新規桂皮酸関連化合物
【課題】医薬として有用な新規桂皮酸関連化合物またはその塩を提供する。
【解決手段】
一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩。環Ａは炭化水素六員環または複素六員環；Ｒａ１はＨ、アルキル、アリール；Ｒａ２はＨ、ハロゲン原子、ＯＨ等；Ｒａ３はＨ、ハロゲン原子、ＯＨ、アルコキシ等；Ｒａ４はカルボキシ、アミノ等；Ｘａは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒａ５）−、−ＣＲａ６Ｒａ７−、−ＮＲａ８−等；Ｒａ５はＨ、ＯＨ、アルコキシ等；Ｒａ６、Ｒａ７は、Ｈ、ハロゲン原子等；Ｒａ６、Ｒａ７はシクロヘキサン環を形成してもよく；Ｒａ８はＨ、ＯＨ、アルコキシ等；Ｙａはアルキレン、−Ｏ−アルキレン等；破線は単結合または二重結合を示す。
【化１】
【解決手段】
一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩。環Ａは炭化水素六員環または複素六員環；Ｒａ１はＨ、アルキル、アリール；Ｒａ２はＨ、ハロゲン原子、ＯＨ等；Ｒａ３はＨ、ハロゲン原子、ＯＨ、アルコキシ等；Ｒａ４はカルボキシ、アミノ等；Ｘａは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒａ５）−、−ＣＲａ６Ｒａ７−、−ＮＲａ８−等；Ｒａ５はＨ、ＯＨ、アルコキシ等；Ｒａ６、Ｒａ７は、Ｈ、ハロゲン原子等；Ｒａ６、Ｒａ７はシクロヘキサン環を形成してもよく；Ｒａ８はＨ、ＯＨ、アルコキシ等；Ｙａはアルキレン、−Ｏ−アルキレン等；破線は単結合または二重結合を示す。
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用な新規桂皮酸関連化合物またはその塩に関する。その関連化合物は眼内の房水循環改善作用および眼圧下降作用を有し、眼圧が関与する疾患、例えば、緑内障、高眼圧症等の治療剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
眼内における房水循環は眼圧と密接な関係があり、この房水循環が阻害されると大きな眼圧変化がもたらされる。特に房水流出が妨げられると眼圧が上昇し、緑内障、高眼圧症等の眼圧が関与する疾患が引き起こされる。
通常、房水は血漿成分のろ過および能動輸送により産生され、その大部分は線維柱帯流出経路で眼球外に流出する。すなわち、薬剤等により線維柱帯における房水流出抵抗を減弱させることで、房水流出が亢進され、緑内障、高眼圧症等の眼圧が関与する疾患を治療することが可能となる。
例えば、線維柱帯からの房水流出を亢進する薬物として、ラトランキュリンＡ（ｌａｔｒｕｎｃｕｌｉｎ Ａ）等のアクチン重合阻害剤やＨ−７等のＭＬＣＫ （ｍｙｏｓｉｎ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ ｋｉｎａｓｅ）阻害剤、Ｙ−３９９８３等のＲｈｏキナーゼ阻害剤が知られている（特許文献１、特許文献２）。
一方、桂皮酸から誘導される化学構造を有する化合物を有効成分とする眼圧下降剤が特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６に開示されている。
【特許文献１】国際公開ＷＯ９７／３０７０１号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ００／０９１６２号パンフレット
【特許文献３】国際公開ＷＯ８６／０７２５９号パンフレット
【特許文献４】国際公開ＷＯ９９／６１４０３号パンフレット
【特許文献５】国際公開ＷＯ００／４１９９３号パンフレット
【特許文献６】特開２００１−２６２２号公開公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
【０００４】
新規桂皮酸関連化合物の合成研究およびその関連化合物の薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者等は、新たな化学構造を有する桂皮酸関連化合物の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。さらに、その関連化合物の薬理作用を研究した結果、その関連化合物は房水循環改善作用および眼圧下降作用を有し、眼圧が関与する疾患、例えば、緑内障、高眼圧症等の治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、下記一般式［Ｉ］〜［ＶＩ］で表される化合物またはその塩、それらを含む医薬組成物、および下記一般式［ＶＩＩ］〜［Ｘ］で表される化合物またはその塩を含む医薬組成物に関する（以下、特記なき限り、「下記一般式［Ｉ］〜［Ｘ］で表される化合物またはその塩」を「本発明化合物」とする）。また、その医薬用途における好ましい発明は房水循環改善剤に関する発明であり、特に好ましい発明は眼圧下降剤に関する発明である。
【０００６】
本発明は次のような特徴を有する。
【０００７】
（Ａ）一般式［Ｉ］で表される本発明化合物は、Ｘａに、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒａ５）−、−ＣＲａ６Ｒａ７、−ＳＯ２−等の種々の構造を導入したところに化学構造的特徴を有する。
【０００８】
【化１】
［式中、環Ａは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒａ１は水素原子、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される１または２個の基を示し；
Ｒａ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、および置換または無置換アルキル基から選択される２または３個の基を示し；
Ｒａ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒａ４はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘａは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒａ５）−、−ＣＲａ６Ｒａ７−、−ＮＲａ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒａ５は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒａ６およびＲａ７は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒａ６およびＲａ７は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒａ８は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｙａはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示し；
破線は単結合または二重結合を示す。以下、同じ。］
【０００９】
また、一般式［Ｉ］で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する化合物が、国際公開ＷＯ９９／６１４０３号パンフレットに開示されている。しかし、その開示化合物は、一般式［Ｉ］のＸａに相当する化学構造が単なるカルボニルであり、本発明化合物のような、Ｘａとして−Ｃ（＝Ｎ−Ｒａ５）−、−ＣＲａ６Ｒａ７−、−ＳＯ２−等の種々の特殊な化学構造を有する化合物についての開示は全くなされていない。
【００１０】
（Ｂ）一般式［ＩＩ］で表される本発明化合物は、Ｘｂおよびｅｘｏ−オレフィンを含む環とＢ環が縮合した化学構造であるところに化学構造的特徴を有する。
【化２】
［式中、環Ｂは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｂ１およびＲｂ２は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アルキル基を示し；
Ｒｂ３およびＲｂ４は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｂ５はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘｂは−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｂ６）−、−ＣＲｂ７Ｒｂ８−、−ＮＲｂ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒｂ６は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｂ７およびＲｂ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｂ７およびＲｂ８は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒｂ９は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｙｂはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示し；
ｎは０または１を示す。以下、同じ。］
【００１１】
また、一般式［ＩＩ］で表される本発明化合物のように、桂皮酸関連構造とｅｘｏ−オレフィンを有するシクロ環構造を併せもつ化合物は、文献未知の化合物であり、かつ、その用途も知られていない。
【００１２】
（Ｃ）一般式［ＩＩＩ］で表される本発明化合物は、Ｘｃを介してオキシラン環を導入したところに化学構造的特徴を有する。
【化３】
［式中、環Ｃは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｃ１およびＲｃ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｃ３はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘｃは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｃ４）−、−ＣＲｃ５Ｒｃ６−、−ＮＲｃ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒｃ４は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｃ５およびＲｃ６は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｃ５およびＲｃ６は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒｃ７は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｙｃはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す。以下、同じ。］
【００１３】
また、一般式［ＩＩＩ］で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する化合物が、特開平０８−５０１１００公開公報に開示されている。しかし、その開示化合物の製造例はなく、また、その用途も除草剤であり、具体的な開示はなされていない。
【００１４】
（Ｄ）一般式［ＩＶ］で表される本発明化合物は、末端のベンゼン環にＲｄ１−カルボニル基を導入した点に化学構造的特徴を有する。
【化４】
［式中、環Ｄは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｄ１は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｒｄ２およびＲｄ５は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｄ３およびＲｄ４は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アルキル基を示し；
Ｒｄ６はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｙｄはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基をを示す。以下、同じ。］
【００１５】
また、一般式［ＩＶ］で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する化合物が、国際公開ＷＯ９９／６１４０３号パンフレットに開示されている。しかし、一般式［ＩＶ］の末端のベンゼン環に、置換基としてＲｄ１−カルボニルのような特殊な化学構造を導入した化合物に関する開示は全くなされていない。
【００１６】
（Ｅ）一般式［Ｖ］で表される本発明化合物は、複素六員環であるＥ環とα，β−不飽和カルボニル構造が同時に存在するところに化学構造的特徴を有する。
【化５】
［式中、環Ｅは複素六員環を示し；
Ｒｅ１は水素原子、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｒｅ２およびＲｅ３は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アルキル基を示し；
Ｒｅ４は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｅ５はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｙｅはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す。以下、同じ。］
【００１７】
また、一般式［Ｖ］で表される本発明化合物のように、桂皮酸関連構造のベンゼン環部分（Ｅ環部分）をピペリジン環のような複素六員環に変換したような化合物は文献未知の化合物であり、その用途も全く知られていない。
【００１８】
（Ｆ）一般式［ＶＩ］で表される本発明化合物は、複素環基であるＲｆ５とα，β−不飽和カルボニル構造が同時に存在するところに化学構造的特徴を有する。
【化６】
［式中、環Ｆは炭化水素六員環を示し；
Ｒｆ１は水素原子、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｒｆ２およびＲｆ３は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アルキル基を示し；
Ｒｆ４は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、および置換若しくは無置換アリール基から選択される１または複数の基を示し；
Ｒｆ５は置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｙｆはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す。以下、同じ。］
【００１９】
また、一般式［ＶＩ］で表される本発明化合物のように、桂皮酸関連構造の末端カルボニル部分（Ｒｆ５部分）をモルホリン環のような複素環基に変換したような化合物は文献未知の化合物であり、その用途も全く知られていない。
【００２０】
（Ｇ）ＸｇとＺｇを含む環、と環Ｇが縮合した化学構造を有する一般式［ＶＩＩ］で表される本発明化合物が、医薬として有用であることを見出したところに本発明の特徴がある。
【化７】
［式中、環Ｇは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｇ１およびＲｇ２は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｇ３はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘｇは−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｇ４）−、−ＣＲｇ５Ｒｇ６−、−ＮＲｇ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒｇ４は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｇ５およびＲｇ６は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｇ５およびＲ６は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒｇ７は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｙｇはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示し；
Ｚｇは−Ｓ−または−Ｏ−を示し；
破線は単結合または二重結合を示す。以下、同じ。］
【００２１】
また、一般式［ＶＩＩ］で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する化合物が、Ｊ．Ｉｎｓ．Ｃｈｅｍ．，（１９７４），４６，Ｐｔ．３，６１−６５に開示されている。しかし、その開示は、イソフラボン構造を有する化合物の合成方法に関するものであり、その医薬用途、房水循環改善作用、および眼圧下降作用については全く開示されていない。
【００２２】
（Ｈ）Ｘｈを介してアミノ基が結合した化学構造を有する一般式［ＶＩＩＩ］で表される本発明化合物が、医薬として有用であることを見出したところに本発明の特徴がある。
【化８】
［式中、環Ｈは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｈ１およびＲｈ２は同一または異なって、水素原子、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｒｈ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｈ４はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘｈは−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｈ５）−、−ＣＲｈ６Ｒｈ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒｈ５は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｈ６およびＲｈ７は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｈ６およびＲｈ７は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｙｈはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す。以下、同じ。］
【００２３】
また、一般式［ＶＩＩＩ］で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する化合物が、ヨーロッパ公開特許公報ＥＰ５６００８０に開示されている。しかし、その開示は、トナー電化制御剤に関するものであり、その医薬用途、房水循環改善作用、および眼圧下降作用については全く開示されていない。
【００２４】
（Ｉ）Ｘｉを介してベンゼン環と結合した、一般式［ＩＸ］で表される本発明化合物が、医薬として有用であることを見出したところに本発明の特徴がある。
【化９】
［式中、環Ｉは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｉ１およびＲｉ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｉ３はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘｉは−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｉ４）−、−ＣＲｉ５Ｒｉ６−、−ＮＲｉ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒｉ４は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｉ５およびＲｉ６は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｉ５およびＲｉ６は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒｉ７は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｙｉはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す。以下、同じ。］
【００２５】
また、一般式［ＩＸ］で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する化合物が、特開２００１−２７８８８６公開公報に開示されている。しかし、その開示は、ベンゾオキサジン誘導体を合成するための合成中間体としての開示であり、その医薬用途、房水循環改善作用、および眼圧下降作用については全く開示されていない。
【００２６】
（Ｊ）環Ｊと、ＹｊとＺｊを含む環とが縮合した、一般式［Ｘ］で表される本発明化合物が、医薬として有用であることを見出ところに本発明の特徴がある。
【化１０】
［式中、環Ｊは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｊ１は水素原子、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される１または２個の基を示し；
Ｒｊ２は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、および置換または無置換アルキル基から選択される２または３個の基を示し；
Ｒｊ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される１または複数の基を示し；
Ｒｊ４はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
ＸｊおよびＹｊは同一または異なって、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｊ５）−、−ＣＲｊ６Ｒｊ７−、−ＮＲｊ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｚｊは−Ｏ−または−Ｓ−を示し；
Ｒｊ５は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｊ６およびＲｊ７は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｊ６およびＲｊ７は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒｊ８は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
破線は単結合または二重結合を示す。以下、同じ。］
【００２７】
また、一般式［Ｘ］で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する化合物が、国際公開ＷＯ９８／２７０８０号パンフレットに開示されている。しかし、その用途は、農薬に関するものであり、その医薬用途、房水循環改善作用、および眼圧下降作用については全く開示されていない。
【発明の効果】
【００２８】
本発明は、医薬として有用な桂皮酸関連化合物を提供する。本発明に係る化合物は優れた房水循環改善作用および眼圧下降作用を有し、眼圧が関与する疾患、例えば、緑内障、高眼圧症等の治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
前記で規定した各基について、以下に詳しく説明する。
【００３０】
炭化水素六員環とは、単環式芳香族炭化水素六員環および単環式非芳香族炭化水素六員環を示す。単環式芳香族炭化水素六員環の具体例としてベンゼン環が、単環式非芳香族炭化水素六員環の具体例としてシクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環、シクロヘキサン環等が挙げられる。
【００３１】
複素六員環とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１から４個のヘテロ原子を環内に有する単環式芳香族複素六員環および単環式非芳香族複素六員環を示す。
【００３２】
単環式芳香族複素六員環の具体例として、窒素原子を環内に有するピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環、テトラジン環等が挙げられ、単環式非芳香族複素六員環の具体例として、窒素原子を環内に有するピペリジン環、ピペラジン環等が、酸素原子を環内に有するピラン環、テトラヒドロピラン環等が、硫黄原子を環内に有するチオピラン環、テトラヒドロチオピラン環等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するモルホリン環等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチオモルホリン環等が挙げられる。
【００３３】
アルキルとは、炭素原子数が１〜６個の直鎖または分枝のアルキルを示す。具体例としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル等が挙げられる。
【００３４】
アリールとは、炭素原子数が６〜１４個の単環式または２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素を示す。単環式芳香族炭化水素の具体例としてフェニルが、縮合多環式芳香族炭化水素の具体例としてナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
【００３５】
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
【００３６】
アルコキシとは、炭素原子数が１〜６個の直鎖または分枝のアルコキシを示す。具体例としてメトキシル、エトキシル、ｎ−プロポキシル、ｎ−ブトキシル、ｎ−ペントキシル、ｎ−ヘキシルオキシル、イソプロポキシル、イソブトキシル、ｓｅｃ−ブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソペントキシル等が挙げられる。
【００３７】
アリールオキシとは、炭素原子数が６〜１４個の単環式または２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素オキシを示す。単環式芳香族炭化水素オキシの具体例としてフェノキシが、縮合多環式芳香族炭化水素の具体例としてナフチルオキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ等が挙げられる。
【００３８】
複素環とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に有する飽和あるいは不飽和の単環式または２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環を示す。
【００３９】
飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン等が、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン、モルホリン等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、チオモルホリン等が挙げられる。
【００４０】
また、それらの飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してテトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等の２環式または３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００４１】
不飽和の単環式複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピリジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアジン等が、酸素原子を環内に有するフラン等が、硫黄原子を環内に有するチオフェン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾール等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾール等が挙げられる。
【００４２】
また、それらの不飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フェナントリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール等の２環式または３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００４３】
アルキレンとは、炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のアルキレンを示す。具体例としてメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、プロピレン、２−メチルトリメチレン等が挙げられる。
【００４４】
アルケニレンとは、炭素原子数が２〜６個の直鎖または分枝のアルケニレンを示す。具体例として、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、プロピレン、２−メチルトリメチレン等中に２重結合を１個または２個含んだものが挙げられる。
【００４５】
カルボキシ基のエステルとは、カルボキシとアルキルアルコール、アリールアルコール等とから形成されるエステルを示す。アルキルアルコールの具体例として、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等が、アリールアルコールの具体例として、フェノール、ナフトール、アントロール、クレゾール、キシレノール等が挙げられる。
【００４６】
カルボキシ基のアミドとは、カルボキシとアルキルアミン、アリールアミン等とから形成されるアミドを示す。アルキルアミンの具体例として、メチルアミン、エチルアミン、エチルメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ベンジルアミン等が、アリールアミンの具体例として、アニリン、ナフチルアミン、ジフェニルアミン、エチルフェニルアミン、アニシジン、トルイジン等が挙げられる。
【００４７】
置換アルキルとは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シクロアルキル基およびアリール基から選択される１または複数の基を置換基として有するアルキルを示す。
【００４８】
置換アリールとは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基およびアリール基から選択される１または複数の基を置換基として有するアリールを示す。
【００４９】
置換アルコキシとは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シクロアルキル基およびアリール基から選択される１または複数の基を置換基として有するアルコキシを示す。
【００５０】
置換アリールオキシとは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基およびアリール基から選択される１または複数の基を置換基として有するアリールオキシを示す。
【００５１】
置換複素環とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基およびアリール基から選択される１または複数の基を置換基として有する複素環を示す。
【００５２】
置換アミノとは、アルキル基およびアリール基から選択される１または複数の基を置換基として有するアミノを示す。
【００５３】
本発明化合物が、遊離のヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基を置換基として有する場合、それらの置換基は保護基で保護されていてもよい。また、複素環基が窒素原子を有する場合も、該窒素原子は保護基で保護されていてもよい。
【００５４】
ヒドロキシ基の保護基とは、メチル基、メトキシメチル基、ベンジル基等の置換若しくは無置換アルキル基；アリル等の無置換アルケニル基；３−ブロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換若しくは無置換複素環基；アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニル基等の置換または無置換アルキル、アルケニル若しくはアリールオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基；等の保護基として汎用されるものを示す。
【００５５】
アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基または複素環基が窒素原子を環内に有する場合における窒素原子の保護基とは、アリル基等の無置換アルケニル基；ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ピコリノイル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基；メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェノキシカルボニル基等の置換または無置換アルキル若しくはアリールオキシカルボニル基；メチルスルホニル基、ベンジルスルホニル基、フェニルスルホニル基、トリルスルホニル基、２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル基等の置換または無置換アルキル若しくはアリールスルホニル基；等の保護基として汎用されるものを示す。
【００５６】
本発明化合物における『塩』とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミンなどアミンとの塩等が挙げられる。
【００５７】
特許請求の範囲および明細書の全体に亘り、「２個の基」とは「同一若しくは異なる２個の原子若しくは基」を、「３個の基」とは「同一若しくは異なる３個の原子若しくは基」を、そして「複数の基」とは「同一若しくは異なる複数の原子若しくは基」をそれぞれ意味する。
【００５８】
本発明化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。また、本発明化合物は水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００５９】
さらに、本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの化合物も本発明に含まれる。
【００６０】
以下、（Ａ１）〜（Ｊ６）に本発明化合物の好ましい化学構造を記す。
【００６１】
（Ａ１）一般式［Ｉ］で表される本発明化合物の好ましい例として、下記ａ（ｉ）またはａ（ｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ａ（ｉ）：一般式［Ｉ］において環Ａがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環である化合物。環Ａがベンゼン環である化合物がより好ましい。
ａ（ｉｉ）：一般式［Ｉ］において環Ａがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環である化合物。
【００６２】
（Ａ２）一般式［Ｉ］で表される本発明化合物のより好ましい例として、前記ａ（ｉ）またはａ（ｉｉ）の規定を満足し、かつ、下記ａ（ｉｉｉ）、ａ（ｉｖ）またはａ（ｖ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ａ（ｉｉｉ）：一般式［Ｉ］においてＸａが−Ｃ（＝Ｎ−Ｒａ５）−である化合物。該−Ｃ（＝Ｎ−Ｒａ５）−のＲａ５がヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アリールオキシ基である化合物がより好ましく、Ｒａ５がヒドロキシ基、または無置換アルコキシ基である化合物が特に好ましい。
ａ（ｉｖ）：一般式［Ｉ］においてＸａが−ＣＲａ６Ｒａ７−である化合物。該−ＣＲａ６Ｒａ７−のＲａ６およびＲａ７が同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基である化合物がより好ましく、Ｒａ６およびＲａ７が同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、無置換アルコキシ基である化合物が特に好ましい。
ａ（ｖ）：一般式［Ｉ］においてＸａが−ＳＯ２−である化合物。
【００６３】
（Ａ３）一般式［Ｉ］で表される本発明化合物のさらに好ましい例として、前記ａ（ｉ）〜ａ（ｉｉ）の規定および前記ａ（ｉｉｉ）〜ａ（ｖ）を満足し、かつ、ａ（ｖｉ）またはａ（ｖｉｉ）を満足する化合物が挙げられる。
ａ（ｖｉ）：破線が単結合である化合物。
ａ（ｖｉｉ）：破線が二重結合である化合物。
【００６４】
（Ａ４）一般式［Ｉ］で表される本発明化合物における個々の置換基の好ましい例は、下記ａ（ｖｉｉｉ）〜ａ（ｘｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ａ（ｖｉｉｉ）：Ｒａ１が水素原子、無置換アルキル基および無置換アリール基から選択される１または同一若しくは異なる２個の基であり；
ａ（ｉｘ）：Ｒａ２が水素原子およびヒドロキシ基から選択される同一若しくは異なる２または３個の基であり；
ａ（ｘ）：Ｒａ３が水素原子およびハロゲン原子から選択される１または複数の基であり；
ａ（ｘｉ）：Ｒａ４がカルボキシ基若しくはそのエステル、または置換アミノ基であり；
ａ（ｘｉｉ）：Ｙａが−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基である。
無論、上記ａ（ｖｉｉｉ）〜ａ（ｘｉｉ）で定義された選択肢は任意に組み合わせることができる。
【００６５】
（Ａ５）一般式［Ｉ］で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化合物例を以下に示す。
【００６６】
・４−（１−メトキシイミノ−２−フェニルアリル）桂皮酸
【化１１】
・４−（１−イソプロピルオキシイミノ−２−フェニルアリル）桂皮酸
【化１２】
・１−［４−［（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−プロペニル］フェニル］−１−メトキシイミノ−２−フェニル−２−プロペン
【化１３】
・４−（１−メトキシイミノ−２−フェニルアリル）桂皮酸メチル
【化１４】
・２−［２，３−ジクロロ−４−［２−エチル−１−（メトキシイミノ）アリル］フェノキシ］酢酸メチル
【化１５】
・２−［２，３−ジクロロ−４−［２−エチル−１−（ヒドロキシイミノ）アリル］フェノキシ］酢酸
【化１６】
・２−［２，３−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシイミノ−２−メチルブチル）フェノキシ］酢酸
【化１７】
・２−［２，３−ジクロロ−４−［２−エチル−１−（メトキシイミノ）アリル］フェノキシ］酢酸
【化１８】
・４−（１−フェニルビニルスルホニル）桂皮酸エチル
【化１９】
・４−（１−フェニルビニルスルホニル）桂皮酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０】
・４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルスルホニル）桂皮酸
【化２１】
・４−（１−フェニルビニルスルホニル）桂皮酸
【化２２】
・４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸
【化２３】
・２−［２，３−ジクロロ−４−（２−エチル−１−ヒドロキシアリル）フェノキシ］酢酸
【化２４】
・２−［２，３−ジクロロ−４−（２−エチル−１−ヒドロキシアリル）フェノキシ］酢酸エチル
【化２５】
・２−［２，３−ジクロロ−４−（２−エチル−１−ヒドロキシアリル）フェノキシ］酢酸メチル
【化２６】
・４−（１−アセトキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸
【化２７】
・４−（１−メトキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸
【化２８】
・２−［２，３−ジクロロ−４−（１−ヒドロキ−２−メチルブチル）フェノキシ］酢酸メチル
【化２９】
・２−［４−（１−クロロ−２−メチルブチル）−２，３−ジクロロフェノキシ］酢酸メチル
【化３０】
【００６７】
（Ｂ１）一般式［ＩＩ］で表される本発明化合物の好ましい例として、下記ｂ（ｉ）〜ｂ（ｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｂ（ｉ）：一般式［ＩＩ］において環Ｂがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環である化合物。環Ｂがベンゼン環である化合物がより好ましい。
ｂ（ｉｉ）：一般式［ＩＩ］において環Ｂがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環である化合物。
【００６８】
（Ｂ２）一般式［ＩＩ］で表される本発明化合物のより好ましい例として、前記ｂ（ｉ）またはｂ（ｉｉ）の規定を満足し、かつ、下記ｂ（ｉｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｂ（ｉｉｉ）：一般式［ＩＩ］においてＸｂが−ＣＯ−である化合物。
【００６９】
（Ｂ３）一般式［ＩＩ］で表される本発明化合物における個々の置換基の好ましい例は、下記ｂ（ｉｖ）〜ｂ（ｖｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｂ（ｉｖ）：Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３およびＲｂ４が水素原子である化合物。
ｂ（ｖ）：Ｒｂ５がカルボキシ基またはそのエステルである化合物。
ｂ（ｖｉ）：Ｙｂがアルケニレン基である化合物。
無論、上記ｂ（ｉｖ）〜ｂ（ｖｉ）で定義された選択肢は任意に組み合わせることができる。
【００７０】
（Ｂ４）一般式［ＩＩ］で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化合物例を以下に示す。
【００７１】
・（Ｅ）−３−（２−メチレン−１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸メチル
【化３１】
・（Ｅ）−３−（２−メチレン１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸
【化３２】
・（Ｅ）−３−（２−メチレン−１−オキソテトラロン−６−イル）アクリル酸
【化３３】
【００７２】
（Ｃ１）一般式［ＩＩＩ］で表される本発明化合物の好ましい例として、下記ｃ（ｉ）〜ｃ（ｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｃ（ｉ）：一般式［ＩＩＩ］において環Ｃがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環である化合物。環Ｃがベンゼン環である化合物がより好ましい。
ｃ（ｉｉ）：一般式［ＩＩＩ］において環Ｃがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環である化合物。
【００７３】
（Ｃ２）一般式［ＩＩＩ］で表される本発明化合物のより好ましい例として、前記ｃ（ｉ）またはｃ（ｉｉ）の規定を満足し、かつ、下記ｃ（ｉｉｉ）またはｃ（ｉｖ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｃ（ｉｉｉ）：一般式「ＩＩＩ］においてＸｃが−ＣＯ−である化合物。
ａ（ｉｖ）：一般式［ＩＩＩ］においてＸｃが−ＣＲｃ５Ｒｃ６−である化合物。該−ＣＲｃ５Ｒｃ６−のＲｃ５およびＲｃ６が同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アリールオキシ基である化合物がより好ましく、Ｒｃ５およびＲｃ６が同一または異なって水素原子、ヒドロキシ基、無置換アルコキシ基である化合物が特に好ましい。
【００７４】
（Ｃ３）一般式［ＩＩＩ］で表される本発明化合物における個々の置換基の好ましい例は、下記ｃ（ｖ）〜ｃ（ｖｉｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｃ（ｖ）：Ｒｃ１が無置換アリール基である化合物。
ｃ（ｖｉ）：Ｒｃ２が水素原子である化合物。
ｃ（ｖｉｉ）：Ｒｃ３がカルボキシ基である化合物。
ｃ（ｖｉｉｉ）：Ｙｃアルケニレン基である化合物。
無論、上記ｃ（ｖ）〜ｃ（ｖｉｉｉ）で定義された選択肢は任意に組み合わせることができる。
【００７５】
（Ｃ４）一般式［ＩＩＩ］で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化合物例を以下に示す。
【００７６】
・４−（２−フェニル−２−オキシラニルカルボニル）桂皮酸
【化３４】
・４−メトキシ（２−フェニル−２−オキシラニル）メチル桂皮酸
【化３５】
【００７７】
（Ｄ１）一般式［ＩＶ］で表される本発明化合物の好ましい例として、下記ｄ（ｉ）〜ｄ（ｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｄ（ｉ）：一般式［ＩＶ］において環Ｄがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環である化合物。環Ｄがベンゼン環である化合物がより好ましい。
ｄ（ｉｉ）：一般式［ＩＶ］において環Ｄがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環である化合物。
【００７８】
（Ｄ２）一般式［ＩＶ］で表される本発明化合物における個々の置換基の好ましい例は、下記ｄ（ｉｉｉ）〜ｄ（ｖｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｄ（ｉｉｉ）：Ｒｄ１がヒドロキシ基または無置換アリール基である化合物。
ｄ（ｉｖ）：Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｄ４およびＲｄ５が水素原子である化合物。
ｄ（ｖ）：Ｒｄ６がカルボキシ基である化合物。
ｄ（ｖｉ）：Ｙｄがアルケニレン基である化合物。
無論、上記ｄ（ｉｉｉ）〜ｄ（ｖｉ）で定義された選択肢は任意に組み合わせることができる
【００７９】
（Ｄ３）一般式［ＩＶ］で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化合物例を以下に示す。
【００８０】
・４−［２−（４−ベンゾイルフェニル）アクリロイル］桂皮酸
【化３６】
・４−［２−（４−カルボキシフェニル）アクリロイル］桂皮酸
【化３７】
【００８１】
（Ｅ１）一般式［Ｖ］で表される本発明化合物の好ましい例として、下記ｅ（ｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｅ（ｉ）：一般式［Ｖ］において環Ｅがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環である化合物。環Ｅがピペリジン環である化合物がより好ましい。
【００８２】
（Ｅ２）一般式［Ｖ］で表される本発明化合物における個々の置換基の好ましい例は、下記ｄ（ｉｉ）〜ｄ（ｖ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
【００８３】
ｅ（ｉｉ）：Ｒｅ１が無置換アリール基である化合物。
ｅ（ｉｉｉ）：Ｒｅ２、Ｒｅ３およびＲｅ４が水素原子である化合物。
ｅ（ｉｖ）：Ｒｅ５がカルボキシ基またはそのエステルである化合物。
ｅ（ｖ）：Ｙｅがアルケニレン基である化合物。
無論、上記ｄ（ｉｉ）〜ｄ（ｖ）で定義された選択肢は任意に組み合わせることができる。
【００８４】
（Ｅ３）一般式［Ｖ］で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化合物例を以下に示す。
【００８５】
・（Ｅ）−３−［１−（２−フェニルアクリロイル）−４−ピペリジル］アクリル酸エチル
【化３８】
・（Ｅ）−３−［１−（２−フェニルアクリロイル）−４−ピペリジル］アクリル酸
【化３９】
【００８６】
（Ｆ１）一般式［ＶＩ］で表される本発明化合物の好ましい例として、下記ｆ（ｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｆ（ｉ）：一般式［ＶＩ］において環Ｆがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環である化合物。環Ｆがベンゼン環である化合物がより好ましい。
【００８７】
（Ｆ２）一般式［ＶＩ］で表される本発明化合物における個々の置換基の好ましい例は、下記ｆ（ｉｉ）〜ｆ（ｖ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｆ（ｉｉ）：Ｒｆ１が無置換アリール基である化合物。
ｆ（ｉｉｉ）：Ｒｆ２、Ｒｆ３およびＲｆ４が水素原子である化合物。
ｆ（ｉｖ）：Ｒｆ５がモルホリン環またはピペラジン環である化合物。
ｆ（ｖ）＝Ｙｆがアルケニレン基である化合物。
無論、上記ｆ（ｉｉ）〜ｄ（ｖ）で定義された選択肢は任意に組み合わせることができる。
【００８８】
（Ｆ３）一般式［ＶＩ］で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化合物例を以下に示す。
【００８９】
・１−［４−［（Ｅ）−３−モルホリノ−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−２−プロペン−１−オン
【化４０】
・１−［４−［（Ｅ）−３−（４−メチルピペラジノ）−１−プロペニル］フェニル］２−フェニル−２−プロペン−１−オン
【化４１】
【００９０】
（Ｇ１）一般式［ＶＩＩ］で表される本発明化合物の好ましい例として、下記ｇ（ｉ）〜ｇ（ｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｇ（ｉ）：一般式［ＶＩＩ］において環Ｇがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環である化合物。環Ｇがベンゼン環である化合物がより好ましい。
ｇ（ｉｉ）：一般式［ＶＩＩ］において環Ｇがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環である化合物。
【００９１】
（Ｇ２）一般式［ＶＩＩ］で表される本発明化合物のより好ましい例として、前記ｇ（ｉ）またはｇ（ｉｉ）の規定を満足し、かつ、下記ｇ（ｉｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｇ（ｉｉｉ）：一般式［ＶＩＩ］においてＸｇが−ＣＯ−である化合物。
【００９２】
（Ｇ３）一般式［ＶＩＩ］で表される本発明化合物における個々の置換基の好ましい例は、下記ｇ（ｉｖ）〜ｇ（ｖｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｇ（ｉｖ）：Ｒｇ１およびＲｇ２が同一または異なって、水素原子および無置換アリール基から選択される１または複数の基である化合物。
ｇ（ｖ）：Ｒｇ３がカルボキシ基またはそのエステルである化合物。
ｇ（ｖｉ）：Ｙｇがアルケニレン基である化合物。
【００９３】
無論、上記ｇ（ｉｖ）〜ｇ（ｖｉ）で定義された選択肢は任意に組み合わせることができる。
【００９４】
（Ｇ４）一般式［ＶＩＩ］で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化合物例を以下に示す。
【００９５】
・（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−７−イル）アクリル酸
【化４２】
・（Ｅ）−３−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−チオクロメン−７−イル）アクリル酸
【化４３】
・（Ｅ）−３−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イル）アクリル酸
【化４４】
・（Ｅ）−３−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イル）アクリル酸メチル
【化４５】
【００９６】
（Ｈ１）一般式［ＶＩＩＩ］で表される本発明化合物の好ましい例として、下記ｈ（ｉ）〜ｈ（ｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｈ（ｉ）：一般式［ＶＩＩＩ］において環Ｈがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環である化合物。環Ｈがベンゼン環である化合物がより好ましい。
ｈ（ｉｉ）：一般式［ＶＩＩＩ］において環Ｈがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環である化合物。
【００９７】
（Ｈ２）一般式［ＶＩＩＩ］で表される本発明化合物のより好ましい例として、前記ｈ（ｉ）またはｈ（ｉｉ）の規定を満足し、かつ、下記ｈ（ｉｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｈ（ｉｉｉ）：一般式［ＶＩＩＩ］においてＸｈが−ＣＯ−である化合物。
【００９８】
（Ｈ３）一般式［ＶＩＩＩ］で表される本発明化合物における個々の置換基の好ましい例は、下記ｈ（ｉｖ）〜ｈ（ｖｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｈ（ｉｖ）：Ｒｈ１およびＲｈ２が同一または異なって、水素原子、置換若しくは無置換アルキル基、無置換アリール基または無置換複素環基である化合物。
ｈ（ｖ）：Ｒｈ３が水素原子である化合物。
ｈ（ｖｉ）：Ｒｈ４がカルボキシ基またはそのエステルである化合物。
ｈ（ｖｉｉ）：Ｙｈが−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基である化合物。
無論、上記ｈ（ｉｖ）〜ｈ（ｖｉｉ）で定義された選択肢は任意に組み合わせることができる。
【００９９】
（Ｈ４）一般式［ＶＩＩＩ］で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化合物例を以下に示す。
【０１００】
・４−フェニルカルバモイル桂皮酸エチル
【化４６】
・４−メチル（フェニル）カルバモイル桂皮酸エチル
【化４７】
・４−（４−ピリジル）カルバモイル桂皮酸エチル
【化４８】
・４−フェニルカルバモイル桂皮酸
【化４９】
・４−メチル（フェニル）カルバモイル桂皮酸
【化５０】
・４−（４−ピリジル）カルバモイル桂皮酸
【化５１】
・４−ベンジルカルバモイル桂皮酸
【化５２】
・４−ベンジルカルバモイル桂皮酸エチル
【化５３】
・４−メチル（４−ピリジル）カルバモイル桂皮酸エチル
【化５４】
【０１０１】
（Ｉ１）一般式［ＩＸ］で表される本発明化合物の好ましい例として、下記ｉ（ｉ）〜ｉ（ｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｉ（ｉ）：一般式［ＩＸ］において環Ｉがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環である化合物。環Ｉがベンゼン環である化合物がより好ましい。
ｉ（ｉｉ）：一般式［ＩＸ］において環Ｉがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環である化合物。
【０１０２】
（Ｉ２）一般式［ＩＸ］で表される本発明化合物のより好ましい例として、前記ｉ（ｉ）またはｉ（ｉｉ）の規定を満足し、かつ、下記ｉ（ｉｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｉ（ｉｉｉ）：一般式［ＩＸ］においてＸｉが−ＣＯ−である化合物。
【０１０３】
（Ｉ３）一般式［ＩＸ］で表される本発明化合物における個々の置換基の好ましい例は、下記ｉ（ｉｖ）〜ｉ（ｖｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｉ（ｉｖ）：Ｒｉ１およびＲｉ２が同一または異なって、水素原子およびハロゲン原子から選択される１または複数の基である化合物。
ｉ（ｖ）：Ｒｉ３がカルボキシ基またはそのエステルである化合物。
ｉ（ｖｉ）：Ｙｉがアルケニレン基である化合物。
無論、上記ｉ（ｉｖ）〜ｉ（ｖｉ）で定義された選択肢は任意に組み合わせることができる
【０１０４】
（Ｉ４）一般式［ＩＸ］で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化合物例を以下に示す。
【０１０５】
・４−（２，６−ジクロロベンゾイル）桂皮酸
【化５５】
・４−（２，６−ジクロロベンゾイル）桂皮酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５６】
【０１０６】
（Ｊ１）一般式［Ｘ］で表される本発明化合物の好ましい例として、下記ｊ（ｉ）〜ｊ（ｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｊ（ｉ）：一般式［Ｘ］において環Ｊがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環である化合物。環Ｊがベンゼン環である化合物がより好ましい。
ｊ（ｉｉ）：一般式［Ｘ］において環Ｊがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環である化合物。
【０１０７】
（Ｊ２）一般式［Ｘ］で表される本発明化合物のより好ましい例として、前記ｊ（ｉ）またはｊ（ｉｉ）の規定を満足し、かつ、下記ｊ（ｉｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｊ（ｉｉｉ）：一般式［Ｘ］においてＸｊが−ＣＯ−である化合物。
【０１０８】
（Ｊ３）一般式［Ｘ］で表される本発明化合物のより好ましい例として、前記ｊ（ｉ）またはｊ（ｉｉ）の規定および前記ｊ（ｉｉｉ）の規定を満足し、かつ、下記ｉ（ｉｖ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｊ（ｉｖ）：一般式［Ｘ］においてＹｊが−ＣＯ−である化合物。
【０１０９】
（Ｊ４）一般式［Ｘ］で表される本発明化合物のより好ましい例として、前記ｊ（ｉ）またはｊ（ｉｉ）の規定、ｊ（ｉｉｉ）の規定およびｊ（ｉｖ）の規定を満足し、かつ、下記ｉ（ｖ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｊ（ｖ）：一般式［Ｘ］においてＺｊが−Ｏ−である化合物。
【０１１０】
（Ｊ５）一般式［Ｘ］で表される本発明化合物における個々の置換基の好ましい例は、下記ｊ（ｖｉ）〜ｊ（ｉｘ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｊ（ｖｉ）：Ｒｊ１が無置換アルキル基である化合物。
ｊ（ｖｉｉ）：Ｒｊ２およびＲｊ３が水素原子である化合物。
ｊ（ｖｉｉｉ）：Ｒｊ４がカルボキシ基である化合物。
ｊ（ｉｘ）：破線が二重結合である化合物。
無論、上記ｊ（ｖｉ）〜ｊ（ｉｘ）で定義された選択肢は任意に組み合わせることができる。
【０１１１】
（Ｊ６）一般式［Ｘ］で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化合物例を以下に示す。
【０１１２】
・６−（２−メチレンブチリル）−４−オキソ−４Ｈ−２−クロメンカルボン酸
【化５７】
【０１１３】
本発明化合物の代表的な製造方法を以下に示す。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例の項］で詳細に説明する。また、以下に示す製造方法は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明のすべての製造方法を示すものではない。
【０１１４】
さらに、下記の製造方法中でＨａｌはハロゲン原子を、ＯＴｆはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示す。
【０１１５】
本発明化合物［ａ１−Ｉ］（Ｘａ：−Ｃ（＝Ｎ−Ｒａ５）−）は、合成経路１に従い合成することができる。すなわち、ケトン［ａ１−ＩＩ］とアミン［ａ１−ＩＩＩ］を脱水縮合することにより本発明化合物［ａ１−Ｉ］を得ることができる。
【０１１６】
合成経路１
【化５８】
本発明化合物［ａ２−Ｉ］（Ｘａ：−ＣＲａ６Ｒａ７−）は、合成経路２に従い合成することができる。すなわち、ケトン［ａ２−ＩＩ］（［ａ１−ＩＩ］）を水素化ホウ素ナトリウムなどと反応させることにより本発明化合物［ａ２−Ｉ］を得ることができる。
【０１１７】
合成経路２
【化５９】
【０１１８】
本発明化合物［ａ３−Ｉ］（Ｘａ：−ＳＯ２−、破線：二重結合）は、合成経路３に従い合成することができる。すなわち、チオール［ａ３−ＩＩ］とハロゲン化アルキル［ａ３−ＩＩＩ］からチオエーテル［ａ３−ＩＶ］を合成し、ｍ−クロロ過安息酸などの酸化剤により、チオエーテル［ａ３−ＩＶ］の硫黄原子を酸化することでスルホン［ａ３−Ｖ］を得る。このスルホン［ａ３−Ｖ］を炭酸カリウムなどの塩基存在下、アルデヒドなどのカルボニル化合物（例えば、ホルムアルデヒド）と縮合させることにより本発明化合物［ａ３−Ｉ］を得ることができる。
【０１１９】
合成経路３
【化６０】
【０１２０】
本発明化合物［ｂ−Ｉ］（Ｘｂ：−ＣＯ−、Ｙｂ：−ＣＨ＝ＣＨ−）は、合成経路４に従い合成することができる。すなわち、ハロゲン化物またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル［ｂ−ＩＩ］をパラジウムなどの触媒存在下、オレフィン［ｂ−ＩＩＩ］と反応させることで化合物［ｂ−ＩＶ］を得る。この化合物［ｂ−ＩＶ］をジメチルアミンなどの塩基存在下、アルデヒドなどのカルボニル化合物（例えば、ホルムアルデヒド）と縮合させることにより本発明化合物［ｂ−Ｉ］を得ることができる。
【０１２１】
合成経路４
【化６１】
【０１２２】
本発明化合物［ｃ１−Ｉ］（Ｘｃ：−ＣＯ−、Ｒｃ１：Ｘｃのα位）は、合成経路５に従い合成することができる。すなわち、オレフィン［ｃ１−ＩＩ］を過酸化水素などの酸化剤で酸化することで本発明化合物［ｃ１−Ｉ］を得ることができる。
【０１２３】
合成経路５
【化６２】
【０１２４】
本発明化合物［ｃ２−Ｉ］（Ｘｃ：−ＣＲｃ５Ｒｃ６−、Ｒｃ１：Ｘｃのα位）は、合成経路６に従い合成することができる。すなわち、α，β−不飽和ケトン［ｃ２−ＩＩ］（［ｃ１−ＩＩ］）を塩化セリウム存在下の水素化ホウ素ナトリウムによる還元などの方法によりオレフィン［ｃ２−ＩＩＩ］とし、このオレフィン［ｃ２−ＩＩＩ］を過酸化水素などの酸化剤で酸化することにより本発明化合物［ｃ２−Ｉ］を得ることができる。
【０１２５】
合成経路６
【化６３】
【０１２６】
本発明化合物［ｄ−Ｉ］は、合成経路７に従い合成することができる。すなわち、ハロゲン化ベンジル［ｄ−ＩＩ］を亜鉛およびパラジウム存在下、酸塩化物［ｄ−ＩＩＩ］と反応させることによりケトン［ｄ−ＩＶ］とし、このケトン［ｄ−ＩＶ］をジメチルアミンなどの塩基存在下、アルデヒドなどのカルボニル化合物（例えば、ホルムアルデヒド）と縮合させることにより本発明化合物［ｄ−Ｉ］を得ることができる。
【０１２７】
合成経路７
【化６４】
【０１２８】
本発明化合物［ｅ−Ｉ］（環Ｅ：窒素原子を介してカルボニルと結合）は、合成経路８に従い合成することができる。すなわち、エステル［ｅ−ＩＩ］を炭酸カリウムなどの塩基存在下、アルデヒドなどのカルボニル化合物（例えば、ホルムアルデヒド）と縮合させることでα，β−不飽和エステル［ｅ−ＩＩＩ］とし、このα，β−不飽和エステル［ｅ−ＩＩＩ］を水酸化ナトリウム水溶液などのアルカリ性水溶液で加水分解することでカルボン酸［ｅ−ＩＶ］を得る。このカルボン酸［ｅ−ＩＶ］とアミン［ｅ−Ｖ］を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの縮合剤により縮合することにより本発明化合物［ｅ−Ｉ］を得ることができる。
【０１２９】
合成経路８
【化６５】
【０１３０】
本発明化合物［ｆ−Ｉ］（Ｒｆ５：窒素原子を介してＹｆと結合、Ｙｆ：−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）は、合成経路９に従い合成することができる。すなわち、カルボン酸［ｆ−ＩＩ］とアミン［ｆ−ＩＩＩ］を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの縮合剤により縮合しアミド［ｆ−ＩＶ］とし、このアミド［ｆ−ＩＶ］を水素化ジイソプロピルアルミニウムなどの還元剤で還元しアルコール［ｆ−Ｖ］を得る。このアルコール［ｆ−Ｖ］を三酸化硫黄などの求電子剤存在下のジメチルスルホキシドによる酸化などの方法によりケトン［ｆ−ＶＩ］とし、このケトン［ｆ−ＶＩ］をジメチルアミンなどの塩基存在下、アルデヒドなどのカルボニル化合物（例えば、ホルムアルデヒド）と縮合させることにより本発明化合物［ｆ−Ｉ］を得ることができる。
【０１３１】
合成経路９
【化６６】
【０１３２】
本発明化合物［ｇ１−Ｉ］（Ｘｇ：−ＣＯ−、Ｚｇ：−Ｓ−、破線：単結合）は、合成経路１０に従い合成することができる。すなわち、α，β−不飽和エステル［ｇ１−ＩＩ］にチオール［ｇ１−ＩＩＩ］を反応させることによりエステル［ｇ１−ＩＶ］を合成し、このエステル［ｇ１−ＩＶ］を硫酸などの酸性水溶液で加水分解することでカルボン酸［ｇ１−Ｖ］を得る。このカルボン酸［ｇ１−Ｖ］を塩化チオニルなどのハロゲン化剤で酸ハロゲン化物［ｇ１−ＶＩ］とした後、塩化アルミニウムなどのルイス酸を添加し環化させることで本発明化合物［ｇ１−Ｉ］を得ることができる。
【０１３３】
合成経路１０
【化６７】
【０１３４】
本発明化合物［ｇ２−Ｉ］（Ｘｇ：−ＣＯ−、Ｚｇ：−Ｓ−、破線：二重結合）は、合成経路１１に従い合成することができる。すなわち、本発明化合物［ｇ２−ＩＩ］（［ｇ１−Ｉ］）を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンなどの酸化剤で酸化することにより本発明化合物［ｇ２−Ｉ］を得ることができる。
【０１３５】
合成経路１１
【化６８】
【０１３６】
本発明化合物［ｇ３−Ｉ］（Ｙｇ：−ＣＨ＝ＣＨ−）は、合成経路１２に従い合成することができる。すなわち、ハロゲン化物若しくはトリフルオロメタンスルホン酸エステル［ｇ３−ＩＩ］をパラジウムなどの触媒存在下、オレフィン［ｇ３−ＩＩＩ］と反応させることにより本発明化合物［ｇ３−Ｉ］を得ることができる。
【０１３７】
合成経路１２
【化６９】
【０１３８】
本発明化合物［ｈ−Ｉ］（Ｘｈ：−ＣＯ−）は、合成経路１３に従い合成することができる。すなわち、アミン［ｈ−ＩＩ］とカルボン酸［ｈ−ＩＩＩ］を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの縮合剤により縮合することにより本発明化合物［ｈ−Ｉ］を得ることができる。
【０１３９】
合成経路１３
【化７０】
【０１４０】
本発明化合物［ｉ−Ｉ］（Ｙｉ：−ＣＨ＝ＣＨ−）は、合成経路１４に従い合成することができる。すなわち、ハロゲン化物若しくはトリフルオロメタンスルホン酸エステル［ｉ−ＩＩ］をパラジウムなどの触媒存在下、オレフィン［ｉ−ＩＩＩ］と反応させることにより本発明化合物［ｉ−Ｉ］を得ることができる。
【０１４１】
合成経路１４
【化７１】
【０１４２】
本発明化合物［ｊ−Ｉ］（Ｙｊ：−ＣＯ−、Ｚｊ：−Ｏ−、）は、合成経路１５に従い合成することができる。すなわち、ヒドロキシ化合物［ｊ−ＩＩ］を酸ハロゲン化物などのアシル化剤と反応させてエステル［ｊ−ＩＩＩ］とし、このエステル［ｊ−ＩＩＩ］に塩化アルミニウムなどのルイス酸を作用させることでアシル基を転位させケトン［ｊ−ＩＶ］を得る。このケトン［ｊ−ＩＶ］をナトリウムなどの塩基存在下、エステル［ｊ−Ｖ］と反応させ二環性化合物［ｊ−ＶＩ］とし、この二環性化合物［ｊ−ＶＩ］を塩酸などの酸で脱水させることにより本発明化合物［ｊ−Ｉ］を得ることができる。
【０１４３】
合成経路１５
【化７２】
【０１４４】
前記の合成経路により製造した本発明化合物は、汎用されている技術を使用して、前述した塩、水和物または溶媒和物の形態とすることもできる。
【０１４５】
本発明化合物の有用性を見出すために、（ｉ）ウシ線維柱帯細胞を用いたフルオレセインイソチオシアネート−デキストランの細胞間隙透過性作用試験を実施し、本発明化合物の房水循環改善作用を確認した。さらに、（ｉｉ）正常眼圧サルを用いた、本発明化合物の前房内投与による眼圧下降作用試験、（ｉｉｉ）正常眼圧サルを用いた、本発明化合物の短期頻回点眼による眼圧下降作用試験、（ｉｖ）正常眼圧麻酔下ネコを用いた、本発明化合物の前房内投与による眼圧下降作用試験を実施して、本発明化合物の眼圧下降作用を確認した。それらの詳細については、後述の実施例［薬理試験］の項で説明するが、本発明化合物が優れた房水循環改善作用および眼圧下降作用を有することを見出した。
【０１４６】
したがって、前述したとおり、本発明化合物は、眼圧が関与する疾患、例えば、緑内障、高眼圧症等の治療剤として非常に有用なものである。
尚、眼圧が関与する疾患とは、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、混合型緑内障、ステロイド緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、台地状虹彩シンドロームなどの緑内障、高眼圧症等を示す。
【０１４７】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。
【０１４８】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて使用して、調製することができる。
【０１４９】
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸，氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール等の防腐剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて使用して、調製することができる。
【０１５０】
本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤は通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。
また、点眼剤は通常０．０００１％〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回または数回に分けて投与することができる。
【０１５１】
以下に、本発明化合物の製造例、製剤例および薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１５２】
［製造例］
参考例１
４−（ベンジルチオ）安息香酸（参考化合物１）
【化７３】
氷冷かつ窒素雰囲気下、４−メルカプト安息香酸（４．７３ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍｌ）懸濁液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７６．７ｍｌ，７６．７ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。次いで、反応液に臭化ベンジル（３．６５ｍｌ，３０．７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチル（２００ｍｌ）、２Ｍ塩酸（１２０ｍｌ）、水（８０ｍｌ）を加えて分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をヘキサン：酢酸エチル＝１０：１の混合液で濾取し、標的化合物（６．３０ｇ，収率８４％）を無色固体で得た。
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３４（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，２Ｈ），１２．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０１５４】
参考例２
４−ベンジルスルホニル安息香酸（参考化合物２）
【化７４】
氷冷かつ窒素雰囲気下、４−（ベンジルチオ）安息香酸（０．６１ｇ，２．５ｍｍｏｌ，参考化合物１）の無水ジクロロメタン（８ｍｌ）、無水テトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（１．５４ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温まで昇温し、７時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、残留物をクロロホルムと酢酸エチルの混合溶媒で濾取し、標的化合物（０．６０ｇ，収率８７％）を無色固体で得た。
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７５（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１３．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０１５６】
参考例３
４−ベンジルスルホニルベンジルアルコール（参考化合物３）
【化７５】
氷冷かつ窒素雰囲気下、４−ベンジルスルホニル安息香酸（０．５７ｇ，２．１ｍｍｏｌ，参考化合物２）の無水テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）溶液に、１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（６．１９ｍｌ，６．１９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を８０℃に昇温し、２時間撹拌した。氷冷下、反応液に水（２０ｍｌ）を加えた後、有機層と水層の二層になるまで炭酸カリウムを加えた。分液後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残留物をジエチルエーテル：ヘキサン＝１：１の混合液で濾取し、標的化合物（０．４２ｇ，収率７８％）を無色固体で得た。
【０１５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０１５８】
参考例４
４−ベンジルスルホニルベンズアルデヒド（参考化合物４）
【化７６】
氷冷下、４−ベンジルスルホニルベンジルアルコール（５．０９ｇ，１９．４ｍｍｏｌ，参考化合物３）、トリエチルアミン（１６．２ｍｌ，１１６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）溶液に三酸化硫黄・ピリジン錯体（１０．８ｇ，６７．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。窒素雰囲気下とし、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を氷冷し、水（５０ｍｌ）、１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をヘキサンと酢酸エチルの混合液で濾取し、標的化合物（４．７５ｇ，９４％）を淡黄色固体で得た。
【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７９（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ）
【０１６０】
参考例５
４−ベンジルスルホニル桂皮酸エチル（参考化合物５−１）
【化７７】
氷冷かつ窒素雰囲気下、４−ベンジルスルホニルベンズアルデヒド（０．３４ｇ，１．３ｍｍｏｌ，参考化合物４）の無水アセトニトリル（８ｍｌ）溶液に塩化リチウム（６６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）、ホスホノ酢酸トリエチル（０．３１ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で５時間撹拌した。反応液に塩化リチウム（１７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７０ｍｌ，０．３９ｍｍｏｌ）、ホスホノ酢酸トリエチル（０．０８０ｍｌ，０．３９ｍｍｏｌ）を追加後、さらに一晩撹拌した。反応液に水（２０ｍｌ）、１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をヘキサンと酢酸エチルの混合液で濾取し、標的化合物（０．３５９ｇ，８３％）を淡黄色固体で得た。
【０１６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０１６２】
以下、参考化合物４および市販化合物を使用し、参考化合物５−１の製造方法に準じた製造方法で、参考化合物５−２を得た。
【０１６３】
４−ベンジルスルホニル桂皮酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考化合物５−２）
【化７８】
【０１６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４９（ｓ，９Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０１６５】
参考例６
（Ｅ）−３−（１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸メチル（参考化合物６−１）
【化７９】
窒素雰囲気下、５−ブロモ−１−インダノン（１．１１ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１７７ｍｇ，０．７８８ｍｍｏｌ）、トリ（Ｏ−トリル）ホスフィン（４８１ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（１８ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１１ｍｌ，１２．１ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（２．３７ｍｌ，２６．３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。酢酸パラジウム（１０８ｍｇ，０．４８１ｍｍｏｌ）、トリ（Ｏ−トリル）ホスフィン（２９９ｍｇ，０．９８２ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（９５９ｍｇ，８４％）を淡黄色固体で得た。
【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ２．７２−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０１６７】
以下、参考化合物８−１、参考化合物１９および市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物６−１の製造方法に準じた製造方法で、参考化合物６−２〜３を得た。
【０１６８】
（Ｅ）−３−（１−オキソテトラロン−６−イル）アクリル酸メチル（参考化合物６−２）
【化８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ２．１３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０１６９】
３−（２−メトキシカルボニル−２−フェニルエチルチオ）桂皮酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考化合物６−３）
【化８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１，５４（ｓ，９Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，８Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０１７０】
参考例７
（Ｅ）−３−（１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸（参考化合物７−１）
【化８２】
（Ｅ）−３−（１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸メチル（５６６ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ，参考化合物６−１）の１，４−ジオキサン（２８ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水（１５０ｍｌ）と１Ｍ塩酸（１６ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、標的化合物（５２３ｍｇ，９９％）を淡黄色固体で得た。
【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６５−２．６８（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１３（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），１２．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０１７２】
以下、参考化合物６−２および市販化合物を使用し、参考化合物７−１の製造方法に準じた製造方法で、参考化合物７−２を得た。
【０１７３】
（Ｅ）−３−（１−オキソテトラロン−６−イル）アクリル酸（参考化合物７−２）
【化８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０２−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１２．５５（ｓ，１Ｈ）
【０１７４】
参考例８
６−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−テトラロン（参考化合物８−１）
【化８４】
無水トリフルオロメタンスルホン酸（６．０１ｍｌ，３５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−５０℃で６−ヒドロキシ−１−テトラロン（５．０２ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．１８ｍｌ，３７．２ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を室温で２間撹拌した後、水（３００ｍｌ）を加えた。クロロホルム（１５０ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（７．５４ｇ，８３％）を橙色油状物で得た。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ２．１４−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）
【０１７６】
以下、参考化合物２４、参考化合物２５および市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物８−１の製造方法に準じた製造方法で、参考化合物８−２〜３を得た。
【０１７７】
３−フェニル−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（参考化合物８−２）
【化８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０１７８】
２，６−ジクロロ−４’−トリフルオロメチルスルホニルオキシベンゾフェノン（参考化合物８−３）
【化８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
【０１７９】
参考例９
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸エチル（参考化合物９）
【化８７】
氷冷下、イソニペコチン酸エチル（８．００ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３５ｍｌ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．２ｇ，５６．０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を氷冷し、１０％クエン酸水溶液（６０ｍｌ）を加えて分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を減圧留去し、標的化合物（１２．４５ｇ，９５％）を無色油状物で得た。
【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８６（ｍ，２Ｈ），４．００−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０１８１】
参考例１０
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（参考化合物１０）
【化８８】
氷冷かつ窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（１．６５ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）懸濁液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸エチル（１１．２ｇ，４３．５ｍｍｏｌ，参考化合物９）の無水テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍｌ）、水（３５ｍｌ）を順次滴下した後、室温で３０分間撹拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、水（３０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、残留物をヘキサンで固化させた。固体を濾取後、減圧乾燥し、標的化合物（８．３０ｇ，８６％）を無色固体で得た。
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．１０−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ）
【０１８３】
参考例１１
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジン（参考化合物１１）
【化８９】
氷冷下かつ窒素雰囲気下、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（３．００ｇ，１３．９ｍｍｏｌ，参考化合物１０）、トリエチルアミン（１１．７ｍｌ，８３．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）溶液に、三酸化硫黄・ピリジン錯体（７．７６ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応液を４時間撹拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（３５ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（２．４４ｇ，８２％）を無色油状物で得た。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，２Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ）
【０１８５】
参考例１２
（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）アクリル酸エチル（参考化合物１２）
【化９０】
氷冷下、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジン（２．３５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，参考化合物１１）の無水アセトニトリル（９ｍｌ）溶液に塩化リチウム（０．５６ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９２ｍｌ，１１．０ｍｍｏｌ）、ホスホノ酢酸トリエチル（２．６２ｍｌ，１３．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。
反応液に水（１０ｍｌ）、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（３．００ｇ，９６％）を無色油状物で得た。
【０１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７１−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．７９（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０１８７】
参考例１３
（Ｅ）−３−（４−ピペリジル）アクリル酸エチル 塩酸塩（参考化合物１３）
【化９１】
氷冷下、（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）アクリル酸エチル（２．９１ｇ，１０．３ｍｍｏｌ，参考化合物１２）の酢酸エチル（３ｍｌ）溶液に４Ｍ塩化水素／酢酸エチル（１２．８ｍｌ，５１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物にヘキサンを加えて濾取し、標的化合物（２．０４ｇ，９０％）を無色固体で得た。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０１８９】
参考例１４
２−フェニルアクリル酸メチル（参考化合物１４）
【化９２】
フェニル酢酸メチル（８．００ｇ，５３．３ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２２．１ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３．９４ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（４．８０ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）を加えて、８５℃で２時間撹拌した。室温に戻した後、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（３．４８ｇ，４０％）を無色油状物で得た。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ３．８２（ｓ，３Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，５Ｈ）
【０１９１】
参考例１５
２−フェニルアクリル酸（参考化合物１５）
【化９３】
氷冷下、２−フェニルアクリル酸メチル（１．００ｇ，６．１７ｍｍｏｌ，参考化合物１４）の１，４−ジオキサン（８ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２．３ｍｌ，１２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間３０分間撹拌した。再び反応液を氷冷とした後、２Ｍ塩酸を加えてｐＨを約１とした。水（５ｍｌ）を加えた後酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物にヘキサンを加えて濾取し、標的化合物（０．６３ｇ，６９％）を無色固体で得た。
【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，５Ｈ），１２．８０（ｓ，１Ｈ）
【０１９３】
参考例１６
１−［４−［（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソ−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノン（参考化合物１６−１）
【化９４】
氷冷下、４−フェニルアセチル桂皮酸（７００ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ、特開２０００−４４５１３公開公報参照）、Ｎ−メチルモルホリン（０．８７０ｍｌ，７．８９ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．２３０ｍｌ，２．６３ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６０５ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間撹拌した後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１３０ｍｌ）、水（１００ｍｌ）３回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物に酢酸エチル加えて濾取し、標的化合物（４６５ｍｇ，５２％）を淡黄色固体で得た。
【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ３．５５−３．８８（ｂｒ，８Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．５７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．０２（ｍ，２Ｈ）
【０１９５】
以下、４−フェニルアセチル桂皮酸および市販化合物を使用し、参考化合物１６−１の製造方法に準じた製造方法で、参考化合物１６−２を得た。
【０１９６】
１−［４−［（Ｅ）−３−（４−メチルピペラジノ）−３−オキソ−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノン（参考化合物１６−２）
【化９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．４６（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０１９７】
参考例１７
１−［４−［（Ｅ）−３−モルホリノ−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノール（参考化合物１７−１）
【化９６】
窒素雰囲気下、１−［４−［（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソ−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノン（４４０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ，参考化合物１６−１）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃とし、１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／テトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ，４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で４日撹拌した後、１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／テトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を追加し、さらに一晩撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し１Ｍ塩酸（５ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。酢酸エチル（８０ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標的化合物（２６７ｍｇ，６３％）を黄色油状物で得た。
【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３８（ｓ，４Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），４．６９−４．７９（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．３９（ｍ，９Ｈ）
【０１９９】
以下、参考化合物１６−２および市販化合物を使用し、参考化合物１７−１の製造方法に準じた製造方法で、参考化合物１７−２を得た。
【０２００】
１−［４−［（Ｅ）−３−（４−メチルピペラジノ）−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノール（参考化合物１７−２）
【化９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｂｒ，８Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄ Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３６（ｍ，９Ｈ）
【０２０１】
参考例１８
１−［４−［（Ｅ）−３−モルホリノ−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノン（参考化合物１８−１）
【化９８】
１−［４−［（Ｅ）−３−モルホリノ−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノール（２０５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ，参考化合物１７−１）とトリエチルアミン（０．４４ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ）の混合物のジメチルスルホキシド（２ｍｌ）溶液に氷冷下、三酸化硫黄・ピリジン複合体（５０４ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍｌ）溶液を加えた。反応液を室温で５時間撹拌した後、再度氷冷し、クロロホルム（５ｍｌ）と２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、クロロホルム（５０ｍｌ）を加えた。有機層を水（５０ｍｌ）２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標的化合物（１１７ｍｇ，５７％）を黄橙色油状物で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ２．５１−２．５３（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）
【０２０２】
以下、参考化合物１７−２および市販化合物を使用し、参考化合物１８−１の製造方法に準じた製造方法で、参考化合物１８−２を得た。
【０２０３】
１−［４−［（Ｅ）−３−（４−メチルピペラジノ）−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノン（参考化合物１８−２）
【化９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｂｒ，８Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０２０４】
参考例１９
３−（３−ブロモフェニルチオ）−２−フェニルプロピオン酸メチル（参考化合物１９）
【化１００】
窒素雰囲気下、２−フェニルアクリル酸メチル（１．００ｇ，６．１７ｍｍｏｌ，参考化合物１４）と３−ブロモベンゼンチオール（１．００ｍｌ，９．６９ｍｍｏｌ）の混合物のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１７１ｍｌ，１．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル）で精製し、標的化合物（１．８８ｇ，８７％）を無色油状物で得た。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，７Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）
【０２０６】
参考例２０
３−（２−カルボキシ−２−フェニルエチルチオ）桂皮酸（参考化合物２０）
【化１０１】
３−（２−メトキシカルボニル−２−フェニルエチルチオ）桂皮酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８９ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ，参考化合物６−３）を８０％硫酸（７．５ｍｌ）に溶解し、５０℃で３時間撹拌した。反応液を氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、標的化合物（２４４ｍｇ，３８％）を無色固体で得た。
【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
【０２０８】
参考例２１
（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−７−イル）アクリル酸塩化物（参考化合物２１）
【化１０２】
窒素雰囲気下、３−（２−カルボキシ−２−フェニルエチルチオ）桂皮酸（１７７ｍｇ，０．５４０ｍｍｏｌ，参考化合物２０）のジクロロメタン（１０ｍｌ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、０℃とした後塩化チオニル（０．２３６ｍｌ，３．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を１時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。残留物の１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）溶液を、塩化アルミニウム（１７２ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４５ｍｌ）懸濁液に、０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、反応液を氷水（１００ｍｌ）に注いだ。ジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標的化合物（１５９ｍｇ，９０％）を黄色固体で得た。
【０２０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１０】
参考例２２
１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−エタノン（参考化合物２２）
【化１０３】
塩化アルミニウム（９．４１ｇ，７０．６ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛（９６２ｍｇ，７．０６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（８５ｍｌ）懸濁液に内温を５℃に保ちながら１，３−ジメトキシベンゼン（８．１２ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）溶液を滴下した。内温を−７℃以下に保ちながら塩化フェニルアセチル（１０．０ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下した。反応液を室温で１時間撹拌した後、さらに７０℃に昇温し１時間撹拌した。反応液を氷冷した６Ｍ塩酸（１７０ｍｌ）に注いだ後、クロロホルム（２００ｍｌ）で３回抽出した。有機層を水（２００ｍｌ）２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標的化合物（３．７６ｇ，２８％）を無色固体で得た。
【０２１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ３．８３（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．７２（ｓ，１Ｈ）
【０２１２】
参考例２３
７−メトキシ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（参考化合物２３）
【化１０４】
窒素雰囲気かつ氷冷下、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−エタノン（３．３３ｇ，１３．７ｍｍｏｌ，参考化合物２２）とギ酸エチル（１８．８ｍｌ，２３３ｍｍｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（１４ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％）（１．４８ｇ，３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で１時間撹拌した後、１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）を加えた。クロロホルム（１００ｍｌ）で２回抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物を１８０℃で１時間減圧乾燥し、固体を酢酸エチル：ヘキサン＝１：４の混合液で洗浄し、標的化合物（２．９９ｇ，８６％）を無色固体で得た。
【０２１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ３．９２（ｓ，３Ｈ），６８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１４】
参考例２４
７−ヒドロキシ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（参考化合物２４）
【化１０５】
窒素雰囲気下、７−メトキシ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（２．９４ｇ，１１．７ｍｍｏｌ，参考化合物２３）のベンゼン（１４０ｍｌ）溶液に塩化アルミニウム（４．６８ｇ，３５．１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間加熱還流した後、反応液を氷水（１５０ｍｌ）に注いだ。酢酸エチル（１５０ｍｌで２回）で抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチル：ヘキサン＝１：２の混合液から再結晶し、標的化合物（２．４８ｇ，８９％）を淡茶色結晶で得た。
【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ）
【０２１６】
参考例２５
２，６−ジクロロ−４’−ヒドロキシベンゾフェノン（参考化合物２５）
【化１０６】
塩化アルミニウム（２．６０ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）溶液に、０℃で塩化２，６−ジクロロベンゾイル（２．０５ｍｌ，１４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で１５分間撹拌した後、アニソール（１．４１ｍｌ，１３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残留物にベンゼン（１５０ｍｌ）を加え、さらに塩化アルミニウム（５．２０ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）を加えて３時間加熱還流した。反応液を氷水（１５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチルとヘキサンの混合液から再結晶し、標的化合物（２．８４ｇ，７４％）を淡黄色結晶で得た。
【０２１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ５．７７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
【０２１８】
参考例２６
１−アセトキシ−４−ブチリルベンゼン（参考化合物２６）
【化１０７】
塩化アルミニウム（３．９１ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）の１、２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）懸濁液に、０℃で塩化アセチル（２．００ｍｌ，２８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。１８分間撹拌した後、４−ブチリルフェノール（４．００ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）溶液を滴下した。室温とした後３時間撹拌し、反応液を氷水（３００ｍｌ）に注いだ。分液後、有機層を水（１００ｍｌ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、標的化合物（５．２６ｇ，定量的）を淡茶色油状物で得た。
【０２１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）
【０２２０】
参考例２７
２−アセチル−４−ブチリルフェノール（参考化合物２７）
【化１０８】
１−アセトキシ−４−ブチリルベンゼン（４．８９ｇ，２３．７ｍｍｏｌ，参考化合物２６）と塩化アルミニウム（１１．１ｇ，８３．２ｍｍｏｌ）を混合させ外温１３０℃で５時間撹拌した。放冷後反応液を氷水（３００ｍｌ）と１Ｍ塩酸（３０ｍｌ）の混合液に注いだ。酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、有機層を水（１００ｍｌ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（３．５１ｇ，７２％）を淡黄色固体で得た。
【０２２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．６６（ｓ，１Ｈ）
【０２２２】
参考例２８
６−ブチリル−４−オキソ−４Ｈ−２−クロメンカルボン酸（参考化合物２８）
【化１０９】
窒素雰囲気下、室温で無水エタノール（７ｍｌ）にナトリウム（３１３ｍｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた後、２時間撹拌した。０℃に冷却した後、２−アセチル−４−ブチリルフェノール（８００ｍｇ，３．８８ｍｍｏｌ，参考化合物２７）とシュウ酸ジエチル（０．５２７ｍｌ，３．８８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４ｍｌ）溶液を滴下した。２時間加熱還流した後、０℃に冷却し、濃塩酸（２．５ｍｌ）を加え、さらに１時間加熱還流した。０℃に冷却し、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）を順次加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１００ｍｌ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物に６Ｍ塩酸（３ｍｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、３０分間加熱還流した。反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチル：ヘキサン＝１：５の混合溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、標的化合物（６１３ｍｇ，６１％）を無色固体で得た。
【０２２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１４．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２２４】
参考例２９
４−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニル］安息香酸塩化物（参考化合物２９）
【化１１０】
４−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニル］安息香酸（５．００ｇ，２２．７ｍｍｏｌ、特開２０００−４４５１３公開公報参照）のクロロホルム（２５ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。塩化チオニル（６．６２ｍｌ，９０．８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、標的化合物（５．３６ｇ，９９％）を無色固体で得た。
【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０２２６】
実施例１
４−（１−メトキシイミノ−２−フェニルアリル）桂皮酸（化合物１−１）
【化１１１】
窒素雰囲気下、４−（２−フェニルアクリロイル）桂皮酸（２．５０ｇ，８．９８ｍｍｏｌ、特開２０００−４４５１３公開公報）をクロロホルム：エタノール＝１：１の混合溶液（１００ｍｌ）に溶解し、塩化セリウム７水和物（１６．７ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）を加え室温で４５分攪拌した。さらに酢酸ナトリウム（５．１６ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７５ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液に１０％クエン酸水溶液（４００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（７００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（５６３ｍｇ，２０％）を無色固体として異性体比約３：１で得た。
【０２２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ３．９３（ｓ，３Ｈ，ｍｉｎｏｒ），３．９７（ｓ，３Ｈ，ｍａｊｏｒ），５．２４（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），５．３９（ｓ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），５．６７（ｓ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），６．０４（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．７７（ｍ，５Ｈ）
【０２２８】
以下、４−（２−フェニルアクリロイル）桂皮酸、１−［４−［（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−２−プロペン−１−オン（特開２０００−２７３０７０公開公報参照）および市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物１−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物１−２〜３を得た。
【０２２９】
４−（１−イソプロピルオキシイミノ−２−フェニルアリル）桂皮酸（化合物１−２）
【化１１２】
【０２３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ，ｍａｊｏｒ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３ＨＺ，６Ｈ，ｍｉｎｏｒ），４．４１−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），５．３８（ｓ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），５．６６（ｓ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），５．９７（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），７．２７−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３７−７，４１（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．７７（ｍ，５Ｈ）
【０２３１】
１−［４−［（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−プロペニル］フェニル］−１−メトキシイミノ−２−フェニル−２−プロペン（化合物１−３）
【化１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ，ＣＤＣｌ３）δ２．２６（ｓ，６Ｈ，ｍａｊｏｒ），２．２８（ｓ，６Ｈ，ｍｉｎｏｒ），３．０４−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ，ｍｉｎｏｒ），３．９５（ｓ，３Ｈ，ｍａｊｏｒ），５．２２（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），６．０１（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），６．２４−６．３１（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．４４（ｍ，７Ｈ＋（２Ｈ，ｍｉｎｏｒ）），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，ｍａｊｏｒ）
【０２３２】
実施例２
４−（１−メトキシイミノ−２−フェニルアリル）桂皮酸メチル（化合物２−１）
【化１１４】
窒素雰囲気下、４−（１−メトキシイミノ−２−フェニルアリル）桂皮酸（５６２ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ，化合物１−１）の無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．７２ｍｌ，３．７ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．２３ｍｌ，３．６６ｍｍｏｌ）を加え一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（４３５ｍｇ，７４％）を無色油状物として異性体比約５：１で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ，ｍｉｎｏｒ），３．９６（ｓ，３Ｈ，ｍａｊｏｒ），５．２３（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），５．３８（ｓ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），５．６６（ｓ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），６．０４（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．５３（ｍ，７Ｈ＋（２Ｈ，ｍｉｎｏｒ）），７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，ｍａｊｏｒ）
【０２３３】
以下、化合物４および市販化合物を使用し、化合物２−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物２−２〜３を得た。
【０２３４】
（Ｅ）−２−［２，３−ジクロロ−４−［２−エチル−１−（メトキシイミノ）アリル］フェノキシ］酢酸メチル（化合物２−２）
【化１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４９−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）
【０２３５】
２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノキシ］酢酸エチル（化合物２−３）
【化１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０２３６】
実施例３
（Ｅ）−２−［２，３−ジクロロ−４−［２−エチル−１−（ヒドロキシイミノ）アリル］フェノキシ］酢酸（化合物３−１）
【化１１７】
エタクリン酸（２０．５ｇ，６７．６ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．１ｇ，２０３ｍｍｏｌ）の混合物のピリジン（８０ｍｌ）溶液を一晩加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残留物に１Ｍ塩酸（３００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で６回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標的化合物（６．３４ｇ，２９％）を淡黄色固体で得た。
【０２３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４５−２．４７（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．３３（ｓ，１Ｈ），１３．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２３８】
以下、化合物５および市販化合物を使用し、化合物３−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物３−２を得た。
【０２３９】
２−［２，３−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシイミノ−２−メチルブチル）フェノキシ］酢酸（化合物３−２）
【化１１８】
【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ｍａｊｏｒ），１．０７−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），４．７９（ｓ，２Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．８１（ｓ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ）
【０２４１】
実施例４
（Ｅ）−２−［２，３−ジクロロ−４−［２−エチル−１−（メトキシイミノ）アリル］フェノキシ］酢酸（化合物４）
【化１１９】
２−［２，３−ジクロロ−４−［２−エチル−１−（ヒドロキシイミノ）アリル］フェノキシ］酢酸（５．５１ｇ，１７．３ｍｍｏｌ，化合物３−１）のメタノール（７０ｍｌ）溶液によう化メチル（１．６２ｍｌ，２６．０ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（１．８７ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４０℃で５時間攪拌した。反応液を室温に戻し、溶媒を減圧留去した後、残留物に１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）を注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）で６回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した。得られた固体をイソプロピルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、標的化合物（２．２０ｇ，３８％）を無色固体で得た。
【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４９−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２４３】
実施例５
２，３−ジクロロ−４−（２−メチルブチリル）フェノキシ酢酸（化合物５）
【化１２０】
エタクリン酸（３．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３０ｍｌ）溶液にパラジウム−炭素（０．１５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。パラジウム−炭素をセライト濾過で除去した後、濾液を濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄した後、ベンゼンから再結晶し、標的化合物（２．５５ｇ，８４％）を無色結晶で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４４】
実施例６
４−（１−フェニルビニルスルホニル）桂皮酸エチル（化合物６−１）
【化１２１】
４−ベンジルスルホニル桂皮酸エチル（０．１０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ，参考化合物５−１）のトルエン（６ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（０．１３ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２７ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２日間撹拌した。室温に戻した後、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（６８ｍｇ，６８％）を無色油状物で得た。
【０２４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０２４６】
以下、参考化合物５−２、参考化合物２８および市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物６−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物６−２〜３を得た。
【０２４７】
４−（１−フェニルビニルスルホニル）桂皮酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６−２）
【化１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４７（ｓ，９Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０２４８】
６−（２−メチレンブチリル）−４−オキソ−４Ｈ−２−クロメンカルボン酸（化合物６−３）
【化１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４９】
実施例７
４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルスルホニル）桂皮酸（化合物７）
【化１２４】
４−（１−フェニルビニルスルホニル）桂皮酸エチル（０．１４６ｇ，０．４２６ｍｍｏｌ，化合物６−１）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７０ｍｌ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をヘキサンと酢酸エチルの混合液で濾取し、標的化合物（０．０４２１ｇ，２９％）を無色固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１２，６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２５０】
実施例８
４−（１−フェニルビニルスルホニル）桂皮酸（化合物８−１）
【化１２５】
４−（１−フェニルビニルスルホニル）桂皮酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，化合物６−２）の１，４−ジオキサン（１ｍｌ）溶液に氷冷下、４Ｍ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．７０ｍｌ，２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をジエチルエーテルで濾取し、標的化合物（５３ｍｇ，６２％）を無色固体で得た。
【０２５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．３２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）１７．３２−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１２．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２５２】
以下、化合物２４−２および市販化合物を使用し、化合物８−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物８−２を得た。
【０２５３】
４−（２，６−ジクロロベンゾイル）桂皮酸（化合物８−２）
【化１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ６．５６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０２５４】
実施例９
４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸（化合物９−１）
【化１２７】
４−（２−フェニルアクリロイル）桂皮酸（３．０ｇ，１１ｍｍｏｌ、特開２０００−４４５１３公開公報参照）、塩化第一セリウム７水和物（４．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）のメタノール（２７ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．４１ｇ，１１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後、メタノール（１５ｍｌ）、塩化第一セリウム７水和物（４．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．４１ｇ，１１ｍｍｏｌ）を追加し、さらに一晩撹拌した。再度、氷冷し、反応液に酢酸エチル（９０ｍｌ）、１Ｍ塩酸（９０ｍｌ）を加えた。分液後、有機層を水（１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標的化合物（１．７ｇ，５７％）を無色固体で得た。
【０２５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ５．４７（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２５６】
以下、化合物２−３および市販化合物を使用し、化合物９−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物９−２〜４を得た。
【０２５７】
２−［２，３−ジクロロ−４−（２−エチル−１−ヒドロキシアリル）フェノキシ］酢酸（化合物９−２）
【化１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δ１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０１−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２７（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
【０２５８】
２−［２，３−ジクロロ−４−（２−エチル−１−ヒドロキシアリル）フェノキシ］酢酸エチル（化合物９−３）
【化１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２５９】
２−［２，３−ジクロロ−４−（２−エチル−１−ヒドロキシアリル）フェノキシ］酢酸メチル（化合物９−４）
【化１３０】
【０２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６１】
実施例１０
４−（１−アセトキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸（化合物１０）
【化１３１】
４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，化合物９−１）のピリジン（１ｍｌ）溶液に氷冷下、無水酢酸（０．３４ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で一晩撹拌した後、１Ｍ塩酸（２５ｍｌ）を加えた。酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した後、有機層を水（２０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標的化合物（１１５ｍｇ，定量的）を固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１１（ｓ，３Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ．１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１２．３９（ｓ，１Ｈ）
【０２６２】
実施例１１
４−（１−メトキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸（化合物１１）
【化１３２】
４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，化合物９−１）の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に氷冷下、ヨウ化メチル（０．０６６ｍｌ，０．４３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％）（２１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２日間撹拌した後、１Ｍ塩酸（３０ｍｌ）を加えた。酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、有機層を水（３０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標的化合物（９９ｍｇ，９４％）を無色固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３２（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１２．３７（ｓ，１Ｈ）
【０２６３】
実施例１２
２−［２，３−ジクロロ−４−（１−ヒドロキ−２−メチルブチル）フェノキシ］酢酸メチル（化合物１２）
【化１３３】
氷冷下、２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチルブチリル）フェノキシ］酢酸（２．２８ｇ，７．４７ｍｍｏｌ，化合物５）のイソプロピルアルコール（２５ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．３１１ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間撹拌した後、室温まで昇温し一晩撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）、水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をベンゼン（４０ｍｌ）に溶解させた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（１．１４ｍｌ，７．６５ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．４７６ｍｌ，７．６５ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。不溶物を濾去した後、濾液に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で２回、順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（１．２６ｇ，５３％）を無色油状物として異性体比約３：２で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ０．８３−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．２２−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），１．８８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），５．０４（ｍ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ）
【０２６４】
実施例１３
２−［−４−（１−クロロ−２−メチルブチル）−２，３−ジクロロフェノキシ］酢酸メチル（化合物１３）
【化１３４】
氷冷かつ窒素雰囲気下、２−［−２，３−ジクロロ−４−（１−ヒドロキ−２−メチルブチル）フェノキシ］酢酸メチル（０．３０ｇ，０．９３ｍｍｏｌ，化合物１２）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．３９ｍｌ，２．８ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１１ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、さらに１時間加熱還流した。トリエチルアミン（０．１９ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０５５ｍｌ，０．７１ｍｍｏｌ）を追加し、さらに４時間加熱還流した。反応液を１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、標的化合物（０．３１ｇ，９８％）を褐色油状物として異性体比約２：１で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ０．８６−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．２５−２．０３（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），５．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ）
【０２６５】
実施例１４
（Ｅ）−３−（２−メチレン−１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸メチル（化合物１４−１）
【化１３５】
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に（Ｅ）−３−（１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸メチル（１９３ｍｇ，０．８９３ｍｍｏｌ，参考化合物６−１）、パラホルムアルデヒド（１０７ｍｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（２９１ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）、酢酸（１滴）を加え、一晩加熱還流した。反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（１０７ｍｇ，５２％）を淡黄色固体で得た。
【０２６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ３．７９（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６７】
以下、参考化合物７−１、参考化合物７−２、化合物１９−１、化合物１９−２、参考化合物１８−１、参考化合物１８−２および市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物１４−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物１４−２〜７を得た。
【０２６８】
（Ｅ）−３−（２−メチレン１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸（化合物１４−２）
【化１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８１（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），１２．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２６９】
（Ｅ）−３−（２−メチレン−１−オキソテトラロン−６−イル）アクリル酸（化合物１４−３）
【化１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８２−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０１（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１２，５８（ｂｒ，１Ｈ）
【０２７０】
４−［２−（４−ベンゾイルフェニル）アクリロイル］桂皮酸（化合物１４−４）
【化１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．８１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．７１（ｍ，６Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１２．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２７１】
４−［２−（４−カルボキシフェニル）アクリロイル］桂皮酸（化合物１４−５）
【化１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．７８（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，４Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１２．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
【０２７２】
１−［４−［（Ｅ）−３−モルホリノ−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−２−プロペン−１−オン マレイン酸塩（化合物１４−６）
【化１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９０−３．２０（ｂｒ，４Ｈ），３．６０−４．００（ｂｒ，６Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０２７３】
１−［４−［（Ｅ）−３−（４−メチルピペラジノ）−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−２−プロペン−１−オン（化合物１４−７）
【化１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ２．３０（ｓ．３Ｈ），２．５０（ｂｒ，８Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，７Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０２７４】
実施例１５
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｅ）−３−（２−メチレン１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸塩（化合物１５）
【化１４２】
（Ｅ）−３−（２−メチレン１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸（３２．６ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ，化合物１４−２）とトリエチレンジアミン（１８．７ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍｌ）に溶解し、エタノールを減圧留去した。残留物を酢酸エチルで洗浄し、標的化合物（２８．１ｍｇ，５７％）を無色固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６５（ｓ，１２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）
【０２７５】
実施例１６
４−（２−フェニル−２−オキシラニルカルボニル）桂皮酸（化合物１６）
【化１４３】
氷冷下、４−（２−フェニルアクリロイル）桂皮酸（０．１５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ、特開２０００−４４５１３公開公報参照）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水（０．０７０ｍｌ，０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で一晩撹拌した後、２Ｍ塩酸（１５ｍｌ）に注いだ。酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標的化合物（８２ｍｇ，５１％）を無色固体で得た。
【０２７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１２．６１（ｓ，１Ｈ）
【０２７７】
実施例１７
４−メトキシ（２−フェニル−２−オキシラニル）メチル桂皮酸（化合物１７）
【化１４４】
氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（７１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．６ｍｌ）溶液に４−（１−メトキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸（９４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，化合物１１）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を数滴加えた。クロロホルム（２５ｍｌ）と１Ｍ塩酸（２５ｍｌ）を加え、分液した後、有機層を水（２５ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標的化合物（６２ｍｇ，６３％）を無色固体で得た。
【０２７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１２．３７（ｂｒ，１Ｈ）
【０２７９】
実施例１８
４−［２−（４−ベンゾイルフェニル）アセチル］桂皮酸エチル（化合物１８−１）
【化１４５】
亜鉛粉末（８２２ｍｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４４１ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（８ｍｌ）懸濁液に、氷冷下４−（ブロモメチル）ベンゾフェノン（１．７３ｇ，６．２９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１２ｍｌ）溶液を滴下した。さらに４−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニル］安息香酸塩化物（１．５０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ，参考化合物２９）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。不溶物をセライト濾過で除去した後、濾液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（６２１ｍｇ，２５％）を橙色固体で得た。
【０２８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１ｚ，３Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，６Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）
【０２８１】
以下、４−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニル］安息香酸塩化物および市販化合物を使用し、化合物１８−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物１８−２を得た。
【０２８２】
４−［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）アセチル］桂皮酸エチル（化合物１８−２）
【化１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．０３（ｍ，４Ｈ）
【０２８３】
４−［２−（４−ベンゾイルフェニル）アセチル］桂皮酸（化合物１９−１）
【化１４７】
４−［２−（４−ベンゾイルフェニル）アセチル］桂皮酸エチル（４２８ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，化合物１８−１）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液に濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、反応液を３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、標的化合物（３２３ｍｇ，８１％）を淡黄色固体で得た。
【０２８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５８（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．７５（ｍ，６Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１２．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２８５】
以下、化合物１８−２および市販化合物を使用し、化合物１９−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物１９−２を得た。
【０２８６】
４−［２−（４−カルボキシフェニル）アセチル］桂皮酸（化合物１９−２）
【化１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５３（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１２．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
【０２８７】
実施例２０
（Ｅ）−３−［１−（２−フェニルアクリロイル）−４−ピペリジル］アクリル酸エチル（化合物２０−１）
【化１４９】
氷冷下、２−フェニルアクリル酸（３００ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，参考化合物１５）、Ｎ−メチルモルホリン（０．６１ｇ，６．１ｍｍｏｌ）の混合物の無水ジクロロメタン（１２ｍｌ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．４７ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（４−ピペリジル）アクリル酸エチル塩酸塩（４４０ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，参考化合物１３）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応液を濃縮し、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えた。１Ｍ塩酸（１５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（５４２ｍｇ，８６％）を無色油状物で得た。
【０２８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．１０−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，５Ｈ）
【０２８９】
以下、４−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニル］安息香酸（特開２０００−４４５１３公開公報参照）および市販化合物を使用し、化合物２０−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物２０−２〜４を得た。
【０２９０】
４−フェニルカルバモイル桂皮酸エチル（化合物２０−２）
【化１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７，１６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，２Ｈ），７，６８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２９１】
４−メチル（フェニル）カルバモイル桂皮酸エチル（化合物２０−３）
【化１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＮＭｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．２９（ｍ，７Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０２９２】
４−（４−ピリジル）カルバモイル桂皮酸エチル（化合物２０−４）
【化１５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０２９３】
実施例２１
（Ｅ）−３−［１−（２−フェニルアクリロイル）−４−ピペリジル］アクリル酸（化合物２１−１）
【化１５３】
（Ｅ）−３−［１−（２−フェニルアクリロイル）−４−ピペリジル］アクリル酸エチル（０．４７ｇ，１．５ｍｍｏｌ，化合物２０−１）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）溶液に氷冷下、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．３ｍｌ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。氷冷下、２Ｍ塩酸を加えてｐＨを約１とした後、酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標的化合物（０．３３ｇ，７７％）を無色油状物で得た。
【０２９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４４（ｍ，５Ｈ）１２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２９５】
以下、化合物２４−１、化合物２０−２、化合物２０−３、化合物２０−４および市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物２１−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物２１−２〜５を得た。
【０２９６】
（Ｅ）−３−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イル）アクリル酸（化合物２１−２）
【化１５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），１２．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２９７】
４−フェニルカルバモイル桂皮酸（化合物２１−３）
【化１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．６８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｓ，１Ｈ）
【０２９８】
４−メチル（フェニル）カルバモイル桂皮酸（化合物２１−４）
【化１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３７（ｓ，３Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１２．４４（ｓ，１Ｈ）
【０２９９】
４−（４−ピリジル）カルバモイル桂皮酸（化合物２１−５）
【化１５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−８．０５（ｍ，６Ｈ），８．４０−８．５０（ｍ，２Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０３００】
実施例２２
（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−７−イル）アクリル酸（化合物２２）
【化１５８】
（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−７−イル）アクリル酸塩化物（１０７ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ，参考化合物２１）の１，４−ジオキサン（８ｍｌ）溶液に１Ｍ塩酸（３ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標的化合物（６３．８ｍｇ，６４％）を淡黄色固体で得た。
【０３０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１２．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０３０２】
実施例２３
（Ｅ）−３−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−チオクロメン−７−イル）アクリル酸（化合物２３）
【化１５９】
（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−７−イル）アクリル酸（５３．９ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ，化合物２２）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１７２ｍｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下７日間加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、析出する固体を濾去した。濾液を減圧濃縮し、残留物にクロロホルム（２０ｍｌ）を加えた。析出する固体を濾取した後、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）と酢酸エチル（３ｍｌ）の混合溶液から再結晶し、標的化合物（１２．０ｍｇ，２２％）を淡黄色結晶得た。
【０３０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），１２．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０３０４】
実施例２４
（Ｅ）−３−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イル）アクリル酸メチル（化合物２４−１）
【化１６０】
窒素雰囲気下、３−フェニル−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１．１６ｇ，３．１３ｍｍｏｌ，参考化合物８−２）、酢酸パラジウム（７０．２ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）、トリ（Ｏ−トリル）ホスフィン（１９１ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（１１ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍｌ，７．２０ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１．４１ｍｌ，１５．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。酢酸パラジウム（７０．２ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）、トリ（Ｏ−トリル）ホスフィン（１９１ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１．４１ｍｌ，１５．７ｍｍｏｌ）を追加し、さらに一晩撹拌した。０℃に冷却後、析出する固体を濾取した。固体をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、銀色不溶物を濾去した後、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、標的化合物（２８０ｍｇ，２９％）を無色固体で得た。
【０３０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ３．８５（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）
【０３０６】
以下、参考化合物８−３および市販化合物を使用し、化合物２４−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物２４−２を得た。
【０３０７】
４−（２，６−ジクロロベンゾイル）桂皮酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２４−２）
【化１６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．５４（ｓ，９Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０３０８】
［製剤例］
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
【０３０９】
１）錠剤（１００ｍｇ中）
本発明化合物 １ｍｇ
乳糖 ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
【０３１０】
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る。また、本発明化合物ならびに添加物の種類および量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
【０３１１】
２）カプセル剤（１５０ｍｇ中）
本発明化合物 ５ｍｇ
乳糖 １４５ｍｇ
【０３１２】
本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０３１３】
３）点眼剤（１００ｍｌ中）
本発明化合物 １００ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
ポリソルベート８０ ２００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
【０３１４】
本発明化合物ならびに添加剤の種類および量を適宜変更することにより、所望の点眼剤を得ることができる。
【０３１５】
［薬理試験］
本発明化合物の有用性を調べるため、１．ウシ線維柱帯細胞を用いたフルオレセインイソチオシアネート−デキストラン（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｉｎ ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ−ｄｅｘｔｒａｎ、以下、ＦＩＴＣ−デキストランという）の細胞間隙透過性作用試験、２．正常眼圧サルを用いた前房内投与による眼圧下降作用試験、３．正常眼圧サルを用いた短期頻回点眼による眼圧下降作用試験、４．正常眼圧麻酔下ネコを用いた前房内投与による眼圧下降作用試験を実施し、本発明化合物の房水循環改善作用および眼圧下降作用について検討した。
【０３１６】
１．ウシ線維柱帯細胞を用いたＦＩＴＣ−デキストランの細胞間隙透過性作用試験
【０３１７】
本発明化合物の線維柱帯に対する作用を確認するために、培養ウシ線維柱帯細胞を本発明化合物で処理した時の培養ウシ線維柱帯細胞のＦＩＴＣ−デキストラン透過性亢進作用を検討した。
【０３１８】
１）被験化合物溶液の調製
被験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解後、アンフォテリシンＢ（２．５μｇ／ｍｌ）およびゲンタマイシン（５０μｇ／ｍｌ）を含むほ乳類細胞培養基本培地Ｄ−ＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ，Ｇｉｂｃｏ社製、以下、培地Ａとする）を加えて、所定の濃度（１×１０−６〜１×１０−４Ｍ）になるよう１００倍希釈し、被験化合物溶液とした。
【０３１９】
２）試験方法
（１）ウシ胎児血清（１５％）を加えた培地Ａ（以下、培地Ｂとする）で培養した培養ウシ線維柱帯細胞（継代数４〜７）をトリプシン−ＥＤＴＡ溶液（０．２５％トリプシン）で処理し、１２穴トランズウェル・クリアー（ｔｒａｎｓｗｅｌｌ ｃｌｅａｒ）（直径１２ｍｍ，穴径０．４μｍ，Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）のインサート側に播種（１×１０４ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌ）し、アウター側には培地Ｂを添加し、５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で約２〜６日培養した。培地は下記の被験化合物溶液添加の２時間前に培地Ａに交換した。
（２）２×１０−６ＭＦＩＴＣ−デキストラン含有の被験化合物溶液をインサート側に、含有しない被験化合物溶液をアウター側に同時に添加し、前記（１）と同様の条件で培養を継続した。添加後１時間毎に３回アウター側から被験化合物溶液をサンプリングし、被験物質溶液のＦＩＴＣ蛍光強度を、蛍光マイクロプレートリーダー（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ４６５ｎｍ，ｅｍｉｓｓｉｏｎ ５３０ｎｍ）を用いて測定した。
（３）被験化合物によるＦＩＴＣ−デキストラン透過性亢進作用は、各被験化合物における最大ＦＩＴＣ蛍光強度の５０％を示す被験化合物濃度（ＥＣ５０値）で表した。
【０３２０】
３）結果および考察
被験化合物として化合物８−２、化合物１４−３、化合物１４−４、化合物１４−５、化合物１４−６、化合物１４−２および化合物２１−３を使用した場合の試験結果［ＥＣ５０］を表１に示す。表１から明らかなように本発明化合物は優れたＦＩＴＣ−デキストランの細胞間隙透過性亢進作用を示した。すなわち、本発明化合物は、房水循環改善剤として有用であることが認められる。
【０３２１】
【表１】
【０３２２】
２．正常眼圧サルを用いた前房内投与による眼圧下降作用試験
【０３２３】
１）被験化合物溶液の調製
被験化合物を水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ性水溶液に溶解した後、生理食塩水を加えて所定の濃度（１０−３Ｍまたは１０−４Ｍ）に希釈し、被験化合物溶液とした。
【０３２４】
２）投与方法および測定方法
（１）塩酸ケタミン（５〜１０ｍｇ／ｋｇ）を実験動物（カニクイザル：雄性）に筋肉内投与し、全身麻酔を施した。
（２）マイクロシリンジおよび３０Ｇ針により、被験化合物溶液１０μｌを実験動物の片眼に前房内投与した。尚、もう一方の眼は無処置とした。
（３）被験化合物溶液の投与直前および被験化合物溶液の投与後の所定時間に圧平式眼圧計を用い、実験動物の両眼の眼圧を各々測定した。尚、各眼圧測定の直前に、０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール０．４％液）を両眼に各々１滴点眼し、局所麻酔を施した。また、被験化合物溶液の投与直前の眼圧を初期眼圧とした。
【０３２５】
３）眼圧下降幅の計算式
眼圧下降幅（ｍｍＨｇ）＝｜ＩＯＰ（Ｄ−ｔ）−ＩＯＰ（Ｄ−０）｜
【０３２６】
ＩＯＰ（Ｄ−ｔ）：被験化合物溶液投与ｔ時間後の被験化合物投与眼の眼圧
ＩＯＰ（Ｄ−０）：被験化合物投与眼の初期眼圧
【０３２７】
４）結果と考察
被験化合物として化合物４、化合物８−２、化合物１４−４、化合物１４−５、化合物１４−６、化合物１５、化合物１７、化合物２１−３、化合物２１−４および化合物２１−５を使用した場合の試験結果［最大眼圧下降幅（ｍｍＨｇ）］を表２に示す。表２から明らかなように本発明化合物は優れた眼圧下降作用を示した。すなわち、本発明化合物は、眼圧下降剤として有用であることが認められる。
【０３２８】
【表２】
尚、最大眼圧下降幅は、１０群２例の平均値を示す。また、化合物８−２および化合物２１−３を使用した場合の被験化合物投与濃度は１０−４Ｍとした。
【０３２９】
３．正常眼圧サルを用いた短期頻回点眼による眼圧下降作用試験
【０３３０】
１）被験化合物溶液の調製
被験化合物を水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ性水溶液に溶解した後、生理食塩水を加えて所定の濃度（３％）に希釈し、被験化合物溶液とした。
【０３３１】
２）投与方法および測定方法
（１）被験化合物溶液の投与直前に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール０．４％液）を実験動物（カニクイザル：雄性）の両眼に各々１滴点眼し、局所麻酔を施し、眼圧を測定した。また、この眼圧を初期眼圧とした。
（２）ピペットマンにより、被験化合物溶液２０μｌを実験動物の片眼に、５分間隔で３回点眼投与した。尚、もう一方の眼は無処置とした。
（３）被験化合物溶液の投与後、所定時間に圧平式眼圧計を用い、実験動物の両眼の眼圧を各々測定した。尚、各眼圧測定の直前に、０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール０．４％液）を両眼に各々１滴点眼し、局所麻酔を施した。
【０３３２】
３）眼圧下降幅の計算式
眼圧下降幅（ｍｍＨｇ）＝｜ＩＯＰ（Ｄ−ｔ）−ＩＯＰ（Ｄ−０）｜
【０３３３】
ＩＯＰ（Ｄ−ｔ）：被験化合物溶液投与ｔ時間後の被験化合物投与眼の眼圧
ＩＯＰ（Ｄ−０）：被験化合物投与眼の初期眼圧
【０３３４】
４）結果と考察
被験化合物として化合物１−１を用いた場合の試験結果［最大眼圧下降幅（ｍｍＨｇ）］を表３に示す。表３から明らかなように本発明化合物は優れた眼圧下降作用を示した。すなわち、本発明化合物は、眼圧下降剤として有用であることが認められる。
【０３３５】
【表３】
尚、最大眼圧下降幅は、１群４例の平均値を示す。
【０３３６】
４．正常眼圧麻酔下ネコを用いた前房内投与による眼圧下降作用試験
【０３３７】
１）被験化合物溶液の調製
被験化合物を水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ性水溶液に溶解した後、生理食塩水を加えて所定の濃度（１０−４Ｍ）に希釈し、被験化合物溶液とした。
【０３３８】
２）投与方法および測定方法
（１）ペントバルビタール・リンゲル混合液（１２．５μｇ／ｋｇ／分）を実験動物（ネコ：ヨーロピアン、雄性）に点滴投与（８時間）し、全身麻酔を施した。
（２）マイクロシリンジおよび３０Ｇ針により、被験化合物溶液２０μｌを実験動物の片眼に前房内投与した。尚、もう一方の眼は無処置とした。
（３）被験化合物の投与直前および被験化合物溶液の投与後、所定時間に圧平式眼圧計を用い、実験動物の両眼の眼圧を各々測定した。尚、各眼圧測定の直前に、０．１％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール０．４％液を希釈して使用）を両眼に各々１滴点眼し、局所麻酔を施した。また、被験化合物溶液の投与直前の眼圧を初期眼圧とした。
【０３３９】
３）眼圧下降幅の計算式
眼圧下降幅（ｍｍＨｇ）＝｜［ＩＯＰ（Ｄ−ｔ）−ＩＯＰ（Ｎ−ｔ）］−［ＩＯＰ（Ｄ−０）−ＩＯＰ（Ｎ−０）］｜
ＩＯＰ（Ｄ−ｔ）：被験化合物溶液投与ｔ時間後の被験化合物投与眼の眼圧
ＩＯＰ（Ｎ−ｔ）：被験化合物溶液投与ｔ時間後の無処置眼の眼圧
ＩＯＰ（Ｄ−０）：被験化合物溶液投与直前の被験化合物投与眼の初期眼圧
ＩＯＰ（Ｎ−０）：被験化合物溶液投与直前の無処置眼の眼圧
【０３４０】
４）結果と考察
被験化合物として化合物６−３、化合物７、化合物８−１、化合物８−２、化合物１６、化合物１７、化合物２１−２、化合物２１−３、化合物２２および化合物２３を使用した場合の試験結果［最大眼圧下降幅（ｍｍＨｇ）］を表４に示す。表４から明らかなように本発明化合物は優れた眼圧下降作用を示した。すなわち、本発明化合物は、眼圧下降剤として有用であることが認められる。
【０３４１】
【表４】
尚、最大眼圧下降幅は、１０群３〜５例の平均値を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用な新規桂皮酸関連化合物またはその塩に関する。その関連化合物は眼内の房水循環改善作用および眼圧下降作用を有し、眼圧が関与する疾患、例えば、緑内障、高眼圧症等の治療剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
眼内における房水循環は眼圧と密接な関係があり、この房水循環が阻害されると大きな眼圧変化がもたらされる。特に房水流出が妨げられると眼圧が上昇し、緑内障、高眼圧症等の眼圧が関与する疾患が引き起こされる。
通常、房水は血漿成分のろ過および能動輸送により産生され、その大部分は線維柱帯流出経路で眼球外に流出する。すなわち、薬剤等により線維柱帯における房水流出抵抗を減弱させることで、房水流出が亢進され、緑内障、高眼圧症等の眼圧が関与する疾患を治療することが可能となる。
例えば、線維柱帯からの房水流出を亢進する薬物として、ラトランキュリンＡ（ｌａｔｒｕｎｃｕｌｉｎ Ａ）等のアクチン重合阻害剤やＨ−７等のＭＬＣＫ （ｍｙｏｓｉｎ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ ｋｉｎａｓｅ）阻害剤、Ｙ−３９９８３等のＲｈｏキナーゼ阻害剤が知られている（特許文献１、特許文献２）。
一方、桂皮酸から誘導される化学構造を有する化合物を有効成分とする眼圧下降剤が特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６に開示されている。
【特許文献１】国際公開ＷＯ９７／３０７０１号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ００／０９１６２号パンフレット
【特許文献３】国際公開ＷＯ８６／０７２５９号パンフレット
【特許文献４】国際公開ＷＯ９９／６１４０３号パンフレット
【特許文献５】国際公開ＷＯ００／４１９９３号パンフレット
【特許文献６】特開２００１−２６２２号公開公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
【０００４】
新規桂皮酸関連化合物の合成研究およびその関連化合物の薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者等は、新たな化学構造を有する桂皮酸関連化合物の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。さらに、その関連化合物の薬理作用を研究した結果、その関連化合物は房水循環改善作用および眼圧下降作用を有し、眼圧が関与する疾患、例えば、緑内障、高眼圧症等の治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、下記一般式［Ｉ］〜［ＶＩ］で表される化合物またはその塩、それらを含む医薬組成物、および下記一般式［ＶＩＩ］〜［Ｘ］で表される化合物またはその塩を含む医薬組成物に関する（以下、特記なき限り、「下記一般式［Ｉ］〜［Ｘ］で表される化合物またはその塩」を「本発明化合物」とする）。また、その医薬用途における好ましい発明は房水循環改善剤に関する発明であり、特に好ましい発明は眼圧下降剤に関する発明である。
【０００６】
本発明は次のような特徴を有する。
【０００７】
（Ａ）一般式［Ｉ］で表される本発明化合物は、Ｘａに、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒａ５）−、−ＣＲａ６Ｒａ７、−ＳＯ２−等の種々の構造を導入したところに化学構造的特徴を有する。
【０００８】
【化１】
［式中、環Ａは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒａ１は水素原子、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される１または２個の基を示し；
Ｒａ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、および置換または無置換アルキル基から選択される２または３個の基を示し；
Ｒａ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒａ４はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘａは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒａ５）−、−ＣＲａ６Ｒａ７−、−ＮＲａ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒａ５は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒａ６およびＲａ７は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒａ６およびＲａ７は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒａ８は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｙａはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示し；
破線は単結合または二重結合を示す。以下、同じ。］
【０００９】
また、一般式［Ｉ］で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する化合物が、国際公開ＷＯ９９／６１４０３号パンフレットに開示されている。しかし、その開示化合物は、一般式［Ｉ］のＸａに相当する化学構造が単なるカルボニルであり、本発明化合物のような、Ｘａとして−Ｃ（＝Ｎ−Ｒａ５）−、−ＣＲａ６Ｒａ７−、−ＳＯ２−等の種々の特殊な化学構造を有する化合物についての開示は全くなされていない。
【００１０】
（Ｂ）一般式［ＩＩ］で表される本発明化合物は、Ｘｂおよびｅｘｏ−オレフィンを含む環とＢ環が縮合した化学構造であるところに化学構造的特徴を有する。
【化２】
［式中、環Ｂは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｂ１およびＲｂ２は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アルキル基を示し；
Ｒｂ３およびＲｂ４は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｂ５はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘｂは−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｂ６）−、−ＣＲｂ７Ｒｂ８−、−ＮＲｂ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒｂ６は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｂ７およびＲｂ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｂ７およびＲｂ８は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒｂ９は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｙｂはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示し；
ｎは０または１を示す。以下、同じ。］
【００１１】
また、一般式［ＩＩ］で表される本発明化合物のように、桂皮酸関連構造とｅｘｏ−オレフィンを有するシクロ環構造を併せもつ化合物は、文献未知の化合物であり、かつ、その用途も知られていない。
【００１２】
（Ｃ）一般式［ＩＩＩ］で表される本発明化合物は、Ｘｃを介してオキシラン環を導入したところに化学構造的特徴を有する。
【化３】
［式中、環Ｃは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｃ１およびＲｃ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｃ３はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘｃは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｃ４）−、−ＣＲｃ５Ｒｃ６−、−ＮＲｃ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒｃ４は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｃ５およびＲｃ６は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｃ５およびＲｃ６は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒｃ７は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｙｃはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す。以下、同じ。］
【００１３】
また、一般式［ＩＩＩ］で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する化合物が、特開平０８−５０１１００公開公報に開示されている。しかし、その開示化合物の製造例はなく、また、その用途も除草剤であり、具体的な開示はなされていない。
【００１４】
（Ｄ）一般式［ＩＶ］で表される本発明化合物は、末端のベンゼン環にＲｄ１−カルボニル基を導入した点に化学構造的特徴を有する。
【化４】
［式中、環Ｄは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｄ１は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｒｄ２およびＲｄ５は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｄ３およびＲｄ４は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アルキル基を示し；
Ｒｄ６はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｙｄはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基をを示す。以下、同じ。］
【００１５】
また、一般式［ＩＶ］で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する化合物が、国際公開ＷＯ９９／６１４０３号パンフレットに開示されている。しかし、一般式［ＩＶ］の末端のベンゼン環に、置換基としてＲｄ１−カルボニルのような特殊な化学構造を導入した化合物に関する開示は全くなされていない。
【００１６】
（Ｅ）一般式［Ｖ］で表される本発明化合物は、複素六員環であるＥ環とα，β−不飽和カルボニル構造が同時に存在するところに化学構造的特徴を有する。
【化５】
［式中、環Ｅは複素六員環を示し；
Ｒｅ１は水素原子、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｒｅ２およびＲｅ３は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アルキル基を示し；
Ｒｅ４は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｅ５はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｙｅはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す。以下、同じ。］
【００１７】
また、一般式［Ｖ］で表される本発明化合物のように、桂皮酸関連構造のベンゼン環部分（Ｅ環部分）をピペリジン環のような複素六員環に変換したような化合物は文献未知の化合物であり、その用途も全く知られていない。
【００１８】
（Ｆ）一般式［ＶＩ］で表される本発明化合物は、複素環基であるＲｆ５とα，β−不飽和カルボニル構造が同時に存在するところに化学構造的特徴を有する。
【化６】
［式中、環Ｆは炭化水素六員環を示し；
Ｒｆ１は水素原子、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｒｆ２およびＲｆ３は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アルキル基を示し；
Ｒｆ４は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、および置換若しくは無置換アリール基から選択される１または複数の基を示し；
Ｒｆ５は置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｙｆはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す。以下、同じ。］
【００１９】
また、一般式［ＶＩ］で表される本発明化合物のように、桂皮酸関連構造の末端カルボニル部分（Ｒｆ５部分）をモルホリン環のような複素環基に変換したような化合物は文献未知の化合物であり、その用途も全く知られていない。
【００２０】
（Ｇ）ＸｇとＺｇを含む環、と環Ｇが縮合した化学構造を有する一般式［ＶＩＩ］で表される本発明化合物が、医薬として有用であることを見出したところに本発明の特徴がある。
【化７】
［式中、環Ｇは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｇ１およびＲｇ２は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｇ３はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘｇは−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｇ４）−、−ＣＲｇ５Ｒｇ６−、−ＮＲｇ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒｇ４は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｇ５およびＲｇ６は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｇ５およびＲ６は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒｇ７は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｙｇはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示し；
Ｚｇは−Ｓ−または−Ｏ−を示し；
破線は単結合または二重結合を示す。以下、同じ。］
【００２１】
また、一般式［ＶＩＩ］で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する化合物が、Ｊ．Ｉｎｓ．Ｃｈｅｍ．，（１９７４），４６，Ｐｔ．３，６１−６５に開示されている。しかし、その開示は、イソフラボン構造を有する化合物の合成方法に関するものであり、その医薬用途、房水循環改善作用、および眼圧下降作用については全く開示されていない。
【００２２】
（Ｈ）Ｘｈを介してアミノ基が結合した化学構造を有する一般式［ＶＩＩＩ］で表される本発明化合物が、医薬として有用であることを見出したところに本発明の特徴がある。
【化８】
［式中、環Ｈは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｈ１およびＲｈ２は同一または異なって、水素原子、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｒｈ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｈ４はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘｈは−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｈ５）−、−ＣＲｈ６Ｒｈ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒｈ５は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｈ６およびＲｈ７は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｈ６およびＲｈ７は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｙｈはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す。以下、同じ。］
【００２３】
また、一般式［ＶＩＩＩ］で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する化合物が、ヨーロッパ公開特許公報ＥＰ５６００８０に開示されている。しかし、その開示は、トナー電化制御剤に関するものであり、その医薬用途、房水循環改善作用、および眼圧下降作用については全く開示されていない。
【００２４】
（Ｉ）Ｘｉを介してベンゼン環と結合した、一般式［ＩＸ］で表される本発明化合物が、医薬として有用であることを見出したところに本発明の特徴がある。
【化９】
［式中、環Ｉは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｉ１およびＲｉ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｉ３はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘｉは−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｉ４）−、−ＣＲｉ５Ｒｉ６−、−ＮＲｉ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒｉ４は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｉ５およびＲｉ６は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｉ５およびＲｉ６は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒｉ７は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｙｉはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す。以下、同じ。］
【００２５】
また、一般式［ＩＸ］で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する化合物が、特開２００１−２７８８８６公開公報に開示されている。しかし、その開示は、ベンゾオキサジン誘導体を合成するための合成中間体としての開示であり、その医薬用途、房水循環改善作用、および眼圧下降作用については全く開示されていない。
【００２６】
（Ｊ）環Ｊと、ＹｊとＺｊを含む環とが縮合した、一般式［Ｘ］で表される本発明化合物が、医薬として有用であることを見出ところに本発明の特徴がある。
【化１０】
［式中、環Ｊは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｊ１は水素原子、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される１または２個の基を示し；
Ｒｊ２は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、および置換または無置換アルキル基から選択される２または３個の基を示し；
Ｒｊ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される１または複数の基を示し；
Ｒｊ４はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
ＸｊおよびＹｊは同一または異なって、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｊ５）−、−ＣＲｊ６Ｒｊ７−、−ＮＲｊ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｚｊは−Ｏ−または−Ｓ−を示し；
Ｒｊ５は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｊ６およびＲｊ７は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｊ６およびＲｊ７は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒｊ８は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
破線は単結合または二重結合を示す。以下、同じ。］
【００２７】
また、一般式［Ｘ］で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する化合物が、国際公開ＷＯ９８／２７０８０号パンフレットに開示されている。しかし、その用途は、農薬に関するものであり、その医薬用途、房水循環改善作用、および眼圧下降作用については全く開示されていない。
【発明の効果】
【００２８】
本発明は、医薬として有用な桂皮酸関連化合物を提供する。本発明に係る化合物は優れた房水循環改善作用および眼圧下降作用を有し、眼圧が関与する疾患、例えば、緑内障、高眼圧症等の治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
前記で規定した各基について、以下に詳しく説明する。
【００３０】
炭化水素六員環とは、単環式芳香族炭化水素六員環および単環式非芳香族炭化水素六員環を示す。単環式芳香族炭化水素六員環の具体例としてベンゼン環が、単環式非芳香族炭化水素六員環の具体例としてシクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環、シクロヘキサン環等が挙げられる。
【００３１】
複素六員環とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１から４個のヘテロ原子を環内に有する単環式芳香族複素六員環および単環式非芳香族複素六員環を示す。
【００３２】
単環式芳香族複素六員環の具体例として、窒素原子を環内に有するピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環、テトラジン環等が挙げられ、単環式非芳香族複素六員環の具体例として、窒素原子を環内に有するピペリジン環、ピペラジン環等が、酸素原子を環内に有するピラン環、テトラヒドロピラン環等が、硫黄原子を環内に有するチオピラン環、テトラヒドロチオピラン環等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するモルホリン環等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチオモルホリン環等が挙げられる。
【００３３】
アルキルとは、炭素原子数が１〜６個の直鎖または分枝のアルキルを示す。具体例としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル等が挙げられる。
【００３４】
アリールとは、炭素原子数が６〜１４個の単環式または２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素を示す。単環式芳香族炭化水素の具体例としてフェニルが、縮合多環式芳香族炭化水素の具体例としてナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
【００３５】
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
【００３６】
アルコキシとは、炭素原子数が１〜６個の直鎖または分枝のアルコキシを示す。具体例としてメトキシル、エトキシル、ｎ−プロポキシル、ｎ−ブトキシル、ｎ−ペントキシル、ｎ−ヘキシルオキシル、イソプロポキシル、イソブトキシル、ｓｅｃ−ブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソペントキシル等が挙げられる。
【００３７】
アリールオキシとは、炭素原子数が６〜１４個の単環式または２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素オキシを示す。単環式芳香族炭化水素オキシの具体例としてフェノキシが、縮合多環式芳香族炭化水素の具体例としてナフチルオキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ等が挙げられる。
【００３８】
複素環とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に有する飽和あるいは不飽和の単環式または２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環を示す。
【００３９】
飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン等が、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン、モルホリン等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、チオモルホリン等が挙げられる。
【００４０】
また、それらの飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してテトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等の２環式または３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００４１】
不飽和の単環式複素環の具体例としては、窒素原子を環内に有するピリジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアジン等が、酸素原子を環内に有するフラン等が、硫黄原子を環内に有するチオフェン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾール等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾール等が挙げられる。
【００４２】
また、それらの不飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フェナントリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール等の２環式または３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００４３】
アルキレンとは、炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のアルキレンを示す。具体例としてメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、プロピレン、２−メチルトリメチレン等が挙げられる。
【００４４】
アルケニレンとは、炭素原子数が２〜６個の直鎖または分枝のアルケニレンを示す。具体例として、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、プロピレン、２−メチルトリメチレン等中に２重結合を１個または２個含んだものが挙げられる。
【００４５】
カルボキシ基のエステルとは、カルボキシとアルキルアルコール、アリールアルコール等とから形成されるエステルを示す。アルキルアルコールの具体例として、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等が、アリールアルコールの具体例として、フェノール、ナフトール、アントロール、クレゾール、キシレノール等が挙げられる。
【００４６】
カルボキシ基のアミドとは、カルボキシとアルキルアミン、アリールアミン等とから形成されるアミドを示す。アルキルアミンの具体例として、メチルアミン、エチルアミン、エチルメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ベンジルアミン等が、アリールアミンの具体例として、アニリン、ナフチルアミン、ジフェニルアミン、エチルフェニルアミン、アニシジン、トルイジン等が挙げられる。
【００４７】
置換アルキルとは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シクロアルキル基およびアリール基から選択される１または複数の基を置換基として有するアルキルを示す。
【００４８】
置換アリールとは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基およびアリール基から選択される１または複数の基を置換基として有するアリールを示す。
【００４９】
置換アルコキシとは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シクロアルキル基およびアリール基から選択される１または複数の基を置換基として有するアルコキシを示す。
【００５０】
置換アリールオキシとは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基およびアリール基から選択される１または複数の基を置換基として有するアリールオキシを示す。
【００５１】
置換複素環とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基およびアリール基から選択される１または複数の基を置換基として有する複素環を示す。
【００５２】
置換アミノとは、アルキル基およびアリール基から選択される１または複数の基を置換基として有するアミノを示す。
【００５３】
本発明化合物が、遊離のヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基を置換基として有する場合、それらの置換基は保護基で保護されていてもよい。また、複素環基が窒素原子を有する場合も、該窒素原子は保護基で保護されていてもよい。
【００５４】
ヒドロキシ基の保護基とは、メチル基、メトキシメチル基、ベンジル基等の置換若しくは無置換アルキル基；アリル等の無置換アルケニル基；３−ブロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換若しくは無置換複素環基；アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニル基等の置換または無置換アルキル、アルケニル若しくはアリールオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基；等の保護基として汎用されるものを示す。
【００５５】
アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基または複素環基が窒素原子を環内に有する場合における窒素原子の保護基とは、アリル基等の無置換アルケニル基；ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ピコリノイル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基；メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェノキシカルボニル基等の置換または無置換アルキル若しくはアリールオキシカルボニル基；メチルスルホニル基、ベンジルスルホニル基、フェニルスルホニル基、トリルスルホニル基、２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル基等の置換または無置換アルキル若しくはアリールスルホニル基；等の保護基として汎用されるものを示す。
【００５６】
本発明化合物における『塩』とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミンなどアミンとの塩等が挙げられる。
【００５７】
特許請求の範囲および明細書の全体に亘り、「２個の基」とは「同一若しくは異なる２個の原子若しくは基」を、「３個の基」とは「同一若しくは異なる３個の原子若しくは基」を、そして「複数の基」とは「同一若しくは異なる複数の原子若しくは基」をそれぞれ意味する。
【００５８】
本発明化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。また、本発明化合物は水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００５９】
さらに、本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの化合物も本発明に含まれる。
【００６０】
以下、（Ａ１）〜（Ｊ６）に本発明化合物の好ましい化学構造を記す。
【００６１】
（Ａ１）一般式［Ｉ］で表される本発明化合物の好ましい例として、下記ａ（ｉ）またはａ（ｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ａ（ｉ）：一般式［Ｉ］において環Ａがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環である化合物。環Ａがベンゼン環である化合物がより好ましい。
ａ（ｉｉ）：一般式［Ｉ］において環Ａがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環である化合物。
【００６２】
（Ａ２）一般式［Ｉ］で表される本発明化合物のより好ましい例として、前記ａ（ｉ）またはａ（ｉｉ）の規定を満足し、かつ、下記ａ（ｉｉｉ）、ａ（ｉｖ）またはａ（ｖ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ａ（ｉｉｉ）：一般式［Ｉ］においてＸａが−Ｃ（＝Ｎ−Ｒａ５）−である化合物。該−Ｃ（＝Ｎ−Ｒａ５）−のＲａ５がヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アリールオキシ基である化合物がより好ましく、Ｒａ５がヒドロキシ基、または無置換アルコキシ基である化合物が特に好ましい。
ａ（ｉｖ）：一般式［Ｉ］においてＸａが−ＣＲａ６Ｒａ７−である化合物。該−ＣＲａ６Ｒａ７−のＲａ６およびＲａ７が同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基である化合物がより好ましく、Ｒａ６およびＲａ７が同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、無置換アルコキシ基である化合物が特に好ましい。
ａ（ｖ）：一般式［Ｉ］においてＸａが−ＳＯ２−である化合物。
【００６３】
（Ａ３）一般式［Ｉ］で表される本発明化合物のさらに好ましい例として、前記ａ（ｉ）〜ａ（ｉｉ）の規定および前記ａ（ｉｉｉ）〜ａ（ｖ）を満足し、かつ、ａ（ｖｉ）またはａ（ｖｉｉ）を満足する化合物が挙げられる。
ａ（ｖｉ）：破線が単結合である化合物。
ａ（ｖｉｉ）：破線が二重結合である化合物。
【００６４】
（Ａ４）一般式［Ｉ］で表される本発明化合物における個々の置換基の好ましい例は、下記ａ（ｖｉｉｉ）〜ａ（ｘｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ａ（ｖｉｉｉ）：Ｒａ１が水素原子、無置換アルキル基および無置換アリール基から選択される１または同一若しくは異なる２個の基であり；
ａ（ｉｘ）：Ｒａ２が水素原子およびヒドロキシ基から選択される同一若しくは異なる２または３個の基であり；
ａ（ｘ）：Ｒａ３が水素原子およびハロゲン原子から選択される１または複数の基であり；
ａ（ｘｉ）：Ｒａ４がカルボキシ基若しくはそのエステル、または置換アミノ基であり；
ａ（ｘｉｉ）：Ｙａが−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基である。
無論、上記ａ（ｖｉｉｉ）〜ａ（ｘｉｉ）で定義された選択肢は任意に組み合わせることができる。
【００６５】
（Ａ５）一般式［Ｉ］で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化合物例を以下に示す。
【００６６】
・４−（１−メトキシイミノ−２−フェニルアリル）桂皮酸
【化１１】
・４−（１−イソプロピルオキシイミノ−２−フェニルアリル）桂皮酸
【化１２】
・１−［４−［（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−プロペニル］フェニル］−１−メトキシイミノ−２−フェニル−２−プロペン
【化１３】
・４−（１−メトキシイミノ−２−フェニルアリル）桂皮酸メチル
【化１４】
・２−［２，３−ジクロロ−４−［２−エチル−１−（メトキシイミノ）アリル］フェノキシ］酢酸メチル
【化１５】
・２−［２，３−ジクロロ−４−［２−エチル−１−（ヒドロキシイミノ）アリル］フェノキシ］酢酸
【化１６】
・２−［２，３−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシイミノ−２−メチルブチル）フェノキシ］酢酸
【化１７】
・２−［２，３−ジクロロ−４−［２−エチル−１−（メトキシイミノ）アリル］フェノキシ］酢酸
【化１８】
・４−（１−フェニルビニルスルホニル）桂皮酸エチル
【化１９】
・４−（１−フェニルビニルスルホニル）桂皮酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０】
・４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルスルホニル）桂皮酸
【化２１】
・４−（１−フェニルビニルスルホニル）桂皮酸
【化２２】
・４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸
【化２３】
・２−［２，３−ジクロロ−４−（２−エチル−１−ヒドロキシアリル）フェノキシ］酢酸
【化２４】
・２−［２，３−ジクロロ−４−（２−エチル−１−ヒドロキシアリル）フェノキシ］酢酸エチル
【化２５】
・２−［２，３−ジクロロ−４−（２−エチル−１−ヒドロキシアリル）フェノキシ］酢酸メチル
【化２６】
・４−（１−アセトキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸
【化２７】
・４−（１−メトキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸
【化２８】
・２−［２，３−ジクロロ−４−（１−ヒドロキ−２−メチルブチル）フェノキシ］酢酸メチル
【化２９】
・２−［４−（１−クロロ−２−メチルブチル）−２，３−ジクロロフェノキシ］酢酸メチル
【化３０】
【００６７】
（Ｂ１）一般式［ＩＩ］で表される本発明化合物の好ましい例として、下記ｂ（ｉ）〜ｂ（ｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｂ（ｉ）：一般式［ＩＩ］において環Ｂがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環である化合物。環Ｂがベンゼン環である化合物がより好ましい。
ｂ（ｉｉ）：一般式［ＩＩ］において環Ｂがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環である化合物。
【００６８】
（Ｂ２）一般式［ＩＩ］で表される本発明化合物のより好ましい例として、前記ｂ（ｉ）またはｂ（ｉｉ）の規定を満足し、かつ、下記ｂ（ｉｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｂ（ｉｉｉ）：一般式［ＩＩ］においてＸｂが−ＣＯ−である化合物。
【００６９】
（Ｂ３）一般式［ＩＩ］で表される本発明化合物における個々の置換基の好ましい例は、下記ｂ（ｉｖ）〜ｂ（ｖｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｂ（ｉｖ）：Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３およびＲｂ４が水素原子である化合物。
ｂ（ｖ）：Ｒｂ５がカルボキシ基またはそのエステルである化合物。
ｂ（ｖｉ）：Ｙｂがアルケニレン基である化合物。
無論、上記ｂ（ｉｖ）〜ｂ（ｖｉ）で定義された選択肢は任意に組み合わせることができる。
【００７０】
（Ｂ４）一般式［ＩＩ］で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化合物例を以下に示す。
【００７１】
・（Ｅ）−３−（２−メチレン−１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸メチル
【化３１】
・（Ｅ）−３−（２−メチレン１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸
【化３２】
・（Ｅ）−３−（２−メチレン−１−オキソテトラロン−６−イル）アクリル酸
【化３３】
【００７２】
（Ｃ１）一般式［ＩＩＩ］で表される本発明化合物の好ましい例として、下記ｃ（ｉ）〜ｃ（ｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｃ（ｉ）：一般式［ＩＩＩ］において環Ｃがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環である化合物。環Ｃがベンゼン環である化合物がより好ましい。
ｃ（ｉｉ）：一般式［ＩＩＩ］において環Ｃがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環である化合物。
【００７３】
（Ｃ２）一般式［ＩＩＩ］で表される本発明化合物のより好ましい例として、前記ｃ（ｉ）またはｃ（ｉｉ）の規定を満足し、かつ、下記ｃ（ｉｉｉ）またはｃ（ｉｖ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｃ（ｉｉｉ）：一般式「ＩＩＩ］においてＸｃが−ＣＯ−である化合物。
ａ（ｉｖ）：一般式［ＩＩＩ］においてＸｃが−ＣＲｃ５Ｒｃ６−である化合物。該−ＣＲｃ５Ｒｃ６−のＲｃ５およびＲｃ６が同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アリールオキシ基である化合物がより好ましく、Ｒｃ５およびＲｃ６が同一または異なって水素原子、ヒドロキシ基、無置換アルコキシ基である化合物が特に好ましい。
【００７４】
（Ｃ３）一般式［ＩＩＩ］で表される本発明化合物における個々の置換基の好ましい例は、下記ｃ（ｖ）〜ｃ（ｖｉｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｃ（ｖ）：Ｒｃ１が無置換アリール基である化合物。
ｃ（ｖｉ）：Ｒｃ２が水素原子である化合物。
ｃ（ｖｉｉ）：Ｒｃ３がカルボキシ基である化合物。
ｃ（ｖｉｉｉ）：Ｙｃアルケニレン基である化合物。
無論、上記ｃ（ｖ）〜ｃ（ｖｉｉｉ）で定義された選択肢は任意に組み合わせることができる。
【００７５】
（Ｃ４）一般式［ＩＩＩ］で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化合物例を以下に示す。
【００７６】
・４−（２−フェニル−２−オキシラニルカルボニル）桂皮酸
【化３４】
・４−メトキシ（２−フェニル−２−オキシラニル）メチル桂皮酸
【化３５】
【００７７】
（Ｄ１）一般式［ＩＶ］で表される本発明化合物の好ましい例として、下記ｄ（ｉ）〜ｄ（ｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｄ（ｉ）：一般式［ＩＶ］において環Ｄがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環である化合物。環Ｄがベンゼン環である化合物がより好ましい。
ｄ（ｉｉ）：一般式［ＩＶ］において環Ｄがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環である化合物。
【００７８】
（Ｄ２）一般式［ＩＶ］で表される本発明化合物における個々の置換基の好ましい例は、下記ｄ（ｉｉｉ）〜ｄ（ｖｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｄ（ｉｉｉ）：Ｒｄ１がヒドロキシ基または無置換アリール基である化合物。
ｄ（ｉｖ）：Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｄ４およびＲｄ５が水素原子である化合物。
ｄ（ｖ）：Ｒｄ６がカルボキシ基である化合物。
ｄ（ｖｉ）：Ｙｄがアルケニレン基である化合物。
無論、上記ｄ（ｉｉｉ）〜ｄ（ｖｉ）で定義された選択肢は任意に組み合わせることができる
【００７９】
（Ｄ３）一般式［ＩＶ］で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化合物例を以下に示す。
【００８０】
・４−［２−（４−ベンゾイルフェニル）アクリロイル］桂皮酸
【化３６】
・４−［２−（４−カルボキシフェニル）アクリロイル］桂皮酸
【化３７】
【００８１】
（Ｅ１）一般式［Ｖ］で表される本発明化合物の好ましい例として、下記ｅ（ｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｅ（ｉ）：一般式［Ｖ］において環Ｅがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環である化合物。環Ｅがピペリジン環である化合物がより好ましい。
【００８２】
（Ｅ２）一般式［Ｖ］で表される本発明化合物における個々の置換基の好ましい例は、下記ｄ（ｉｉ）〜ｄ（ｖ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
【００８３】
ｅ（ｉｉ）：Ｒｅ１が無置換アリール基である化合物。
ｅ（ｉｉｉ）：Ｒｅ２、Ｒｅ３およびＲｅ４が水素原子である化合物。
ｅ（ｉｖ）：Ｒｅ５がカルボキシ基またはそのエステルである化合物。
ｅ（ｖ）：Ｙｅがアルケニレン基である化合物。
無論、上記ｄ（ｉｉ）〜ｄ（ｖ）で定義された選択肢は任意に組み合わせることができる。
【００８４】
（Ｅ３）一般式［Ｖ］で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化合物例を以下に示す。
【００８５】
・（Ｅ）−３−［１−（２−フェニルアクリロイル）−４−ピペリジル］アクリル酸エチル
【化３８】
・（Ｅ）−３−［１−（２−フェニルアクリロイル）−４−ピペリジル］アクリル酸
【化３９】
【００８６】
（Ｆ１）一般式［ＶＩ］で表される本発明化合物の好ましい例として、下記ｆ（ｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｆ（ｉ）：一般式［ＶＩ］において環Ｆがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環である化合物。環Ｆがベンゼン環である化合物がより好ましい。
【００８７】
（Ｆ２）一般式［ＶＩ］で表される本発明化合物における個々の置換基の好ましい例は、下記ｆ（ｉｉ）〜ｆ（ｖ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｆ（ｉｉ）：Ｒｆ１が無置換アリール基である化合物。
ｆ（ｉｉｉ）：Ｒｆ２、Ｒｆ３およびＲｆ４が水素原子である化合物。
ｆ（ｉｖ）：Ｒｆ５がモルホリン環またはピペラジン環である化合物。
ｆ（ｖ）＝Ｙｆがアルケニレン基である化合物。
無論、上記ｆ（ｉｉ）〜ｄ（ｖ）で定義された選択肢は任意に組み合わせることができる。
【００８８】
（Ｆ３）一般式［ＶＩ］で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化合物例を以下に示す。
【００８９】
・１−［４−［（Ｅ）−３−モルホリノ−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−２−プロペン−１−オン
【化４０】
・１−［４−［（Ｅ）−３−（４−メチルピペラジノ）−１−プロペニル］フェニル］２−フェニル−２−プロペン−１−オン
【化４１】
【００９０】
（Ｇ１）一般式［ＶＩＩ］で表される本発明化合物の好ましい例として、下記ｇ（ｉ）〜ｇ（ｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｇ（ｉ）：一般式［ＶＩＩ］において環Ｇがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環である化合物。環Ｇがベンゼン環である化合物がより好ましい。
ｇ（ｉｉ）：一般式［ＶＩＩ］において環Ｇがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環である化合物。
【００９１】
（Ｇ２）一般式［ＶＩＩ］で表される本発明化合物のより好ましい例として、前記ｇ（ｉ）またはｇ（ｉｉ）の規定を満足し、かつ、下記ｇ（ｉｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｇ（ｉｉｉ）：一般式［ＶＩＩ］においてＸｇが−ＣＯ−である化合物。
【００９２】
（Ｇ３）一般式［ＶＩＩ］で表される本発明化合物における個々の置換基の好ましい例は、下記ｇ（ｉｖ）〜ｇ（ｖｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｇ（ｉｖ）：Ｒｇ１およびＲｇ２が同一または異なって、水素原子および無置換アリール基から選択される１または複数の基である化合物。
ｇ（ｖ）：Ｒｇ３がカルボキシ基またはそのエステルである化合物。
ｇ（ｖｉ）：Ｙｇがアルケニレン基である化合物。
【００９３】
無論、上記ｇ（ｉｖ）〜ｇ（ｖｉ）で定義された選択肢は任意に組み合わせることができる。
【００９４】
（Ｇ４）一般式［ＶＩＩ］で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化合物例を以下に示す。
【００９５】
・（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−７−イル）アクリル酸
【化４２】
・（Ｅ）−３−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−チオクロメン−７−イル）アクリル酸
【化４３】
・（Ｅ）−３−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イル）アクリル酸
【化４４】
・（Ｅ）−３−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イル）アクリル酸メチル
【化４５】
【００９６】
（Ｈ１）一般式［ＶＩＩＩ］で表される本発明化合物の好ましい例として、下記ｈ（ｉ）〜ｈ（ｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｈ（ｉ）：一般式［ＶＩＩＩ］において環Ｈがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環である化合物。環Ｈがベンゼン環である化合物がより好ましい。
ｈ（ｉｉ）：一般式［ＶＩＩＩ］において環Ｈがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環である化合物。
【００９７】
（Ｈ２）一般式［ＶＩＩＩ］で表される本発明化合物のより好ましい例として、前記ｈ（ｉ）またはｈ（ｉｉ）の規定を満足し、かつ、下記ｈ（ｉｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｈ（ｉｉｉ）：一般式［ＶＩＩＩ］においてＸｈが−ＣＯ−である化合物。
【００９８】
（Ｈ３）一般式［ＶＩＩＩ］で表される本発明化合物における個々の置換基の好ましい例は、下記ｈ（ｉｖ）〜ｈ（ｖｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｈ（ｉｖ）：Ｒｈ１およびＲｈ２が同一または異なって、水素原子、置換若しくは無置換アルキル基、無置換アリール基または無置換複素環基である化合物。
ｈ（ｖ）：Ｒｈ３が水素原子である化合物。
ｈ（ｖｉ）：Ｒｈ４がカルボキシ基またはそのエステルである化合物。
ｈ（ｖｉｉ）：Ｙｈが−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基である化合物。
無論、上記ｈ（ｉｖ）〜ｈ（ｖｉｉ）で定義された選択肢は任意に組み合わせることができる。
【００９９】
（Ｈ４）一般式［ＶＩＩＩ］で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化合物例を以下に示す。
【０１００】
・４−フェニルカルバモイル桂皮酸エチル
【化４６】
・４−メチル（フェニル）カルバモイル桂皮酸エチル
【化４７】
・４−（４−ピリジル）カルバモイル桂皮酸エチル
【化４８】
・４−フェニルカルバモイル桂皮酸
【化４９】
・４−メチル（フェニル）カルバモイル桂皮酸
【化５０】
・４−（４−ピリジル）カルバモイル桂皮酸
【化５１】
・４−ベンジルカルバモイル桂皮酸
【化５２】
・４−ベンジルカルバモイル桂皮酸エチル
【化５３】
・４−メチル（４−ピリジル）カルバモイル桂皮酸エチル
【化５４】
【０１０１】
（Ｉ１）一般式［ＩＸ］で表される本発明化合物の好ましい例として、下記ｉ（ｉ）〜ｉ（ｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｉ（ｉ）：一般式［ＩＸ］において環Ｉがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環である化合物。環Ｉがベンゼン環である化合物がより好ましい。
ｉ（ｉｉ）：一般式［ＩＸ］において環Ｉがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環である化合物。
【０１０２】
（Ｉ２）一般式［ＩＸ］で表される本発明化合物のより好ましい例として、前記ｉ（ｉ）またはｉ（ｉｉ）の規定を満足し、かつ、下記ｉ（ｉｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｉ（ｉｉｉ）：一般式［ＩＸ］においてＸｉが−ＣＯ−である化合物。
【０１０３】
（Ｉ３）一般式［ＩＸ］で表される本発明化合物における個々の置換基の好ましい例は、下記ｉ（ｉｖ）〜ｉ（ｖｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｉ（ｉｖ）：Ｒｉ１およびＲｉ２が同一または異なって、水素原子およびハロゲン原子から選択される１または複数の基である化合物。
ｉ（ｖ）：Ｒｉ３がカルボキシ基またはそのエステルである化合物。
ｉ（ｖｉ）：Ｙｉがアルケニレン基である化合物。
無論、上記ｉ（ｉｖ）〜ｉ（ｖｉ）で定義された選択肢は任意に組み合わせることができる
【０１０４】
（Ｉ４）一般式［ＩＸ］で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化合物例を以下に示す。
【０１０５】
・４−（２，６−ジクロロベンゾイル）桂皮酸
【化５５】
・４−（２，６−ジクロロベンゾイル）桂皮酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５６】
【０１０６】
（Ｊ１）一般式［Ｘ］で表される本発明化合物の好ましい例として、下記ｊ（ｉ）〜ｊ（ｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｊ（ｉ）：一般式［Ｘ］において環Ｊがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環である化合物。環Ｊがベンゼン環である化合物がより好ましい。
ｊ（ｉｉ）：一般式［Ｘ］において環Ｊがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環である化合物。
【０１０７】
（Ｊ２）一般式［Ｘ］で表される本発明化合物のより好ましい例として、前記ｊ（ｉ）またはｊ（ｉｉ）の規定を満足し、かつ、下記ｊ（ｉｉｉ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｊ（ｉｉｉ）：一般式［Ｘ］においてＸｊが−ＣＯ−である化合物。
【０１０８】
（Ｊ３）一般式［Ｘ］で表される本発明化合物のより好ましい例として、前記ｊ（ｉ）またはｊ（ｉｉ）の規定および前記ｊ（ｉｉｉ）の規定を満足し、かつ、下記ｉ（ｉｖ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｊ（ｉｖ）：一般式［Ｘ］においてＹｊが−ＣＯ−である化合物。
【０１０９】
（Ｊ４）一般式［Ｘ］で表される本発明化合物のより好ましい例として、前記ｊ（ｉ）またはｊ（ｉｉ）の規定、ｊ（ｉｉｉ）の規定およびｊ（ｉｖ）の規定を満足し、かつ、下記ｉ（ｖ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｊ（ｖ）：一般式［Ｘ］においてＺｊが−Ｏ−である化合物。
【０１１０】
（Ｊ５）一般式［Ｘ］で表される本発明化合物における個々の置換基の好ましい例は、下記ｊ（ｖｉ）〜ｊ（ｉｘ）の規定を満足する化合物が挙げられる。
ｊ（ｖｉ）：Ｒｊ１が無置換アルキル基である化合物。
ｊ（ｖｉｉ）：Ｒｊ２およびＲｊ３が水素原子である化合物。
ｊ（ｖｉｉｉ）：Ｒｊ４がカルボキシ基である化合物。
ｊ（ｉｘ）：破線が二重結合である化合物。
無論、上記ｊ（ｖｉ）〜ｊ（ｉｘ）で定義された選択肢は任意に組み合わせることができる。
【０１１１】
（Ｊ６）一般式［Ｘ］で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化合物例を以下に示す。
【０１１２】
・６−（２−メチレンブチリル）−４−オキソ−４Ｈ−２−クロメンカルボン酸
【化５７】
【０１１３】
本発明化合物の代表的な製造方法を以下に示す。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例の項］で詳細に説明する。また、以下に示す製造方法は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明のすべての製造方法を示すものではない。
【０１１４】
さらに、下記の製造方法中でＨａｌはハロゲン原子を、ＯＴｆはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示す。
【０１１５】
本発明化合物［ａ１−Ｉ］（Ｘａ：−Ｃ（＝Ｎ−Ｒａ５）−）は、合成経路１に従い合成することができる。すなわち、ケトン［ａ１−ＩＩ］とアミン［ａ１−ＩＩＩ］を脱水縮合することにより本発明化合物［ａ１−Ｉ］を得ることができる。
【０１１６】
合成経路１
【化５８】
本発明化合物［ａ２−Ｉ］（Ｘａ：−ＣＲａ６Ｒａ７−）は、合成経路２に従い合成することができる。すなわち、ケトン［ａ２−ＩＩ］（［ａ１−ＩＩ］）を水素化ホウ素ナトリウムなどと反応させることにより本発明化合物［ａ２−Ｉ］を得ることができる。
【０１１７】
合成経路２
【化５９】
【０１１８】
本発明化合物［ａ３−Ｉ］（Ｘａ：−ＳＯ２−、破線：二重結合）は、合成経路３に従い合成することができる。すなわち、チオール［ａ３−ＩＩ］とハロゲン化アルキル［ａ３−ＩＩＩ］からチオエーテル［ａ３−ＩＶ］を合成し、ｍ−クロロ過安息酸などの酸化剤により、チオエーテル［ａ３−ＩＶ］の硫黄原子を酸化することでスルホン［ａ３−Ｖ］を得る。このスルホン［ａ３−Ｖ］を炭酸カリウムなどの塩基存在下、アルデヒドなどのカルボニル化合物（例えば、ホルムアルデヒド）と縮合させることにより本発明化合物［ａ３−Ｉ］を得ることができる。
【０１１９】
合成経路３
【化６０】
【０１２０】
本発明化合物［ｂ−Ｉ］（Ｘｂ：−ＣＯ−、Ｙｂ：−ＣＨ＝ＣＨ−）は、合成経路４に従い合成することができる。すなわち、ハロゲン化物またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル［ｂ−ＩＩ］をパラジウムなどの触媒存在下、オレフィン［ｂ−ＩＩＩ］と反応させることで化合物［ｂ−ＩＶ］を得る。この化合物［ｂ−ＩＶ］をジメチルアミンなどの塩基存在下、アルデヒドなどのカルボニル化合物（例えば、ホルムアルデヒド）と縮合させることにより本発明化合物［ｂ−Ｉ］を得ることができる。
【０１２１】
合成経路４
【化６１】
【０１２２】
本発明化合物［ｃ１−Ｉ］（Ｘｃ：−ＣＯ−、Ｒｃ１：Ｘｃのα位）は、合成経路５に従い合成することができる。すなわち、オレフィン［ｃ１−ＩＩ］を過酸化水素などの酸化剤で酸化することで本発明化合物［ｃ１−Ｉ］を得ることができる。
【０１２３】
合成経路５
【化６２】
【０１２４】
本発明化合物［ｃ２−Ｉ］（Ｘｃ：−ＣＲｃ５Ｒｃ６−、Ｒｃ１：Ｘｃのα位）は、合成経路６に従い合成することができる。すなわち、α，β−不飽和ケトン［ｃ２−ＩＩ］（［ｃ１−ＩＩ］）を塩化セリウム存在下の水素化ホウ素ナトリウムによる還元などの方法によりオレフィン［ｃ２−ＩＩＩ］とし、このオレフィン［ｃ２−ＩＩＩ］を過酸化水素などの酸化剤で酸化することにより本発明化合物［ｃ２−Ｉ］を得ることができる。
【０１２５】
合成経路６
【化６３】
【０１２６】
本発明化合物［ｄ−Ｉ］は、合成経路７に従い合成することができる。すなわち、ハロゲン化ベンジル［ｄ−ＩＩ］を亜鉛およびパラジウム存在下、酸塩化物［ｄ−ＩＩＩ］と反応させることによりケトン［ｄ−ＩＶ］とし、このケトン［ｄ−ＩＶ］をジメチルアミンなどの塩基存在下、アルデヒドなどのカルボニル化合物（例えば、ホルムアルデヒド）と縮合させることにより本発明化合物［ｄ−Ｉ］を得ることができる。
【０１２７】
合成経路７
【化６４】
【０１２８】
本発明化合物［ｅ−Ｉ］（環Ｅ：窒素原子を介してカルボニルと結合）は、合成経路８に従い合成することができる。すなわち、エステル［ｅ−ＩＩ］を炭酸カリウムなどの塩基存在下、アルデヒドなどのカルボニル化合物（例えば、ホルムアルデヒド）と縮合させることでα，β−不飽和エステル［ｅ−ＩＩＩ］とし、このα，β−不飽和エステル［ｅ−ＩＩＩ］を水酸化ナトリウム水溶液などのアルカリ性水溶液で加水分解することでカルボン酸［ｅ−ＩＶ］を得る。このカルボン酸［ｅ−ＩＶ］とアミン［ｅ−Ｖ］を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの縮合剤により縮合することにより本発明化合物［ｅ−Ｉ］を得ることができる。
【０１２９】
合成経路８
【化６５】
【０１３０】
本発明化合物［ｆ−Ｉ］（Ｒｆ５：窒素原子を介してＹｆと結合、Ｙｆ：−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）は、合成経路９に従い合成することができる。すなわち、カルボン酸［ｆ−ＩＩ］とアミン［ｆ−ＩＩＩ］を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの縮合剤により縮合しアミド［ｆ−ＩＶ］とし、このアミド［ｆ−ＩＶ］を水素化ジイソプロピルアルミニウムなどの還元剤で還元しアルコール［ｆ−Ｖ］を得る。このアルコール［ｆ−Ｖ］を三酸化硫黄などの求電子剤存在下のジメチルスルホキシドによる酸化などの方法によりケトン［ｆ−ＶＩ］とし、このケトン［ｆ−ＶＩ］をジメチルアミンなどの塩基存在下、アルデヒドなどのカルボニル化合物（例えば、ホルムアルデヒド）と縮合させることにより本発明化合物［ｆ−Ｉ］を得ることができる。
【０１３１】
合成経路９
【化６６】
【０１３２】
本発明化合物［ｇ１−Ｉ］（Ｘｇ：−ＣＯ−、Ｚｇ：−Ｓ−、破線：単結合）は、合成経路１０に従い合成することができる。すなわち、α，β−不飽和エステル［ｇ１−ＩＩ］にチオール［ｇ１−ＩＩＩ］を反応させることによりエステル［ｇ１−ＩＶ］を合成し、このエステル［ｇ１−ＩＶ］を硫酸などの酸性水溶液で加水分解することでカルボン酸［ｇ１−Ｖ］を得る。このカルボン酸［ｇ１−Ｖ］を塩化チオニルなどのハロゲン化剤で酸ハロゲン化物［ｇ１−ＶＩ］とした後、塩化アルミニウムなどのルイス酸を添加し環化させることで本発明化合物［ｇ１−Ｉ］を得ることができる。
【０１３３】
合成経路１０
【化６７】
【０１３４】
本発明化合物［ｇ２−Ｉ］（Ｘｇ：−ＣＯ−、Ｚｇ：−Ｓ−、破線：二重結合）は、合成経路１１に従い合成することができる。すなわち、本発明化合物［ｇ２−ＩＩ］（［ｇ１−Ｉ］）を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンなどの酸化剤で酸化することにより本発明化合物［ｇ２−Ｉ］を得ることができる。
【０１３５】
合成経路１１
【化６８】
【０１３６】
本発明化合物［ｇ３−Ｉ］（Ｙｇ：−ＣＨ＝ＣＨ−）は、合成経路１２に従い合成することができる。すなわち、ハロゲン化物若しくはトリフルオロメタンスルホン酸エステル［ｇ３−ＩＩ］をパラジウムなどの触媒存在下、オレフィン［ｇ３−ＩＩＩ］と反応させることにより本発明化合物［ｇ３−Ｉ］を得ることができる。
【０１３７】
合成経路１２
【化６９】
【０１３８】
本発明化合物［ｈ−Ｉ］（Ｘｈ：−ＣＯ−）は、合成経路１３に従い合成することができる。すなわち、アミン［ｈ−ＩＩ］とカルボン酸［ｈ−ＩＩＩ］を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの縮合剤により縮合することにより本発明化合物［ｈ−Ｉ］を得ることができる。
【０１３９】
合成経路１３
【化７０】
【０１４０】
本発明化合物［ｉ−Ｉ］（Ｙｉ：−ＣＨ＝ＣＨ−）は、合成経路１４に従い合成することができる。すなわち、ハロゲン化物若しくはトリフルオロメタンスルホン酸エステル［ｉ−ＩＩ］をパラジウムなどの触媒存在下、オレフィン［ｉ−ＩＩＩ］と反応させることにより本発明化合物［ｉ−Ｉ］を得ることができる。
【０１４１】
合成経路１４
【化７１】
【０１４２】
本発明化合物［ｊ−Ｉ］（Ｙｊ：−ＣＯ−、Ｚｊ：−Ｏ−、）は、合成経路１５に従い合成することができる。すなわち、ヒドロキシ化合物［ｊ−ＩＩ］を酸ハロゲン化物などのアシル化剤と反応させてエステル［ｊ−ＩＩＩ］とし、このエステル［ｊ−ＩＩＩ］に塩化アルミニウムなどのルイス酸を作用させることでアシル基を転位させケトン［ｊ−ＩＶ］を得る。このケトン［ｊ−ＩＶ］をナトリウムなどの塩基存在下、エステル［ｊ−Ｖ］と反応させ二環性化合物［ｊ−ＶＩ］とし、この二環性化合物［ｊ−ＶＩ］を塩酸などの酸で脱水させることにより本発明化合物［ｊ−Ｉ］を得ることができる。
【０１４３】
合成経路１５
【化７２】
【０１４４】
前記の合成経路により製造した本発明化合物は、汎用されている技術を使用して、前述した塩、水和物または溶媒和物の形態とすることもできる。
【０１４５】
本発明化合物の有用性を見出すために、（ｉ）ウシ線維柱帯細胞を用いたフルオレセインイソチオシアネート−デキストランの細胞間隙透過性作用試験を実施し、本発明化合物の房水循環改善作用を確認した。さらに、（ｉｉ）正常眼圧サルを用いた、本発明化合物の前房内投与による眼圧下降作用試験、（ｉｉｉ）正常眼圧サルを用いた、本発明化合物の短期頻回点眼による眼圧下降作用試験、（ｉｖ）正常眼圧麻酔下ネコを用いた、本発明化合物の前房内投与による眼圧下降作用試験を実施して、本発明化合物の眼圧下降作用を確認した。それらの詳細については、後述の実施例［薬理試験］の項で説明するが、本発明化合物が優れた房水循環改善作用および眼圧下降作用を有することを見出した。
【０１４６】
したがって、前述したとおり、本発明化合物は、眼圧が関与する疾患、例えば、緑内障、高眼圧症等の治療剤として非常に有用なものである。
尚、眼圧が関与する疾患とは、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、混合型緑内障、ステロイド緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、台地状虹彩シンドロームなどの緑内障、高眼圧症等を示す。
【０１４７】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。
【０１４８】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて使用して、調製することができる。
【０１４９】
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸，氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール等の防腐剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて使用して、調製することができる。
【０１５０】
本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤は通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。
また、点眼剤は通常０．０００１％〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回または数回に分けて投与することができる。
【０１５１】
以下に、本発明化合物の製造例、製剤例および薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１５２】
［製造例］
参考例１
４−（ベンジルチオ）安息香酸（参考化合物１）
【化７３】
氷冷かつ窒素雰囲気下、４−メルカプト安息香酸（４．７３ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍｌ）懸濁液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７６．７ｍｌ，７６．７ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。次いで、反応液に臭化ベンジル（３．６５ｍｌ，３０．７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチル（２００ｍｌ）、２Ｍ塩酸（１２０ｍｌ）、水（８０ｍｌ）を加えて分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をヘキサン：酢酸エチル＝１０：１の混合液で濾取し、標的化合物（６．３０ｇ，収率８４％）を無色固体で得た。
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３４（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，２Ｈ），１２．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０１５４】
参考例２
４−ベンジルスルホニル安息香酸（参考化合物２）
【化７４】
氷冷かつ窒素雰囲気下、４−（ベンジルチオ）安息香酸（０．６１ｇ，２．５ｍｍｏｌ，参考化合物１）の無水ジクロロメタン（８ｍｌ）、無水テトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（１．５４ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温まで昇温し、７時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、残留物をクロロホルムと酢酸エチルの混合溶媒で濾取し、標的化合物（０．６０ｇ，収率８７％）を無色固体で得た。
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７５（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１３．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０１５６】
参考例３
４−ベンジルスルホニルベンジルアルコール（参考化合物３）
【化７５】
氷冷かつ窒素雰囲気下、４−ベンジルスルホニル安息香酸（０．５７ｇ，２．１ｍｍｏｌ，参考化合物２）の無水テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）溶液に、１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（６．１９ｍｌ，６．１９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を８０℃に昇温し、２時間撹拌した。氷冷下、反応液に水（２０ｍｌ）を加えた後、有機層と水層の二層になるまで炭酸カリウムを加えた。分液後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残留物をジエチルエーテル：ヘキサン＝１：１の混合液で濾取し、標的化合物（０．４２ｇ，収率７８％）を無色固体で得た。
【０１５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０１５８】
参考例４
４−ベンジルスルホニルベンズアルデヒド（参考化合物４）
【化７６】
氷冷下、４−ベンジルスルホニルベンジルアルコール（５．０９ｇ，１９．４ｍｍｏｌ，参考化合物３）、トリエチルアミン（１６．２ｍｌ，１１６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）溶液に三酸化硫黄・ピリジン錯体（１０．８ｇ，６７．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。窒素雰囲気下とし、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を氷冷し、水（５０ｍｌ）、１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をヘキサンと酢酸エチルの混合液で濾取し、標的化合物（４．７５ｇ，９４％）を淡黄色固体で得た。
【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７９（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ）
【０１６０】
参考例５
４−ベンジルスルホニル桂皮酸エチル（参考化合物５−１）
【化７７】
氷冷かつ窒素雰囲気下、４−ベンジルスルホニルベンズアルデヒド（０．３４ｇ，１．３ｍｍｏｌ，参考化合物４）の無水アセトニトリル（８ｍｌ）溶液に塩化リチウム（６６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）、ホスホノ酢酸トリエチル（０．３１ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で５時間撹拌した。反応液に塩化リチウム（１７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７０ｍｌ，０．３９ｍｍｏｌ）、ホスホノ酢酸トリエチル（０．０８０ｍｌ，０．３９ｍｍｏｌ）を追加後、さらに一晩撹拌した。反応液に水（２０ｍｌ）、１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をヘキサンと酢酸エチルの混合液で濾取し、標的化合物（０．３５９ｇ，８３％）を淡黄色固体で得た。
【０１６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０１６２】
以下、参考化合物４および市販化合物を使用し、参考化合物５−１の製造方法に準じた製造方法で、参考化合物５−２を得た。
【０１６３】
４−ベンジルスルホニル桂皮酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考化合物５−２）
【化７８】
【０１６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４９（ｓ，９Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０１６５】
参考例６
（Ｅ）−３−（１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸メチル（参考化合物６−１）
【化７９】
窒素雰囲気下、５−ブロモ−１−インダノン（１．１１ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１７７ｍｇ，０．７８８ｍｍｏｌ）、トリ（Ｏ−トリル）ホスフィン（４８１ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（１８ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１１ｍｌ，１２．１ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（２．３７ｍｌ，２６．３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。酢酸パラジウム（１０８ｍｇ，０．４８１ｍｍｏｌ）、トリ（Ｏ−トリル）ホスフィン（２９９ｍｇ，０．９８２ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（９５９ｍｇ，８４％）を淡黄色固体で得た。
【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ２．７２−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０１６７】
以下、参考化合物８−１、参考化合物１９および市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物６−１の製造方法に準じた製造方法で、参考化合物６−２〜３を得た。
【０１６８】
（Ｅ）−３−（１−オキソテトラロン−６−イル）アクリル酸メチル（参考化合物６−２）
【化８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ２．１３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０１６９】
３−（２−メトキシカルボニル−２−フェニルエチルチオ）桂皮酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考化合物６−３）
【化８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１，５４（ｓ，９Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，８Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０１７０】
参考例７
（Ｅ）−３−（１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸（参考化合物７−１）
【化８２】
（Ｅ）−３−（１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸メチル（５６６ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ，参考化合物６−１）の１，４−ジオキサン（２８ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水（１５０ｍｌ）と１Ｍ塩酸（１６ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、標的化合物（５２３ｍｇ，９９％）を淡黄色固体で得た。
【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６５−２．６８（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１３（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），１２．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０１７２】
以下、参考化合物６−２および市販化合物を使用し、参考化合物７−１の製造方法に準じた製造方法で、参考化合物７−２を得た。
【０１７３】
（Ｅ）−３−（１−オキソテトラロン−６−イル）アクリル酸（参考化合物７−２）
【化８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０２−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１２．５５（ｓ，１Ｈ）
【０１７４】
参考例８
６−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−テトラロン（参考化合物８−１）
【化８４】
無水トリフルオロメタンスルホン酸（６．０１ｍｌ，３５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−５０℃で６−ヒドロキシ−１−テトラロン（５．０２ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．１８ｍｌ，３７．２ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を室温で２間撹拌した後、水（３００ｍｌ）を加えた。クロロホルム（１５０ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（７．５４ｇ，８３％）を橙色油状物で得た。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ２．１４−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）
【０１７６】
以下、参考化合物２４、参考化合物２５および市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物８−１の製造方法に準じた製造方法で、参考化合物８−２〜３を得た。
【０１７７】
３−フェニル−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（参考化合物８−２）
【化８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０１７８】
２，６−ジクロロ−４’−トリフルオロメチルスルホニルオキシベンゾフェノン（参考化合物８−３）
【化８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
【０１７９】
参考例９
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸エチル（参考化合物９）
【化８７】
氷冷下、イソニペコチン酸エチル（８．００ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３５ｍｌ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．２ｇ，５６．０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を氷冷し、１０％クエン酸水溶液（６０ｍｌ）を加えて分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を減圧留去し、標的化合物（１２．４５ｇ，９５％）を無色油状物で得た。
【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８６（ｍ，２Ｈ），４．００−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０１８１】
参考例１０
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（参考化合物１０）
【化８８】
氷冷かつ窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（１．６５ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）懸濁液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸エチル（１１．２ｇ，４３．５ｍｍｏｌ，参考化合物９）の無水テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍｌ）、水（３５ｍｌ）を順次滴下した後、室温で３０分間撹拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、水（３０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、残留物をヘキサンで固化させた。固体を濾取後、減圧乾燥し、標的化合物（８．３０ｇ，８６％）を無色固体で得た。
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．１０−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ）
【０１８３】
参考例１１
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジン（参考化合物１１）
【化８９】
氷冷下かつ窒素雰囲気下、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（３．００ｇ，１３．９ｍｍｏｌ，参考化合物１０）、トリエチルアミン（１１．７ｍｌ，８３．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）溶液に、三酸化硫黄・ピリジン錯体（７．７６ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応液を４時間撹拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（３５ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（２．４４ｇ，８２％）を無色油状物で得た。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，２Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ）
【０１８５】
参考例１２
（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）アクリル酸エチル（参考化合物１２）
【化９０】
氷冷下、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルピペリジン（２．３５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，参考化合物１１）の無水アセトニトリル（９ｍｌ）溶液に塩化リチウム（０．５６ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９２ｍｌ，１１．０ｍｍｏｌ）、ホスホノ酢酸トリエチル（２．６２ｍｌ，１３．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。
反応液に水（１０ｍｌ）、１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（３．００ｇ，９６％）を無色油状物で得た。
【０１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７１−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．７９（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０１８７】
参考例１３
（Ｅ）−３−（４−ピペリジル）アクリル酸エチル 塩酸塩（参考化合物１３）
【化９１】
氷冷下、（Ｅ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）アクリル酸エチル（２．９１ｇ，１０．３ｍｍｏｌ，参考化合物１２）の酢酸エチル（３ｍｌ）溶液に４Ｍ塩化水素／酢酸エチル（１２．８ｍｌ，５１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物にヘキサンを加えて濾取し、標的化合物（２．０４ｇ，９０％）を無色固体で得た。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０１８９】
参考例１４
２−フェニルアクリル酸メチル（参考化合物１４）
【化９２】
フェニル酢酸メチル（８．００ｇ，５３．３ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２２．１ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３．９４ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（４．８０ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）を加えて、８５℃で２時間撹拌した。室温に戻した後、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（３．４８ｇ，４０％）を無色油状物で得た。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ３．８２（ｓ，３Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，５Ｈ）
【０１９１】
参考例１５
２−フェニルアクリル酸（参考化合物１５）
【化９３】
氷冷下、２−フェニルアクリル酸メチル（１．００ｇ，６．１７ｍｍｏｌ，参考化合物１４）の１，４−ジオキサン（８ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２．３ｍｌ，１２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間３０分間撹拌した。再び反応液を氷冷とした後、２Ｍ塩酸を加えてｐＨを約１とした。水（５ｍｌ）を加えた後酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物にヘキサンを加えて濾取し、標的化合物（０．６３ｇ，６９％）を無色固体で得た。
【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，５Ｈ），１２．８０（ｓ，１Ｈ）
【０１９３】
参考例１６
１−［４−［（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソ−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノン（参考化合物１６−１）
【化９４】
氷冷下、４−フェニルアセチル桂皮酸（７００ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ、特開２０００−４４５１３公開公報参照）、Ｎ−メチルモルホリン（０．８７０ｍｌ，７．８９ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．２３０ｍｌ，２．６３ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６０５ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間撹拌した後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１３０ｍｌ）、水（１００ｍｌ）３回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物に酢酸エチル加えて濾取し、標的化合物（４６５ｍｇ，５２％）を淡黄色固体で得た。
【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ３．５５−３．８８（ｂｒ，８Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．５７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．０２（ｍ，２Ｈ）
【０１９５】
以下、４−フェニルアセチル桂皮酸および市販化合物を使用し、参考化合物１６−１の製造方法に準じた製造方法で、参考化合物１６−２を得た。
【０１９６】
１−［４−［（Ｅ）−３−（４−メチルピペラジノ）−３−オキソ−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノン（参考化合物１６−２）
【化９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．４６（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０１９７】
参考例１７
１−［４−［（Ｅ）−３−モルホリノ−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノール（参考化合物１７−１）
【化９６】
窒素雰囲気下、１−［４−［（Ｅ）−３−モルホリノ−３−オキソ−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノン（４４０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ，参考化合物１６−１）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃とし、１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／テトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ，４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で４日撹拌した後、１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／テトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を追加し、さらに一晩撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し１Ｍ塩酸（５ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。酢酸エチル（８０ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標的化合物（２６７ｍｇ，６３％）を黄色油状物で得た。
【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３８（ｓ，４Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），４．６９−４．７９（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．３９（ｍ，９Ｈ）
【０１９９】
以下、参考化合物１６−２および市販化合物を使用し、参考化合物１７−１の製造方法に準じた製造方法で、参考化合物１７−２を得た。
【０２００】
１−［４−［（Ｅ）−３−（４−メチルピペラジノ）−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノール（参考化合物１７−２）
【化９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｂｒ，８Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄ Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３６（ｍ，９Ｈ）
【０２０１】
参考例１８
１−［４−［（Ｅ）−３−モルホリノ−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノン（参考化合物１８−１）
【化９８】
１−［４−［（Ｅ）−３−モルホリノ−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノール（２０５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ，参考化合物１７−１）とトリエチルアミン（０．４４ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ）の混合物のジメチルスルホキシド（２ｍｌ）溶液に氷冷下、三酸化硫黄・ピリジン複合体（５０４ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍｌ）溶液を加えた。反応液を室温で５時間撹拌した後、再度氷冷し、クロロホルム（５ｍｌ）と２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、クロロホルム（５０ｍｌ）を加えた。有機層を水（５０ｍｌ）２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標的化合物（１１７ｍｇ，５７％）を黄橙色油状物で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ２．５１−２．５３（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）
【０２０２】
以下、参考化合物１７−２および市販化合物を使用し、参考化合物１８−１の製造方法に準じた製造方法で、参考化合物１８−２を得た。
【０２０３】
１−［４−［（Ｅ）−３−（４−メチルピペラジノ）−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−１−エタノン（参考化合物１８−２）
【化９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｂｒ，８Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０２０４】
参考例１９
３−（３−ブロモフェニルチオ）−２−フェニルプロピオン酸メチル（参考化合物１９）
【化１００】
窒素雰囲気下、２−フェニルアクリル酸メチル（１．００ｇ，６．１７ｍｍｏｌ，参考化合物１４）と３−ブロモベンゼンチオール（１．００ｍｌ，９．６９ｍｍｏｌ）の混合物のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１７１ｍｌ，１．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル）で精製し、標的化合物（１．８８ｇ，８７％）を無色油状物で得た。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，７Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）
【０２０６】
参考例２０
３−（２−カルボキシ−２−フェニルエチルチオ）桂皮酸（参考化合物２０）
【化１０１】
３−（２−メトキシカルボニル−２−フェニルエチルチオ）桂皮酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８９ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ，参考化合物６−３）を８０％硫酸（７．５ｍｌ）に溶解し、５０℃で３時間撹拌した。反応液を氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、標的化合物（２４４ｍｇ，３８％）を無色固体で得た。
【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
【０２０８】
参考例２１
（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−７−イル）アクリル酸塩化物（参考化合物２１）
【化１０２】
窒素雰囲気下、３−（２−カルボキシ−２−フェニルエチルチオ）桂皮酸（１７７ｍｇ，０．５４０ｍｍｏｌ，参考化合物２０）のジクロロメタン（１０ｍｌ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、０℃とした後塩化チオニル（０．２３６ｍｌ，３．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を１時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。残留物の１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）溶液を、塩化アルミニウム（１７２ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４５ｍｌ）懸濁液に、０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、反応液を氷水（１００ｍｌ）に注いだ。ジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標的化合物（１５９ｍｇ，９０％）を黄色固体で得た。
【０２０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１０】
参考例２２
１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−エタノン（参考化合物２２）
【化１０３】
塩化アルミニウム（９．４１ｇ，７０．６ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛（９６２ｍｇ，７．０６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（８５ｍｌ）懸濁液に内温を５℃に保ちながら１，３−ジメトキシベンゼン（８．１２ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）溶液を滴下した。内温を−７℃以下に保ちながら塩化フェニルアセチル（１０．０ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下した。反応液を室温で１時間撹拌した後、さらに７０℃に昇温し１時間撹拌した。反応液を氷冷した６Ｍ塩酸（１７０ｍｌ）に注いだ後、クロロホルム（２００ｍｌ）で３回抽出した。有機層を水（２００ｍｌ）２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標的化合物（３．７６ｇ，２８％）を無色固体で得た。
【０２１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ３．８３（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．７２（ｓ，１Ｈ）
【０２１２】
参考例２３
７−メトキシ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（参考化合物２３）
【化１０４】
窒素雰囲気かつ氷冷下、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−エタノン（３．３３ｇ，１３．７ｍｍｏｌ，参考化合物２２）とギ酸エチル（１８．８ｍｌ，２３３ｍｍｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（１４ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％）（１．４８ｇ，３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で１時間撹拌した後、１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）を加えた。クロロホルム（１００ｍｌ）で２回抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物を１８０℃で１時間減圧乾燥し、固体を酢酸エチル：ヘキサン＝１：４の混合液で洗浄し、標的化合物（２．９９ｇ，８６％）を無色固体で得た。
【０２１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ３．９２（ｓ，３Ｈ），６８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１４】
参考例２４
７−ヒドロキシ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（参考化合物２４）
【化１０５】
窒素雰囲気下、７−メトキシ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（２．９４ｇ，１１．７ｍｍｏｌ，参考化合物２３）のベンゼン（１４０ｍｌ）溶液に塩化アルミニウム（４．６８ｇ，３５．１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間加熱還流した後、反応液を氷水（１５０ｍｌ）に注いだ。酢酸エチル（１５０ｍｌで２回）で抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチル：ヘキサン＝１：２の混合液から再結晶し、標的化合物（２．４８ｇ，８９％）を淡茶色結晶で得た。
【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ）
【０２１６】
参考例２５
２，６−ジクロロ−４’−ヒドロキシベンゾフェノン（参考化合物２５）
【化１０６】
塩化アルミニウム（２．６０ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）溶液に、０℃で塩化２，６−ジクロロベンゾイル（２．０５ｍｌ，１４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で１５分間撹拌した後、アニソール（１．４１ｍｌ，１３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残留物にベンゼン（１５０ｍｌ）を加え、さらに塩化アルミニウム（５．２０ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）を加えて３時間加熱還流した。反応液を氷水（１５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチルとヘキサンの混合液から再結晶し、標的化合物（２．８４ｇ，７４％）を淡黄色結晶で得た。
【０２１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ５．７７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
【０２１８】
参考例２６
１−アセトキシ−４−ブチリルベンゼン（参考化合物２６）
【化１０７】
塩化アルミニウム（３．９１ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）の１、２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）懸濁液に、０℃で塩化アセチル（２．００ｍｌ，２８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。１８分間撹拌した後、４−ブチリルフェノール（４．００ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）溶液を滴下した。室温とした後３時間撹拌し、反応液を氷水（３００ｍｌ）に注いだ。分液後、有機層を水（１００ｍｌ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、標的化合物（５．２６ｇ，定量的）を淡茶色油状物で得た。
【０２１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）
【０２２０】
参考例２７
２−アセチル−４−ブチリルフェノール（参考化合物２７）
【化１０８】
１−アセトキシ−４−ブチリルベンゼン（４．８９ｇ，２３．７ｍｍｏｌ，参考化合物２６）と塩化アルミニウム（１１．１ｇ，８３．２ｍｍｏｌ）を混合させ外温１３０℃で５時間撹拌した。放冷後反応液を氷水（３００ｍｌ）と１Ｍ塩酸（３０ｍｌ）の混合液に注いだ。酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、有機層を水（１００ｍｌ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（３．５１ｇ，７２％）を淡黄色固体で得た。
【０２２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．６６（ｓ，１Ｈ）
【０２２２】
参考例２８
６−ブチリル−４−オキソ−４Ｈ−２−クロメンカルボン酸（参考化合物２８）
【化１０９】
窒素雰囲気下、室温で無水エタノール（７ｍｌ）にナトリウム（３１３ｍｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた後、２時間撹拌した。０℃に冷却した後、２−アセチル−４−ブチリルフェノール（８００ｍｇ，３．８８ｍｍｏｌ，参考化合物２７）とシュウ酸ジエチル（０．５２７ｍｌ，３．８８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４ｍｌ）溶液を滴下した。２時間加熱還流した後、０℃に冷却し、濃塩酸（２．５ｍｌ）を加え、さらに１時間加熱還流した。０℃に冷却し、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）を順次加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１００ｍｌ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物に６Ｍ塩酸（３ｍｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、３０分間加熱還流した。反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチル：ヘキサン＝１：５の混合溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、標的化合物（６１３ｍｇ，６１％）を無色固体で得た。
【０２２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１４．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２２４】
参考例２９
４−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニル］安息香酸塩化物（参考化合物２９）
【化１１０】
４−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニル］安息香酸（５．００ｇ，２２．７ｍｍｏｌ、特開２０００−４４５１３公開公報参照）のクロロホルム（２５ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。塩化チオニル（６．６２ｍｌ，９０．８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、標的化合物（５．３６ｇ，９９％）を無色固体で得た。
【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０２２６】
実施例１
４−（１−メトキシイミノ−２−フェニルアリル）桂皮酸（化合物１−１）
【化１１１】
窒素雰囲気下、４−（２−フェニルアクリロイル）桂皮酸（２．５０ｇ，８．９８ｍｍｏｌ、特開２０００−４４５１３公開公報）をクロロホルム：エタノール＝１：１の混合溶液（１００ｍｌ）に溶解し、塩化セリウム７水和物（１６．７ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）を加え室温で４５分攪拌した。さらに酢酸ナトリウム（５．１６ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７５ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液に１０％クエン酸水溶液（４００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（７００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（５６３ｍｇ，２０％）を無色固体として異性体比約３：１で得た。
【０２２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ３．９３（ｓ，３Ｈ，ｍｉｎｏｒ），３．９７（ｓ，３Ｈ，ｍａｊｏｒ），５．２４（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），５．３９（ｓ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），５．６７（ｓ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），６．０４（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．７７（ｍ，５Ｈ）
【０２２８】
以下、４−（２−フェニルアクリロイル）桂皮酸、１−［４−［（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−２−プロペン−１−オン（特開２０００−２７３０７０公開公報参照）および市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物１−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物１−２〜３を得た。
【０２２９】
４−（１−イソプロピルオキシイミノ−２−フェニルアリル）桂皮酸（化合物１−２）
【化１１２】
【０２３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ，ｍａｊｏｒ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３ＨＺ，６Ｈ，ｍｉｎｏｒ），４．４１−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），５．３８（ｓ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），５．６６（ｓ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），５．９７（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），７．２７−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３７−７，４１（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．７７（ｍ，５Ｈ）
【０２３１】
１−［４−［（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−プロペニル］フェニル］−１−メトキシイミノ−２−フェニル−２−プロペン（化合物１−３）
【化１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ，ＣＤＣｌ３）δ２．２６（ｓ，６Ｈ，ｍａｊｏｒ），２．２８（ｓ，６Ｈ，ｍｉｎｏｒ），３．０４−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ，ｍｉｎｏｒ），３．９５（ｓ，３Ｈ，ｍａｊｏｒ），５．２２（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），６．０１（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），６．２４−６．３１（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．４４（ｍ，７Ｈ＋（２Ｈ，ｍｉｎｏｒ）），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，ｍａｊｏｒ）
【０２３２】
実施例２
４−（１−メトキシイミノ−２−フェニルアリル）桂皮酸メチル（化合物２−１）
【化１１４】
窒素雰囲気下、４−（１−メトキシイミノ−２−フェニルアリル）桂皮酸（５６２ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ，化合物１−１）の無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．７２ｍｌ，３．７ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．２３ｍｌ，３．６６ｍｍｏｌ）を加え一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（４３５ｍｇ，７４％）を無色油状物として異性体比約５：１で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ，ｍｉｎｏｒ），３．９６（ｓ，３Ｈ，ｍａｊｏｒ），５．２３（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），５．３８（ｓ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），５．６６（ｓ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），６．０４（ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．５３（ｍ，７Ｈ＋（２Ｈ，ｍｉｎｏｒ）），７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，ｍａｊｏｒ）
【０２３３】
以下、化合物４および市販化合物を使用し、化合物２−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物２−２〜３を得た。
【０２３４】
（Ｅ）−２−［２，３−ジクロロ−４−［２−エチル−１−（メトキシイミノ）アリル］フェノキシ］酢酸メチル（化合物２−２）
【化１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４９−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）
【０２３５】
２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチレンブチリル）フェノキシ］酢酸エチル（化合物２−３）
【化１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０２３６】
実施例３
（Ｅ）−２−［２，３−ジクロロ−４−［２−エチル−１−（ヒドロキシイミノ）アリル］フェノキシ］酢酸（化合物３−１）
【化１１７】
エタクリン酸（２０．５ｇ，６７．６ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．１ｇ，２０３ｍｍｏｌ）の混合物のピリジン（８０ｍｌ）溶液を一晩加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残留物に１Ｍ塩酸（３００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で６回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標的化合物（６．３４ｇ，２９％）を淡黄色固体で得た。
【０２３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４５−２．４７（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．３３（ｓ，１Ｈ），１３．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２３８】
以下、化合物５および市販化合物を使用し、化合物３−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物３−２を得た。
【０２３９】
２−［２，３−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシイミノ−２−メチルブチル）フェノキシ］酢酸（化合物３−２）
【化１１８】
【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ｍａｊｏｒ），１．０７−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），４．７９（ｓ，２Ｈ，ｍａｊｏｒ），４．８１（ｓ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ｍｉｎｏｒ）
【０２４１】
実施例４
（Ｅ）−２−［２，３−ジクロロ−４−［２−エチル−１−（メトキシイミノ）アリル］フェノキシ］酢酸（化合物４）
【化１１９】
２−［２，３−ジクロロ−４−［２−エチル−１−（ヒドロキシイミノ）アリル］フェノキシ］酢酸（５．５１ｇ，１７．３ｍｍｏｌ，化合物３−１）のメタノール（７０ｍｌ）溶液によう化メチル（１．６２ｍｌ，２６．０ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（１．８７ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４０℃で５時間攪拌した。反応液を室温に戻し、溶媒を減圧留去した後、残留物に１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）を注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）で６回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した。得られた固体をイソプロピルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、標的化合物（２．２０ｇ，３８％）を無色固体で得た。
【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４９−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２４３】
実施例５
２，３−ジクロロ−４−（２−メチルブチリル）フェノキシ酢酸（化合物５）
【化１２０】
エタクリン酸（３．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３０ｍｌ）溶液にパラジウム−炭素（０．１５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。パラジウム−炭素をセライト濾過で除去した後、濾液を濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄した後、ベンゼンから再結晶し、標的化合物（２．５５ｇ，８４％）を無色結晶で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４４】
実施例６
４−（１−フェニルビニルスルホニル）桂皮酸エチル（化合物６−１）
【化１２１】
４−ベンジルスルホニル桂皮酸エチル（０．１０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ，参考化合物５−１）のトルエン（６ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（０．１３ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２７ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で２日間撹拌した。室温に戻した後、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（６８ｍｇ，６８％）を無色油状物で得た。
【０２４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０２４６】
以下、参考化合物５−２、参考化合物２８および市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物６−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物６−２〜３を得た。
【０２４７】
４−（１−フェニルビニルスルホニル）桂皮酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６−２）
【化１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４７（ｓ，９Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０２４８】
６−（２−メチレンブチリル）−４−オキソ−４Ｈ−２−クロメンカルボン酸（化合物６−３）
【化１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４９】
実施例７
４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルスルホニル）桂皮酸（化合物７）
【化１２４】
４−（１−フェニルビニルスルホニル）桂皮酸エチル（０．１４６ｇ，０．４２６ｍｍｏｌ，化合物６−１）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７０ｍｌ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をヘキサンと酢酸エチルの混合液で濾取し、標的化合物（０．０４２１ｇ，２９％）を無色固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１２，６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２５０】
実施例８
４−（１−フェニルビニルスルホニル）桂皮酸（化合物８−１）
【化１２５】
４−（１−フェニルビニルスルホニル）桂皮酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，化合物６−２）の１，４−ジオキサン（１ｍｌ）溶液に氷冷下、４Ｍ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．７０ｍｌ，２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をジエチルエーテルで濾取し、標的化合物（５３ｍｇ，６２％）を無色固体で得た。
【０２５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．３２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）１７．３２−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１２．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２５２】
以下、化合物２４−２および市販化合物を使用し、化合物８−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物８−２を得た。
【０２５３】
４−（２，６−ジクロロベンゾイル）桂皮酸（化合物８−２）
【化１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ６．５６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０２５４】
実施例９
４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸（化合物９−１）
【化１２７】
４−（２−フェニルアクリロイル）桂皮酸（３．０ｇ，１１ｍｍｏｌ、特開２０００−４４５１３公開公報参照）、塩化第一セリウム７水和物（４．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）のメタノール（２７ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．４１ｇ，１１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後、メタノール（１５ｍｌ）、塩化第一セリウム７水和物（４．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．４１ｇ，１１ｍｍｏｌ）を追加し、さらに一晩撹拌した。再度、氷冷し、反応液に酢酸エチル（９０ｍｌ）、１Ｍ塩酸（９０ｍｌ）を加えた。分液後、有機層を水（１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標的化合物（１．７ｇ，５７％）を無色固体で得た。
【０２５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ５．４７（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２５６】
以下、化合物２−３および市販化合物を使用し、化合物９−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物９−２〜４を得た。
【０２５７】
２−［２，３−ジクロロ−４−（２−エチル−１−ヒドロキシアリル）フェノキシ］酢酸（化合物９−２）
【化１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）δ１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０１−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２７（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
【０２５８】
２−［２，３−ジクロロ−４−（２−エチル−１−ヒドロキシアリル）フェノキシ］酢酸エチル（化合物９−３）
【化１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２５９】
２−［２，３−ジクロロ−４−（２−エチル−１−ヒドロキシアリル）フェノキシ］酢酸メチル（化合物９−４）
【化１３０】
【０２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６１】
実施例１０
４−（１−アセトキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸（化合物１０）
【化１３１】
４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，化合物９−１）のピリジン（１ｍｌ）溶液に氷冷下、無水酢酸（０．３４ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で一晩撹拌した後、１Ｍ塩酸（２５ｍｌ）を加えた。酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した後、有機層を水（２０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標的化合物（１１５ｍｇ，定量的）を固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１１（ｓ，３Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ．１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１２．３９（ｓ，１Ｈ）
【０２６２】
実施例１１
４−（１−メトキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸（化合物１１）
【化１３２】
４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，化合物９−１）の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に氷冷下、ヨウ化メチル（０．０６６ｍｌ，０．４３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％）（２１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２日間撹拌した後、１Ｍ塩酸（３０ｍｌ）を加えた。酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、有機層を水（３０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標的化合物（９９ｍｇ，９４％）を無色固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３２（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１２．３７（ｓ，１Ｈ）
【０２６３】
実施例１２
２−［２，３−ジクロロ−４−（１−ヒドロキ−２−メチルブチル）フェノキシ］酢酸メチル（化合物１２）
【化１３３】
氷冷下、２−［２，３−ジクロロ−４−（２−メチルブチリル）フェノキシ］酢酸（２．２８ｇ，７．４７ｍｍｏｌ，化合物５）のイソプロピルアルコール（２５ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．３１１ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間撹拌した後、室温まで昇温し一晩撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）、水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をベンゼン（４０ｍｌ）に溶解させた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（１．１４ｍｌ，７．６５ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．４７６ｍｌ，７．６５ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。不溶物を濾去した後、濾液に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で２回、順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（１．２６ｇ，５３％）を無色油状物として異性体比約３：２で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ０．８３−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．２２−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），１．８８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），５．０４（ｍ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ）
【０２６４】
実施例１３
２−［−４−（１−クロロ−２−メチルブチル）−２，３−ジクロロフェノキシ］酢酸メチル（化合物１３）
【化１３４】
氷冷かつ窒素雰囲気下、２−［−２，３−ジクロロ−４−（１−ヒドロキ−２−メチルブチル）フェノキシ］酢酸メチル（０．３０ｇ，０．９３ｍｍｏｌ，化合物１２）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．３９ｍｌ，２．８ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１１ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、さらに１時間加熱還流した。トリエチルアミン（０．１９ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０５５ｍｌ，０．７１ｍｍｏｌ）を追加し、さらに４時間加熱還流した。反応液を１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、標的化合物（０．３１ｇ，９８％）を褐色油状物として異性体比約２：１で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ０．８６−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．２５−２．０３（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），５．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ｍｉｎｏｒ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ｍａｊｏｒ）
【０２６５】
実施例１４
（Ｅ）−３−（２−メチレン−１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸メチル（化合物１４−１）
【化１３５】
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に（Ｅ）−３−（１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸メチル（１９３ｍｇ，０．８９３ｍｍｏｌ，参考化合物６−１）、パラホルムアルデヒド（１０７ｍｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（２９１ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）、酢酸（１滴）を加え、一晩加熱還流した。反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（１０７ｍｇ，５２％）を淡黄色固体で得た。
【０２６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ３．７９（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６７】
以下、参考化合物７−１、参考化合物７−２、化合物１９−１、化合物１９−２、参考化合物１８−１、参考化合物１８−２および市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物１４−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物１４−２〜７を得た。
【０２６８】
（Ｅ）−３−（２−メチレン１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸（化合物１４−２）
【化１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８１（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），１２．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２６９】
（Ｅ）−３−（２−メチレン−１−オキソテトラロン−６−イル）アクリル酸（化合物１４−３）
【化１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８２−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０１（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１２，５８（ｂｒ，１Ｈ）
【０２７０】
４−［２−（４−ベンゾイルフェニル）アクリロイル］桂皮酸（化合物１４−４）
【化１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．８１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．７１（ｍ，６Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１２．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２７１】
４−［２−（４−カルボキシフェニル）アクリロイル］桂皮酸（化合物１４−５）
【化１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．７８（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，４Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１２．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
【０２７２】
１−［４−［（Ｅ）−３−モルホリノ−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−２−プロペン−１−オン マレイン酸塩（化合物１４−６）
【化１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９０−３．２０（ｂｒ，４Ｈ），３．６０−４．００（ｂｒ，６Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０２７３】
１−［４−［（Ｅ）−３−（４−メチルピペラジノ）−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−２−プロペン−１−オン（化合物１４−７）
【化１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ２．３０（ｓ．３Ｈ），２．５０（ｂｒ，８Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，７Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０２７４】
実施例１５
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｅ）−３−（２−メチレン１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸塩（化合物１５）
【化１４２】
（Ｅ）−３−（２−メチレン１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸（３２．６ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ，化合物１４−２）とトリエチレンジアミン（１８．７ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍｌ）に溶解し、エタノールを減圧留去した。残留物を酢酸エチルで洗浄し、標的化合物（２８．１ｍｇ，５７％）を無色固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６５（ｓ，１２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）
【０２７５】
実施例１６
４−（２−フェニル−２−オキシラニルカルボニル）桂皮酸（化合物１６）
【化１４３】
氷冷下、４−（２−フェニルアクリロイル）桂皮酸（０．１５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ、特開２０００−４４５１３公開公報参照）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水（０．０７０ｍｌ，０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で一晩撹拌した後、２Ｍ塩酸（１５ｍｌ）に注いだ。酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標的化合物（８２ｍｇ，５１％）を無色固体で得た。
【０２７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１２．６１（ｓ，１Ｈ）
【０２７７】
実施例１７
４−メトキシ（２−フェニル−２−オキシラニル）メチル桂皮酸（化合物１７）
【化１４４】
氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（７１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．６ｍｌ）溶液に４−（１−メトキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸（９４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，化合物１１）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を数滴加えた。クロロホルム（２５ｍｌ）と１Ｍ塩酸（２５ｍｌ）を加え、分液した後、有機層を水（２５ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標的化合物（６２ｍｇ，６３％）を無色固体で得た。
【０２７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１２．３７（ｂｒ，１Ｈ）
【０２７９】
実施例１８
４−［２−（４−ベンゾイルフェニル）アセチル］桂皮酸エチル（化合物１８−１）
【化１４５】
亜鉛粉末（８２２ｍｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４４１ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（８ｍｌ）懸濁液に、氷冷下４−（ブロモメチル）ベンゾフェノン（１．７３ｇ，６．２９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１２ｍｌ）溶液を滴下した。さらに４−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニル］安息香酸塩化物（１．５０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ，参考化合物２９）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。不溶物をセライト濾過で除去した後、濾液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（６２１ｍｇ，２５％）を橙色固体で得た。
【０２８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１ｚ，３Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，６Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）
【０２８１】
以下、４−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニル］安息香酸塩化物および市販化合物を使用し、化合物１８−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物１８−２を得た。
【０２８２】
４−［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）アセチル］桂皮酸エチル（化合物１８−２）
【化１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．０３（ｍ，４Ｈ）
【０２８３】
４−［２−（４−ベンゾイルフェニル）アセチル］桂皮酸（化合物１９−１）
【化１４７】
４−［２−（４−ベンゾイルフェニル）アセチル］桂皮酸エチル（４２８ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，化合物１８−１）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液に濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、反応液を３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、標的化合物（３２３ｍｇ，８１％）を淡黄色固体で得た。
【０２８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５８（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．７５（ｍ，６Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１２．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２８５】
以下、化合物１８−２および市販化合物を使用し、化合物１９−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物１９−２を得た。
【０２８６】
４−［２−（４−カルボキシフェニル）アセチル］桂皮酸（化合物１９−２）
【化１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５３（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１２．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
【０２８７】
実施例２０
（Ｅ）−３−［１−（２−フェニルアクリロイル）−４−ピペリジル］アクリル酸エチル（化合物２０−１）
【化１４９】
氷冷下、２−フェニルアクリル酸（３００ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，参考化合物１５）、Ｎ−メチルモルホリン（０．６１ｇ，６．１ｍｍｏｌ）の混合物の無水ジクロロメタン（１２ｍｌ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．４７ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（４−ピペリジル）アクリル酸エチル塩酸塩（４４０ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，参考化合物１３）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応液を濃縮し、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えた。１Ｍ塩酸（１５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標的化合物（５４２ｍｇ，８６％）を無色油状物で得た。
【０２８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．１０−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，５Ｈ）
【０２８９】
以下、４−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニル］安息香酸（特開２０００−４４５１３公開公報参照）および市販化合物を使用し、化合物２０−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物２０−２〜４を得た。
【０２９０】
４−フェニルカルバモイル桂皮酸エチル（化合物２０−２）
【化１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７，１６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，２Ｈ），７，６８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２９１】
４−メチル（フェニル）カルバモイル桂皮酸エチル（化合物２０−３）
【化１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＮＭｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．２９（ｍ，７Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０２９２】
４−（４−ピリジル）カルバモイル桂皮酸エチル（化合物２０−４）
【化１５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０２９３】
実施例２１
（Ｅ）−３−［１−（２−フェニルアクリロイル）−４−ピペリジル］アクリル酸（化合物２１−１）
【化１５３】
（Ｅ）−３−［１−（２−フェニルアクリロイル）−４−ピペリジル］アクリル酸エチル（０．４７ｇ，１．５ｍｍｏｌ，化合物２０−１）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）溶液に氷冷下、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．３ｍｌ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。氷冷下、２Ｍ塩酸を加えてｐＨを約１とした後、酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標的化合物（０．３３ｇ，７７％）を無色油状物で得た。
【０２９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４４（ｍ，５Ｈ）１２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２９５】
以下、化合物２４−１、化合物２０−２、化合物２０−３、化合物２０−４および市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物２１−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物２１−２〜５を得た。
【０２９６】
（Ｅ）−３−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イル）アクリル酸（化合物２１−２）
【化１５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），１２．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２９７】
４−フェニルカルバモイル桂皮酸（化合物２１−３）
【化１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．６８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｓ，１Ｈ）
【０２９８】
４−メチル（フェニル）カルバモイル桂皮酸（化合物２１−４）
【化１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３７（ｓ，３Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１２．４４（ｓ，１Ｈ）
【０２９９】
４−（４−ピリジル）カルバモイル桂皮酸（化合物２１−５）
【化１５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−８．０５（ｍ，６Ｈ），８．４０−８．５０（ｍ，２Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０３００】
実施例２２
（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−７−イル）アクリル酸（化合物２２）
【化１５８】
（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−７−イル）アクリル酸塩化物（１０７ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ，参考化合物２１）の１，４−ジオキサン（８ｍｌ）溶液に１Ｍ塩酸（３ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標的化合物（６３．８ｍｇ，６４％）を淡黄色固体で得た。
【０３０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１２．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０３０２】
実施例２３
（Ｅ）−３−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−チオクロメン−７−イル）アクリル酸（化合物２３）
【化１５９】
（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−７−イル）アクリル酸（５３．９ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ，化合物２２）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１７２ｍｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下７日間加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、析出する固体を濾去した。濾液を減圧濃縮し、残留物にクロロホルム（２０ｍｌ）を加えた。析出する固体を濾取した後、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）と酢酸エチル（３ｍｌ）の混合溶液から再結晶し、標的化合物（１２．０ｍｇ，２２％）を淡黄色結晶得た。
【０３０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），１２．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０３０４】
実施例２４
（Ｅ）−３−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イル）アクリル酸メチル（化合物２４−１）
【化１６０】
窒素雰囲気下、３−フェニル−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１．１６ｇ，３．１３ｍｍｏｌ，参考化合物８−２）、酢酸パラジウム（７０．２ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）、トリ（Ｏ−トリル）ホスフィン（１９１ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（１１ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍｌ，７．２０ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１．４１ｍｌ，１５．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。酢酸パラジウム（７０．２ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）、トリ（Ｏ−トリル）ホスフィン（１９１ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１．４１ｍｌ，１５．７ｍｍｏｌ）を追加し、さらに一晩撹拌した。０℃に冷却後、析出する固体を濾取した。固体をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、銀色不溶物を濾去した後、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、標的化合物（２８０ｍｇ，２９％）を無色固体で得た。
【０３０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ３．８５（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）
【０３０６】
以下、参考化合物８−３および市販化合物を使用し、化合物２４−１の製造方法に準じた製造方法で、化合物２４−２を得た。
【０３０７】
４−（２，６−ジクロロベンゾイル）桂皮酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２４−２）
【化１６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｓｏｌｖ．ＣＤＣｌ３）δ１．５４（ｓ，９Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０３０８】
［製剤例］
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
【０３０９】
１）錠剤（１００ｍｇ中）
本発明化合物 １ｍｇ
乳糖 ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
【０３１０】
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る。また、本発明化合物ならびに添加物の種類および量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
【０３１１】
２）カプセル剤（１５０ｍｇ中）
本発明化合物 ５ｍｇ
乳糖 １４５ｍｇ
【０３１２】
本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０３１３】
３）点眼剤（１００ｍｌ中）
本発明化合物 １００ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
ポリソルベート８０ ２００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
【０３１４】
本発明化合物ならびに添加剤の種類および量を適宜変更することにより、所望の点眼剤を得ることができる。
【０３１５】
［薬理試験］
本発明化合物の有用性を調べるため、１．ウシ線維柱帯細胞を用いたフルオレセインイソチオシアネート−デキストラン（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｉｎ ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ−ｄｅｘｔｒａｎ、以下、ＦＩＴＣ−デキストランという）の細胞間隙透過性作用試験、２．正常眼圧サルを用いた前房内投与による眼圧下降作用試験、３．正常眼圧サルを用いた短期頻回点眼による眼圧下降作用試験、４．正常眼圧麻酔下ネコを用いた前房内投与による眼圧下降作用試験を実施し、本発明化合物の房水循環改善作用および眼圧下降作用について検討した。
【０３１６】
１．ウシ線維柱帯細胞を用いたＦＩＴＣ−デキストランの細胞間隙透過性作用試験
【０３１７】
本発明化合物の線維柱帯に対する作用を確認するために、培養ウシ線維柱帯細胞を本発明化合物で処理した時の培養ウシ線維柱帯細胞のＦＩＴＣ−デキストラン透過性亢進作用を検討した。
【０３１８】
１）被験化合物溶液の調製
被験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解後、アンフォテリシンＢ（２．５μｇ／ｍｌ）およびゲンタマイシン（５０μｇ／ｍｌ）を含むほ乳類細胞培養基本培地Ｄ−ＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ，Ｇｉｂｃｏ社製、以下、培地Ａとする）を加えて、所定の濃度（１×１０−６〜１×１０−４Ｍ）になるよう１００倍希釈し、被験化合物溶液とした。
【０３１９】
２）試験方法
（１）ウシ胎児血清（１５％）を加えた培地Ａ（以下、培地Ｂとする）で培養した培養ウシ線維柱帯細胞（継代数４〜７）をトリプシン−ＥＤＴＡ溶液（０．２５％トリプシン）で処理し、１２穴トランズウェル・クリアー（ｔｒａｎｓｗｅｌｌ ｃｌｅａｒ）（直径１２ｍｍ，穴径０．４μｍ，Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）のインサート側に播種（１×１０４ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌ）し、アウター側には培地Ｂを添加し、５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で約２〜６日培養した。培地は下記の被験化合物溶液添加の２時間前に培地Ａに交換した。
（２）２×１０−６ＭＦＩＴＣ−デキストラン含有の被験化合物溶液をインサート側に、含有しない被験化合物溶液をアウター側に同時に添加し、前記（１）と同様の条件で培養を継続した。添加後１時間毎に３回アウター側から被験化合物溶液をサンプリングし、被験物質溶液のＦＩＴＣ蛍光強度を、蛍光マイクロプレートリーダー（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ４６５ｎｍ，ｅｍｉｓｓｉｏｎ ５３０ｎｍ）を用いて測定した。
（３）被験化合物によるＦＩＴＣ−デキストラン透過性亢進作用は、各被験化合物における最大ＦＩＴＣ蛍光強度の５０％を示す被験化合物濃度（ＥＣ５０値）で表した。
【０３２０】
３）結果および考察
被験化合物として化合物８−２、化合物１４−３、化合物１４−４、化合物１４−５、化合物１４−６、化合物１４−２および化合物２１−３を使用した場合の試験結果［ＥＣ５０］を表１に示す。表１から明らかなように本発明化合物は優れたＦＩＴＣ−デキストランの細胞間隙透過性亢進作用を示した。すなわち、本発明化合物は、房水循環改善剤として有用であることが認められる。
【０３２１】
【表１】
【０３２２】
２．正常眼圧サルを用いた前房内投与による眼圧下降作用試験
【０３２３】
１）被験化合物溶液の調製
被験化合物を水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ性水溶液に溶解した後、生理食塩水を加えて所定の濃度（１０−３Ｍまたは１０−４Ｍ）に希釈し、被験化合物溶液とした。
【０３２４】
２）投与方法および測定方法
（１）塩酸ケタミン（５〜１０ｍｇ／ｋｇ）を実験動物（カニクイザル：雄性）に筋肉内投与し、全身麻酔を施した。
（２）マイクロシリンジおよび３０Ｇ針により、被験化合物溶液１０μｌを実験動物の片眼に前房内投与した。尚、もう一方の眼は無処置とした。
（３）被験化合物溶液の投与直前および被験化合物溶液の投与後の所定時間に圧平式眼圧計を用い、実験動物の両眼の眼圧を各々測定した。尚、各眼圧測定の直前に、０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール０．４％液）を両眼に各々１滴点眼し、局所麻酔を施した。また、被験化合物溶液の投与直前の眼圧を初期眼圧とした。
【０３２５】
３）眼圧下降幅の計算式
眼圧下降幅（ｍｍＨｇ）＝｜ＩＯＰ（Ｄ−ｔ）−ＩＯＰ（Ｄ−０）｜
【０３２６】
ＩＯＰ（Ｄ−ｔ）：被験化合物溶液投与ｔ時間後の被験化合物投与眼の眼圧
ＩＯＰ（Ｄ−０）：被験化合物投与眼の初期眼圧
【０３２７】
４）結果と考察
被験化合物として化合物４、化合物８−２、化合物１４−４、化合物１４−５、化合物１４−６、化合物１５、化合物１７、化合物２１−３、化合物２１−４および化合物２１−５を使用した場合の試験結果［最大眼圧下降幅（ｍｍＨｇ）］を表２に示す。表２から明らかなように本発明化合物は優れた眼圧下降作用を示した。すなわち、本発明化合物は、眼圧下降剤として有用であることが認められる。
【０３２８】
【表２】
尚、最大眼圧下降幅は、１０群２例の平均値を示す。また、化合物８−２および化合物２１−３を使用した場合の被験化合物投与濃度は１０−４Ｍとした。
【０３２９】
３．正常眼圧サルを用いた短期頻回点眼による眼圧下降作用試験
【０３３０】
１）被験化合物溶液の調製
被験化合物を水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ性水溶液に溶解した後、生理食塩水を加えて所定の濃度（３％）に希釈し、被験化合物溶液とした。
【０３３１】
２）投与方法および測定方法
（１）被験化合物溶液の投与直前に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール０．４％液）を実験動物（カニクイザル：雄性）の両眼に各々１滴点眼し、局所麻酔を施し、眼圧を測定した。また、この眼圧を初期眼圧とした。
（２）ピペットマンにより、被験化合物溶液２０μｌを実験動物の片眼に、５分間隔で３回点眼投与した。尚、もう一方の眼は無処置とした。
（３）被験化合物溶液の投与後、所定時間に圧平式眼圧計を用い、実験動物の両眼の眼圧を各々測定した。尚、各眼圧測定の直前に、０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール０．４％液）を両眼に各々１滴点眼し、局所麻酔を施した。
【０３３２】
３）眼圧下降幅の計算式
眼圧下降幅（ｍｍＨｇ）＝｜ＩＯＰ（Ｄ−ｔ）−ＩＯＰ（Ｄ−０）｜
【０３３３】
ＩＯＰ（Ｄ−ｔ）：被験化合物溶液投与ｔ時間後の被験化合物投与眼の眼圧
ＩＯＰ（Ｄ−０）：被験化合物投与眼の初期眼圧
【０３３４】
４）結果と考察
被験化合物として化合物１−１を用いた場合の試験結果［最大眼圧下降幅（ｍｍＨｇ）］を表３に示す。表３から明らかなように本発明化合物は優れた眼圧下降作用を示した。すなわち、本発明化合物は、眼圧下降剤として有用であることが認められる。
【０３３５】
【表３】
尚、最大眼圧下降幅は、１群４例の平均値を示す。
【０３３６】
４．正常眼圧麻酔下ネコを用いた前房内投与による眼圧下降作用試験
【０３３７】
１）被験化合物溶液の調製
被験化合物を水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ性水溶液に溶解した後、生理食塩水を加えて所定の濃度（１０−４Ｍ）に希釈し、被験化合物溶液とした。
【０３３８】
２）投与方法および測定方法
（１）ペントバルビタール・リンゲル混合液（１２．５μｇ／ｋｇ／分）を実験動物（ネコ：ヨーロピアン、雄性）に点滴投与（８時間）し、全身麻酔を施した。
（２）マイクロシリンジおよび３０Ｇ針により、被験化合物溶液２０μｌを実験動物の片眼に前房内投与した。尚、もう一方の眼は無処置とした。
（３）被験化合物の投与直前および被験化合物溶液の投与後、所定時間に圧平式眼圧計を用い、実験動物の両眼の眼圧を各々測定した。尚、各眼圧測定の直前に、０．１％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール０．４％液を希釈して使用）を両眼に各々１滴点眼し、局所麻酔を施した。また、被験化合物溶液の投与直前の眼圧を初期眼圧とした。
【０３３９】
３）眼圧下降幅の計算式
眼圧下降幅（ｍｍＨｇ）＝｜［ＩＯＰ（Ｄ−ｔ）−ＩＯＰ（Ｎ−ｔ）］−［ＩＯＰ（Ｄ−０）−ＩＯＰ（Ｎ−０）］｜
ＩＯＰ（Ｄ−ｔ）：被験化合物溶液投与ｔ時間後の被験化合物投与眼の眼圧
ＩＯＰ（Ｎ−ｔ）：被験化合物溶液投与ｔ時間後の無処置眼の眼圧
ＩＯＰ（Ｄ−０）：被験化合物溶液投与直前の被験化合物投与眼の初期眼圧
ＩＯＰ（Ｎ−０）：被験化合物溶液投与直前の無処置眼の眼圧
【０３４０】
４）結果と考察
被験化合物として化合物６−３、化合物７、化合物８−１、化合物８−２、化合物１６、化合物１７、化合物２１−２、化合物２１−３、化合物２２および化合物２３を使用した場合の試験結果［最大眼圧下降幅（ｍｍＨｇ）］を表４に示す。表４から明らかなように本発明化合物は優れた眼圧下降作用を示した。すなわち、本発明化合物は、眼圧下降剤として有用であることが認められる。
【０３４１】
【表４】
尚、最大眼圧下降幅は、１０群３〜５例の平均値を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩。
【化１】
［式中、環Ａは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒａ１は水素原子、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される１または２個の基を示し；
Ｒａ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、および置換または無置換アルキル基から選択される２または３個の基を示し；
Ｒａ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒａ４はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘａは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒａ５）−、−ＣＲａ６Ｒａ７−、−ＮＲａ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒａ５は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒａ６およびＲａ７は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒａ６およびＲａ７は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒａ８は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｙａはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示し；
破線は単結合または二重結合を示す。］
【請求項２】
環Ａがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環を示す請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
環Ａがベンゼン環を示す請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
環Ａがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環を示す請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｘａが−Ｃ（＝Ｎ−Ｒａ５）−を示す請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒａ５がヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アリールオキシ基を示す請求項５記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒａ５がヒドロキシ基、または無置換アルコキシ基を示す請求項５または６記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｘａが−ＣＲａ６Ｒａ７−を示す請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒａ６およびＲａ７は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基を示す請求項８記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒａ６およびＲａ７は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、または無置換アルコキシ基を示す請求項８または９記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｘａが−ＳＯ２−を示す請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
破線が単結合を示す請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
破線が二重結合を示す請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒａ１が水素原子、無置換アルキル基および無置換アリール基から選択される１または２個の基を示し；
Ｒａ２が水素原子およびヒドロキシ基から選択される２または３個の基を示し；
Ｒａ３が水素原子およびハロゲン原子から選択される１または複数の基を示し；
Ｒａ４がカルボキシ基若しくはそのエステル、または置換アミノ基を示し；
Ｙａが−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
・４−（１−メトキシイミノ−２−フェニルアリル）桂皮酸、
・４−（１−イソプロピルオキシイミノ−２−フェニルアリル）桂皮酸、
・１−［４−［（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−プロペニル］フェニル］−１−メトキシイミノ−２−フェニル−２−プロペン、
・４−（１−メトキシイミノ−２−フェニルアリル）桂皮酸メチル、
・２−［２，３−ジクロロ−４−「２−エチル−１−（メトキシイミノ）アリル］フェノキシ］酢酸メチル、
・２−［２，３−ジクロロ−４−［２−エチル−１−（ヒドロキシイミノ）アリル］フェノキシ］酢酸、
・２−［２，３−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシイミノ−２−メチルブチル）フェノキシ］酢酸、
・２−［２，３−ジクロロ−４−［２−エチル−１−（メトキシイミノ）アリル］フェノキシ］酢酸、
・４−（１−フェニルビニルスルホニル）桂皮酸エチル、
・４−（１−フェニルビニルスルホニル）桂皮酸ｔｅｒｔ−ブチル、
・４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルスルホニル）桂皮酸、
・４−（１−フェニルビニルスルホニル）桂皮酸、
・４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸、
・２−［２，３−ジクロロ−４−（２−エチル−１−ヒドロキシアリル）フェノキシ］酢酸、
・２−［２，３−ジクロロ−４−（２−エチル−１−ヒドロキシアリル）フェノキシ］酢酸エチル、
・２−［２，３−ジクロロ−４−（２−エチル−１−ヒドロキシアリル）フェノキシ］酢酸メチル、
・４−（１−アセトキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸、
・４−（１−メトキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸、
・２−［２，３−ジクロロ−４−（１−ヒドロキ−２−メチルブチル）フェノキシ］酢酸メチル、および、
・２−［４−（１−クロロ−２−メチルブチル）−２，３−ジクロロフェノキシ］酢酸メチルから選択される化合物またはその塩。
【請求項１６】
下記一般式［ＩＩ］で表される化合物またはその塩。
【化２】
［式中、環Ｂは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｂ１およびＲｂ２は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アルキル基を示し；
Ｒｂ３およびＲｂ４は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｂ５はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘｂは−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｂ６）−、−ＣＲｂ７Ｒｂ８−、−ＮＲｂ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒｂ６は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｂ７およびＲｂ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｂ７およびＲｂ８は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒｂ９は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｙｂはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示し；
ｎは０または１を示す。］
【請求項１７】
環Ｂがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環を示す請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
環Ｂがベンゼン環を示す請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
環Ｂがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環を示す請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
Ｘｂが−ＣＯ−を示す請求項１６〜１９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３およびＲｂ４が水素原子を示し；
Ｒｂ５がカルボキシ基またはそのエステルを示し；
Ｙｂがアルケニレン基を示す請求項１６〜２０のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
・（Ｅ）−３−（２−メチレン−１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸メチル、
・（Ｅ）−３−（２−メチレン１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸、および、
・（Ｅ）−３−（２−メチレン−１−オキソテトラロン−６−イル）アクリル酸から選択される化合物またはその塩。
【請求項２３】
下記一般式［ＩＩＩ］で表される化合物またはその塩。
【化３】
［式中、環Ｃは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｃ１およびＲｃ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｃ３はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘｃは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｃ４）−、−ＣＲｃ５Ｒｃ６−、−ＮＲｃ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒｃ４は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｃ５およびＲｃ６は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｃ５およびＲｃ６は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒｃ７は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｙｃはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す。］
【請求項２４】
環Ｃがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環を示す請求項２３記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
環Ｃがベンゼン環を示す請求項２３記載の化合物またはその塩。
【請求項２６】
環Ｃがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環を示す請求項２３記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
Ｘｃが−ＣＯ−を示す請求項２３〜２６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
Ｘｃが−ＣＲｃ５Ｒｃ６−を示す請求項２３〜２６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２９】
Ｒｃ５およびＲｃ６は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アリールオキシ基を示す請求項２８記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
Ｒｃ５およびＲｃ６は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基または無置換アルコキシ基を示す請求項２８または２９記載の化合物またはその塩。
【請求項３１】
Ｒｃ１が無置換アリール基を示し；
Ｒｃ２が水素原子を示し；
Ｒｃ３がカルボキシ基を示し；
Ｙｃがアルケニレン基を示す請求項２３〜３０のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項３２】
・４−（２−フェニル−２−オキシラニルカルボニル）桂皮酸、および、
・４−メトキシ（２−フェニル−２−オキシラニル）メチル桂皮酸から選択される化合物またはその塩。
【請求項３３】
下記一般式［ＩＶ］で表される化合物またはその塩。
【化４】
［式中、環Ｄは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｄ１は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｒｄ２およびＲｄ５は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｄ３およびＲｄ４は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アルキル基を示し；
Ｒｄ６はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｙｄはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基をを示す。］
【請求項３４】
環Ｄがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環を示す請求項３３記載の化合物またはその塩。
【請求項３５】
環Ｄがベンゼン環を示す請求項３３記載の化合物またはその塩。
【請求項３６】
環Ｄがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環を示す請求項３３記載の化合物またはその塩。
【請求項３７】
Ｒｄ１がヒドロキシ基または無置換アリール基を示し；
Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｄ４およびＲｄ５が水素原子を示し；
Ｒｄ６がカルボキシ基を示し；
Ｙｄがアルケニレン基を示す請求項３３〜３６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項３８】
・４−［２−（４−ベンゾイルフェニル）アクリロイル］桂皮酸、および、
・４−「２−（４−カルボキシフェニル）アクリロイル］桂皮酸から選択される化合物またはその塩。
【請求項３９】
下記一般式［Ｖ］で表される化合物またはその塩。
【化５】
［式中、環Ｅは複素六員環を示し；
Ｒｅ１は水素原子、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｒｅ２およびＲｅ３は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アルキル基を示し；
Ｒｅ４は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｅ５はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｙｅはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す。］
【請求項４０】
環Ｅがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環を示す請求項３９記載の化合物またはその塩。
【請求項４１】
環Ｅがピペリジン環を示す請求項３９記載の化合物またはその塩。
【請求項４２】
Ｒｅ１が無置換アリール基を示し；
Ｒｅ２、Ｒｅ３およびＲｅ４が水素原子を示し；
Ｒｅ５がカルボキシ基またはそのエステルを示し；
Ｙｅがアルケニレン基を示す請求項３９〜４１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項４３】
・（Ｅ）−３−［１−（２−フェニルアクリロイル）−４−ピペリジル］アクリル酸エチル、および、
・（Ｅ）−３−［１−（２−フェニルアクリロイル）−４−ピペリジル］アクリル酸から選択される化合物またはその塩。
【請求項４４】
下記一般式［ＶＩ］で表される化合物またはその塩。
【化６】
［式中、環Ｆは炭化水素六員環を示し；
Ｒｆ１は水素原子、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｒｆ２およびＲｆ３は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アルキル基を示し；
Ｒｆ４は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、および置換若しくは無置換アリール基から選択される１または複数の基を示し；
Ｒｆ５は置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｙｆはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す。］
【請求項４５】
環Ｆがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環を示す請求項４４記載の化合物またはその塩。
【請求項４６】
環Ｆがベンゼン環を示す請求項４４記載の化合物またはその塩。
【請求項４７】
Ｒｆ１が無置換アリール基を示し；
Ｒｆ２、Ｒｆ３およびＲｆ４が水素原子を示し；
Ｒｆ５がモルホリン環またはピペラジン環を示し；
Ｙｆがアルケニレン基を示す請求項４４〜４６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項４８】
・１−［４−［（Ｅ）−３−モルホリノ−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−２−プロペン−１−オン、および、
・１−［４−［（Ｅ）−３−（４−メチルピペラジノ）−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−２−プロペン−１−オンから選択される化合物またはその塩。
【請求項４９】
請求項１〜４８のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項５０】
請求項１〜４８のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分とする房水循環改善剤。
【請求項５１】
請求項１〜４８のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分とする眼圧下降剤。
【請求項５２】
下記一般式［ＶＩＩ］で表される化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【化７】
［式中、環Ｇは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｇ１およびＲｇ２は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｇ３はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘｇは−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｇ４）−、−ＣＲｇ５Ｒｇ６−、−ＮＲｇ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒｇ４は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｇ５およびＲｇ６は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｇ５およびＲ６は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒｇ７は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｙｇはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示し；
Ｚｇは−Ｓ−または−Ｏ−を示し；
破線は単結合または二重結合を示す。］
【請求項５３】
環Ｇがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環を示す請求項５２記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項５４】
環Ｇがベンゼン環を示す請求項５２記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項５５】
環Ｇがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環を示す請求項５２記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項５６】
Ｘｇが−ＣＯ−を示す請求項５２〜５５のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項５７】
Ｒｇ１およびＲｇ２が同一または異なって、水素原子および無置換アリール基から選択される１または複数の基を示し；
Ｒｇ３がカルボキシ基またはそのエステルを示し；
Ｙｇがアルケニレン基を示す請求項５２〜５６のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項５８】
・（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−７−イル）アクリル酸、
・（Ｅ）−３−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−チオクロメン−７−イル）アクリル酸、
・（Ｅ）−３−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イル）アクリル酸、
・（Ｅ）−３−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イル）アクリル酸メチルから選択される化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項５９】
下記一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【化８】
［式中、環Ｈは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｈ１およびＲｈ２は同一または異なって、水素原子、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｒｈ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｈ４はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘｈは−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｈ５）−、−ＣＲｈ６Ｒｈ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒｈ５は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｈ６およびＲｈ７は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｈ６およびＲｈ７は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｙｈはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す。］
【請求項６０】
環Ｈがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環を示す請求項５９記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項６１】
環Ｈがベンゼン環を示す請求項５９記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項６２】
環Ｈがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環を示す請求項５９記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項６３】
Ｘｈが−ＣＯ−を示す請求項５９〜６２のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項６４】
Ｒｈ１およびＲｈ２が同一または異なって、水素原子、置換若しくは無置換アルキル基、無置換アリール基または無置換複素環基を示し；
Ｒｈ３が水素原子を示し；
Ｒｈ４がカルボキシ基またはそのエステルを示し；
Ｙｈが−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す請求項５９〜６３のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項６５】
・４−フェニルカルバモイル桂皮酸エチル、
・４−メチル（フェニル）カルバモイル桂皮酸エチル、
・４−（４−ピリジル）カルバモイル桂皮酸エチル、
・４−フェニルカルバモイル桂皮酸
・４−メチル（フェニル）カルバモイル桂皮酸
・４−（４−ピリジル）カルバモイル桂皮酸、
・４−ベンジルカルバモイル桂皮酸、
・４−ベンジルカルバモイル桂皮酸エチル、および、
・４−メチル（４−ピリジル）カルバモイル桂皮酸エチルから選択される化合物またはその塩を含む医薬組成物を含む医薬組成物。
【請求項６６】
下記一般式［ＩＸ］で表される化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【化９】
［式中、環Ｉは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｉ１およびＲｉ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｉ３はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘｉは−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｉ４）−、−ＣＲｉ５Ｒｉ６−、−ＮＲｉ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒｉ４は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｉ５およびＲｉ６は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｉ５およびＲｉ６は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒｉ７は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｙｉはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す。］
【請求項６７】
環Ｉがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環を示す請求項６６記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項６８】
環Ｉがベンゼン環を示す請求項６６記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項６９】
環Ｉがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環を示す請求項６６記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項７０】
ＸＩが−ＣＯ−を示す請求項６６〜６９のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項７１】
Ｒｉ１およびＲｉ２が同一または異なって、水素原子およびハロゲン原子から選択される１または複数の基を示し；
Ｒｉ３がカルボキシ基またはそのエステルを示し；
Ｙｉがアルケニレン基を示す請求項６６〜７０のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項７２】
・４−（２，６−ジクロロベンゾイル）桂皮酸、および、
・４−（２，６−ジクロロベンゾイル）桂皮酸ｔｅｒｔ−ブチルから選択される化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項７３】
下記一般式［Ｘ］で表される化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【化１０】
［式中、環Ｊは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｊ１は水素原子、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される１または２個の基を示し；
Ｒｊ２は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、および置換または無置換アルキル基から選択される２または３個の基を示し；
Ｒｊ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される１または複数の基を示し；
Ｒｊ４はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
ＸｊおよびＹｊは同一または異なって、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｊ５）−、−ＣＲｊ６Ｒｊ７−、−ＮＲｊ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｚｊは−Ｏ−または−Ｓ−を示し；
Ｒｊ５は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｊ６およびＲｊ７は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｊ６およびＲｊ７は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒｊ８は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
破線は単結合または二重結合を示す。］
【請求項７４】
環Ｊがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環を示す請求項７３記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項７５】
環Ｊがベンゼン環を示す請求項７３記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項７６】
環Ｊがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環を示す請求項７３記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項７７】
Ｘｊが−ＣＯ−を示す請求項７３〜７６のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項７８】
Ｙｊが−ＣＯ−を示す請求項７３〜７６のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項７９】
Ｚｊが−Ｏ−を示す請求項７３〜７８のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項８０】
Ｒｊ１が無置換アルキル基を示し；
Ｒｊ２およびＲｊ３が水素原子を示し；
Ｒｊ４がカルボキシ基を示し；
破線が二重結合を示す請求項７３〜７９のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項８１】
・６−（２−メチレンブチリル）−４−オキソ−４Ｈ−２−クロメンカルボン酸またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項８２】
請求項５２〜８１のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分とする房水循環改善剤。
【請求項８３】
請求項５２〜８１のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分とする眼圧下降剤。
【請求項１】
下記一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩。
【化１】
［式中、環Ａは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒａ１は水素原子、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される１または２個の基を示し；
Ｒａ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、および置換または無置換アルキル基から選択される２または３個の基を示し；
Ｒａ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒａ４はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘａは−Ｃ（＝Ｎ−Ｒａ５）−、−ＣＲａ６Ｒａ７−、−ＮＲａ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒａ５は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒａ６およびＲａ７は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒａ６およびＲａ７は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒａ８は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｙａはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示し；
破線は単結合または二重結合を示す。］
【請求項２】
環Ａがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環を示す請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
環Ａがベンゼン環を示す請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
環Ａがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環を示す請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｘａが−Ｃ（＝Ｎ−Ｒａ５）−を示す請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒａ５がヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アリールオキシ基を示す請求項５記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒａ５がヒドロキシ基、または無置換アルコキシ基を示す請求項５または６記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｘａが−ＣＲａ６Ｒａ７−を示す請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒａ６およびＲａ７は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基を示す請求項８記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒａ６およびＲａ７は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、または無置換アルコキシ基を示す請求項８または９記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｘａが−ＳＯ２−を示す請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
破線が単結合を示す請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
破線が二重結合を示す請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒａ１が水素原子、無置換アルキル基および無置換アリール基から選択される１または２個の基を示し；
Ｒａ２が水素原子およびヒドロキシ基から選択される２または３個の基を示し；
Ｒａ３が水素原子およびハロゲン原子から選択される１または複数の基を示し；
Ｒａ４がカルボキシ基若しくはそのエステル、または置換アミノ基を示し；
Ｙａが−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
・４−（１−メトキシイミノ−２−フェニルアリル）桂皮酸、
・４−（１−イソプロピルオキシイミノ−２−フェニルアリル）桂皮酸、
・１−［４−［（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−プロペニル］フェニル］−１−メトキシイミノ−２−フェニル−２−プロペン、
・４−（１−メトキシイミノ−２−フェニルアリル）桂皮酸メチル、
・２−［２，３−ジクロロ−４−「２−エチル−１−（メトキシイミノ）アリル］フェノキシ］酢酸メチル、
・２−［２，３−ジクロロ−４−［２−エチル−１−（ヒドロキシイミノ）アリル］フェノキシ］酢酸、
・２−［２，３−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシイミノ−２−メチルブチル）フェノキシ］酢酸、
・２−［２，３−ジクロロ−４−［２−エチル−１−（メトキシイミノ）アリル］フェノキシ］酢酸、
・４−（１−フェニルビニルスルホニル）桂皮酸エチル、
・４−（１−フェニルビニルスルホニル）桂皮酸ｔｅｒｔ−ブチル、
・４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルスルホニル）桂皮酸、
・４−（１−フェニルビニルスルホニル）桂皮酸、
・４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸、
・２−［２，３−ジクロロ−４−（２−エチル−１−ヒドロキシアリル）フェノキシ］酢酸、
・２−［２，３−ジクロロ−４−（２−エチル−１−ヒドロキシアリル）フェノキシ］酢酸エチル、
・２−［２，３−ジクロロ−４−（２−エチル−１−ヒドロキシアリル）フェノキシ］酢酸メチル、
・４−（１−アセトキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸、
・４−（１−メトキシ−２−フェニルアリル）桂皮酸、
・２−［２，３−ジクロロ−４−（１−ヒドロキ−２−メチルブチル）フェノキシ］酢酸メチル、および、
・２−［４−（１−クロロ−２−メチルブチル）−２，３−ジクロロフェノキシ］酢酸メチルから選択される化合物またはその塩。
【請求項１６】
下記一般式［ＩＩ］で表される化合物またはその塩。
【化２】
［式中、環Ｂは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｂ１およびＲｂ２は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アルキル基を示し；
Ｒｂ３およびＲｂ４は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｂ５はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘｂは−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｂ６）−、−ＣＲｂ７Ｒｂ８−、−ＮＲｂ９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒｂ６は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｂ７およびＲｂ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｂ７およびＲｂ８は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒｂ９は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｙｂはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示し；
ｎは０または１を示す。］
【請求項１７】
環Ｂがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環を示す請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
環Ｂがベンゼン環を示す請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
環Ｂがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環を示す請求項１６記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
Ｘｂが−ＣＯ−を示す請求項１６〜１９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３およびＲｂ４が水素原子を示し；
Ｒｂ５がカルボキシ基またはそのエステルを示し；
Ｙｂがアルケニレン基を示す請求項１６〜２０のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
・（Ｅ）−３−（２−メチレン−１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸メチル、
・（Ｅ）−３−（２−メチレン１−オキソ−５−インダニル）アクリル酸、および、
・（Ｅ）−３−（２−メチレン−１−オキソテトラロン−６−イル）アクリル酸から選択される化合物またはその塩。
【請求項２３】
下記一般式［ＩＩＩ］で表される化合物またはその塩。
【化３】
［式中、環Ｃは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｃ１およびＲｃ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｃ３はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘｃは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｃ４）−、−ＣＲｃ５Ｒｃ６−、−ＮＲｃ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒｃ４は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｃ５およびＲｃ６は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｃ５およびＲｃ６は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒｃ７は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｙｃはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す。］
【請求項２４】
環Ｃがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環を示す請求項２３記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
環Ｃがベンゼン環を示す請求項２３記載の化合物またはその塩。
【請求項２６】
環Ｃがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環を示す請求項２３記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
Ｘｃが−ＣＯ−を示す請求項２３〜２６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
Ｘｃが−ＣＲｃ５Ｒｃ６−を示す請求項２３〜２６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項２９】
Ｒｃ５およびＲｃ６は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アリールオキシ基を示す請求項２８記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
Ｒｃ５およびＲｃ６は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基または無置換アルコキシ基を示す請求項２８または２９記載の化合物またはその塩。
【請求項３１】
Ｒｃ１が無置換アリール基を示し；
Ｒｃ２が水素原子を示し；
Ｒｃ３がカルボキシ基を示し；
Ｙｃがアルケニレン基を示す請求項２３〜３０のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項３２】
・４−（２−フェニル−２−オキシラニルカルボニル）桂皮酸、および、
・４−メトキシ（２−フェニル−２−オキシラニル）メチル桂皮酸から選択される化合物またはその塩。
【請求項３３】
下記一般式［ＩＶ］で表される化合物またはその塩。
【化４】
［式中、環Ｄは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｄ１は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｒｄ２およびＲｄ５は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｄ３およびＲｄ４は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アルキル基を示し；
Ｒｄ６はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｙｄはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基をを示す。］
【請求項３４】
環Ｄがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環を示す請求項３３記載の化合物またはその塩。
【請求項３５】
環Ｄがベンゼン環を示す請求項３３記載の化合物またはその塩。
【請求項３６】
環Ｄがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環を示す請求項３３記載の化合物またはその塩。
【請求項３７】
Ｒｄ１がヒドロキシ基または無置換アリール基を示し；
Ｒｄ２、Ｒｄ３、Ｒｄ４およびＲｄ５が水素原子を示し；
Ｒｄ６がカルボキシ基を示し；
Ｙｄがアルケニレン基を示す請求項３３〜３６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項３８】
・４−［２−（４−ベンゾイルフェニル）アクリロイル］桂皮酸、および、
・４−「２−（４−カルボキシフェニル）アクリロイル］桂皮酸から選択される化合物またはその塩。
【請求項３９】
下記一般式［Ｖ］で表される化合物またはその塩。
【化５】
［式中、環Ｅは複素六員環を示し；
Ｒｅ１は水素原子、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｒｅ２およびＲｅ３は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アルキル基を示し；
Ｒｅ４は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｅ５はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｙｅはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す。］
【請求項４０】
環Ｅがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環を示す請求項３９記載の化合物またはその塩。
【請求項４１】
環Ｅがピペリジン環を示す請求項３９記載の化合物またはその塩。
【請求項４２】
Ｒｅ１が無置換アリール基を示し；
Ｒｅ２、Ｒｅ３およびＲｅ４が水素原子を示し；
Ｒｅ５がカルボキシ基またはそのエステルを示し；
Ｙｅがアルケニレン基を示す請求項３９〜４１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項４３】
・（Ｅ）−３−［１−（２−フェニルアクリロイル）−４−ピペリジル］アクリル酸エチル、および、
・（Ｅ）−３−［１−（２−フェニルアクリロイル）−４−ピペリジル］アクリル酸から選択される化合物またはその塩。
【請求項４４】
下記一般式［ＶＩ］で表される化合物またはその塩。
【化６】
［式中、環Ｆは炭化水素六員環を示し；
Ｒｆ１は水素原子、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｒｆ２およびＲｆ３は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、または置換若しくは無置換アルキル基を示し；
Ｒｆ４は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、および置換若しくは無置換アリール基から選択される１または複数の基を示し；
Ｒｆ５は置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｙｆはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す。］
【請求項４５】
環Ｆがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環を示す請求項４４記載の化合物またはその塩。
【請求項４６】
環Ｆがベンゼン環を示す請求項４４記載の化合物またはその塩。
【請求項４７】
Ｒｆ１が無置換アリール基を示し；
Ｒｆ２、Ｒｆ３およびＲｆ４が水素原子を示し；
Ｒｆ５がモルホリン環またはピペラジン環を示し；
Ｙｆがアルケニレン基を示す請求項４４〜４６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項４８】
・１−［４−［（Ｅ）−３−モルホリノ−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−２−プロペン−１−オン、および、
・１−［４−［（Ｅ）−３−（４−メチルピペラジノ）−１−プロペニル］フェニル］−２−フェニル−２−プロペン−１−オンから選択される化合物またはその塩。
【請求項４９】
請求項１〜４８のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項５０】
請求項１〜４８のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分とする房水循環改善剤。
【請求項５１】
請求項１〜４８のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分とする眼圧下降剤。
【請求項５２】
下記一般式［ＶＩＩ］で表される化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【化７】
［式中、環Ｇは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｇ１およびＲｇ２は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｇ３はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘｇは−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｇ４）−、−ＣＲｇ５Ｒｇ６−、−ＮＲｇ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒｇ４は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｇ５およびＲｇ６は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｇ５およびＲ６は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒｇ７は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｙｇはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示し；
Ｚｇは−Ｓ−または−Ｏ−を示し；
破線は単結合または二重結合を示す。］
【請求項５３】
環Ｇがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環を示す請求項５２記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項５４】
環Ｇがベンゼン環を示す請求項５２記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項５５】
環Ｇがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環を示す請求項５２記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項５６】
Ｘｇが−ＣＯ−を示す請求項５２〜５５のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項５７】
Ｒｇ１およびＲｇ２が同一または異なって、水素原子および無置換アリール基から選択される１または複数の基を示し；
Ｒｇ３がカルボキシ基またはそのエステルを示し；
Ｙｇがアルケニレン基を示す請求項５２〜５６のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項５８】
・（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−チオクロメン−７−イル）アクリル酸、
・（Ｅ）−３−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−チオクロメン−７−イル）アクリル酸、
・（Ｅ）−３−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イル）アクリル酸、
・（Ｅ）−３−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イル）アクリル酸メチルから選択される化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項５９】
下記一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【化８】
［式中、環Ｈは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｈ１およびＲｈ２は同一または異なって、水素原子、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｒｈ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｈ４はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘｈは−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｈ５）−、−ＣＲｈ６Ｒｈ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒｈ５は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｈ６およびＲｈ７は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｈ６およびＲｈ７は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｙｈはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す。］
【請求項６０】
環Ｈがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環を示す請求項５９記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項６１】
環Ｈがベンゼン環を示す請求項５９記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項６２】
環Ｈがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環を示す請求項５９記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項６３】
Ｘｈが−ＣＯ−を示す請求項５９〜６２のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項６４】
Ｒｈ１およびＲｈ２が同一または異なって、水素原子、置換若しくは無置換アルキル基、無置換アリール基または無置換複素環基を示し；
Ｒｈ３が水素原子を示し；
Ｒｈ４がカルボキシ基またはそのエステルを示し；
Ｙｈが−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す請求項５９〜６３のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項６５】
・４−フェニルカルバモイル桂皮酸エチル、
・４−メチル（フェニル）カルバモイル桂皮酸エチル、
・４−（４−ピリジル）カルバモイル桂皮酸エチル、
・４−フェニルカルバモイル桂皮酸
・４−メチル（フェニル）カルバモイル桂皮酸
・４−（４−ピリジル）カルバモイル桂皮酸、
・４−ベンジルカルバモイル桂皮酸、
・４−ベンジルカルバモイル桂皮酸エチル、および、
・４−メチル（４−ピリジル）カルバモイル桂皮酸エチルから選択される化合物またはその塩を含む医薬組成物を含む医薬組成物。
【請求項６６】
下記一般式［ＩＸ］で表される化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【化９】
［式中、環Ｉは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｉ１およびＲｉ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される０、１または複数の基を示し；
Ｒｉ３はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アミノ基、または置換若しくは無置換複素環基を示し；
Ｘｉは−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｉ４）−、−ＣＲｉ５Ｒｉ６−、−ＮＲｉ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒｉ４は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｉ５およびＲｉ６は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｉ５およびＲｉ６は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒｉ７は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
Ｙｉはアルキレン基、−Ｏ−アルキレン基またはアルケニレン基を示す。］
【請求項６７】
環Ｉがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環を示す請求項６６記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項６８】
環Ｉがベンゼン環を示す請求項６６記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項６９】
環Ｉがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環を示す請求項６６記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項７０】
ＸＩが−ＣＯ−を示す請求項６６〜６９のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項７１】
Ｒｉ１およびＲｉ２が同一または異なって、水素原子およびハロゲン原子から選択される１または複数の基を示し；
Ｒｉ３がカルボキシ基またはそのエステルを示し；
Ｙｉがアルケニレン基を示す請求項６６〜７０のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項７２】
・４−（２，６−ジクロロベンゾイル）桂皮酸、および、
・４−（２，６−ジクロロベンゾイル）桂皮酸ｔｅｒｔ−ブチルから選択される化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項７３】
下記一般式［Ｘ］で表される化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【化１０】
［式中、環Ｊは炭化水素六員環または複素六員環を示し；
Ｒｊ１は水素原子、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される１または２個の基を示し；
Ｒｊ２は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、および置換または無置換アルキル基から選択される２または３個の基を示し；
Ｒｊ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換または無置換アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、置換または無置換アルキル基、および置換または無置換アリール基から選択される１または複数の基を示し；
Ｒｊ４はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
ＸｊおよびＹｊは同一または異なって、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｊ５）−、−ＣＲｊ６Ｒｊ７−、−ＮＲｊ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を示し；
Ｚｊは−Ｏ−または−Ｓ−を示し；
Ｒｊ５は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アリール基、置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミド、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換アリールスルホニル基、または置換若しくは無置換アミノ基を示し；
Ｒｊ６およびＲｊ７は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換低級アルキル基、あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミドを示し；
Ｒｊ６およびＲｊ７は一緒になってシクロヘキサン環を形成してもよく；
Ｒｊ８は水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アリールオキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、または置換若しくは無置換アリール基を示し；
破線は単結合または二重結合を示す。］
【請求項７４】
環Ｊがベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シクロヘキセン環またはシクロヘキサン環を示す請求項７３記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項７５】
環Ｊがベンゼン環を示す請求項７３記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項７６】
環Ｊがピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環またはチオモルホリン環を示す請求項７３記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項７７】
Ｘｊが−ＣＯ−を示す請求項７３〜７６のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項７８】
Ｙｊが−ＣＯ−を示す請求項７３〜７６のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項７９】
Ｚｊが−Ｏ−を示す請求項７３〜７８のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項８０】
Ｒｊ１が無置換アルキル基を示し；
Ｒｊ２およびＲｊ３が水素原子を示し；
Ｒｊ４がカルボキシ基を示し；
破線が二重結合を示す請求項７３〜７９のいずれかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項８１】
・６−（２−メチレンブチリル）−４−オキソ−４Ｈ−２−クロメンカルボン酸またはその塩を含む医薬組成物。
【請求項８２】
請求項５２〜８１のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分とする房水循環改善剤。
【請求項８３】
請求項５２〜８１のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分とする眼圧下降剤。
【公開番号】特開２００７−２９７２８３（Ｐ２００７−２９７２８３Ａ）
【公開日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２４５９８５（Ｐ２００４−２４５９８５）
【出願日】平成１６年７月２８日（２００４．７．２８）
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月２８日（２００４．７．２８）
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【Ｆターム（参考）】
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