ゴナドトロピン放出ホルモン受容体拮抗薬およびそれに関連する方法
男性および女性の両方におけるさまざまな性ホルモン関連状態の治療において有用性を有するＧｎＲＨ受容体拮抗薬が開示される。本発明の化合物は、構造式
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａおよびＡは、本明細書に定義されているとおりである）を有し、その立体異性体、エステル、溶媒和物および薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容されるキャリアと組み合わされた本発明の化合物を含む組成物、ならびにそれを必要とする被験体におけるゴナドトロピン放出ホルモンへの拮抗薬として作用させるためのその使用に関する方法も開示される。
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａおよびＡは、本明細書に定義されているとおりである）を有し、その立体異性体、エステル、溶媒和物および薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容されるキャリアと組み合わされた本発明の化合物を含む組成物、ならびにそれを必要とする被験体におけるゴナドトロピン放出ホルモンへの拮抗薬として作用させるためのその使用に関する方法も開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式（Ｉ）
【化１０９】
式中、
Ａは、ピリジル、フェニル、キノリニル、ナフチリジニル、チエノピリミジニルまたは２−オキソ−ピリミジニルであり、前記ピリジル、フェニル、キノリニル、チエノピリミジニルまたは２−オキソ−ピリミジニルは０〜５のＲ４で置換されており、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、同じであるかまたは異なり、独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐまたは−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、
Ｒ１ｄは、Ｃｌ、Ｆ、メチル、ＣＦ３またはシアノであり、
Ｒ２は、−Ｃ１〜４アルキル−（Ｒ５）ｐであり、
Ｒ２ａは、０〜４のＲ３で置換されているフェニル、０〜４のＲ３で置換されているヘテロアリール、０〜４のＲ３で置換されているＣ１〜６アルキル、０〜４のＲ３で置換されているアリール−Ｃ１〜４アルキルまたは０〜４のＲ３で置換されているヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、シアノ、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ５、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、複素環−（Ｒ５）ｐであり、
Ｒ４は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、チオＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または５員ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−複素環、または複素環であり、前記複素環および前記−Ｏ−複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキルおよび−ＣＯＯＨから選ばれた０〜４の基で置換されており、
Ｒ６は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、または複素環であり、前記複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、ケト、−ＮＨ２および−ＣＯＯＨから選ばれた０〜４の基で置換されており、
Ｒ８は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ハロＣ１〜４アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ９は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルであり、
ｍは０〜２であり、
ｐは、それぞれの存在で独立に、１〜３である
を有する化合物、およびその立体異性体、エステル、溶媒和物ならびに薬学的に許容される塩。
【請求項２】
以下の構造式（Ｉａ）
【化１１０】
式中、
Ａは、ピリジル、フェニル、キノリニル、チエノピリミジニルまたは２−オキソ−ピリミジニルであり、前記ピリジル、フェニル、キノリニル、チエノピリミジニルまたは２−オキソ−ピリミジニルは、０〜４のＲ４で置換されており、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、同じであるかまたは異なり、独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐまたは−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、
Ｒ１ｄは、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３またはシアノであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル−（Ｒ５）ｐ−であり、
Ｒ３は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ４は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、チオＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または５員ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜６アルコキシまたは
【化１１１】
からなる群から選ばれた複素環であり、
Ｒ６は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ９は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルであり、
ｍは、０〜２であり、
ｎは、０〜４であり、
ｐは、それぞれの存在で独立に、１〜３である
を有する請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エステル、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａは、０〜４のＲ４で置換されているピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａは、０〜４のＲ４で置換されている２−ピリジルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａは、０〜４のＲ４で置換されている３−ピリジルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ａは、０〜４のＲ４で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａは、０〜４のＲ４で置換されているキノリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａは、０〜４のＲ４で置換されているチエノピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａは、０〜４のＲ４で置換されている２−オキソ−ピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１ａおよびＲ１ｃは、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１ｂは、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、ｐは、１であり、Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシまたはＣＯＯＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２ａは、１または２のＲ３で置換されているフェニルであり、Ｒ３の１つは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、ｐは、１であり、Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシまたはＣＯＯＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３は、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、３−（２−｛［４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−フェノキシ）−プロピオン酸、３−（２−｛［４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−フェノキシ）−プロピオン酸、３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−フェノキシ）−プロピオン酸、４−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸、２−｛［４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−安息香酸メチルエステル、４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記化合物は、４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸、３−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸、４−［５−クロロ−２−［（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−酪酸、２−｛［２−（３−カルボキシ−プロポキシ）−４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−安息香酸メチルエステル、４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［メチル−（２−オキサゾール−５−イル−フェニル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸、４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸、４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド、４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含む医薬品組成物。
【請求項１７】
治療を必要とする被験体の性ホルモン関連状態を治療するための方法であって、有効な量の請求項１６に記載の医薬品組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
【請求項１８】
治療を必要とする被験体における状態を治療するための方法であって、前記状態は、子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、しこり、月経周期の一般障害、化学療法による早発閉経または早期更年期、多毛症、早発思春期、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新生物、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性であり、有効な量の請求項１６に記載の医薬品組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
【請求項１９】
前記状態は、子宮内膜症、月経困難症、多嚢胞卵巣または子宮筋腫である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記状態は、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、子宮筋腫、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体ゴナドトロピン分泌細胞アデノーマである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、しこり、月経周期の一般障害、化学療法による早発閉経または早期の更年期、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新生物、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性の治療のための医薬品の製造のための請求項１から１５の任意の１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
子宮内膜症、月経困難症、多嚢胞卵巣または子宮筋腫の治療のための請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
良性前立腺過形成、下部尿路症候群、子宮筋腫、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体ゴナドトロピン分泌細胞アデノーマの治療のための請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、しこり、月経周期の一般障害、化学療法による早発閉経または早期の更年期、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新生物、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性の治療のための医薬品としての使用のための請求項１から１５の任意の１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
子宮内膜症、月経困難症、多嚢胞卵巣または子宮筋腫の治療のための医薬品としての使用のための請求項２４の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
良性前立腺過形成、下部尿路症候群、子宮筋腫、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体ゴナドトロピン分泌細胞アデノーマの治療のための医薬品としての使用のための請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、しこり、月経周期の一般的な障害、化学療法による早期卵巣不良または早期更年期、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新生物、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性の治療のための医薬品としての使用のための請求項１から１５の任意の１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
子宮内膜症、月経困難症、多嚢胞卵巣または子宮筋腫の治療における使用のための請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
良性前立腺過形成、下部尿路症候群、子宮筋腫、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体ゴナドトロピン分泌細胞アデノーマの治療における使用のための請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１】
以下の構造式（Ｉ）
【化１０９】
式中、
Ａは、ピリジル、フェニル、キノリニル、ナフチリジニル、チエノピリミジニルまたは２−オキソ−ピリミジニルであり、前記ピリジル、フェニル、キノリニル、チエノピリミジニルまたは２−オキソ−ピリミジニルは０〜５のＲ４で置換されており、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、同じであるかまたは異なり、独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐまたは−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、
Ｒ１ｄは、Ｃｌ、Ｆ、メチル、ＣＦ３またはシアノであり、
Ｒ２は、−Ｃ１〜４アルキル−（Ｒ５）ｐであり、
Ｒ２ａは、０〜４のＲ３で置換されているフェニル、０〜４のＲ３で置換されているヘテロアリール、０〜４のＲ３で置換されているＣ１〜６アルキル、０〜４のＲ３で置換されているアリール−Ｃ１〜４アルキルまたは０〜４のＲ３で置換されているヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、シアノ、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ５、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、複素環−（Ｒ５）ｐであり、
Ｒ４は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、チオＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または５員ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−複素環、または複素環であり、前記複素環および前記−Ｏ−複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオ、−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキルおよび−ＣＯＯＨから選ばれた０〜４の基で置換されており、
Ｒ６は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、または複素環であり、前記複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、ケト、−ＮＨ２および−ＣＯＯＨから選ばれた０〜４の基で置換されており、
Ｒ８は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ハロＣ１〜４アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ９は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルであり、
ｍは０〜２であり、
ｐは、それぞれの存在で独立に、１〜３である
を有する化合物、およびその立体異性体、エステル、溶媒和物ならびに薬学的に許容される塩。
【請求項２】
以下の構造式（Ｉａ）
【化１１０】
式中、
Ａは、ピリジル、フェニル、キノリニル、チエノピリミジニルまたは２−オキソ−ピリミジニルであり、前記ピリジル、フェニル、キノリニル、チエノピリミジニルまたは２−オキソ−ピリミジニルは、０〜４のＲ４で置換されており、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、同じであるかまたは異なり、独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐまたは−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、
Ｒ１ｄは、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３またはシアノであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル−（Ｒ５）ｐ−であり、
Ｒ３は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ４は、それぞれの存在で独立に、ハロゲン、アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、チオＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８または５員ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜６アルコキシまたは
【化１１１】
からなる群から選ばれた複素環であり、
Ｒ６は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ９は、それぞれの存在で独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルであり、
ｍは、０〜２であり、
ｎは、０〜４であり、
ｐは、それぞれの存在で独立に、１〜３である
を有する請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エステル、溶媒和物または薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａは、０〜４のＲ４で置換されているピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａは、０〜４のＲ４で置換されている２−ピリジルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａは、０〜４のＲ４で置換されている３−ピリジルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ａは、０〜４のＲ４で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａは、０〜４のＲ４で置換されているキノリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａは、０〜４のＲ４で置換されているチエノピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａは、０〜４のＲ４で置換されている２−オキソ−ピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１ａおよびＲ１ｃは、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１ｂは、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、ｐは、１であり、Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシまたはＣＯＯＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２ａは、１または２のＲ３で置換されているフェニルであり、Ｒ３の１つは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐであり、ｐは、１であり、Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシまたはＣＯＯＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３は、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（Ｒ５）ｐである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、３−（２−｛［４−クロロ−３−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェノキシ）−プロピオン酸、３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−フェノキシ）−プロピオン酸、３−（２−｛［４−クロロ−３−（６−シアノ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−フェノキシ）−プロピオン酸、３−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−３−メチル−フェノキシ）−プロピオン酸、４−（２−｛［４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−フェニル）−酪酸、２−｛［４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−安息香酸メチルエステル、４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記化合物は、４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸、３−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−プロピオン酸、４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸、４−［５−クロロ−２−［（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−酪酸、２−｛［２−（３−カルボキシ−プロポキシ）−４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−安息香酸メチルエステル、４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［メチル−（２−オキサゾール−５−イル−フェニル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸、４−｛５−クロロ−４−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−［（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−酪酸、４−クロロ−５−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−２−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−ベンズアミド、４−クロロ−３−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含む医薬品組成物。
【請求項１７】
治療を必要とする被験体の性ホルモン関連状態を治療するための方法であって、有効な量の請求項１６に記載の医薬品組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
【請求項１８】
治療を必要とする被験体における状態を治療するための方法であって、前記状態は、子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、しこり、月経周期の一般障害、化学療法による早発閉経または早期更年期、多毛症、早発思春期、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新生物、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性であり、有効な量の請求項１６に記載の医薬品組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
【請求項１９】
前記状態は、子宮内膜症、月経困難症、多嚢胞卵巣または子宮筋腫である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記状態は、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、子宮筋腫、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体ゴナドトロピン分泌細胞アデノーマである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、しこり、月経周期の一般障害、化学療法による早発閉経または早期の更年期、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新生物、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性の治療のための医薬品の製造のための請求項１から１５の任意の１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
子宮内膜症、月経困難症、多嚢胞卵巣または子宮筋腫の治療のための請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
良性前立腺過形成、下部尿路症候群、子宮筋腫、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体ゴナドトロピン分泌細胞アデノーマの治療のための請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、しこり、月経周期の一般障害、化学療法による早発閉経または早期の更年期、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新生物、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性の治療のための医薬品としての使用のための請求項１から１５の任意の１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
子宮内膜症、月経困難症、多嚢胞卵巣または子宮筋腫の治療のための医薬品としての使用のための請求項２４の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
良性前立腺過形成、下部尿路症候群、子宮筋腫、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体ゴナドトロピン分泌細胞アデノーマの治療のための医薬品としての使用のための請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、月経困難症、性交疼痛症、月経過多症、非月経骨盤痛覚、骨盤圧痛、しこり、月経周期の一般的な障害、化学療法による早期卵巣不良または早期更年期、多毛症、性早熟症、前立腺、乳腺および卵巣の癌などの性腺ステロイド依存性新生物、ゴナドトロピン分泌細胞下垂体アデノーマ、腺筋症、睡眠無呼吸、過敏性大腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、下部尿路症候群、避妊または不妊性の治療のための医薬品としての使用のための請求項１から１５の任意の１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
子宮内膜症、月経困難症、多嚢胞卵巣または子宮筋腫の治療における使用のための請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
良性前立腺過形成、下部尿路症候群、子宮筋腫、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体ゴナドトロピン分泌細胞アデノーマの治療における使用のための請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【公表番号】特表２０１０−５２３５９３（Ｐ２０１０−５２３５９３Ａ）
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０２３２５（Ｐ２０１０−５０２３２５）
【出願日】平成２０年４月４日（２００８．４．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５９４３８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２４６１０
【国際公開日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【出願人】（３９８００５０５４）ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月４日（２００８．４．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５９４３８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２４６１０
【国際公開日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【出願人】（３９８００５０５４）ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
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