ＴＮＦ−アルファの生産を阻害する２−シクロペンテン−１−オンオキシム誘導体
式（I)により表される２−シクロペンテン−１−オン誘導体またはその医薬的に許容し得る塩はＴＮＦ−αまたはＰＤＥ４を阻害し、それ故ＴＮＦ−αまたはＰＤＥ４を介して媒介される炎症性または免疫学的障害において治療効果を示す。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内及び試験管内におけるＴＮＦ−αの生産を効果的に阻害する化合物に関する。また、本発明は、ＴＮＦ−αにより媒介される炎症性及び兔疫性疾患に対する前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍壊死因子−アルファ(Tumor necrosis factor-alpha; TNF-α)は、数世紀前に発見された前炎症性サイトカイン(pro-inflammatory cytokine)である。ＴＮＦ−αは炎症性及び兔疫性刺激に応じて多様な形態の細胞で生産される(Trends Cell. Biol., 5, 392-399, 1995)。例えば、リポ多糖体(ＬＰＳ)で処理された単球ではＴＮＦ−αの生産が大幅に増加する。ＴＮＦ−αはまた、アポトーシス(ａｐｏｐｔｏｓｉｓ)を介して腫瘍を縮小させると知られているが、炎症及び免疫反応において中心的な役割を果す。
【０００３】
関節リウマチ、乾癬、湿疹、クローン病、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、敗血症、内毒素性ショック 、多発性硬化症及び晩成肝炎などを含む多様な兔疫性疾患において、過量のＴＮＦ−αが存在することが確認されている。(J. Med. Chem., 42, 2295-2314, 1999; Am. J. Respir.Crit. Care Med., 153, 633-637, 1996; Lupus, 11, 102-108, 2002; 及び Hepatogastroenterology., 47, 1675-1679. 2000)
【０００４】
また、ＴＮＦ−α単クローン抗体によるＴＮＦ−α活性の阻害または中和は、インフリキシマブ(レミケードＴＭ)(infliximab (RemicadeTM))及びアダリムマブ (ヒュミラＴＭ)(adalimumab (HumiraTM))が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病及び乾癬性関節炎の治療に効果的であることから分かるように、これらに限らず免疫学的疾患への治療に効果的であることが確認されている(レミケードＴＭ(インフリキシマブ)処方情報、セントコア社、２００５年９月；ヒュミラＴＭ(アダリムマブ )処方情報、アボット研究所、２００５年１０月)。エタネルセプト(エンブレルＴＭ)はＴＮＦ−αに対するおとり受容体部位(decoy receptor part)を有する融合タンパク質であって、ＴＮＦ−αの生物学的活性を中和する。エタネルセプト(エンブレルＴＭ)(etanercept (EnbrelTM))は米国で関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬及び乾癬性関節炎の治療に用いられている(エンブレルＴＭ(エタネルセプト)処方情報、イミュネクス社、２００５年７月)。このようなタンパク質薬剤は注射製剤のみで使用可能である。
【０００５】
今まで多くの生物学的標的はＴＮＦ−αの細胞生産を阻害すると知られている。ｐｒｏ−ＴＮＦ−αはＴＮＦ−α変換酵素(ＴＡＣＥ)によって活性のある可溶型のＴＮＦ−αに切断される(Nature、385,729-733,1997)。ＴＮＦ−αの生産はｃＡＭＰの細胞質内濃度の増加に伴って減少する。ホスホジエステラーゼ４(phosphodiesterase 4; PDE4)の阻害はｃＡＭＰの細胞質内濃度を増加させるため、ロリプラム(ｒｏｌｉｐｒａｍ)、シロミラスト(ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ)及びロフルミラスト(ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ)のようなＰＤＥ４阻害剤はＴＮＦ−αの生産を減少させる(Curr. Pharm. Design, 8, 1255-1296, 2002)。アデノシン受容体Ａ２ａはアデニル酸シクラーゼ、そのアゴニスト(ａｇｏｎｉｓｔ)であるＣＧＳ２１６８０及びＮＥＣＡなどと提携してＴＮＦ−αの合成を阻害する(Drug Devel. Res., 45, 103-112,1998)。ＮＦκＢの信号伝逹に連関したＮＩＫ、ＩＫＫ及びＰＫＢなどのキナーゼの活性が阻害されると、ＴＮＦ−αの生産を抑制すると知られている。ＢＭＳ−３４５５４１のようなＩＫＫ阻害剤は、ＩκＢのリン酸化及びＮＦκＢ依存性転写を阻害する(J. Biol. Chem., 278, 1450-1456, 2003)。５−アミノサリチル酸は炎症性腸疾患(ＩＢＤ)の治療のために服用する際、ＩＫＫを阻害すると知られている。通常的な非ステロイド性抗炎症薬であるアスピリンも過量服用時ＩＫＫを阻害すると知られている(Nature,396, 77-80,1998)。ｐ３８及びｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ(ＪＮＫ)のようなＭＡＰキナーゼ の阻害はＴＮＦ−αの生産を抑制する。ＶＸ−７４５及びＳＢ２０３５８０のようなｐ３８阻害剤は、ＬＰＳとともに使用した場合、細胞内におけるＴＮＦ−αの生産を阻害し、関節リウマチの動物モデルで治療効果を示した(Curr. Opin. Investig. Drugs, 566-571, 2003)。サリドマイド(ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ)は、細胞段階でのＴＮＦ−αの合成を微弱な阻害作用を示すが、これはＴＮＦ−α ｍＲＮＡを不安定にすることによりＴＮＦ−αの生産を阻害することによる(Clin. Exp. Immunol., 110, 151-154, 1997)。ステロイドもＴＮＦ−αの生産を強力に阻害する(J. Exp. Med., 172, 391-394, 1990)。
【０００６】
ＴＮＦ−αが炎症及び免疫作用において中心的役割を果すことから、ＴＮＦ−αの生物学的活性及び生産を阻害する薬剤は、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、敗血症、内毒素性ショック、肝炎並びに1型糖尿病などの様々な疾患に対する治療効果を示す。これらの薬剤のうち一部は作用機構及び物理化学的特性によって他の薬剤より一層効果的であることが確認されている。例えば、ロフルミラスト及びシロミラストのようなＰＤＥ４阻害剤はＣＯＰＤのために開発されている。一方、抗ＴＮＦ−α生物製剤は、当初は関節リウマチに対して処方されたが、強直性脊椎炎、乾癬及びクローン病などに対する処方などにその治療範囲が拡大されている。５−アミノサリチル酸及びスルファサラジンは、軽度の炎症性腸疾患の治療に用いられる一方、ステロイド及び抗ＴＮＦ−α生物製剤は重症の場合に処方されている。ＰＤＥ４阻害剤を用いて炎症性腸疾患を治療する試みが行われている(Ann. Rev. Med. Chem., 38, 141-152, 2003)。ＶＸ−７０２のようなｐ３８阻害剤はヒト関節リウマチに対して評価されたが、ＭＡＰキナーゼ阻害剤の治療的有用性に対してはまだ確認されていない(Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 8, 421-430, 2005)。ステロイド類は、多様な種類の免疫疾患に対し初期には効果的であるが、副作用のため長期間にわたる使用は厳しく制限されている。
【０００７】
インフリキシマブ、アダリムマブ 及びエタネルセプトのような抗ＴＮＦ−α生物製剤は、関節リウマチ及び乾癬などの免疫疾患の治療に広く用いられており、このようなタンパク質薬剤は一般的に高価で、且つ、注射のみによって投与されている。これに関連し、費用面及び注射なしで投与できる便宜を図るために、ＴＮＦ−αの作用または生産を阻害する低分子薬剤の開発の必要性が強調されている。
【０００８】
【非特許文献１】Trends Cell. Biol., 5, 392-399, 1995
【非特許文献２】J. Med. Chem., 42, 2295-2314, 1999
【非特許文献３】Am. J. Respir.Crit. Care Med., 153, 633-637, 1996
【非特許文献４】Lupus, 11, 102-108, 2002
【非特許文献５】Hepatogastroenterology., 47,1675-1679. 2000
【非特許文献６】レミケードＴＭ(インフリキシマブ)処方情報、セントコア社、２００５年９月
【非特許文献７】ヒュミラＴＭ(アダリムマブ )処方情報、Ａｂｂｏｔｔ研究所、２００５年１０月
【非特許文献８】エンブレルＴＭ(エタネルセプト)処方情報、イミュネクス社、２００５年７月
【非特許文献９】Nature、385,729-733,1997
【非特許文献１０】Curr. Pharm. Design, 8, 1255-1296, 2002
【非特許文献１１】Drug Devel. Res., 45, 103-112,1998
【非特許文献１２】J. Biol. Chem., 278, 1450-1456, 2003
【非特許文献１３】Nature, 396,, 77-80,1998
【非特許文献１４】Curr. Opin. Investig. Drugs, 5, 566-571, 2003
【非特許文献１５】Clin. Exp. Immunol., 110, 151-154,1997
【非特許文献１６】J. Exp. Med., 172, 391-394, 1990
【非特許文献１７】Ann. Rev. Med. Chem., 38, 141-152, 2003
【非特許文献１８】Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 8, 421-430, 2005
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本発明の目的は、ＴＮＦ−αまたはＰＤＥ４の生産を効果的に阻害する新規化合物、その製造方法、及びそれを含む薬学組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、下記式Iの２−シクロペンテン−１−オンオキシム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩または組成物、及びＴＮＦ−αまたはＰＤＥ４により媒介される炎症性及び兔疫性疾患におけるこれらの治療効果に関する実施態様を提供する。本発明はまた下記式Iの化合物の合成のための製造方法を提供する。
【化１】
【発明の効果】
【００１１】
本発明による式Iの２−シクロペンテン−１−オンオキシム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＴＮＦ−αまたはＰＤＥ４の生産を阻害することによって、ＴＮＦ−αまたはＰＤＥ４により媒介される炎症性または免疫性の疾患に対する治療効果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の実施態様では、Ｒ１が線形または分枝型のＣ１−Ｃ１０アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、Ｒ２が置換基を有するか又は有しない芳香族基である式Iの化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Iの化合物が、ＴＮＦ−αを生産するように刺激された細胞でＴＮＦ−αの生産を阻害することを立証する。また、式Iの化合物がホスホジエステラーゼ(phosphodiesterase)４のアイソザイム(ｉｓｏｚｙｍｅ)を強く阻害することを立証する。
【００１３】
本発明のまた他の実施態様では、式Iの化合物がＴＮＦ−αの生体内生産を阻害し、動物モデルにおいて炎症性または兔疫性反応を抑制することを立証する。従って、式Iの化合物はＴＮＦ−αまたはＰＤＥ４によって媒介された炎症性または兔疫性疾患の予防及び治療に有効である。前記疾患の例としては、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、敗血症、内毒素性ショック、肝炎、及び1型糖尿病などが挙げられる。
【００１４】
式Iの化合物は、その化合物内の酸性または塩基性基の存在有無に応じて、当量の水酸化カリウム、水酸化ナトリウム 、塩酸、メタンスルホン酸及びクエン酸など薬学的に許容可能な酸または塩基で中和して、薬学的に許容可能な塩に転換させることができる。式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は薬学的に許容可能な補助成分とともに投与され得、この時、前記補助成分としてはクエン酸、塩化ナトリウム、酒石酸、ステアリン酸、でんぷん、ゼラチン、滑石、ゴマ油 、アスコルビン酸、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、ポリプロピレングリコール、甘味料、防腐剤、水、エタノール、酸化チタン、重炭酸ナトリウム、ケイ化微結晶性セルロース及び大豆レシチンなどが含まれるが、これらに限定されない。式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、錠剤、散剤、顆粒、硬カプセル剤、軟カプセル剤 、経口懸濁液、吸入用散布液、注射剤、局所用クリーム、経皮貼布など様々な投与形態に剤形化することができる。式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、患者の兆候、症状または調子に応じて、一日当り１００ｍｇ／ｋｇ体重以下、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ体重以下でヒトまたは動物に投与することができる。
【００１５】
本発明の好適な実施態様では、次のように好ましい式Iの化合物を提供する：
式Iにおいて、Ｒ１が線形または分枝型のＣ１−Ｃ６アルキル、シクロペンチルまたはシク
ロヘキシルであり、Ｒ２が置換基を有するか又は有しない芳香族基であり、前記芳香族基はフェニル、ピリジル、ナフチル、インドリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ジベンゾフラニルまたはチアントレニルから選ばれる。
【００１６】
本発明の他の好適な実施態様では、次のようなより好ましい式Iの化合物を提供する：
式Iにおいて、Ｒ１が線形または分枝型のＣ１−Ｃ６アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ２がピリジル、ナフチル、インドリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ジベンゾフラニル及びチアントレニルから選ばれる芳香族基、または下記化学式に表すように、置換基を有するフェニル基を示す化合物：
【化２】
前記式中、Ｒ３〜Ｒ７は、それぞれ独立的にヒドリド、線形または分枝型のＣ１−Ｃ９アルキル、アルケニル 、ハロアルキル 、アリール、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、メチレンジオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ベンジルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−イミノアルキルまたはＮ−(Ｎ−ヒドロキシ−イミノアルキル)アミノから選ばれる。
【００１７】
本発明のまた他の好適な実施態様では、次のような更に好ましい具体的な式Iの化合物を提供する：
３−シクロペンチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３,４−ジフルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル )−３−シクロペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３−ニトロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(４−メチル−３−ニトロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３−メトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛４−メトキシ−３−(メトキシメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−｛４−(ベンジルオキシ)フェニル｝−３−シクロペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(トリフルオロメトキシ)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−シアノフェニル)−３−シクロペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−シアノ−４−フルオロフェニル )−３−シクロペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛５−(１Ｈ)−インドリル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(６−メトキシナフチル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(４−ビニルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(４−ジベンゾフラニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(２−チアントレニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３−カルバモイルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(メチルチオ)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(メチルスルホニル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(ヒドロキシメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛４−(ヒドロキシメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロヘキシル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル )−３−シクロヘキシル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロヘキシル−２−(３−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロヘキシル−２−(３,４−ジフルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロヘキシル−２−(３−ニトロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロヘキシル−２−(３−メトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(４−フルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(２−フルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(２、４−ジフルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−ブロモフェニル)−３−ブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−ニトロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−エトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−メトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛４−(トリフルオロメトキシ)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(ヒドロキシメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−アミノフェニル)−３−ブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(エトキシカルボニル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−カルボキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(４−カルボキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−ジメチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−メチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(４−ブチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−フルオロ−４−フェニルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(トリフルオロメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛４−(メタンスルフィニル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛４−(メタンスルホニル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイル)アミノフェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(１−Ｎ−ヒドロキシイミノエチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(Ｎ−ヒドロキシイミノメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(２−ベンゾ［ｂ］チエニル)−３−ブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ペンチル−２−フェニル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(４−フルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−フルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,５−ジフルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−ニトロフェニル)−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ペンチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(４−ビフェニル)−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ペンチル−２−｛４−(トリフルオロメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(１−ナフチル)−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ペンチル−２−(３−ピリジル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ペンチル−２−(３−チエニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(４−フルオロフェニル )−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−ニトロフェニル)−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−エチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−エチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(４−フルオロフェニル )−３−メチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−メチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(４−フルオロフェニル )−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−イソブチル−２−(３−ニトロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−シアノフェニル)−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−フルオロ−４−ｎ−ノニルフェニル)−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；及び
２−(３−ブトキシフェニル)−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム。
【００１８】
本発明で用いられる用語及び略語を下記表１に示した。
表１ 本発明に用いられた用語及び略語の定義
【表１】
【００１９】
式Iの化合物の合成
式Iの化合物は下記反応式１に要約された方法を用いてように製造することができる。但し、Ｒ１及びＲ２は前記式Iで定義された通りである。場合によって、下記反応式１の実施の際に若干の修正を加えることがあり得、このような修正は通常の当業者にとって自明なものである。
【化３】
【００２０】
２−シクロペンテン−１−オン誘導体(Ａ)を、四塩化炭素中のトリエチルアミンまたはピリジンとのハロゲンとの複合体で処理することによりハルロゲン化させ、２−ハロシクロペンテン−１−オン(Ｂ)を得る(Tetrahedron Lett., 33, 917-920, 1992)。前記ハロゲン化物を芳香族ボロン酸と鈴木カップルリング(Suzuki coupling)させてカップルリング化合物(Ｃ)を得、これをピリジン中でヒドロキシルアミン塩酸塩との反応により縮合させて式Iの化合物を得る (Chem. Rev., 95, 2457-2483, 1995)。
【化４】
【００２１】
前記反応式１の２−シクロペンテン−１−オン誘導体(Ａ)は、上記反応式２に示されたそれぞれ異なる三つの方法によって製造することができる。一つの方法は、アルキルまたはシクロアルキル金属(Ｍ＝Ｌｉ、ＭｇＢｒまたはＭｇＣｌ)試薬を２−シクロペンテン−１−オンに加えた後、得られたアリルアルコールにクロロクロム酸ピリジニウム (ＰＣＣ)を用いる酸化的転位反応(oxidative rearrangement)を行い、２−シクロペンテン−１−オン誘導体(Ａ)を得る(Tetrahedron Lett., 30, 1033-1036, 1989)。もう一つの方法は、３−エトキシ−２−シクロペンテン−１−オンまたは３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オンをアルキルーまたはシクロアルキル金属(Ｍ＝Ｌｉ、ＭｇＢｒまたはＭｇＣｌ)と反応させた後、得られた添加生成物を塩酸で処理してシクロペンテン−１−オン誘導体に転換させる方法である(J. Am. Chem.Soc.,110, 4625-4633, 1988)。三番目の方法は、アルキルーまたはシクロアルキル銅酸化物の、３−アルコキシ−２−シクロペンテン−１−オンへの１,４−添加反応をヘキサメチルホスホルアミド(ＨＭＰＡ)の存在下で塩化トリメチルシリル(ＴＭＳＣｌ)を用いて促進させた後、得られた添加生成物を塩酸で処理して２−シクロペンテン−１−オン誘導体(Ａ)に転換させる方法である(Tetrahedron,45, 349-362, 1989)。
【００２２】
別の方法としては、式Iの化合物はまた下記反応式３に示すように製造することができ、この時、主要中間体であるシクロペンテン−１−オン誘導体(Ｃ)はアルキン(Ｄ)とエチレンとの分子間ポーソン・カンド型反応(intermolecular Pauson-Khand reaction)によって得ることができる(Angew. Chem. Int. Ed., 39, 636-638, 2000；及びここに記載された引用文献)。アルキン(Ｄ)はアルキンとハロゲン化アリールとのパラジウム触媒カップルリングによって合成され得る(Chem. Rev.,103, 1979-2017, 2003)。アルキン(Ｄ)のポーソン・カンド反応はプロモーター(ｐｒｏｍｏｔｅｒ)として非化学量論的量のジコバルトオクタカルボニル及びジメチルスルホキシドの存在下で高圧の一酸化炭素及びエチレンを用いて行うことができる。シクロペンテノン(Ｃ)はその後前記反応式１によって式Iの化合物に転換される。
【化５】
式Iの化合物を下記のように製造したが、本発明の化合物の範囲が下記のような化合物に限定されるわけではない。これらの化合物は単に例示に過ぎない。
【実施例】
【００２３】
実施例１：
標題化合物３−シクロペンチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを下記のような４段階からなる方法によって製造した。
【化６】
【００２４】
段階１(３−シクロペンチル−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
臭化銅ジメチルスルフィド８００ｍｇを−７８℃に保持されたテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)１００ｍｌ中で攪拌して得られた懸濁液に、２.０Ｍシクロペンチルマグネシウムクロリド含有のジエチルエーテル２４ｍｌ及びヘキサメチルリン酸アミド(ＨＭＰＡ)８ｍｌを不活性雰囲気下で順次に加えた。前記混合物に塩化トリメチルシリル(ＴＭＳＣｌ)５.４ｍｌ及び３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン４.３ｇ含有ＴＨＦ２０ｍｌとの混合溶液を加えた。この反応混合物を徐々に室温に昇温し、３時間攪拌した後、ここに１０％ＨＣｌ水溶液５０ｍｌを加えた。結果生成物をさらに１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１)で精製してオイル状の３−シクロペンチル−２−シクロペンテン−１−オン４.５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ5.94 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.77-1.5 (m, 6H).
【００２５】
段階２(３−シクロペンチル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
３−シクロペンチル−２−シクロペンテン−１−オン４.３５ｇを四塩化炭素５０ｍｌ中で攪拌して得られた溶液に、ヨウ素１５ｇ及びピリジン２.４ｍｌを加えた後、一晩中攪拌した。得られた反応生成物をまずジエチルエーテルで希釈した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝６：１)で精製してオイル状の３−シクロペンチル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オン４ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ3.23 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.55 (m, 2H).
【００２６】
段階３(３−シクロペンチル−２−(４−フルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
３−シクロペンチル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オン６５ｍｇ、４−フルオロフェニルボロン酸４０ｍｇ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム１０ｍｇ、トルエン４ｍｌ、エタノール２ｍｌと２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液１.５ｍｌとの混合物を８０℃で一晩中攪拌して、鈴木カップリング反応を行った。この反応生成物を酢酸エチルで希釈させた後、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させてから濾過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１)で精製して固相の３−シクロペンチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オン５２ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.22 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.64 (m, 4H).
【００２７】
段階４(３−シクロペンチル−２−(４−フルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシムの合成)：
３−シクロペンチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オン５０ｍｇとヒドロキシルアミン塩酸塩２０ｍｇとの混合物をピリジン５ｍｌ中に加え６０℃で一晩中攪拌した。減圧下でピリジンを除去した後、残渣を酢酸エチル及び１０％ＨＣｌ水溶液で抽出した。分離した有機層を重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ (シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１)で精製して固相の３−シクロペンチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム４０ｍｇを得た。
mp = 204-205 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.24 7.19 (m, 2H), 7.11 7.04 (m, 2H), 6.73 (bs, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.55 (m, 4H); APCI MS: m/z 260.1 (M+1).
【００２８】
実施例２〜２２：
下記表２に提示された化合物を前記実施例１と類似する方法により製造した。次のアリールまたはヘテロアリールボロン酸は実施例２〜２２の製造の段階３において鈴木カップリング反応のために採択された：３,４−ジフルオロフェニルボロン酸(実施例２)、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸(実施例３)、３−ニトロフェニルボロン酸(実施例４)、４−メチル−３−ニトロフェニルボロン酸(実施例５)、３,４-ジメトキシフェニルボロン酸(実施例６)、３−メトキシフェニルボロン酸(実施例７)、４−メトキシ-３−メトキシメチルフェニルボロン酸 (実施例８)、４−ベンジルオキシフェニルボロン酸(実施例９)、３,４−メチレンジオキシフェニルボロン酸(実施例１０)、３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(実施例１１)、３−シアノフェニルボロン酸(実施例１２)、３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸(実施例１３)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル−３−ボロン酸ピナコールエステル(実施例１４)、３−ジメチルアミノフェニルボロン酸(実施例１５)、５−インドールボロン酸(実施例１６)、６−メトキシ−２−ナフタレンボロン酸(実施例１７)、４−ビニルベンゼンボロン酸(実施例１８)、ジベンゾフラン−４−ボロン酸(実施例１９)、チアントレン−１−ボロン酸(実施例２０)、ベンズアミド−３−ボロン酸(実施例２１)、及び３−メチルチオフェニルボロン酸(実施例２２)。実施例２〜２２の化合物のスペクトルデータを融点とともに下記表２に示した。
【００２９】
表２ 実施例２〜２２に関する物理的特性データ
【化７】
【表２】
【表３】
【００３０】
実施例２３：
３−シクロペンチル−２−(３−メチルスルホニルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム：
【化８】
３−シクロペンチル−２−(３−メチルチオフェニル)−２−シクロペンテン−１−オン１２０ｍｇ含有ＴＨＦ／メタノール／水の１：１：１混合溶液１２ｍｌにオキソン（登録商標）８００ｍｇを加えた後、反応混合物を３時間攪拌した。その後、反応生成物を減圧濃縮して水／酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ (シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１)で精製し、３−シクロペンチル−２−(３−メチルスルホニルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オン１２０ｍｇを得た。これを、前記実施例１の段階４に提示された方法と類似の工程により、ヒドロキシルアミン塩酸塩で縮合反応させて固相の３−シクロペンチル−２−(３−メチルスルホニルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム８０ｍｇを得た。
mp = 164-165 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.90 7.85 (m, 2H), 7.62 7.52 (m, 2H), 7.19 (bs, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.58 (m, 4H); APCI MS: m/z 320.1 (M+1)
【００３１】
実施例２４：
３−シクロペンチル−２−(３−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム：
【化９】
３−シクロペンチル−２−(３−メトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム(実施例７)２７ｍｇをジクロロメタン５ｍｌ中で−７８℃で攪拌して得られた溶液に、１.０Ｍ三臭化ホウ素含有のヘキサン溶液０.５ｍｌを不活性雰囲気下で滴下した。この反応混合物を２時間攪拌した後、徐々に室温に昇温させた。その後、反応生成物を飽和炭酸ナトリウム水溶液に加えて酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ (シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１)で精製し、固相の３−シクロペンチル−２−(３−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム１２ｍｇを得た。
mp = 207-209 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.26 7.21 (m, 2H), 6.79 6.70 (m, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.54 (m, 4H); APCI MS: m/z 258.1 (M+1).
【００３２】
実施例２５：
３−シクロペンチル−２−(３−ヒドロキシメチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム：
【化１０】
３−シクロペンチル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オン１２０ｍｇ、３−ホルミルフェニルボロン酸８０ｍｇとテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム２０ｍｇとの混合物をトルエン８ｍｌ、エタノール４ｍｌ及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液４ｍｌ中で８０℃で一晩中攪拌した。その後、反応生成物を酢酸エチルで希釈して食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ (シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１)で精製し、３−シクロペンチル−２−(３−ホルミルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オン７０ｍｇを得た。３−シクロペンチル−２−(３−ホルミルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンをベンゼンの中で一滴の酢酸及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１００ｍｇと共に７０−８０℃で２時間攪拌した。その後、反応生成物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加えて酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ (シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１)で精製し、３−シクロペンチル−２−(３−ヒドロキシメチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オン４０ｍｇを得た。これを、前記実施例１の段階４に提示された方法と類似する方法により、ヒドロキシルアミン塩酸塩で縮合反応させて固相の３−シクロペンチル−２−(３−ヒドロキシメチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム２０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ8.75 (bs, 1H), 7.40 7.29 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.55 (m, 4H).
【００３３】
実施例２６：
３−シクロペンチル−２−(４−ヒドロキシメチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム：
【化１１】
標題化合物を前記実施例２５と類似する方法により製造した。但し、実施例２５で用いられた３−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに実施例２６では４−ホルミルフェニルボロン酸を用いた。
mp = 187-190 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.79 (bs, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.55 (m, 4H); APCI MS: m/z 272.2 (M+1)
【００３４】
実施例２７：
標題化合物３−シクロヘキシル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを下記のような４段階からなる方法により製造した。
【化１２】
【００３５】
段階１(３−シクロヘキシル−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
２.０Ｍシクロヘキシルマグネシウムクロリド含有ジエチルエーテル４５ｍｌ及びジエチルエーテル１５ｍｌを０℃で攪拌して得られた溶液に２−シクロペンテン−１−オン４.８ｇが溶解されたジエチルエーテル１０ｍｌを不活性雰囲気下で滴下した。反応混合物を１時間攪拌した後、室温に昇温させた。これを飽和塩化アンモニウム水溶液に加えて酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣を適量のセラットの存在下で塩化メチレン１００ｍｌ中でクロロクロム酸ピリジニウム(ＰＣＣ)１５ｇと４時間反応させた。反応生成物をジエチルエーテル１００ｍｌで希釈し、シリカゲルパッドを通して濾過した。ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ (シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝５：１)で精製してオイル状の３−シクロヘキシル−２−シクロペンテン−１−オン１.５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ5.93 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.91-1.19 (m, 10H).
【００３６】
段階２(３−シクロヘキシル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
３−シクロヘキシル−２−シクロペンテン−１−オン１.０５ｇを四塩化炭素２０ｍｌ中で攪拌して得られた溶液に、アイオダイン５ｇ及びピリジン０.６ｍｌを順次に加えた後、混合物を一晩中攪拌した。反応生成物をジエチルエーテルで希釈した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、残渣を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝６：１)で精製してオイル状の３−シクロヘキシル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オン８５０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ2.81 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.90-1.20 (m, 10H).
【００３７】
段階３(３−シクロヘキシル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
３−シクロヘキシル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オン１６０ｍｇ、４−フルオロフェニルボロン酸１００ｍｇ及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム２５ｍｇをトルエン５ｍｌ、エタノール２.５ｍｌ及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液２ｍｌ中で８０℃で一晩中攪拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈して食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１)で精製してオイル状の３−シクロヘキシル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オン１２０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ7.18 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.821.20 (m, 10H).
【００３８】
段階４(３−シクロヘキシル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシムの合成)：
３−シクロヘキシル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オン１２０ｍｇとヒドロキシルアミン塩酸塩６０ｍｇとの混合物をピリジン１０ｍｌに加え６０℃で一晩中攪拌した。減圧下でピリジンを除去後、残渣を酢酸エチルに溶かして１０％ＨＣｌ水溶液で洗浄した。分離した有機層を重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、再結晶化方法(酢酸エチル−ヘキサン)で精製して固相の３−シクロヘキシル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム４０ｍｇを得た。
mp = 173-176 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.20 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.78 (bs, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.75 1.16 (m, 10H); APCI MS: m/z 274.2 (M+1).
【００３９】
実施例２８〜３２：
下記表３に提示された化合物を前記実施例２７と類似する方法により製造した。次のようなフェニルボロン酸は実施例２８〜３２の製造において段階３における鈴木カップリング反応のために採択された：３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸(実施例２８)、３−フルオロフェニルボロン酸(実施例２９)、３、４−ジフルオロフェニルボロン酸(実施例３０)、３−ニトロフェニルボロン酸(実施例３１)及び３−メトキシフェニルボロン酸(実施例３２)。実施例２８〜３２の化合物のスペクトルデータを融点と共に下記表３に提示した。
【００４０】
表３ 実施例２８〜３２に関する物理的特性データ
【化１３】
【表４】
【００４１】
実施例３３：
標題化合物３−ブチル−２−(４−フルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを下記のような４段階からなる方法により製造した。
【化１４】
【００４２】
段階１(３−ブチル−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
３−エトキシ−２−シクロペンテン−１−オン６９０ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌ中で攪拌して得られた溶液に、２.５Ｍｎ−ブチルリチウム含有ヘキサン３ｍｌを０℃で不活性雰囲気下で滴下した。反応混合物を室温に昇温させた後、２時間攪拌した。３Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて前記反応完了した後、反応生成物を更に１０分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝５：１)で精製してオイル状の３−ブチル−２−シクロペンテン−１−オン４４０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ5.95 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.41 (m, 4H),
1.57(m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
【００４３】
段階２(３−ブチル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
３−ブチル−２−シクロペンテン−１−オン４００ｍｇを四塩化炭素１０ｍｌ中で攪拌して得られた溶液にアイオダイン１ｇ及びピリジン０.３ｍｌを加えた。一晩中攪拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝５：１)で精製してオイル状の３−ブチル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オン５００ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ2.77 (m, 2H), 2.59 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【００４４】
段階３(３−ブチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
３−ブチル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オン５００ｍｇ、４−フルオロフェニルボロン酸３２０ｍｇ及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム９０ｍｇを結合し、トルエン２０ｍｌ、エタノール１０ｍｌ及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌ中で８０℃で一晩中攪拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈した後、食塩水で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ (シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝５：１)で精製してオイル状の３−ブチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オン４２０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.21 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【００４５】
段階４(３−ブチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシムの合成)：
３−ブチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オン１００ｍｇとヒドロキシルアミン塩酸塩５０ｍｇとの混合物をピリジン１０ｍｌ中に加え６０℃で一晩中攪拌した。減圧下でピリジンを除去後、残渣を酢酸エチル及び１０％塩酸水溶液で抽出した。分離した有機層を重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、再結晶化方法(ヘキサン／酢酸エチル)で精製して固相の３−ブチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム８０ｍｇを得た。
mp = 115-116 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.20 (m, 2H), 7.07 (m, 2H),
2.79 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.26 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H); APCI MS: m/z 248.2 (M+1).
【００４６】
実施例３４〜６４(実施例４１、及び４７〜４９は除く)：
当該化合物を前記実施例３３と類似する方法により製造した。次のようなアリールまたはヘテロアリールボロン酸は実施例３４〜６４の工程において段階３における鈴木カップリング反応のために採択された：３,４−ジフルオロフェニルボロン酸(実施例３４)、２−フルオロフェニルボロン酸(実施例３５)、２、４−ジフルオロフェニルボロン酸(実施例３６)、３−ブロモフェニルボロン酸(実施例３７)、３,４−ジクロロフェニルボロン酸(実施例３８)、３−ニトロフェニルボロン酸(実施例３９)、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸(実施例４０)、３−エトキシフェニルボロン酸(実施例４２)、３,４-ジメトキシフェニルボロン酸(実施例４３)、３−メトキシフェニルボロン酸(実施例４４)、３,４−メチレンジオキシフェニルボロン酸(実施例４５)、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(実施例４６)、３−アミノフェニルボロン酸(実施例５０)、３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸(実施例５１)、３−カルボキシフェニルボロン酸(実施例５２)、４−カルボキシフェニルボロン酸(実施例５３)、３,４−ジメチルフェニルボロン酸(実施例５４)、３−メチルベンゼンボロン酸(実施例５５)、４−ブチルフェニルボロン酸(実施例５６)、３−フルオロ−４−ビフェニルボロン酸(実施例５７)、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(実施例５８)、４−メタンスルフィニルベンゼンボロン酸(実施例５９)、４−メタンスルホニルベンゼンボロン酸(実施例６０)、３−アセトアミドベンゼンボロン酸(実施例６１)、３−アセチルベンゼンボロン酸(実施例６２)、３−ホルミルベンゼンボロン酸(実施例６３)及びベンゾチオフェン−２−ボロン酸(実施例６４)。実施例３４〜６４の化合物のスペクトルデータを融点と共に下記表４に示した。
【００４７】
実施例４１：
３−ブチル−２−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム：
３−ブチル−２−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム(実施例４０)２０ｍｇをジクロロメタン５ｍｌ中で攪拌して得られた溶液に、１.０Ｍ三臭化ホウ素含有ヘキサン０.５ｍｌを０℃で不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を２時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１)で精製して３−ブチル−２−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム１１ｍｇを得た。実施例４１の化合物のスペクトルデータを融点と共に下記表４に示した。
【００４８】
実施例４７：
３−ブチル−２−(３−ヒドロキシメチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム：
３−ブチル−２−(３−ヒドロキシメチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを前記実施例２５で行った工程と類似の工程で製造した。但し、実施例４７では、実施例２５の３−シクロペンチル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オンの代わりに３−ブチル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オンを用いた。実施例４７の化合物のスペクトルデータを融点と共に下記表４に示した。
【００４９】
実施例４８：
３−ブチル−２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム：
３−ブチル−２−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム(実施例４３)を前記実施例４１と類似する方法により脱メチル反応させて３−ブチル−２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを得た。実施例４８の化合物のスペクトルデータを融点と共に下記表４に示した。
【００５０】
実施例４９：
３−ブチル−２−(３−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム： ３−ブチル−２−(３−メトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム(実施例４４)を前記実施例４１と類似する方法により脱メチル反応させて３−ブチル−２−(３−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを得た。実施例４９の化合物のスペクトルデータを融点と共に下記表４に示した。
【００５１】
表４ 実施例３４〜６４に関する物理的特性データ
【化１５】
【表５】
【表６】
【表７】
【００５２】
実施例６５：
標題化合物２−(４−フルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを下記のような４段階からなる方法により製造した。
【化１６】
【００５３】
段階１(３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
マグネシウム２.５ｇをジエチルエーテル１００ｍｌ中で攪拌して得られた懸濁液に、１−ブロモペンタン１０ｍｌを室温で不活性雰囲気下で加えた。１時間後、前記混合物に２−シクロペンテン−１−オン５ｍｌを徐々に加え、反応混合物を更に２時間攪拌した後、これを飽和塩化アンモニウム水溶液に加えて酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣を適量のセリット存在下でジクロロメタン１００ｍｌ中でＰＣＣ １０ｇと３時間反応させた。反応生成物をジエチルエーテル１００ｍｌで希釈した後、シリカゲルパッドを通して濾過した。その後、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１)で精製してオイル状の３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オン１.５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ5.92 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.32 (m, 4H), 0.88 (m, 3H).
【００５４】
段階２(２−ヨード−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オン１.０ｇを四塩化炭素２０ｍｌ中で攪拌して得られた溶液に、アイオダイン１.５ｇ及びピリジン１ｍｌを順次に加えた。反応混合物を一晩中攪拌した後、ジエチルエーテルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム及び食塩水で順次洗浄した上、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。その後、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝７：１)で精製してオイル状の２−ヨード−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オン７７０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ2.76 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.37 (m, 4H), 0.92 (m, 3H).
段階３(２−(４−フルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
２−ヨード−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オン２.４５ｇ、４−フルオロフェニルボロン酸１.５ｇとテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム２５０ｍｇとの混合物をトルエン５０ｍｌ、エタノール２５ｍｌ及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液２５ｍｌ中で８０℃で一晩中攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び食塩水で抽出した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝５：１)で精製して２−(４−フルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オン２.１８ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.22 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.28 (m, 4H), 0.87 (m, 3H).
【００５５】
段階４(２−(４−フルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシムの合成)：
２−(４−フルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オン２.１８ｇとヒドロキシルアミン塩酸塩８００ｍｇとの混合物をピリジン１００ｍｌ中に加え６０℃で一晩中攪拌した。減圧下でピリジンを除去後、残渣を酢酸エチル及び１０％塩酸水溶液で抽出した。分離した有機層を重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、再結晶化方法(酢酸エチル−ヘキサン)で精製して２−(４−フルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム２ｇを得た。
mp = 101-102 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ9.08 (bs, 1H), 7.19 (m, 2H),
7.04 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.24 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.22 (m, 4H), 0.84 (t, J = 6.9 Hz, 3H); APCI MS: m/z 262.2 (M+1).
【００５６】
実施例６６〜７７：
下記表に示した化合物を前記実施例６５と類似する方法により製造した。次のようなアリールまたはヘテロアリールボロン酸が実施例６６〜７７の工程において段階３における鈴木カップリング反応のために採択された：フェニルボロン酸(実施例６６)、３−フルオロフェニルボロン酸(実施例６７)、３,４−ジフルオロフェニルボロン酸(実施例６８)、３、５−ジフルオロフェニルボロン酸(実施例６９)、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸(実施例７０)、３−ニトロフェニルボロン酸(実施例７１)、３,４,５−トリメトキシフェニルボロン酸(実施例７２)、４−ビフェニルボロン酸(実施例７３)、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(実施例７４)、２−ナフタレンボロン酸(実施例７５)、ピリジン−３−ボロン酸１,３−プロパンジオール環状エステル(実施例７６)及びチオフェン−３−ボロン酸(実施例７７)。実施例６６〜７７の化合物のスペクトルデータを融点と共に下記表５に示した。
【００５７】
表５ 実施例６６〜７７に関する物理的特性データ
【化１７】
【表８】
【表９】
【００５８】
実施例７８：
標題化合物２−(４−フルオロフェニル)−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを下記のような４段階からなる方法により製造した。
【化１８】
【００５９】
段階１(３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
２−シクロペンテン−１−オン１ｍｌをジエチルエーテル２０ｍｌ中で０℃で攪拌して得られた溶液に２.０Ｍプロピルマグネシウムクロリド含有ジエチルエーテル１０ｍｌを不活性雰囲気下で滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、これを飽和塩化アンモニウム水溶液に加えて酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン２０ｍｌに溶かしてＰＣＣ２.７ｇ及び適量のセライトの混合物と共に３時間攪拌した。反応生成物をジエチルエーテル２０ｍｌで希釈した後、シリカゲルパッドを通して濾過した。その後、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ (シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１)で精製してオイル状の３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オン４２０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ5.95 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.41 (m, 4H), 1.63(m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【００６０】
段階２(２−ヨード−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オン４２０ｍｇ含有四塩化炭素１０ｍｌ溶液にアイオダイン２.５ｇ及びピリジン０.４ｍｌを順次に加えた。３時間攪拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１)で精製してオイル状の２−ヨード−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オン６９０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ2.77 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【００６１】
段階３(２−(４−フルオロフェニル)−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
２−ヨード−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オン２３０ｍｇ、４−フルオロフェニルボロン酸１６０ｍｇとテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム４０ｍｇとの混合物をトルエン５ｍｌ、エタノール２.５ｍｌ及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液２.５ｍｌ中で８０℃で一晩中攪拌させた。反応混合物を酢酸エチル及び食塩水で抽出し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝５：１)で精製してオイル状の２−(４−フルオロフェニル )−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オン１７０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.21 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【００６２】
段階４(２−(４−フルオロフェニル)−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシムの合成)：
２−(４−フルオロフェニル)−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オン１７０ｍｇとヒドロキシルアミン塩酸塩１００ｍｇとの混合物をピリジン２０ｍｌ中に加え６０℃で一晩中攪拌した。減圧下でピリジンを除去後、残渣を酢酸エチル及び１０％塩酸水溶液で抽出した。分離した有機層を重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、再結晶化方法(酢酸エチル−ヘキサン)で精製して２−(４−フルオロフェニル)−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム１００ｍｇを得た。
mp = 165-166 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.24 7.17 (m, 3H), 7.10 7.03 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.25 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H); APCI MS: m/z 234.1 (M+1).
【００６３】
実施例７９：
標題化合物２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを前記実施例７８と類似する方法により製造した。但し、実施例７９の工程では段階３における鈴木カップリング反応のために３,４−ジフルオロフェニルボロン酸を用いた。
【化１９】
mp = 136-137 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.83 (bs, 1H), 7.17 (dt, J = 10.5 and 8.4 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 2.1, 7.8 及び 11.1 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.25 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H); APCI MS: m/z 252.1 (M+1).
【００６４】
前記標題化合物はもう一つの方法である下記のような３段階からなる方法により製造された。
【００６５】
段階１(１、２−ジフルオロ−４−ペント−１−イニルベンゼン)：
ジクロロビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム３００ｍｇ及びヨウ化銅１６０ｍｇをＴＨＦ２００ｍｌ中で攪拌して得られた混合物に、トリエチルアミン７ｍｌ、１,２−ジフルオロ−４−ヨードベンゼン１０ｇ及びペンチン４.５ｍｌを順次に加えた。反応混合物を８時間攪拌した後、シリカゲルパッドを通して濾過した。ろ液を酢酸エチルで希釈した後、１０％塩酸水溶液、水及び食塩水で順次洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、減圧蒸留で精製してオイル状の１、２−ジフルオロ−４−ペント−１−イニルベンゼン７.１５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.19 (ddd, J = 1.8, 7.8 and 10.8 Hz, 1H), 7.14-7.01 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (qt, J = 7.2 and 7.5 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【００６６】
段階２(２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
１,２−ジフルオロ−４−ペント−１−イニルベンゼン１ｇ、Ｃｏ２(ＣＯ)８３８５ｍｇ、ＤＭＳＯ ０.７ｍｌ及びトルエン３５ｍｌ入りの鉄製圧力反応器を一酸化炭素で３回パージ(ｐｕｒｇｅ)させた後、一酸化炭素５ｂａｒ及びエチレン４５ｂａｒの下で密閉し、１６０℃で１２時間攪拌した。反応生成物を冷却し、圧力を解除させた後、セラットパッドを通して濾過した。その後、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１)で精製してオイル状の２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オン１.０５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.19 (dt, J = 10.5 and 8.4 Hz, 1H), 7.09(ddd,
J = 2.1, 7.8 及び 11.1 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.50(m, 2H), 1.62 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【００６７】
段階３(２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシムの合成)：
２−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オン１.３６ｇをピリジン２０ｍｌ中でヒドロキシルアミン塩酸塩２.６ｇと縮合反応させて２−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム９８０ｍｇを得た。
【００６８】
実施例８０：
標題化合物２−(３−ニトロフェニル)−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを前記実施例７８と類似する方法により製造した。但し、実施例８０の工程では段階３における鈴木カップリング反応のために３−ニトロフェニルボロン酸が用いられた。
【化２０】
mp = 128-129 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ8.19 8.14 (m, 2H), 7.63 7.52 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.28 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.55 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【００６９】
実施例８１：
３−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム：
プロピルマグネシウムクロリドの代わりにエチルマグネシウムクロリドを用い、前記実施例７８の段階１と類似する方法により３−エチル−２−シクロペンテン−１−オンを製造した。その後、３−エチル−２−シクロペンテン−１−オンを出発物質として前記実施例７８と類似する方法によって標題化合物を得た。
【化２１】
mp 168-169 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.24 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.30 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.7 Hz, 3H); APCI MS: m/z 220.1 (M+1).
【００７０】
実施例８２：
標題化合物２−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−エチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを前記実施例８１と類似する方法により製造した。但し、実施例８１では鈴木カップリング反応のために４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３,４−ジフルオロフェニルボロン酸を用いた。
【化２２】
mp = 136-137 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.16 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.31 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
【００７１】
実施例８３：
２−(４−フルオロフェニル )−３−メチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム： プロピルマグネシウムクロリドの代わりに臭化メチルマグネシウムを用い、前記実施例７８の段階１と類似する方法により３−メチル−２−シクロペンテン−１−オンを製造した。その後、３−メチル−２−シクロペンテン−１−オンを出発物質として前記実施例７８と類似する方法によって標題化合物を得た。
【化２３】
mp 170-171 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.26 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.92 (m, 3H); APCI MS: m/z 206.1 (M+1).
【００７２】
実施例８４：
標題化合物２−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−メチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを前記実施例８３と類似する方法により製造した。但し、鈴木カップリング反応のため、前記実施例８３で用いられた４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３,４−ジフルオロフェニルボロン酸を用いた。
【化２４】
mp = 155-156 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.19 7.10 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.94 (m, 3H).
【００７３】
実施例８５：
２−(４−フルオロフェニル)−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム：ｎ−ブチルリチウムの代わりにｓｅｃ−ブチルリチウムを用い、前記実施例３３と類似する方法により３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンを製造した。その後、３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンを出発物質として前記実施例３３と類似する方法によって標題化合物を合成した。
【化２５】
mp = 154-157 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.22 7.17 (m, 3H), 7.11 7.04 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.93 1.81 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H); APCI MS: m/z 248.1 (M+1).
【００７４】
実施例８６〜９１：
下記表６に示された化合物を前記実施例８５と類似する方法により製造した。実施例８６〜９０の工程において、段階３における鈴木カップリング反応のために次のようなアリールボロン酸が採択された：３,４−ジフルオロフェニルボロン酸(実施例８６)、３,４−メチレンジオキシフェニルボロン酸(実施例８７)、３−ニトロフェニルボロン酸(実施例８８)、３−シアノフェニルボロン酸(実施例８９)、３−フルオロ−４−ｎ−ノニルフェニルボロン酸(実施例９０)、及び３−ｎ−ブトキシフェニルボロン酸(実施例９１)。実施例８６〜９１の化合物のスペクトルデータを融点と共に下記表６に示した。
【００７５】
表６ 実施例８６〜９１に関する物理的特性データ
【化２６】
【表１０】
【００７６】
生物学的評価
本発明の化合物による刺激された免疫細胞におけるＴＮＦ−α生産阻害能を評価した。ＩＣ５０値(ＴＮＦ−α生産の５０％を阻害する濃度)は用量反応曲線から算出した。試験管内(ｉｎ ｖｉｔｒｏ)阻害分析は、陽性対照群としてＰＤＥ４阻害剤であるロリプラム(ｒｏｌｉｐｒａｍ)を用いて行う。また、炎症性または兔疫性疾患の動物モデルにおける本発明の化合物の治療効果を評価した。また、本発明の化合物のＰＤＥ４アイソザイム阻害能も分析した。
【００７７】
ラットＰＢＭＣにおけるＴＮＦ−α生産阻害：
文献(Exp. Geront., 37, 235-247,2002)に提示された方法により、本発明の化合物を対象とし、ラット末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)におけるＴＮＦ−α生産阻害能を評価した。つまり、ＡＣＤ(酸／クエン酸塩／デキストロース)で処理し腹部静脈から採取した、ラット血液６ｍｌをフィコール１０７７(Ｆｉｃｏｌｌ １０７７)６ｍｌ入りのチューブに注意深く加え、チューブを室温で１５００ｒｐｍ(４１５Ｇ)で３０分間遠心分離した。得られた細胞分画(中間分画)をリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)入りの５０ｍｌチューブに懸濁した。このチューブを２０００ｒｐｍ(７３７Ｇ)で５分間遠心分離した。得られたペレットをＰＢＳ６ｍｌ及びフィコール１０７７ ６ｍｌ中で懸濁させ、室温で１５００ｒｐｍ(４１５Ｇ)で３０分間遠心分離し、残りの血漿を除去した。得られた細胞分画をＰＢＳに懸濁させて２０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。このような洗浄工程を２回繰り返した。その後、回収された細胞を１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０ １０ｍｌに懸濁した後、ｍｌ当たり４×１０６細胞を含むように希釈した。細胞懸濁液を９６−ウェルプレートのウェル当たり１００μｌずつ分株し、ここにＤＭＳＯ(ｐｌａｃｅｂｏ)または指定された濃度の本発明の化合物を含むＤＭＳＯ標準溶液１μｌずつを前処理した。前記プレートを５％ ＣＯ２及び９５％ Ｏ２の条件下で３７℃で１時間培養した後、各ウェルに０.１ｕｇ／ｍｌ ＬＰＳ、５Ｕ／ｍｌ ＩＦＮ−γ及び１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ−１６４０ １００μｌを加えた。その後、前記プレートを５％ＣＯ２及び９５％ Ｏ２の条件下で３７℃で１８時間培養させた後、各ウェルから回収された上澄液をＥＬＩＳＡで分析してＴＮＦ−αの水準を測定した。下記表７にはラットＰＢＭＣにおいてＴＮＦ−αの生産を阻害する本発明の化合物における測定された試験管内の活性が要約されている。しかし、このような試験管内阻害データの提供は、化合物の範囲を表７に示されたものに制限するわけではない。
表７ ラットＰＢＭＣにおけるＴＮＦ−αの生産に関する化合物の試験管内の阻害活性
【表１１】
【００７８】
ヒトＰＢＭＣにおけるＴＮＦ−αの生産阻害：
文献(J. Med. Chem.,39, 3238-3240, 1996)に提示された方法により、本発明の化合物を対象とし、ヒトＰＢＭＣにおけるＴＮＦ−αの生産阻害能を評価した。血液をＡＣＤで処理し健康なヒトから新鮮な血液を採取して、前記ラットＰＢＭＣに対して用いられた方法によりヒトＰＢＭＣを分離した。ヒトＴＮＦ−αに対するＥＬＩＳＡ分析は前記ラットＴＮＦ−αＥＬＩＳＡ分析と同様に行った。本発明の化合物はヒト及びラットＰＢＭＣに対して同等な阻害活性を示した。下記表８には本発明の一部の化合物のヒトＰＢＭＣに対する試験管内の阻害活性が要約されている。
表８ ヒトＰＢＭＣにおけるＴＮＦ−α生産に対する化合物の試験管内の阻害活性
【表１２】
【００７９】
ＴＮＦ−α生産に対する生体内阻害：
文献(J. Pharmacol. Exp. Therapeut., 279, 1453-1461, 1996)に提示された方法と類似する方法によって、本発明の化合物を対象とし、ＬＰＳにより刺激されたマウスにおける生体内ＴＮＦ−α生産に対する阻害能を評価した。つまり、一晩中絶食させたマウス(Ｂａｌｂ／ＣまたはＩＣＲ、２５−３０ｇ)に賦形剤(５％トゥイーン８０)と本発明の化合物とを、または賦形剤単独で経口投与(１０ｍｌ／ｋｇ体重)した(０時間)。それから、０.５時間で前記マウスにそれぞれＬＰＳ１００ｍｇを腹腔内投与した後、２時間でＣＯ２で安楽死させた上で腹部静脈から血液を採取した。その後、採取した血液から遠心分離によって分離した血漿をＥＬＩＳＡで分析し、ＴＮＦ−αの水準を測定した。本発明の化合物による生体内ＴＮＦ−α生産の％阻害率は、その化合物を処理したマウスで測定された平均ＴＮＦ−α水準と、賦形剤単独で処理したマウスで測定された平均ＴＮＦ−α水準とを比較して決めた。下記表９に示すように、本発明の化合物はＬＰＳにより刺激されたマウスにおける生体内ＴＮＦ−α生産を強力且つ効果的に阻害し、これはＴＮＦ−α生産に対する試験管内の阻害活性のそれと類似している。
表９ ＬＰＳにより刺激させたマウスにおけるＴＮＦ−α生産に対する化合物の生体内の阻害活性(グループ当たりｎ＝５〜６)
【表１３】
【００８０】
遅延型過敏反応に対する治療効果：
文献(J. Immunol., 171, 3010, 2003)に提示された方法により、本発明の化合物を対象とし、遅延型過敏反応(delayed type hypersensitivity; DTH)のマウスモデルにおける炎症治療の効能を評価した。つまり、Ｂａｌｂ／ｃマウスの腹部を剃った後、９：１アセトン／ＤＭＳＯ(賦形剤)の混合溶液に溶解されている２％オキサゾロンを腹部皮膚に局所投与した(０日)。それから５日後に、２％オキサゾロンを左耳に局所投与してＤＴＨを誘発した。前記賦形剤に溶かした本発明の化合物を、オキサゾロン誘発２時間前及び４時間後に、左耳に２回局所投与した。治療効果はオキサゾロン誘発２４時間後に、穿孔させた左耳(炎症誘発)と右耳(炎症非誘発)との重さを比べて評価した。例えば、実施例４化合物の３％溶液に対しては耳の浮腫の３７％阻害率が確認されたのに対し(ｐ＜０.０５)、５日後にシクロスポリンを９０ｍｇ／ｋｇ用量で２回経口投与したマウスでは７６％阻害率が確認された(ｐ＜０.０１)。各群当たり動物５匹が評価された。
【００８１】
ＤＳＳ−誘導された大腸炎に対する治療効果：
文献(J. Pharmacol. Exp. Therapeut., 292, 22-30, 2000)に基づいて、本発明の化合物を対象とし、マウスでデキストラン硫酸ナトリウム (ＤＳＳ)によって誘導された大腸炎に対する治療効能を評価した。つまり、１６−２０ｇ重さの雌Ｂａｌｂ／ｃマウスを無作為に群別に分けて(各群当たり５〜６匹)一日の間５％ＤＳＳ含有の水を自由に飲ませた。５％トゥイーン８０に溶かした本発明の化合物またはスルファサラジン(sulfasalazine)を１０ｍｌ／ｋｇ用量で一日に二回経口投与した。各動物の臨床活性点数は毎日の便の硬さ、体重及び直腸出血を評価して測定した。本発明の化合物による治療効果が確認された。例えば、実施例４の化合物を１ｍｇ／ｋｇＢＩＤで投与した動物は１１日目に臨床活性点数が対照群(賦形剤＆ＤＳＳ単独)に比べて４３％向上したのに対し(ｐ＜０.０５)、スルファサラジンを５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤで投与した動物においては１９％向上したことが確認された(ｐ＞０.０５)。
【００８２】
Ｕ９３７細胞内ｃＡＭＰ分解に関する試験管内阻害：
発明の化合物を対象とし、細胞でアデニル酸シクラーゼ促進剤であるホルスコリン(ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ)により誘導されたｃＡＭＰの加水分解に対する阻害能を評価した。つまり、９６ウェルプレートにウェル当たり３×１０５のＵ９３７細胞を１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０ ２００μｌの中で３７℃で１０分間培養した後、ＤＭＳＯまたは本発明の化合物のＤＭＳＯ標準溶液を指定された量で処理した。その後、細胞を１０μＭホルスコリンで３７℃で１０分間刺激した。プレートを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。各ウェルから上澄液１２０μｌを注意深く除去し、各ウェルに細胞溶解剤１Ｂ２００μｌを加えた。その後、細胞溶液をｃＡＭＰ ＥＩＡ キット(Amersham Pharmacia Biotech、Kit #RPN225)を用いる酵素免疫測定法(ＥＩＡ)によって分析してｃＡＭＰ水準を測定した。ｃＡＭＰ水準に対する用量反応曲線から本発明の化合物のＩＣ５０を決めた。本発明の化合物はＵ９３７細胞でｃＡＭＰの細胞性分解を強く阻害した。例えば、実施例２化合物のＩＣ５０値は０.１μｇ／ｍｌであり、実施例４化合物のＩＣ５０値は０.１３μｇ／ｍｌであり、実施例４５化合物のＩＣ５０値は０.８７μｇ／ｍｌであるのに対し、公知のＰＤＥ４阻害剤であるロリプラムのＩＣ５０値は０.２７μｇ／ｍｌであった。
【００８３】
ＰＤＥ４アイソザイムに対する阻害：
文献の方法(Biochemistry,39,6449-6458,2000)に基づいて、本発明の化合物を対象とし、ホスホジエステラーゼ４(ＰＤＥ４)のアイソザイム(Fab Gennix International Inc.,Frisco,Texas/USA)に対する阻害能を評価した。つまり、指定された用量の化合物を対象とし、ｐＨ７.４トリス緩衝液におけるＰＤＥ４アイソザイムによるｃＡＭＰの加水分解に対する阻害能を分析した。最終ｃＡＭＰ水準はＳＰＡキット(Amersham Biosciences)を供給者の取扱説明書(TRKQ7090 Phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzyme assay)に従って用いるシンチレーション近接アッセイ(scintillation proximity assay; SPA)によって決められた。本発明の化合物は、下記表１０に一部の化合物に対し示すように、ＰＤＥ４アイソザイムを強く阻害した。
表１０ ヒトＰＤＥ４アイソザイムに対する化合物の阻害活性
【表１４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内及び試験管内におけるＴＮＦ−αの生産を効果的に阻害する化合物に関する。また、本発明は、ＴＮＦ−αにより媒介される炎症性及び兔疫性疾患に対する前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍壊死因子−アルファ(Tumor necrosis factor-alpha; TNF-α)は、数世紀前に発見された前炎症性サイトカイン(pro-inflammatory cytokine)である。ＴＮＦ−αは炎症性及び兔疫性刺激に応じて多様な形態の細胞で生産される(Trends Cell. Biol., 5, 392-399, 1995)。例えば、リポ多糖体(ＬＰＳ)で処理された単球ではＴＮＦ−αの生産が大幅に増加する。ＴＮＦ−αはまた、アポトーシス(ａｐｏｐｔｏｓｉｓ)を介して腫瘍を縮小させると知られているが、炎症及び免疫反応において中心的な役割を果す。
【０００３】
関節リウマチ、乾癬、湿疹、クローン病、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、敗血症、内毒素性ショック 、多発性硬化症及び晩成肝炎などを含む多様な兔疫性疾患において、過量のＴＮＦ−αが存在することが確認されている。(J. Med. Chem., 42, 2295-2314, 1999; Am. J. Respir.Crit. Care Med., 153, 633-637, 1996; Lupus, 11, 102-108, 2002; 及び Hepatogastroenterology., 47, 1675-1679. 2000)
【０００４】
また、ＴＮＦ−α単クローン抗体によるＴＮＦ−α活性の阻害または中和は、インフリキシマブ(レミケードＴＭ)(infliximab (RemicadeTM))及びアダリムマブ (ヒュミラＴＭ)(adalimumab (HumiraTM))が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病及び乾癬性関節炎の治療に効果的であることから分かるように、これらに限らず免疫学的疾患への治療に効果的であることが確認されている(レミケードＴＭ(インフリキシマブ)処方情報、セントコア社、２００５年９月；ヒュミラＴＭ(アダリムマブ )処方情報、アボット研究所、２００５年１０月)。エタネルセプト(エンブレルＴＭ)はＴＮＦ−αに対するおとり受容体部位(decoy receptor part)を有する融合タンパク質であって、ＴＮＦ−αの生物学的活性を中和する。エタネルセプト(エンブレルＴＭ)(etanercept (EnbrelTM))は米国で関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬及び乾癬性関節炎の治療に用いられている(エンブレルＴＭ(エタネルセプト)処方情報、イミュネクス社、２００５年７月)。このようなタンパク質薬剤は注射製剤のみで使用可能である。
【０００５】
今まで多くの生物学的標的はＴＮＦ−αの細胞生産を阻害すると知られている。ｐｒｏ−ＴＮＦ−αはＴＮＦ−α変換酵素(ＴＡＣＥ)によって活性のある可溶型のＴＮＦ−αに切断される(Nature、385,729-733,1997)。ＴＮＦ−αの生産はｃＡＭＰの細胞質内濃度の増加に伴って減少する。ホスホジエステラーゼ４(phosphodiesterase 4; PDE4)の阻害はｃＡＭＰの細胞質内濃度を増加させるため、ロリプラム(ｒｏｌｉｐｒａｍ)、シロミラスト(ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ)及びロフルミラスト(ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ)のようなＰＤＥ４阻害剤はＴＮＦ−αの生産を減少させる(Curr. Pharm. Design, 8, 1255-1296, 2002)。アデノシン受容体Ａ２ａはアデニル酸シクラーゼ、そのアゴニスト(ａｇｏｎｉｓｔ)であるＣＧＳ２１６８０及びＮＥＣＡなどと提携してＴＮＦ−αの合成を阻害する(Drug Devel. Res., 45, 103-112,1998)。ＮＦκＢの信号伝逹に連関したＮＩＫ、ＩＫＫ及びＰＫＢなどのキナーゼの活性が阻害されると、ＴＮＦ−αの生産を抑制すると知られている。ＢＭＳ−３４５５４１のようなＩＫＫ阻害剤は、ＩκＢのリン酸化及びＮＦκＢ依存性転写を阻害する(J. Biol. Chem., 278, 1450-1456, 2003)。５−アミノサリチル酸は炎症性腸疾患(ＩＢＤ)の治療のために服用する際、ＩＫＫを阻害すると知られている。通常的な非ステロイド性抗炎症薬であるアスピリンも過量服用時ＩＫＫを阻害すると知られている(Nature,396, 77-80,1998)。ｐ３８及びｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ(ＪＮＫ)のようなＭＡＰキナーゼ の阻害はＴＮＦ−αの生産を抑制する。ＶＸ−７４５及びＳＢ２０３５８０のようなｐ３８阻害剤は、ＬＰＳとともに使用した場合、細胞内におけるＴＮＦ−αの生産を阻害し、関節リウマチの動物モデルで治療効果を示した(Curr. Opin. Investig. Drugs, 566-571, 2003)。サリドマイド(ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ)は、細胞段階でのＴＮＦ−αの合成を微弱な阻害作用を示すが、これはＴＮＦ−α ｍＲＮＡを不安定にすることによりＴＮＦ−αの生産を阻害することによる(Clin. Exp. Immunol., 110, 151-154, 1997)。ステロイドもＴＮＦ−αの生産を強力に阻害する(J. Exp. Med., 172, 391-394, 1990)。
【０００６】
ＴＮＦ−αが炎症及び免疫作用において中心的役割を果すことから、ＴＮＦ−αの生物学的活性及び生産を阻害する薬剤は、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、敗血症、内毒素性ショック、肝炎並びに1型糖尿病などの様々な疾患に対する治療効果を示す。これらの薬剤のうち一部は作用機構及び物理化学的特性によって他の薬剤より一層効果的であることが確認されている。例えば、ロフルミラスト及びシロミラストのようなＰＤＥ４阻害剤はＣＯＰＤのために開発されている。一方、抗ＴＮＦ−α生物製剤は、当初は関節リウマチに対して処方されたが、強直性脊椎炎、乾癬及びクローン病などに対する処方などにその治療範囲が拡大されている。５−アミノサリチル酸及びスルファサラジンは、軽度の炎症性腸疾患の治療に用いられる一方、ステロイド及び抗ＴＮＦ−α生物製剤は重症の場合に処方されている。ＰＤＥ４阻害剤を用いて炎症性腸疾患を治療する試みが行われている(Ann. Rev. Med. Chem., 38, 141-152, 2003)。ＶＸ−７０２のようなｐ３８阻害剤はヒト関節リウマチに対して評価されたが、ＭＡＰキナーゼ阻害剤の治療的有用性に対してはまだ確認されていない(Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 8, 421-430, 2005)。ステロイド類は、多様な種類の免疫疾患に対し初期には効果的であるが、副作用のため長期間にわたる使用は厳しく制限されている。
【０００７】
インフリキシマブ、アダリムマブ 及びエタネルセプトのような抗ＴＮＦ−α生物製剤は、関節リウマチ及び乾癬などの免疫疾患の治療に広く用いられており、このようなタンパク質薬剤は一般的に高価で、且つ、注射のみによって投与されている。これに関連し、費用面及び注射なしで投与できる便宜を図るために、ＴＮＦ−αの作用または生産を阻害する低分子薬剤の開発の必要性が強調されている。
【０００８】
【非特許文献１】Trends Cell. Biol., 5, 392-399, 1995
【非特許文献２】J. Med. Chem., 42, 2295-2314, 1999
【非特許文献３】Am. J. Respir.Crit. Care Med., 153, 633-637, 1996
【非特許文献４】Lupus, 11, 102-108, 2002
【非特許文献５】Hepatogastroenterology., 47,1675-1679. 2000
【非特許文献６】レミケードＴＭ(インフリキシマブ)処方情報、セントコア社、２００５年９月
【非特許文献７】ヒュミラＴＭ(アダリムマブ )処方情報、Ａｂｂｏｔｔ研究所、２００５年１０月
【非特許文献８】エンブレルＴＭ(エタネルセプト)処方情報、イミュネクス社、２００５年７月
【非特許文献９】Nature、385,729-733,1997
【非特許文献１０】Curr. Pharm. Design, 8, 1255-1296, 2002
【非特許文献１１】Drug Devel. Res., 45, 103-112,1998
【非特許文献１２】J. Biol. Chem., 278, 1450-1456, 2003
【非特許文献１３】Nature, 396,, 77-80,1998
【非特許文献１４】Curr. Opin. Investig. Drugs, 5, 566-571, 2003
【非特許文献１５】Clin. Exp. Immunol., 110, 151-154,1997
【非特許文献１６】J. Exp. Med., 172, 391-394, 1990
【非特許文献１７】Ann. Rev. Med. Chem., 38, 141-152, 2003
【非特許文献１８】Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 8, 421-430, 2005
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本発明の目的は、ＴＮＦ−αまたはＰＤＥ４の生産を効果的に阻害する新規化合物、その製造方法、及びそれを含む薬学組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、下記式Iの２−シクロペンテン−１−オンオキシム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩または組成物、及びＴＮＦ−αまたはＰＤＥ４により媒介される炎症性及び兔疫性疾患におけるこれらの治療効果に関する実施態様を提供する。本発明はまた下記式Iの化合物の合成のための製造方法を提供する。
【化１】
【発明の効果】
【００１１】
本発明による式Iの２−シクロペンテン−１−オンオキシム誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＴＮＦ−αまたはＰＤＥ４の生産を阻害することによって、ＴＮＦ−αまたはＰＤＥ４により媒介される炎症性または免疫性の疾患に対する治療効果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の実施態様では、Ｒ１が線形または分枝型のＣ１−Ｃ１０アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、Ｒ２が置換基を有するか又は有しない芳香族基である式Iの化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Iの化合物が、ＴＮＦ−αを生産するように刺激された細胞でＴＮＦ−αの生産を阻害することを立証する。また、式Iの化合物がホスホジエステラーゼ(phosphodiesterase)４のアイソザイム(ｉｓｏｚｙｍｅ)を強く阻害することを立証する。
【００１３】
本発明のまた他の実施態様では、式Iの化合物がＴＮＦ−αの生体内生産を阻害し、動物モデルにおいて炎症性または兔疫性反応を抑制することを立証する。従って、式Iの化合物はＴＮＦ−αまたはＰＤＥ４によって媒介された炎症性または兔疫性疾患の予防及び治療に有効である。前記疾患の例としては、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、敗血症、内毒素性ショック、肝炎、及び1型糖尿病などが挙げられる。
【００１４】
式Iの化合物は、その化合物内の酸性または塩基性基の存在有無に応じて、当量の水酸化カリウム、水酸化ナトリウム 、塩酸、メタンスルホン酸及びクエン酸など薬学的に許容可能な酸または塩基で中和して、薬学的に許容可能な塩に転換させることができる。式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は薬学的に許容可能な補助成分とともに投与され得、この時、前記補助成分としてはクエン酸、塩化ナトリウム、酒石酸、ステアリン酸、でんぷん、ゼラチン、滑石、ゴマ油 、アスコルビン酸、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、ポリプロピレングリコール、甘味料、防腐剤、水、エタノール、酸化チタン、重炭酸ナトリウム、ケイ化微結晶性セルロース及び大豆レシチンなどが含まれるが、これらに限定されない。式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、錠剤、散剤、顆粒、硬カプセル剤、軟カプセル剤 、経口懸濁液、吸入用散布液、注射剤、局所用クリーム、経皮貼布など様々な投与形態に剤形化することができる。式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、患者の兆候、症状または調子に応じて、一日当り１００ｍｇ／ｋｇ体重以下、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ体重以下でヒトまたは動物に投与することができる。
【００１５】
本発明の好適な実施態様では、次のように好ましい式Iの化合物を提供する：
式Iにおいて、Ｒ１が線形または分枝型のＣ１−Ｃ６アルキル、シクロペンチルまたはシク
ロヘキシルであり、Ｒ２が置換基を有するか又は有しない芳香族基であり、前記芳香族基はフェニル、ピリジル、ナフチル、インドリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ジベンゾフラニルまたはチアントレニルから選ばれる。
【００１６】
本発明の他の好適な実施態様では、次のようなより好ましい式Iの化合物を提供する：
式Iにおいて、Ｒ１が線形または分枝型のＣ１−Ｃ６アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ２がピリジル、ナフチル、インドリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ジベンゾフラニル及びチアントレニルから選ばれる芳香族基、または下記化学式に表すように、置換基を有するフェニル基を示す化合物：
【化２】
前記式中、Ｒ３〜Ｒ７は、それぞれ独立的にヒドリド、線形または分枝型のＣ１−Ｃ９アルキル、アルケニル 、ハロアルキル 、アリール、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、メチレンジオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ベンジルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−イミノアルキルまたはＮ−(Ｎ−ヒドロキシ−イミノアルキル)アミノから選ばれる。
【００１７】
本発明のまた他の好適な実施態様では、次のような更に好ましい具体的な式Iの化合物を提供する：
３−シクロペンチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３,４−ジフルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル )−３−シクロペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３−ニトロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(４−メチル−３−ニトロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３−メトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛４−メトキシ−３−(メトキシメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−｛４−(ベンジルオキシ)フェニル｝−３−シクロペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(トリフルオロメトキシ)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−シアノフェニル)−３−シクロペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−シアノ−４−フルオロフェニル )−３−シクロペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛５−(１Ｈ)−インドリル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(６−メトキシナフチル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(４−ビニルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(４−ジベンゾフラニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(２−チアントレニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３−カルバモイルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(メチルチオ)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(メチルスルホニル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(ヒドロキシメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛４−(ヒドロキシメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロヘキシル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル )−３−シクロヘキシル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロヘキシル−２−(３−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロヘキシル−２−(３,４−ジフルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロヘキシル−２−(３−ニトロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロヘキシル−２−(３−メトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(４−フルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(２−フルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(２、４−ジフルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−ブロモフェニル)−３−ブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−ニトロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−エトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−メトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛４−(トリフルオロメトキシ)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(ヒドロキシメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−アミノフェニル)−３−ブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(エトキシカルボニル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−カルボキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(４−カルボキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−ジメチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−メチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(４−ブチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−フルオロ−４−フェニルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(トリフルオロメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛４−(メタンスルフィニル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛４−(メタンスルホニル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイル)アミノフェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(１−Ｎ−ヒドロキシイミノエチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(Ｎ−ヒドロキシイミノメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(２−ベンゾ［ｂ］チエニル)−３−ブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ペンチル−２−フェニル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(４−フルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−フルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,５−ジフルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−ニトロフェニル)−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ペンチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(４−ビフェニル)−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ペンチル−２−｛４−(トリフルオロメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(１−ナフチル)−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ペンチル−２−(３−ピリジル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ペンチル−２−(３−チエニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(４−フルオロフェニル )−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−ニトロフェニル)−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−エチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−エチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(４−フルオロフェニル )−３−メチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−メチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(４−フルオロフェニル )−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−イソブチル−２−(３−ニトロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−シアノフェニル)−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−フルオロ−４−ｎ−ノニルフェニル)−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；及び
２−(３−ブトキシフェニル)−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム。
【００１８】
本発明で用いられる用語及び略語を下記表１に示した。
表１ 本発明に用いられた用語及び略語の定義
【表１】
【００１９】
式Iの化合物の合成
式Iの化合物は下記反応式１に要約された方法を用いてように製造することができる。但し、Ｒ１及びＲ２は前記式Iで定義された通りである。場合によって、下記反応式１の実施の際に若干の修正を加えることがあり得、このような修正は通常の当業者にとって自明なものである。
【化３】
【００２０】
２−シクロペンテン−１−オン誘導体(Ａ)を、四塩化炭素中のトリエチルアミンまたはピリジンとのハロゲンとの複合体で処理することによりハルロゲン化させ、２−ハロシクロペンテン−１−オン(Ｂ)を得る(Tetrahedron Lett., 33, 917-920, 1992)。前記ハロゲン化物を芳香族ボロン酸と鈴木カップルリング(Suzuki coupling)させてカップルリング化合物(Ｃ)を得、これをピリジン中でヒドロキシルアミン塩酸塩との反応により縮合させて式Iの化合物を得る (Chem. Rev., 95, 2457-2483, 1995)。
【化４】
【００２１】
前記反応式１の２−シクロペンテン−１−オン誘導体(Ａ)は、上記反応式２に示されたそれぞれ異なる三つの方法によって製造することができる。一つの方法は、アルキルまたはシクロアルキル金属(Ｍ＝Ｌｉ、ＭｇＢｒまたはＭｇＣｌ)試薬を２−シクロペンテン−１−オンに加えた後、得られたアリルアルコールにクロロクロム酸ピリジニウム (ＰＣＣ)を用いる酸化的転位反応(oxidative rearrangement)を行い、２−シクロペンテン−１−オン誘導体(Ａ)を得る(Tetrahedron Lett., 30, 1033-1036, 1989)。もう一つの方法は、３−エトキシ−２−シクロペンテン−１−オンまたは３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オンをアルキルーまたはシクロアルキル金属(Ｍ＝Ｌｉ、ＭｇＢｒまたはＭｇＣｌ)と反応させた後、得られた添加生成物を塩酸で処理してシクロペンテン−１−オン誘導体に転換させる方法である(J. Am. Chem.Soc.,110, 4625-4633, 1988)。三番目の方法は、アルキルーまたはシクロアルキル銅酸化物の、３−アルコキシ−２−シクロペンテン−１−オンへの１,４−添加反応をヘキサメチルホスホルアミド(ＨＭＰＡ)の存在下で塩化トリメチルシリル(ＴＭＳＣｌ)を用いて促進させた後、得られた添加生成物を塩酸で処理して２−シクロペンテン−１−オン誘導体(Ａ)に転換させる方法である(Tetrahedron,45, 349-362, 1989)。
【００２２】
別の方法としては、式Iの化合物はまた下記反応式３に示すように製造することができ、この時、主要中間体であるシクロペンテン−１−オン誘導体(Ｃ)はアルキン(Ｄ)とエチレンとの分子間ポーソン・カンド型反応(intermolecular Pauson-Khand reaction)によって得ることができる(Angew. Chem. Int. Ed., 39, 636-638, 2000；及びここに記載された引用文献)。アルキン(Ｄ)はアルキンとハロゲン化アリールとのパラジウム触媒カップルリングによって合成され得る(Chem. Rev.,103, 1979-2017, 2003)。アルキン(Ｄ)のポーソン・カンド反応はプロモーター(ｐｒｏｍｏｔｅｒ)として非化学量論的量のジコバルトオクタカルボニル及びジメチルスルホキシドの存在下で高圧の一酸化炭素及びエチレンを用いて行うことができる。シクロペンテノン(Ｃ)はその後前記反応式１によって式Iの化合物に転換される。
【化５】
式Iの化合物を下記のように製造したが、本発明の化合物の範囲が下記のような化合物に限定されるわけではない。これらの化合物は単に例示に過ぎない。
【実施例】
【００２３】
実施例１：
標題化合物３−シクロペンチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを下記のような４段階からなる方法によって製造した。
【化６】
【００２４】
段階１(３−シクロペンチル−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
臭化銅ジメチルスルフィド８００ｍｇを−７８℃に保持されたテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)１００ｍｌ中で攪拌して得られた懸濁液に、２.０Ｍシクロペンチルマグネシウムクロリド含有のジエチルエーテル２４ｍｌ及びヘキサメチルリン酸アミド(ＨＭＰＡ)８ｍｌを不活性雰囲気下で順次に加えた。前記混合物に塩化トリメチルシリル(ＴＭＳＣｌ)５.４ｍｌ及び３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン４.３ｇ含有ＴＨＦ２０ｍｌとの混合溶液を加えた。この反応混合物を徐々に室温に昇温し、３時間攪拌した後、ここに１０％ＨＣｌ水溶液５０ｍｌを加えた。結果生成物をさらに１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１)で精製してオイル状の３−シクロペンチル−２−シクロペンテン−１−オン４.５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ5.94 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.77-1.5 (m, 6H).
【００２５】
段階２(３−シクロペンチル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
３−シクロペンチル−２−シクロペンテン−１−オン４.３５ｇを四塩化炭素５０ｍｌ中で攪拌して得られた溶液に、ヨウ素１５ｇ及びピリジン２.４ｍｌを加えた後、一晩中攪拌した。得られた反応生成物をまずジエチルエーテルで希釈した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝６：１)で精製してオイル状の３−シクロペンチル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オン４ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ3.23 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.55 (m, 2H).
【００２６】
段階３(３−シクロペンチル−２−(４−フルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
３−シクロペンチル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オン６５ｍｇ、４−フルオロフェニルボロン酸４０ｍｇ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム１０ｍｇ、トルエン４ｍｌ、エタノール２ｍｌと２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液１.５ｍｌとの混合物を８０℃で一晩中攪拌して、鈴木カップリング反応を行った。この反応生成物を酢酸エチルで希釈させた後、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させてから濾過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１)で精製して固相の３−シクロペンチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オン５２ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.22 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.64 (m, 4H).
【００２７】
段階４(３−シクロペンチル−２−(４−フルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシムの合成)：
３−シクロペンチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オン５０ｍｇとヒドロキシルアミン塩酸塩２０ｍｇとの混合物をピリジン５ｍｌ中に加え６０℃で一晩中攪拌した。減圧下でピリジンを除去した後、残渣を酢酸エチル及び１０％ＨＣｌ水溶液で抽出した。分離した有機層を重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ (シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１)で精製して固相の３−シクロペンチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム４０ｍｇを得た。
mp = 204-205 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.24 7.19 (m, 2H), 7.11 7.04 (m, 2H), 6.73 (bs, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.55 (m, 4H); APCI MS: m/z 260.1 (M+1).
【００２８】
実施例２〜２２：
下記表２に提示された化合物を前記実施例１と類似する方法により製造した。次のアリールまたはヘテロアリールボロン酸は実施例２〜２２の製造の段階３において鈴木カップリング反応のために採択された：３,４−ジフルオロフェニルボロン酸(実施例２)、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸(実施例３)、３−ニトロフェニルボロン酸(実施例４)、４−メチル−３−ニトロフェニルボロン酸(実施例５)、３,４-ジメトキシフェニルボロン酸(実施例６)、３−メトキシフェニルボロン酸(実施例７)、４−メトキシ-３−メトキシメチルフェニルボロン酸 (実施例８)、４−ベンジルオキシフェニルボロン酸(実施例９)、３,４−メチレンジオキシフェニルボロン酸(実施例１０)、３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(実施例１１)、３−シアノフェニルボロン酸(実施例１２)、３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸(実施例１３)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル−３−ボロン酸ピナコールエステル(実施例１４)、３−ジメチルアミノフェニルボロン酸(実施例１５)、５−インドールボロン酸(実施例１６)、６−メトキシ−２−ナフタレンボロン酸(実施例１７)、４−ビニルベンゼンボロン酸(実施例１８)、ジベンゾフラン−４−ボロン酸(実施例１９)、チアントレン−１−ボロン酸(実施例２０)、ベンズアミド−３−ボロン酸(実施例２１)、及び３−メチルチオフェニルボロン酸(実施例２２)。実施例２〜２２の化合物のスペクトルデータを融点とともに下記表２に示した。
【００２９】
表２ 実施例２〜２２に関する物理的特性データ
【化７】
【表２】
【表３】
【００３０】
実施例２３：
３−シクロペンチル−２−(３−メチルスルホニルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム：
【化８】
３−シクロペンチル−２−(３−メチルチオフェニル)−２−シクロペンテン−１−オン１２０ｍｇ含有ＴＨＦ／メタノール／水の１：１：１混合溶液１２ｍｌにオキソン（登録商標）８００ｍｇを加えた後、反応混合物を３時間攪拌した。その後、反応生成物を減圧濃縮して水／酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ (シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１)で精製し、３−シクロペンチル−２−(３−メチルスルホニルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オン１２０ｍｇを得た。これを、前記実施例１の段階４に提示された方法と類似の工程により、ヒドロキシルアミン塩酸塩で縮合反応させて固相の３−シクロペンチル−２−(３−メチルスルホニルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム８０ｍｇを得た。
mp = 164-165 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.90 7.85 (m, 2H), 7.62 7.52 (m, 2H), 7.19 (bs, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.58 (m, 4H); APCI MS: m/z 320.1 (M+1)
【００３１】
実施例２４：
３−シクロペンチル−２−(３−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム：
【化９】
３−シクロペンチル−２−(３−メトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム(実施例７)２７ｍｇをジクロロメタン５ｍｌ中で−７８℃で攪拌して得られた溶液に、１.０Ｍ三臭化ホウ素含有のヘキサン溶液０.５ｍｌを不活性雰囲気下で滴下した。この反応混合物を２時間攪拌した後、徐々に室温に昇温させた。その後、反応生成物を飽和炭酸ナトリウム水溶液に加えて酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ (シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１)で精製し、固相の３−シクロペンチル−２−(３−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム１２ｍｇを得た。
mp = 207-209 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.26 7.21 (m, 2H), 6.79 6.70 (m, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.54 (m, 4H); APCI MS: m/z 258.1 (M+1).
【００３２】
実施例２５：
３−シクロペンチル−２−(３−ヒドロキシメチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム：
【化１０】
３−シクロペンチル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オン１２０ｍｇ、３−ホルミルフェニルボロン酸８０ｍｇとテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム２０ｍｇとの混合物をトルエン８ｍｌ、エタノール４ｍｌ及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液４ｍｌ中で８０℃で一晩中攪拌した。その後、反応生成物を酢酸エチルで希釈して食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ (シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１)で精製し、３−シクロペンチル−２−(３−ホルミルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オン７０ｍｇを得た。３−シクロペンチル−２−(３−ホルミルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンをベンゼンの中で一滴の酢酸及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１００ｍｇと共に７０−８０℃で２時間攪拌した。その後、反応生成物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加えて酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ (シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１)で精製し、３−シクロペンチル−２−(３−ヒドロキシメチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オン４０ｍｇを得た。これを、前記実施例１の段階４に提示された方法と類似する方法により、ヒドロキシルアミン塩酸塩で縮合反応させて固相の３−シクロペンチル−２−(３−ヒドロキシメチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム２０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ8.75 (bs, 1H), 7.40 7.29 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.55 (m, 4H).
【００３３】
実施例２６：
３−シクロペンチル−２−(４−ヒドロキシメチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム：
【化１１】
標題化合物を前記実施例２５と類似する方法により製造した。但し、実施例２５で用いられた３−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに実施例２６では４−ホルミルフェニルボロン酸を用いた。
mp = 187-190 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.79 (bs, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.55 (m, 4H); APCI MS: m/z 272.2 (M+1)
【００３４】
実施例２７：
標題化合物３−シクロヘキシル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを下記のような４段階からなる方法により製造した。
【化１２】
【００３５】
段階１(３−シクロヘキシル−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
２.０Ｍシクロヘキシルマグネシウムクロリド含有ジエチルエーテル４５ｍｌ及びジエチルエーテル１５ｍｌを０℃で攪拌して得られた溶液に２−シクロペンテン−１−オン４.８ｇが溶解されたジエチルエーテル１０ｍｌを不活性雰囲気下で滴下した。反応混合物を１時間攪拌した後、室温に昇温させた。これを飽和塩化アンモニウム水溶液に加えて酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣を適量のセラットの存在下で塩化メチレン１００ｍｌ中でクロロクロム酸ピリジニウム(ＰＣＣ)１５ｇと４時間反応させた。反応生成物をジエチルエーテル１００ｍｌで希釈し、シリカゲルパッドを通して濾過した。ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ (シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝５：１)で精製してオイル状の３−シクロヘキシル−２−シクロペンテン−１−オン１.５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ5.93 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.91-1.19 (m, 10H).
【００３６】
段階２(３−シクロヘキシル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
３−シクロヘキシル−２−シクロペンテン−１−オン１.０５ｇを四塩化炭素２０ｍｌ中で攪拌して得られた溶液に、アイオダイン５ｇ及びピリジン０.６ｍｌを順次に加えた後、混合物を一晩中攪拌した。反応生成物をジエチルエーテルで希釈した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、残渣を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝６：１)で精製してオイル状の３−シクロヘキシル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オン８５０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ2.81 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.90-1.20 (m, 10H).
【００３７】
段階３(３−シクロヘキシル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
３−シクロヘキシル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オン１６０ｍｇ、４−フルオロフェニルボロン酸１００ｍｇ及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム２５ｍｇをトルエン５ｍｌ、エタノール２.５ｍｌ及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液２ｍｌ中で８０℃で一晩中攪拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈して食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１)で精製してオイル状の３−シクロヘキシル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オン１２０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ7.18 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.821.20 (m, 10H).
【００３８】
段階４(３−シクロヘキシル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシムの合成)：
３−シクロヘキシル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オン１２０ｍｇとヒドロキシルアミン塩酸塩６０ｍｇとの混合物をピリジン１０ｍｌに加え６０℃で一晩中攪拌した。減圧下でピリジンを除去後、残渣を酢酸エチルに溶かして１０％ＨＣｌ水溶液で洗浄した。分離した有機層を重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、再結晶化方法(酢酸エチル−ヘキサン)で精製して固相の３−シクロヘキシル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム４０ｍｇを得た。
mp = 173-176 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.20 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.78 (bs, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.75 1.16 (m, 10H); APCI MS: m/z 274.2 (M+1).
【００３９】
実施例２８〜３２：
下記表３に提示された化合物を前記実施例２７と類似する方法により製造した。次のようなフェニルボロン酸は実施例２８〜３２の製造において段階３における鈴木カップリング反応のために採択された：３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸(実施例２８)、３−フルオロフェニルボロン酸(実施例２９)、３、４−ジフルオロフェニルボロン酸(実施例３０)、３−ニトロフェニルボロン酸(実施例３１)及び３−メトキシフェニルボロン酸(実施例３２)。実施例２８〜３２の化合物のスペクトルデータを融点と共に下記表３に提示した。
【００４０】
表３ 実施例２８〜３２に関する物理的特性データ
【化１３】
【表４】
【００４１】
実施例３３：
標題化合物３−ブチル−２−(４−フルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを下記のような４段階からなる方法により製造した。
【化１４】
【００４２】
段階１(３−ブチル−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
３−エトキシ−２−シクロペンテン−１−オン６９０ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌ中で攪拌して得られた溶液に、２.５Ｍｎ−ブチルリチウム含有ヘキサン３ｍｌを０℃で不活性雰囲気下で滴下した。反応混合物を室温に昇温させた後、２時間攪拌した。３Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて前記反応完了した後、反応生成物を更に１０分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝５：１)で精製してオイル状の３−ブチル−２−シクロペンテン−１−オン４４０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ5.95 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.41 (m, 4H),
1.57(m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
【００４３】
段階２(３−ブチル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
３−ブチル−２−シクロペンテン−１−オン４００ｍｇを四塩化炭素１０ｍｌ中で攪拌して得られた溶液にアイオダイン１ｇ及びピリジン０.３ｍｌを加えた。一晩中攪拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝５：１)で精製してオイル状の３−ブチル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オン５００ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ2.77 (m, 2H), 2.59 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【００４４】
段階３(３−ブチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
３−ブチル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オン５００ｍｇ、４−フルオロフェニルボロン酸３２０ｍｇ及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム９０ｍｇを結合し、トルエン２０ｍｌ、エタノール１０ｍｌ及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌ中で８０℃で一晩中攪拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈した後、食塩水で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ (シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝５：１)で精製してオイル状の３−ブチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オン４２０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.21 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【００４５】
段階４(３−ブチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシムの合成)：
３−ブチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オン１００ｍｇとヒドロキシルアミン塩酸塩５０ｍｇとの混合物をピリジン１０ｍｌ中に加え６０℃で一晩中攪拌した。減圧下でピリジンを除去後、残渣を酢酸エチル及び１０％塩酸水溶液で抽出した。分離した有機層を重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、再結晶化方法(ヘキサン／酢酸エチル)で精製して固相の３−ブチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム８０ｍｇを得た。
mp = 115-116 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.20 (m, 2H), 7.07 (m, 2H),
2.79 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.26 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H); APCI MS: m/z 248.2 (M+1).
【００４６】
実施例３４〜６４(実施例４１、及び４７〜４９は除く)：
当該化合物を前記実施例３３と類似する方法により製造した。次のようなアリールまたはヘテロアリールボロン酸は実施例３４〜６４の工程において段階３における鈴木カップリング反応のために採択された：３,４−ジフルオロフェニルボロン酸(実施例３４)、２−フルオロフェニルボロン酸(実施例３５)、２、４−ジフルオロフェニルボロン酸(実施例３６)、３−ブロモフェニルボロン酸(実施例３７)、３,４−ジクロロフェニルボロン酸(実施例３８)、３−ニトロフェニルボロン酸(実施例３９)、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸(実施例４０)、３−エトキシフェニルボロン酸(実施例４２)、３,４-ジメトキシフェニルボロン酸(実施例４３)、３−メトキシフェニルボロン酸(実施例４４)、３,４−メチレンジオキシフェニルボロン酸(実施例４５)、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(実施例４６)、３−アミノフェニルボロン酸(実施例５０)、３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸(実施例５１)、３−カルボキシフェニルボロン酸(実施例５２)、４−カルボキシフェニルボロン酸(実施例５３)、３,４−ジメチルフェニルボロン酸(実施例５４)、３−メチルベンゼンボロン酸(実施例５５)、４−ブチルフェニルボロン酸(実施例５６)、３−フルオロ−４−ビフェニルボロン酸(実施例５７)、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(実施例５８)、４−メタンスルフィニルベンゼンボロン酸(実施例５９)、４−メタンスルホニルベンゼンボロン酸(実施例６０)、３−アセトアミドベンゼンボロン酸(実施例６１)、３−アセチルベンゼンボロン酸(実施例６２)、３−ホルミルベンゼンボロン酸(実施例６３)及びベンゾチオフェン−２−ボロン酸(実施例６４)。実施例３４〜６４の化合物のスペクトルデータを融点と共に下記表４に示した。
【００４７】
実施例４１：
３−ブチル−２−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム：
３−ブチル−２−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム(実施例４０)２０ｍｇをジクロロメタン５ｍｌ中で攪拌して得られた溶液に、１.０Ｍ三臭化ホウ素含有ヘキサン０.５ｍｌを０℃で不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を２時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１)で精製して３−ブチル−２−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム１１ｍｇを得た。実施例４１の化合物のスペクトルデータを融点と共に下記表４に示した。
【００４８】
実施例４７：
３−ブチル−２−(３−ヒドロキシメチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム：
３−ブチル−２−(３−ヒドロキシメチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを前記実施例２５で行った工程と類似の工程で製造した。但し、実施例４７では、実施例２５の３−シクロペンチル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オンの代わりに３−ブチル−２−ヨード−２−シクロペンテン−１−オンを用いた。実施例４７の化合物のスペクトルデータを融点と共に下記表４に示した。
【００４９】
実施例４８：
３−ブチル−２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム：
３−ブチル−２−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム(実施例４３)を前記実施例４１と類似する方法により脱メチル反応させて３−ブチル−２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを得た。実施例４８の化合物のスペクトルデータを融点と共に下記表４に示した。
【００５０】
実施例４９：
３−ブチル−２−(３−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム： ３−ブチル−２−(３−メトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム(実施例４４)を前記実施例４１と類似する方法により脱メチル反応させて３−ブチル−２−(３−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを得た。実施例４９の化合物のスペクトルデータを融点と共に下記表４に示した。
【００５１】
表４ 実施例３４〜６４に関する物理的特性データ
【化１５】
【表５】
【表６】
【表７】
【００５２】
実施例６５：
標題化合物２−(４−フルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを下記のような４段階からなる方法により製造した。
【化１６】
【００５３】
段階１(３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
マグネシウム２.５ｇをジエチルエーテル１００ｍｌ中で攪拌して得られた懸濁液に、１−ブロモペンタン１０ｍｌを室温で不活性雰囲気下で加えた。１時間後、前記混合物に２−シクロペンテン−１−オン５ｍｌを徐々に加え、反応混合物を更に２時間攪拌した後、これを飽和塩化アンモニウム水溶液に加えて酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣を適量のセリット存在下でジクロロメタン１００ｍｌ中でＰＣＣ １０ｇと３時間反応させた。反応生成物をジエチルエーテル１００ｍｌで希釈した後、シリカゲルパッドを通して濾過した。その後、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１)で精製してオイル状の３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オン１.５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ5.92 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.32 (m, 4H), 0.88 (m, 3H).
【００５４】
段階２(２−ヨード−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オン１.０ｇを四塩化炭素２０ｍｌ中で攪拌して得られた溶液に、アイオダイン１.５ｇ及びピリジン１ｍｌを順次に加えた。反応混合物を一晩中攪拌した後、ジエチルエーテルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム及び食塩水で順次洗浄した上、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。その後、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝７：１)で精製してオイル状の２−ヨード−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オン７７０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ2.76 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.37 (m, 4H), 0.92 (m, 3H).
段階３(２−(４−フルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
２−ヨード−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オン２.４５ｇ、４−フルオロフェニルボロン酸１.５ｇとテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム２５０ｍｇとの混合物をトルエン５０ｍｌ、エタノール２５ｍｌ及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液２５ｍｌ中で８０℃で一晩中攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び食塩水で抽出した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝５：１)で精製して２−(４−フルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オン２.１８ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.22 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.28 (m, 4H), 0.87 (m, 3H).
【００５５】
段階４(２−(４−フルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシムの合成)：
２−(４−フルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オン２.１８ｇとヒドロキシルアミン塩酸塩８００ｍｇとの混合物をピリジン１００ｍｌ中に加え６０℃で一晩中攪拌した。減圧下でピリジンを除去後、残渣を酢酸エチル及び１０％塩酸水溶液で抽出した。分離した有機層を重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、再結晶化方法(酢酸エチル−ヘキサン)で精製して２−(４−フルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム２ｇを得た。
mp = 101-102 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ9.08 (bs, 1H), 7.19 (m, 2H),
7.04 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.24 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.22 (m, 4H), 0.84 (t, J = 6.9 Hz, 3H); APCI MS: m/z 262.2 (M+1).
【００５６】
実施例６６〜７７：
下記表に示した化合物を前記実施例６５と類似する方法により製造した。次のようなアリールまたはヘテロアリールボロン酸が実施例６６〜７７の工程において段階３における鈴木カップリング反応のために採択された：フェニルボロン酸(実施例６６)、３−フルオロフェニルボロン酸(実施例６７)、３,４−ジフルオロフェニルボロン酸(実施例６８)、３、５−ジフルオロフェニルボロン酸(実施例６９)、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸(実施例７０)、３−ニトロフェニルボロン酸(実施例７１)、３,４,５−トリメトキシフェニルボロン酸(実施例７２)、４−ビフェニルボロン酸(実施例７３)、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(実施例７４)、２−ナフタレンボロン酸(実施例７５)、ピリジン−３−ボロン酸１,３−プロパンジオール環状エステル(実施例７６)及びチオフェン−３−ボロン酸(実施例７７)。実施例６６〜７７の化合物のスペクトルデータを融点と共に下記表５に示した。
【００５７】
表５ 実施例６６〜７７に関する物理的特性データ
【化１７】
【表８】
【表９】
【００５８】
実施例７８：
標題化合物２−(４−フルオロフェニル)−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを下記のような４段階からなる方法により製造した。
【化１８】
【００５９】
段階１(３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
２−シクロペンテン−１−オン１ｍｌをジエチルエーテル２０ｍｌ中で０℃で攪拌して得られた溶液に２.０Ｍプロピルマグネシウムクロリド含有ジエチルエーテル１０ｍｌを不活性雰囲気下で滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、これを飽和塩化アンモニウム水溶液に加えて酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン２０ｍｌに溶かしてＰＣＣ２.７ｇ及び適量のセライトの混合物と共に３時間攪拌した。反応生成物をジエチルエーテル２０ｍｌで希釈した後、シリカゲルパッドを通して濾過した。その後、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ (シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１)で精製してオイル状の３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オン４２０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ5.95 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.41 (m, 4H), 1.63(m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【００６０】
段階２(２−ヨード−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オン４２０ｍｇ含有四塩化炭素１０ｍｌ溶液にアイオダイン２.５ｇ及びピリジン０.４ｍｌを順次に加えた。３時間攪拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１)で精製してオイル状の２−ヨード−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オン６９０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ2.77 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【００６１】
段階３(２−(４−フルオロフェニル)−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
２−ヨード−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オン２３０ｍｇ、４−フルオロフェニルボロン酸１６０ｍｇとテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム４０ｍｇとの混合物をトルエン５ｍｌ、エタノール２.５ｍｌ及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液２.５ｍｌ中で８０℃で一晩中攪拌させた。反応混合物を酢酸エチル及び食塩水で抽出し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝５：１)で精製してオイル状の２−(４−フルオロフェニル )−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オン１７０ｍｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.21 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【００６２】
段階４(２−(４−フルオロフェニル)−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシムの合成)：
２−(４−フルオロフェニル)−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オン１７０ｍｇとヒドロキシルアミン塩酸塩１００ｍｇとの混合物をピリジン２０ｍｌ中に加え６０℃で一晩中攪拌した。減圧下でピリジンを除去後、残渣を酢酸エチル及び１０％塩酸水溶液で抽出した。分離した有機層を重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、再結晶化方法(酢酸エチル−ヘキサン)で精製して２−(４−フルオロフェニル)−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム１００ｍｇを得た。
mp = 165-166 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.24 7.17 (m, 3H), 7.10 7.03 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.25 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H); APCI MS: m/z 234.1 (M+1).
【００６３】
実施例７９：
標題化合物２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを前記実施例７８と類似する方法により製造した。但し、実施例７９の工程では段階３における鈴木カップリング反応のために３,４−ジフルオロフェニルボロン酸を用いた。
【化１９】
mp = 136-137 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.83 (bs, 1H), 7.17 (dt, J = 10.5 and 8.4 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 2.1, 7.8 及び 11.1 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.25 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H); APCI MS: m/z 252.1 (M+1).
【００６４】
前記標題化合物はもう一つの方法である下記のような３段階からなる方法により製造された。
【００６５】
段階１(１、２−ジフルオロ−４−ペント−１−イニルベンゼン)：
ジクロロビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム３００ｍｇ及びヨウ化銅１６０ｍｇをＴＨＦ２００ｍｌ中で攪拌して得られた混合物に、トリエチルアミン７ｍｌ、１,２−ジフルオロ−４−ヨードベンゼン１０ｇ及びペンチン４.５ｍｌを順次に加えた。反応混合物を８時間攪拌した後、シリカゲルパッドを通して濾過した。ろ液を酢酸エチルで希釈した後、１０％塩酸水溶液、水及び食塩水で順次洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、減圧蒸留で精製してオイル状の１、２−ジフルオロ−４−ペント−１−イニルベンゼン７.１５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.19 (ddd, J = 1.8, 7.8 and 10.8 Hz, 1H), 7.14-7.01 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (qt, J = 7.2 and 7.5 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【００６６】
段階２(２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンの合成)：
１,２−ジフルオロ−４−ペント−１−イニルベンゼン１ｇ、Ｃｏ２(ＣＯ)８３８５ｍｇ、ＤＭＳＯ ０.７ｍｌ及びトルエン３５ｍｌ入りの鉄製圧力反応器を一酸化炭素で３回パージ(ｐｕｒｇｅ)させた後、一酸化炭素５ｂａｒ及びエチレン４５ｂａｒの下で密閉し、１６０℃で１２時間攪拌した。反応生成物を冷却し、圧力を解除させた後、セラットパッドを通して濾過した。その後、ろ液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル 、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１)で精製してオイル状の２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オン１.０５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.19 (dt, J = 10.5 and 8.4 Hz, 1H), 7.09(ddd,
J = 2.1, 7.8 及び 11.1 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.50(m, 2H), 1.62 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【００６７】
段階３(２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシムの合成)：
２−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オン１.３６ｇをピリジン２０ｍｌ中でヒドロキシルアミン塩酸塩２.６ｇと縮合反応させて２−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム９８０ｍｇを得た。
【００６８】
実施例８０：
標題化合物２−(３−ニトロフェニル)−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを前記実施例７８と類似する方法により製造した。但し、実施例８０の工程では段階３における鈴木カップリング反応のために３−ニトロフェニルボロン酸が用いられた。
【化２０】
mp = 128-129 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ8.19 8.14 (m, 2H), 7.63 7.52 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.28 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.55 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【００６９】
実施例８１：
３−エチル−２−(４−フルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム：
プロピルマグネシウムクロリドの代わりにエチルマグネシウムクロリドを用い、前記実施例７８の段階１と類似する方法により３−エチル−２−シクロペンテン−１−オンを製造した。その後、３−エチル−２−シクロペンテン−１−オンを出発物質として前記実施例７８と類似する方法によって標題化合物を得た。
【化２１】
mp 168-169 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.24 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.30 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.7 Hz, 3H); APCI MS: m/z 220.1 (M+1).
【００７０】
実施例８２：
標題化合物２−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−エチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを前記実施例８１と類似する方法により製造した。但し、実施例８１では鈴木カップリング反応のために４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３,４−ジフルオロフェニルボロン酸を用いた。
【化２２】
mp = 136-137 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.16 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.31 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
【００７１】
実施例８３：
２−(４−フルオロフェニル )−３−メチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム： プロピルマグネシウムクロリドの代わりに臭化メチルマグネシウムを用い、前記実施例７８の段階１と類似する方法により３−メチル−２−シクロペンテン−１−オンを製造した。その後、３−メチル−２−シクロペンテン−１−オンを出発物質として前記実施例７８と類似する方法によって標題化合物を得た。
【化２３】
mp 170-171 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.26 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.92 (m, 3H); APCI MS: m/z 206.1 (M+1).
【００７２】
実施例８４：
標題化合物２−(３,４−ジフルオロフェニル)−３−メチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシムを前記実施例８３と類似する方法により製造した。但し、鈴木カップリング反応のため、前記実施例８３で用いられた４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３,４−ジフルオロフェニルボロン酸を用いた。
【化２４】
mp = 155-156 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.19 7.10 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.94 (m, 3H).
【００７３】
実施例８５：
２−(４−フルオロフェニル)−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム：ｎ−ブチルリチウムの代わりにｓｅｃ−ブチルリチウムを用い、前記実施例３３と類似する方法により３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンを製造した。その後、３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンを出発物質として前記実施例３３と類似する方法によって標題化合物を合成した。
【化２５】
mp = 154-157 oC; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.22 7.17 (m, 3H), 7.11 7.04 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.93 1.81 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H); APCI MS: m/z 248.1 (M+1).
【００７４】
実施例８６〜９１：
下記表６に示された化合物を前記実施例８５と類似する方法により製造した。実施例８６〜９０の工程において、段階３における鈴木カップリング反応のために次のようなアリールボロン酸が採択された：３,４−ジフルオロフェニルボロン酸(実施例８６)、３,４−メチレンジオキシフェニルボロン酸(実施例８７)、３−ニトロフェニルボロン酸(実施例８８)、３−シアノフェニルボロン酸(実施例８９)、３−フルオロ−４−ｎ−ノニルフェニルボロン酸(実施例９０)、及び３−ｎ−ブトキシフェニルボロン酸(実施例９１)。実施例８６〜９１の化合物のスペクトルデータを融点と共に下記表６に示した。
【００７５】
表６ 実施例８６〜９１に関する物理的特性データ
【化２６】
【表１０】
【００７６】
生物学的評価
本発明の化合物による刺激された免疫細胞におけるＴＮＦ−α生産阻害能を評価した。ＩＣ５０値(ＴＮＦ−α生産の５０％を阻害する濃度)は用量反応曲線から算出した。試験管内(ｉｎ ｖｉｔｒｏ)阻害分析は、陽性対照群としてＰＤＥ４阻害剤であるロリプラム(ｒｏｌｉｐｒａｍ)を用いて行う。また、炎症性または兔疫性疾患の動物モデルにおける本発明の化合物の治療効果を評価した。また、本発明の化合物のＰＤＥ４アイソザイム阻害能も分析した。
【００７７】
ラットＰＢＭＣにおけるＴＮＦ−α生産阻害：
文献(Exp. Geront., 37, 235-247,2002)に提示された方法により、本発明の化合物を対象とし、ラット末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)におけるＴＮＦ−α生産阻害能を評価した。つまり、ＡＣＤ(酸／クエン酸塩／デキストロース)で処理し腹部静脈から採取した、ラット血液６ｍｌをフィコール１０７７(Ｆｉｃｏｌｌ １０７７)６ｍｌ入りのチューブに注意深く加え、チューブを室温で１５００ｒｐｍ(４１５Ｇ)で３０分間遠心分離した。得られた細胞分画(中間分画)をリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)入りの５０ｍｌチューブに懸濁した。このチューブを２０００ｒｐｍ(７３７Ｇ)で５分間遠心分離した。得られたペレットをＰＢＳ６ｍｌ及びフィコール１０７７ ６ｍｌ中で懸濁させ、室温で１５００ｒｐｍ(４１５Ｇ)で３０分間遠心分離し、残りの血漿を除去した。得られた細胞分画をＰＢＳに懸濁させて２０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。このような洗浄工程を２回繰り返した。その後、回収された細胞を１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０ １０ｍｌに懸濁した後、ｍｌ当たり４×１０６細胞を含むように希釈した。細胞懸濁液を９６−ウェルプレートのウェル当たり１００μｌずつ分株し、ここにＤＭＳＯ(ｐｌａｃｅｂｏ)または指定された濃度の本発明の化合物を含むＤＭＳＯ標準溶液１μｌずつを前処理した。前記プレートを５％ ＣＯ２及び９５％ Ｏ２の条件下で３７℃で１時間培養した後、各ウェルに０.１ｕｇ／ｍｌ ＬＰＳ、５Ｕ／ｍｌ ＩＦＮ−γ及び１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ−１６４０ １００μｌを加えた。その後、前記プレートを５％ＣＯ２及び９５％ Ｏ２の条件下で３７℃で１８時間培養させた後、各ウェルから回収された上澄液をＥＬＩＳＡで分析してＴＮＦ−αの水準を測定した。下記表７にはラットＰＢＭＣにおいてＴＮＦ−αの生産を阻害する本発明の化合物における測定された試験管内の活性が要約されている。しかし、このような試験管内阻害データの提供は、化合物の範囲を表７に示されたものに制限するわけではない。
表７ ラットＰＢＭＣにおけるＴＮＦ−αの生産に関する化合物の試験管内の阻害活性
【表１１】
【００７８】
ヒトＰＢＭＣにおけるＴＮＦ−αの生産阻害：
文献(J. Med. Chem.,39, 3238-3240, 1996)に提示された方法により、本発明の化合物を対象とし、ヒトＰＢＭＣにおけるＴＮＦ−αの生産阻害能を評価した。血液をＡＣＤで処理し健康なヒトから新鮮な血液を採取して、前記ラットＰＢＭＣに対して用いられた方法によりヒトＰＢＭＣを分離した。ヒトＴＮＦ−αに対するＥＬＩＳＡ分析は前記ラットＴＮＦ−αＥＬＩＳＡ分析と同様に行った。本発明の化合物はヒト及びラットＰＢＭＣに対して同等な阻害活性を示した。下記表８には本発明の一部の化合物のヒトＰＢＭＣに対する試験管内の阻害活性が要約されている。
表８ ヒトＰＢＭＣにおけるＴＮＦ−α生産に対する化合物の試験管内の阻害活性
【表１２】
【００７９】
ＴＮＦ−α生産に対する生体内阻害：
文献(J. Pharmacol. Exp. Therapeut., 279, 1453-1461, 1996)に提示された方法と類似する方法によって、本発明の化合物を対象とし、ＬＰＳにより刺激されたマウスにおける生体内ＴＮＦ−α生産に対する阻害能を評価した。つまり、一晩中絶食させたマウス(Ｂａｌｂ／ＣまたはＩＣＲ、２５−３０ｇ)に賦形剤(５％トゥイーン８０)と本発明の化合物とを、または賦形剤単独で経口投与(１０ｍｌ／ｋｇ体重)した(０時間)。それから、０.５時間で前記マウスにそれぞれＬＰＳ１００ｍｇを腹腔内投与した後、２時間でＣＯ２で安楽死させた上で腹部静脈から血液を採取した。その後、採取した血液から遠心分離によって分離した血漿をＥＬＩＳＡで分析し、ＴＮＦ−αの水準を測定した。本発明の化合物による生体内ＴＮＦ−α生産の％阻害率は、その化合物を処理したマウスで測定された平均ＴＮＦ−α水準と、賦形剤単独で処理したマウスで測定された平均ＴＮＦ−α水準とを比較して決めた。下記表９に示すように、本発明の化合物はＬＰＳにより刺激されたマウスにおける生体内ＴＮＦ−α生産を強力且つ効果的に阻害し、これはＴＮＦ−α生産に対する試験管内の阻害活性のそれと類似している。
表９ ＬＰＳにより刺激させたマウスにおけるＴＮＦ−α生産に対する化合物の生体内の阻害活性(グループ当たりｎ＝５〜６)
【表１３】
【００８０】
遅延型過敏反応に対する治療効果：
文献(J. Immunol., 171, 3010, 2003)に提示された方法により、本発明の化合物を対象とし、遅延型過敏反応(delayed type hypersensitivity; DTH)のマウスモデルにおける炎症治療の効能を評価した。つまり、Ｂａｌｂ／ｃマウスの腹部を剃った後、９：１アセトン／ＤＭＳＯ(賦形剤)の混合溶液に溶解されている２％オキサゾロンを腹部皮膚に局所投与した(０日)。それから５日後に、２％オキサゾロンを左耳に局所投与してＤＴＨを誘発した。前記賦形剤に溶かした本発明の化合物を、オキサゾロン誘発２時間前及び４時間後に、左耳に２回局所投与した。治療効果はオキサゾロン誘発２４時間後に、穿孔させた左耳(炎症誘発)と右耳(炎症非誘発)との重さを比べて評価した。例えば、実施例４化合物の３％溶液に対しては耳の浮腫の３７％阻害率が確認されたのに対し(ｐ＜０.０５)、５日後にシクロスポリンを９０ｍｇ／ｋｇ用量で２回経口投与したマウスでは７６％阻害率が確認された(ｐ＜０.０１)。各群当たり動物５匹が評価された。
【００８１】
ＤＳＳ−誘導された大腸炎に対する治療効果：
文献(J. Pharmacol. Exp. Therapeut., 292, 22-30, 2000)に基づいて、本発明の化合物を対象とし、マウスでデキストラン硫酸ナトリウム (ＤＳＳ)によって誘導された大腸炎に対する治療効能を評価した。つまり、１６−２０ｇ重さの雌Ｂａｌｂ／ｃマウスを無作為に群別に分けて(各群当たり５〜６匹)一日の間５％ＤＳＳ含有の水を自由に飲ませた。５％トゥイーン８０に溶かした本発明の化合物またはスルファサラジン(sulfasalazine)を１０ｍｌ／ｋｇ用量で一日に二回経口投与した。各動物の臨床活性点数は毎日の便の硬さ、体重及び直腸出血を評価して測定した。本発明の化合物による治療効果が確認された。例えば、実施例４の化合物を１ｍｇ／ｋｇＢＩＤで投与した動物は１１日目に臨床活性点数が対照群(賦形剤＆ＤＳＳ単独)に比べて４３％向上したのに対し(ｐ＜０.０５)、スルファサラジンを５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤで投与した動物においては１９％向上したことが確認された(ｐ＞０.０５)。
【００８２】
Ｕ９３７細胞内ｃＡＭＰ分解に関する試験管内阻害：
発明の化合物を対象とし、細胞でアデニル酸シクラーゼ促進剤であるホルスコリン(ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ)により誘導されたｃＡＭＰの加水分解に対する阻害能を評価した。つまり、９６ウェルプレートにウェル当たり３×１０５のＵ９３７細胞を１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０ ２００μｌの中で３７℃で１０分間培養した後、ＤＭＳＯまたは本発明の化合物のＤＭＳＯ標準溶液を指定された量で処理した。その後、細胞を１０μＭホルスコリンで３７℃で１０分間刺激した。プレートを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。各ウェルから上澄液１２０μｌを注意深く除去し、各ウェルに細胞溶解剤１Ｂ２００μｌを加えた。その後、細胞溶液をｃＡＭＰ ＥＩＡ キット(Amersham Pharmacia Biotech、Kit #RPN225)を用いる酵素免疫測定法(ＥＩＡ)によって分析してｃＡＭＰ水準を測定した。ｃＡＭＰ水準に対する用量反応曲線から本発明の化合物のＩＣ５０を決めた。本発明の化合物はＵ９３７細胞でｃＡＭＰの細胞性分解を強く阻害した。例えば、実施例２化合物のＩＣ５０値は０.１μｇ／ｍｌであり、実施例４化合物のＩＣ５０値は０.１３μｇ／ｍｌであり、実施例４５化合物のＩＣ５０値は０.８７μｇ／ｍｌであるのに対し、公知のＰＤＥ４阻害剤であるロリプラムのＩＣ５０値は０.２７μｇ／ｍｌであった。
【００８３】
ＰＤＥ４アイソザイムに対する阻害：
文献の方法(Biochemistry,39,6449-6458,2000)に基づいて、本発明の化合物を対象とし、ホスホジエステラーゼ４(ＰＤＥ４)のアイソザイム(Fab Gennix International Inc.,Frisco,Texas/USA)に対する阻害能を評価した。つまり、指定された用量の化合物を対象とし、ｐＨ７.４トリス緩衝液におけるＰＤＥ４アイソザイムによるｃＡＭＰの加水分解に対する阻害能を分析した。最終ｃＡＭＰ水準はＳＰＡキット(Amersham Biosciences)を供給者の取扱説明書(TRKQ7090 Phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzyme assay)に従って用いるシンチレーション近接アッセイ(scintillation proximity assay; SPA)によって決められた。本発明の化合物は、下記表１０に一部の化合物に対し示すように、ＰＤＥ４アイソザイムを強く阻害した。
表１０ ヒトＰＤＥ４アイソザイムに対する化合物の阻害活性
【表１４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
式中、Ｒ１は、線形または分枝型のＣ１−Ｃ１０アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、Ｒ２は、置換基を有するか又は有しない芳香族基である。
【請求項２】
Ｒ１が、線形または分枝型のＣ１−Ｃ６アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、
Ｒ２が、置換基を有するか又は有しない芳香族基であり、前記芳香族基が、フェニル、ピリジル、ナフチル、インドリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ジベンゾフラニルまたはチアントレニルから選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１が、線形または分枝型のＣ１−Ｃ６アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、
Ｒ２が、ピリジル、ナフチル、インドリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ジベンゾフラニルまたはチアントレニルから選ばれる芳香族基であるが、下記化学式の置換基を有するフェニル基であることを特徴とする請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化２】
式中、Ｒ３〜Ｒ７は、それぞれ独立的に、ヒドリド 、線形または分枝型のＣ１−Ｃ９アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アリール、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、メチレンジオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ベンジルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−イミノアルキルまたはＮ−(Ｎ−ヒドロキシ−イミノアルキル)アミノから選ばれる。
【請求項４】
下記化合物群から選ばれることを特徴とする請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
３−シクロペンチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３,４−ジフルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル )−３−シクロペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３−ニトロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(４−メチル−３−ニトロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３−メトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛４−メトキシ−３−(メトキシメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−｛４−(ベンジルオキシ)フェニル｝−３−シクロペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(トリフルオロメトキシ)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−シアノフェニル)−３−シクロペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−シアノ−４−フルオロフェニル )−３−シクロペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛５−(１Ｈ)−インドリル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(６−メトキシナフチル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(４−ビニルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(４−ジベンゾフラニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(２−チアントレニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３−カルバモイルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(メチルチオ)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(メチルスルホニル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(ヒドロキシメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛４−(ヒドロキシメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロヘキシル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル )−３−シクロヘキシル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロヘキシル−２−(３−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロヘキシル−２−(３,４−ジフルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロヘキシル−２−(３−ニトロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロヘキシル−２−(３−メトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(４−フルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(２−フルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(２、４−ジフルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−ブロモフェニル)−３−ブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−ニトロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−エトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−メトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛４−(トリフルオロメトキシ)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(ヒドロキシメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−アミノフェニル)−３−ブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(エトキシカルボニル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−カルボキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(４−カルボキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−ジメチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−メチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(４−ブチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−フルオロ−４−フェニルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(トリフルオロメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛４−(メタンスルフィニル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛４−(メタンスルホニル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイル)アミノフェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(１−Ｎ−ヒドロキシイミノエチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(Ｎ−ヒドロキシイミノメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(２−ベンゾ［ｂ］チエニル)−３−ブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ペンチル−２−フェニル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(４−フルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−フルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,５−ジフルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−ニトロフェニル)−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ペンチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(４−ビフェニル)−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ペンチル−２−｛４−(トリフルオロメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(１−ナフチル)−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ペンチル−２−(３−ピリジル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ペンチル−２−(３−チエニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(４−フルオロフェニル )−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−ニトロフェニル)−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−エチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−エチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(４−フルオロフェニル )−３−メチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−メチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(４−フルオロフェニル )−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−イソブチル−２−(３−ニトロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−シアノフェニル)−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−フルオロ−４−ｎ−ノニルフェニル)−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；及び
２−(３−ブトキシフェニル)−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム。
【請求項５】
治療有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を活性成分として含む、ＴＮＦ−α媒介疾患の予防または治療用薬学組成物。
【請求項６】
前記ＴＮＦ−α媒介疾患が炎症性または兔疫性疾患であることを特徴とする請求項５に記載の薬学組成物。
【請求項７】
前記ＴＮＦ−α媒介疾患が関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、敗血症、内毒素性ショック 、肝炎及び1型糖尿病からなる群から選ばれることを特徴とする請求項５に記載の薬学組成物。
【請求項８】
前記ＴＮＦ−α媒介疾患が潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患、乾癬、またはアトピー性皮膚炎であることを特徴とする請求項５に記載の薬学組成物。
【請求項９】
治療有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を活性成分として含む、ＰＤＥ４媒介疾患の予防及び治療用薬学組成物。
【請求項１０】
前記ＰＤＥ４媒介疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)であることを特徴とする請求項９に記載の薬学組成物。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を用いてＴＮＦ−α媒介疾患を予防または治療する方法。
【請求項１２】
前記ＴＮＦ−α媒介疾患が炎症性または兔疫性疾患であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＴＮＦ−α媒介疾患が、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、敗血症、内毒素性ショック 、肝炎及び1型糖尿病からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＴＮＦ−α媒介疾患が、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患、乾癬、またはアトピー性皮膚炎であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与してＰＤＥ４媒介疾患を予防または治療する方法。
【請求項１６】
前記ＰＤＥ４媒介疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)であることを特徴とする請求項１５に薬学組成物。
【請求項１７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のＴＮＦ−α媒介疾患の予防または治療のための用途。
【請求項１８】
前記ＴＮＦ−α媒介疾患が炎症性または兔疫性疾患であることを特徴とする請求項１７に記載の用途。
【請求項１９】
前記ＴＮＦ−α媒介疾患が、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性テマトーデス(ＳＬＥ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、敗血症、内毒素性ショック 、肝炎及び1型糖尿病からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１７に記載の用途。
【請求項２０】
前記ＴＮＦ−α媒介疾患が潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患、乾癬、またはアトピー性皮膚炎であることを特徴とする請求項１７に記載の用途。
【請求項２１】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のＰＤＥ４媒介疾患の予防または治療のための用途。
【請求項２２】
前記ＰＤＥ４媒介疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)であることを特徴とする請求項２１に記載の用途。
【請求項１】
下記式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
式中、Ｒ１は、線形または分枝型のＣ１−Ｃ１０アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、Ｒ２は、置換基を有するか又は有しない芳香族基である。
【請求項２】
Ｒ１が、線形または分枝型のＣ１−Ｃ６アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、
Ｒ２が、置換基を有するか又は有しない芳香族基であり、前記芳香族基が、フェニル、ピリジル、ナフチル、インドリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ジベンゾフラニルまたはチアントレニルから選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１が、線形または分枝型のＣ１−Ｃ６アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、
Ｒ２が、ピリジル、ナフチル、インドリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ジベンゾフラニルまたはチアントレニルから選ばれる芳香族基であるが、下記化学式の置換基を有するフェニル基であることを特徴とする請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化２】
式中、Ｒ３〜Ｒ７は、それぞれ独立的に、ヒドリド 、線形または分枝型のＣ１−Ｃ９アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アリール、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、メチレンジオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ベンジルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−イミノアルキルまたはＮ−(Ｎ−ヒドロキシ−イミノアルキル)アミノから選ばれる。
【請求項４】
下記化合物群から選ばれることを特徴とする請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
３−シクロペンチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３,４−ジフルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル )−３−シクロペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３−ニトロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(４−メチル−３−ニトロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３−メトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛４−メトキシ−３−(メトキシメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−｛４−(ベンジルオキシ)フェニル｝−３−シクロペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(トリフルオロメトキシ)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−シアノフェニル)−３−シクロペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−シアノ−４−フルオロフェニル )−３−シクロペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛５−(１Ｈ)−インドリル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(６−メトキシナフチル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(４−ビニルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(４−ジベンゾフラニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(２−チアントレニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３−カルバモイルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(メチルチオ)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(メチルスルホニル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−(３−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛３−(ヒドロキシメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロペンチル−２−｛４−(ヒドロキシメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロヘキシル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル )−３−シクロヘキシル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロヘキシル−２−(３−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロヘキシル−２−(３,４−ジフルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロヘキシル−２−(３−ニトロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−シクロヘキシル−２−(３−メトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(４−フルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(２−フルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(２、４−ジフルオロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−ブロモフェニル)−３−ブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−ジクロロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−ニトロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−エトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−メトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛４−(トリフルオロメトキシ)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(ヒドロキシメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−ヒドロキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−アミノフェニル)−３−ブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(エトキシカルボニル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−カルボキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(４−カルボキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３,４−ジメチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−メチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(４−ブチルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−(３−フルオロ−４−フェニルフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(トリフルオロメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛４−(メタンスルフィニル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛４−(メタンスルホニル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイル)アミノフェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(１−Ｎ−ヒドロキシイミノエチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ブチル−２−｛３−(Ｎ−ヒドロキシイミノメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(２−ベンゾ［ｂ］チエニル)−３−ブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ペンチル−２−フェニル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(４−フルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−フルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,５−ジフルオロフェニル )−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−ニトロフェニル)−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ペンチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(４−ビフェニル)−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ペンチル−２−｛４−(トリフルオロメチル)フェニル｝−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(１−ナフチル)−３−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ペンチル−２−(３−ピリジル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−ペンチル−２−(３−チエニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(４−フルオロフェニル )−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−ニトロフェニル)−３−プロピル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−エチル−２−(４−フルオロフェニル )−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−エチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(４−フルオロフェニル )−３−メチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−メチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(４−フルオロフェニル )−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−ジフルオロフェニル )−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
３−イソブチル−２−(３−ニトロフェニル)−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−シアノフェニル)−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；
２−(３−フルオロ−４−ｎ−ノニルフェニル)−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム；及び
２−(３−ブトキシフェニル)−３−イソブチル−２−シクロペンテン−１−オンオキシム。
【請求項５】
治療有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を活性成分として含む、ＴＮＦ−α媒介疾患の予防または治療用薬学組成物。
【請求項６】
前記ＴＮＦ−α媒介疾患が炎症性または兔疫性疾患であることを特徴とする請求項５に記載の薬学組成物。
【請求項７】
前記ＴＮＦ−α媒介疾患が関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、敗血症、内毒素性ショック 、肝炎及び1型糖尿病からなる群から選ばれることを特徴とする請求項５に記載の薬学組成物。
【請求項８】
前記ＴＮＦ−α媒介疾患が潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患、乾癬、またはアトピー性皮膚炎であることを特徴とする請求項５に記載の薬学組成物。
【請求項９】
治療有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を活性成分として含む、ＰＤＥ４媒介疾患の予防及び治療用薬学組成物。
【請求項１０】
前記ＰＤＥ４媒介疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)であることを特徴とする請求項９に記載の薬学組成物。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を用いてＴＮＦ−α媒介疾患を予防または治療する方法。
【請求項１２】
前記ＴＮＦ−α媒介疾患が炎症性または兔疫性疾患であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＴＮＦ−α媒介疾患が、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、敗血症、内毒素性ショック 、肝炎及び1型糖尿病からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＴＮＦ−α媒介疾患が、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患、乾癬、またはアトピー性皮膚炎であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与してＰＤＥ４媒介疾患を予防または治療する方法。
【請求項１６】
前記ＰＤＥ４媒介疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)であることを特徴とする請求項１５に薬学組成物。
【請求項１７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のＴＮＦ−α媒介疾患の予防または治療のための用途。
【請求項１８】
前記ＴＮＦ−α媒介疾患が炎症性または兔疫性疾患であることを特徴とする請求項１７に記載の用途。
【請求項１９】
前記ＴＮＦ−α媒介疾患が、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性テマトーデス(ＳＬＥ)、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、敗血症、内毒素性ショック 、肝炎及び1型糖尿病からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１７に記載の用途。
【請求項２０】
前記ＴＮＦ−α媒介疾患が潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患、乾癬、またはアトピー性皮膚炎であることを特徴とする請求項１７に記載の用途。
【請求項２１】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩のＰＤＥ４媒介疾患の予防または治療のための用途。
【請求項２２】
前記ＰＤＥ４媒介疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)であることを特徴とする請求項２１に記載の用途。
【公表番号】特表２００８−５２１８８５（Ｐ２００８−５２１８８５Ａ）
【公表日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４４２６２（Ｐ２００７−５４４２６２）
【出願日】平成１７年１１月３０日（２００５．１１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００５／００４０６１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５９８６７
【国際公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【出願人】（５０５１１８７１８）アモーレパシフィック コーポレイション (21)
【氏名又は名称原語表記】ＡＭＯＲＥＰＡＣＩＦＩＣ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月３０日（２００５．１１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００５／００４０６１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５９８６７
【国際公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【出願人】（５０５１１８７１８）アモーレパシフィック コーポレイション (21)
【氏名又は名称原語表記】ＡＭＯＲＥＰＡＣＩＦＩＣ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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