アミド型カルボキサミド誘導体
本発明は、医薬、特にＦＸａ阻害剤として有用な、一般式［１］：
（式中、Ｘは式：−Ｎ＝または式：−ＣＨ＝で示される基を示す。Ｒ１は、ハロゲン原子、低級アルキル基等を示す。Ｒ２は、
等を示す。Ｙ１およびＹ２は、同一または異なってハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基等から選ばれる基を示す。環Ａは、フェニル基等を示す）により表されるアミド型カルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を提供する。
（式中、Ｘは式：−Ｎ＝または式：−ＣＨ＝で示される基を示す。Ｒ１は、ハロゲン原子、低級アルキル基等を示す。Ｒ２は、
等を示す。Ｙ１およびＹ２は、同一または異なってハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基等から選ばれる基を示す。環Ａは、フェニル基等を示す）により表されるアミド型カルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特に活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤として有用なアミド型カルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩に関する
【背景技術】
【０００２】
近年、生活習慣の欧米化、高齢化社会の到来などに伴い、心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加し、その治療の社会的重要性は益々高まっている。
【０００３】
血栓塞栓性疾患の治療法のうち、抗凝固療法は、線溶療法および抗血小板療法とともに血栓症の治療および予防における内科的治療法の一端を担っている（非特許文献１）。特に、血栓症の予防においては長期投与に耐えうる安全性と、確実且つ適切な抗凝固活性の発現が必須となる。クマリン誘導体、特にワルファリンカリウムは、経口抗凝固剤として世界中で繁用されているが、その作用機序に基づく特性から、薬効発現濃度域が狭いにもかかわらず薬効発現までに長時間を要するうえ、血中半減期が非常に長く、さらに薬効用量の個人差が非常に大きい等の理由により抗凝固能のコントロールが難しく（非特許文献２、３）、また、出血の危険性、悪心、嘔吐、下痢、脱毛等の副作用もあるなど、臨床的には非常に使用しづらい薬剤であり、より有用で使いやすい抗凝固剤の登場が望まれている。
【０００４】
また、不安定狭心症、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁置換後の血栓形成、血行再建後の再閉塞および体外循環時の血栓形成などは、血液凝固能の亢進が重要な因子の一つであることから、用量反応性に優れ、出血の危険性が低く、副作用の少ない、経口投与で十分な効果が得られる優れた抗凝固薬が求められている（非特許文献４）。
トロンビンは、凝固カスケードの最終段階であるフィブリノーゲンのフィブリンへの転化を司るばかりか、血小板の活性化および凝集にも深く関与し（非特許文献５）、その阻害剤は創薬のターゲットとして長い間抗凝固剤研究の中心にあった。しかしながら、トロンビン阻害剤は、経口投与でのバイオアベイラビリティ（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が低く、副作用として出血傾向を示すなど安全性面でも問題がある（非特許文献６）。
【０００５】
ＦＸａは、外因系および内因系凝固カスケード反応の合流点に位置するキーエンザイム（Ｋｅｙ Ｅｎｚｙｍｅ）であり、凝固カスケードにおいてトロンビンよりも上流に位置するため、本因子の阻害はトロンビン阻害よりも効率的かつ特異的に凝固系を阻害できる可能性がある（非特許文献７）。
【０００６】
したがって、ＦＸａを阻害し、酵素選択性に優れ、バイオアベイラビリティーが高いものは、経口投与により長期間の抗凝固活性のコントロールが可能となり、既存抗凝固薬と比較してより優れた治療効果を有すると考えられることから、経口投与可能なＦＸａ阻害剤の創製が切望されている。
【０００７】
ＦＸａ阻害作用を示す化合物として、血栓症などの予防または治療に有用なチオベンズアミド化合物が知られている（特許文献１）。
【０００８】
一方、下記のベンゾフラン化合物が知られているが（非特許文献８）、当該化合物のＦＸａ阻害作用については一切記載されていない。
【０００９】
さらに、活性化リンパ球増殖抑制作用を有し、自己免疫疾患の予防または治療薬として有用な下記の縮合二環性アミド化合物が知られている（特許文献２）。
【００１０】
しかし、当該公報には、ＦＸａ阻害作用に関する記載は一切なく、また、ピリジンおよびフランからなる縮合環にアミドおよびカルバモイルがジ置換した化合物が開示されているものの、該カルバモイルの窒素原子上のベンゼン環には、２つの置換基ＸおよびＹを同時に有する化合物群のみが記載されている。
【００１１】
【特許文献１】国際公開第９９／４２４３９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／１２１８９号パンフレット
【非特許文献１】総合臨床４１：２１４１−２１４５，１９８９
【非特許文献２】ジャーナル オブ クリニカル ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），１９９２年，第３２巻，ｐ．１９６−２０９
【非特許文献３】ニュー イングランド ジャーナル オブ メディシン（ＮＥＷ ＥＮＧＬＡＮＤ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＭＥＤＩＣＩＮＥ），１９９１年，第３２４巻、第２６号，ｐ．１８６５−１８７５
【非特許文献４】トロンボシスリサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ），１９９２年，第６８巻，ｐ．５０７〜５１２
【非特許文献５】松尾理，ｔ−ＰＡとＰｒｏ−ＵＫ，学際企画，１９８６年，ｐ．５−４０
【非特許文献６】バイオメディカ バイオチミカ アクタ（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ），１９８５年，第４４巻，ｐ．１２０１−１２１０
【非特許文献７】トロンボシスリサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ），１９８０年，第１９巻，ｐ．３３９−３４９
【非特許文献８】インディアン ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｙ），１９９４年，第３巻，ｐ．３２４７−３２５２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は優れたＦＸａ阻害作用を有するアミド型カルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者等は、鋭意研究の結果、下記のアミド型カルボキサミド誘導体が、優れたＦＸａ阻害作用を有することを見出して、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
１．一般式［１］：
（式中、Ｘは式：−Ｎ＝または式：−ＣＨ＝で示される基を示す。Ｙ１およびＹ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルキルカルバモイル基およびフェニル基から選ばれる基を示す。Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。Ｒ２は、式：−ＣＯ−Ｒ２１−Ｒ２２で示される基を示す。Ｒ２１は、低級アルキレン基またはシクロアルカンジイル基を示す。Ｒ２２は、
を示す。Ｒ２３およびＲ２４は、同一または異なって、低級アルキル基または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基を示すか、あるいはＲ２３及びＲ２４が互いに末端で結合して隣接する式：−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−で示される基とともに置換されていてもよい含窒素飽和異項環基を形成する。Ｒ２５およびＲ２６は、同一または異なって、低級アルキル基または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基を示すか、あるいはＲ２５及びＲ２６が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素飽和異項環基を形成する。環Ａは、芳香族炭化水素環、単環式複素芳香環または縮合チオフェン環を示す。）により表されるアミド型カルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。
２．環Ａが、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェンまたはチエノピリジンである１記載の化合物。
３．Ｒ２が、
であり、Ｒ２２が、
であり、
が
である２記載の化合物。
４．Ｒ１がハロゲン原子または低級アルキル基であり、Ｒ２が
であり、Ｒ２２が
であり、
が
であり、Ｙ１およびＹ２が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基およびカルボキシル基から選ばれる基である２記載の化合物。
５．
が
である４記載の化合物。
６．上記１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
７．上記１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を血栓症の患者に投与する血栓症の治療方法。
８．上記１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の血栓症の患者の治療への使用。
【００１４】
以下、本発明化合物［１］につき詳述する。
本明細書中の一般式の定義にいて「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１〜６の直鎖または分枝状の炭素鎖を意味する。
【００１５】
従って、「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。これらの中では炭素数１〜４のもの、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが一般的である。
【００１６】
また、「低級アルコキシ基」としては、上記低級アルキル基に酸素原子が結合した置換基を意味する。これらの中では炭素数１〜４のもの、すなわち、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が一般的である。
【００１７】
「低級アルキレン基」としては、例えば、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンであり、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどがあげられ、このうち、炭素数１から５個のアルキレンが一般的である。
【００１８】
「シクロアルカンジイル基」としては、３〜７員シクロアルカンジイル基が挙げられ、例えば１，４−シクロヘキサンジイル基が挙げられる。
【００１９】
「芳香族炭化水素環」としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等が挙げられ、縮合環も含まれる。このうち、ベンゼンまたはナフタレンが一般的である。
【００２０】
「単環式複素芳香環」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択された同一または異なるヘテロ原子を１〜４個有する単環式複素芳香環を意味し、このうち５〜７員の複素環が一般的である。具体的にはピリジン、フラン、チオフェン、ピラゾール、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン等が挙げられる。
【００２１】
「縮合チオフェン環」としては、チオフェン環と環式化合物が縮合した環を意味し、ベンゾチオフェンまたはチエノピリジンが挙げられる。
【００２２】
「含窒素飽和異項環基」は、ヘテロ原子を１〜４個有する飽和環基を意味し、該環は、窒素原子の他、酸素原子及び／または硫黄原子を有してもよく、このうち窒素原子のみをヘテロ原子として有するか、窒素原子および酸素原子をヘテロ原子として有する４〜１４員の飽和複素環式基が一般的であり、縮合環も含まれる。具体的にはイミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ピロリジニル、オキサゾリジニル等が挙げられる。
【００２３】
「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
【００２４】
本発明の化合物［１］の薬理学的に許容しうる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩、あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、またはアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンなどの有機塩基との塩、あるいはリジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩などがあげられる。本発明化合物［１］は４級塩とすることもでき、本発明化合物は４級塩も包含される。
【００２５】
また、本発明の化合物［１］は、分子内塩、水和物、溶媒和物や結晶多形のものなども包含される。
【００２６】
また、本発明化合物［１］に不斉炭素を有する場合は光学異性体が存在するが、本発明化合物［１］は、それら異性体の１つあるいは混合物を包含する。さらに、本発明化合物［１］に二重結合あるいは環上に２つ以上の置換基を持ったシクロアルカンジイル基を有する場合は、シス体、トランス体が存在する可能性があり、本発明化合物［１］は、それら異性体の１つあるいは混合物を包含する。
【００２７】
また、本発明の化合物［１］には、前記の化合物のプロドラッグも含まれる。プロドラッグとしては、例えば、化合物［１］におけるアミノ、カルボキシなどの官能基を、通常用いられる保護基を用いて保護したものなどがあげられる。
本発明の化合物は、以下の方法により製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
［Ａ法］
本発明の化合物［１］は、一般式［２］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示されるアミノ化合物と一般式［３］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示されるカルボン酸化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。
【００２９】
［Ｂ法］
また、本発明の化合物［１］は、一般式［４］：
（式中、Ｒ３は低級アルキル基であり、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と一般式［５］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
【００３０】
また、上記方法［Ａ］または［Ｂ］により合成した化合物［１］を、必要に応じ、適宜、アルキル化反応、還元的アルキル化反応、アミド化反応、スルホニルアミド化反応、アリール化反応、還元反応、脱アルキル化反応、加水分解反応、４級アミノ化反応、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応および脱保護反応等により別の化合物［１］に相互変換することにより製造することがもできる。
【００３１】
［原料製法：化合物［２］の製法］
化合物［２］は、一般式［７］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と化合物［５］とを反応させて一般式［６］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を製し、次いで、化合物［６］のニトロ基を還元することにより製造することができる。
【００３２】
また、化合物［２］は、一般式［１０］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と一般式［１１］：
（式中、Ｌは遊離基を表し、Ｚはカルボキシル基の保護基を意味する）で示される化合物を反応させ、一般式［９］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を製し、分子内閉環反応に供して一般式［８］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を製し、化合物［５］を反応させることにより製造することもできる。
【００３３】
［原料製法：化合物［４］の製法］
化合物［４］は、一般式［１２］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と化合物［３］またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。
上記［Ａ］法〜［Ｂ］法は以下のようにして実施することができる。
【００３４】
［Ａ法］
化合物［２］に［３］で示される化合物を用いて化合物［１］を製造する工程は、通常のアミド化法にしたがって実施することができる。例えば、反応は、化合物［２］に化合物［３］あるいは化合物［３］のカルボキシル基における反応性誘導体、またはそれらの塩を縮合剤の存在下または非存在下、必要により脱酸剤の存在下で、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）あるいはその塩酸塩、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）等、通常の縮合剤を好適に用いることができる。とりわけ、ＤＣＣ、ＥＤＣまたはその塩酸塩をより好適に用いることができる。化合物［３］の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等、縮合に常用されるものをいずれも用いることができる。化合物［３］の反応性誘導体への変換に用いることができる活性化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、オキザリルクロリドの他、１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシアミン系の化合物およびｐ−ニトロフェノール等のフェノール系化合物を用いる活性化剤があげられ、塩化チオニル、オキザリルクロリド、１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を好適に用いることができる。とりわけ、酸クロリド法をより好適に用いることができる。化合物［３］または化合物［３］のカルボキシル基における反応性誘導体が塩を形成する場合の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸との塩を用いることができる。また、適用する方法によっては、脱酸剤を用いることができ、脱酸剤としては、無機塩基類または有機塩基類を用いることができる。本反応は塩基の存在下でまたはこれら塩基を溶媒として反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジンを用いて実施するのが好ましい。本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒ならびにこれら溶媒と水との組み合わせがあげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピリジン等が好ましく、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜６０℃で好適に実施することができる。
【００３５】
［Ｂ法］
化合物［４］と［５］から化合物［１］を製造する工程は、適当な溶媒中あるいは無溶媒で化合物［４］と［５］の混合物を加熱するかもしくは、化合物［５］をトリメチルアルミニウムによって対応するアルミニウムアミド化合物とした後、化合物［４］と反応させることにより実施することができるが、アルミニウムアミドを用いる方法が好ましい。溶媒としては反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘキサン好ましい。トリメチルアルミニウムと同様な方法で用いる試薬としては、トリ低級アルキルアルミニウム、ジエチルジヒドロアルミニウムナトリウム等を好適に用いることができる。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜６０℃で好適に実施することができる。
【００３６】
また、［Ａ］あるいは［Ｂ］法を実施した後、得られた化合物［１］で示される化合物中に、さらなる反応が可能な部分が存在する場合（例えば、主にアミンの保護基、アルコール、フェノール性ＯＨ、エステル、カルボン酸、ニトロ、ハロゲン等のことを示す）は、必要に応じ、以下の反応等を行い、相互変換することで、所望の化合物［１］を製造することができる。
【００３７】
必要に応じて適宜行われる、相互変換のうち、アルキル化反応、還元的アルキル化反応、アミド化反応、スルホニルアミド化反応、アリール化反応、還元反応、脱アルキル化反応、加水分解反応、４級アミノ化反応、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応およびおよび脱保護反応等は、次の通り行うことができる。
【００３８】
アルキル化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物［１］に塩基の存在下または非存在下で、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル等のハロゲン化アルキルを適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。このとき用いられる塩基としては、無機塩基や有機塩基があげられる。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等を用いることができる。とりわけ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を用いて実施するのが好ましい。また、本反応は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ金属類を添加してもよく、これにより、反応が円滑に進行する場合がある。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、エタノール、ジメチルスルホキシド等が好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エタノール、およびこれらの混合溶媒がより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、−１０℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
【００３９】
還元的アルキル化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物［１］に適当な水素化金属還元剤の存在下、あるいは金属触媒存在下での接触水素還元条件下で、対応するカルボニル化合物を適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。水素化金属還元剤としては、通常に用いられるものであれば特に制限はないが、アミド結合等に影響を及ぼさない還元剤が好ましく、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を好適に用いることができる。また、本反応は、酢酸等の有機酸類あるいは塩酸等の鉱酸類を添加してもよく、これらの添加により、反応が円滑に進行する場合がある。また、化合物［１］として塩酸等の鉱酸と塩を形成しているアミン類を用いる場合には、適当な中和剤、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基類または酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属塩を添加してもよく、これらの添加により、反応が円滑に進行する場合がある。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、水等および必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、プロパノール等が好ましく、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜室温で好適に実施することができる。また、本反応は、金属触媒存在下での接触水素還元反応でも同様に行うことができ、金属触媒としては、パラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等を用いることができる。また、本反応は、酢酸等の有機酸類あるいは塩酸等の鉱酸類を添加してもよく、これらの添加により、反応が円滑に進行する場合がある。また、化合物［１］として塩酸等の鉱酸と塩を形成しているアミン類を用いる場合には、適当な中和剤、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基類または酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属塩を添加してもよく、これらの添加により、反応が円滑に進行する場合がある。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、水等および必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール等が好ましく、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等がより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜室温で好適に実施することができる。
【００４０】
アミド化反応は、必要に応じて常法に従って行われるが、例えば、前記化合物［２］と化合物［３］の反応と同様に行うことができる。
【００４１】
スルホニルアミド化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物［１］に塩基の存在下または非存在下、置換基を有しても良いアルキルスルホン酸ハロゲン化物を適当な溶媒中で反応させることにより行うことができ、前記化合物［２］と化合物［３］のアミド化反応と同様の脱酸剤、溶媒、ならびに反応温度で実施することができる。
【００４２】
アリール化反応は、必要に応じて常法により実施することができる。例えば、本反応は、化合物［１］に適当な塩基の存在下または非存在下、ハロゲン化アリールを適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。塩基としては、無機塩基や有機塩基塩基のいずれも用いることができる。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等を用いて実施するのが好ましい。本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒があげられる。キシレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、エタノール、ブタノール等が好ましく、とりわけ、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ブタノールがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、室温〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。また、パラジウムカップリング法により実施してもよい。
【００４３】
また、還元反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物［１］に適当な還元剤、あるいは金属触媒存在下に水素を適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。還元剤としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属還元剤や、亜鉛、鉄、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩を好適に用いることができ、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩をより好適に用いることができる。また、水素添加反応に用いる金属触媒としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルト、酸化白金等を好適に用いることができ、ラネーニッケル等の金属をより好適に用いることができる。また、適用する方法によっては、塩酸等の鉱酸の共存下酸性で反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。水素化金属還元剤による反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、水等および必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。亜鉛、鉄、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩による反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等および必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、酢酸エチルあるいは、水、あるいは水とアルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒との混合溶媒等が好ましい。金属触媒存在下に水素添加反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸系溶媒等および必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。接触水素還元反応で用いる水素の圧力は、通常約１〜約１００気圧である。本反応の反応時間は、用いる還元剤や触媒の活性および使用量により異なるが、通常は約１０分〜２４時間である。
【００４４】
また、脱アルキル化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物［１］に適当な脱アルキル化剤を適当な溶媒中あるいは無溶媒で反応させることにより実施することができる。脱アルキル化剤としては、通常に用いられるものであれば特に制限はないが、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、ヨードトリメチルシラン、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化ピリジニウム等を好適に用いることができ、とりわけ、三臭化ホウ素、ヨードトリメチルシラン等を用いて実施するのが好ましい。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、−７８℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
【００４５】
また、加水分解反応は常法により適宜行うことができる。
また、４級アミノ化反応は、必要に応じて行われるが、前記アルキル化反応と同様に行うことができる。
また、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応および脱保護反応は、必要に応じ行われるが、任意の公知の方法を適宜用いることができる。
【００４６】
［原料製法：化合物［２］の製法］
化合物［７］またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と化合物［５］とを反応させて化合物［６］を製造する工程は、化合物［２］と［３］を反応させる工程と同様の方法で実施することができる。
【００４７】
次いで、得られた化合物［６］のニトロ基を還元して化合物［２］を製造する工程は、前記の還元反応と同様の方法により行うことができる。
【００４８】
化合物［１０］と化合物［１１］とを反応させ、化合物［９］を製造する工程は、化合物［２］と［３］を反応させる工程と同様の方法で実施することができる。
【００４９】
化合物［９］を、分子内閉環させて化合物［８］を得る工程は、縮合剤の存在下又は非存在下、必要に応じて化合物［９］に活性化剤を用いて反応性誘導体に変換し、脱酸剤の存在下又は非存在下で、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）あるいはその塩酸塩、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）等、通常の縮合剤を好適に用いることができる。とりわけ、ＤＣＣ、ＥＤＣ又はその塩酸塩をより好適に用いることができる。化合物［９］の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等、縮合に常用されるものをいずれも用いることができる。化合物［９］の反応性誘導体への変換に用いることができる活性化剤としては、塩化チオニル、オキザリルクロリド等を好適に用いることができる。とりわけ、酸クロリド法をより好適に用いることができる。また、適用する方法によっては、脱酸剤を用いることができ、脱酸剤としては、無機塩基類又は有機塩基類を用いることができる。本反応は塩基の存在下で又はこれら塩基を溶媒として反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジンを用いて実施するのが好ましい。本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒ならびにこれら溶媒と水との組み合わせがあげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピリジン等が好ましく、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜６０℃で好適に実施することができる。
【００５０】
化合物［８］に化合物［５］を反応させ、化合物［２］を製造する工程は、化合物［４］と［５］を反応させる工程と同様の方法で実施することができる。
【００５１】
［原料製法：化合物［４］の製法］
化合物［１２］と化合物［３］またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させ、化合物［４］を製造する工程は、化合物［２］と［３］を反応させる工程と同様の方法で実施することができる。
【００５２】
このようにして得られる本発明化合物は再結晶法、カラムクロマト法などの有機合成化学の分野における公知の方法により単離精製することができる。
【００５３】
本発明の化合物［１］またはその薬理的に許容しうる塩は、優れたＦＸａ阻害作用を有することから、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモットなど）に対して、血栓ならびに塞栓によって引き起こされる各種疾患、例えば、安定狭心症、不安定狭心症、脳血栓、脳梗塞、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血後の脳血管れん縮等の虚血性脳血管障害、冠動脈血栓形成による虚血性心疾患、うつ血性慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、肺血管障害、エコノミークラス症候群、腎疾患（糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症等）、アテローム硬化症を伴った血栓形成、末梢動脈閉塞症、末梢静脈閉塞症、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、人工血管術後または人工弁あるいは関節置換後の血栓形成、間欠性跛行、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）あるいは経皮的経管式冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）等の血行再建後の血栓形成および再閉塞、全身性炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成、採血時の血液凝固、糖尿病性循環障害、移植時の拒絶反応、移植時の臓器保護あるいは機能改善などの予防または治療に有用である。
【００５４】
また、本発明化合物は、優れたＦＸａ阻害作用を有すると同時に、毒性が軽減され、既存抗凝固薬の副作用（出血など）がほとんどみられない特徴を有する。
【００５５】
また、分布容積（体内薬物量／血中濃度）が小さいＦＸａ阻害剤は、リン脂質症や肝毒性等の副作用を実質的に示さない。従って、分布容積が小さいＦＸａ阻害剤、特に分布容積が０．１〜３．０Ｌ／ｋｇで、ＦＸａ阻害作用（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下のＦＸａ阻害剤は、リン脂質症や肝毒性等の副作用を実質的に示さず、血栓症治療薬として有用である。
【００５６】
本発明の化合物［１］またはその薬理学的に許容しうる塩は、当該化合物の治療上有効量および薬理学的に許容される担体からなる医薬組成物に製剤化することができる。薬理学的に許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。
【００５７】
本発明の化合物［１］またはその薬理的に許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
【００５８】
本発明の化合物［１］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態或いは疾患の種類・程度によっても異なるが、通常、１日当り約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００５９】
以下、本発明を実施例、参考例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【実施例１】
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メトキシ−２−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
参考例４で得られたトランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸１２０ｍｇをクロロホルム３ｍｌに溶解し、１Ｍ塩化チオニル−クロロホルム溶液５４０μｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温にて７時間攪拌した。反応液に２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メトキシベンズアミド１１１ｍｇおよびピリジン１ｍｌを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮後、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き、酢酸エチル）にて精製し、表題化合物１５８ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４８７／４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２】
【００６０】
４−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ｔ−ブチル
（１）４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロ安息香酸１．０ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液０．７２ｇを加えた。トルエンを注ぎ減圧濃縮後、得られた残渣をクロロホルム５０ｍｌに懸濁し、オキサリルクロリド４８９μｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２滴加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクロロホルム２０ｍｌを注ぎ懸濁液とした。５−クロロ−２−アミノピリジン４８０ｍｇおよびピリジン４５３μｌをクロロホルム３０ｍｌに溶解後氷冷し、上記で調製した懸濁液を滴下した。反応液を室温にて８時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈した後、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、４−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−ニトロ安息香酸ｔ−ブチル８０３ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６１】
（２）実施例２（１）で得られた４−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−ニトロ安息香酸ｔ−ブチル３．２ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、ラネーニッケルを加え、加圧（３気圧）水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。不溶物をセライトで濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝２０／１）にて精製し、３−アミノ−４−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝安息香酸ｔ−ブチル２．３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６２】
（３）実施例２（２）で得られた３−アミノ−４−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝安息香酸ｔ−ブチル２７８ｍｇを実施例１と同様の方法で処理することにより、表題化合物１９０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５５７／５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３】
【００６３】
４−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
実施例２で得られた４−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ｔ−ブチル２９３ｍｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液１０ｍｌを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテルを注ぎ析出する固体を濾取し、表題化合物２８０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４９９／５０１［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例４】
【００６４】
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−２−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）テレフタルアミド
実施例３で得られた４−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）安息香酸５０ｍｇをピリジン１ｍｌに溶解し、塩酸ジメチルアミン２０ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２７ｍｇおよび塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド４０ｍｇを加え、室温にて２０時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮後、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き、酢酸エチル）にて精製し、表題化合物２８ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５２８／５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５】
【００６５】
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（１）２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸３．０ｇをクロロホルム２５ｍｌに懸濁し、オキサリルクロリド１．６７ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２滴加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクロロホルム２０ｍｌを注ぎ懸濁液とした。５−クロロ−２−アミノピリジン１．５６ｇおよびピリジン１．５５ｍｌにクロロホルム３０ｍｌを加えた後氷冷し、上記で調製した溶液を滴下した。反応液を室温にて８時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈した後、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサンに懸濁後、濾取、乾燥し、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド４．７３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
（２）実施例５（１）で得られたＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド４．７３ｇを実施例２（２）と同様の方法で処理することにより、２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド１．５５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３１６／３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
（３）実施例５（２）で得られた２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド１２６ｍｇを実施例１と同様の方法で処理することにより、表題化合物１８３ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５２５／５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６】
【００６８】
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例５（２）で得られた２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド７２ｍｇと参考例２で得られたトランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸６３ｍｇを実施例１と同様の方法で処理することにより、表題化合物９５ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５０９／５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７】
【００６９】
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４，５−ジメトキシ−２−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
（１）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンズアミド２．７３ｇを実施例２（２）と同様の方法で処理することにより、２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４，５−ジメトキシベンズアミド２．５３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３０８／３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
（２）実施例７（２）で得られた２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４，５−ジメトキシベンズアミド１２３ｍｇを実施例１と同様の方法で処理することにより、表題化合物１６３ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５１７／５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
実施例８−３３
対応するアミノ化合物とカルボン酸化合物を実施例１と同様の方法で処理することにより、下記表記載の化合物を得た。
【００７２】
【００７３】
【００７４】
【００７５】
【００７６】
【００７７】
【実施例３４】
【００７８】
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−２−ナフトアミド
（１）２Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン２１６ｍｇと２−アミノ−５−クロロピリジン２０２ｍｇのキシレン５ｍｌ懸濁液を１５０℃にて１３時間撹拌した後、４−ジメチルアミノピリジン１４．４ｍｇを加え、１５０℃にてさらに３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ナフトアミド２４ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９８／３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
（２）参考例２で得られたトランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸４０ｍｇをクロロホルム３ｍｌに溶解し、塩化チオニル１５μｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液に実施例３４（１）で得られた３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ナフトアミド３１ｍｇをおよびピリジン１ｍｌを加え、室温にて１２時間攪拌した。トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸４３ｍｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド４２ｍｇおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジン５６ｍｇを加え、室温でさらに１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き１／４）にて精製し、表題化合物３６ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４９１／４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３５】
【００８０】
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド
参考例４で得られたトランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸１２０ｍｇをクロロホルム３ｍｌに溶解し、１Ｍ塩化チオニル−クロロホルム溶液５４０μｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温にて７時間攪拌した。反応液に３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド９９ｍｇおよびピリジン１ｍｌを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮後、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き、酢酸エチル）にて精製し、表題化合物９４ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４５８／４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
実施例３６−４４
対応するアミノ化合物とカルボン酸化合物を実施例３５と同様の方法で処理することにより、下記表記載の化合物を得た。
【００８２】
【００８３】
【実施例４５】
【００８４】
３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−カルボン酸メチル
参考例４で得られたトランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸１１９３ｍｇを塩化チオニル１０ｍｌに溶解し、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をトルエンで共沸後、クロロホルム７ｍｌに溶解した。３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル７９ｍｇをピリジン３ｍｌに溶解後、氷冷下、上記で調製したクロロホルム溶液１ｍｌを滴下した。反応液を室温に戻し２１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物１８８ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
実施例４６−６８
対応するアミノ化合物とカルボン酸化合物を実施例４５と同様の方法で処理することにより、下記表記載の化合物を得た。
【００８６】
【００８７】
【００８８】
【００８９】
【００９０】
【００９１】
【実施例６９】
【００９２】
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−カルボキサミド
２−アミノ−５−クロロピリジン１７９ｍｇをクロロホルム５ｍｌに溶解し、氷冷下、０．９８Ｍトリメチルアルミニウム−ヘキサン溶液１．４２ｍｌを滴下した。反応液を室温にて０．５時間攪拌後、実施例４５で得られた３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−カルボン酸メチル１７０ｍｇを加え、１８時間加熱還流した。放冷後、反応液に１０％塩酸４ｍｌを加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）にて精製し、表題化合物１７２ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４６３／４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
実施例７０−９２
対応するエステルを実施例６９と同様の方法で処理することにより、下記表記載の化合物を得た。
【００９４】
【００９５】
【００９６】
【００９７】
【００９８】
【００９９】
【０１００】
実施例９３−１０５
対応するアミノ化合物と参考例８−１１で得られたカルボン酸化合物を実施例１と同様の方法で処理することにより、下記表記載の化合物を得た。
【０１０１】
【０１０２】
【０１０３】
【０１０４】
参考例１
トランス−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル
（１）−３０℃冷却下、メタノール１５００ｍｌに塩化チオニル２５４ｍｌを約１時間かけて滴下した。終了後、室温にて０．５時間攪拌した後、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸５００．０ｇを加え室温にて１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル５４５．０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
（２）参考例１（１）で得られたトランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル１５０．０ｇをテトラヒドロフラン１５００ｍｌに溶解し、氷冷下、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１４９ｇと水１３．２ｇの混合溶液を滴下した。反応液を室温に戻し３．５時間攪拌した後、ｎ−ヘキサン１５００ｍｌを注ぎ、析出物を濾取した。得られた固体を氷冷下、濃塩酸５０ｍｌ、水４５０ｍｌ、およびクロロホルム１０００ｍｌの混合溶液に加え、室温にて２０分間攪拌後、クロロホルム層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸１０６．０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ／Ｚ：１８５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０６】
（３）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸１００．０ｇをｔ−ブタノール１０００ｍｌに溶解し、ジフェニルリン酸アジド１５５ｇおよびトリエチルアミン７８．６ｍｌを加えた後、約６０℃で１時間加熱し、さらに１７時間加熱環流した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノール２５０ｍｌに溶解し水７５０ｍｌを加えた後、氷冷下攪拌した。０．５時間後、析出物を濾取し、水−メタノール（３：１）１０００ｍｌおよびｎ−ヘキサンにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物１１７．０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
参考例２
トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸
（１）参考例１で得られたトランス−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル２３４．０ｇをジオキサン５００ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン５００ｍｌを加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩１２１．９ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
（２）参考例２（１）で得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩４５．３１ｇをジクロロメタン１０００ｍｌに懸濁し、氷冷下、４−クロロブチリルクロリド３１．５ｍｌを加え、続いて、トリエチルアミン８１．５ｍｌのジクロロメタン８０ｍｌ溶液を滴下した。反応液を室温に戻し３時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルおよび５％塩酸を注ぎ、有機層を分取後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭処理し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出物を濾取後、乾燥し、トランス−４−［（４−クロロブタノイル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル３８．８１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２６２／２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
（３）６０％油性水素化ナトリウム９．６０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５００ｍｌに懸濁し、氷冷下、参考例２（２）で得られたトランス−４−［（４−クロロブタノイル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル５２．３２ｇを少しずつ加えた。反応液を室温に戻し２４時間攪拌後、氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製した後、残渣をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルに懸濁した。結晶を濾取後、乾燥し、トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル３９．２０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
（４）参考例２（３）で得られたトランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル３９．１５ｇをメタノール４００ｍｌに溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。氷冷下、１０％塩酸を注ぎ反応液をｐＨ１〜２とし、食塩で飽和後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を少量の酢酸エチルに懸濁した後、ジイソプロピルエーテルを注ぎ、結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物３５．９４ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２１０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１１】
参考例３
トランス−４−［アセチル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸
（１）参考例１で得られたトランス−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル３０．００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム５．６０ｇを加えた。同冷却下、０．５時間攪拌した後、ヨウ化メチル１４．５ｍｌおよびメタノール０．１５ｍｌを順次加え、反応液を室温に戻し４時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１に続き、７／１）にて精製し、トランス−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル２６．３３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
（２）参考例３（１）で得られたトランス−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル２６．３２ｇをジオキサン１００ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液１００ｍｌを加えた。反応液を室温にて４時間攪拌した後、ジイソプロピルエーテル５００ｍｌを注いだ。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩１９．０１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
（３）参考例３（２）で得られたトランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩１８．９３ｇをジクロロメタン４００ｍｌに懸濁し、氷冷下、塩化アセチル８．４２ｍｌを加え、続いて、トリエチルアミン３８．１ｍｌのジクロロメタン４０ｍｌ溶液を滴下した。反応液を室温に戻し２時間攪拌後、反応液に５％塩酸を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、トランス−４−［アセチル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル１９．０５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
（４）参考例３（３）で得られたトランス−４−［アセチル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル１９．００ｇをメタノール２００ｍｌに溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。氷冷下、１０％塩酸を注ぎ反応液をｐＨ１〜２とし、食塩で飽和後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を少量の酢酸エチルに懸濁した後、ジイソプロピルエーテルを注ぎ、結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物１６．３１ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１９８［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１５】
参考例４
トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸
（１）６０％油性水素化ナトリウム６．８０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８０ｍｌに懸濁し、氷冷下、２−（ベンジルオキシ）エタノール１２．９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５０ｍｌ溶液を１０分間かけて滴下した。室温で１５分間撹拌した後、反応液を氷冷し、クロロ酢酸８．１３ｇを少しずつ加え、室温で１１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］酢酸１８．２４ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２０９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１６】
（２）参考例４（１）で得られた［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］酢酸６．５１ｇ、参考例２（１）で得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩５．２７ｇ、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５．０６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、氷冷下、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド７．１０ｇとトリエチルアミン４．５０ｍｌを順次加え、室温で３日間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き、酢酸エチル）にて精製し、トランス−４−（｛［２−（２−ベンジルオキシ）エトキシ］アセチル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル８．２４ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
（３）参考例４（２）で得られたトランス−４−（｛［２−（２−ベンジルオキシ）エトキシ］アセチル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル５．０９ｇを酢酸１５０ｍｌに溶解し、５％パラジウム−炭素１．０１ｇを加え、常圧水素雰囲気下に室温で２．４時間撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、トランス−４−｛［（２−ヒドロキシエトキシ）アセチル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル３．３２ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
（４）参考例４（３）で得られたトランス−４−｛［（２−ヒドロキシエトキシ）アセチル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル１．３７ｇをクロロホルム１５ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン８９０μｌを加えた。続いて、同温にて塩化メタンスルホニル４５０μｌを滴下した。反応液を氷冷下３時間撹拌した後、水で希釈しクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、トランス−４−［（｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝アセチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル１．８３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
（５）参考例４（４）で得られたトランス−４−［（｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝アセチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル１．０８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ｍｌに溶解し、氷冷下６０％油性水素化ナトリウム１３５ｍｇを加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、水と過剰の食塩を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き、酢酸エチル）にて精製し、トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル７１５ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
（６）参考例４（５）で得られたトランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル５００ｍｇを参考例２（４）と同様の方法で処理することにより、表題化合物３２２ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２２６［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２１】
参考例５
トランス−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
（１）参考例２（１）で得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩５．００ｇをクロロホルム６０ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン１１ｍｌを加え、続いてクロロギ酸２−クロロエチル３．３ｍｌのクロロホルム１０ｍｌ溶液を滴下した。室温にて２．５時間撹拌後、反応液に５％塩酸を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出物を濾取後、乾燥して、トランス−４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル５．１１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２６４／２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
（２）参考例５（１）で得られたトランス−４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル３．７０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５０ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム６３０ｍｇを加え、室温で１６．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き、酢酸エチル）にて精製し、トランス−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル１．８３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
（３）参考例５（２）で得られたトランス−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル１．８４ｇを参考例２（４）と同様の方法で処理することにより、表題化合物１．７５ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２１２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２４】
参考例６
５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ペンタン酸
（１）５−アミノ吉草酸７．３５ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化チオニル４．９ｍｌを滴下後、反応液を室温に戻し１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、５−アミノ吉草酸メチル・塩酸塩９．９３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
（２）参考例６（１）で得られた５−アミノ吉草酸メチル・塩酸塩１．６８ｇをクロロホルム２０ｍｌに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン２．５４ｇを加えた後、４−クロロブチリルクロリド１．５５ｇを滴下した。反応液を室温に戻し２時間攪拌後、反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、５−［（４−クロロブタノイル）アミノ］ペンタン酸メチル２．３４ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２３６／２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
（３）参考例６（２）で得られた５−［（４−クロロブタノイル）アミノ］ペンタン酸メチル２．３３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム０．４７ｇを少しずつ加えた。反応液を室温に戻し２０時間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／酢酸エチル＝２０／１）にて精製し、５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ペンタン酸メチル２．１５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
（４）参考例６（３）で得られた５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ペンタン酸メチル１．００ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、４規定水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍｌを加えた後、反応液を室温に戻し１８時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、２規定塩酸５．０ｍｌを加えた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物０．９０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１８４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２８】
参考例７
５−（３−オキソモルホリン−４−イル）ペンタン酸
（１）参考例６（１）で得られた５−アミノ吉草酸メチル・塩酸塩３．３５ｇ、参考例４（１）で得られた［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］酢酸４．６３ｇ、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３．７８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍｌに溶解し、氷冷下、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド５．３７ｇおよびトリエチルアミン３．３５ｍｌを順次加え、室温で２日間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き、酢酸エチル）にて精製し、５−（｛［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］アセチル｝アミノ）ペンタン酸メチル５．５６ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
（２）参考例７（１）で得られた５−（｛［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］アセチル｝アミノ）ペンタン酸メチル５．５４ｇをテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭素０．５ｇを加え、常圧水素雰囲気下に室温で４時間撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、５−｛［（２−ヒドロキシエトキシ）アセチル］アミノ｝ペンタン酸メチル３．７６ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
（３）参考例７（２）で得られた５−｛［（２−ヒドロキシエトキシ）アセチル］アミノ｝ペンタン酸メチル１．１７ｇをクロロホルム１５ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン０．８４ｍｌを加えた。続いて、同温にて塩化メタンスルホニル０．４３ｍｌを滴下した。反応液を室温に戻し１時間撹拌した後、氷水を注ぎクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、５−［（｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝アセチル）アミノ］ペンタン酸メチル１．５１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
（４）参考例７（３）で得られた５−［（｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝アセチル）アミノ］ペンタン酸メチル１．４８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２２ｍｌに溶解し、氷冷下６０％油性水素化ナトリウム０．２０ｇを加え、室温にて１８時間撹拌した。反応液に氷水を注いだ後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き、酢酸エチル）にて精製し、５−（３−オキソモルホリン−４−イル）ペンタン酸メチル０．９３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
（５）参考例７（４）で得られた５−（３−オキソモルホリン−４−イル）ペンタン酸メチル５００ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム（０．４０ｇ）水溶液２ｍｌを加えた後、反応液を室温に戻し１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、２規定塩酸で中和した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物０．３５ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２００［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３３】
参考例８
トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸
（１）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸２０．０ｇをクロロホルム２００ｍｌに溶解し、氷冷下、塩酸ジメチルアミン１０．５ｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２４．７ｇ、およびトリエチルアミン２６．０ｇを加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸メチル２０．１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
（２）参考例８（１）で得られたトランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸メチル２０．０ｇをメタノール１００ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム７．５０ｇを水４０ｍｌに溶解した溶液を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を氷水で希釈後、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層を１０％塩酸で酸性とした後、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し得られた残渣をｎ−ヘキサンに懸濁後濾取し、表題化合物１５．７ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１９８［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３５】
参考例９
トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
（１）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸２０．０ｇをクロロホルム２００ｍｌに溶解し、氷冷下、ピロリジン９．２ｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２４．７ｇ、およびトリエチルアミン１３．６ｇを加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル１１．８ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
（２）参考例９（１）で得られたトランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル１１．７ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム３．９５ｇを水２０ｍｌに溶解した溶液を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を氷水で希釈後、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層を１０％塩酸で酸性とした後、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をｎ−ヘキサンに懸濁後濾取し、表題化合物１０．１ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２２４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３７】
参考例１０
トランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
（１）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸８００ｍｇをクロロホルム３０ｍｌに溶解し、氷冷下、モルホリン５６０ｍｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１．２４ｇ、およびトリエチルアミン６５０ｍｇを加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／メタノール＝３０／１）にて精製し、トランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル８９７ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
（２）参考例１０（１）で得られたトランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル８６０ｍｇをメタノール４０ｍｌに溶解し、４規定水酸化ナトリウム水溶液１．６８ｍｌを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を氷水で希釈後、１０％塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、表題化合物６３８ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２４０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３９】
参考例１１
トランス−４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸
（１）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸８．８４ｇをクロロホルム１００ｍｌに溶解し、氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７．１４ｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１０．００ｇ、およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン５．３３ｇを加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝２００／１０／１）にて精製し、トランス−４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル１１．９８ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
（２）参考例１１（１）で得られたトランス−４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル６．３２ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に１規定塩酸２５ｍｌを加えた後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を凍結乾燥し、等モルの食塩を含む粗体として、表題化合物６．７１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【産業上の利用可能性】
【０１４１】
本発明の化合物［１］またはその薬理的に許容しうる塩は、低毒性で安全であり、優れたＦＸａ阻害作用を有することから、血栓または塞栓により引き起こされる疾患の予防または治療剤として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特に活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤として有用なアミド型カルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩に関する
【背景技術】
【０００２】
近年、生活習慣の欧米化、高齢化社会の到来などに伴い、心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加し、その治療の社会的重要性は益々高まっている。
【０００３】
血栓塞栓性疾患の治療法のうち、抗凝固療法は、線溶療法および抗血小板療法とともに血栓症の治療および予防における内科的治療法の一端を担っている（非特許文献１）。特に、血栓症の予防においては長期投与に耐えうる安全性と、確実且つ適切な抗凝固活性の発現が必須となる。クマリン誘導体、特にワルファリンカリウムは、経口抗凝固剤として世界中で繁用されているが、その作用機序に基づく特性から、薬効発現濃度域が狭いにもかかわらず薬効発現までに長時間を要するうえ、血中半減期が非常に長く、さらに薬効用量の個人差が非常に大きい等の理由により抗凝固能のコントロールが難しく（非特許文献２、３）、また、出血の危険性、悪心、嘔吐、下痢、脱毛等の副作用もあるなど、臨床的には非常に使用しづらい薬剤であり、より有用で使いやすい抗凝固剤の登場が望まれている。
【０００４】
また、不安定狭心症、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁置換後の血栓形成、血行再建後の再閉塞および体外循環時の血栓形成などは、血液凝固能の亢進が重要な因子の一つであることから、用量反応性に優れ、出血の危険性が低く、副作用の少ない、経口投与で十分な効果が得られる優れた抗凝固薬が求められている（非特許文献４）。
トロンビンは、凝固カスケードの最終段階であるフィブリノーゲンのフィブリンへの転化を司るばかりか、血小板の活性化および凝集にも深く関与し（非特許文献５）、その阻害剤は創薬のターゲットとして長い間抗凝固剤研究の中心にあった。しかしながら、トロンビン阻害剤は、経口投与でのバイオアベイラビリティ（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が低く、副作用として出血傾向を示すなど安全性面でも問題がある（非特許文献６）。
【０００５】
ＦＸａは、外因系および内因系凝固カスケード反応の合流点に位置するキーエンザイム（Ｋｅｙ Ｅｎｚｙｍｅ）であり、凝固カスケードにおいてトロンビンよりも上流に位置するため、本因子の阻害はトロンビン阻害よりも効率的かつ特異的に凝固系を阻害できる可能性がある（非特許文献７）。
【０００６】
したがって、ＦＸａを阻害し、酵素選択性に優れ、バイオアベイラビリティーが高いものは、経口投与により長期間の抗凝固活性のコントロールが可能となり、既存抗凝固薬と比較してより優れた治療効果を有すると考えられることから、経口投与可能なＦＸａ阻害剤の創製が切望されている。
【０００７】
ＦＸａ阻害作用を示す化合物として、血栓症などの予防または治療に有用なチオベンズアミド化合物が知られている（特許文献１）。
【０００８】
一方、下記のベンゾフラン化合物が知られているが（非特許文献８）、当該化合物のＦＸａ阻害作用については一切記載されていない。
【０００９】
さらに、活性化リンパ球増殖抑制作用を有し、自己免疫疾患の予防または治療薬として有用な下記の縮合二環性アミド化合物が知られている（特許文献２）。
【００１０】
しかし、当該公報には、ＦＸａ阻害作用に関する記載は一切なく、また、ピリジンおよびフランからなる縮合環にアミドおよびカルバモイルがジ置換した化合物が開示されているものの、該カルバモイルの窒素原子上のベンゼン環には、２つの置換基ＸおよびＹを同時に有する化合物群のみが記載されている。
【００１１】
【特許文献１】国際公開第９９／４２４３９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／１２１８９号パンフレット
【非特許文献１】総合臨床４１：２１４１−２１４５，１９８９
【非特許文献２】ジャーナル オブ クリニカル ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），１９９２年，第３２巻，ｐ．１９６−２０９
【非特許文献３】ニュー イングランド ジャーナル オブ メディシン（ＮＥＷ ＥＮＧＬＡＮＤ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＭＥＤＩＣＩＮＥ），１９９１年，第３２４巻、第２６号，ｐ．１８６５−１８７５
【非特許文献４】トロンボシスリサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ），１９９２年，第６８巻，ｐ．５０７〜５１２
【非特許文献５】松尾理，ｔ−ＰＡとＰｒｏ−ＵＫ，学際企画，１９８６年，ｐ．５−４０
【非特許文献６】バイオメディカ バイオチミカ アクタ（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ），１９８５年，第４４巻，ｐ．１２０１−１２１０
【非特許文献７】トロンボシスリサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ），１９８０年，第１９巻，ｐ．３３９−３４９
【非特許文献８】インディアン ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｙ），１９９４年，第３巻，ｐ．３２４７−３２５２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は優れたＦＸａ阻害作用を有するアミド型カルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者等は、鋭意研究の結果、下記のアミド型カルボキサミド誘導体が、優れたＦＸａ阻害作用を有することを見出して、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
１．一般式［１］：
（式中、Ｘは式：−Ｎ＝または式：−ＣＨ＝で示される基を示す。Ｙ１およびＹ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルキルカルバモイル基およびフェニル基から選ばれる基を示す。Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。Ｒ２は、式：−ＣＯ−Ｒ２１−Ｒ２２で示される基を示す。Ｒ２１は、低級アルキレン基またはシクロアルカンジイル基を示す。Ｒ２２は、
を示す。Ｒ２３およびＲ２４は、同一または異なって、低級アルキル基または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基を示すか、あるいはＲ２３及びＲ２４が互いに末端で結合して隣接する式：−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−で示される基とともに置換されていてもよい含窒素飽和異項環基を形成する。Ｒ２５およびＲ２６は、同一または異なって、低級アルキル基または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基を示すか、あるいはＲ２５及びＲ２６が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素飽和異項環基を形成する。環Ａは、芳香族炭化水素環、単環式複素芳香環または縮合チオフェン環を示す。）により表されるアミド型カルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。
２．環Ａが、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェンまたはチエノピリジンである１記載の化合物。
３．Ｒ２が、
であり、Ｒ２２が、
であり、
が
である２記載の化合物。
４．Ｒ１がハロゲン原子または低級アルキル基であり、Ｒ２が
であり、Ｒ２２が
であり、
が
であり、Ｙ１およびＹ２が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基およびカルボキシル基から選ばれる基である２記載の化合物。
５．
が
である４記載の化合物。
６．上記１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
７．上記１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を血栓症の患者に投与する血栓症の治療方法。
８．上記１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の血栓症の患者の治療への使用。
【００１４】
以下、本発明化合物［１］につき詳述する。
本明細書中の一般式の定義にいて「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１〜６の直鎖または分枝状の炭素鎖を意味する。
【００１５】
従って、「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。これらの中では炭素数１〜４のもの、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが一般的である。
【００１６】
また、「低級アルコキシ基」としては、上記低級アルキル基に酸素原子が結合した置換基を意味する。これらの中では炭素数１〜４のもの、すなわち、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が一般的である。
【００１７】
「低級アルキレン基」としては、例えば、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンであり、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどがあげられ、このうち、炭素数１から５個のアルキレンが一般的である。
【００１８】
「シクロアルカンジイル基」としては、３〜７員シクロアルカンジイル基が挙げられ、例えば１，４−シクロヘキサンジイル基が挙げられる。
【００１９】
「芳香族炭化水素環」としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等が挙げられ、縮合環も含まれる。このうち、ベンゼンまたはナフタレンが一般的である。
【００２０】
「単環式複素芳香環」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択された同一または異なるヘテロ原子を１〜４個有する単環式複素芳香環を意味し、このうち５〜７員の複素環が一般的である。具体的にはピリジン、フラン、チオフェン、ピラゾール、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン等が挙げられる。
【００２１】
「縮合チオフェン環」としては、チオフェン環と環式化合物が縮合した環を意味し、ベンゾチオフェンまたはチエノピリジンが挙げられる。
【００２２】
「含窒素飽和異項環基」は、ヘテロ原子を１〜４個有する飽和環基を意味し、該環は、窒素原子の他、酸素原子及び／または硫黄原子を有してもよく、このうち窒素原子のみをヘテロ原子として有するか、窒素原子および酸素原子をヘテロ原子として有する４〜１４員の飽和複素環式基が一般的であり、縮合環も含まれる。具体的にはイミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ピロリジニル、オキサゾリジニル等が挙げられる。
【００２３】
「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
【００２４】
本発明の化合物［１］の薬理学的に許容しうる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩、あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、またはアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンなどの有機塩基との塩、あるいはリジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩などがあげられる。本発明化合物［１］は４級塩とすることもでき、本発明化合物は４級塩も包含される。
【００２５】
また、本発明の化合物［１］は、分子内塩、水和物、溶媒和物や結晶多形のものなども包含される。
【００２６】
また、本発明化合物［１］に不斉炭素を有する場合は光学異性体が存在するが、本発明化合物［１］は、それら異性体の１つあるいは混合物を包含する。さらに、本発明化合物［１］に二重結合あるいは環上に２つ以上の置換基を持ったシクロアルカンジイル基を有する場合は、シス体、トランス体が存在する可能性があり、本発明化合物［１］は、それら異性体の１つあるいは混合物を包含する。
【００２７】
また、本発明の化合物［１］には、前記の化合物のプロドラッグも含まれる。プロドラッグとしては、例えば、化合物［１］におけるアミノ、カルボキシなどの官能基を、通常用いられる保護基を用いて保護したものなどがあげられる。
本発明の化合物は、以下の方法により製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
［Ａ法］
本発明の化合物［１］は、一般式［２］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示されるアミノ化合物と一般式［３］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示されるカルボン酸化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。
【００２９】
［Ｂ法］
また、本発明の化合物［１］は、一般式［４］：
（式中、Ｒ３は低級アルキル基であり、その他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と一般式［５］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
【００３０】
また、上記方法［Ａ］または［Ｂ］により合成した化合物［１］を、必要に応じ、適宜、アルキル化反応、還元的アルキル化反応、アミド化反応、スルホニルアミド化反応、アリール化反応、還元反応、脱アルキル化反応、加水分解反応、４級アミノ化反応、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応および脱保護反応等により別の化合物［１］に相互変換することにより製造することがもできる。
【００３１】
［原料製法：化合物［２］の製法］
化合物［２］は、一般式［７］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と化合物［５］とを反応させて一般式［６］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を製し、次いで、化合物［６］のニトロ基を還元することにより製造することができる。
【００３２】
また、化合物［２］は、一般式［１０］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と一般式［１１］：
（式中、Ｌは遊離基を表し、Ｚはカルボキシル基の保護基を意味する）で示される化合物を反応させ、一般式［９］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を製し、分子内閉環反応に供して一般式［８］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物を製し、化合物［５］を反応させることにより製造することもできる。
【００３３】
［原料製法：化合物［４］の製法］
化合物［４］は、一般式［１２］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物と化合物［３］またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。
上記［Ａ］法〜［Ｂ］法は以下のようにして実施することができる。
【００３４】
［Ａ法］
化合物［２］に［３］で示される化合物を用いて化合物［１］を製造する工程は、通常のアミド化法にしたがって実施することができる。例えば、反応は、化合物［２］に化合物［３］あるいは化合物［３］のカルボキシル基における反応性誘導体、またはそれらの塩を縮合剤の存在下または非存在下、必要により脱酸剤の存在下で、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）あるいはその塩酸塩、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）等、通常の縮合剤を好適に用いることができる。とりわけ、ＤＣＣ、ＥＤＣまたはその塩酸塩をより好適に用いることができる。化合物［３］の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等、縮合に常用されるものをいずれも用いることができる。化合物［３］の反応性誘導体への変換に用いることができる活性化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、オキザリルクロリドの他、１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシアミン系の化合物およびｐ−ニトロフェノール等のフェノール系化合物を用いる活性化剤があげられ、塩化チオニル、オキザリルクロリド、１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を好適に用いることができる。とりわけ、酸クロリド法をより好適に用いることができる。化合物［３］または化合物［３］のカルボキシル基における反応性誘導体が塩を形成する場合の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸との塩を用いることができる。また、適用する方法によっては、脱酸剤を用いることができ、脱酸剤としては、無機塩基類または有機塩基類を用いることができる。本反応は塩基の存在下でまたはこれら塩基を溶媒として反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジンを用いて実施するのが好ましい。本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒ならびにこれら溶媒と水との組み合わせがあげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピリジン等が好ましく、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜６０℃で好適に実施することができる。
【００３５】
［Ｂ法］
化合物［４］と［５］から化合物［１］を製造する工程は、適当な溶媒中あるいは無溶媒で化合物［４］と［５］の混合物を加熱するかもしくは、化合物［５］をトリメチルアルミニウムによって対応するアルミニウムアミド化合物とした後、化合物［４］と反応させることにより実施することができるが、アルミニウムアミドを用いる方法が好ましい。溶媒としては反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘキサン好ましい。トリメチルアルミニウムと同様な方法で用いる試薬としては、トリ低級アルキルアルミニウム、ジエチルジヒドロアルミニウムナトリウム等を好適に用いることができる。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜６０℃で好適に実施することができる。
【００３６】
また、［Ａ］あるいは［Ｂ］法を実施した後、得られた化合物［１］で示される化合物中に、さらなる反応が可能な部分が存在する場合（例えば、主にアミンの保護基、アルコール、フェノール性ＯＨ、エステル、カルボン酸、ニトロ、ハロゲン等のことを示す）は、必要に応じ、以下の反応等を行い、相互変換することで、所望の化合物［１］を製造することができる。
【００３７】
必要に応じて適宜行われる、相互変換のうち、アルキル化反応、還元的アルキル化反応、アミド化反応、スルホニルアミド化反応、アリール化反応、還元反応、脱アルキル化反応、加水分解反応、４級アミノ化反応、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応およびおよび脱保護反応等は、次の通り行うことができる。
【００３８】
アルキル化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物［１］に塩基の存在下または非存在下で、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル等のハロゲン化アルキルを適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。このとき用いられる塩基としては、無機塩基や有機塩基があげられる。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等を用いることができる。とりわけ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を用いて実施するのが好ましい。また、本反応は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ金属類を添加してもよく、これにより、反応が円滑に進行する場合がある。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、エタノール、ジメチルスルホキシド等が好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エタノール、およびこれらの混合溶媒がより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、−１０℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
【００３９】
還元的アルキル化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物［１］に適当な水素化金属還元剤の存在下、あるいは金属触媒存在下での接触水素還元条件下で、対応するカルボニル化合物を適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。水素化金属還元剤としては、通常に用いられるものであれば特に制限はないが、アミド結合等に影響を及ぼさない還元剤が好ましく、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を好適に用いることができる。また、本反応は、酢酸等の有機酸類あるいは塩酸等の鉱酸類を添加してもよく、これらの添加により、反応が円滑に進行する場合がある。また、化合物［１］として塩酸等の鉱酸と塩を形成しているアミン類を用いる場合には、適当な中和剤、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基類または酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属塩を添加してもよく、これらの添加により、反応が円滑に進行する場合がある。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、水等および必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、プロパノール等が好ましく、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜室温で好適に実施することができる。また、本反応は、金属触媒存在下での接触水素還元反応でも同様に行うことができ、金属触媒としては、パラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等を用いることができる。また、本反応は、酢酸等の有機酸類あるいは塩酸等の鉱酸類を添加してもよく、これらの添加により、反応が円滑に進行する場合がある。また、化合物［１］として塩酸等の鉱酸と塩を形成しているアミン類を用いる場合には、適当な中和剤、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基類または酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属塩を添加してもよく、これらの添加により、反応が円滑に進行する場合がある。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、水等および必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール等が好ましく、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等がより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜室温で好適に実施することができる。
【００４０】
アミド化反応は、必要に応じて常法に従って行われるが、例えば、前記化合物［２］と化合物［３］の反応と同様に行うことができる。
【００４１】
スルホニルアミド化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物［１］に塩基の存在下または非存在下、置換基を有しても良いアルキルスルホン酸ハロゲン化物を適当な溶媒中で反応させることにより行うことができ、前記化合物［２］と化合物［３］のアミド化反応と同様の脱酸剤、溶媒、ならびに反応温度で実施することができる。
【００４２】
アリール化反応は、必要に応じて常法により実施することができる。例えば、本反応は、化合物［１］に適当な塩基の存在下または非存在下、ハロゲン化アリールを適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。塩基としては、無機塩基や有機塩基塩基のいずれも用いることができる。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等を用いて実施するのが好ましい。本反応は、溶媒の存在下または非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒があげられる。キシレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、エタノール、ブタノール等が好ましく、とりわけ、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ブタノールがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、室温〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。また、パラジウムカップリング法により実施してもよい。
【００４３】
また、還元反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物［１］に適当な還元剤、あるいは金属触媒存在下に水素を適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。還元剤としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属還元剤や、亜鉛、鉄、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩を好適に用いることができ、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩をより好適に用いることができる。また、水素添加反応に用いる金属触媒としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルト、酸化白金等を好適に用いることができ、ラネーニッケル等の金属をより好適に用いることができる。また、適用する方法によっては、塩酸等の鉱酸の共存下酸性で反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。水素化金属還元剤による反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、水等および必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。亜鉛、鉄、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩による反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等および必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、酢酸エチルあるいは、水、あるいは水とアルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒との混合溶媒等が好ましい。金属触媒存在下に水素添加反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸系溶媒等および必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。接触水素還元反応で用いる水素の圧力は、通常約１〜約１００気圧である。本反応の反応時間は、用いる還元剤や触媒の活性および使用量により異なるが、通常は約１０分〜２４時間である。
【００４４】
また、脱アルキル化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物［１］に適当な脱アルキル化剤を適当な溶媒中あるいは無溶媒で反応させることにより実施することができる。脱アルキル化剤としては、通常に用いられるものであれば特に制限はないが、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、ヨードトリメチルシラン、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化ピリジニウム等を好適に用いることができ、とりわけ、三臭化ホウ素、ヨードトリメチルシラン等を用いて実施するのが好ましい。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類またはそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、−７８℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
【００４５】
また、加水分解反応は常法により適宜行うことができる。
また、４級アミノ化反応は、必要に応じて行われるが、前記アルキル化反応と同様に行うことができる。
また、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応および脱保護反応は、必要に応じ行われるが、任意の公知の方法を適宜用いることができる。
【００４６】
［原料製法：化合物［２］の製法］
化合物［７］またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と化合物［５］とを反応させて化合物［６］を製造する工程は、化合物［２］と［３］を反応させる工程と同様の方法で実施することができる。
【００４７】
次いで、得られた化合物［６］のニトロ基を還元して化合物［２］を製造する工程は、前記の還元反応と同様の方法により行うことができる。
【００４８】
化合物［１０］と化合物［１１］とを反応させ、化合物［９］を製造する工程は、化合物［２］と［３］を反応させる工程と同様の方法で実施することができる。
【００４９】
化合物［９］を、分子内閉環させて化合物［８］を得る工程は、縮合剤の存在下又は非存在下、必要に応じて化合物［９］に活性化剤を用いて反応性誘導体に変換し、脱酸剤の存在下又は非存在下で、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）あるいはその塩酸塩、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）等、通常の縮合剤を好適に用いることができる。とりわけ、ＤＣＣ、ＥＤＣ又はその塩酸塩をより好適に用いることができる。化合物［９］の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等、縮合に常用されるものをいずれも用いることができる。化合物［９］の反応性誘導体への変換に用いることができる活性化剤としては、塩化チオニル、オキザリルクロリド等を好適に用いることができる。とりわけ、酸クロリド法をより好適に用いることができる。また、適用する方法によっては、脱酸剤を用いることができ、脱酸剤としては、無機塩基類又は有機塩基類を用いることができる。本反応は塩基の存在下で又はこれら塩基を溶媒として反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の三級アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジンを用いて実施するのが好ましい。本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒ならびにこれら溶媒と水との組み合わせがあげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピリジン等が好ましく、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−１０℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜６０℃で好適に実施することができる。
【００５０】
化合物［８］に化合物［５］を反応させ、化合物［２］を製造する工程は、化合物［４］と［５］を反応させる工程と同様の方法で実施することができる。
【００５１】
［原料製法：化合物［４］の製法］
化合物［１２］と化合物［３］またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させ、化合物［４］を製造する工程は、化合物［２］と［３］を反応させる工程と同様の方法で実施することができる。
【００５２】
このようにして得られる本発明化合物は再結晶法、カラムクロマト法などの有機合成化学の分野における公知の方法により単離精製することができる。
【００５３】
本発明の化合物［１］またはその薬理的に許容しうる塩は、優れたＦＸａ阻害作用を有することから、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモットなど）に対して、血栓ならびに塞栓によって引き起こされる各種疾患、例えば、安定狭心症、不安定狭心症、脳血栓、脳梗塞、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血後の脳血管れん縮等の虚血性脳血管障害、冠動脈血栓形成による虚血性心疾患、うつ血性慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、肺血管障害、エコノミークラス症候群、腎疾患（糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症等）、アテローム硬化症を伴った血栓形成、末梢動脈閉塞症、末梢静脈閉塞症、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、人工血管術後または人工弁あるいは関節置換後の血栓形成、間欠性跛行、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）あるいは経皮的経管式冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）等の血行再建後の血栓形成および再閉塞、全身性炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成、採血時の血液凝固、糖尿病性循環障害、移植時の拒絶反応、移植時の臓器保護あるいは機能改善などの予防または治療に有用である。
【００５４】
また、本発明化合物は、優れたＦＸａ阻害作用を有すると同時に、毒性が軽減され、既存抗凝固薬の副作用（出血など）がほとんどみられない特徴を有する。
【００５５】
また、分布容積（体内薬物量／血中濃度）が小さいＦＸａ阻害剤は、リン脂質症や肝毒性等の副作用を実質的に示さない。従って、分布容積が小さいＦＸａ阻害剤、特に分布容積が０．１〜３．０Ｌ／ｋｇで、ＦＸａ阻害作用（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下のＦＸａ阻害剤は、リン脂質症や肝毒性等の副作用を実質的に示さず、血栓症治療薬として有用である。
【００５６】
本発明の化合物［１］またはその薬理学的に許容しうる塩は、当該化合物の治療上有効量および薬理学的に許容される担体からなる医薬組成物に製剤化することができる。薬理学的に許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。
【００５７】
本発明の化合物［１］またはその薬理的に許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
【００５８】
本発明の化合物［１］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態或いは疾患の種類・程度によっても異なるが、通常、１日当り約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００５９】
以下、本発明を実施例、参考例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【実施例１】
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メトキシ−２−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
参考例４で得られたトランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸１２０ｍｇをクロロホルム３ｍｌに溶解し、１Ｍ塩化チオニル−クロロホルム溶液５４０μｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温にて７時間攪拌した。反応液に２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メトキシベンズアミド１１１ｍｇおよびピリジン１ｍｌを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮後、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き、酢酸エチル）にて精製し、表題化合物１５８ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４８７／４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２】
【００６０】
４−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ｔ−ブチル
（１）４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロ安息香酸１．０ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液０．７２ｇを加えた。トルエンを注ぎ減圧濃縮後、得られた残渣をクロロホルム５０ｍｌに懸濁し、オキサリルクロリド４８９μｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２滴加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクロロホルム２０ｍｌを注ぎ懸濁液とした。５−クロロ−２−アミノピリジン４８０ｍｇおよびピリジン４５３μｌをクロロホルム３０ｍｌに溶解後氷冷し、上記で調製した懸濁液を滴下した。反応液を室温にて８時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈した後、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、４−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−ニトロ安息香酸ｔ−ブチル８０３ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６１】
（２）実施例２（１）で得られた４−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−ニトロ安息香酸ｔ−ブチル３．２ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、ラネーニッケルを加え、加圧（３気圧）水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。不溶物をセライトで濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝２０／１）にて精製し、３−アミノ−４−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝安息香酸ｔ−ブチル２．３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６２】
（３）実施例２（２）で得られた３−アミノ−４−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝安息香酸ｔ−ブチル２７８ｍｇを実施例１と同様の方法で処理することにより、表題化合物１９０ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５５７／５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３】
【００６３】
４−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
実施例２で得られた４−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ｔ−ブチル２９３ｍｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液１０ｍｌを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテルを注ぎ析出する固体を濾取し、表題化合物２８０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４９９／５０１［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例４】
【００６４】
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−２−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）テレフタルアミド
実施例３で得られた４−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）安息香酸５０ｍｇをピリジン１ｍｌに溶解し、塩酸ジメチルアミン２０ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２７ｍｇおよび塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド４０ｍｇを加え、室温にて２０時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮後、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き、酢酸エチル）にて精製し、表題化合物２８ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５２８／５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５】
【００６５】
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（１）２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸３．０ｇをクロロホルム２５ｍｌに懸濁し、オキサリルクロリド１．６７ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２滴加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクロロホルム２０ｍｌを注ぎ懸濁液とした。５−クロロ−２−アミノピリジン１．５６ｇおよびピリジン１．５５ｍｌにクロロホルム３０ｍｌを加えた後氷冷し、上記で調製した溶液を滴下した。反応液を室温にて８時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈した後、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサンに懸濁後、濾取、乾燥し、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド４．７３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
（２）実施例５（１）で得られたＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド４．７３ｇを実施例２（２）と同様の方法で処理することにより、２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド１．５５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３１６／３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
（３）実施例５（２）で得られた２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド１２６ｍｇを実施例１と同様の方法で処理することにより、表題化合物１８３ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５２５／５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６】
【００６８】
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例５（２）で得られた２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド７２ｍｇと参考例２で得られたトランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸６３ｍｇを実施例１と同様の方法で処理することにより、表題化合物９５ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５０９／５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７】
【００６９】
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４，５−ジメトキシ−２−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
（１）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンズアミド２．７３ｇを実施例２（２）と同様の方法で処理することにより、２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４，５−ジメトキシベンズアミド２．５３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３０８／３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
（２）実施例７（２）で得られた２−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４，５−ジメトキシベンズアミド１２３ｍｇを実施例１と同様の方法で処理することにより、表題化合物１６３ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：５１７／５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
実施例８−３３
対応するアミノ化合物とカルボン酸化合物を実施例１と同様の方法で処理することにより、下記表記載の化合物を得た。
【００７２】
【００７３】
【００７４】
【００７５】
【００７６】
【００７７】
【実施例３４】
【００７８】
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−２−ナフトアミド
（１）２Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン２１６ｍｇと２−アミノ−５−クロロピリジン２０２ｍｇのキシレン５ｍｌ懸濁液を１５０℃にて１３時間撹拌した後、４−ジメチルアミノピリジン１４．４ｍｇを加え、１５０℃にてさらに３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ナフトアミド２４ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９８／３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
（２）参考例２で得られたトランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸４０ｍｇをクロロホルム３ｍｌに溶解し、塩化チオニル１５μｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液に実施例３４（１）で得られた３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−ナフトアミド３１ｍｇをおよびピリジン１ｍｌを加え、室温にて１２時間攪拌した。トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸４３ｍｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド４２ｍｇおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジン５６ｍｇを加え、室温でさらに１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き１／４）にて精製し、表題化合物３６ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４９１／４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３５】
【００８０】
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド
参考例４で得られたトランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸１２０ｍｇをクロロホルム３ｍｌに溶解し、１Ｍ塩化チオニル−クロロホルム溶液５４０μｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温にて７時間攪拌した。反応液に３−アミノ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド９９ｍｇおよびピリジン１ｍｌを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮後、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き、酢酸エチル）にて精製し、表題化合物９４ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４５８／４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
実施例３６−４４
対応するアミノ化合物とカルボン酸化合物を実施例３５と同様の方法で処理することにより、下記表記載の化合物を得た。
【００８２】
【００８３】
【実施例４５】
【００８４】
３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−カルボン酸メチル
参考例４で得られたトランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸１１９３ｍｇを塩化チオニル１０ｍｌに溶解し、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をトルエンで共沸後、クロロホルム７ｍｌに溶解した。３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル７９ｍｇをピリジン３ｍｌに溶解後、氷冷下、上記で調製したクロロホルム溶液１ｍｌを滴下した。反応液を室温に戻し２１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物１８８ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
実施例４６−６８
対応するアミノ化合物とカルボン酸化合物を実施例４５と同様の方法で処理することにより、下記表記載の化合物を得た。
【００８６】
【００８７】
【００８８】
【００８９】
【００９０】
【００９１】
【実施例６９】
【００９２】
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−カルボキサミド
２−アミノ−５−クロロピリジン１７９ｍｇをクロロホルム５ｍｌに溶解し、氷冷下、０．９８Ｍトリメチルアルミニウム−ヘキサン溶液１．４２ｍｌを滴下した。反応液を室温にて０．５時間攪拌後、実施例４５で得られた３−（｛［トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）チオフェン−２−カルボン酸メチル１７０ｍｇを加え、１８時間加熱還流した。放冷後、反応液に１０％塩酸４ｍｌを加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）にて精製し、表題化合物１７２ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：４６３／４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
実施例７０−９２
対応するエステルを実施例６９と同様の方法で処理することにより、下記表記載の化合物を得た。
【００９４】
【００９５】
【００９６】
【００９７】
【００９８】
【００９９】
【０１００】
実施例９３−１０５
対応するアミノ化合物と参考例８−１１で得られたカルボン酸化合物を実施例１と同様の方法で処理することにより、下記表記載の化合物を得た。
【０１０１】
【０１０２】
【０１０３】
【０１０４】
参考例１
トランス−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル
（１）−３０℃冷却下、メタノール１５００ｍｌに塩化チオニル２５４ｍｌを約１時間かけて滴下した。終了後、室温にて０．５時間攪拌した後、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸５００．０ｇを加え室温にて１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル５４５．０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
（２）参考例１（１）で得られたトランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル１５０．０ｇをテトラヒドロフラン１５００ｍｌに溶解し、氷冷下、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１４９ｇと水１３．２ｇの混合溶液を滴下した。反応液を室温に戻し３．５時間攪拌した後、ｎ−ヘキサン１５００ｍｌを注ぎ、析出物を濾取した。得られた固体を氷冷下、濃塩酸５０ｍｌ、水４５０ｍｌ、およびクロロホルム１０００ｍｌの混合溶液に加え、室温にて２０分間攪拌後、クロロホルム層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸１０６．０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ／Ｚ：１８５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１０６】
（３）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸１００．０ｇをｔ−ブタノール１０００ｍｌに溶解し、ジフェニルリン酸アジド１５５ｇおよびトリエチルアミン７８．６ｍｌを加えた後、約６０℃で１時間加熱し、さらに１７時間加熱環流した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノール２５０ｍｌに溶解し水７５０ｍｌを加えた後、氷冷下攪拌した。０．５時間後、析出物を濾取し、水−メタノール（３：１）１０００ｍｌおよびｎ−ヘキサンにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物１１７．０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
参考例２
トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸
（１）参考例１で得られたトランス−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル２３４．０ｇをジオキサン５００ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン５００ｍｌを加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩１２１．９ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
（２）参考例２（１）で得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩４５．３１ｇをジクロロメタン１０００ｍｌに懸濁し、氷冷下、４−クロロブチリルクロリド３１．５ｍｌを加え、続いて、トリエチルアミン８１．５ｍｌのジクロロメタン８０ｍｌ溶液を滴下した。反応液を室温に戻し３時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルおよび５％塩酸を注ぎ、有機層を分取後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭処理し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出物を濾取後、乾燥し、トランス−４−［（４−クロロブタノイル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル３８．８１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２６２／２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
（３）６０％油性水素化ナトリウム９．６０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５００ｍｌに懸濁し、氷冷下、参考例２（２）で得られたトランス−４−［（４−クロロブタノイル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル５２．３２ｇを少しずつ加えた。反応液を室温に戻し２４時間攪拌後、氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製した後、残渣をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルに懸濁した。結晶を濾取後、乾燥し、トランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル３９．２０ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
（４）参考例２（３）で得られたトランス−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル３９．１５ｇをメタノール４００ｍｌに溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。氷冷下、１０％塩酸を注ぎ反応液をｐＨ１〜２とし、食塩で飽和後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を少量の酢酸エチルに懸濁した後、ジイソプロピルエーテルを注ぎ、結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物３５．９４ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２１０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１１】
参考例３
トランス−４−［アセチル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸
（１）参考例１で得られたトランス−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル３０．００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム５．６０ｇを加えた。同冷却下、０．５時間攪拌した後、ヨウ化メチル１４．５ｍｌおよびメタノール０．１５ｍｌを順次加え、反応液を室温に戻し４時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１に続き、７／１）にて精製し、トランス−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル２６．３３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
（２）参考例３（１）で得られたトランス−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル２６．３２ｇをジオキサン１００ｍｌに溶解し、４規定塩化水素−ジオキサン溶液１００ｍｌを加えた。反応液を室温にて４時間攪拌した後、ジイソプロピルエーテル５００ｍｌを注いだ。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩１９．０１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
（３）参考例３（２）で得られたトランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩１８．９３ｇをジクロロメタン４００ｍｌに懸濁し、氷冷下、塩化アセチル８．４２ｍｌを加え、続いて、トリエチルアミン３８．１ｍｌのジクロロメタン４０ｍｌ溶液を滴下した。反応液を室温に戻し２時間攪拌後、反応液に５％塩酸を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、トランス−４−［アセチル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル１９．０５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
（４）参考例３（３）で得られたトランス−４−［アセチル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル１９．００ｇをメタノール２００ｍｌに溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。氷冷下、１０％塩酸を注ぎ反応液をｐＨ１〜２とし、食塩で飽和後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を少量の酢酸エチルに懸濁した後、ジイソプロピルエーテルを注ぎ、結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物１６．３１ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１９８［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１５】
参考例４
トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸
（１）６０％油性水素化ナトリウム６．８０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８０ｍｌに懸濁し、氷冷下、２−（ベンジルオキシ）エタノール１２．９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５０ｍｌ溶液を１０分間かけて滴下した。室温で１５分間撹拌した後、反応液を氷冷し、クロロ酢酸８．１３ｇを少しずつ加え、室温で１１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］酢酸１８．２４ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２０９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１６】
（２）参考例４（１）で得られた［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］酢酸６．５１ｇ、参考例２（１）で得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩５．２７ｇ、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５．０６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、氷冷下、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド７．１０ｇとトリエチルアミン４．５０ｍｌを順次加え、室温で３日間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き、酢酸エチル）にて精製し、トランス−４−（｛［２−（２−ベンジルオキシ）エトキシ］アセチル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル８．２４ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
（３）参考例４（２）で得られたトランス−４−（｛［２−（２−ベンジルオキシ）エトキシ］アセチル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル５．０９ｇを酢酸１５０ｍｌに溶解し、５％パラジウム−炭素１．０１ｇを加え、常圧水素雰囲気下に室温で２．４時間撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、トランス−４−｛［（２−ヒドロキシエトキシ）アセチル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル３．３２ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
（４）参考例４（３）で得られたトランス−４−｛［（２−ヒドロキシエトキシ）アセチル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル１．３７ｇをクロロホルム１５ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン８９０μｌを加えた。続いて、同温にて塩化メタンスルホニル４５０μｌを滴下した。反応液を氷冷下３時間撹拌した後、水で希釈しクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、トランス−４−［（｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝アセチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル１．８３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
（５）参考例４（４）で得られたトランス−４−［（｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝アセチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル１．０８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ｍｌに溶解し、氷冷下６０％油性水素化ナトリウム１３５ｍｇを加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、水と過剰の食塩を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き、酢酸エチル）にて精製し、トランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル７１５ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
（６）参考例４（５）で得られたトランス−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル５００ｍｇを参考例２（４）と同様の方法で処理することにより、表題化合物３２２ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２２６［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２１】
参考例５
トランス−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
（１）参考例２（１）で得られたトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩５．００ｇをクロロホルム６０ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン１１ｍｌを加え、続いてクロロギ酸２−クロロエチル３．３ｍｌのクロロホルム１０ｍｌ溶液を滴下した。室温にて２．５時間撹拌後、反応液に５％塩酸を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出物を濾取後、乾燥して、トランス−４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル５．１１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２６４／２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
（２）参考例５（１）で得られたトランス−４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル３．７０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５０ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム６３０ｍｇを加え、室温で１６．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き、酢酸エチル）にて精製し、トランス−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル１．８３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
（３）参考例５（２）で得られたトランス−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル１．８４ｇを参考例２（４）と同様の方法で処理することにより、表題化合物１．７５ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２１２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２４】
参考例６
５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ペンタン酸
（１）５−アミノ吉草酸７．３５ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化チオニル４．９ｍｌを滴下後、反応液を室温に戻し１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、５−アミノ吉草酸メチル・塩酸塩９．９３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
（２）参考例６（１）で得られた５−アミノ吉草酸メチル・塩酸塩１．６８ｇをクロロホルム２０ｍｌに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン２．５４ｇを加えた後、４−クロロブチリルクロリド１．５５ｇを滴下した。反応液を室温に戻し２時間攪拌後、反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、５−［（４−クロロブタノイル）アミノ］ペンタン酸メチル２．３４ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２３６／２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
（３）参考例６（２）で得られた５−［（４−クロロブタノイル）アミノ］ペンタン酸メチル２．３３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ｍｌに溶解し、氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム０．４７ｇを少しずつ加えた。反応液を室温に戻し２０時間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／酢酸エチル＝２０／１）にて精製し、５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ペンタン酸メチル２．１５ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
（４）参考例６（３）で得られた５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ペンタン酸メチル１．００ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、４規定水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍｌを加えた後、反応液を室温に戻し１８時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、２規定塩酸５．０ｍｌを加えた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物０．９０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１８４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２８】
参考例７
５−（３−オキソモルホリン−４−イル）ペンタン酸
（１）参考例６（１）で得られた５−アミノ吉草酸メチル・塩酸塩３．３５ｇ、参考例４（１）で得られた［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］酢酸４．６３ｇ、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３．７８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍｌに溶解し、氷冷下、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド５．３７ｇおよびトリエチルアミン３．３５ｍｌを順次加え、室温で２日間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き、酢酸エチル）にて精製し、５−（｛［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］アセチル｝アミノ）ペンタン酸メチル５．５６ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
（２）参考例７（１）で得られた５−（｛［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］アセチル｝アミノ）ペンタン酸メチル５．５４ｇをテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、２０％水酸化パラジウム−炭素０．５ｇを加え、常圧水素雰囲気下に室温で４時間撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、５−｛［（２−ヒドロキシエトキシ）アセチル］アミノ｝ペンタン酸メチル３．７６ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
（３）参考例７（２）で得られた５−｛［（２−ヒドロキシエトキシ）アセチル］アミノ｝ペンタン酸メチル１．１７ｇをクロロホルム１５ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン０．８４ｍｌを加えた。続いて、同温にて塩化メタンスルホニル０．４３ｍｌを滴下した。反応液を室温に戻し１時間撹拌した後、氷水を注ぎクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、５−［（｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝アセチル）アミノ］ペンタン酸メチル１．５１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
（４）参考例７（３）で得られた５−［（｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝アセチル）アミノ］ペンタン酸メチル１．４８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２２ｍｌに溶解し、氷冷下６０％油性水素化ナトリウム０．２０ｇを加え、室温にて１８時間撹拌した。反応液に氷水を注いだ後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１に続き、酢酸エチル）にて精製し、５−（３−オキソモルホリン−４−イル）ペンタン酸メチル０．９３ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
（５）参考例７（４）で得られた５−（３−オキソモルホリン−４−イル）ペンタン酸メチル５００ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム（０．４０ｇ）水溶液２ｍｌを加えた後、反応液を室温に戻し１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、２規定塩酸で中和した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物０．３５ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２００［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３３】
参考例８
トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸
（１）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸２０．０ｇをクロロホルム２００ｍｌに溶解し、氷冷下、塩酸ジメチルアミン１０．５ｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２４．７ｇ、およびトリエチルアミン２６．０ｇを加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、トランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸メチル２０．１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
（２）参考例８（１）で得られたトランス−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸メチル２０．０ｇをメタノール１００ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム７．５０ｇを水４０ｍｌに溶解した溶液を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を氷水で希釈後、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層を１０％塩酸で酸性とした後、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し得られた残渣をｎ−ヘキサンに懸濁後濾取し、表題化合物１５．７ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：１９８［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３５】
参考例９
トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
（１）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸２０．０ｇをクロロホルム２００ｍｌに溶解し、氷冷下、ピロリジン９．２ｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２４．７ｇ、およびトリエチルアミン１３．６ｇを加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、トランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル１１．８ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
（２）参考例９（１）で得られたトランス−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル１１．７ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム３．９５ｇを水２０ｍｌに溶解した溶液を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を氷水で希釈後、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水層を１０％塩酸で酸性とした後、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をｎ−ヘキサンに懸濁後濾取し、表題化合物１０．１ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２２４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３７】
参考例１０
トランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
（１）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸８００ｍｇをクロロホルム３０ｍｌに溶解し、氷冷下、モルホリン５６０ｍｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１．２４ｇ、およびトリエチルアミン６５０ｍｇを加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムに続き、クロロホルム／メタノール＝３０／１）にて精製し、トランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル８９７ｍｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
（２）参考例１０（１）で得られたトランス−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル８６０ｍｇをメタノール４０ｍｌに溶解し、４規定水酸化ナトリウム水溶液１．６８ｍｌを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を氷水で希釈後、１０％塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、表題化合物６３８ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２４０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３９】
参考例１１
トランス−４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸
（１）参考例１（２）で得られたトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸８．８４ｇをクロロホルム１００ｍｌに溶解し、氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７．１４ｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１０．００ｇ、およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン５．３３ｇを加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝２００／１０／１）にて精製し、トランス−４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル１１．９８ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
（２）参考例１１（１）で得られたトランス−４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル６．３２ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に１規定塩酸２５ｍｌを加えた後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を凍結乾燥し、等モルの食塩を含む粗体として、表題化合物６．７１ｇを得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｍ／Ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【産業上の利用可能性】
【０１４１】
本発明の化合物［１］またはその薬理的に許容しうる塩は、低毒性で安全であり、優れたＦＸａ阻害作用を有することから、血栓または塞栓により引き起こされる疾患の予防または治療剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］：
（式中、Ｘは式：−Ｎ＝または式：−ＣＨ＝で示される基を示す。Ｙ１およびＹ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルキルカルバモイル基およびフェニル基から選ばれる基を示す。Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。Ｒ２は、式：−ＣＯ−Ｒ２１−Ｒ２２で示される基を示す。Ｒ２１は、低級アルキレン基またはシクロアルカンジイル基を示す。Ｒ２２は、
を示す。Ｒ２３およびＲ２４は、同一または異なって、低級アルキル基または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基を示すか、あるいはＲ２３及びＲ２４が互いに末端で結合して隣接する式：−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−で示される基とともに置換されていてもよい含窒素飽和異項環基を形成する。Ｒ２５およびＲ２６は、同一または異なって、低級アルキル基または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基を示すか、あるいはＲ２５及びＲ２６が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素飽和異項環基を形成する。環Ａは、芳香族炭化水素環、単環式複素芳香環または縮合チオフェン環を示す。）により表されるアミド型カルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項２】
環Ａが、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェンまたはチエノピリジンである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、
であり、Ｒ２２が、
であり、
が
である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がハロゲン原子または低級アルキル基であり、Ｒ２が
であり、Ｒ２２が
であり、
であり、Ｙ１およびＹ２が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基およびカルボキシル基から選ばれる基である請求項２記載の化合物。
【請求項５】
である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を血栓症の患者に投与する血栓症の治療方法。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の血栓症の患者の治療への使用。
【請求項１】
一般式［１］：
（式中、Ｘは式：−Ｎ＝または式：−ＣＨ＝で示される基を示す。Ｙ１およびＹ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アルキルカルバモイル基およびフェニル基から選ばれる基を示す。Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。Ｒ２は、式：−ＣＯ−Ｒ２１−Ｒ２２で示される基を示す。Ｒ２１は、低級アルキレン基またはシクロアルカンジイル基を示す。Ｒ２２は、
を示す。Ｒ２３およびＲ２４は、同一または異なって、低級アルキル基または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基を示すか、あるいはＲ２３及びＲ２４が互いに末端で結合して隣接する式：−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−で示される基とともに置換されていてもよい含窒素飽和異項環基を形成する。Ｒ２５およびＲ２６は、同一または異なって、低級アルキル基または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基を示すか、あるいはＲ２５及びＲ２６が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素飽和異項環基を形成する。環Ａは、芳香族炭化水素環、単環式複素芳香環または縮合チオフェン環を示す。）により表されるアミド型カルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項２】
環Ａが、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピラゾール、ベンゾチオフェンまたはチエノピリジンである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、
であり、Ｒ２２が、
であり、
が
である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がハロゲン原子または低級アルキル基であり、Ｒ２が
であり、Ｒ２２が
であり、
であり、Ｙ１およびＹ２が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基およびカルボキシル基から選ばれる基である請求項２記載の化合物。
【請求項５】
である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を血栓症の患者に投与する血栓症の治療方法。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の血栓症の患者の治療への使用。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３０７０６
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【発行日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１４２０２（Ｐ２００５−５１４２０２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１３８９２
【国際出願日】平成１６年９月２４日（２００４．９．２４）
【出願人】（０００００２９５６）田辺製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【発行日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１３８９２
【国際出願日】平成１６年９月２４日（２００４．９．２４）
【出願人】（０００００２９５６）田辺製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
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