代謝型グルタミン酸受容体のモジュレーターとしてのニコチン酸誘導体
本発明は、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、各置換基は明細書に定義されている。〕
の新規ニコチン酸誘導体、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【化１】
〔式中、各置換基は明細書に定義されている。〕
の新規ニコチン酸誘導体、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ニコチン酸誘導体、それらの製造、医薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００５／０７９８０２は、ビピリジルアミド類および代謝型グルタミン酸受容体−５のモジュレーターとしてのそれらの使用を開示する。該化合物は価値のある特性を示すが、また欠点も有する。それ故、代謝型グルタミン酸受容体−５のモジュレーターとしての特性を有するさらなる化合物を提供する必要性がある。
【発明の開示】
【０００３】
第一の局面において、本発明は、医薬として使用するための、遊離塩基または酸付加塩形の、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであり、そして
Ｒ２は、水素(Ｈ)、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１４個未満の環原子を有する所望により置換されていてよいヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ(ＯＨ)、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシであり；
Ｑは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｖは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｘは、ＣＨ、Ｎであり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ３、Ｎであり；
Ｚは、ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ５、Ｏであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ(ＯＨ)であり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルから選択される；
ただし、Ｑ、Ｖ、Ｗは同時にＮではない。〕
の化合物に関する。
【０００４】
本明細書において、他の定義が記載されていない限り、以下の定義を適用すべきである：
“アルキル”は、直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルキル、特に好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル；例えば、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルを意味し、特に好ましいのはメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルである。アルキルは、置換されていなくても置換されていてもよい。置換基の例は、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲンおよびアミノを含むが、これらに限定されない。置換アルキルの例はトリフルオロメチルである。
【０００５】
“アルカンジイル”は、２個の異なる炭素原子により分子に結合している直鎖または分枝鎖アルカンジイル基を意味し、それは、好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルカンジイル、特に好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルカンジイル；例えば、メタンジイル(−ＣＨ２−)、１,２−エタンジイル(−ＣＨ２−ＣＨ２−)、１,１−エタンジイル((−ＣＨ(ＣＨ３)−)、１,１−、１,２−、１,３−プロパンジイルおよび１,１−、１,２−、１,３−、１,４−ブタンジイル、特に好ましいのはメタンジイル、１,１−エタンジイル、１,２−エタンジイル、１,３−プロパンジイル、１,４−ブタンジイルを意味する。
【０００６】
“アルコキシ”、“アルコキシアルキル”、“アルコキシカルボニル”、“アルコキシカルボニルアルキル”および“ハロゲンアルキル”の各アルキル部分は、“アルキル”の上記定義に記載のものと同じ意味を有するべきである。
【０００７】
“アルケニル”は、直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味し、そして置換されていても置換されていなくてもよく、好ましくはＣ２−６アルケニル、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニルなどを意味し、好ましくはＣ２−４アルケニルを意味する。
【０００８】
“アルケンジイル”は、２個の異なる炭素原子により分子に結合している直鎖または分枝鎖アルケンジイル基を意味し、それは好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ２−６アルカンジイル；例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(ＣＨ３)Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ＝ＣＨ−、特に好ましいのは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。アルケンジイルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０００９】
“アルキニル”は、直鎖または分枝鎖アルキニル基を意味し、そして置換されていても置換されていなくてもよく、好ましくはＣ２−６アルキニル、例えば、エテニル、プロパルギル、１−プロピニル、イソプロペニル、１−(２−または３)ブチニル、１−(２−または３)ペンテニル、１−(２−または３)ヘキセニルなどを意味し、好ましくはＣ２−４アルキニル、特に好ましくはエチニルを意味する。アルキニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００１０】
“アリール”は、芳香族性炭化水素基、好ましくはＣ６−１０芳香族性炭化水素基；例えばフェニル、ナフチル、とりわけフェニルを意味する。アリールは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００１１】
“アラルキル”は、“アルキル”に結合した“アリール”を意味し(両方とも上記で定義の通り)、例えばベンジル、α−メチルベンジル、２−フェニルエチル、α,α−ジメチルベンジル、とりわけベンジルを意味する。アラルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００１２】
“ヘテロ環”は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、飽和した、部分的に飽和したまたは芳香性の環系を意味する。好ましくは、ヘテロ環は３〜１１個の環原子から成り、その中の１−３環原子がヘテロ原子である。ヘテロ環は、単環系または二環もしくは三環系として；好ましくは単環系としてまたはベンズ縮合(annelated)環系で存在できる。二環または三環系は、架橋原子、例えば酸素、硫黄、窒素による、または架橋基、例えばアルカンジイル(alkandediyl)またはアルケンジイルによる、または直接結合による、２個以上の環の縮環により形成できる。ヘテロ環は、オキソ(＝Ｏ)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロゲンアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基により置換され得る。ヘテロ環式部分の例は：ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン(オキサジアゾール)、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン(thiazlolidine)、イソチアゾール、イソチアゾリン(istothiazoline)、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリン、および対応するベンズ縮合ヘテロ環、例えばインドール、イソインドール、クマリン、クマロンシノリン、イソシノリン(isochinoline)、シンノリンなどである。
【００１３】
“ヘテロ原子”は、炭素および水素以外の原子、好ましくは窒素(Ｎ)、酸素(Ｏ)または硫黄(Ｓ)である。
“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモ、特に好ましくはクロロを意味する。
【００１４】
“置換されている”は、分子について記載されているときは全て、各分子中の１個以上の水素原子が、互いに独立して、対応する数の置換基で置換されていることを意味する。置換基の例は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびアミノを含むが、これらに限定されない。
【００１５】
式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物は、遊離または酸付加塩形で存在できる。本明細書中、特記しない限り、“式(Ｉ)の化合物”なる用語は、例えば全ての形、例えば遊離塩基または酸付加塩形の該化合物を包含すると理解すべきである。医薬使用に適さないが、遊離の式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物の単離または精製に用い得る塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩も包含される。治療的使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され(適応可能であれば医薬製剤の形で)、それ故に好ましい。
【００１６】
互変異性体は、例えば、各々少なくとも１個の結合した水素を有するアミノまたはヒドロキシが、二重結合により隣の原子に結合した炭素原子に結合する場合、存在できる(例えばケト−エノールまたはイミン−エナミン互変異性)。
【００１７】
式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物およびそれらの塩に存在し得る不斉炭素原子(複数もある)のために、本化合物は光学活性形態または光学異性体の混合物の形態で、例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物で存在できる。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。
【００１８】
さらなる局面において、本発明は、遊離塩基または酸付加塩形の、式(II)
【化２】
〔式中、
Ｑは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｖは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｘは、ＣＨ、Ｎであり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ３、Ｎであり；
Ｚは、ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ５、Ｏであり；
Ｒ１は、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであり、そして
Ｒ２は、水素(Ｈ)、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１４個未満の環原子を有する所望により置換されていてよいヘテロ環であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ(ＯＨ)、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ(ＯＨ)であり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルから選択される；
ただし、Ｑ、Ｖ、Ｗは同時にＮではなく、そして少なくとも１個のＱ、Ｖ、ＷがＮである。〕
の新規化合物に関する。
【００１９】
さらに別の局面において、本発明は、遊離塩基または酸付加塩形の、式(III)
【化３】
〔式中、
Ｑは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｖは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｘは、ＣＨ、Ｎ；
Ｙは、ＣＲ３であり；
Ｚは、ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ５、Ｏであり；
Ｒ１は、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであり、そして
Ｒ２は、水素(Ｈ)、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１４個未満の環原子を有する所望により置換されていてよいヘテロ環であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ(ＯＨ)、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ(ＯＨ)であり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルから選択される；
ただし、Ｑ、Ｖ、Ｗは同時にＮではなく、そして少なくとも１個のＱ、Ｖ、ＷがＮである。〕
の新規化合物に関する。
【００２０】
式(Ｉ)、(II)および(III)および対応する中間体化合物に存在する好ましい置換基、好ましい数値範囲または好ましいラジカルの範囲を以下に定義する。
【００２１】
Ｘは、好ましくはＣＨである。
Ｙは、好ましくはＣＨまたはＣＲ３(ここで、Ｒ３は、好ましくはハロゲン、特に好ましくはクロロである)である。
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、存在するならば、好ましくは両方とも水素である。
Ｚは、好ましくはＮＨ、ＣＨ２およびＯから選択される。
Ｚは、好ましくはＮＨである。
Ｒ３は、好ましくはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノである；
Ｒ３は、より好ましくは、フルオロ、クロロ、Ｃ１−４アルキル、例えばメチルである。
Ｒ３は、特に好ましくはクロロである。
Ｒ４は、好ましくはヒドロキシ(ＯＨ)、ハロゲン、アルキル、アルコキシである。
Ｒ４は、特に好ましくはアルキル、例えばメチルまたはハロアルキル(置換アルキル)、例えばトリフルオロメチルである。
【００２２】
結合している窒素原子と一体となったＲ１およびＲ２は、好ましくは３−１１環原子および１−４ヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロ環であり；該ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓから成る群から選択され、該置換基は、オキソ(＝Ｏ)、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される。
【００２３】
結合している窒素原子と一体となったＲ１およびＲ２は、特に好ましくは非置換の、１個または２個置換された５−９環原子および１−３ヘテロ原子を有するヘテロ環であり；該ヘテロ原子はＮ、Ｏから成る群から選択され；該置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される。
【００２４】
結合している窒素原子と一体となったＲ１およびＲ２は、特に好ましくは、
【化４】
から成る群から選択される非置換の、１個または２個置換されたヘテロ環であり、該置換基はハロゲン、例えばフルオロ、クロロ；アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル；ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、例えば１,１−ジフルオロプロピルまたは１,２−ジフルオロプロピルから成る群から選択される。
【００２５】
Ｒ１およびＲ２により形成されるヘテロ環が２個以上置換されているとき、該置換基は、同一または異なる環内原子上にあってよい。
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、互いに独立して、所望によりＣ１−Ｃ４アルコキシまたはハロゲンで置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルである。
【００２６】
上記の一般的なまたは好ましいラジカルの定義は、式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の最終生成物に、そしてまた、相応じて、各場合に製造において必要な出発物質または中間体の両方に適用する。これらのラジカルの定義は、互いに任意の組み合わせることができ、すなわち、一定の好ましい範囲内の組合せを含む。さらに、個々の定義を適用しなくてもよい。
【００２７】
本発明において優先されるのは、好ましいとして上記に挙げた意味の組合せを含む、式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物である。
本発明において特に優先されるのは、特に好ましいとして上記に挙げた意味の組合せを含む、式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物である。
【００２８】
本発明において非常に特に優先されるのは、非常に好ましいとして上記に挙げた意味の組合せを含む、式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物である。
好ましいのは、Ｒ２が非置換または置換ヘテロ環である式(Ｉ)、(II)および(III)の化合物である。
【００２９】
具体的に好ましいのは、以下に示す式(IIａからIIｄ)の化合物である：
【化５】
〔式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する。〕。
【化６】
〔式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する。〕。
【化７】
〔式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する。〕。
【化８】
〔式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル、好ましくはメチルであり、他の置換基は本明細書に記載の意味を有する。〕。
【００３０】
さらに好ましい本発明の化合物は、以下に示す式(IIIａからIIIｄ)を有する：
【化９】
〔式中、全ての置換基は本明細書に記載の意味を有する。〕。
【化１０】
〔式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する。〕。
【化１１】
〔式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する。〕。
【化１２】
〔式中、Ｒ４はハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル、好ましくはメチルであり、他の置換基は本明細書に記載の意味を有する。〕。
【００３１】
Ｑ、ＶおよびＷが全てＣＲ４であるとき、好ましい化合物は、(Ｉａ)：
【化１３】
〔式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン、好ましくはクロロであり、他の置換基は、ここで記載の好ましいものを含み、本明細書に記載の意味を有する〕
の式を有する。
【００３２】
特に好ましい化合物のクラスは、式(IV)：
【化１４】
〔式中、置換基は、ここで記載の好ましいものを含み、本明細書に記載の意味を有する。〕。
【００３３】
式(IV)を有する化合物の一つのクラスにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非常に特に好ましくは、ここで記載のヘテロ環を形成する。特に、該ヘテロ環は非置換であるか、１個置換されているか、または２個置換されている。
【００３４】
式(IV)を有する化合物の他のクラスにおいて、Ｒ３は好ましくはハロゲン、例えばクロロである。
式(IV)を有する化合物のさらなるクラスにおいて、Ｒ４は好ましくはアルキル、例えばメチルである。
【００３５】
さらなる局面において、本発明は、式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)およびそれらの塩の製造方法を提供する。
【００３６】
最初の方法は、ＺがＮＨまたはＯであるとき、式(ii)
【化１５】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義の通りであり、ＬＧは脱離基、例えば塩素、フッ素、メトキシ、好ましくは塩素である。〕
の化合物と、式(iii)
【化１６】
〔式中、Ｑ、Ｖ、Ｗは、上記で定義の通りであり、そしてＺはＮＨまたはＯである。〕
の化合物を、所望により反応助剤の存在下で反応させ、
そして得られる化合物を遊離塩基または酸付加塩形で回収する
工程を含む。
【００３７】
このような方法は、慣用の方法で、例えば実施例１に記載のような酸性条件下での芳香族性求核性置換により行い得る。所望により、本反応を、実施例２に記載のように、遷移金属触媒の存在下または非存在下、例えばカリウムｔｅｒｔ.−ブトキシドを塩基として、および酢酸パラジウム(II)／ＢＩＮＡＰ触媒を使用して、塩基性条件下で行う。
【００３８】
あるいは、本発明の、例えば式(Ｉ)の化合物を、式(iv)
【化１７】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りである。〕
のアミンと、式(ｖ)
【化１８】
〔式中、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、ＸおよびＺは上記で定義の通りである。〕
のカルボン酸のカップリングにより製造できる。
【００３９】
このような方法は、実施例４に略記のように、酸(ｖ)のアシルハライド(例えば塩化チオニルによる)への変換により行い得、ついで、それを望むアミン(iv)と反応させて、(Ｉ)を得る。あるいは、実施例５に示すように、酸(ｖ)を、ペプチドカップリング剤(例えばＨＡＴＵ)で活性化させ、次いでアミン(iv)の添加により(Ｉ)に変換し得る。
【００４０】
式(ii)、(iii)、(iv)および(ｖ)の出発物質は既知であるか、既知の方法により得ることができる。
【００４１】
ＺがＣＨ２である本発明の化合物を製造するためのさらなる方法は、式(ii)
【化１９】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義の通りであり、ＬＧは脱離基、例えば塩素、フッ素、メトキシ、好ましくは塩素である。〕
の化合物と、式(vi)
【化２０】
〔式中、Ｑ、Ｖ、Ｗは上記で定義の通りである。〕
の化合物を、所望により反応助剤、例えばＺｎ／Ｎｉ(II)触媒、例えばＺｎ／ＮｉＣｌ２(ビスホスフィン)の存在下で反応させ、
そして得られる化合物を遊離塩基または酸付加塩形で回収する
工程を含む。
【００４２】
式(ii)および(iv)の出発物質は既知であるか、既知の方法により得ることができる。
【００４３】
本発明の、例えば式(II)の化合物は、例えば式(vii)
【化２１】
〔式中、Ｘ、ＹおよびＬＧは、上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式(iv)
Ｒ１Ｒ２ＮＨ (iv)
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義の通りである。〕
の化合物の反応を含む工程により、利用可能である。
【００４４】
式(vii)および(iv)の出発物質は既知であるか、既知の方法により得ることができる。塩素誘導体(vi)の代わりに、活性化剤と組み合わせた遊離酸を使用できる。このようなアミド形成反応は当業者に既知である。
【００４５】
以下の考察が、上記の個々の反応に適用される：
ａ)１個以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトは、出発物質において保護基により保護する必要があるかもしれない。用いる保護基は前駆体に既に存在してよく、意図する官能基を、望まない二次反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似反応から保護しなければならない。それら自体が容易に、すなわち望まない二次反応無しに、典型的に、加溶媒分解、還元、光分解または、例えば生理学的条件に類似した条件下での酵素活性により除去され、そして最終生成物に存在しないのが、保護基の特徴である。当業者は、どの保護基が、前記および後記の反応に適するか知っているか、または容易に確立できる。このような保護基でのこのような官能基の保護、保護基それら自体、およびそれらの除去反応は、例えば標準参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
【００４６】
ｂ)酸付加塩は、遊離塩基から既知の方法で製造でき、逆もそうである。光学的に純粋な式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物は、対応するラセミ体から、既知の方法、例えばキラルマトリックスでのＨＰＬＣに従い、得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用できる。
【００４７】
ｃ)立体異性混合物、例えばジアステレオマー混合物を、それらの対応する異性体に、それ自体既知の方法で、適当な分離方法により分離できる。ジアステレオマー混合物は、例えばそれらの個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配、および類似の方法により分離できる。この分離は、出発化合物のレベルでまたは式(Ｉ)の化合物それ自体のいずれかで行い得る。エナンチオマーは、例えばエナンチオマー純粋なキラル酸との塩形によるジアステレオマー塩の形成を介して、または、キラルリガンドのクロマトグラフ支持体を使用したクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣにより、分離できる。
【００４８】
ｄ)上記を実施するのに適当な希釈剤は、とりわけ不活性有機溶媒である。これらは、特に、脂肪族、脂環式または芳香族性、所望によりハロゲン化されている炭化水素、例えば、例えば、ベンジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルエーテルまたはエチレングリコールジエチルエーテル；ケトン、例えばアセトン、ブタノンまたはメチルイソブチルケトン；ニトリル、例えばアセトニトリルプロピオニトリルまたはブチロニトリル；アミド、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ホルムアニリド、Ｎ−メチル−ピロリドンまたはヘキサメチルリントリアミド；エステル、例えば酢酸メチルまたは酢酸エチル、スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−またはｉ−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレン(diethyelene)グリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。さらに、希釈剤の混合物を使用できる。出発物質、反応条件および助剤に依存して、水または水含有希釈剤が適するかもしれない。出発物質を同時に希釈剤として使用することも可能である。
【００４９】
ｅ)反応温度は、相対的に広い範囲で変化し得る。一般に、本方法は０℃から１５０℃、好ましくは１０℃から１２０℃の温度で行う。脱プロトン化反応は、相対的に広い範囲で代わり得る。一般に、本方法は、−１５０℃から＋５０℃、好ましくは−７５℃から０℃の温度で行う。
【００５０】
ｆ)本反応は、一般に大気圧下で行う。しかしながら、本発明の方法を、高圧または減圧下 − 一般に０.１バールから１０バール − で行うことも可能である。
【００５１】
ｇ)出発物質は、一般に等モル量で用いる。しかしながら、成分の一つを相対的に大過剰で使用することも可能である。本反応は、一般に、適当な希釈剤中、反応助剤の存在下で実施し、そして本反応混合物は、必要な温度で一定時間撹拌する。
【００５２】
ｈ)後処理は慣用法で実施する(製造実施例参照)。
ｉ)上記の方法で得られる式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物を、慣用法により他の式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物に変換できる。
【００５３】
式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩(以後“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、価値ある薬理学的特性を示し、それ故に医薬として有用である。
【００５４】
特に、“本発明の薬剤”は、ヒト代謝型グルタミン酸受容体(ｍＧｌｕＲｓ)で、顕著で選択的に調節作用、とりわけアンタゴニスト作用を示す。これは、インビトロで、種々の方法を使用して、例えば組み換えヒト代謝型グルタミン酸受容体、とりわけｍＧｌｕＲ５のようなそのＰＬＣに結合したサブタイプで、例えば、L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886(1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pages 58-63(1996)に従った細胞内Ｃａ２＋濃度のアゴニスト誘導上昇の阻害の測定により、または、T. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, pages 389-392(1994), L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 67, pages 58-63(1996)およびその中の参考文献に記載のとおり、イノシトールホスフェートターンオーバーのアゴニスト誘導上昇がどの程度阻害されるかを決定することなどにより、決定できる。ヒトｍＧｌｕＲサブタイプの単離および発現は、米国特許５,５２１,２９７に記載されている。選択した“本発明の薬剤”は、細胞内Ｃａ２＋濃度のアゴニスト(例えばグルタメートまたはキスカレート)誘導上昇の阻害、またはアゴニスト(例えばグルタメートまたはキスカレート)誘導イノシトールホスフェートターンオーバーの阻害について、ｈｍＧｌｕＲ５ａを発現する組み換え細胞で測定して、約１nMから約５０μMのＩＣ５０値を有する。
【００５５】
それ故に、“本発明の薬剤”は、グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、およびｍＧｌｕＲ５により完全にまたは一部仲介される神経系障害の処置に有用である。
【００５６】
それ故に、“本発明の薬剤”は、グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、ｍＧｌｕＲ５により完全にまたは一部仲介される胃腸管および尿路ならびに神経系障害の予防、処置または進行遅延に有用である。
【００５７】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害は、例えばてんかん重積後の神経保護を含むてんかん発生、脳虚血、とりわけ急性虚血、眼の虚血性疾患、筋肉痙攣(spasm)、例えば局所的または一般的痙攣(spasticity)、皮膚障害、肥満障害および、特に、痙攣(convulsions)または疼痛である。
【００５８】
胃腸管の障害は、胃食道逆流性疾患(ＧＥＲＤ)、機能的胃腸障害および術後イレウスを含む。
【００５９】
機能的胃腸障害(ＦＧＩＤ)は、慣用の診断法を使用して有機的(organig)原因がない腹部症状と関連する慢性または再発性状態として定義される。多くのＦＧＩＤに存在する主要な症状は、内臓痛および／または不快感である。ＦＧＩＤは、機能的消化不良(ＦＤ)、機能的胸やけ(ＧＥＲＤのサブセット)、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、機能的腹部膨満、機能的下痢、慢性便秘、胆管の機能的障害ならびにGut 1999;Vol. 45 Suppl. IIに従う他の状態を含む。
【００６０】
術後イレウスは、腹部手術後のＧＩ運動性の一過性の機能障害による腸内容物の反口側の通過の不全として定義される。
【００６１】
尿路の障害は、尿路の機能的障害および／または不快感／疼痛と関連する状態を含む。尿路の例は、失禁、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、排出閉塞、頻尿、夜間多尿、尿意ひっ迫、過活動膀胱(ＯＡＢ)、骨盤過敏症、切迫性失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症などを含むが、これらに限定されない。ＯＡＢは、尿失禁を伴うかまたは伴わない切迫、および、通常増加した排尿頻度および夜間多尿により特徴付けられる。
【００６２】
ｍＧｌｕＲ５により完全にまたは一部仲介される神経系障害は、例えばパーキンソン病、老人性認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および脆弱Ｘ症候群のような神経系の急性、外傷性および慢性変性過程、物質関連障害、統合失調症、感情および不安障害のような精神疾患、これらおよび他のＣＮＳ障害に関連する注意欠損障害および認知機能障害である。物質関連障害は、物質濫用、物質依存および物質離脱障害を含む。不安障害は、パニック障害、社会および特定の恐怖症、不安、強迫性障害(ＯＣＤ)、外傷後ストレス障害(ＰＴＳＤ)および全般的不安障害(ＧＡＤ)を含む。情動障害は、鬱(大鬱病、気分変調症、鬱障害ＮＯＳ)および双極性障害(双極性ＩおよびII障害)を含む。これらおよび他のＣＮＳ障害に関連する認知機能障害は、注意および覚醒状態、実行および記憶における欠損および異常を含む(例えば作業記憶およびエピソード記憶)。完全にまたは一部仲介される他の障害は、疼痛および掻痒である。
さらなる障害は偏頭痛である。
【００６３】
上記障害の処置における“本発明の薬剤”の有用性は、以下に示すものを含む標準試験の範囲で確認できる：
不安における“本発明の薬剤”の活性を、マウスにおけるストレス誘発高熱のような標準モデルにおいて証明できる[A. Lecci et al., Psychopharmacol. 101, 255-261参照]。約０.１から約３０mg／kg ｐ.ｏ.の用量で、選択した“本発明の薬剤”は、ストレス誘発高熱を回復させる。
【００６４】
約４から約５０mg／kg ｐ.ｏ.の用量で、選択した“本発明の薬剤”は、フロインド完全アジュバント(ＦＣＡ)誘発痛覚過敏の回復を示す[J. Donnerer et al., Neuroscience 49, 693-698(1992)およびC.J. Woolf, Neuroscience 62, 327-331(1994)参照]。
【００６５】
ＧＥＲＤにおける“本発明の薬剤”の活性は、イヌにおける胃膨満誘発一過性食道下部括約筋弛緩(ＴＬＥＳＲ)において証明できる。約０.０３から約１０mg／kg ｐ.ｏ.の用量で、選択した“本発明の薬剤”はＴＬＥＳＲの発生を減少させる。
【００６６】
機能的消化不良における“本発明の薬剤”の活性を、イヌにおける空腹時胃緊張および食物に対する胃順応のモデルにより証明できる。約０.０３から約１０mg／kg ｐ.ｏ.の用量で、選択した“本発明の薬剤”は、低下した胃緊張の指標である空腹時胃容積を増加させる。
【００６７】
内臓痛覚過敏における“本発明の薬剤”を、Tarrerias, A. et al., Pain(2002)100:91-97, Schwetz, I. et al., Am. J. Physiol. (2005)286:G683-G691, of La, J. et al., World J. Gastroenterol. (2003)9:2791-2795による改変した方法に従い、標準ラットモデルにおいて証明できる。約０.０３から約３０mg／kg ｐ.ｏ.の用量で、選択した“本発明の薬剤”は、内臓抗侵害受容性の指標である、悪化した腹部横紋筋収縮を低下させる。
【００６８】
膀胱の内臓感覚／疼痛における“本発明の薬剤”の活性は、Ness TJ and Elhefni H. J Urol. (2004)171:1704-8による改変された方法に従い、標準マウスモデルにおいて証明できる。約０.３から約３０mg／kg ｐ.ｏ.の用量で、選択した“本発明の薬剤”は、内臓抗侵害受容性および／または感受性低下の指標であるＥＭＧ(内臓運動)応答を低下させる。
【００６９】
過活動膀胱および切迫性失禁における“本発明の薬剤”の活性は、Tagaki-Matzumoto et al J. Pharmacol. Sci. (2004)95 :458-465による改変された方法に従い、ラットにおける標準膀胱内圧測定モデルにおいて証明できる。約０.０３から約１０mg／kg ｐ.ｏ.の用量で、選択した“本発明の薬剤”は、膀胱機能障害状態における治療可能性の指標である、膀胱収縮を誘発する閾値容量を増加させる。
【００７０】
上記すべての適応症について、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる化合物、宿主、投与方式ならびに処置する状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、動物における満足いく結果が、約０.０５から約１００mg／kg 動物体重の１非容量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、指示される１日量は本化合物約５から１５００mg、好ましくは約１０から約１０００mgの範囲であり、簡便には１日４回までの分割量で、または持続放出形態で投与する。
【００７１】
前記によって、本発明はまた、さらなる局面において、例えばグルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、およびｍＧｌｕＲ５により完全にまたは一部仲介される神経系障害の処置における、医薬として使用するための“本発明の薬剤”も提供する。
【００７２】
本発明はまた、グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、およびｍＧｌｕＲ５により完全にまたは一部仲介される神経系障害の処置における“本発明の薬剤”の使用も提供する。
【００７３】
さらなる局面において、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体、サブタイプ５のモジュレーター(“ｍＧｌｕＲ５モジュレーター”)としての式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００７４】
さらに、本発明は、グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、およびｍＧｌｕＲ５により完全にまたは一部仲介される神経系障害の処置用医薬組成物の製造のための“本発明の薬剤”の使用を提供する。
【００７５】
さらなる局面において、本発明は、ｍＧｌｕＲ５により完全にまたは一部仲介される障害の処置方法であって、そのような処置を必要とする温血生物に治療的有効量の“本発明の薬剤”を投与する方法にも関する。
【００７６】
さらに、本発明は、“本発明の薬剤”を１種以上の担体または１種以上の薬学的に許容される希釈剤と共に含む、医薬組成物に関する。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的活性成分を単独でまたは相当量の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物(ヒトおよび動物)に経腸、例えば経鼻、直腸または経口、または非経腸、例えば筋肉内または静脈内投与するための組成物である。活性成分の量は、温血動物種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置すべき疾患および投与の方式に依存する。
【００７８】
医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形、例えばアンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルであり得る。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣工程により製造する。
好ましいのは、実施例に従う化合物である。
【００８０】
さらに、適当に同位体標識された“本発明の薬剤”は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５(ｍＧｌｕ５受容体)の選択的標識のための組織病理学的標識剤、造影剤および／またはバイオマーカー(以後“マーカー”)として価値ある特性を示す。より具体的に“本発明の薬剤”は、インビトロまたはインビボでの中枢および末梢ｍＧｌｕ５受容体の標識のためのマーカーとして有用である。特に、適当に同位体標識された本発明の化合物は、ＰＥＴマーカーとして有用である。このようなＰＥＴマーカーは、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆから成る群から選択される１種以上の原子で標識される。
【００８１】
“本発明の薬剤”は、それ故に、例えば、ｍＧｌｕ５受容体で作用する薬剤の受容体占有レベルの決定に、またはｍＧｌｕ５受容体のアンバランスもしくは機能不全に由来する疾患の診断目的で、およびこのような疾患の薬物良能の効果のモニタリングのために有用である。
【００８２】
上記によって、本発明は、神経画像処理のマーカーとして使用するための“本発明の薬剤”を提供する。
【００８３】
さらなる局面において、本発明は、“本発明の薬剤”を含む、インビボおよびインビトロでｍＧｌｕ５受容体が関与する脳および末梢神経系構造を標識するための組成物を提供する。
【００８４】
さらなる局面において、本発明は、インビトロまたはインビボでｍＧｌｕ５受容体が関与する脳および末梢神経系構造を標識する方法であって、脳組織と“本発明の薬剤”を接触させることを含む、方法を提供する。
【００８５】
本発明の方法は、“本発明の薬剤”が標的構造を標識するか否かの決定を目的としたさらなる工程を含み得る。該さらなる工程は、陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)、または放射活性放射の検出を可能にする任意の装置を使用した、標的構造の観察により行い得る。
【００８６】
以下の非限定的実施例は本発明を説明する。使用する略語の一覧を以下に示す。
【表１】
【００８７】
ＨＰＬＣ特異性
系１：２１０nmで操作するCTC Analytics HTS PALオートサンプラー、５１５ポンプ、および996 DADディテクターを備えたWaters系で実施。カラム：CC70/3 Nucleosil 100-3 C１８(３μ、７０×３mm、Macherey-Nagel、order # 721791.30)、温度：４５℃、流速：１.２mL／分。溶離剤：Ａ：水＋０.２％Ｈ３ＰＯ４(８５％、(Merck 100552)＋２％Ｍｅ４ＮＯＨ、(１０％、Merck 108123)、Ｂ：アセトニトリル＋２０％水＋０.１％Ｈ３ＰＯ４(８５％)＋１％Ｍｅ４ＮＯＨ(１０％)。勾配：６.６分以内に０％Ｂから９５％Ｂ、次いで９５％Ｂ ４.４分。
【００８８】
系２：Gilson UV/VIS 152ディテクターおよびFinnigan AQA分光計(ＥＳＩ)に結合したGilson 331ポンプ、５０μLループ注入バルブおよび０.０５％ＴＦＡ含有５％から９０％アセトニトリルの勾配で流すWaters XTerra MS C18 ３.５μm ４.６ｘ５０mm カラム。
【００８９】
系３：Agilent 1100 Series、LC-MSDおよびAgilent Zorbax SB-C18 ３×３０mm １.８μm
０.７ml／分の流速、３５℃で、水＋０.０５％ＴＦＡ／アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡを３.２５'にわたり１００／０から０／１００ − ０.７５'にわたり０／１００ − ０.２５'にわたり０／１００から９０／１０の勾配で流すカラム。
【００９０】
系４：Agilent 1100 Series、LC-MSDおよびAgilent Zorbax SB-C18 ３ｘ３０mm １.８μm
０.７ml／分の流速、３５℃で、水＋０.０５％ＴＦＡ／アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡを３.２５'にわたり９０／１０から０／１００ − ０.７５'にわたり０／１００ − ０.２５'にわたり０／１００から７０／３０の勾配で流すカラム。
【００９１】
系５：Agilent 1100 Series、LC-MSDおよびAgilent Zorbax SB-C18 ３ｘ３０mm １.８μm
０.７ml／分の流速、３５℃で、水＋０.０５％ＴＦＡ／アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡを３.２５'にわたり７０／３０から０／１００ − ０.７５'にわたり０／１００ − ０.２５'にわたり０／１００から６０／４０の勾配で流すカラム。
【００９２】
系６：Agilent 1100 Series、LC-MSDおよびAgilent Zorbax SB-C18 ３ｘ３０mm １.８μm
０.７ml／分の流速、３５℃で、水＋０.０５％ＴＦＡ／アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡを３.２５'にわたり３０／７０から０／１００ − ０.７５'にわたり０／１００ − ０.２５'にわたり０／１００から９０／１０ の勾配で流すカラム。
【００９３】
実施例１.１：６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ニコチンアミド塩酸塩
６−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ニコチンアミド(１００mg、０.４７mmol)および４−クロロアニリン(１８４mg、１.４１mmol)を、氷酢酸(０.６mL)および水(１.４mL)の混合物に懸濁する。反応混合物を密封３mLバイアル中、１００℃で一晩加熱する。室温に到達後、反応混合物をＭＴＢＥ(３０mL)に注ぎ、２Ｍ ＨＣｌ(３×５mL)で抽出する。合わせた酸性抽出物を２Ｍ ＮａＯＨ(１０mL)の添加によりアルカリ性にし、ＭＴＢＥ(３×１５mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発乾固する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。合わせた生成物含有フラクションに４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(０.２５mL)を添加し、その後蒸発させる。残渣をエーテルでトリチュレートし、濾取し、冷エーテルで洗浄し、４５℃で真空乾燥させて、表題化合物を無色結晶として得る(９０mg、５６％)。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１６(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.０分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４.５(ＭＨ＋)。
【００９４】
出発物質を以下に記載の通り製造できる：
６−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ニコチンアミド
Ａｒ下、クロロニコチノイルクロライド(４ｇ、２２mmol)をＤＣＭ(４０mL)に懸濁させる。反応フラスコを氷浴に入れ、ジエチルアミン(２.３１mL、２２mmol)およびトリエチルアミン(３.９０mL、２７.８mmol)のＤＣＭ(４０mL)溶液を、内部温度を５℃未満に維持しながら４５分以内に添加する。氷浴を除去し、反応混合物をさらに３０分撹拌する。溶液を洗浄し(１×水(４０mL)、１×１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(４０mL)、１×水(４０mL))、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、赤みがかったオレンジ色油状物(４.５０ｇ、９５％)を得て、それはさらに精製することなく使用できる。
【００９５】
同じ方法に従って、以下の化合物を製造できる：
実施例１.２：Ｎ,Ｎ−ジエチル−６−ｐ−トリルアミノ−ニコチンアミド塩酸塩
黄色がかった凍結乾燥物(lyophilisate)、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.５分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４.６(ＭＨ＋)。
【００９６】
実施例１.３：Ｎ,Ｎ−ジエチル−６−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−ニコチンアミド塩酸塩
薄灰結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１４(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.６分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００.６(ＭＨ＋)。
【００９７】
実施例１.４：６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ビス−(２−メトキシ−エチル)−ニコチンアミド塩酸塩
黄色がかった凍結乾燥物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１０(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.６分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４.５(ＭＨ＋)。
【００９８】
実施例１.５：[６−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４.５(ＭＨ＋)。
【００９９】
実施例１.６：[６−(４−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１(ＭＴＢＥ−ＥＴＯＡＣ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.３分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０.６(ＭＨ＋)。
【０１００】
実施例１.７：４−[５−(ピペリジン−１−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−ベンゾニトリル
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１４(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.７分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７.６(ＭＨ＋)。
【０１０１】
実施例１.８：ピペリジン−１−イル−[６−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２９(ＤＣＭ−ＥＴＯＡＣ ７：３)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６.７(ＭＨ＋)。
【０１０２】
実施例１.９：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２３(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.５分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０.５(ＭＨ＋)。
【０１０３】
実施例１.１０：(２−メチル−ピペリジン−１−イル)−(６−ｐ−トリルアミノ−ピリジン−３−イル)−メタノン
ベージュ色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２４(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.０分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０.５(ＭＨ＋)。
【０１０４】
実施例１.１１：[６−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン塩酸塩
紫色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２７(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.４分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６.５(ＭＨ＋)。
【０１０５】
実施例１.１２：ｒａｃ−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２５(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０.５(ＭＨ＋)。
Ｓ−３−メチルピペリジンまたはＲ−３−メチルピペリジンのいずれかを出発物質として使用して、純粋エナンチオマーを製造できる：
【０１０６】
実施例１.１２ａ：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｓ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ、＝ ０.２２(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.７分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０.１(ＭＨ＋)。
【０１０７】
実施例１.１２ｂ：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｒ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ベージュ色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.７分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０.２(ＭＨ＋)。
【０１０８】
実施例１.１３：３−メチル−ピペリジン−１−イル)−(６−ｐ−トリルアミノ−ピリジン−３−イル)−メタノン
ピンク色凍結乾燥物、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.２分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０.５(ＭＨ＋)。
【０１０９】
実施例１.１４：[６−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン塩酸塩
褐色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.６分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６.５(ＭＨ＋)。
【０１１０】
実施例１.１５：(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−(６−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル)−メタノン塩酸塩
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２６(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.８分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６.５(ＭＨ＋)。
【０１１１】
実施例１.１６：[６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２７(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０.５(ＭＨ＋)。
【０１１２】
実施例１.１７：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−モルホリン−４−イル−メタノン塩酸塩
黄色がかった結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３８(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.５分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８.５(ＭＨ＋)。
【０１１３】
実施例１.１８：[６−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−モルホリン−４−イル−メタノン塩酸塩
緑色がかった固体、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３５(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.０分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４.５(ＭＨ＋)。
【０１１４】
実施例１.１９：ｃｉｓ−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−−イル]−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−メタノン塩酸塩
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１３(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６.５(ＭＨ＋)。
【０１１５】
実施例１.２０：(ｃｉｓ−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−(６−ｐ−トリルアミノ−ピリジン−３−イル)−メタノン塩酸塩
ベージュ色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２４(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.４分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６.６(ＭＨ＋)。
【０１１６】
実施例１.２１：(ｃｉｓ−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−[６−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン塩酸塩
紫色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１６(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.９分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２.５(ＭＨ＋)。
【０１１７】
実施例２.１：[６−(５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
酢酸パラジウム(II)(２mg、９μmol)およびＢＩＮＡＰ(５.６mg、９μmol)の乾燥および脱気したトルエン(１.５mL)中の溶液を、１０分、Ａｒ下で撹拌する。次いで、得られる透明黄色溶液を、(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピペリジン−１−イル−メタノン(１００mg、０.４５mmol、実施例１.１に記載の一般法に従い製造)、２−アミノ−５−クロロピリジン(７０mg、０.５３mmol)、およびＫＯｔＢｕ(２５７mg、２.２２mmol)の乾燥トルエン中の脱気した懸濁液に添加する。反応混合物を、５時間、密封５mLバイアル中で撹拌する。室温に到達後、混合物をＭＴＢＥ(３０mL)に注ぎ、洗浄し(３×Ｈ２Ｏ(２０mL))、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、濁った油状物を得る。Ｅｔ２Ｏからの結晶化により、表題化合物をベージュ色結晶として得る(８７mg、６２％)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.８分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７.６(ＭＨ＋)。
【０１１８】
同じ方法に従って、以下の化合物を製造できる：
実施例２.２：アゼパン−１−イル−[６−(ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
黄色がかった凍結乾燥物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２８(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ８５：１５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.２分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７.２(ＭＨ＋)。
【０１１９】
実施例２.３：[６−(３,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８.６(ＭＨ＋)。
【０１２０】
実施例２.４：ｒａｃ−(２−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)−[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
ベージュ色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.９分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４.０(ＭＨ＋)。
【０１２１】
実施例２.５：[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−チオモルホリン−４−イル−メタノン
ベージュ色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０.０(ＭＨ＋)。
【０１２２】
実施例２.６：ｒａｃ−[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ベージュ色凍結乾燥物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４９(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.２分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１.１(ＭＨ＋)。
【０１２３】
実施例２.７：アゼパン−１−イル−[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
ベージュ色凍結乾燥物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３２(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.０分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１.１(ＭＨ＋)。
【０１２４】
実施例２.８：[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色凍結乾燥物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３６(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.９分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７.０(ＭＨ＋)。
【０１２５】
実施例２.９：[５−クロロ−６−(６−エトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色凍結乾燥物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２３(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１)、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１(ＭＨ＋)。
【０１２６】
実施例２.１０：ｒａｃ−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ベージュ色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.７分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５.１(ＭＨ＋)。
Ｓ−３−メチルピペリジンまたはＲ−３−メチルピペリジンのいずれかを出発物質として使用して、純粋エナンチオマーを製造できる：
【０１２７】
実施例２.１０ａ：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｓ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
褐色ガム状物、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.７分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ。ｍ／ｚ＝３４５.１(ＭＨ＋)
【０１２８】
実施例２.１０ｂ：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｒ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
褐色ガム状物、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.５分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ。ｍ／ｚ＝３４５.１(ＭＨ＋)
【０１２９】
実施例２.１１：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.３分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１.１(ＭＨ＋)。
【０１３０】
実施例２.１２：アゼパン−１−イル−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
無色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.３分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５.１(ＭＨ＋)。
【０１３１】
実施例２.１３：ｒａｃ−(２−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
ベージュ色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.１分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３.１(ＭＨ＋)。
【０１３２】
実施例２.１４：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−チアゾリジン−３−イル−メタノン
ベージュ色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.１分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５.０(ＭＨ＋)。
【０１３３】
実施例２.１５：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−チオモルホリン−４−イル−メタノン
ベージュ色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.９分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９.０(ＭＨ＋)。
【０１３４】
実施例２.１６：[５−クロロ−６−(２−メチル−ピリミジン−５−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
無色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.６分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６.１(ＭＨ＋)。
【０１３５】
実施例２.１７：[５−クロロ−６−(２−メチル−ピリミジン−５−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.１分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２.１(ＭＨ＋)。
【０１３６】
実施例２.１８：アゼパン−１−イル−[５−クロロ−６−(２−メチル−ピリミジン−５−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
無色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.５分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６.１(ＭＨ＋)。
【０１３７】
実施例２.１９：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
(５,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(３００mg、１.０４mmol)、３−アミノ−６−メチルピリジン(１７１mg、１.５７mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(７mg、０.０３mmol)、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ(２０mg、０.０３mmol)および炭酸カリウム(７２３mg、５.２mmol)の脱気したトルエン(１０mL)中の混合物を、アルゴン下、８０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗ベージュ色粉末を得た。粗物質をペンタン／Ｅｔ２Ｏ中で超音波処理し、次いで濾過した。高真空乾燥後、[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(１００mg、２７％)をベージュ色粉末として得た。(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３５９.３／３６１.３[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ ３.５２分(系２))。
【０１３８】
出発物質を以下の通り製造した：
ｉ)３−エチルピペリジン
３−エチルピリジン(５.０ｇ、４６.７mmol)を、ＡｃＯＨ(１００mL)中、ＰｔＯ２(５００mg)上で４バール下４時間水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＡｃＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣を水に溶解した。溶液を４０％ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性化した。水性相をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、３−エチルピペリジン(４.４ｇ、８３％)を透明黄色油状物として得た。
【０１３９】
ii)(５,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
５,６−ジクロロニコチン酸(１ｇ、５.２mmol)のＳＯＣｌ２(６mL)中の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、酸クロライドに対応するベージュ色油状物(１.０５ｇ)を得た。この油状物をＤＣＭ(１５mL)に溶解し、０℃でトリエチルアミン(１.１mL、７.８４mmol)を添加した。次いで、３−エチルピペリジン(６５７mg、５.７５mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液を注意深く滴下した。添加の最後に、混合物をＲＴで３０分撹拌した。水を添加し、水性相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、(５,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(１.２ｇ、８０％)を黄色油状物として得た。(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３２８.２／３３０.２[Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ]＋、ｔＲ ５.４８分(系２))。
【０１４０】
実施例２.２０：[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
(５,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(３００mg、１.０４mmol)、５−アミノ−２−メトキシピリジン(２０１mg、１.５７mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(７mg、０.０３mmol)、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ(２０mg、０.０３mmol)および炭酸カリウム(７２３mg、５.２mmol)の脱気したトルエン(１０mL)中の溶液を、アルゴン下、８０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗ベージュ色粉末を得た。粗物質を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(６０mg、１５％)をベージュ色粉末として得た。(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３７５.３／３７５.５[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ ５.２１分(系２))
【０１４１】
実施例２.２１：[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
(５,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(３００mg、１.０４mmol)、４−クロロアニリン(２０６mg、１.５７mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(７mg、０.０３mmol)、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ(２０mg、０.０３mmol)および炭酸カリウム(７２３mg、５.２mmol)の脱気したトルエン(１０mL)の混合物を、アルゴン下、８０℃で３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗ベージュ色粉末を得た。粗物質を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(１５０mg、３８％)をベージュ色粉末として得た。(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３７８.２／３８０.３[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ ６.５０分(系２))
【０１４２】
実施例２.２２：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
(５,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−(３−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(４４０mg、１.２６mmol)、３−アミノ−６−メチルピリジン(２１０mg、１.８８mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(８.６mg、０.０３mmol)、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ(２４mg、０.０３mmol)および炭酸カリウム(８７９mg、５.０mmol)の脱気したトルエン(１０mL)中の粉号物を、アルゴン下、８０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗ベージュ色粉末を得た。粗物質を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(１１０mg、２３％)をベージュ色粉末として得た。(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３７３.３／３７５.３[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ ４.５２分(系２))
【０１４３】
出発物質を以下の通り製造した：
ｉ)３−プロピルピリジン
０℃で、ジイソプロピルアミン(３.５３mL、２４.７mmol)のＴＨＦ(３５mL)中の混合物に、ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ、１５.４mL、２５mmol)を滴下した。３０分後、ＨＭＰＡ(１５.７ｇ、２４.７mmol)を添加し、混合物を０℃で１５分維持した。次いで３−メチルピリジン(２.３ｇ、２４.７mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を滴下した。３０分後、ＥｔＩ(３.４５ｇ、２４.７mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を滴下した、混合物を、次いで、ＲＴで１時間撹拌した。混合物を１０％ＨＣｌに注いだ。水性相をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、黄色油状物(３００mg、１０％)を得て、それをさらに精製することなく使用する。
【０１４４】
ii)３−プロピルピペリジン
３−プロピルピリジン(３００mg、２.４８mmol)を、ＡｃＯＨ(２０mL)中、ＰｔＯ２(５０mg)上で、４バール下、１６時間水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＡｃＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣を水に溶解した。溶液を４０％ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性化した。水性相をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、３−プロピルピペリジン(３００mg、９５％)を透明黄色油状物として得た。
【０１４５】
iii)(５,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−(３−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
５,６−ジクロロ−ニコチノイルクロライド(５５０mg、２.６１mmol)をＤＣＭ(１５mL)に溶解し、０℃でトリエチルアミン(０.５４mL、３.９５mmol)を添加した。次いで、３−プロピルピペリジン(３６９mg、２.８７mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液を、注意深く滴下した。添加の最後に、混合物をＲＴで３０分撹拌した。水を添加し、水性相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、ベージュ色−褐色油状物を得た。この油状物をペンタン中で超音波処理して、(５,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−(３−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(４４０mg、４８％)をベージュ色−褐色固体として得た。
【０１４６】
実施例２.２３：[５−クロロ−６−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３(ＭＨ＋)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)。
【０１４７】
実施例２.２４：[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５(ＭＨ＋)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)。
【０１４８】
実施例３.１：ｒａｃ−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ｒａｃ−(５,６−ジクロロピリジン−３−イル)−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(５０mg、０.１８mmol、実施例１.１に記載の方法に従い製造)および４−クロロフェノール(２３.５mg、０.１８mmol)の乾燥ＤＭＡ(１mL)溶液に、微粉砕した無水Ｋ２ＣＯ３(５０.６mg、０.３６mmol)を添加する。懸濁液を、密封５mLバイアル中、１４０℃で４５分、撹拌しながらマイクロ波加熱する。次いで、反応混合物を酢酸エチル(１０mL)で希釈し、塩水(１０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発乾固して、褐色油状物を得る。分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を無水シロップ状物として得る(４０mg、６０％)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.１分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５.０(ＭＨ＋)。
【０１４９】
同じ方法に従って、以下の化合物を製造できる：
実施例３.２：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色シロップ状物、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.８分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１.０(ＭＨ＋)。
【０１５０】
実施例３.３：アゼパン−１−イル−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
無色シロップ状物、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.０分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５.０(ＭＨ＋)。
【０１５１】
実施例４.１：[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ニコチン酸(２１０mg、０.９２mmol)に、塩化チオニル(２mL)を添加する。無色懸濁液をアルゴン下で２０分還流する。冷却後、過剰の塩化チオニルを除去する。残渣をＤＣＭ(６mL)に再溶解し、ピペリジン(０.１１mL、１.１０mmol)およびトリエチルアミン(１.２８mL、９.１６mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を急速に添加する。黄色のわずかに濁った溶液を２０分、室温で撹拌する。次いで、ＭＴＢＥ(６０mL)を添加し、溶液を２回水および塩水で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、黄色泡状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(２０ｇ シリカゲル、ＭｅＯＨ−ＭＴＢＥ勾配２％−＞１５％ＭｅＯＨ、流速２０mL／分)、続くエーテルからの結晶化により、表題化合物を無色結晶として得る(５７３mg、６３％)、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１８(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.８分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７.５(ＭＨ＋)。
【０１５２】
出発物質を以下に記載の通り製造できる：
ｉ)メチル６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ニコチネート
５−アミノ−２−メチルピリジン(２.２２ｇ、２０.５６mmol)および微粉砕した無水Ｋ２ＣＯ３(１１.９ｇ、８５.２mmol)に、乾燥トルエン(３０mL)をアルゴン下添加する。次いで、酢酸パラジウム(II)(７９mg、０.３４mmol)およびＢＩＮＡＰ(２１８mg、０.３４mmol)の乾燥トルエン(１０mL)溶液を添加する。反応混合物を油浴(７０℃)に入れ、メチル６−クロロニコチネート(３.０ｇ、１７.１mmol)の乾燥トルエン(２０mL)溶液を３０分以内に滴下する。１.５時間後、油浴を除去し、反応フラスコを氷浴に入れる。１５分撹拌後、生成物を濾取する。フィルターケーキを３回ＴＨＦ／ＭｅＯＨ １：１(１００mL)でトリチュレートする。合わせた抽出物を蒸発乾固して、褐色粉末を得る。フラッシュクロマトグラフィー(勾配ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ １００：０−ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ８５：１５)、続くエーテルからの結晶化により、生成物を薄ピンク色結晶として得る(１.８６ｇ、４５％)。
【０１５３】
ii)６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ニコチン酸
メチル６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ニコチネート(２.７２ｇ、１１.１８mmol)のメタノール(５５mL)懸濁液に、２Ｍ ＮａＯＨ(１７mL)を添加する。反応混合物を６０℃で３０分加熱する。１５分後、透明の赤色がかった溶液が形成される。次いで、反応フラスコを氷浴に入れ、２Ｍ ＨＣｌ(１７mL)を、内部温度が２０℃を超えない速度で添加する。メタノール蒸発後、懸濁液を水(５０mL)で希釈する。生成物を濾取し、冷水で洗浄し、６０℃で一晩真空乾燥させて、ピンク色粉末を得る(２.７８ｇ、１００％)。
【０１５４】
同じ方法に従って、以下の化合物を製造できる：
実施例４.２：アゼパン−１−イル−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
黄色泡状物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２５(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.５分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０.５(ＭＨ＋)。
【０１５５】
実施例４.３：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３,３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル)−
メタノン
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２３(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２.６(ＭＨ＋)。
【０１５６】
実施例４.４：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(４−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０.６(ＭＨ＋)。
【０１５７】
実施例４.５：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３,５−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(ジアステレオマー混合物ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ ７２：２８)
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３５(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.９分(ｔｒａｎｓジアステレオマー、２８％)、７.０分(ｃｉｓジアステレオマー、７２％)(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４.６(ＭＨ＋)。
【０１５８】
実施例４.６：ｒａｃ−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
無色泡状物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３２(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.２分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６.５(ＭＨ＋)。
【０１５９】
実施例４.７：ｒａｃ−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メトキシ−ピペリジン−１−イル)−メタノン
無色泡状物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４３(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.８分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６.５(ＭＨ＋)。
【０１６０】
実施例４.８：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(オクタヒドロ−キノリン−１−イル)−メタノン(ジアステレオマー混合物、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ)
無色泡状物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２、０.２９(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.３分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０.７(ＭＨ＋)。
【０１６１】
実施例４.９：(３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル)−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
泡状物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２８(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.９分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６.６(ＭＨ＋)。
【０１６２】
実施例４.１０：(２−アザ−トリシクロ[３.３.１.１＊３,７＊]デク−２−イル)−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２３(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.０分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８.６(ＭＨ＋)。
【０１６３】
実施例４.１１：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル)−メタノン
無色泡状物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３６(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.４分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８.６(ＭＨ＋)。
【０１６４】
実施例４.１２：ｒａｃ−(２−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.２分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８.６(ＭＨ＋)。
【０１６５】
実施例４.１３：ｒａｃ−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
黄色泡状物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２６(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.４分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１.６(ＭＨ＋)。
Ｓ−３−メチルピペリジンまたはＲ−３−メチルピペリジンのいずれかを出発物質として使用して、純粋エナンチオマーを製造できる：
【０１６６】
実施例４.１３ａ：(Ｓ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
無色泡状物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３２(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ８５：１５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.１分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１.２(ＭＨ＋)。
【０１６７】
実施例４.１３ｂ：(Ｒ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
無色泡状物、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.１分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１.２(ＭＨ＋)。
【０１６８】
実施例４.１４：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(ｒｅｌ−(３ａＲ,４Ｓ,７ａＲ)−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−イル)−メタノン
黄色泡状物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３２(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.８分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６.７(ＭＨ＋)。
【０１６９】
実施例４.１５：アゼパン−１−イル−[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
黄色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.０分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１.６(ＭＨ＋)。
【０１７０】
実施例４.１６：アゾカン−１−イル−[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３３(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ８５：１５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.５分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５.６(ＭＨ＋)。
【０１７１】
実施例４.１７：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１３(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９(ＭＨ＋)。
【０１７２】
実施例４.１８：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.８１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９(ＭＨ＋)；[α]Ｄ ＝−３３.６°(ｃ＝１.０、ＣＨＣｌ３、２０℃)。
【０１７３】
実施例４.１９：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｓ)−２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.８１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９(ＭＨ＋)、[α]Ｈｇ５７８＝＋１.６４°(ｃ＝０.１６、ＤＣＭ、２０℃)。
【０１７４】
実施例４.２０：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９(ＭＨ＋)。
【０１７５】
実施例４.２１：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((２Ｓ,３Ｓ)−２,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６６(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.７６分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９(ＭＨ＋)、[α]Ｈｇ５７８＝＋０.９°(ｃ＝０.１１、ＤＣＭ、２０℃)。
【０１７６】
実施例４.２２：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((２Ｒ,３Ｒ)−２,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.７６分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９(ＭＨ＋)、[α]Ｈｇ５７８ ＝−１.０°(ｃ＝０.１１、ＤＣＭ、２０℃)。
【０１７７】
実施例４.２３：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｓ)−２−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.８７(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.６５分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５(ＭＨ＋)、[α]Ｈｇ５７８＝＋０.１０°(ｃ＝０.６７、ＤＣＭ、２０℃)。
【０１７８】
実施例４.２４：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.８０(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.６５分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５(ＭＨ＋)、[α]Ｈｇ５７８ ＝−０.１０°(ｃ＝０.６７、ＤＣＭ、２０℃)。
【０１７９】
実施例４.２５：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(オクタヒドロ−[１]ピリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７９(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.７６分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１(ＭＨ＋)。
【０１８０】
実施例４.２６：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(４ａＳ,７ａＳ)−オクタヒドロ−[１]ピリジン−１−イル−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６４(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８６分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１(ＭＨ＋)、[α]Ｈｇ５７８＝＋０.１２°(ｃ＝０.００７、ＤＣＭ、２０℃)。
【０１８１】
実施例４.２７：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(４ａＲ,７ａＲ)−オクタヒドロ−[１]ピリジン−１−イル−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６４(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８４分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１(ＭＨ＋)、[α]Ｈｇ５７８ ＝−０.１５°(ｃ＝０.００７、ＤＣＭ、２０℃)。
【０１８２】
実施例４.２８：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−イソプロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７６(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.９０分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３(ＭＨ＋)。
【０１８３】
実施例４.２９：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−イソプロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６３(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８８分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３(ＭＨ＋)、[α]Ｈｇ５７８＝＋０.７２°(ｃ＝０.０９、ＤＣＭ、２０℃)。
【０１８４】
実施例４.３０：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｓ)−２−イソプロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６３(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８９分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３(ＭＨ＋)、[α]Ｈｇ５７８ ＝−０.７９°(ｃ＝０.０９、ＤＣＭ、２０℃)。
【０１８５】
実施例４.３１：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３０(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８３分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９(ＭＨ＋)。
【０１８６】
実施例４.３２：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｓ)−３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２８(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８６分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９(ＭＨ＋)。
【０１８７】
実施例４.３３：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−シクロプロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.９０分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３(ＭＨ＋)。
【０１８８】
出発物質を以下に記載の通り製造できる：
ｉ)３−シクロプロピル−ピペリジン塩酸塩
３−シクロプロピルピリジン(８２０mg、５.２７mmol)を、ＭｅＯＨ(１５ｍＬ)および濃水性塩酸(０.５８mL)の混合物中、Nishimura触媒(７０mg)の存在下、大気圧下で２２時間水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣を水に溶解した。水性溶液を最初にＤＣＭで洗浄し、次いで４０％ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性化し、２回ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール性塩酸の添加により酸性化し、真空で濃縮して、３−シクロプロピルピペリジン塩酸塩(６９４mg、８２％)を無色結晶として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４９(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２６(ＭＨ＋)。
【０１８９】
実施例４.３４：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.８４(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.９５分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３(ＭＨ＋)。
【０１９０】
実施例４.３５：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｓ)−２−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６９(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.９７分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３(ＭＨ＋)、[α]Ｈｇ５７８＝＋１.１７°(ｃ＝０.０９、ＤＣＭ、２０℃)。
【０１９１】
実施例４.３６：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.９７分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３(ＭＨ＋)、[α]Ｈｇ５７８ ＝−１.１７°(ｃ＝０.０９、ＤＣＭ、２０℃)。
【０１９２】
実施例４.３７：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２,３−ジエチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２１(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.０８分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７(ＭＨ＋)。
【０１９３】
実施例４.３８：(２−ブチル−ピペリジン−１−イル)−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.０９分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７(ＭＨ＋)。
【０１９４】
実施例４.３９：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(１−エチル−プロピル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.８７(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.１９分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１(ＭＨ＋)。
【０１９５】
実施例４.４０：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−エチル−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８９分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３(ＭＨ＋)。
【０１９６】
出発物質を以下の通り製造した：
ｉ)２−エチル−３−メチル−ピリジン
２−エチル−３−メチルピリジンを、Tetrahedron Letters 2002, 43, 6987-6990に記載の方法に従った２−ブロモ−３−メチルピリジンとエチルボロン酸の鈴木カップリングにより製造した。望む生成物をシリカゲルで精製後に５２％収率で得た。
【０１９７】
ii)２−エチル−３−メチル−ピペリジン塩酸塩
２−エチル−３−メチルピリジン(１.７５ｇ、１１.１mmol)を、ＭｅＯＨ(３２mL)および濃水性塩酸(１.２mL)の混合物中、Nishimura触媒(１８０mg)の存在下、大気圧下で２２時間水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣を水に溶解した。水性溶液を最初にＤＣＭで洗浄し、次いで４０％ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性化し、２回ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール性塩酸の添加により酸性化し、真空で濃縮して、２−エチル−３−メチルピペリジン塩酸塩(１.６０ｇ、８８％)を無色結晶として得た。
【０１９８】
実施例４.４１：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−フェニル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３４(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.８５分(系５)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７(ＭＨ＋)。
【０１９９】
実施例４.４２：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[２,２']ビピリジニル−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１７(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.２９分(系５)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８(ＭＨ＋)。
【０２００】
実施例４.４３：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[２,３']ビピリジニル−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.１１分(系５)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８(ＭＨ＋)。
【０２０１】
実施例４.４４：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３４(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.６２分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１(ＭＨ＋)。
【０２０２】
実施例４.４５：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(５−メチル−フラン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６３(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.００分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１(ＭＨ＋)。
【０２０３】
実施例４.４６：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−オキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.６６分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４(ＭＨ＋)。
【０２０４】
実施例４.４７：[２−(２−クロロ−エチル)−ピペリジン−１−イル]−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３３(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０.７６分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４(ＭＨ＋)。
【０２０５】
実施例４.４８：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２,６−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２５(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.０３分(系３)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９(ＭＨ＋)。
【０２０６】
実施例４.４９：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２,２,６,６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４４(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.１４分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７(ＭＨ＋)。
【０２０７】
実施例４.５０：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−メチル−６−プロピル(ropyl)−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３５(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.１３分(系５)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７(ＭＨ＋)。
【０２０８】
実施例４.５１：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((２Ｒ,６Ｒ)−２−エチル−６−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４５(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.２５分(系５)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７(ＭＨ＋)。
【０２０９】
実施例４.５２：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(５−メチル−２−プロピル(ropyl)−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.０６分(系５)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７(ＭＨ＋)。
【０２１０】
出発物質を以下の通り製造した：
ｉ)５−メチル−２−プロピル−ピリジン
５−メチル−２−プロピル−ピリジンを、Tetrahedron Letters 2002, 43, 6987-6990に記載の方法に従った、２−ブロモ−５−メチルピリジンとプロピルボロン酸の鈴木カップリングにより製造した。望む生成物をシリカゲルで精製後、２４％収率で得た。
【０２１１】
ii)５−メチル−２−プロピル−ピペリジン塩酸塩
５−メチル−２−プロピル−ピリジン(３４５mg、２.５５mmol)を、ＭｅＯＨ(１０mL)および濃水性塩酸(０.２９mL)の混合物中、Nishimura触媒(５０mg)の存在下、大気圧下で４０時間水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣を水に溶解した。水性溶液を最初にＤＣＭで洗浄し、次いで４０％ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性化し、２回ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール性塩酸の添加により酸性化し、真空で濃縮して、２−メチル−３−プロピルピペリジン塩酸塩(０.４３ｇ、９５％)をベージュ色結晶として得た。
【０２１２】
実施例４.５３：[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(オクタヒドロ−１]ピリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.８５分(系５)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１(ＭＨ＋)。
【０２１３】
実施例４.５４：[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.７８分(系５)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９(ＭＨ＋)。
【０２１４】
実施例４.５５：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−ビニル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７８(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.７０分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７(ＭＨ＋)。
【０２１５】
実施例４.５６：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[((Ｚ)−２−プロペニル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６６(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８８分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１(ＭＨ＋)。
【０２１６】
実施例４.５７：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[３−エチリデン−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.８９(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８５分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７(ＭＨ＋)。
【０２１７】
出発物質を以下の通り製造した：
ｉ)３−エチリデン−ピペリジン塩酸塩
カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド(３.１０ｇ、２７.６mmol、１.１当量)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、ｒｔで、エチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(１１.０ｇ、２９.６mmol、１.１８当量)、続いて１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−３−ピペリドン(５.０ｇ、２５.１mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を連続的に添加した。得られた懸濁液を２４時間、ｒｔで撹拌後、水を添加し、水性相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製後、３−エチリデン−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.５ｇ、１００％)が１：２ Ｅ／Ｚ異性体混合物として得られた。Ｂｏｃ基の脱保護を、３−エチリデン−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.５ｇ、２６mmol)のＨＣｌ／ジオキサン(４Ｍ、１５mL)溶液中、１時間、ｒｔで撹拌により行った。白色沈殿を濾取し、２回ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、望む生成物をベージュ色結晶として得た(２.９９ｇ、７８％)。ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１１(ＭＨ＋)。
【０２１８】
実施例４.５８：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[３−プロピリデン−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１６(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８５分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１(ＭＨ＋)。
３−プロピリデン−ピペリジン塩酸塩を、プロピルトリフェニルホスホニウムブロマイドおよび１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−３−ピペリドンから出発して、実施例４.５７ ｉに記載の方法に準じて、７１％の全体的収率で製造した。ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２６(ＭＨ＋)。
【０２１９】
実施例４.５９：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−エトキシメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６６(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８８分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１(ＭＨ＋)。
【０２２０】
実施例４.６０：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−トキシメチル(thoxymethyl)−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２６(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.５５分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９(ＭＨ＋)。
【０２２１】
実施例４.６１：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２３(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.７２分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５(ＭＨ＋)。
【０２２２】
実施例４.６２：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(５−フルオロ−２−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３５(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.６０分(系５)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１(ＭＨ＋)。
【０２２３】
出発物質を以下の通り製造した：
ｉ)５−フルオロ−２−プロピルピリジン
ｎ−プロピルマグネシウムクロライド(１３mL、ジエチルエーテル中１.０Ｍ)および塩化亜鉛(１７mL、ＴＨＦ中０.５Ｍ、２.５当量)の懸濁液に、１−メチル−２−ピロリジノン(１０mL)、２−ブロモ−５−フルオロピリジン(６００mg、３.４１mmol)およびビス(ｔｒｉ−ｔｅｒｔ.−ブチルホスフィン)パラジウム(１７４mg、０.３４mmol、０.１当量)を添加した。８０℃で３時間撹拌後、混合物を０℃に冷却し、水を添加し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製後、５−フルオロ−２−プロピルピリジン(１８２mg、３０％)を得た。ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４０(ＭＨ＋)。
【０２２４】
ii)５−フルオロ−２−プロピル−ピペリジン塩酸塩
５−フルオロ−２−プロピルピリジン(１８２mg、１.０４mmol)を、ＭｅＯＨ(１０mL)および濃水性塩酸(０.１３mL)の混合物中、Nishimura触媒(５０mg)の存在下、４バールで３.５時間水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣を水に溶解した。水性溶液を最初にＤＣＭで洗浄し、次いで４０％ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性化し、２回ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール性塩酸の添加により酸性化し、真空で濃縮して、５−フルオロ−２−プロピル−ピペリジン塩酸塩および２−プロピル−ピペリジン塩酸塩の混合物を明赤色固体(９５％)として得て、それを次工程にさらに精製せずに使用した。
【０２２５】
実施例４.６３：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(１,２−ジフルオロ−プロピル)−ピペリジン−１−イル]−メタノンおよび実施例４.６４：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(２−フルオロ−プロピル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
両方の化合物を、対応する混合物のＴＬＣ分離後に単離した。
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(１,２−ジフルオロ−プロピル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３９(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.３７分(系５)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１(ＭＨ＋)。
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(１−フルオロ−プロピル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.２２分(系５)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９(ＭＨ＋)。
【０２２６】
出発物質を以下の通り製造した：
ｉ)２−(１,２−ジフルオロ−プロペニル)−ピリジン
１−ピリジン−２−イル−プロパン−２−オン(３.７５ｇ、２７.７mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、０℃でＤＡＳＴ(１０.１mL、６９mmol、２.５０当量)を添加した。溶液を１５時間(０℃→ｒｔ)撹拌後、それをＤＣＭで希釈し、その後氷水をゆっくり添加することによりクエンチした。得られた溶液を２回ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製後、２−(１,２−ジフルオロ−プロペニル)−ピリジン(６１６mg、１４％)をベージュ色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５６(ＭＨ＋)。
【０２２７】
ii)２−(１,２−ジフルオロ−プロピル)−ピペリジン塩酸塩、２−(１−フルオロ−プロピル)−ピペリジンヒドロ−クロライドおよび２−プロピル−ピペリジン塩酸塩
２−(１,２−ジフルオロ−プロペニル)−ピリジン(８２０mg、４.２８mmol)を、ＭｅＯＨ(２５mL)および濃水性塩酸(０.４６mL)の混合物中、Nishimura触媒(１００mg)の存在下、大気圧で２４時間水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣を水に溶解した。水性溶液を最初にＤＣＭで洗浄し、次いで４０％ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性化し、２回ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール性塩酸の添加により酸性化し、真空で濃縮して、２−(１,２−ジフルオロ−プロピル)−ピペリジン塩酸塩、２−(１−フルオロ−プロピル)−ピペリジン塩酸塩および２−プロピル−ピペリジン塩酸塩の混合物を明赤色固体(１００％)として得て、それを次工程にさらに精製せずに使用した。
【０２２８】
実施例４.６５：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−エチル−[１,３]オキサゼパン−３−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.６６分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５(ＭＨ＋)。
【０２２９】
実施例４.６６：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−プロピル−[１,３]オキサゼパン−３−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８２分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９(ＭＨ＋)。
【０２３０】
実施例４.６７：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(１−エチル−プロピル)−[１,３]オキサゼパン−３−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１７(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.１０分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７(ＭＨ＋)。
【０２３１】
実施例４.６８：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−プロピル−[１,３]オキサジナン−３−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.５５分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５(ＭＨ＋)。
【０２３２】
実施例４.６９：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(１−エチル−プロピル)−[１,３]オキサジナン−３−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１８(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８９分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３(ＭＨ＋)。
【０２３３】
実施例４.７０：(２−ブチル−[１,３]オキサジナン−３−イル)−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８７分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９(ＭＨ＋)。
【０２３４】
実施例４.７１：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(２−メトキシ−エチル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.６０分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９(ＭＨ＋)。
【０２３５】
実施例４.７２：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−フェニル−ピロリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６６(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.０７分(系３)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３(ＭＨ＋)。
【０２３６】
実施例４.７３：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.４８分(系３)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４(ＭＨ＋)。
【０２３７】
実施例４.７４：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−エトキシ−ピロリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４４(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.０９分(系３)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１(ＭＨ＋)。
【０２３８】
実施例４.７５：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(５−メチル−チオフェン−２−イル)−ピロリジン−１−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.１５分(系３)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３(ＭＨ＋)。
【０２３９】
実施例４.７６：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−プロピル−アゼパン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.２１分(系３)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７(ＭＨ＋)。
【０２４０】
実施例４.７７：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−プロピル−モルホリン−４−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１８(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.５３分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５(ＭＨ＋)。
【０２４１】
実施例５.１：アゼパン−１−イル−[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチン酸(７２mg、０.２５mmol)およびＤＩＰＥＡ(６７μL、０.３８mmol)の１,２−ジメトキシエタン(１.２mL)溶液に、ＨＡＴＵ(９７mg、０.２５mmol)を一度に添加する。反応混合物を３０分、ＲＴで撹拌する。次いで、ヘキサメチレンイミン(２４μL、０.２mmol)を注入し、撹拌をさらに６時間続ける。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣ(YMC Pack Pro C１８ ５μm、１５０×３０mm；ＡｃＮ−Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ勾配１０％−＞１００％ＡｃＮ；流速：２０mL／分)で精製する。生成物含有フラクションを合わせ、アセトニトリルを蒸発させる。残った水性溶液を固体ＮａＨＣＯ３の添加によりアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、および蒸発乾固して、表題化合物を無色粉末として得る(７５mg、８１％)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.０分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４.０、３６６.０(ＭＨ＋)。
【０２４２】
出発物質を以下に記載の通り製造できる：
５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチン酸
５,６−ジクロロニコチン酸(０.５ｇ、２.５５mmol)および４−クロロアニリン(２９３mg、２.３０mmol)の氷酢酸(５mL)溶液を、１５０℃で７５分マイクロ波加熱する。透明溶液に、酢酸エチル(１０mL)を添加する。短時間後、生成物は結晶化し始める。沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、室温で真空乾燥させて、望む生成物を無色粉末として得る(４７０mg、６５％)。
【０２４３】
同じ方法に従って、以下の化合物を製造できる：
実施例５.２：ｒａｃ−[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
無色シロップ状物、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.２分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４.０、３６６.０(ＭＨ＋)。
【０２４４】
Ｓ−３−メチルピペリジンまたはＲ−３−メチルピペリジンのいずれかを出発物質として使用して、純粋エナンチオマーを製造できる：
実施例５.２ａ：[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｓ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
褐色ガム状物、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.４分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４.０、３６６.０(ＭＨ＋)。
【０２４５】
実施例５.２ｂ：[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｒ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
褐色ガム状物、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.３分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４.０、３６６.０(ＭＨ＋)。
【０２４６】
実施例５.３：アゼパン−１−イル−[２−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−５−イル]−メタノン
無色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.４分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１.５(ＭＨ＋)。
【０２４７】
実施例５.４：[２−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−５−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.２分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７.６(ＭＨ＋)。
【０２４８】
実施例５.５：ｒａｃ−[２−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−５−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
無色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.５分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１.６(ＭＨ＋)。
【０２４９】
実施例６.１：アゼパン−１−イル−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−５−メトキシ−ピリジン−３−イル]−メタノン
アゼパン−１−イル−(６−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−メタノン(１９８mg、０.７０mmol)および４−クロロアニリン(２７０mg、２.１１mmol)のトルエン(５mL)溶液に、微粉砕した無水Ｋ２ＣＯ３(４９１mg、３.５２mmol)を添加する。得られた懸濁液に、酢酸パラジウム(II)(１０mg、０.０４mmol)およびＢＩＮＡＰ(２７mg、０.０４mmol)を、２０分、９０℃で撹拌しながらトルエン(１mL)に溶解することにより製造したまだ暖かい溶液に添加する。反応混合物を、アルゴン下、２１時間、８０℃で撹拌する。冷却後、酢酸エチル(４０mL)を添加し、溶液を水(３×１５mL)で抽出する。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、暗緑色油状物を得る。粗生成物をｂｙフラッシュクロマトグラフィー(２４ｇ シリカゲル、ＭｅＯＨ−ＭＴＢＥ勾配２％−＞１５％ＭｅＯＨ、流速２０mL／分)で精製する。Ｅｔ２Ｏからの再結晶により、望む化合物をベージュ色結晶として得る、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１４(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.０分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０.１(ＭＨ＋)。
【０２５０】
出発物質を以下に記載の通り製造できる：
ｉ)６−クロロ−５−メトキシニコチン酸
メチル６−クロロ−５−ヒドロキシニコチネート(０.９５ｇ、５.０７mmol、ＷＯ００／５１６１４に従い製造)のＤＭＳＯ(９.５mL)溶液に、粉末化８５％ＫＯＨ(０.６７ｇ、１０.１mmol)を添加して、続いてヨウ化メチル(０.３５mL、５.５７mmol)をゆっくり注入する。反応混合物を一晩、ＲＴで撹拌する。中間体エステルの完全な加水分解を得るために、水(１mL)を添加し、撹拌をさらに３０分続ける。溶液を１Ｍ ＨＣｌ(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(１×１００mL、３×５０mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、黄色固体残渣を得る。Ｈ２Ｏ(２０mL)でのトリチュレーション、続く真空で６５℃での乾燥により、表題化合物をベージュ色粉末として得る(８４６mg、８９％)。
【０２５１】
ii)アゼパン−１−イル−(６−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−メタノン
６−クロロ−５−メトキシニコチン酸(２７２mg、１.４５mmol)および塩化チオニル(３.２mL)の混合物を、３０分、７５℃で撹拌する。透明溶液を蒸発乾固し、残渣をＤＣＭ(４mL)にアルゴン下再溶解する。トリエチルアミン(２mL、１４.５mmol)およびヘキサメチレンアミン(０.２mL、１.７４mmol)添加後、黄色の濁った反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌する。次いでＭＴＢＥ(３０mL)を添加し、溶液をＨ２Ｏ(３×１０mL)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を黄色油状物として得る(４０７mg、１００％)。本物質は、次工程にさらなる精製なしに使用できる。
【０２５２】
同じ方法に従い、以下の化合物を得ることができる：
実施例６.２：アゼパン−１−イル−[５−メトキシ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン]
黄色凍結乾燥物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１６(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.５分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１.１(ＭＨ＋)。
【０２５３】
実施例６.３：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−５−メトキシ−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
黄色がかった結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１３(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.９分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６.１(ＭＨ＋)。
【０２５４】
実施例６.４：[５−メトキシ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
黄色がかった凍結乾燥物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.０分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７.１(ＭＨ＋)。
【０２５５】
実施例６.５：アゼパン−１−イル−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−５−エトキシ−ピリジン−３−イル]−メタノン
無色凍結乾燥物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２９(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.４分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４.１(ＭＨ＋)。
【０２５６】
実施例６.６：アゼパン−１−イル−[５−エトキシ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
無色凍結乾燥物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２５(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.６分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５.２(ＭＨ＋)。
【０２５７】
実施例６.７：[５−エトキシ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色凍結乾燥物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２１(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.４分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１.２(ＭＨ＋)。
【０２５８】
実施例７.１：[５−クロロ−６−(６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
５−[３−クロロ−５−(３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−１Ｈ−ピリジン−２−オン(８８mg、０.２５mmol)およびＤＭＡＰ(５mg、０.０４mmol)のホスホリルクロライド(２.７５mL)溶液を、アルゴン下で９０時間還流する。冷却後、得られた懸濁液を蒸発させ、ＤＣＭ(４０mL)−２０％ＫＨＣＯ３溶液(４０mL)に取りこむ。有機層を洗浄し(１×２０％ＫＨＣＯ３、４０mL；２×Ｈ２Ｏ、２０mL)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、赤みがかった濁ったシロップ状物を得る。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(２５ｇ シリカゲル、溶離剤ＭＴＢＥ、流速２０mL／分)で精製して、褐色がかった泡状物を得る(３７mg、４０％)、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３９(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.４分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５.０(ＭＨ＋)。
【０２５９】
出発物質を以下に記載の通り製造できる：
５−[３−クロロ−５−(３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−１Ｈ−ピリジン−２−オン
[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(４８９mg、１.３６mmol、５,６−ジクロロニコチン酸、３−メチルピペリジンおよび３−アミノ−６−メトキシピリジンから実施例５.１に記載の方法に従い製造)の１,２−ジクロロエタン(３０mL)溶液に、ヨードトリメチルシラン(０.４７mL、３.３９mmol)を一度に添加する。反応混合物を６時間、７０℃でアルゴン下撹拌する。冷却後、反応をメタノール(３mL)でクエンチし、１５分、ＲＴで撹拌し、蒸発させる。残渣をＤＣＭ(４０mL)およびトリエチルアミン(１mL)の混合物に取り込み、抽出し(１×Ｈ２Ｏ、２０mL；１×５％ＮａＳ２Ｏ３、２０mL、１×Ｈ２Ｏ、２０mL)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、緑色がかった残渣を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(５４ｇ シリカゲル、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配０％−＞１０％ＭｅＯＨ、流速４０mL／分)で精製して、ベージュ色泡状物を得る(４０１mg、８５％)。
【０２６０】
実施例８.１：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−カルボン酸(５０mg、０.２mmol)およびＤＩＰＥＡ(５３μL、０.３mmol)のＤＭＡ(１mL)溶液に、ＨＡＴＵ(７６mg、０.２mmol)を一度に添加する。反応混合物を３０分、ＲＴで撹拌する。次いでピペリジン(１６uL、０.１６mmol)を注入し、撹拌をさらに６時間続ける。溶液を酢酸エチル(２０mL)で希釈し、抽出し(２×塩水、２０mL)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、オリーブ色固体を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１０ｇ シリカゲル、ＥＴＯＡＣ−ヘキサン勾配０％−＞８０％ＥＴＯＡＣ、流速１５mL／分)で精製し、続いてエーテル／ヘキサンから結晶化して、表題化合物をベージュ色粉末として得る(２１mg、３３％)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.８分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７.５(ＭＨ＋)。
【０２６１】
出発物質を以下に記載の通り製造できる：
６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−カルボン酸
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(０.５ｇ、３.１５mmol、[５０９６−７３−１])および４−クロロアニリン(８０５mg、６.３１mmol)の１,２−ジメトキシエタン(５mL)溶液を、２０分、１００℃でマイクロ波加熱する。冷却後、反応混合物を酢酸エチル(１０mL)で希釈し、５分撹拌する。褐色沈殿を濾取し、冷水(３０mL)でトリチュレートする。明褐色懸濁液を濾過し、水で洗浄する。４５℃で真空乾燥後、生成物をベージュ色粉末として得る(２５０mg、３２％)。
【０２６２】
同じ方法に従い、以下の化合物を得ることができる：
実施例８.２：ｒａｃ−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
灰色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１.６(ＭＨ＋)。
【０２６３】
実施例８.３：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−(３,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ベージュ色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.３分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５.６(ＭＨ＋)。
【０２６４】
実施例８.４：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−(３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−メタノン
ベージュ色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.４分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５.６(ＭＨ＋)。
【０２６５】
実施例８.５：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−(４−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
灰色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１.６(ＭＨ＋)。
【０２６６】
実施例９.１：[５−メチル−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
５−メチル−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ニコチン酸(１３０mg、０.５３４mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、ＨＯＢｔ(１０６mg、０.７４mmol)および４−メチルモルホリン(１８０μL、１.６１mmol)を添加した。１０分の撹拌後、ＥＤＣ(１４６mg、０.７４mmol)およびピペリジン(７４.６μL、０.７４mmol)を添加し、得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、ＥｔＯＡｃを添加した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、褐色樹脂を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃを溶媒として使用して精製し、[５−メチル−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン(３０mg、１８％)を黄色樹脂として得た。
【０２６７】
出発物質を以下の通り製造した：
ｉ)Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイソプロピルホルムイミデート
−４０℃で、イソプロピルホルムイミデート塩酸塩(１２.９ｇ、１０５mmol)のＤＣＭ(１５０mL)懸濁液に、トリエチルアミン(３２.３mL、２３１mmol)を一度に添加した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート(２４.６mL、１０５mmol)のＤＣＭ(１００mL)溶液を、温度を−４０℃未満に維持しながら滴下した。添加の最後に、２５mLのヘキサンを一度に添加し、混合物を、次いで、ＲＴにした。沈殿を濾取し、ヘキサンおよびＤＣＭで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、黄色ペーストを得た。Ｅｔ２Ｏを添加し、残留トリエチルアンモニウムトリフラートをデカンテーションにより除去した。エーテル性相を真空で濃縮して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイソプロピルホルムイミデートを透明油状物(１５.５３ｇ、７３.５％)として得て、それをさらに精製することなく使用する。
【０２６８】
ii)６−ヒドロキシ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル
ＲＴで、プロピオニルクロライド(１.５５mL、１７.４mmol)の３.５mLのトルエン溶液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイソプロピルホルムイミデート(３.５１ｇ、１７.４mmol)およびトリエチルアミン(１２.２mL、８７mmol)の１０mLのトルエンを滴下した。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで１０mLのヘキサンを添加した。沈殿を濾過により除去し、ヘキサン(３×５mL)で洗浄した。溶液を真空で濃縮して、透明油状物を得た。この油状物をトルエン(１５mL)に溶解し、エチルプロピオレート(１.２mL、１１.６mmol)を添加した。得られた混合物を８５℃で７０時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、次いでＨＣｌ ２Ｎで希釈した。水性相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗黄色ペーストを得た(３.５ｇ)。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(７５／２５から０／１００)を溶媒勾配で使用して精製して、６−ヒドロキシ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル(１.６５ｇ、７８.５％)を黄色粉末として得た。(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ １８２.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ ３.２８分(系２))。
【０２６９】
iii)６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル
６−ヒドロキシ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル(１.６５ｇ、９.１１mmol)のＰＯＣｌ３(２.５５mL、２７.３mmol)中の混合物を、１２０℃で１.５時間撹拌した。混合物を冷却し、氷に注いだ。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、次いでＤＣＭに溶解した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮して、６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル(１.５５ｇ、８５％)を暗褐色固体として得た。(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２４１.１／２４３.１[Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ]＋、ｔＲ ５.１２分(系２))。
【０２７０】
iv)５−メチル−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ニコチン酸エチルエステル
６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル(７５０mg、３.７６mmol)、３−アミノ−６−メチルピリジン(６０９mg、５.６４mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２６mg、０.１１mmol)、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ(７２mg、０.１１mmol)および炭酸カリウム(２.６２ｇ、１８.８mmol)の脱気したトルエン(２０mL)中の混合物を、アルゴン下、８０℃で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、５−メチル−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ニコチン酸エチルエステル(１.０２ｇ、１００％)を黒色固体として得た。(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２７２.２[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ ３.３７分(系２))。
【０２７１】
ｖ)５−メチル−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ニコチン酸
５−メチル−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ニコチン酸エチルエステル(１.０２ｇ、３.７６mmol)のＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１／１、４０mL)溶液に、ＮａＯＨ ２Ｎ(３.８mL、７.６mmol)を添加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗物質を水で希釈した。水性を、ＨＣｌ ２Ｎの添加によりｐＨ４−５に酸性化した。得られた沈殿を濾過により除去し、高真空で乾燥させて、５−メチル−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ニコチン酸(６１５mg、６７％)をベージュ色固体として得た。(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２４４.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ ２.７７分(系２))。
【０２７２】
実施例９.２：[５−フルオロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
[５−フルオロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノンを、実施例９.１に記載の方法に従い製造した。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１４(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：９)、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５(ＭＨ＋)。
【０２７３】
出発物質は、６−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸メチルエステルから出発して、実施例９.１.ｖ)およびiv)に記載の通り、製造できる。
【０２７４】
実施例１０：生物学的試験
本発明の化合物の活性を、L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886(1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pages 58-63(1996)に記載のものに類似した方法に従い、グルタミン酸が誘発する細胞内Ｃａ２＋濃度上昇の阻害を測定することにより試験した。
以下の表は、１０μM濃度で、グルタミン酸が誘発する細胞内Ｃａ２＋濃度上昇を阻害するパーセントを示す。
【０２７５】
【表２】
【表３】
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ニコチン酸誘導体、それらの製造、医薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００５／０７９８０２は、ビピリジルアミド類および代謝型グルタミン酸受容体−５のモジュレーターとしてのそれらの使用を開示する。該化合物は価値のある特性を示すが、また欠点も有する。それ故、代謝型グルタミン酸受容体−５のモジュレーターとしての特性を有するさらなる化合物を提供する必要性がある。
【発明の開示】
【０００３】
第一の局面において、本発明は、医薬として使用するための、遊離塩基または酸付加塩形の、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであり、そして
Ｒ２は、水素(Ｈ)、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１４個未満の環原子を有する所望により置換されていてよいヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ(ＯＨ)、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシであり；
Ｑは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｖは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｘは、ＣＨ、Ｎであり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ３、Ｎであり；
Ｚは、ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ５、Ｏであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ(ＯＨ)であり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルから選択される；
ただし、Ｑ、Ｖ、Ｗは同時にＮではない。〕
の化合物に関する。
【０００４】
本明細書において、他の定義が記載されていない限り、以下の定義を適用すべきである：
“アルキル”は、直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルキル、特に好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル；例えば、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルを意味し、特に好ましいのはメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルである。アルキルは、置換されていなくても置換されていてもよい。置換基の例は、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲンおよびアミノを含むが、これらに限定されない。置換アルキルの例はトリフルオロメチルである。
【０００５】
“アルカンジイル”は、２個の異なる炭素原子により分子に結合している直鎖または分枝鎖アルカンジイル基を意味し、それは、好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルカンジイル、特に好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルカンジイル；例えば、メタンジイル(−ＣＨ２−)、１,２−エタンジイル(−ＣＨ２−ＣＨ２−)、１,１−エタンジイル((−ＣＨ(ＣＨ３)−)、１,１−、１,２−、１,３−プロパンジイルおよび１,１−、１,２−、１,３−、１,４−ブタンジイル、特に好ましいのはメタンジイル、１,１−エタンジイル、１,２−エタンジイル、１,３−プロパンジイル、１,４−ブタンジイルを意味する。
【０００６】
“アルコキシ”、“アルコキシアルキル”、“アルコキシカルボニル”、“アルコキシカルボニルアルキル”および“ハロゲンアルキル”の各アルキル部分は、“アルキル”の上記定義に記載のものと同じ意味を有するべきである。
【０００７】
“アルケニル”は、直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味し、そして置換されていても置換されていなくてもよく、好ましくはＣ２−６アルケニル、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニルなどを意味し、好ましくはＣ２−４アルケニルを意味する。
【０００８】
“アルケンジイル”は、２個の異なる炭素原子により分子に結合している直鎖または分枝鎖アルケンジイル基を意味し、それは好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ２−６アルカンジイル；例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(ＣＨ３)Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ＝ＣＨ−、特に好ましいのは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。アルケンジイルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０００９】
“アルキニル”は、直鎖または分枝鎖アルキニル基を意味し、そして置換されていても置換されていなくてもよく、好ましくはＣ２−６アルキニル、例えば、エテニル、プロパルギル、１−プロピニル、イソプロペニル、１−(２−または３)ブチニル、１−(２−または３)ペンテニル、１−(２−または３)ヘキセニルなどを意味し、好ましくはＣ２−４アルキニル、特に好ましくはエチニルを意味する。アルキニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００１０】
“アリール”は、芳香族性炭化水素基、好ましくはＣ６−１０芳香族性炭化水素基；例えばフェニル、ナフチル、とりわけフェニルを意味する。アリールは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００１１】
“アラルキル”は、“アルキル”に結合した“アリール”を意味し(両方とも上記で定義の通り)、例えばベンジル、α−メチルベンジル、２−フェニルエチル、α,α−ジメチルベンジル、とりわけベンジルを意味する。アラルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００１２】
“ヘテロ環”は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、飽和した、部分的に飽和したまたは芳香性の環系を意味する。好ましくは、ヘテロ環は３〜１１個の環原子から成り、その中の１−３環原子がヘテロ原子である。ヘテロ環は、単環系または二環もしくは三環系として；好ましくは単環系としてまたはベンズ縮合(annelated)環系で存在できる。二環または三環系は、架橋原子、例えば酸素、硫黄、窒素による、または架橋基、例えばアルカンジイル(alkandediyl)またはアルケンジイルによる、または直接結合による、２個以上の環の縮環により形成できる。ヘテロ環は、オキソ(＝Ｏ)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロゲンアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基により置換され得る。ヘテロ環式部分の例は：ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン(オキサジアゾール)、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン(thiazlolidine)、イソチアゾール、イソチアゾリン(istothiazoline)、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリン、および対応するベンズ縮合ヘテロ環、例えばインドール、イソインドール、クマリン、クマロンシノリン、イソシノリン(isochinoline)、シンノリンなどである。
【００１３】
“ヘテロ原子”は、炭素および水素以外の原子、好ましくは窒素(Ｎ)、酸素(Ｏ)または硫黄(Ｓ)である。
“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモ、特に好ましくはクロロを意味する。
【００１４】
“置換されている”は、分子について記載されているときは全て、各分子中の１個以上の水素原子が、互いに独立して、対応する数の置換基で置換されていることを意味する。置換基の例は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびアミノを含むが、これらに限定されない。
【００１５】
式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物は、遊離または酸付加塩形で存在できる。本明細書中、特記しない限り、“式(Ｉ)の化合物”なる用語は、例えば全ての形、例えば遊離塩基または酸付加塩形の該化合物を包含すると理解すべきである。医薬使用に適さないが、遊離の式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物の単離または精製に用い得る塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩も包含される。治療的使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され(適応可能であれば医薬製剤の形で)、それ故に好ましい。
【００１６】
互変異性体は、例えば、各々少なくとも１個の結合した水素を有するアミノまたはヒドロキシが、二重結合により隣の原子に結合した炭素原子に結合する場合、存在できる(例えばケト−エノールまたはイミン−エナミン互変異性)。
【００１７】
式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物およびそれらの塩に存在し得る不斉炭素原子(複数もある)のために、本化合物は光学活性形態または光学異性体の混合物の形態で、例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物で存在できる。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。
【００１８】
さらなる局面において、本発明は、遊離塩基または酸付加塩形の、式(II)
【化２】
〔式中、
Ｑは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｖは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｘは、ＣＨ、Ｎであり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ３、Ｎであり；
Ｚは、ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ５、Ｏであり；
Ｒ１は、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであり、そして
Ｒ２は、水素(Ｈ)、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１４個未満の環原子を有する所望により置換されていてよいヘテロ環であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ(ＯＨ)、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ(ＯＨ)であり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルから選択される；
ただし、Ｑ、Ｖ、Ｗは同時にＮではなく、そして少なくとも１個のＱ、Ｖ、ＷがＮである。〕
の新規化合物に関する。
【００１９】
さらに別の局面において、本発明は、遊離塩基または酸付加塩形の、式(III)
【化３】
〔式中、
Ｑは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｖは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｘは、ＣＨ、Ｎ；
Ｙは、ＣＲ３であり；
Ｚは、ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ５、Ｏであり；
Ｒ１は、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであり、そして
Ｒ２は、水素(Ｈ)、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１４個未満の環原子を有する所望により置換されていてよいヘテロ環であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ(ＯＨ)、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ(ＯＨ)であり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルから選択される；
ただし、Ｑ、Ｖ、Ｗは同時にＮではなく、そして少なくとも１個のＱ、Ｖ、ＷがＮである。〕
の新規化合物に関する。
【００２０】
式(Ｉ)、(II)および(III)および対応する中間体化合物に存在する好ましい置換基、好ましい数値範囲または好ましいラジカルの範囲を以下に定義する。
【００２１】
Ｘは、好ましくはＣＨである。
Ｙは、好ましくはＣＨまたはＣＲ３(ここで、Ｒ３は、好ましくはハロゲン、特に好ましくはクロロである)である。
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、存在するならば、好ましくは両方とも水素である。
Ｚは、好ましくはＮＨ、ＣＨ２およびＯから選択される。
Ｚは、好ましくはＮＨである。
Ｒ３は、好ましくはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノである；
Ｒ３は、より好ましくは、フルオロ、クロロ、Ｃ１−４アルキル、例えばメチルである。
Ｒ３は、特に好ましくはクロロである。
Ｒ４は、好ましくはヒドロキシ(ＯＨ)、ハロゲン、アルキル、アルコキシである。
Ｒ４は、特に好ましくはアルキル、例えばメチルまたはハロアルキル(置換アルキル)、例えばトリフルオロメチルである。
【００２２】
結合している窒素原子と一体となったＲ１およびＲ２は、好ましくは３−１１環原子および１−４ヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロ環であり；該ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓから成る群から選択され、該置換基は、オキソ(＝Ｏ)、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される。
【００２３】
結合している窒素原子と一体となったＲ１およびＲ２は、特に好ましくは非置換の、１個または２個置換された５−９環原子および１−３ヘテロ原子を有するヘテロ環であり；該ヘテロ原子はＮ、Ｏから成る群から選択され；該置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される。
【００２４】
結合している窒素原子と一体となったＲ１およびＲ２は、特に好ましくは、
【化４】
から成る群から選択される非置換の、１個または２個置換されたヘテロ環であり、該置換基はハロゲン、例えばフルオロ、クロロ；アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル；ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、例えば１,１−ジフルオロプロピルまたは１,２−ジフルオロプロピルから成る群から選択される。
【００２５】
Ｒ１およびＲ２により形成されるヘテロ環が２個以上置換されているとき、該置換基は、同一または異なる環内原子上にあってよい。
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、互いに独立して、所望によりＣ１−Ｃ４アルコキシまたはハロゲンで置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルである。
【００２６】
上記の一般的なまたは好ましいラジカルの定義は、式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の最終生成物に、そしてまた、相応じて、各場合に製造において必要な出発物質または中間体の両方に適用する。これらのラジカルの定義は、互いに任意の組み合わせることができ、すなわち、一定の好ましい範囲内の組合せを含む。さらに、個々の定義を適用しなくてもよい。
【００２７】
本発明において優先されるのは、好ましいとして上記に挙げた意味の組合せを含む、式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物である。
本発明において特に優先されるのは、特に好ましいとして上記に挙げた意味の組合せを含む、式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物である。
【００２８】
本発明において非常に特に優先されるのは、非常に好ましいとして上記に挙げた意味の組合せを含む、式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物である。
好ましいのは、Ｒ２が非置換または置換ヘテロ環である式(Ｉ)、(II)および(III)の化合物である。
【００２９】
具体的に好ましいのは、以下に示す式(IIａからIIｄ)の化合物である：
【化５】
〔式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する。〕。
【化６】
〔式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する。〕。
【化７】
〔式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する。〕。
【化８】
〔式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル、好ましくはメチルであり、他の置換基は本明細書に記載の意味を有する。〕。
【００３０】
さらに好ましい本発明の化合物は、以下に示す式(IIIａからIIIｄ)を有する：
【化９】
〔式中、全ての置換基は本明細書に記載の意味を有する。〕。
【化１０】
〔式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する。〕。
【化１１】
〔式中、置換基は本明細書に記載の意味を有する。〕。
【化１２】
〔式中、Ｒ４はハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル、好ましくはメチルであり、他の置換基は本明細書に記載の意味を有する。〕。
【００３１】
Ｑ、ＶおよびＷが全てＣＲ４であるとき、好ましい化合物は、(Ｉａ)：
【化１３】
〔式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン、好ましくはクロロであり、他の置換基は、ここで記載の好ましいものを含み、本明細書に記載の意味を有する〕
の式を有する。
【００３２】
特に好ましい化合物のクラスは、式(IV)：
【化１４】
〔式中、置換基は、ここで記載の好ましいものを含み、本明細書に記載の意味を有する。〕。
【００３３】
式(IV)を有する化合物の一つのクラスにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非常に特に好ましくは、ここで記載のヘテロ環を形成する。特に、該ヘテロ環は非置換であるか、１個置換されているか、または２個置換されている。
【００３４】
式(IV)を有する化合物の他のクラスにおいて、Ｒ３は好ましくはハロゲン、例えばクロロである。
式(IV)を有する化合物のさらなるクラスにおいて、Ｒ４は好ましくはアルキル、例えばメチルである。
【００３５】
さらなる局面において、本発明は、式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)およびそれらの塩の製造方法を提供する。
【００３６】
最初の方法は、ＺがＮＨまたはＯであるとき、式(ii)
【化１５】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義の通りであり、ＬＧは脱離基、例えば塩素、フッ素、メトキシ、好ましくは塩素である。〕
の化合物と、式(iii)
【化１６】
〔式中、Ｑ、Ｖ、Ｗは、上記で定義の通りであり、そしてＺはＮＨまたはＯである。〕
の化合物を、所望により反応助剤の存在下で反応させ、
そして得られる化合物を遊離塩基または酸付加塩形で回収する
工程を含む。
【００３７】
このような方法は、慣用の方法で、例えば実施例１に記載のような酸性条件下での芳香族性求核性置換により行い得る。所望により、本反応を、実施例２に記載のように、遷移金属触媒の存在下または非存在下、例えばカリウムｔｅｒｔ.−ブトキシドを塩基として、および酢酸パラジウム(II)／ＢＩＮＡＰ触媒を使用して、塩基性条件下で行う。
【００３８】
あるいは、本発明の、例えば式(Ｉ)の化合物を、式(iv)
【化１７】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りである。〕
のアミンと、式(ｖ)
【化１８】
〔式中、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、ＸおよびＺは上記で定義の通りである。〕
のカルボン酸のカップリングにより製造できる。
【００３９】
このような方法は、実施例４に略記のように、酸(ｖ)のアシルハライド(例えば塩化チオニルによる)への変換により行い得、ついで、それを望むアミン(iv)と反応させて、(Ｉ)を得る。あるいは、実施例５に示すように、酸(ｖ)を、ペプチドカップリング剤(例えばＨＡＴＵ)で活性化させ、次いでアミン(iv)の添加により(Ｉ)に変換し得る。
【００４０】
式(ii)、(iii)、(iv)および(ｖ)の出発物質は既知であるか、既知の方法により得ることができる。
【００４１】
ＺがＣＨ２である本発明の化合物を製造するためのさらなる方法は、式(ii)
【化１９】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義の通りであり、ＬＧは脱離基、例えば塩素、フッ素、メトキシ、好ましくは塩素である。〕
の化合物と、式(vi)
【化２０】
〔式中、Ｑ、Ｖ、Ｗは上記で定義の通りである。〕
の化合物を、所望により反応助剤、例えばＺｎ／Ｎｉ(II)触媒、例えばＺｎ／ＮｉＣｌ２(ビスホスフィン)の存在下で反応させ、
そして得られる化合物を遊離塩基または酸付加塩形で回収する
工程を含む。
【００４２】
式(ii)および(iv)の出発物質は既知であるか、既知の方法により得ることができる。
【００４３】
本発明の、例えば式(II)の化合物は、例えば式(vii)
【化２１】
〔式中、Ｘ、ＹおよびＬＧは、上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式(iv)
Ｒ１Ｒ２ＮＨ (iv)
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義の通りである。〕
の化合物の反応を含む工程により、利用可能である。
【００４４】
式(vii)および(iv)の出発物質は既知であるか、既知の方法により得ることができる。塩素誘導体(vi)の代わりに、活性化剤と組み合わせた遊離酸を使用できる。このようなアミド形成反応は当業者に既知である。
【００４５】
以下の考察が、上記の個々の反応に適用される：
ａ)１個以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトは、出発物質において保護基により保護する必要があるかもしれない。用いる保護基は前駆体に既に存在してよく、意図する官能基を、望まない二次反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似反応から保護しなければならない。それら自体が容易に、すなわち望まない二次反応無しに、典型的に、加溶媒分解、還元、光分解または、例えば生理学的条件に類似した条件下での酵素活性により除去され、そして最終生成物に存在しないのが、保護基の特徴である。当業者は、どの保護基が、前記および後記の反応に適するか知っているか、または容易に確立できる。このような保護基でのこのような官能基の保護、保護基それら自体、およびそれらの除去反応は、例えば標準参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
【００４６】
ｂ)酸付加塩は、遊離塩基から既知の方法で製造でき、逆もそうである。光学的に純粋な式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物は、対応するラセミ体から、既知の方法、例えばキラルマトリックスでのＨＰＬＣに従い、得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用できる。
【００４７】
ｃ)立体異性混合物、例えばジアステレオマー混合物を、それらの対応する異性体に、それ自体既知の方法で、適当な分離方法により分離できる。ジアステレオマー混合物は、例えばそれらの個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配、および類似の方法により分離できる。この分離は、出発化合物のレベルでまたは式(Ｉ)の化合物それ自体のいずれかで行い得る。エナンチオマーは、例えばエナンチオマー純粋なキラル酸との塩形によるジアステレオマー塩の形成を介して、または、キラルリガンドのクロマトグラフ支持体を使用したクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣにより、分離できる。
【００４８】
ｄ)上記を実施するのに適当な希釈剤は、とりわけ不活性有機溶媒である。これらは、特に、脂肪族、脂環式または芳香族性、所望によりハロゲン化されている炭化水素、例えば、例えば、ベンジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルエーテルまたはエチレングリコールジエチルエーテル；ケトン、例えばアセトン、ブタノンまたはメチルイソブチルケトン；ニトリル、例えばアセトニトリルプロピオニトリルまたはブチロニトリル；アミド、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ホルムアニリド、Ｎ−メチル−ピロリドンまたはヘキサメチルリントリアミド；エステル、例えば酢酸メチルまたは酢酸エチル、スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−またはｉ−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレン(diethyelene)グリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。さらに、希釈剤の混合物を使用できる。出発物質、反応条件および助剤に依存して、水または水含有希釈剤が適するかもしれない。出発物質を同時に希釈剤として使用することも可能である。
【００４９】
ｅ)反応温度は、相対的に広い範囲で変化し得る。一般に、本方法は０℃から１５０℃、好ましくは１０℃から１２０℃の温度で行う。脱プロトン化反応は、相対的に広い範囲で代わり得る。一般に、本方法は、−１５０℃から＋５０℃、好ましくは−７５℃から０℃の温度で行う。
【００５０】
ｆ)本反応は、一般に大気圧下で行う。しかしながら、本発明の方法を、高圧または減圧下 − 一般に０.１バールから１０バール − で行うことも可能である。
【００５１】
ｇ)出発物質は、一般に等モル量で用いる。しかしながら、成分の一つを相対的に大過剰で使用することも可能である。本反応は、一般に、適当な希釈剤中、反応助剤の存在下で実施し、そして本反応混合物は、必要な温度で一定時間撹拌する。
【００５２】
ｈ)後処理は慣用法で実施する(製造実施例参照)。
ｉ)上記の方法で得られる式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物を、慣用法により他の式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物に変換できる。
【００５３】
式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩(以後“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、価値ある薬理学的特性を示し、それ故に医薬として有用である。
【００５４】
特に、“本発明の薬剤”は、ヒト代謝型グルタミン酸受容体(ｍＧｌｕＲｓ)で、顕著で選択的に調節作用、とりわけアンタゴニスト作用を示す。これは、インビトロで、種々の方法を使用して、例えば組み換えヒト代謝型グルタミン酸受容体、とりわけｍＧｌｕＲ５のようなそのＰＬＣに結合したサブタイプで、例えば、L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886(1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pages 58-63(1996)に従った細胞内Ｃａ２＋濃度のアゴニスト誘導上昇の阻害の測定により、または、T. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, pages 389-392(1994), L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 67, pages 58-63(1996)およびその中の参考文献に記載のとおり、イノシトールホスフェートターンオーバーのアゴニスト誘導上昇がどの程度阻害されるかを決定することなどにより、決定できる。ヒトｍＧｌｕＲサブタイプの単離および発現は、米国特許５,５２１,２９７に記載されている。選択した“本発明の薬剤”は、細胞内Ｃａ２＋濃度のアゴニスト(例えばグルタメートまたはキスカレート)誘導上昇の阻害、またはアゴニスト(例えばグルタメートまたはキスカレート)誘導イノシトールホスフェートターンオーバーの阻害について、ｈｍＧｌｕＲ５ａを発現する組み換え細胞で測定して、約１nMから約５０μMのＩＣ５０値を有する。
【００５５】
それ故に、“本発明の薬剤”は、グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、およびｍＧｌｕＲ５により完全にまたは一部仲介される神経系障害の処置に有用である。
【００５６】
それ故に、“本発明の薬剤”は、グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、ｍＧｌｕＲ５により完全にまたは一部仲介される胃腸管および尿路ならびに神経系障害の予防、処置または進行遅延に有用である。
【００５７】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害は、例えばてんかん重積後の神経保護を含むてんかん発生、脳虚血、とりわけ急性虚血、眼の虚血性疾患、筋肉痙攣(spasm)、例えば局所的または一般的痙攣(spasticity)、皮膚障害、肥満障害および、特に、痙攣(convulsions)または疼痛である。
【００５８】
胃腸管の障害は、胃食道逆流性疾患(ＧＥＲＤ)、機能的胃腸障害および術後イレウスを含む。
【００５９】
機能的胃腸障害(ＦＧＩＤ)は、慣用の診断法を使用して有機的(organig)原因がない腹部症状と関連する慢性または再発性状態として定義される。多くのＦＧＩＤに存在する主要な症状は、内臓痛および／または不快感である。ＦＧＩＤは、機能的消化不良(ＦＤ)、機能的胸やけ(ＧＥＲＤのサブセット)、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、機能的腹部膨満、機能的下痢、慢性便秘、胆管の機能的障害ならびにGut 1999;Vol. 45 Suppl. IIに従う他の状態を含む。
【００６０】
術後イレウスは、腹部手術後のＧＩ運動性の一過性の機能障害による腸内容物の反口側の通過の不全として定義される。
【００６１】
尿路の障害は、尿路の機能的障害および／または不快感／疼痛と関連する状態を含む。尿路の例は、失禁、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、排出閉塞、頻尿、夜間多尿、尿意ひっ迫、過活動膀胱(ＯＡＢ)、骨盤過敏症、切迫性失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症などを含むが、これらに限定されない。ＯＡＢは、尿失禁を伴うかまたは伴わない切迫、および、通常増加した排尿頻度および夜間多尿により特徴付けられる。
【００６２】
ｍＧｌｕＲ５により完全にまたは一部仲介される神経系障害は、例えばパーキンソン病、老人性認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および脆弱Ｘ症候群のような神経系の急性、外傷性および慢性変性過程、物質関連障害、統合失調症、感情および不安障害のような精神疾患、これらおよび他のＣＮＳ障害に関連する注意欠損障害および認知機能障害である。物質関連障害は、物質濫用、物質依存および物質離脱障害を含む。不安障害は、パニック障害、社会および特定の恐怖症、不安、強迫性障害(ＯＣＤ)、外傷後ストレス障害(ＰＴＳＤ)および全般的不安障害(ＧＡＤ)を含む。情動障害は、鬱(大鬱病、気分変調症、鬱障害ＮＯＳ)および双極性障害(双極性ＩおよびII障害)を含む。これらおよび他のＣＮＳ障害に関連する認知機能障害は、注意および覚醒状態、実行および記憶における欠損および異常を含む(例えば作業記憶およびエピソード記憶)。完全にまたは一部仲介される他の障害は、疼痛および掻痒である。
さらなる障害は偏頭痛である。
【００６３】
上記障害の処置における“本発明の薬剤”の有用性は、以下に示すものを含む標準試験の範囲で確認できる：
不安における“本発明の薬剤”の活性を、マウスにおけるストレス誘発高熱のような標準モデルにおいて証明できる[A. Lecci et al., Psychopharmacol. 101, 255-261参照]。約０.１から約３０mg／kg ｐ.ｏ.の用量で、選択した“本発明の薬剤”は、ストレス誘発高熱を回復させる。
【００６４】
約４から約５０mg／kg ｐ.ｏ.の用量で、選択した“本発明の薬剤”は、フロインド完全アジュバント(ＦＣＡ)誘発痛覚過敏の回復を示す[J. Donnerer et al., Neuroscience 49, 693-698(1992)およびC.J. Woolf, Neuroscience 62, 327-331(1994)参照]。
【００６５】
ＧＥＲＤにおける“本発明の薬剤”の活性は、イヌにおける胃膨満誘発一過性食道下部括約筋弛緩(ＴＬＥＳＲ)において証明できる。約０.０３から約１０mg／kg ｐ.ｏ.の用量で、選択した“本発明の薬剤”はＴＬＥＳＲの発生を減少させる。
【００６６】
機能的消化不良における“本発明の薬剤”の活性を、イヌにおける空腹時胃緊張および食物に対する胃順応のモデルにより証明できる。約０.０３から約１０mg／kg ｐ.ｏ.の用量で、選択した“本発明の薬剤”は、低下した胃緊張の指標である空腹時胃容積を増加させる。
【００６７】
内臓痛覚過敏における“本発明の薬剤”を、Tarrerias, A. et al., Pain(2002)100:91-97, Schwetz, I. et al., Am. J. Physiol. (2005)286:G683-G691, of La, J. et al., World J. Gastroenterol. (2003)9:2791-2795による改変した方法に従い、標準ラットモデルにおいて証明できる。約０.０３から約３０mg／kg ｐ.ｏ.の用量で、選択した“本発明の薬剤”は、内臓抗侵害受容性の指標である、悪化した腹部横紋筋収縮を低下させる。
【００６８】
膀胱の内臓感覚／疼痛における“本発明の薬剤”の活性は、Ness TJ and Elhefni H. J Urol. (2004)171:1704-8による改変された方法に従い、標準マウスモデルにおいて証明できる。約０.３から約３０mg／kg ｐ.ｏ.の用量で、選択した“本発明の薬剤”は、内臓抗侵害受容性および／または感受性低下の指標であるＥＭＧ(内臓運動)応答を低下させる。
【００６９】
過活動膀胱および切迫性失禁における“本発明の薬剤”の活性は、Tagaki-Matzumoto et al J. Pharmacol. Sci. (2004)95 :458-465による改変された方法に従い、ラットにおける標準膀胱内圧測定モデルにおいて証明できる。約０.０３から約１０mg／kg ｐ.ｏ.の用量で、選択した“本発明の薬剤”は、膀胱機能障害状態における治療可能性の指標である、膀胱収縮を誘発する閾値容量を増加させる。
【００７０】
上記すべての適応症について、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる化合物、宿主、投与方式ならびに処置する状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、動物における満足いく結果が、約０.０５から約１００mg／kg 動物体重の１非容量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、指示される１日量は本化合物約５から１５００mg、好ましくは約１０から約１０００mgの範囲であり、簡便には１日４回までの分割量で、または持続放出形態で投与する。
【００７１】
前記によって、本発明はまた、さらなる局面において、例えばグルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、およびｍＧｌｕＲ５により完全にまたは一部仲介される神経系障害の処置における、医薬として使用するための“本発明の薬剤”も提供する。
【００７２】
本発明はまた、グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、およびｍＧｌｕＲ５により完全にまたは一部仲介される神経系障害の処置における“本発明の薬剤”の使用も提供する。
【００７３】
さらなる局面において、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体、サブタイプ５のモジュレーター(“ｍＧｌｕＲ５モジュレーター”)としての式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００７４】
さらに、本発明は、グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、およびｍＧｌｕＲ５により完全にまたは一部仲介される神経系障害の処置用医薬組成物の製造のための“本発明の薬剤”の使用を提供する。
【００７５】
さらなる局面において、本発明は、ｍＧｌｕＲ５により完全にまたは一部仲介される障害の処置方法であって、そのような処置を必要とする温血生物に治療的有効量の“本発明の薬剤”を投与する方法にも関する。
【００７６】
さらに、本発明は、“本発明の薬剤”を１種以上の担体または１種以上の薬学的に許容される希釈剤と共に含む、医薬組成物に関する。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的活性成分を単独でまたは相当量の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物(ヒトおよび動物)に経腸、例えば経鼻、直腸または経口、または非経腸、例えば筋肉内または静脈内投与するための組成物である。活性成分の量は、温血動物種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置すべき疾患および投与の方式に依存する。
【００７８】
医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形、例えばアンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルであり得る。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣工程により製造する。
好ましいのは、実施例に従う化合物である。
【００８０】
さらに、適当に同位体標識された“本発明の薬剤”は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５(ｍＧｌｕ５受容体)の選択的標識のための組織病理学的標識剤、造影剤および／またはバイオマーカー(以後“マーカー”)として価値ある特性を示す。より具体的に“本発明の薬剤”は、インビトロまたはインビボでの中枢および末梢ｍＧｌｕ５受容体の標識のためのマーカーとして有用である。特に、適当に同位体標識された本発明の化合物は、ＰＥＴマーカーとして有用である。このようなＰＥＴマーカーは、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆから成る群から選択される１種以上の原子で標識される。
【００８１】
“本発明の薬剤”は、それ故に、例えば、ｍＧｌｕ５受容体で作用する薬剤の受容体占有レベルの決定に、またはｍＧｌｕ５受容体のアンバランスもしくは機能不全に由来する疾患の診断目的で、およびこのような疾患の薬物良能の効果のモニタリングのために有用である。
【００８２】
上記によって、本発明は、神経画像処理のマーカーとして使用するための“本発明の薬剤”を提供する。
【００８３】
さらなる局面において、本発明は、“本発明の薬剤”を含む、インビボおよびインビトロでｍＧｌｕ５受容体が関与する脳および末梢神経系構造を標識するための組成物を提供する。
【００８４】
さらなる局面において、本発明は、インビトロまたはインビボでｍＧｌｕ５受容体が関与する脳および末梢神経系構造を標識する方法であって、脳組織と“本発明の薬剤”を接触させることを含む、方法を提供する。
【００８５】
本発明の方法は、“本発明の薬剤”が標的構造を標識するか否かの決定を目的としたさらなる工程を含み得る。該さらなる工程は、陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)、または放射活性放射の検出を可能にする任意の装置を使用した、標的構造の観察により行い得る。
【００８６】
以下の非限定的実施例は本発明を説明する。使用する略語の一覧を以下に示す。
【表１】
【００８７】
ＨＰＬＣ特異性
系１：２１０nmで操作するCTC Analytics HTS PALオートサンプラー、５１５ポンプ、および996 DADディテクターを備えたWaters系で実施。カラム：CC70/3 Nucleosil 100-3 C１８(３μ、７０×３mm、Macherey-Nagel、order # 721791.30)、温度：４５℃、流速：１.２mL／分。溶離剤：Ａ：水＋０.２％Ｈ３ＰＯ４(８５％、(Merck 100552)＋２％Ｍｅ４ＮＯＨ、(１０％、Merck 108123)、Ｂ：アセトニトリル＋２０％水＋０.１％Ｈ３ＰＯ４(８５％)＋１％Ｍｅ４ＮＯＨ(１０％)。勾配：６.６分以内に０％Ｂから９５％Ｂ、次いで９５％Ｂ ４.４分。
【００８８】
系２：Gilson UV/VIS 152ディテクターおよびFinnigan AQA分光計(ＥＳＩ)に結合したGilson 331ポンプ、５０μLループ注入バルブおよび０.０５％ＴＦＡ含有５％から９０％アセトニトリルの勾配で流すWaters XTerra MS C18 ３.５μm ４.６ｘ５０mm カラム。
【００８９】
系３：Agilent 1100 Series、LC-MSDおよびAgilent Zorbax SB-C18 ３×３０mm １.８μm
０.７ml／分の流速、３５℃で、水＋０.０５％ＴＦＡ／アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡを３.２５'にわたり１００／０から０／１００ − ０.７５'にわたり０／１００ − ０.２５'にわたり０／１００から９０／１０の勾配で流すカラム。
【００９０】
系４：Agilent 1100 Series、LC-MSDおよびAgilent Zorbax SB-C18 ３ｘ３０mm １.８μm
０.７ml／分の流速、３５℃で、水＋０.０５％ＴＦＡ／アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡを３.２５'にわたり９０／１０から０／１００ − ０.７５'にわたり０／１００ − ０.２５'にわたり０／１００から７０／３０の勾配で流すカラム。
【００９１】
系５：Agilent 1100 Series、LC-MSDおよびAgilent Zorbax SB-C18 ３ｘ３０mm １.８μm
０.７ml／分の流速、３５℃で、水＋０.０５％ＴＦＡ／アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡを３.２５'にわたり７０／３０から０／１００ − ０.７５'にわたり０／１００ − ０.２５'にわたり０／１００から６０／４０の勾配で流すカラム。
【００９２】
系６：Agilent 1100 Series、LC-MSDおよびAgilent Zorbax SB-C18 ３ｘ３０mm １.８μm
０.７ml／分の流速、３５℃で、水＋０.０５％ＴＦＡ／アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡを３.２５'にわたり３０／７０から０／１００ − ０.７５'にわたり０／１００ − ０.２５'にわたり０／１００から９０／１０ の勾配で流すカラム。
【００９３】
実施例１.１：６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ニコチンアミド塩酸塩
６−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ニコチンアミド(１００mg、０.４７mmol)および４−クロロアニリン(１８４mg、１.４１mmol)を、氷酢酸(０.６mL)および水(１.４mL)の混合物に懸濁する。反応混合物を密封３mLバイアル中、１００℃で一晩加熱する。室温に到達後、反応混合物をＭＴＢＥ(３０mL)に注ぎ、２Ｍ ＨＣｌ(３×５mL)で抽出する。合わせた酸性抽出物を２Ｍ ＮａＯＨ(１０mL)の添加によりアルカリ性にし、ＭＴＢＥ(３×１５mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発乾固する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。合わせた生成物含有フラクションに４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(０.２５mL)を添加し、その後蒸発させる。残渣をエーテルでトリチュレートし、濾取し、冷エーテルで洗浄し、４５℃で真空乾燥させて、表題化合物を無色結晶として得る(９０mg、５６％)。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１６(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.０分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４.５(ＭＨ＋)。
【００９４】
出発物質を以下に記載の通り製造できる：
６−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ニコチンアミド
Ａｒ下、クロロニコチノイルクロライド(４ｇ、２２mmol)をＤＣＭ(４０mL)に懸濁させる。反応フラスコを氷浴に入れ、ジエチルアミン(２.３１mL、２２mmol)およびトリエチルアミン(３.９０mL、２７.８mmol)のＤＣＭ(４０mL)溶液を、内部温度を５℃未満に維持しながら４５分以内に添加する。氷浴を除去し、反応混合物をさらに３０分撹拌する。溶液を洗浄し(１×水(４０mL)、１×１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(４０mL)、１×水(４０mL))、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、赤みがかったオレンジ色油状物(４.５０ｇ、９５％)を得て、それはさらに精製することなく使用できる。
【００９５】
同じ方法に従って、以下の化合物を製造できる：
実施例１.２：Ｎ,Ｎ−ジエチル−６−ｐ−トリルアミノ−ニコチンアミド塩酸塩
黄色がかった凍結乾燥物(lyophilisate)、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.５分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４.６(ＭＨ＋)。
【００９６】
実施例１.３：Ｎ,Ｎ−ジエチル−６−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−ニコチンアミド塩酸塩
薄灰結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１４(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.６分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００.６(ＭＨ＋)。
【００９７】
実施例１.４：６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ビス−(２−メトキシ−エチル)−ニコチンアミド塩酸塩
黄色がかった凍結乾燥物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１０(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.６分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４.５(ＭＨ＋)。
【００９８】
実施例１.５：[６−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４.５(ＭＨ＋)。
【００９９】
実施例１.６：[６−(４−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１(ＭＴＢＥ−ＥＴＯＡＣ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.３分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０.６(ＭＨ＋)。
【０１００】
実施例１.７：４−[５−(ピペリジン−１−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−ベンゾニトリル
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１４(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.７分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７.６(ＭＨ＋)。
【０１０１】
実施例１.８：ピペリジン−１−イル−[６−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２９(ＤＣＭ−ＥＴＯＡＣ ７：３)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６.７(ＭＨ＋)。
【０１０２】
実施例１.９：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２３(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.５分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０.５(ＭＨ＋)。
【０１０３】
実施例１.１０：(２−メチル−ピペリジン−１−イル)−(６−ｐ−トリルアミノ−ピリジン−３−イル)−メタノン
ベージュ色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２４(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.０分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０.５(ＭＨ＋)。
【０１０４】
実施例１.１１：[６−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン塩酸塩
紫色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２７(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.４分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６.５(ＭＨ＋)。
【０１０５】
実施例１.１２：ｒａｃ−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２５(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０.５(ＭＨ＋)。
Ｓ−３−メチルピペリジンまたはＲ−３−メチルピペリジンのいずれかを出発物質として使用して、純粋エナンチオマーを製造できる：
【０１０６】
実施例１.１２ａ：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｓ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ、＝ ０.２２(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.７分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０.１(ＭＨ＋)。
【０１０７】
実施例１.１２ｂ：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｒ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ベージュ色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.７分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０.２(ＭＨ＋)。
【０１０８】
実施例１.１３：３−メチル−ピペリジン−１−イル)−(６−ｐ−トリルアミノ−ピリジン−３−イル)−メタノン
ピンク色凍結乾燥物、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.２分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０.５(ＭＨ＋)。
【０１０９】
実施例１.１４：[６−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン塩酸塩
褐色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.６分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６.５(ＭＨ＋)。
【０１１０】
実施例１.１５：(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−(６−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル)−メタノン塩酸塩
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２６(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.８分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６.５(ＭＨ＋)。
【０１１１】
実施例１.１６：[６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２７(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０.５(ＭＨ＋)。
【０１１２】
実施例１.１７：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−モルホリン−４−イル−メタノン塩酸塩
黄色がかった結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３８(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.５分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８.５(ＭＨ＋)。
【０１１３】
実施例１.１８：[６−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−モルホリン−４−イル−メタノン塩酸塩
緑色がかった固体、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３５(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.０分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４.５(ＭＨ＋)。
【０１１４】
実施例１.１９：ｃｉｓ−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−−イル]−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−メタノン塩酸塩
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１３(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６.５(ＭＨ＋)。
【０１１５】
実施例１.２０：(ｃｉｓ−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−(６−ｐ−トリルアミノ−ピリジン−３−イル)−メタノン塩酸塩
ベージュ色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２４(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.４分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６.６(ＭＨ＋)。
【０１１６】
実施例１.２１：(ｃｉｓ−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−[６−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン塩酸塩
紫色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１６(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.９分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２.５(ＭＨ＋)。
【０１１７】
実施例２.１：[６−(５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
酢酸パラジウム(II)(２mg、９μmol)およびＢＩＮＡＰ(５.６mg、９μmol)の乾燥および脱気したトルエン(１.５mL)中の溶液を、１０分、Ａｒ下で撹拌する。次いで、得られる透明黄色溶液を、(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピペリジン−１−イル−メタノン(１００mg、０.４５mmol、実施例１.１に記載の一般法に従い製造)、２−アミノ−５−クロロピリジン(７０mg、０.５３mmol)、およびＫＯｔＢｕ(２５７mg、２.２２mmol)の乾燥トルエン中の脱気した懸濁液に添加する。反応混合物を、５時間、密封５mLバイアル中で撹拌する。室温に到達後、混合物をＭＴＢＥ(３０mL)に注ぎ、洗浄し(３×Ｈ２Ｏ(２０mL))、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、濁った油状物を得る。Ｅｔ２Ｏからの結晶化により、表題化合物をベージュ色結晶として得る(８７mg、６２％)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.８分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７.６(ＭＨ＋)。
【０１１８】
同じ方法に従って、以下の化合物を製造できる：
実施例２.２：アゼパン−１−イル−[６−(ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
黄色がかった凍結乾燥物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２８(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ８５：１５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.２分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７.２(ＭＨ＋)。
【０１１９】
実施例２.３：[６−(３,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８.６(ＭＨ＋)。
【０１２０】
実施例２.４：ｒａｃ−(２−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)−[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
ベージュ色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.９分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４.０(ＭＨ＋)。
【０１２１】
実施例２.５：[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−チオモルホリン−４−イル−メタノン
ベージュ色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６分、(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０.０(ＭＨ＋)。
【０１２２】
実施例２.６：ｒａｃ−[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ベージュ色凍結乾燥物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４９(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.２分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１.１(ＭＨ＋)。
【０１２３】
実施例２.７：アゼパン−１−イル−[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
ベージュ色凍結乾燥物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３２(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.０分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１.１(ＭＨ＋)。
【０１２４】
実施例２.８：[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色凍結乾燥物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３６(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.９分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７.０(ＭＨ＋)。
【０１２５】
実施例２.９：[５−クロロ−６−(６−エトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色凍結乾燥物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２３(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１)、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１(ＭＨ＋)。
【０１２６】
実施例２.１０：ｒａｃ−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ベージュ色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.７分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５.１(ＭＨ＋)。
Ｓ−３−メチルピペリジンまたはＲ−３−メチルピペリジンのいずれかを出発物質として使用して、純粋エナンチオマーを製造できる：
【０１２７】
実施例２.１０ａ：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｓ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
褐色ガム状物、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.７分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ。ｍ／ｚ＝３４５.１(ＭＨ＋)
【０１２８】
実施例２.１０ｂ：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｒ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
褐色ガム状物、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.５分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ。ｍ／ｚ＝３４５.１(ＭＨ＋)
【０１２９】
実施例２.１１：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.３分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１.１(ＭＨ＋)。
【０１３０】
実施例２.１２：アゼパン−１−イル−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
無色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.３分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５.１(ＭＨ＋)。
【０１３１】
実施例２.１３：ｒａｃ−(２−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
ベージュ色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.１分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３.１(ＭＨ＋)。
【０１３２】
実施例２.１４：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−チアゾリジン−３−イル−メタノン
ベージュ色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.１分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５.０(ＭＨ＋)。
【０１３３】
実施例２.１５：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−チオモルホリン−４−イル−メタノン
ベージュ色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.９分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９.０(ＭＨ＋)。
【０１３４】
実施例２.１６：[５−クロロ−６−(２−メチル−ピリミジン−５−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
無色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.６分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６.１(ＭＨ＋)。
【０１３５】
実施例２.１７：[５−クロロ−６−(２−メチル−ピリミジン−５−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.１分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２.１(ＭＨ＋)。
【０１３６】
実施例２.１８：アゼパン−１−イル−[５−クロロ−６−(２−メチル−ピリミジン−５−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
無色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.５分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６.１(ＭＨ＋)。
【０１３７】
実施例２.１９：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
(５,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(３００mg、１.０４mmol)、３−アミノ−６−メチルピリジン(１７１mg、１.５７mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(７mg、０.０３mmol)、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ(２０mg、０.０３mmol)および炭酸カリウム(７２３mg、５.２mmol)の脱気したトルエン(１０mL)中の混合物を、アルゴン下、８０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗ベージュ色粉末を得た。粗物質をペンタン／Ｅｔ２Ｏ中で超音波処理し、次いで濾過した。高真空乾燥後、[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(１００mg、２７％)をベージュ色粉末として得た。(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３５９.３／３６１.３[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ ３.５２分(系２))。
【０１３８】
出発物質を以下の通り製造した：
ｉ)３−エチルピペリジン
３−エチルピリジン(５.０ｇ、４６.７mmol)を、ＡｃＯＨ(１００mL)中、ＰｔＯ２(５００mg)上で４バール下４時間水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＡｃＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣を水に溶解した。溶液を４０％ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性化した。水性相をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、３−エチルピペリジン(４.４ｇ、８３％)を透明黄色油状物として得た。
【０１３９】
ii)(５,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
５,６−ジクロロニコチン酸(１ｇ、５.２mmol)のＳＯＣｌ２(６mL)中の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、酸クロライドに対応するベージュ色油状物(１.０５ｇ)を得た。この油状物をＤＣＭ(１５mL)に溶解し、０℃でトリエチルアミン(１.１mL、７.８４mmol)を添加した。次いで、３−エチルピペリジン(６５７mg、５.７５mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液を注意深く滴下した。添加の最後に、混合物をＲＴで３０分撹拌した。水を添加し、水性相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、(５,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(１.２ｇ、８０％)を黄色油状物として得た。(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３２８.２／３３０.２[Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ]＋、ｔＲ ５.４８分(系２))。
【０１４０】
実施例２.２０：[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
(５,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(３００mg、１.０４mmol)、５−アミノ−２−メトキシピリジン(２０１mg、１.５７mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(７mg、０.０３mmol)、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ(２０mg、０.０３mmol)および炭酸カリウム(７２３mg、５.２mmol)の脱気したトルエン(１０mL)中の溶液を、アルゴン下、８０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗ベージュ色粉末を得た。粗物質を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(６０mg、１５％)をベージュ色粉末として得た。(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３７５.３／３７５.５[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ ５.２１分(系２))
【０１４１】
実施例２.２１：[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
(５,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(３００mg、１.０４mmol)、４−クロロアニリン(２０６mg、１.５７mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(７mg、０.０３mmol)、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ(２０mg、０.０３mmol)および炭酸カリウム(７２３mg、５.２mmol)の脱気したトルエン(１０mL)の混合物を、アルゴン下、８０℃で３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗ベージュ色粉末を得た。粗物質を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(１５０mg、３８％)をベージュ色粉末として得た。(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３７８.２／３８０.３[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ ６.５０分(系２))
【０１４２】
実施例２.２２：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
(５,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−(３−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(４４０mg、１.２６mmol)、３−アミノ−６−メチルピリジン(２１０mg、１.８８mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(８.６mg、０.０３mmol)、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ(２４mg、０.０３mmol)および炭酸カリウム(８７９mg、５.０mmol)の脱気したトルエン(１０mL)中の粉号物を、アルゴン下、８０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗ベージュ色粉末を得た。粗物質を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(１１０mg、２３％)をベージュ色粉末として得た。(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３７３.３／３７５.３[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ ４.５２分(系２))
【０１４３】
出発物質を以下の通り製造した：
ｉ)３−プロピルピリジン
０℃で、ジイソプロピルアミン(３.５３mL、２４.７mmol)のＴＨＦ(３５mL)中の混合物に、ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ、１５.４mL、２５mmol)を滴下した。３０分後、ＨＭＰＡ(１５.７ｇ、２４.７mmol)を添加し、混合物を０℃で１５分維持した。次いで３−メチルピリジン(２.３ｇ、２４.７mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を滴下した。３０分後、ＥｔＩ(３.４５ｇ、２４.７mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を滴下した、混合物を、次いで、ＲＴで１時間撹拌した。混合物を１０％ＨＣｌに注いだ。水性相をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、黄色油状物(３００mg、１０％)を得て、それをさらに精製することなく使用する。
【０１４４】
ii)３−プロピルピペリジン
３−プロピルピリジン(３００mg、２.４８mmol)を、ＡｃＯＨ(２０mL)中、ＰｔＯ２(５０mg)上で、４バール下、１６時間水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＡｃＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣を水に溶解した。溶液を４０％ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性化した。水性相をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、３−プロピルピペリジン(３００mg、９５％)を透明黄色油状物として得た。
【０１４５】
iii)(５,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−(３−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
５,６−ジクロロ−ニコチノイルクロライド(５５０mg、２.６１mmol)をＤＣＭ(１５mL)に溶解し、０℃でトリエチルアミン(０.５４mL、３.９５mmol)を添加した。次いで、３−プロピルピペリジン(３６９mg、２.８７mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液を、注意深く滴下した。添加の最後に、混合物をＲＴで３０分撹拌した。水を添加し、水性相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、ベージュ色−褐色油状物を得た。この油状物をペンタン中で超音波処理して、(５,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−(３−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(４４０mg、４８％)をベージュ色−褐色固体として得た。
【０１４６】
実施例２.２３：[５−クロロ−６−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３(ＭＨ＋)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)。
【０１４７】
実施例２.２４：[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５(ＭＨ＋)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)。
【０１４８】
実施例３.１：ｒａｃ−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ｒａｃ−(５,６−ジクロロピリジン−３−イル)−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(５０mg、０.１８mmol、実施例１.１に記載の方法に従い製造)および４−クロロフェノール(２３.５mg、０.１８mmol)の乾燥ＤＭＡ(１mL)溶液に、微粉砕した無水Ｋ２ＣＯ３(５０.６mg、０.３６mmol)を添加する。懸濁液を、密封５mLバイアル中、１４０℃で４５分、撹拌しながらマイクロ波加熱する。次いで、反応混合物を酢酸エチル(１０mL)で希釈し、塩水(１０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発乾固して、褐色油状物を得る。分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を無水シロップ状物として得る(４０mg、６０％)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.１分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５.０(ＭＨ＋)。
【０１４９】
同じ方法に従って、以下の化合物を製造できる：
実施例３.２：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色シロップ状物、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.８分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１.０(ＭＨ＋)。
【０１５０】
実施例３.３：アゼパン−１−イル−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
無色シロップ状物、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.０分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５.０(ＭＨ＋)。
【０１５１】
実施例４.１：[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ニコチン酸(２１０mg、０.９２mmol)に、塩化チオニル(２mL)を添加する。無色懸濁液をアルゴン下で２０分還流する。冷却後、過剰の塩化チオニルを除去する。残渣をＤＣＭ(６mL)に再溶解し、ピペリジン(０.１１mL、１.１０mmol)およびトリエチルアミン(１.２８mL、９.１６mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を急速に添加する。黄色のわずかに濁った溶液を２０分、室温で撹拌する。次いで、ＭＴＢＥ(６０mL)を添加し、溶液を２回水および塩水で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、黄色泡状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(２０ｇ シリカゲル、ＭｅＯＨ−ＭＴＢＥ勾配２％−＞１５％ＭｅＯＨ、流速２０mL／分)、続くエーテルからの結晶化により、表題化合物を無色結晶として得る(５７３mg、６３％)、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１８(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.８分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７.５(ＭＨ＋)。
【０１５２】
出発物質を以下に記載の通り製造できる：
ｉ)メチル６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ニコチネート
５−アミノ−２−メチルピリジン(２.２２ｇ、２０.５６mmol)および微粉砕した無水Ｋ２ＣＯ３(１１.９ｇ、８５.２mmol)に、乾燥トルエン(３０mL)をアルゴン下添加する。次いで、酢酸パラジウム(II)(７９mg、０.３４mmol)およびＢＩＮＡＰ(２１８mg、０.３４mmol)の乾燥トルエン(１０mL)溶液を添加する。反応混合物を油浴(７０℃)に入れ、メチル６−クロロニコチネート(３.０ｇ、１７.１mmol)の乾燥トルエン(２０mL)溶液を３０分以内に滴下する。１.５時間後、油浴を除去し、反応フラスコを氷浴に入れる。１５分撹拌後、生成物を濾取する。フィルターケーキを３回ＴＨＦ／ＭｅＯＨ １：１(１００mL)でトリチュレートする。合わせた抽出物を蒸発乾固して、褐色粉末を得る。フラッシュクロマトグラフィー(勾配ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ １００：０−ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ８５：１５)、続くエーテルからの結晶化により、生成物を薄ピンク色結晶として得る(１.８６ｇ、４５％)。
【０１５３】
ii)６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ニコチン酸
メチル６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ニコチネート(２.７２ｇ、１１.１８mmol)のメタノール(５５mL)懸濁液に、２Ｍ ＮａＯＨ(１７mL)を添加する。反応混合物を６０℃で３０分加熱する。１５分後、透明の赤色がかった溶液が形成される。次いで、反応フラスコを氷浴に入れ、２Ｍ ＨＣｌ(１７mL)を、内部温度が２０℃を超えない速度で添加する。メタノール蒸発後、懸濁液を水(５０mL)で希釈する。生成物を濾取し、冷水で洗浄し、６０℃で一晩真空乾燥させて、ピンク色粉末を得る(２.７８ｇ、１００％)。
【０１５４】
同じ方法に従って、以下の化合物を製造できる：
実施例４.２：アゼパン−１−イル−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
黄色泡状物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２５(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.５分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０.５(ＭＨ＋)。
【０１５５】
実施例４.３：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３,３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル)−
メタノン
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２３(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２.６(ＭＨ＋)。
【０１５６】
実施例４.４：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(４−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.６分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０.６(ＭＨ＋)。
【０１５７】
実施例４.５：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３,５−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(ジアステレオマー混合物ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ ７２：２８)
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３５(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.９分(ｔｒａｎｓジアステレオマー、２８％)、７.０分(ｃｉｓジアステレオマー、７２％)(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４.６(ＭＨ＋)。
【０１５８】
実施例４.６：ｒａｃ−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
無色泡状物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３２(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.２分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６.５(ＭＨ＋)。
【０１５９】
実施例４.７：ｒａｃ−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メトキシ−ピペリジン−１−イル)−メタノン
無色泡状物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４３(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.８分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６.５(ＭＨ＋)。
【０１６０】
実施例４.８：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(オクタヒドロ−キノリン−１−イル)−メタノン(ジアステレオマー混合物、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ)
無色泡状物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２、０.２９(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.３分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０.７(ＭＨ＋)。
【０１６１】
実施例４.９：(３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル)−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
泡状物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２８(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.９分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６.６(ＭＨ＋)。
【０１６２】
実施例４.１０：(２−アザ−トリシクロ[３.３.１.１＊３,７＊]デク−２−イル)−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２３(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.０分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８.６(ＭＨ＋)。
【０１６３】
実施例４.１１：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル)−メタノン
無色泡状物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３６(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.４分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８.６(ＭＨ＋)。
【０１６４】
実施例４.１２：ｒａｃ−(２−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
無色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.２分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８.６(ＭＨ＋)。
【０１６５】
実施例４.１３：ｒａｃ−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
黄色泡状物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２６(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.４分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１.６(ＭＨ＋)。
Ｓ−３−メチルピペリジンまたはＲ−３−メチルピペリジンのいずれかを出発物質として使用して、純粋エナンチオマーを製造できる：
【０１６６】
実施例４.１３ａ：(Ｓ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
無色泡状物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３２(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ８５：１５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.１分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１.２(ＭＨ＋)。
【０１６７】
実施例４.１３ｂ：(Ｒ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
無色泡状物、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.１分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１.２(ＭＨ＋)。
【０１６８】
実施例４.１４：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(ｒｅｌ−(３ａＲ,４Ｓ,７ａＲ)−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−イル)−メタノン
黄色泡状物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３２(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.８分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６.７(ＭＨ＋)。
【０１６９】
実施例４.１５：アゼパン−１−イル−[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
黄色結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.０分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１.６(ＭＨ＋)。
【０１７０】
実施例４.１６：アゾカン−１−イル−[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３３(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ８５：１５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.５分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５.６(ＭＨ＋)。
【０１７１】
実施例４.１７：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１３(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９(ＭＨ＋)。
【０１７２】
実施例４.１８：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.８１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９(ＭＨ＋)；[α]Ｄ ＝−３３.６°(ｃ＝１.０、ＣＨＣｌ３、２０℃)。
【０１７３】
実施例４.１９：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｓ)−２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.８１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９(ＭＨ＋)、[α]Ｈｇ５７８＝＋１.６４°(ｃ＝０.１６、ＤＣＭ、２０℃)。
【０１７４】
実施例４.２０：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９(ＭＨ＋)。
【０１７５】
実施例４.２１：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((２Ｓ,３Ｓ)−２,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６６(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.７６分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９(ＭＨ＋)、[α]Ｈｇ５７８＝＋０.９°(ｃ＝０.１１、ＤＣＭ、２０℃)。
【０１７６】
実施例４.２２：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((２Ｒ,３Ｒ)−２,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.７６分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９(ＭＨ＋)、[α]Ｈｇ５７８ ＝−１.０°(ｃ＝０.１１、ＤＣＭ、２０℃)。
【０１７７】
実施例４.２３：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｓ)−２−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.８７(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.６５分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５(ＭＨ＋)、[α]Ｈｇ５７８＝＋０.１０°(ｃ＝０.６７、ＤＣＭ、２０℃)。
【０１７８】
実施例４.２４：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.８０(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.６５分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５(ＭＨ＋)、[α]Ｈｇ５７８ ＝−０.１０°(ｃ＝０.６７、ＤＣＭ、２０℃)。
【０１７９】
実施例４.２５：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(オクタヒドロ−[１]ピリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７９(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.７６分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１(ＭＨ＋)。
【０１８０】
実施例４.２６：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(４ａＳ,７ａＳ)−オクタヒドロ−[１]ピリジン−１−イル−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６４(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８６分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１(ＭＨ＋)、[α]Ｈｇ５７８＝＋０.１２°(ｃ＝０.００７、ＤＣＭ、２０℃)。
【０１８１】
実施例４.２７：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(４ａＲ,７ａＲ)−オクタヒドロ−[１]ピリジン−１−イル−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６４(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８４分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１(ＭＨ＋)、[α]Ｈｇ５７８ ＝−０.１５°(ｃ＝０.００７、ＤＣＭ、２０℃)。
【０１８２】
実施例４.２８：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−イソプロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７６(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.９０分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３(ＭＨ＋)。
【０１８３】
実施例４.２９：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−イソプロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６３(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８８分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３(ＭＨ＋)、[α]Ｈｇ５７８＝＋０.７２°(ｃ＝０.０９、ＤＣＭ、２０℃)。
【０１８４】
実施例４.３０：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｓ)−２−イソプロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６３(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８９分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３(ＭＨ＋)、[α]Ｈｇ５７８ ＝−０.７９°(ｃ＝０.０９、ＤＣＭ、２０℃)。
【０１８５】
実施例４.３１：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３０(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８３分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９(ＭＨ＋)。
【０１８６】
実施例４.３２：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｓ)−３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２８(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８６分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９(ＭＨ＋)。
【０１８７】
実施例４.３３：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−シクロプロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.９０分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３(ＭＨ＋)。
【０１８８】
出発物質を以下に記載の通り製造できる：
ｉ)３−シクロプロピル−ピペリジン塩酸塩
３−シクロプロピルピリジン(８２０mg、５.２７mmol)を、ＭｅＯＨ(１５ｍＬ)および濃水性塩酸(０.５８mL)の混合物中、Nishimura触媒(７０mg)の存在下、大気圧下で２２時間水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣を水に溶解した。水性溶液を最初にＤＣＭで洗浄し、次いで４０％ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性化し、２回ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール性塩酸の添加により酸性化し、真空で濃縮して、３−シクロプロピルピペリジン塩酸塩(６９４mg、８２％)を無色結晶として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４９(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２６(ＭＨ＋)。
【０１８９】
実施例４.３４：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.８４(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.９５分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３(ＭＨ＋)。
【０１９０】
実施例４.３５：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｓ)−２−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６９(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.９７分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３(ＭＨ＋)、[α]Ｈｇ５７８＝＋１.１７°(ｃ＝０.０９、ＤＣＭ、２０℃)。
【０１９１】
実施例４.３６：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.９７分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３(ＭＨ＋)、[α]Ｈｇ５７８ ＝−１.１７°(ｃ＝０.０９、ＤＣＭ、２０℃)。
【０１９２】
実施例４.３７：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２,３−ジエチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２１(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.０８分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７(ＭＨ＋)。
【０１９３】
実施例４.３８：(２−ブチル−ピペリジン−１−イル)−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.０９分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７(ＭＨ＋)。
【０１９４】
実施例４.３９：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(１−エチル−プロピル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.８７(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.１９分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１(ＭＨ＋)。
【０１９５】
実施例４.４０：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−エチル−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８９分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３(ＭＨ＋)。
【０１９６】
出発物質を以下の通り製造した：
ｉ)２−エチル−３−メチル−ピリジン
２−エチル−３−メチルピリジンを、Tetrahedron Letters 2002, 43, 6987-6990に記載の方法に従った２−ブロモ−３−メチルピリジンとエチルボロン酸の鈴木カップリングにより製造した。望む生成物をシリカゲルで精製後に５２％収率で得た。
【０１９７】
ii)２−エチル−３−メチル−ピペリジン塩酸塩
２−エチル−３−メチルピリジン(１.７５ｇ、１１.１mmol)を、ＭｅＯＨ(３２mL)および濃水性塩酸(１.２mL)の混合物中、Nishimura触媒(１８０mg)の存在下、大気圧下で２２時間水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣を水に溶解した。水性溶液を最初にＤＣＭで洗浄し、次いで４０％ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性化し、２回ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール性塩酸の添加により酸性化し、真空で濃縮して、２−エチル−３−メチルピペリジン塩酸塩(１.６０ｇ、８８％)を無色結晶として得た。
【０１９８】
実施例４.４１：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−フェニル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３４(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.８５分(系５)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７(ＭＨ＋)。
【０１９９】
実施例４.４２：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[２,２']ビピリジニル−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１７(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.２９分(系５)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８(ＭＨ＋)。
【０２００】
実施例４.４３：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[２,３']ビピリジニル−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.１１分(系５)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８(ＭＨ＋)。
【０２０１】
実施例４.４４：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３４(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.６２分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１(ＭＨ＋)。
【０２０２】
実施例４.４５：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(５−メチル−フラン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６３(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.００分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１(ＭＨ＋)。
【０２０３】
実施例４.４６：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−オキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.６６分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４(ＭＨ＋)。
【０２０４】
実施例４.４７：[２−(２−クロロ−エチル)−ピペリジン−１−イル]−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３３(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０.７６分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４(ＭＨ＋)。
【０２０５】
実施例４.４８：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２,６−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２５(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.０３分(系３)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９(ＭＨ＋)。
【０２０６】
実施例４.４９：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２,２,６,６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４４(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.１４分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７(ＭＨ＋)。
【０２０７】
実施例４.５０：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−メチル−６−プロピル(ropyl)−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３５(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.１３分(系５)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７(ＭＨ＋)。
【０２０８】
実施例４.５１：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((２Ｒ,６Ｒ)−２−エチル−６−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４５(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.２５分(系５)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７(ＭＨ＋)。
【０２０９】
実施例４.５２：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(５−メチル−２−プロピル(ropyl)−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.０６分(系５)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７(ＭＨ＋)。
【０２１０】
出発物質を以下の通り製造した：
ｉ)５−メチル−２−プロピル−ピリジン
５−メチル−２−プロピル−ピリジンを、Tetrahedron Letters 2002, 43, 6987-6990に記載の方法に従った、２−ブロモ−５−メチルピリジンとプロピルボロン酸の鈴木カップリングにより製造した。望む生成物をシリカゲルで精製後、２４％収率で得た。
【０２１１】
ii)５−メチル−２−プロピル−ピペリジン塩酸塩
５−メチル−２−プロピル−ピリジン(３４５mg、２.５５mmol)を、ＭｅＯＨ(１０mL)および濃水性塩酸(０.２９mL)の混合物中、Nishimura触媒(５０mg)の存在下、大気圧下で４０時間水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣を水に溶解した。水性溶液を最初にＤＣＭで洗浄し、次いで４０％ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性化し、２回ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール性塩酸の添加により酸性化し、真空で濃縮して、２−メチル−３−プロピルピペリジン塩酸塩(０.４３ｇ、９５％)をベージュ色結晶として得た。
【０２１２】
実施例４.５３：[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(オクタヒドロ−１]ピリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.８５分(系５)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１(ＭＨ＋)。
【０２１３】
実施例４.５４：[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.７８分(系５)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９(ＭＨ＋)。
【０２１４】
実施例４.５５：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−ビニル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７８(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.７０分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７(ＭＨ＋)。
【０２１５】
実施例４.５６：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[((Ｚ)−２−プロペニル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６６(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８８分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１(ＭＨ＋)。
【０２１６】
実施例４.５７：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[３−エチリデン−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.８９(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８５分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７(ＭＨ＋)。
【０２１７】
出発物質を以下の通り製造した：
ｉ)３−エチリデン−ピペリジン塩酸塩
カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド(３.１０ｇ、２７.６mmol、１.１当量)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、ｒｔで、エチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(１１.０ｇ、２９.６mmol、１.１８当量)、続いて１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−３−ピペリドン(５.０ｇ、２５.１mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を連続的に添加した。得られた懸濁液を２４時間、ｒｔで撹拌後、水を添加し、水性相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製後、３−エチリデン−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.５ｇ、１００％)が１：２ Ｅ／Ｚ異性体混合物として得られた。Ｂｏｃ基の脱保護を、３−エチリデン−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.５ｇ、２６mmol)のＨＣｌ／ジオキサン(４Ｍ、１５mL)溶液中、１時間、ｒｔで撹拌により行った。白色沈殿を濾取し、２回ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、望む生成物をベージュ色結晶として得た(２.９９ｇ、７８％)。ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１１(ＭＨ＋)。
【０２１８】
実施例４.５８：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[３−プロピリデン−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１６(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８５分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１(ＭＨ＋)。
３−プロピリデン−ピペリジン塩酸塩を、プロピルトリフェニルホスホニウムブロマイドおよび１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−３−ピペリドンから出発して、実施例４.５７ ｉに記載の方法に準じて、７１％の全体的収率で製造した。ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２６(ＭＨ＋)。
【０２１９】
実施例４.５９：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−エトキシメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６６(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８８分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１(ＭＨ＋)。
【０２２０】
実施例４.６０：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−トキシメチル(thoxymethyl)−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２６(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.５５分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９(ＭＨ＋)。
【０２２１】
実施例４.６１：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２３(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.７２分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５(ＭＨ＋)。
【０２２２】
実施例４.６２：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(５−フルオロ−２−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３５(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.６０分(系５)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１(ＭＨ＋)。
【０２２３】
出発物質を以下の通り製造した：
ｉ)５−フルオロ−２−プロピルピリジン
ｎ−プロピルマグネシウムクロライド(１３mL、ジエチルエーテル中１.０Ｍ)および塩化亜鉛(１７mL、ＴＨＦ中０.５Ｍ、２.５当量)の懸濁液に、１−メチル−２−ピロリジノン(１０mL)、２−ブロモ−５−フルオロピリジン(６００mg、３.４１mmol)およびビス(ｔｒｉ−ｔｅｒｔ.−ブチルホスフィン)パラジウム(１７４mg、０.３４mmol、０.１当量)を添加した。８０℃で３時間撹拌後、混合物を０℃に冷却し、水を添加し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製後、５−フルオロ−２−プロピルピリジン(１８２mg、３０％)を得た。ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４０(ＭＨ＋)。
【０２２４】
ii)５−フルオロ−２−プロピル−ピペリジン塩酸塩
５−フルオロ−２−プロピルピリジン(１８２mg、１.０４mmol)を、ＭｅＯＨ(１０mL)および濃水性塩酸(０.１３mL)の混合物中、Nishimura触媒(５０mg)の存在下、４バールで３.５時間水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣を水に溶解した。水性溶液を最初にＤＣＭで洗浄し、次いで４０％ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性化し、２回ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール性塩酸の添加により酸性化し、真空で濃縮して、５−フルオロ−２−プロピル−ピペリジン塩酸塩および２−プロピル−ピペリジン塩酸塩の混合物を明赤色固体(９５％)として得て、それを次工程にさらに精製せずに使用した。
【０２２５】
実施例４.６３：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(１,２−ジフルオロ−プロピル)−ピペリジン−１−イル]−メタノンおよび実施例４.６４：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(２−フルオロ−プロピル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
両方の化合物を、対応する混合物のＴＬＣ分離後に単離した。
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(１,２−ジフルオロ−プロピル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３９(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.３７分(系５)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１(ＭＨ＋)。
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(１−フルオロ−プロピル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ５：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１.２２分(系５)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９(ＭＨ＋)。
【０２２６】
出発物質を以下の通り製造した：
ｉ)２−(１,２−ジフルオロ−プロペニル)−ピリジン
１−ピリジン−２−イル−プロパン−２−オン(３.７５ｇ、２７.７mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、０℃でＤＡＳＴ(１０.１mL、６９mmol、２.５０当量)を添加した。溶液を１５時間(０℃→ｒｔ)撹拌後、それをＤＣＭで希釈し、その後氷水をゆっくり添加することによりクエンチした。得られた溶液を２回ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製後、２−(１,２−ジフルオロ−プロペニル)−ピリジン(６１６mg、１４％)をベージュ色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５６(ＭＨ＋)。
【０２２７】
ii)２−(１,２−ジフルオロ−プロピル)−ピペリジン塩酸塩、２−(１−フルオロ−プロピル)−ピペリジンヒドロ−クロライドおよび２−プロピル−ピペリジン塩酸塩
２−(１,２−ジフルオロ−プロペニル)−ピリジン(８２０mg、４.２８mmol)を、ＭｅＯＨ(２５mL)および濃水性塩酸(０.４６mL)の混合物中、Nishimura触媒(１００mg)の存在下、大気圧で２４時間水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣を水に溶解した。水性溶液を最初にＤＣＭで洗浄し、次いで４０％ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性化し、２回ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール性塩酸の添加により酸性化し、真空で濃縮して、２−(１,２−ジフルオロ−プロピル)−ピペリジン塩酸塩、２−(１−フルオロ−プロピル)−ピペリジン塩酸塩および２−プロピル−ピペリジン塩酸塩の混合物を明赤色固体(１００％)として得て、それを次工程にさらに精製せずに使用した。
【０２２８】
実施例４.６５：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−エチル−[１,３]オキサゼパン−３−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.６６分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５(ＭＨ＋)。
【０２２９】
実施例４.６６：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−プロピル−[１,３]オキサゼパン−３−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８２分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９(ＭＨ＋)。
【０２３０】
実施例４.６７：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(１−エチル−プロピル)−[１,３]オキサゼパン−３−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１７(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.１０分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７(ＭＨ＋)。
【０２３１】
実施例４.６８：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−プロピル−[１,３]オキサジナン−３−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.５５分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５(ＭＨ＋)。
【０２３２】
実施例４.６９：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(１−エチル−プロピル)−[１,３]オキサジナン−３−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１８(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８９分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３(ＭＨ＋)。
【０２３３】
実施例４.７０：(２−ブチル−[１,３]オキサジナン−３−イル)−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.８７分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９(ＭＨ＋)。
【０２３４】
実施例４.７１：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(２−メトキシ−エチル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.６０分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９(ＭＨ＋)。
【０２３５】
実施例４.７２：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−フェニル−ピロリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６６(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.０７分(系３)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３(ＭＨ＋)。
【０２３６】
実施例４.７３：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.４８分(系３)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４(ＭＨ＋)。
【０２３７】
実施例４.７４：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−エトキシ−ピロリジン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４４(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.０９分(系３)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１(ＭＨ＋)。
【０２３８】
実施例４.７５：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(５−メチル−チオフェン−２−イル)−ピロリジン−１−イル]−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.１５分(系３)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３(ＭＨ＋)。
【０２３９】
実施例４.７６：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−プロピル−アゼパン−１−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５２(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３.２１分(系３)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７(ＭＨ＋)。
【０２４０】
実施例４.７７：[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−プロピル−モルホリン−４−イル)−メタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１８(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２.５３分(系４)；ＬＣ／ＭＳ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５(ＭＨ＋)。
【０２４１】
実施例５.１：アゼパン−１−イル−[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチン酸(７２mg、０.２５mmol)およびＤＩＰＥＡ(６７μL、０.３８mmol)の１,２−ジメトキシエタン(１.２mL)溶液に、ＨＡＴＵ(９７mg、０.２５mmol)を一度に添加する。反応混合物を３０分、ＲＴで撹拌する。次いで、ヘキサメチレンイミン(２４μL、０.２mmol)を注入し、撹拌をさらに６時間続ける。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣ(YMC Pack Pro C１８ ５μm、１５０×３０mm；ＡｃＮ−Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ勾配１０％−＞１００％ＡｃＮ；流速：２０mL／分)で精製する。生成物含有フラクションを合わせ、アセトニトリルを蒸発させる。残った水性溶液を固体ＮａＨＣＯ３の添加によりアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、および蒸発乾固して、表題化合物を無色粉末として得る(７５mg、８１％)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.０分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４.０、３６６.０(ＭＨ＋)。
【０２４２】
出発物質を以下に記載の通り製造できる：
５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ニコチン酸
５,６−ジクロロニコチン酸(０.５ｇ、２.５５mmol)および４−クロロアニリン(２９３mg、２.３０mmol)の氷酢酸(５mL)溶液を、１５０℃で７５分マイクロ波加熱する。透明溶液に、酢酸エチル(１０mL)を添加する。短時間後、生成物は結晶化し始める。沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、室温で真空乾燥させて、望む生成物を無色粉末として得る(４７０mg、６５％)。
【０２４３】
同じ方法に従って、以下の化合物を製造できる：
実施例５.２：ｒａｃ−[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
無色シロップ状物、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.２分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４.０、３６６.０(ＭＨ＋)。
【０２４４】
Ｓ−３−メチルピペリジンまたはＲ−３−メチルピペリジンのいずれかを出発物質として使用して、純粋エナンチオマーを製造できる：
実施例５.２ａ：[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｓ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
褐色ガム状物、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.４分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４.０、３６６.０(ＭＨ＋)。
【０２４５】
実施例５.２ｂ：[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｒ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
褐色ガム状物、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.３分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４.０、３６６.０(ＭＨ＋)。
【０２４６】
実施例５.３：アゼパン−１−イル−[２−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−５−イル]−メタノン
無色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.４分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１.５(ＭＨ＋)。
【０２４７】
実施例５.４：[２−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−５−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.２分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７.６(ＭＨ＋)。
【０２４８】
実施例５.５：ｒａｃ−[２−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−５−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
無色結晶、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.５分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１.６(ＭＨ＋)。
【０２４９】
実施例６.１：アゼパン−１−イル−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−５−メトキシ−ピリジン−３−イル]−メタノン
アゼパン−１−イル−(６−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−メタノン(１９８mg、０.７０mmol)および４−クロロアニリン(２７０mg、２.１１mmol)のトルエン(５mL)溶液に、微粉砕した無水Ｋ２ＣＯ３(４９１mg、３.５２mmol)を添加する。得られた懸濁液に、酢酸パラジウム(II)(１０mg、０.０４mmol)およびＢＩＮＡＰ(２７mg、０.０４mmol)を、２０分、９０℃で撹拌しながらトルエン(１mL)に溶解することにより製造したまだ暖かい溶液に添加する。反応混合物を、アルゴン下、２１時間、８０℃で撹拌する。冷却後、酢酸エチル(４０mL)を添加し、溶液を水(３×１５mL)で抽出する。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、暗緑色油状物を得る。粗生成物をｂｙフラッシュクロマトグラフィー(２４ｇ シリカゲル、ＭｅＯＨ−ＭＴＢＥ勾配２％−＞１５％ＭｅＯＨ、流速２０mL／分)で精製する。Ｅｔ２Ｏからの再結晶により、望む化合物をベージュ色結晶として得る、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１４(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.０分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０.１(ＭＨ＋)。
【０２５０】
出発物質を以下に記載の通り製造できる：
ｉ)６−クロロ−５−メトキシニコチン酸
メチル６−クロロ−５−ヒドロキシニコチネート(０.９５ｇ、５.０７mmol、ＷＯ００／５１６１４に従い製造)のＤＭＳＯ(９.５mL)溶液に、粉末化８５％ＫＯＨ(０.６７ｇ、１０.１mmol)を添加して、続いてヨウ化メチル(０.３５mL、５.５７mmol)をゆっくり注入する。反応混合物を一晩、ＲＴで撹拌する。中間体エステルの完全な加水分解を得るために、水(１mL)を添加し、撹拌をさらに３０分続ける。溶液を１Ｍ ＨＣｌ(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(１×１００mL、３×５０mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、黄色固体残渣を得る。Ｈ２Ｏ(２０mL)でのトリチュレーション、続く真空で６５℃での乾燥により、表題化合物をベージュ色粉末として得る(８４６mg、８９％)。
【０２５１】
ii)アゼパン−１−イル−(６−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−メタノン
６−クロロ−５−メトキシニコチン酸(２７２mg、１.４５mmol)および塩化チオニル(３.２mL)の混合物を、３０分、７５℃で撹拌する。透明溶液を蒸発乾固し、残渣をＤＣＭ(４mL)にアルゴン下再溶解する。トリエチルアミン(２mL、１４.５mmol)およびヘキサメチレンアミン(０.２mL、１.７４mmol)添加後、黄色の濁った反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌する。次いでＭＴＢＥ(３０mL)を添加し、溶液をＨ２Ｏ(３×１０mL)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を黄色油状物として得る(４０７mg、１００％)。本物質は、次工程にさらなる精製なしに使用できる。
【０２５２】
同じ方法に従い、以下の化合物を得ることができる：
実施例６.２：アゼパン−１−イル−[５−メトキシ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン]
黄色凍結乾燥物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１６(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.５分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１.１(ＭＨ＋)。
【０２５３】
実施例６.３：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−５−メトキシ−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
黄色がかった結晶、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１３(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.９分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６.１(ＭＨ＋)。
【０２５４】
実施例６.４：[５−メトキシ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
黄色がかった凍結乾燥物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.０分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７.１(ＭＨ＋)。
【０２５５】
実施例６.５：アゼパン−１−イル−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−５−エトキシ−ピリジン−３−イル]−メタノン
無色凍結乾燥物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２９(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７.４分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４.１(ＭＨ＋)。
【０２５６】
実施例６.６：アゼパン−１−イル−[５−エトキシ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
無色凍結乾燥物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２５(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.６分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５.２(ＭＨ＋)。
【０２５７】
実施例６.７：[５−エトキシ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
無色凍結乾燥物、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２１(ＭＴＢＥ−ＭｅＯＨ ９：１)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４.４分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１.２(ＭＨ＋)。
【０２５８】
実施例７.１：[５−クロロ−６−(６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
５−[３−クロロ−５−(３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−１Ｈ−ピリジン−２−オン(８８mg、０.２５mmol)およびＤＭＡＰ(５mg、０.０４mmol)のホスホリルクロライド(２.７５mL)溶液を、アルゴン下で９０時間還流する。冷却後、得られた懸濁液を蒸発させ、ＤＣＭ(４０mL)−２０％ＫＨＣＯ３溶液(４０mL)に取りこむ。有機層を洗浄し(１×２０％ＫＨＣＯ３、４０mL；２×Ｈ２Ｏ、２０mL)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、赤みがかった濁ったシロップ状物を得る。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(２５ｇ シリカゲル、溶離剤ＭＴＢＥ、流速２０mL／分)で精製して、褐色がかった泡状物を得る(３７mg、４０％)、ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３９(ＭＴＢＥ)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.４分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５.０(ＭＨ＋)。
【０２５９】
出発物質を以下に記載の通り製造できる：
５−[３−クロロ−５−(３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−１Ｈ−ピリジン−２−オン
[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン(４８９mg、１.３６mmol、５,６−ジクロロニコチン酸、３−メチルピペリジンおよび３−アミノ−６−メトキシピリジンから実施例５.１に記載の方法に従い製造)の１,２−ジクロロエタン(３０mL)溶液に、ヨードトリメチルシラン(０.４７mL、３.３９mmol)を一度に添加する。反応混合物を６時間、７０℃でアルゴン下撹拌する。冷却後、反応をメタノール(３mL)でクエンチし、１５分、ＲＴで撹拌し、蒸発させる。残渣をＤＣＭ(４０mL)およびトリエチルアミン(１mL)の混合物に取り込み、抽出し(１×Ｈ２Ｏ、２０mL；１×５％ＮａＳ２Ｏ３、２０mL、１×Ｈ２Ｏ、２０mL)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、緑色がかった残渣を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(５４ｇ シリカゲル、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配０％−＞１０％ＭｅＯＨ、流速４０mL／分)で精製して、ベージュ色泡状物を得る(４０１mg、８５％)。
【０２６０】
実施例８.１：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−カルボン酸(５０mg、０.２mmol)およびＤＩＰＥＡ(５３μL、０.３mmol)のＤＭＡ(１mL)溶液に、ＨＡＴＵ(７６mg、０.２mmol)を一度に添加する。反応混合物を３０分、ＲＴで撹拌する。次いでピペリジン(１６uL、０.１６mmol)を注入し、撹拌をさらに６時間続ける。溶液を酢酸エチル(２０mL)で希釈し、抽出し(２×塩水、２０mL)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、オリーブ色固体を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１０ｇ シリカゲル、ＥＴＯＡＣ−ヘキサン勾配０％−＞８０％ＥＴＯＡＣ、流速１５mL／分)で精製し、続いてエーテル／ヘキサンから結晶化して、表題化合物をベージュ色粉末として得る(２１mg、３３％)、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５.８分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７.５(ＭＨ＋)。
【０２６１】
出発物質を以下に記載の通り製造できる：
６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−カルボン酸
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸(０.５ｇ、３.１５mmol、[５０９６−７３−１])および４−クロロアニリン(８０５mg、６.３１mmol)の１,２−ジメトキシエタン(５mL)溶液を、２０分、１００℃でマイクロ波加熱する。冷却後、反応混合物を酢酸エチル(１０mL)で希釈し、５分撹拌する。褐色沈殿を濾取し、冷水(３０mL)でトリチュレートする。明褐色懸濁液を濾過し、水で洗浄する。４５℃で真空乾燥後、生成物をベージュ色粉末として得る(２５０mg、３２％)。
【０２６２】
同じ方法に従い、以下の化合物を得ることができる：
実施例８.２：ｒａｃ−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
灰色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１.６(ＭＨ＋)。
【０２６３】
実施例８.３：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−(３,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ベージュ色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.３分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５.６(ＭＨ＋)。
【０２６４】
実施例８.４：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−(３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−メタノン
ベージュ色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.４分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５.６(ＭＨ＋)。
【０２６５】
実施例８.５：[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−(４−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
灰色粉末、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６.１分(系１)；ＥＳＩ＋ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１.６(ＭＨ＋)。
【０２６６】
実施例９.１：[５−メチル−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
５−メチル−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ニコチン酸(１３０mg、０.５３４mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、ＨＯＢｔ(１０６mg、０.７４mmol)および４−メチルモルホリン(１８０μL、１.６１mmol)を添加した。１０分の撹拌後、ＥＤＣ(１４６mg、０.７４mmol)およびピペリジン(７４.６μL、０.７４mmol)を添加し、得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、ＥｔＯＡｃを添加した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、褐色樹脂を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃを溶媒として使用して精製し、[５−メチル−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン(３０mg、１８％)を黄色樹脂として得た。
【０２６７】
出発物質を以下の通り製造した：
ｉ)Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイソプロピルホルムイミデート
−４０℃で、イソプロピルホルムイミデート塩酸塩(１２.９ｇ、１０５mmol)のＤＣＭ(１５０mL)懸濁液に、トリエチルアミン(３２.３mL、２３１mmol)を一度に添加した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート(２４.６mL、１０５mmol)のＤＣＭ(１００mL)溶液を、温度を−４０℃未満に維持しながら滴下した。添加の最後に、２５mLのヘキサンを一度に添加し、混合物を、次いで、ＲＴにした。沈殿を濾取し、ヘキサンおよびＤＣＭで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、黄色ペーストを得た。Ｅｔ２Ｏを添加し、残留トリエチルアンモニウムトリフラートをデカンテーションにより除去した。エーテル性相を真空で濃縮して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイソプロピルホルムイミデートを透明油状物(１５.５３ｇ、７３.５％)として得て、それをさらに精製することなく使用する。
【０２６８】
ii)６−ヒドロキシ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル
ＲＴで、プロピオニルクロライド(１.５５mL、１７.４mmol)の３.５mLのトルエン溶液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイソプロピルホルムイミデート(３.５１ｇ、１７.４mmol)およびトリエチルアミン(１２.２mL、８７mmol)の１０mLのトルエンを滴下した。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで１０mLのヘキサンを添加した。沈殿を濾過により除去し、ヘキサン(３×５mL)で洗浄した。溶液を真空で濃縮して、透明油状物を得た。この油状物をトルエン(１５mL)に溶解し、エチルプロピオレート(１.２mL、１１.６mmol)を添加した。得られた混合物を８５℃で７０時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、次いでＨＣｌ ２Ｎで希釈した。水性相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗黄色ペーストを得た(３.５ｇ)。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(７５／２５から０／１００)を溶媒勾配で使用して精製して、６−ヒドロキシ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル(１.６５ｇ、７８.５％)を黄色粉末として得た。(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ １８２.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ ３.２８分(系２))。
【０２６９】
iii)６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル
６−ヒドロキシ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル(１.６５ｇ、９.１１mmol)のＰＯＣｌ３(２.５５mL、２７.３mmol)中の混合物を、１２０℃で１.５時間撹拌した。混合物を冷却し、氷に注いだ。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、次いでＤＣＭに溶解した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮して、６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル(１.５５ｇ、８５％)を暗褐色固体として得た。(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２４１.１／２４３.１[Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ]＋、ｔＲ ５.１２分(系２))。
【０２７０】
iv)５−メチル−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ニコチン酸エチルエステル
６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル(７５０mg、３.７６mmol)、３−アミノ−６−メチルピリジン(６０９mg、５.６４mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２６mg、０.１１mmol)、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ(７２mg、０.１１mmol)および炭酸カリウム(２.６２ｇ、１８.８mmol)の脱気したトルエン(２０mL)中の混合物を、アルゴン下、８０℃で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、５−メチル−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ニコチン酸エチルエステル(１.０２ｇ、１００％)を黒色固体として得た。(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２７２.２[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ ３.３７分(系２))。
【０２７１】
ｖ)５−メチル−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ニコチン酸
５−メチル−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ニコチン酸エチルエステル(１.０２ｇ、３.７６mmol)のＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１／１、４０mL)溶液に、ＮａＯＨ ２Ｎ(３.８mL、７.６mmol)を添加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗物質を水で希釈した。水性を、ＨＣｌ ２Ｎの添加によりｐＨ４−５に酸性化した。得られた沈殿を濾過により除去し、高真空で乾燥させて、５−メチル−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ニコチン酸(６１５mg、６７％)をベージュ色固体として得た。(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２４４.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ ２.７７分(系２))。
【０２７２】
実施例９.２：[５−フルオロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
[５−フルオロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノンを、実施例９.１に記載の方法に従い製造した。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１４(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：９)、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５(ＭＨ＋)。
【０２７３】
出発物質は、６−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸メチルエステルから出発して、実施例９.１.ｖ)およびiv)に記載の通り、製造できる。
【０２７４】
実施例１０：生物学的試験
本発明の化合物の活性を、L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886(1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pages 58-63(1996)に記載のものに類似した方法に従い、グルタミン酸が誘発する細胞内Ｃａ２＋濃度上昇の阻害を測定することにより試験した。
以下の表は、１０μM濃度で、グルタミン酸が誘発する細胞内Ｃａ２＋濃度上昇を阻害するパーセントを示す。
【０２７５】
【表２】
【表３】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基または酸付加塩形の、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであり、そして
Ｒ２は、水素(Ｈ)、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１４個未満の環原子を有する所望により置換されていてよいヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ(ＯＨ)、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシであり；
Ｑは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｖは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｘは、ＣＨ、Ｎであり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ３、Ｎであり；
Ｚは、ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ５、Ｏであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ(ＯＨ)であり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルから選択される；
ただし、Ｑ、Ｖ、Ｗは同時にＮではない。〕
の化合物。
【請求項２】
遊離塩基または酸付加塩形の、式(II)
【化２】
〔式中、
Ｑは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｖは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｘは、ＣＨ、Ｎであり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ３、Ｎであり；
Ｚは、ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ５、Ｏであり；
Ｒ１は、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであり、そして
Ｒ２は、水素(Ｈ)、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１４個未満の環原子を有する所望により置換されていてよいヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ(ＯＨ)、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ(ＯＨ)であり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルから選択される；
ただし、Ｑ、Ｖ、Ｗは同時にＮではなく、そして少なくとも１個のＱ、Ｖ、ＷがＮである。〕
の化合物。
【請求項３】
遊離塩基または酸付加塩形の、式(III)
【化３】
〔式中、
Ｑは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｖは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｘは、ＣＨ、Ｎであり；
Ｙは、ＣＲ３であり；
Ｚは、ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ５、Ｏであり；
Ｒ１は、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであり、そして
Ｒ２は、水素(Ｈ)、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１４個未満の環原子を有する所望により置換されていてよいヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ(ＯＨ)、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ(ＯＨ)であり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルから選択される；
ただし、Ｑ、Ｖ、Ｗは同時にＮではなく、そして少なくとも１個のＱ、Ｖ、ＷがＮである。〕
の化合物。
【請求項４】
式(IV)
【化４】
〔式中、
Ｒ１は、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであり、そして
Ｒ２は、水素(Ｈ)、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１４個未満の環原子を有する所望により置換されていてよいヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり；そして
Ｒ４は、ヒドロキシ(ＯＨ)、ハロゲン、アルキル、アルコキシである。〕
を有する、請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
以下から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ニコチンアミド塩酸塩
Ｎ,Ｎ−ジエチル−６−ｐ−トリルアミノ−ニコチンアミド塩酸塩
Ｎ,Ｎ−ジエチル−６−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−ニコチンアミド塩酸塩
６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ビス−(２−メトキシ−エチル)−ニコチンアミド塩酸塩
[６−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
[６−(４−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
４−[５−(ピペリジン−１−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−ベンゾニトリル
ピペリジン−１−イル−[６−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン塩酸塩
(２−メチル−ピペリジン−１−イル)−(６−ｐ−トリルアミノ−ピリジン−３−イル)−メタノン
[６−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン塩酸塩
ｒａｃ−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｓ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｒ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
３−メチル−ピペリジン−１−イル)−(６−ｐ−トリルアミノ−ピリジン−３−イル)−メタノン
[６−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン塩酸塩
(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−(６−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル)−メタノン
[６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン塩酸塩
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−モルホリン−４−イル−メタノン塩酸塩
[６−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−モルホリン−４−イル−メタノン塩酸塩
ｃｉｓ−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−−イル]−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−メタノン塩酸塩
(ｃｉｓ−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−(６−ｐ−トリルアミノ−ピリジン−３−イル)−メタノン塩酸塩
(ｃｉｓ−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−[６−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン塩酸塩
[６−(５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
アゼパン−１−イル−[６−(ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[６−(３,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
ｒａｃ−(２−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)−[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−チオモルホリン−４−イル−メタノン
ｒａｃ−[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
アゼパン−１−イル−[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
[５−クロロ−６−(６−エトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
ｒａｃ−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｓ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｒ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
アゼパン−１−イル−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
ｒａｃ−(２−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−チアゾリジン−３−イル−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−チオモルホリン−４−イル−メタノン
[５−クロロ−６−(２−メチル−ピリミジン−５−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(２−メチル−ピリミジン−５−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
アゼパン−１−イル−[５−クロロ−６−(２−メチル−ピリミジン−５−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ｒａｃ−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
アゼパン−１−イル−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
アゼパン−１−イル−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３,３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(４−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３,５−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ｒａｃ−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ｒａｃ−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メトキシ−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(オクタヒドロ−キノリン−１−イル)−メタノン(ジアステレオマー混合物、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ)
(３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル)−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
(２−アザ−トリシクロ[３.３.１.１＊３,７＊]デク−２−イル)−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル)−メタノン
ｒａｃ−(２−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
ｒａｃ−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
(Ｓ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
(Ｒ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(ｒｅｌ−(３ａＲ,４Ｓ,７ａＲ)−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−イル)−メタノン
アゼパン−１−イル−[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
アゾカン−１−イル−[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｓ)−２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((２Ｓ,３Ｓ)−２,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((２Ｒ,３Ｒ)−２,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｓ)−２−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(オクタヒドロ−[１]ピリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(４ａＳ,７ａＳ)−オクタヒドロ−[１]ピリジン−１−イル−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(４ａＲ,７ａＲ)−オクタヒドロ−[１]ピリジン−１−イル−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−イソプロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−イソプロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｓ)−２−イソプロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｓ)−３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−シクロプロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｓ)−２−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２,３−ジエチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
(２−ブチル−ピペリジン−１−イル)−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(１−エチル−プロピル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−エチル−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−フェニル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[２,２']ビピリジニル−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[２,３']ビピリジニル−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(５−メチル−フラン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−オキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[２−(２−クロロ−エチル)−ピペリジン−１−イル]−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２,６−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２,２,６,６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−メチル−６−プロピル(ropyl)−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((２Ｒ,６Ｒ)−２−エチル−６−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(５−メチル−２−プロピル(ropyl)−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(オクタヒドロ−１]ピリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−ビニル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[((Ｚ)−２−プロペニル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[３−エチリデン−ピペリジン−１−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[３−プロピリデン−ピペリジン−１−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−エトキシメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−トキシメチル(thoxymethyl)−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(５−フルオロ−２−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(１,２−ジフルオロ−プロピル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(２−フルオロ−プロピル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−エチル−[１,３]オキサゼパン−３−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−プロピル−[１,３]オキサゼパン−３−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(１−エチル−プロピル)−[１,３]オキサゼパン−３−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−プロピル−[１,３]オキサジナン−３−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(１−エチル−プロピル)−[１,３]オキサジナン−３−イル]−メタノン
(２−ブチル−[１,３]オキサジナン−３−イル)−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(２−メトキシ−エチル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−フェニル−ピロリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−エトキシ−ピロリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(５−メチル−チオフェン−２−イル)−ピロリジン−１−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−プロピル−アゼパン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−プロピル−モルホリン−４−イル)−メタノン
ｒａｃ−[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｓ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｒ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
アゼパン−１−イル−[２−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−５−イル]−メタノン
[２−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−５−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
ｒａｃ−[２−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−５−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
アゼパン−１−イル−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−５−メトキシ−ピリジン−３−イル]−メタノン
アゼパン−１−イル−[５−メトキシ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン]
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−５−メトキシ−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
[５−メトキシ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
アゼパン−１−イル−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−５−エトキシ−ピリジン−３−イル]−メタノン
アゼパン−１−イル−[５−エトキシ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[５−エトキシ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
[５−クロロ−６−(６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
ｒａｃ−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−(３,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−(３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−(４−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−メチル−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
[５−フルオロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン。
【請求項６】
請求項１、２または３の化合物、またはそれらの塩の製造方法であって、
ａ)ＺがＮＨまたはＯであるとき、式(ii)
【化５】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義の通りであり、ＬＧは脱離基である。〕
の化合物と、式(iii)
【化６】
〔式中、Ｑ、Ｖ、Ｗは、上記で定義の通りであり、そしてＺはＮＨまたはＯである。〕
の化合物を反応させて、得られる式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物を遊離塩基または酸付加塩形で回収する工程を含むか
または
ｂ)ＺがＣＨ２であるとき、式(ii)
【化７】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は請求項２で定義の通りであり、ＬＧは脱離基である。〕
の化合物と、式(vi)
【化８】
〔式中、Ｑ、Ｖ、Ｗは、上記で定義の通りである。〕
の化合物を、所望により反応助剤の存在下で反応させ、
得られる式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物を遊離塩基または酸付加塩形で回収する工程を含む、
方法。
【請求項７】
医薬として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、ｍＧｌｕＲ５により完全にまたは一部仲介される神経系障害、およびＧＩ、尿路障害の予防、処置または進行遅延に使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１から５のいずれかに記載の化合物を、医薬担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、ｍＧｌｕＲ５により完全にまたは一部仲介される神経系障害、およびＧＩ、尿路障害の予防、処置または進行遅延における、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、ｍＧｌｕＲ５により完全にまたは一部仲介される神経系障害、およびＧＩ、尿路障害の予防、処置または進行遅延用医薬組成物の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、ｍＧｌｕＲ５により完全にまたは一部仲介される神経系障害、およびＧＩ、尿路障害の予防、処置または進行遅延の方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療的有効量の、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１から５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１】
遊離塩基または酸付加塩形の、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであり、そして
Ｒ２は、水素(Ｈ)、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１４個未満の環原子を有する所望により置換されていてよいヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ(ＯＨ)、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシであり；
Ｑは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｖは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｘは、ＣＨ、Ｎであり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ３、Ｎであり；
Ｚは、ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ５、Ｏであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ(ＯＨ)であり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルから選択される；
ただし、Ｑ、Ｖ、Ｗは同時にＮではない。〕
の化合物。
【請求項２】
遊離塩基または酸付加塩形の、式(II)
【化２】
〔式中、
Ｑは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｖは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｘは、ＣＨ、Ｎであり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ３、Ｎであり；
Ｚは、ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ５、Ｏであり；
Ｒ１は、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであり、そして
Ｒ２は、水素(Ｈ)、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１４個未満の環原子を有する所望により置換されていてよいヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ(ＯＨ)、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ(ＯＨ)であり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルから選択される；
ただし、Ｑ、Ｖ、Ｗは同時にＮではなく、そして少なくとも１個のＱ、Ｖ、ＷがＮである。〕
の化合物。
【請求項３】
遊離塩基または酸付加塩形の、式(III)
【化３】
〔式中、
Ｑは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｖは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｗは、ＣＨ、ＣＲ４、Ｎであり；
Ｘは、ＣＨ、Ｎであり；
Ｙは、ＣＲ３であり；
Ｚは、ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＲ５、Ｏであり；
Ｒ１は、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであり、そして
Ｒ２は、水素(Ｈ)、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１４個未満の環原子を有する所望により置換されていてよいヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ(ＯＨ)、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ(ＯＨ)であり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ(ＯＨ)、アミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルから選択される；
ただし、Ｑ、Ｖ、Ｗは同時にＮではなく、そして少なくとも１個のＱ、Ｖ、ＷがＮである。〕
の化合物。
【請求項４】
式(IV)
【化４】
〔式中、
Ｒ１は、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであり、そして
Ｒ２は、水素(Ｈ)、所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、１４個未満の環原子を有する所望により置換されていてよいヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり；そして
Ｒ４は、ヒドロキシ(ＯＨ)、ハロゲン、アルキル、アルコキシである。〕
を有する、請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
以下から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ニコチンアミド塩酸塩
Ｎ,Ｎ−ジエチル−６−ｐ−トリルアミノ−ニコチンアミド塩酸塩
Ｎ,Ｎ−ジエチル−６−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−ニコチンアミド塩酸塩
６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ビス−(２−メトキシ−エチル)−ニコチンアミド塩酸塩
[６−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
[６−(４−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
４−[５−(ピペリジン−１−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−ベンゾニトリル
ピペリジン−１−イル−[６−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン塩酸塩
(２−メチル−ピペリジン−１−イル)−(６−ｐ−トリルアミノ−ピリジン−３−イル)−メタノン
[６−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン塩酸塩
ｒａｃ−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｓ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｒ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
３−メチル−ピペリジン−１−イル)−(６−ｐ−トリルアミノ−ピリジン−３−イル)−メタノン
[６−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン塩酸塩
(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−(６−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル)−メタノン
[６−(３−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン塩酸塩
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−モルホリン−４−イル−メタノン塩酸塩
[６−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−モルホリン−４−イル−メタノン塩酸塩
ｃｉｓ−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−−イル]−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−メタノン塩酸塩
(ｃｉｓ−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−(６−ｐ−トリルアミノ−ピリジン−３−イル)−メタノン塩酸塩
(ｃｉｓ−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−[６−(４−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン塩酸塩
[６−(５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
アゼパン−１−イル−[６−(ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[６−(３,４−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
ｒａｃ−(２−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)−[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−チオモルホリン−４−イル−メタノン
ｒａｃ−[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
アゼパン−１−イル−[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
[５−クロロ−６−(６−エトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
ｒａｃ−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｓ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｒ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
アゼパン−１−イル−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
ｒａｃ−(２−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−チアゾリジン−３−イル−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−チオモルホリン−４−イル−メタノン
[５−クロロ−６−(２−メチル−ピリミジン−５−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(２−メチル−ピリミジン−５−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
アゼパン−１−イル−[５−クロロ−６−(２−メチル−ピリミジン−５−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ｒａｃ−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
アゼパン−１−イル−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
アゼパン−１−イル−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３,３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(４−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３,５−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ｒａｃ−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ｒａｃ−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メトキシ−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(オクタヒドロ−キノリン−１−イル)−メタノン(ジアステレオマー混合物、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ)
(３−アザ−ビシクロ[３.２.２]ノン−３−イル)−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
(２−アザ−トリシクロ[３.３.１.１＊３,７＊]デク−２−イル)−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル)−メタノン
ｒａｃ−(２−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
ｒａｃ−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
(Ｓ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
(Ｒ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(ｒｅｌ−(３ａＲ,４Ｓ,７ａＲ)−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トリルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−イル)−メタノン
アゼパン−１−イル−[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
アゾカン−１−イル−[６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｓ)−２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((２Ｓ,３Ｓ)−２,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((２Ｒ,３Ｒ)−２,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｓ)−２−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(オクタヒドロ−[１]ピリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(４ａＳ,７ａＳ)−オクタヒドロ−[１]ピリジン−１−イル−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(４ａＲ,７ａＲ)−オクタヒドロ−[１]ピリジン−１−イル−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−イソプロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−イソプロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｓ)−２−イソプロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｓ)−３−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−シクロプロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｓ)−２−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２,３−ジエチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
(２−ブチル−ピペリジン−１−イル)−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(１−エチル−プロピル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−エチル−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−フェニル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[２,２']ビピリジニル−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[２,３']ビピリジニル−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(５−メチル−フラン−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−オキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[２−(２−クロロ−エチル)−ピペリジン−１−イル]−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２,６−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２,２,６,６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−メチル−６−プロピル(ropyl)−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((２Ｒ,６Ｒ)−２−エチル−６−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(５−メチル−２−プロピル(ropyl)−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(オクタヒドロ−１]ピリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−エチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−ビニル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[((Ｚ)−２−プロペニル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[３−エチリデン−ピペリジン−１−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[３−プロピリデン−ピペリジン−１−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−エトキシメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−トキシメチル(thoxymethyl)−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(５−フルオロ−２−プロピル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(１,２−ジフルオロ−プロピル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(２−フルオロ−プロピル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−エチル−[１,３]オキサゼパン−３−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−プロピル−[１,３]オキサゼパン−３−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(１−エチル−プロピル)−[１,３]オキサゼパン−３−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−プロピル−[１,３]オキサジナン−３−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(１−エチル−プロピル)−[１,３]オキサジナン−３−イル]−メタノン
(２−ブチル−[１,３]オキサジナン−３−イル)−[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(２−メトキシ−エチル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−フェニル−ピロリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−((Ｒ)−２−エトキシ−ピロリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−[２−(５−メチル−チオフェン−２−イル)−ピロリジン−１−イル]−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(２−プロピル−アゼパン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−プロピル−モルホリン−４−イル)−メタノン
ｒａｃ−[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｓ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−クロロ−６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(Ｒ−３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
アゼパン−１−イル−[２−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−５−イル]−メタノン
[２−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−５−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
ｒａｃ−[２−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−５−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
アゼパン−１−イル−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−５−メトキシ−ピリジン−３−イル]−メタノン
アゼパン−１−イル−[５−メトキシ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン]
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−５−メトキシ−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
[５−メトキシ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
アゼパン−１−イル−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−５−エトキシ−ピリジン−３−イル]−メタノン
アゼパン−１−イル−[５−エトキシ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
[５−エトキシ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
[５−クロロ−６−(６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
ｒａｃ−[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−(３−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−(３,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−(３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−メタノン
[６−(４−クロロ−フェニルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−(４−メチル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
[５−メチル−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン
[５−フルオロ−６−(６−メチル−ピリジン−３−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペリジン−１−イル−メタノン。
【請求項６】
請求項１、２または３の化合物、またはそれらの塩の製造方法であって、
ａ)ＺがＮＨまたはＯであるとき、式(ii)
【化５】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義の通りであり、ＬＧは脱離基である。〕
の化合物と、式(iii)
【化６】
〔式中、Ｑ、Ｖ、Ｗは、上記で定義の通りであり、そしてＺはＮＨまたはＯである。〕
の化合物を反応させて、得られる式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物を遊離塩基または酸付加塩形で回収する工程を含むか
または
ｂ)ＺがＣＨ２であるとき、式(ii)
【化７】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は請求項２で定義の通りであり、ＬＧは脱離基である。〕
の化合物と、式(vi)
【化８】
〔式中、Ｑ、Ｖ、Ｗは、上記で定義の通りである。〕
の化合物を、所望により反応助剤の存在下で反応させ、
得られる式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物を遊離塩基または酸付加塩形で回収する工程を含む、
方法。
【請求項７】
医薬として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、ｍＧｌｕＲ５により完全にまたは一部仲介される神経系障害、およびＧＩ、尿路障害の予防、処置または進行遅延に使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１から５のいずれかに記載の化合物を、医薬担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、ｍＧｌｕＲ５により完全にまたは一部仲介される神経系障害、およびＧＩ、尿路障害の予防、処置または進行遅延における、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、ｍＧｌｕＲ５により完全にまたは一部仲介される神経系障害、およびＧＩ、尿路障害の予防、処置または進行遅延用医薬組成物の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常と関連する障害、ｍＧｌｕＲ５により完全にまたは一部仲介される神経系障害、およびＧＩ、尿路障害の予防、処置または進行遅延の方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療的有効量の、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１から５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【公表番号】特表２００９−５１９９８６（Ｐ２００９−５１９９８６Ａ）
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４６２１７（Ｐ２００８−５４６２１７）
【出願日】平成１８年１２月１８日（２００６．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１２１８１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７１３５８
【国際公開日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月１８日（２００６．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１２１８１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７１３５８
【国際公開日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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