４２９８４
【国際公開日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４３９０７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４２９８４
【国際公開日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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