置換４−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
本発明は、式（Ｉ）の置換４−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、そのプロドラッグ、および該化合物および該プロドラッグの薬学的に許容できる塩に関するものであり、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、およびＲ２は、本明細書で定義されており、この組成物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の阻害薬であり、それらは、特に、糖尿病、痴呆、アルツハイマー病、双極性障害、脳卒中、精神分裂症（統合失調症）、抑うつ症、脱毛症、がんなどの状態、疾病、および症状に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の阻害薬であり、状態、疾病、症状、特に、糖尿病、痴呆、アルツハイマー病、双極性障害、脳卒中、精神分裂症（統合失調症）、抑うつ症、脱毛症、がんなどの治療に有用な、置換４−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
プロリンに向けられたセリン／スレオニンキナーゼであるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）には、２つのイソ型のＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βが確認されているが、それはグリコーゲン合成の律速酵素である、グリコーゲンシンターゼ（ＧＳ）をリン酸化する。例えば、Embiら、Eur. J. Biochem., 107, 519-527 (1980)を参照されたい。ＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βはともに体内で高頻度に発現されている。例えば、Woodgettら、EMBO,
9, 2431-2438 (1990)、および、Loyら、J. Peptide Res., 54, 85-91 (1999)を参照されたい。ＧＳ以外に、多くの代謝性、シグナリング、および構造タンパク質を含む、多数のＧＳＫ−３基質が確認されている。ＧＳＫ−３によって制御される複数のシグナルタンパク質の間で顕著なのは、活性化プロテイン−１、環状ＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質(ＣＲＥＢ)、活性Ｔ細胞の核因子(ＮＦ)、熱ショック因子−１、β−カテニン、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、およびＮＦ−ＫＢを含む多くの転写因子である。例えば、C.
A. Grimesら、Prog. Neurobiol., 65, 391-426 (2001)、H. Eldar - Finkelman,
Trends in Molecular Medicine, 8, 126-132 (2002)、およびP. Cohenら、Nature, 2,
1-8, (2001)を参照されたい。したがって、ＧＳＫ−３の活性を標的とすることは、多くの異種の病理および状態治療における、重要な治療可能性をもっている。そのような病理及び疾患としては例えば、アルツハイマー病(A.
Castroら、Exp. Opin. Ther. Pat., 10, 1519-1527 (2000)）、喘息(P. J. Barnes,
Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 42, 81-98 (2002)）、がん(Bealsら、Science, 275,
1930-1933 (1997)、L. Kimら、Curr. Opin. Genet. Dev., 10, 508-514 (2000)、および、Q.
Eastmanら、Curr. Opin. Cell Biol., 11, 233 (1999)）、糖尿病およびそれに関係する続発症、例えば、シンドロームＸおよび肥満(S.
E. Nikoulinaら、Diabetes, 51, 2190-2198 (2002)、Orenaら、JBC, 15765-15772
(2000)、およびSummersら、J. Biol. Chem., 274, 17934-17940 (1999)）、脱毛症(S. E.
Millarら、Dev. Biol., 207,133-149 (1999)、およびE. Fuchsら、Dev. Cell, 1.
13-25 (2001)）、炎症(P. Cohen, Eur. J. Biochem., 268, 5001-5010 (2001)）、気分障害、例えば、抑うつ症(A.
Adnanら、Chem. Rev., 101, 2527-2540 (2001)、およびR. S. B. Williamsら、Trends
Phamacol. Sci., 21, 61-64 (2000))、神経系細胞死および脳卒中(D. A. E. Crossら、J.
Neurochem., 77, 94-102 (2001)、およびC. Sasakiら、Neurol. Res., 23, 588-592
(2001))、双極性障害(Kleinら、PNAS, 93, 8455-8459 (1996))、骨格筋の萎縮(G. J. Brunnら、Science,
277, 99-101 (1997)、R. E. Rhoads, J. Biol. Chem., 274, 30337-30340
(1999)、V. R. Dharmeshら、Am. J. Physiol. Cell Physiol. 283, C545-551 (2002)、およびK.
Baarら、A. J. Physiol., 276, C120-C127 (1999))、精子の運動性低下(Vijayaraghavanら、Biol.
Reproduction, 54, 709-718 (1996))、および心保護(C. Badorffら、J. Clin. Invest., 109,373-381
(2002)、S. Haqら、J. Cell Biol., 151, 117-129 (2000)、およびH. Tongら、Circulation
Res., 90, 377-379 (2002))が挙げられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
の化合物、そのプロドラッグ、およびその化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩、その医薬組成物、およびその使用を提供する［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書の中で定義される］。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）
【化３】
の化合物およびそのプロドラッグ、ならびにその化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩に関する［式中、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アセチル基、
（ｉｉｉ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基｛独立して１〜３の（ａ）ハロゲン基、（ｂ）−ＮＲ３Ｒ４、（ｃ）−ＣＯＲ５、（ｄ）−ＯＲ６、（ｅ）アリール基（独立して１〜３のハロゲン基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）、（ｆ）ヘテロアリール基（１〜３のトリフルオロメチル基、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい）、（ｇ）−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル基、または、（ｈ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい｝、
｛式中、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、
（ｊ）水素、（ｋ）アミジノ基、（ｌ）アリール基（独立して１〜３のハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または、−ＣＯＲ５基で置換されていてもよい）、（ｍ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、アリール基、または、ヘテロアリール基で置換されていてもよい）、（ｎ）ヘテロアリール基（独立して１〜３のハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＲ５、−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）、（ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基（１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい）、または（ｐ）−ＣＯＲ５であり、
Ｒ５は、（ｑ）水酸基、（ｒ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または、アリール基で置換されていてもよい）、（ｓ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（ｔ）ヘテロアリール基、または、（ｕ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基（１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい）であり、および、
Ｒ６は、（ｖ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または、アリール基で置換されていてもよい）、（ｗ）ヘテロアリール基、または、（ｘ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基（１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい）である｝、
（ｉｖ）−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル基、または、
（ｖ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基（独立して１〜３のハロゲン基、−ＣＯＲ５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）であるか、または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と共に、五員または六員ヘテロシクロアルキル環（独立して、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれる１〜３の付加的なヘテロ原子を有していてもよい）を形成しており、、ここで、該五員または六員ヘテロシクロアルキル環は、独立して、１〜３のハロゲン基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、またはヘテロアリール基（独立して１〜３のハロゲン基、トリフルオロメチル基、およびシアノ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アミノ基、ハロゲン基、水素、トリフルオロメチル基、ニトロ基、−ＣＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ３Ｒ４、アリール基、ヘテロアリール基、または水酸基で置換されていてもよい）、からなる群から選ばれる。但し、Ｒａが水素でありＲｂが水素またはイソプロピル基の場合、Ｒ１はフルオロ基ではない。］
【０００５】
式（Ｉ）の化合物の一般的に好ましいサブグループは、
Ｒａが水素、
Ｒｂが、（ｉｉｉ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基｛（ｂ）−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は水素であり、Ｒ４はヘテロアリール基（独立して１〜３のトリフルオロメチル基、シアノ基、−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または、−ＣＯＲ５で置換されていてもよい）である）、（ｅ）アリール基（１〜３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、（ｆ）ヘテロアリール基、（ｈ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、で置換されていてもよい｝、（ｉｖ）−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル基、または、（ｖ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、からなる群から選ばれるものであり、
Ｒ１が、水素、ハロゲン基、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、または、−ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよい）であり、
Ｒ２が、水素、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、または、−ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよい）である化合物である。
【０００６】
他の、式（Ｉ）の化合物の一般的に好ましいサブグループは、
Ｒａが水素、
Ｒｂが、（ｉｉｉ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基｛（ｂ）−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は水素であり、Ｒ４はヘテロアリール基で（独立して１〜３のトリフルオロメチル基、シアノ基、−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）である）、（ｅ）アリール基、（ｆ）ヘテロアリール基、（ｈ）−（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基、で置換されていてもよい｝、（ｉｖ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、または、（ｖ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ１が、水素、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、−ＣＯＲ５（ここで、Ｒ５は、水酸基、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基である）、または、−ＣＯＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３は、水素、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよい）である）であり、
Ｒ２は、水素、または、−ＣＯＮＲ３Ｒ４｛ここで、Ｒ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）である｝である。
【０００７】
本発明の化合物および中間体は、ＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合）またはＣＡＳ（ケミカルアブストラクトサービス、コロンブス、オハイオ州）の命名体系に従って命名されることがある。
【０００８】
様々な炭化水素基含有部分からなる炭素原子含量は、その部分の炭素原子の最小数および最大数を示す接頭語によって示されてもよく、換言すれば、接頭語−（Ｃａ−Ｃｂ）アルキル基は、整数「ａ」から「ｂ」の炭素原子（ａおよびｂを含む）を含むアルキル部分を示している。したがって、例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１から６の炭素原子を含む（１および６を含む）アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基など、および、これらすべてのレジオ異性体、およびそれらの直鎖および分枝鎖を含む。
【０００９】
用語「アルコキシ基」は、直鎖または分枝鎖であり、一価で、酸素原子に結合した炭素原子の飽和脂肪族鎖を意味しており、ここで、アルコキシ基は、１つ以上の二重または三重結合、または二重結合と三重結合との組み合わせを含んでいてもよい。アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などを含む。
【００１０】
用語「アルキル基」は、直鎖または分枝鎖であり、一価の炭素原子鎖を意味しており、ここで、アルキル基は、１つ以上の二重または三重結合、または二重結合と三重結合との組み合わせを含んでいてもよい。アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ビニル基、アリル基、２−メチルプロペニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、エチニル基、プロパルギル基などを含む。
【００１１】
用語「アリール基」は、単環または多環、芳香族炭化水素を意味している。アリール基は、例えば、アントラセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、フェニル基、ナフチル基などを含む。
【００１２】
用語「シクロアルキル基」は、アリール基に結合していてもよい飽和単環または多環、環状アルキル基を意味しており、ここでシクロアルキル基は、１つ以上の二重または三重結合、または二重結合と三重結合との組み合わせを含んでいてもよいが、芳香族ではない。シクロアルキル基は、例えば、アダマンタニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、デカヒドロナフタリニル基、ノルボルナリル基などを含む。
【００１３】
用語「ハロゲン基」は、クロロ基、フルオロ基、ブロモ基、およびヨード基を示している。
【００１４】
用語「ヘテロアリール基」は、単環または多環、芳香族炭化水素基を意味しており、ここで、１またはそれ以上の炭素原子が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれるヘテロ原子によって置き換えられている。ヘテロアリール基がヘテロ原子を２つ以上含む場合には、ヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよい。ヘテロアリール基は、例えば、アクリジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、クロメニル基、シノリニル基、フリル基、イミダゾリル基、インダゾリル基、インドリジニル基、インドリル基、イソベンゾフラニル基、イソインドリル基、イソキノリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ナフチリジニル基、オキサジアゾリル基、オキサジニル基、オキサゾリル基、フェナジニル基、フタラジニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリド［３，４−ｂ］インドリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、キノリジニル基、キノリル基、キノキサリニル基、チアジアゾリル基、チアトリアゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、キサンテニル基などである。
【００１５】
用語「ヘテロシクロアルキル基」は、飽和単環または多環のシクロアルキル基を意味しており、芳香族またはヘテロ芳香族炭化水素基に縮合していてもよく、ここで炭素原子の少なくとも１つは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれるヘテロ原子によって置換されている。ヘテロシクロアルキル基がヘテロ原子を２つ以上含む場合には、ヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、例えば、アザビシクロヘプタニル基、アゼチジニル基、ベンザゼピニル基、１，３−ジヒドロイソインドリル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、カルバゾリル基、ジオキソラニル基、ジチアニル基、インドリニル基、イミダゾリジニル基、モルホリニル基、キヌクリジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピラゾリジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル基、チアゾリジニル基、チオモルホリニル基、チオキサンセニル基、チオキサニル基、トリチアニル基などである。
【００１６】
環状基は、２つ以上の方法でもう１つの基に結合されていてもよい。特別な結合の配置が特定されていない場合には、すべての可能な配列を意味している。例えば、用語「ピリジル基」は、２−、３−、または４−ピリジル基を含み、用語「チエニル」は、２−または３−チエニル基を含む。
【００１７】
用語「哺乳類」は、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ウマおよびヒトを含む動物を意味している。哺乳類として、いづれかの性のヒトを含むことが好ましい。
【００１８】
表現「薬学的に許容できる」は、指定された担体、賦形剤、希釈剤、添加薬、および／または塩が、化学的および／または物理的に、製剤を構成する他の成分と親和性でなければならず、そのレシピエントと生理学的に適合しなければならないことを意味している。
【００１９】
用語「プロドラッグ」は、投与した後に、薬物を化学的または生理的過程（例えば、生理的なpＨに持ち込まれることによって、または酵素活性によって）を経由して、ｉｎ ｖｉｖｏで薬物を放出する薬物前駆物質を表している。プロドラッグの調製およびその使用の考察については、T.
HiguchiおよびW. Stella、"Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the
ACS Symposium Series、および、Bioreverible Carriers in Drug Design, ed. Edward B.
Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987"に示されている。
【００２０】
用語「ラジカル」は、化学反応中に、単一原子として挙動する原子群を意味しており、例えば、有機ラジカルは、この有機ラジカルを含む化合物に特性を与えるか、または一連の反応または変換の間に変化しない原子群である。
【００２１】
用語「塩」は、式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグの有機および無機塩を表している。これらの塩は、化合物の最終単離および精製の間に、ｉｎ ｓｉｔｕで、または、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグを適切な有機または無機の酸または塩基と別々に反応させ、形成された塩を単離することで調製できる。代表的な塩に、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、アセテート、オキサレート、ベシレート、パルミテート、ステアレート、ラウレート、ボレート、ベンゾエート、ラクテート、ホスフェート、トシレート、シトレート、マレート、フマレート、サクシネート、タルトレート、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクトビオネート、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる。これらはまた、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、および非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、および、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどのアミンカチオンが含まれるが、これらに限定されるものではない。さらなる例については、例えば、Bergeら、J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977）を参照されたい。
【００２２】
用語「置換された」とは、分子上の水素原子が異なる原子または分子によって置き換えられたことを意味している。水素原子を置き換える原子または分子は「置換基」として表される。
【００２３】
記号「−」は共有結合を表す。
【００２４】
表現「反応・不活性溶媒」または「不活性溶媒」は、出発物質、反応物、中間体または生成物とそれらの特性に悪影響を与えるような仕方で相互作用しない溶媒または溶媒の混合物を表している。
【００２５】
ここで使用される用語「治療する」、「治療された」、または「治療」は、防止剤（例えば予防薬）、緩和剤、または治療薬としての使用または結果を含む。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、非対称またはキラル中心を含んでいてもよく、したがって、異なる立体異性体として存在していてもよい。式（Ｉ）の化合物およびプロドラッグのすべての立体異性体、ならびにラセミ体混合物を含むその立体異性体の混合物は、本発明の一部である。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を含んでいる。例えば、式（Ｉ）の化合物またはプロドラッグが二重結合を含む場合には、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形、ならびにその混合物も本発明の範囲に含まれている。
【００２７】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出などの当業者によく知られている方法によって物理的、化学的差異に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。適切な光学活性化合物（例えばアルコール）によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に転換させ、このジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に転換（例えば加水分解）することで、鏡像異性体を分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であってもよく、これらもまた本発明の一部分に含まれる。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物およびプロドラッグは、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和した状態および溶媒和していない状態で存在してもよく、本発明は、溶解和および非溶媒和の２つの形を含んでいる。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物およびプロドラッグは、互変異性体として平衡状態にあってもよく、そのような形は本発明の範囲内に含まれる。
【００３０】
本発明は、式（Ｉ）の同位体標識化合物も含み、これは本明細書で説明したのと同じであるが、１またはそれ以上の原子が、通常自然界で見出されるものと原子質量または質量数が異なる原子で置換されている。式（Ｉ）の化合物に組み入れられていてもよい同位体は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素であり、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどである。前記の同位体および／または他の原子の異なる同位体を含む式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、およびその化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。
【００３１】
例えば３Ｈおよび１４Ｃなどが組み込まれているある種の同位体ラベル化された式（Ｉ）の化合物は、化合物および／または基質の組織の分布アッセイに有用である。トリチウム化した、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は調製が比較的簡単で、容易に検出できることから好ましい。さらに、重同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈは、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期を増大、あるいは必要とされる投与量の減少のように、代謝安定性に優れていることから、ある種の治療的な利点があり、それゆえにある環境において好ましい。式（Ｉ）の同位体ラベル化された化合物は、スキームおよび／または例で開示する手順と同様にして、同位体ラベル化された試薬をラベル化されていない試薬の代わりに用いることで調製してもよい。
【００３２】
他の態様において、本発明は、哺乳類における、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３が介在する状態、疾病、または症状を治療する方法を提供するものであり、この方法は、哺乳類に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、またはこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に許容できる塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、またはこの化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物、および、薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を投与すること、またはある量の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩と、ある量の１またはそれ以上の（ｉ）抗血管新生剤、（ｉｉ）シグナル伝達阻害薬、（ｉｉｉ）抗増殖剤、（ｉｖ）ＮＫ−１受容体拮抗薬、（ｖ）５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬、（ｖｉ）選択性セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、（ｖｉｉ）抗精神病薬、（ｖｉｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、（ｉｘ）神経保護剤、（ｘ）組織プラスミノーゲン活性化剤（ＴＰＡ）、（ｘｉ）好中球阻害因子（ＮＩＦ）、および（ｘｉｉ）カリウムチャネル調節剤、または、前記の組み合わせを含む医薬組成物を投与することを含む。
【００３３】
本方法に従って治療可能な状態、疾病、または症状は、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安障害、双極性障害、がん、糖尿病、痴呆、うつ病、脆弱化、脱毛症、心不全、本態性高血圧症、高血糖症、高脂血症、低血糖症、炎症、虚血、男性の繁殖可能性および精子の運動性、気分障害、神経細胞死、肥満、強迫神経症、多嚢性卵巣異常、精神分裂症（統合失調症）、脳卒中、Ｘ症候群、および外傷性脳損傷からなる群から選ばれるのが好ましい。本方法にかかる、治療可能な最も好ましい疾患は糖尿病である。
【００３４】
脆弱化には、連続的に絶え間なく骨格筋が萎縮し、その結果、転倒して負傷する危険性が高く、病気からの回復が困難になり、入院期間が延長され、長期間の障害により日常生活に介護が必要になるという特徴がある。筋肉量および体力が減少することで、主に、生活の質の低下、自活力の低下、および死に至る。脆弱化は通常加齢と関係しているが、例えば疾病によって誘発されるカヘキシー、固定化、または薬物によって誘発されるサルコペニアなどの他の因子によって筋肉損失および体力の低下が生じる場合もある。脆弱化を表すのに使用される他の用語はサルコペニアであり、これは骨格筋量または筋肉の質の低下を総称する用語である。骨格筋の性質すべてに寄与する特徴には、例えば、収縮、繊維サイズとタイプ、疲れやすさ、ホルモン反応性、グルコース摂取／代謝、および毛細血管密度が含まれる。
【００３５】
一般的に、好ましい抗血管新生剤は、例えばマトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害薬、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害薬、およびシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ（ＣＯＸ−ＩＩ）阻害薬を含んでいてもよい。有用なＭＭＰ−２阻害薬、および、ＭＭＰ−９阻害薬の例は、例えばＰＣＴ国際公開番号ＷＯ ９８／３４９１５号および国際公開番号ＷＯ ９８／３４９１８号、および米国特許出願第５２４０９５８号、第５３１０７６３号、第５４５５２５８号、第５５０６２４２号、第５５３０１６１号、第５５５２４１９号、第５６７２６１５号、第５８６１５１０号、第５８６３９４９号、第５９３２５９５号、第５９９４３５１号、第６０７７８６４号、第６０８７３９２号、第６０９０８５２号、第６１１０９６４号、第６１４７０６１号、第６１４７０７４号、第６３０３６３６号、第６３８０２１９号、および第６３８７９３１号に開示されている。本組み合わせおよび方法で有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害薬の例は、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、米国特許第５４６６８２３号）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）（米国特許第５６３３２７２号）、およびロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）（米国特許第５４７４９９５号）である。一般的に、ＭＭＰ−２阻害薬、および、ＭＭＰ−９阻害薬は、ＭＭＰ−１の阻害をほとんど、または、全く示さないことが好ましい。特に好ましいＭＭＰ−２阻害薬およびＭＭＰ−９阻害薬は、他のＭＭＰ阻害薬、すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３と比較して、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。本組み合わせおよび方法において有用なＭＭＰ阻害薬には、具体的には、例えば、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および以下の化合物、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒロドキシアミド、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸、
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒロドキシアミド、
（Ｒ）−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒロドキシアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒロドキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒロドキシアミド、および、
（Ｒ）−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、および、薬学的に許容できる塩およびその溶媒和物が含まれる。
【００３６】
一般的に好ましいシグナル伝達阻害薬は、例えば、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害薬である分子などの表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）反応阻害薬、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害薬、および、例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．；Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｓｉｓｃｏ，ＣＡ）など、ｅｒｂＢ２受容体に結合する分子または抗体などのｅｒｂＢ２受容体阻害薬を含んでいてもよい。ＥＧＦＲ阻害薬は、例えば、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ ９８／１４４５１号、および、米国特許第５６７９６８３号、第５７４７４９８号、および第６３９１８７４号に説明されている。ＥＧＦＲ阻害薬は、例えば、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ ２２Ｍａｂ（Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ）、ＺＤ−１８３９、ＢＩＢＸ−１３８２、ＭＤＸ−１０３、ＶＲＣＴＣ−３１０、およびＥＧＦ融解毒素（Ｓｅｒａｇｅｎ Ｉｎｃ．；Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）を含んでいてもよい。ＶＥＧＦ阻害薬は、例えば、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ ９９／２４４４０号、および米国特許第５７９２７８３号、第５８３４５０４号、第５８５１９９９号、第５８８３１１３号、第５８８６０２０号、第６０５１５９３号、第６１１４３７１号、第６１３３３０５号、第６１６２８０４号、第６１７４８８９号、第６２０７６６９号、第６２３５７４１号、第６２９１４５５号、第６２９４５３２号、第６３１０２３８号、第６３８０２０３号、および第６３９５７３４号に開示されている。特異的ＶＥＧＦ阻害薬は、例えば、Ｓｕ−５４１６、ＩＭ８６２、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体（Ｃｙｔｒａｎ Ｉｎｃ．；Ｋｉｒｋｌａｎｄ，ＷＡ）、およびアンギオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ；Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）を含んでいてもよい。ＥｒｂＢ２受容体阻害薬は、例えば、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ ９７／１３７６０、ＷＯ ９９／３５１３２、およびＷＯ ９９／３５１４６、および米国特許第５６７９６８３号、第５５８７４５８号、第５８７７３０５号、第６２０７６６９号、および第６３９１８７４号に開示されている。特異的ｅｒｂＢ２受容体阻害薬は、例えば、ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ｐｌｃ．）、およびモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．；Ｔｈｅ Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，ＴＸ）を含んでいてもよい。
【００３７】
一般的に好ましい抗増殖剤は、例えば、細胞毒性リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）抗体を含んでいてもよく、ＣＴＬＡ４を遮断できる他の物質、およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬を含んでいてもよい。
【００３８】
ＮＫ−１受容体拮抗薬の例は、例えば、米国特許第５１２２５２５号、第５１６２３３９号、第５２３２９２９号、第５３３２８１７号、第５７０３２４０号、第５７１６９６５号、第５７１９１４７号、第５７４４４８０号、第５７６３６９９号、第５７７３４５０号、第５８０７８６７号、第５８４３９６６号、第５８５２０３８号、第５８８６００９号、および第５９３９４３３号に開示されている。
【００３９】
本組み合わせよび方法に有用な５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬は、例えば、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ ９４／２１６１９号、および米国特許第５３５８９４８号、第５５１０３５０号、第６３８０１８６号、第６４０３５９２号、第６４２３７０８号、および第６４６２０４８号に開示されている。
【００４０】
本組み合わせおよび方法に有用なＳＳＲＩの例は、例えば、フルオキセチン（米国特許第４３１４０８１号）、パロキセチン（米国特許第４００７１９６号）、セルトラリン（米国特許第４５３６５１８号）、フルボキサミン（米国特許第４０８５２２５号）、塩酸ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標）、米国特許第４５３５１８６号）、塩酸ネファゾドン（ＳＥＲＺＯＮＥ（登録商標）米国特許第４３３８３１７号、および塩酸ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）米国特許第３８１９７０６号および第３８８５０４６号）を含んでいてもよい。
【００４１】
一般的に好ましい、本組み合わせおよび方法で有用な抗精神病薬は、例えば、ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）、米国特許第５３１２９２５号）、オランザピン（米国特許第５２２９３８２号）、リスペリドン（米国特許第４８０４６６３号）、Ｌ−７４５８７０、ソネピプラゾール、ＲＰ−６２２０３（ファナンセリン（ｆａｎａｎｓｅｒｉｎ））、ＮＧＤ−９４１、バラペリドン、フレシノキサン（米国特許第４８３３１４２号）、およびゲピロン（米国特許第４４２３０４９号）を含んでいてもよい。
【００４２】
一般的に好ましい、本組み合わせおよび方法で有用なアセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、例えば、ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）、米国特許第４８９５８４１号）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標）、米国特許第４９４８８０７号）、メトリホナート（米国特許第２７０１２２５号）、ガランタミン、フィゾスチグミン、タクリン、ヒューペルジン、およびイコペジル（米国特許第５５３８９８４号）を含んでいてもよい。
【００４３】
一般的に好ましい、本組み合わせおよび方法に有用な神経保護剤は、例えば、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬を含んでいてもよい。特異的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、例えば、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール（米国特許第５２７２１６０号）；エリプロディル（米国特許第４６９０９３１号）、および、ガベステネル（米国特許第５３７３０１８号）を含んでいてもよい。さらなるＮＭＤＡ拮抗薬の例は、例えば、米国特許第４６９０９３１号、第５１８５３４３号、第５２７２１６０号、第５３５６９０５号、第５３７３０１８号、第５７４４４８３号、第５９６２４７２号、第６０４６２１３号、第６１２４３１７号、第６１２４３２３号、第６１３０２３４号、第６２１８４０４号、第６３３３０３６号、および６４４８２７０号、およびＰＣＴ国際公開番号ＷＯ ９７／２３２０２号およびＷＯ ９８／１８７９３号に開示されている。
【００４４】
一般的に好ましいカリウムチャネル調節剤は、例えば、ＢＭＳ−２０４３５２（ｆｌｉｎｄｏｋａｌｉｎｅｒ、米国特許第５６０２１６９号）を含む。
【００４５】
上記の米国特許すべての開示は、本明細書では専ら参考として編入されている。
【００４６】
もう一つの態様において、本発明は、哺乳類でグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性の阻害が必要な場合に、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性を阻害する方法を提供し、この方法は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３を阻害する量の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、および、薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を投与する方法を含む。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、およびその化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩を、哺乳類に対して、一日当たり、約０．０００１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲内の投与量で投与してもよい。体重が約７０ｋｇの標準の成人のヒトに対しては、体重１ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの範囲内の１日投与量であれば一般的には十分である。しかしながら、年齢や治療される患者の体重、計画された投与方法、投与される特殊な化合物などに応じて、一般的な投与量の範囲を変える必要がある。特殊な哺乳類を対象にした投与量の範囲および至適な投与量の決定については、本開示による利益をもつ、当業者の技術範囲内である。
【００４８】
本発明の方法によれば、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、およびその化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩、または前記の組み合わせと、ある量の１またはそれ以上の（ｉ）抗血管新生剤、（ｉｉ）シグナル伝達阻害薬、（ｉｉｉ）抗増殖剤、（ｉｖ）ＮＫ−１受容体拮抗薬（ｖ）５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬、（ｖｉ）選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、（ｖｉｉ）抗精神病薬、（ｖｉｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、（ｉｘ）神経保護剤、（ｘ）組織プラスミノーゲン活性化剤（ＴＰＡ）、（ｘｉ）好中球阻害因子（ＮＩＦ）、および（ｘｉｉ）カリウムチャネル調節剤と共に、薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物の形で投与することが好ましい。従って、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、または前記の組み合わせは、患者に対して個別に、または一緒に、従来の経口、直腸、経皮的、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、大槽内、膣内、腹膜内、膀胱内、局部的（例えば、粉末、軟膏、ドロップ）または口腔内、または鼻腔内投与形式で投与されてもよい。
【００４９】
非経口注入するのに適した医薬組成物は、薬学的に許容できる無菌の水溶性または非水溶性溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、および即座に再溶解して注入可能な無菌溶液または分散液になる無菌粉末を含んでいてもよい。適切な水溶性および非水溶性担体、賦形剤、および希釈剤には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、および注入可能なエチルオレートのような有機エステルが含まれる。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング、分散液の場合での所望の粒子サイズの維持、および表面活性剤の使用によって維持すればよい。
【００５０】
本発明の医薬組成物はさらに、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のような佐薬を含んでいてもよい。様々な抗バクテリア剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって、本組成の微生物汚染を防ぐことができる。また、等張剤、例えばショ糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい。吸収を遅延できる薬剤、例えばアルミニウムモノステアレートおよびゼラチンを使用することで、注入可能な医薬組成物の吸収が延長される。
【００５１】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、粉末、および顆粒剤を含む。そのような固体剤形では、活性成分が、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムなどの少なくとも１種の不活性な従来の薬学的添加剤（または担体）、または、（ａ）例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなどの接合剤、（ｃ）例えば、グリセロールなどの湿潤剤、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩複合体、および炭酸ナトリウムなどの分解剤、（ｅ）例えば、パラフィンなどの溶液凝固遅延剤、（ｆ）例えば、第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリンおよびベントナイトなどの吸収剤、（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、またはその混合物と混合される。カプセルおよび錠剤の場合、剤形はさらに緩衝剤を含んでいてもよい。
【００５２】
ラクトースまたは乳糖などの補形剤、ならびに高分子量のポリエチレングリコースなどを用いることで、同じ種類の固体組成を、柔らかくまたは硬く充填されたゼラチンカプセルの充填剤として使用してもよい。
【００５３】
錠剤、糖衣錠、カプセル、および顆粒などの固体剤形を、例えば、腸溶性コーティングおよび当業者に公知の技術によって、コーティングおよびシェル（ｓｈｅｌｌ）で調製してもよい。これらの固体剤形はまた不透明化剤を含んでいてもよく、また、活性成分の放出を遅延し、維持し、または抑制する組成であってもよい。用いられる埋め込み組成物は、例えば、高分子物質および蝋である。この活性成分はまた、微細なカプセルに入れられた形でもよく、１またはそれ以上の上述した補形薬を含むことができる。
【００５４】
経口投与に対する液体剤形は、薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。この活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で通常使用される水または他の溶媒、可溶化剤、および、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなどの乳化剤、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ種油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含んでいてもよい。
【００５５】
そのような薬学的に許容できる不活性希釈剤以外に、医薬品組成物は湿潤剤のような佐剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、調味料、および香料を含んでいてもよい。
【００５６】
懸濁液には、活性成分に加えて、さらに、例えば、エトキシ化イソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天、およびトラガカントなどの懸濁剤、または前記の物質の混合物などを含んでいてもよい。
【００５７】
経直腸または経膣投与の組成物は、好ましくは座薬を含み、この座薬は、活性成分と例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスなどの通常の室温で固体であるが体温で液体になり、これにより腸または膣腔内で活性成分を放出する適切な非刺激性補形剤または担体を混合することで調製される。
【００５８】
局部投与に対する剤形は、軟膏、粉末、スプレーおよび吸入薬を含んでいてもよい。活性剤は無菌の条件下で薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤、および所望の他の保存剤、緩衝剤、または推進剤と混合される。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、およびその化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩は、以下に示すスキームおよび実施例に示す模範的な合成経路に従って調製してもよく、また、他の従来公知の、または、本開示に照らして関連する分野の当業者に明らかな有機調製方法で調製してもよい。これらのスキームに示す方法は、本発明を例証するために示すものであり、如何なる点でも、それを限定するものと解釈すべきでない。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物を調製する一般的な方法を以下のスキーム１に示す。式（Ｉ）の化合物を調製するための別の合成経路（Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１および／またはＲ２は、特別に列挙された機能基を含む）を、以下、スキーム２から５に示す。
【化４】
【００６１】
スキーム１中、適切に置換された１，２−ジアミノフェニル誘導体（１）は、ジエチルシュウ酸塩で環縮合されており、得られたキノキサリン−２，３−ジオンは、純オキシリン酸、または、塩化チオニルおよび触媒量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下で加熱され、置換２，３−ジクロロキノキサリン（２）を生じる。一般的に、環縮合は高温度、好ましくは１８０℃、または約１８０℃で行われる。プロトン性溶媒、好ましくはエタノール中でキノキサリン（２）をヒドラジンで処理し、ついでトルエンのような反応不活性溶媒中でテトラメチルオルト炭酸塩を用いて加熱することで、置換４−クロロ−１−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン誘導体（３）が生じる。ＤＭＦ中で、（３）の塩素原子を適切に置換されたアミンＲａＲｂＮＨで置換し、ついで高温でＨＢｒ／ＡｃＯＨで処理することで（Ｉ）が生じる。あるいは、化合物（３）中のイミノエーテル基を、金属触媒、好ましくはＰｄの存在下で、例えばクロロへキセンのような水素源によって、プロトン性溶媒、好ましくはメタノール中で、あるいは有機酸または無機酸、好ましくはジオキサン中のＨＣｌに暴露することで開裂してもよい。
【００６２】
あるいは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒａは水素を示し、Ｒｂは−ＮＲ３Ｒ４で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、ここで、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、例えばヘテロアリールである）は、以下のスキーム２で述べる典型的方法にしたがって、適切に調製される。
【化５】
【００６３】
スキーム２中、モノ保護された（好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ｔ−ＢＯＣ）アルキレンジアミンは、先ず４−クロロ−１−メトキシキノキサリン誘導体（３）と反応することで、保護されたジアミノキノキサリン誘導体が生じる。通常、この反応は、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、アセトニトリルなどの反応不活性溶媒中、周囲温度以上で引き起こされる。ついで、この生成物を高温でＨＢｒ／ＡｃＯＨに暴露すると、中間体エーテルおよび保護基が除去され、ジアミノキノキサリン（４）が得られる。（４）をＲ４−Ｘと反応させる（ここで、Ｒ４は、例えば、ピリジル基またはピリミジニル基などのヘテロアリール部分であり、Ｘは、適切な脱離基、例えば塩素または臭素などのハロゲンを示す）ことによって（Ｉａ）が生じる。通常、この反応は、ｎ−ブタノールなどの高沸点プロトン性溶媒中、炭酸ナトリウムなどの無機塩の存在下で行われる。あるいは、（４）の官能基化が引き起こされてもよい（ここで、Ｒ４はカルボニル基を含み、Ｘは塩素原子を示す）。
【００６４】
あるいは、式（Ｉ）、（式中、Ｒ１は−ＣＯＮＲ３Ｒ４および−ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４を示し、Ｒ２は水素を示す）の化合物は、スキーム３に示す典型的方法にしたがって適切に調製される。
【化６】
【００６５】
上のスキーム３において、８−ブロモ−４−アミノ−１−メトキシキノキサリン誘導体（５）は、ヘック反応の状態下で、対応する８−カルボメトキシ誘導体に転換される。一般的に、トリエチルアミンのような有機塩基、Ｐｄ源、好ましくはＰｄ（ＩＩ）アセテート、および、ｂｉｓ−ジフェニルホスフィノプロパン（ｄｐｐｐ）のような可溶性配位子、および極性溶媒中、好ましくはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中に所望のエステル生成物に対するアルコール前駆体を含む（５）の溶液は、一酸化炭素ガスの雰囲気下で、高温で、通常は４５（３．１６ｋｇｆ／ｃｍ２）ｐｓｉで加熱される。これらの条件は、一般的に、メチルエーテルを開裂し、所望の生成物中に、対応するカルボニル基を生ずるのに十分である。得られたエステルを、水酸化ナトリウムなどの無機塩基と極性のプロトン性溶媒混合物中、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／メタノール中で加水分解すると、対応するカルボン酸が得られ、このカルボン酸は、従来のカップリング法を利用して、適切に置換されたアミンＲ３Ｒ４ＮＨをもつアミド（Ｉｂ）に変換される。通常、カルボン酸溶液およびエチルアセテートなどの有機溶媒中のアミンＲ３Ｒ４ＮＨ、およびトリエチルアミンなどの有機塩基は、カップリング試薬、好ましくは、１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）によって処理される。あるいは、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中の試薬１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）を用いてもよい。必要な場合、または適切な場合には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、または、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＡＢＴ）のようなアシル転移触媒を加えてもよい。反応不活性溶媒、好ましくはＴＨＦ中、高温でアミド（Ｉ）を水素化物還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）で処理することで、対応するアリールメチルアミン誘導体（Ｉｃ）が生じる。
【００６６】
あるいは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は水素で、Ｒ２は、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４などを示す）は、スキーム４に示す典型的な方法にしたがって適切に調製される。
【化７】
【００６７】
スキーム４において、４−アミノ−７−カルボキシメチル−１−メトキシキノキサリン誘導体（６）は、通常、塩基、例えば水酸化ナトリウムによってけん化されることで、対応するナトリウム塩（７）が得られる。このけん化反応は、メタノール／ＴＨＦ混合物中で好適に行われる。このカルボン酸塩を酸性水溶液で処理すると遊離酸が発生し、イミデート基を加水分解することでトリアゾロンカルボン酸が生じる。この酸はついで、スキーム３に記載した方法に従って、対応するアミド（Ｉｄ）、および／またはアミン（Ｉｅ）に変換してもよい。あるいは、アミド（Ｉｄ）の還元は、水素化ホウ素ナトリウムおよびルイス酸、好ましくは三フッ化ホウ素エテレートを添加し、ＴＨＦのような反応不活性溶媒中で行うことで引き起こされる。
【００６８】
あるいは、カップリング試薬、好ましくはＥＤＣを用いて、ＨＯＢＴの存在下、ＤＭＦなどの極性、非プロトン性溶媒中で、（７）を対応するＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミドに転換してもよい。得られた付加化合物を、ついで水素化物還元剤、好ましくはＬＡＨを用いて、反応不活性溶媒、通常ＴＨＦ中で、周囲温度以下、一般的に−７８℃で処理することで、アルデヒド（８）が形成される。ついで、アミン官能基を還元的アミノ化によって付加してもよい。その際、還元試薬、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、反応不活性溶媒、好ましくは１，２−ジクロロエタン中で、アルデヒド（８）を適切に置換されたアミンＲ３Ｒ４ＮＨと混合させる。ついで、高温でＨＢｒ／ＡｃＯＨに暴露することで、（８）のイミデートエーテルは除去され（Ｉｅ）が生じる。
【００６９】
あるいは、スキーム４に示した式（Ｉｂ）の化合物は、スキーム５に示す典型的な方法にしたがって好適に調製されてもよい。
【化８】
【００７０】
スキーム５中、キノキサリンナトリウム塩（７）は、エチルアセテートなどの有機溶媒中、カップリング試薬、好ましくはＴ３Ｐ、およびトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、適切に置換されたアミンＲ３Ｒ４ＮＨによって処理されることでアミド（９）が生じる。（９）を水素化還元剤、好ましくはＬＡＨを用いて、反応不活性溶媒、好ましくはＴＨＦ中で（９）を処理することで中間体アミンが生じ、ついで、この中間体アミンを高温でＨＢｒ／ＡｃＯＨで処理してイミデートエーテルを開裂すると、（Ｉｅ）が得られる。
【実施例】
【００７１】
予備実験
特に注記しない限り、用いた試薬すべては商業的に得られたものである。特に注記しない限り、以下の実験上の省略形は次の意味を示している。
ＡｃＯＨ − 酢酸
ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ − １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑｕｉｖ． − 当量
ＥｔＯＡｃ − エチルアセテート
ＥｔＯＨ − エタノール
ＨＰＬＣ − 高速液体クロマトグラフィ
ＨＯＢＴ − １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｈｒ（ｓ） − 時間
ＭｅＯＨ − メタノール
ｍｉｎ（ｓ） − 分
ＩＰＥ − ジイソプロピルエーテル
ＩＰＡ − イソプロパノール
ＬＡＨ − 水素化アルミニウムリチウム
ｍＬ − ミリリットル
ｍｍｏｌ − ミリモル
ＭＳ− 質量分析法
ＮＭＲ − 核磁気共鳴
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン
ＴＬＣ− 薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ − トリフルオロ酢酸
【００７２】
式ＲａＲｂＮＨのアミン出発物質は、従来の合成方法に従って調合してもよく、あるいは商業的に入手してもよい。２−アルキルアミノベンズイミダゾールの一般的な調製手順は、K. C. Nicolaouら、Bioorg. Med. Chem., 6,1185-1208 (1998）に開示されている。ある種のヘテロ環状エタン−およびプロパン−ジアミン誘導体の典型的な調製手順（方法ＡおよびＢ）を、以下の調製例１〜３２に示す。
【００７３】
様々な、４−クロロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン出発物質を、R. Sargesら、J. Med. Chem., 33, 2240 (1990）にしたがって調製した。
【００７４】
調製例１
方法Ａ
Ｎ１−（７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン
４−クロロ−７−トリフルオロメチルキノリン１２０ｍｇ、および、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸塩２５０ｍｇの混合物を、１２５℃で２時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、１０％ ＩＰＡ／クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウムの間で分液した。水溶液層を１０％ ＩＰＡ／クロロホルムで逆抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中で溶解し、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。生成物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、５当量の４．０Ｍ ＨＣｌと、ジオキサン中で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物をＭｅＯＨから再結晶化すると表題の化合物が生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５６．１。
【００７５】
適切な出発物質を用いて、調製例１で記載した方法に類似した方法で、以下の１，２−および１，３−ジアミンを調製した。
【表１】
【００７６】
調製例１３
方法Ｂ
Ｎ１−メチル−Ｎ２−ピリミジン−２−イル−エタン−１，２−ジアミン
Ｎ−メチルエチレンジアミン１００ｍｇ、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン２４５ｍｇ、およびジイソプロピルエチルアミン２６１ｍｇの溶液をトルエン中で、１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水に注ぎ、１０％ ＩＰＡ／クロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、＜３％のｂｉｓ−置換二量体を含む所望の表題の化合物を得るために、濃縮した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２０．２。
【００７７】
適切な出発物質を用いて、調製例１３で記載した方法に類似した方法で、以下の１，２−ジアミンを調製した。
【表２】
【００７８】
調製例２０
Ｎ１−（ピリジン−３−イル）−エタン−１，２−ジアミン
エチレンジアミン１．３２ｇ、３−クロロピリジン２５０ｍｇ、およびｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム７４０ｍｇの混合物を、密閉管の中で、１１８℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮して表題の化合物を赤色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１３７．９。
【００７９】
調製例２１
Ｎ１−トリアジン−２−イル−エタン−１，２−ジアミン
段階Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸塩４３４ｍｇおよび炭酸ナトリウム５７６ｍｇの溶液を、ＤＭＦ（９．０ｍＬ）中、０℃で攪拌し、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の塩化シアヌル５００ｍｇの溶液を加えた。反応混合物を０℃で２時間、室温で３時間攪拌してから、水に注いで白濁液を形成した。固体を収集し、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して粗製試料を得た。固体を併せて、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、モノエチルアミン付加化合物を得た。
【００８０】
段階Ｂ
段階Ａからの生成物を純ＥｔＯＨ（７．６ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ５０ｍｇを加え、ついでギ酸アンモニウム４８０ｍｇを加えた。混合物を１時間加熱還流し、珪藻土を通してろ過をすることで固体を除去し、過により固体を取り除き、高温のＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮して白色固体を得た。
【００８１】
段階Ｃ
段階Ｂからの生成物をＭｅＯＨ（１．９ｍＬ）に溶解し、５当量の４．０Ｍ ＨＣｌを加え、ジオキサン中で２時間攪拌した。形成された白色固体を収集して乾燥させて、表題の化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１４０．１。
【００８２】
調製例２２
Ｎ１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン
段階Ａ
塩化メチレン（６．０ｍＬ）中のＮ−メチル−４−ピペリドン２２０ｍｇおよびｔｅｒｔ−ブチル−（２−アミノ−エチル）カルバミン酸塩２８３ｍｇの溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５６３ｍｇおよび酢酸２１２ｍｇを加えた。混合物を室温で１２日間攪拌し、１Ｎの水酸化ナトリウムを加えて反応を停止し、ついで塩化メチレンで抽出した（４回）。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮して黄色の油状生成物を得た。
【００８３】
段階Ｂ
段階Ａからの生成物をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解し、５当量の４．０ Ｍ ＨＣｌを加え、ジオキサン（３．０ｍＬ）中で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題の化合物を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５８．１。
【００８４】
調製例２３
２−ベンゾチアゾール−２−イル−エチルアミン
３−アミノプロピオニトリル５０ｍｇおよび２−アミノチオフェノール５９６ｍｇの溶液をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中で６時間加熱還流した。溶液を室温に冷却した後、反応物を濃縮し、残留物をシリカゲルクトマトグラフィーを用いて精製することで、表題の化合物が赤色の油として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７９．１。
【００８５】
調製例２４
Ｎ１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン
段階Ａ
塩化メチレン（６．１ｍＬ）中の、２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン（米国特許第６１６９０９３号）２５０ｍｇの溶液を、３７％ホルマリン溶液０．１４８ｍＬ、ついでトリアセトキシフッ化水素ナトリウム０．３８８ｇで処理した。反応混合物を室温で６０時間攪拌し、２Ｎの水酸化ナトリウム（６ｍＬ）を加えて反応を停止した。１時間攪拌した後、混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した（２回）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、Ｎ−メチルクロロナフチリジンを得た。
【００８６】
段階Ｂ
段階Ａからの生成物を１０当量のエチレンジアミン中で溶解し、１３８℃で、密閉管の中で１８時間加熱した。過剰のエチレンジアミンを蒸留により取り除き、表題の化合物を茶色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０７．０。
【００８７】
調製例２５
２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチルアミン
２−アミノエタノール５００ｍｇおよび６０％水素化ナトリウム−鉱油分散液３２８ｍｇの混合物をジオキサン（２７ｍＬ）中で３０分間加熱還流した。室温に冷却してから、２−クロロピリジン９３０ｍｇを加え、混合物を還流するまで加熱し、この温度で１８時間保持した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した（３回）。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の生成物を黄色の油状物質として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１３８．９。
【００８８】
調製例２６
２−アミノ−１−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−エタノン
段階Ａ
ＤＭＦ（２．７ｍＬ）中の、２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン塩酸塩（米国特許第６１６９０９３号）９０ｍｇ、Ｎ−カルボベンジルオキシグリシン０．１３４ｇ、トリエチルアミン０．１３０ｇ、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール０．０８７ｇの溶液を、０℃で攪拌し、ＥＤＣ ０．１２３ｇ（０．６４０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を４％硫酸マグネシウム溶液中に注ぎ、得られた溶液をＥｔＯＡｃ、ついで塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、静置して、凝固した油が得られた。ＭｅＯＨとともに粉砕し、固形体を収集することで所望のアミド中間体を得た。
【００８９】
段階Ｂ
３：２ＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合液中の段階Ａからの生成物９３ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇおよびシクロへキセン３００ｍｇを加えた。この混合物を１６時間加熱還流し、室温に冷却し、珪藻土の短いパッドを通してろ過した。固形体を塩化メチレンで洗浄し、ろ液を濃縮して表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９２．１。
【００９０】
調製例２７
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
段階Ａ
４−メチルピペラジン０．９０ｇ、クロロアセトニトリル０．８３０ｇ、および炭酸カリウム６．０ｇの溶液を、アセトニトリル（９ｍＬ）中で７２時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して黄色の固体を得た。
【００９１】
段階Ｂ
段階Ａからの生成物をエーテル／ＴＨＦの１：１混合物中に溶解し、０℃のエーテル（１０ｍＬ）中のＬＡＨ３３０ｍｇの懸濁液に加えた。反応物を室温で２４時間攪拌し、０℃に冷却し、６．０Ｎ 水酸化ナトリウム溶液５ｍＬを加え、２０分間攪拌した。固体をろ過により取り除き、ろ液を濃縮して、エーテル中に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮することで、表題の化合物を薄黄色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１４４．１。
【００９２】
調製例２８
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルアミン
段階Ａ
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の、メタンスルホン酸２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチルエステル２７３ｍｇ、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１３３ｍｇ、および炭酸ナトリウム２１２ｍｇの溶液を、６時間、９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水と飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、黄色の油状生成物が生じた。
【００９３】
段階Ｂ
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の、段階Ａからの生成物２５５ｍｇの溶液に、酢酸９９ｍｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ１０２ｍｇ、およびギ酸アンモニウム５１８ｍｇを加えた。混合物を２時間還流し、室温に冷却し、珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、表題の化合物を黄色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７７．２。
【００９４】
適切な出発物質を用いて、調製例２８に記載した方法に類似した方法で、以下の１，２−ジアミンを調製した。
【表３】
【００９５】
調製例３１
Ｎ１−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン
段階Ａ
２−クロロイソニコチン酸３１５ｍｇおよびモルホリン２０９ｍｇの溶液をＥｔＯＡｃ（４．０ｍＬ）中で攪拌し、１−プロパンホスホン酸環状無水物の５０％溶液１．２７ｇを加えた。この混合物を室温で６時間攪拌し、さらに無水物１．２７ｇを加えてから、さらに１８時間攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮してモルホリンアミドを得た。
【００９６】
段階Ｂ
段階Ａからの生成物２２０ｇの混合物を、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸塩と１２５℃で１８時間加熱した。ジイソプロピルエチルアミン（３７１ｍｇ）を加え、４８時間加熱し続けた。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の中間体を得た。
【００９７】
段階Ｃ
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の段階Ｂからの生成物１５５ｍｇ、および、ＴＨＦ中のＬＡＨ １.０Ｍ溶液０．６６ｍＬを５時間加熱還流した。０℃に冷却し、水２５μＬ、３．０Ｎ水酸化ナトリウム２５μＬ、水７５μＬ、および固体硫酸塩の順に加えてクエンチングした。固形体をろ過により取り除き、ろ液を濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、油状生成物を得た。
【００９８】
段階Ｄ
段階Ｃからの生成物５０ｍｇの溶液を、ジオキサン中の１０当量の４．０Ｍ ＨＣｌ溶液中に溶解した。この混合物を９０分間攪拌し、ついで濃縮して表題の化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３７．３。
【００９９】
適切な出発物質を用いて、調製例３１で記載した方法に類似した方法で、以下の１，２−ジアミンを調製した。
【表４】
【０１００】
前記のスキーム１〜５による式（Ｉ）の化合物の典型的な調製手順は、以下の例の通りである。
【０１０１】
実施例１
８−フルオロ−４−フェネチルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の４−クロロ−８−フルオロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン０．１０ｇの溶液に、２−フェニルエチルアミン０．１４４ｇを加えた。この溶液を室温で７２時間攪拌し、ついで冷水中に注いだ。固体を塩化メチレン中に溶解し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、薄黄色の固体０．１０２ｇを得た。固体を４８％ＨＢｒ／ＡｃＯＨの１：１．５混合物中に溶解し、２時間還流した。反応物を濃縮して残留物をＭｅＯＨから再結晶化し、表題の化合物の臭化水素酸塩を黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２．１。
【０１０２】
適切な出発物質を用いて、実施例１で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【０１０３】
実施例４９
４−ベンジルアミノ−８−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の４−クロロ−８−フルオロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン５００ｍｇの溶液に、ベンジルアミン６３７ｍｇを加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌し、ついででＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、塩化リチウムで飽和させた。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、黄色の固体を得た。この物質を、４８％ ＨＢｒ／ＡｃＯＨの１：１．５混合物中に溶解し、１２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨから再結晶化し、表題の化合物が黄色の固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０．０。
【０１０４】
実施例５０
８−ブロモ−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４−クロロ−８−ブロモ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン５０ｍｇの溶液に、トリプタミン５１ｍｇを加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、固体を得た。この固体を、４８％ ＨＢｒ／ＡｃＯＨの１：１．５混合物中に溶解し、２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、表題の化合物が黄色の固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．３。
【０１０５】
脱保護段階をジオキサン中、４．０ Ｍ ＨＣｌで行った以外は、実施例５０で記載した方法に類似した方法により、適切な出発物質を用いて以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表９】
【０１０６】
実施例５２
８−クロロ−４−フェネチルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４，８−ジクロロ−１−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン１００ｍｇの溶液に、２−フェネチルアミン１１２ｍｇを加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈し、水と、飽和塩化リチウムで洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、黄色の固体を得た。固体を４８％ ＨＢｒ／ＡｃＯＨの１：１．５混合物中に溶解し、１２時間還流した。反応物を濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、表題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０．０。
【０１０７】
実施例５３
４−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
４−クロロ−１−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン７０ｍｇ、４−（２−アミノエチル）ピリジン４７ｍｇ、および重炭酸ナトリウム４９ｍｇの溶液を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中、５０℃で７時間攪拌した。反応混合物を水に注いでからＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物を１％ＭｅＯＨ／塩化メチレンとともに粉砕し、明るいオレンジ色の固体を収集して乾燥させた。固体を４８％ＨＢｒ／ＡｃＯＨの１：１．５混合物に溶解し、室温で９０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を粉砕し、表題の化合物を固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０７．０。
【０１０８】
適切な出発物質を用いて、実施例５３で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表１０】
【０１０９】
実施例５７
８−フルオロ−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中の４−クロロ−８−フルオロ−１−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン１．０ｇに、４−メトキシベンジルアミン１．３６ｇを加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈し、水と飽和塩化リチウムで洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、黄色固体を得た。固体をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ １６０ｍｇおよびシクロヘキセン０．９６ｇを加えた。混合物を１８時間加熱還流し、珪藻土のパッドを通してろ過し、濃縮して、オフホワイト色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０．０。
【０１１０】
実施例５８
４−イソプロピルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
８−ブロモ−４−イソプロピルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン４０ｍｇおよび１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ中の１０％Ｐｄ／Ｃ ４０ｍｇの混合物にシクロヘキセン８１ｍｇを加えた。この混合物を３．５時間加熱還流し、ついで室温で１８時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、珪藻土のパッドを通してろ過し、濃縮した。残留物をＩＰＥで粉砕し、オレンジ色の固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４４．０。
【０１１１】
実施例５９
（８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イルアミノ）−酢酸エチルエステル
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の４−クロロ−８−フルオロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン１５２ｍｇ、グリシンエチルエステル塩酸塩１２７ｍｇ、およびトリエチルアミン６０２ｍｇの溶液を、室温で４１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、２５％ＩＰＡ／塩化メチレン中に溶解し、５０％飽和重炭酸ナトリウム、水、の順で洗浄した。有機乳濁液を収集して濃縮し、黄色固体を得た。トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中のこの固体の溶液を、５当量の４．０ Ｎ ＨＣｌでジオキサン中、１５分間処理し、混合物を濃縮した。この残留物２０％ＩＰＡ／塩化メチレン中に溶解し、５０％飽和重炭酸ナトリウム、水、の順に洗浄した。有機乳濁液を収集して濃縮し、黄色固体を得て、この固体を粉砕した。得られたオフホワイト色の固体を収集して乾燥させ、エーテルで洗浄し、乾燥させることで、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０６．０。
【０１１２】
適切な出発物質を用いて、実施例５９で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表１１】
【０１１３】
実施例６５
４−［２−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−８−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４，８−ジクロロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン１００ｍｇおよびトリエチルアミン１０９ｍｇの溶液に、Ｎ１−ベンゾチアゾール−２−イル−エタン−１，２−ジアミン８６ｍｇを加えた。溶液を室温で１８時間攪拌し、ついで、１０％ ＩＰＡ／塩化メチレンで希釈し、水および食塩水で洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、黄色固体を得た。固体を、１：１．５の４８％ＨＢｒ／ＡｃＯＨの混合物中に溶解し、２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をＩＰＥで粉砕して、表題の化合物の臭化水素酸塩を黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２．２。
【０１１４】
適切な出発物質を用いて、実施例６５で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表１２】
【０１１５】
実施例６７
８−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
アセトニトリル（４．０ｍＬ）中の、４−クロロ−８−フルオロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン３００ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（ピペラジン）カルバミン酸塩２２１ｍｇ、およびトリエチルアミン３６０ｍｇの溶液を室温で攪拌した。１６時間後、溶媒を取り除き、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、黄色の発泡体２８０ｍｇを得た。発泡体を４８％１：１．５のＨＢｒ／ＡｃＯＨの混合物中に溶解し、この混合物を２時間加熱還流した。この反応混合物を濃縮し、黄色固体９７ｍｇを得た。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝２８７．１。
【０１１６】
実施例６８
８−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ｎ−ブタノール（１ｍＬ）中の８−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン４０ｍｇ、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン４８ｍｇ、および炭酸ナトリウム４７ｍｇの溶液を２４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土のプラグを通してろ過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクトマトグラフィーで分離し、白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４．０。
【０１１７】
実施例６９
８−フルオロ−４−［４−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ｎ−ブタノール（１ｍＬ）中の８−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン４０ｍｇ、２−クロロ−５−シアノピリジン３６．８ｍｇ、および炭酸ナトリウム４７ｍｇの溶液を２４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土のプラグを通してろ過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３８９．０。
【０１１８】
実施例７０
４−（２−アミノ−エチルアミノ）−８−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
段階Ａ
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４−クロロ−８−フルオロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン３．２９ｇ、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸塩２．３０ｇ、およびトリエチルアミン３．９６ｇの溶液を、５０℃で９時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を取り除き、残留物を１０％ＩＰＡ／クロロホルム中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をＭｅＯＨから再結晶化させて黄色固体を得た。
【０１１９】
段階Ｂ
段階Ａからの生成物（１３９ｍｇ）を１：１．５の４８％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（４．６ｍＬ）混合物中に溶解し、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨから再結晶化させて、表題の化合物を薄黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６３．０。
【０１２０】
実施例７１
８−フルオロ−４−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ｎ−ブタノール（１ｍＬ）中の４−（２−アミノ−エチルアミノ）−８−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン２５９ｍｇ、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン４２２ｍｇ、および炭酸ナトリウム４１１ｍｇの溶液を４８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土を通してろ過し、ろ液を濃縮して固体残留物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーで分離して、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．９。
【０１２１】
適切な出発物質を用いて、実施例７１で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表１３】
【０１２２】
ｔｅｒｔ−ブチル−（２−アミノプロピル）カルバミン酸塩を用いて、実施例７０および７１で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表１４】
【０１２３】
実施例７７
ピリジン−２−カルボン酸−［２−（８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イルアミノ）−エチル］−アミド
０℃のピリジン（０．３８ｍＬ）中の４−（２−アミノ−エチルアミノ）−８−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン３０ｍｇの溶液に、ピコリニルクロリド塩酸塩２０ｍｇを加え、混合物を３０分間攪拌した。混合物を濃縮し、この残留物をシリカゲルクトマトグラフィーで分離して、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３６６．２。
【０１２４】
実施例７８
８−フルオロ−４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の４−（２−アミノ−エチルアミノ）−８−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン５０ｍｇ、２−クロロピリミジン１３．５ｍｇ、およびジイソプロピルエチルアミン７６ｍｇの混合物を、１８時間加熱した。さらに、２−クロロピリミジン１３．５ｍｇを加えて、さらに１８時間加熱を続けた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、濃縮する前に硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、単離された残留物をＭｅＯＨから再結晶化し、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３３９．０。
【０１２５】
実施例７９
［２−（８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イルアミノ）−エチル］−カルバミン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（６．６ｍＬ）中の４−クロロ−８−フルオロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン５００ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸塩３５０ｍｇ、およびトリエチルアミン６００ｍｇの溶液を、１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、この溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー、予備的なＴＬＣの順に分離し、黄色固体２６０ｍｇを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３．１。
【０１２６】
実施例８０
８−フルオロ−４−［１−（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の、８−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン９８ｍｇ、６−メチル−ピコリン酸３３ｍｇ、およびＨＯＢＴ３２ｍｇの懸濁液にトリエチルアミン１０９ｍｇ、ＥＤＣ４７ｍｇの順に加えて、混合物を１８時間攪拌した。混合物に６−メチル−ピコリン酸１５ｍｇおよびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩５７ｍｇを加え、３０分間攪拌を続けた。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を５０％飽和重炭酸ナトリウムと水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離して得られた物質を１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、表題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２．０。
【０１２７】
実施例８１
Ｎ−（８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）−アセタミド
段階Ａ
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−８−フルオロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン４９６ｍｇ、４−メトキシベンジルアミン４２０ｍｇ、およびトリエチルアミン１．０２ｇの溶液を、室温で７２時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機乳濁液を収集して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離して白色固体を得た。
【０１２８】
段階Ｂ
段階Ａからの生成物を、１：１のＭｅＯＨ／クロロホルム（１０ｍＬ）に懸濁し、３３当量のトリフルオロ酢酸を加えた。黄色溶液を１８時間加熱還流し、濃縮して黄色固体とした。残留物をＡｃＯＨ（６．５等量）に溶解し、３０当量の４８％ＨＢｒ水溶液を加え、４時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、ろ過により茶色固体を収集した。茶色固体を１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、白色固体を残した。
【０１２９】
段階Ｃ
クロロホルム（０．５ｍＬ）中の段階Ｂの生成物１７ｍｇのスラリーを攪拌し、トリエチルアミン７３ｍｇおよび塩化アセチル５５ｍｇを加えた。２４時間攪拌した後、反応物を濃縮し、この残留物を１０％ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃに懸濁させ、水で洗浄した。この有機乳濁液を黄色固体に濃縮し、これを粉砕することで、ｂｉｓ−アセチル化した生成物がオフホワイト色の固体として生じた。
【０１３０】
段階Ｄ
１：５のクロロホルム／ＭｅＯＨ混合物中の段階Ｃの生成物９ｍｇの溶液を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６２．０。
【０１３１】
実施例８２
４−（イソプロピルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸
段階Ａ
ジエチルシュウ酸塩（５０ｍＬ）中のメチル−３，４−ジアミノベンゾエート（４．５ｇ）混合物を、３時間加熱還流した。２３℃に冷却した後、固体をろ過により単離することで、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸メチルエステルが薄黄色固体として生じた。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝２１９．１。
【０１３２】
段階Ｂ
２３℃の塩化チオニル（６．７ｍＬ）中の２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸メチルエステル（６５０ｍｇ）の懸濁液に、ＤＭＦ（５滴）を加えた。ついで反応混合物を１８時間加熱還流した。２３℃に冷却し濃縮してから、残留物をクロロホルム中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で数回、ついで食塩水の順に洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮することで、２，３−ジクロロ−キノキサリン−６−カルボン酸メチルエステルが白色固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５７．１。
【０１３３】
段階Ｃ
−１０℃のメタノール（１０ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−キノキサリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（０．２６ｍＬ）を滴下した。この温度で３時間保持した後、さらにヒドラジン一水和物（０．２６ｍＬ）を加え、得られた混合物を０℃で３時間攪拌し、ついで２３℃で１時間攪拌した。懸濁液をろ過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。フラッシュカラムクトマトグラフィーによって得られた残留物をＭｅＯＨから再結晶化して、３−クロロ−２−ヒドラジノ−キノキサリン−６−カルボン酸メチルエステルを黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５３．２。
【０１３４】
段階Ｄ
テトラメチルオルト炭酸塩（１０ｍＬ）中の３−クロロ−２−ヒドラジノ−キノキサリン−６−カルボン酸メチルエステル（８９０ｍｇ）溶液を、１００℃で３時間加熱した。２３℃に冷却した後、沈殿した固体をろ過により単離し、ＥｔＯＡｃでリンスし、４−クロロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチルエステルを、オレンジ色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９３．２。
【０１３５】
段階Ｅ
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ）、イソプロピルアミン（２４ｍｇ）、および重炭酸ナトリウム（４５ｍｇ）の混合物を、２３℃で１７時間攪拌した。ついでこの混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。この有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕することで、４−イソプロピルアミノ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチルエステルが薄黄色固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１６．３。
【０１３６】
段階Ｆ
ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチルエステル（２５ｍｇ）および臭化水素酸（０．５ｍＬ）の溶液を、１００℃で９０分間加熱した。溶液を２３℃に冷却し濃縮した。得られた残留物を粉砕して精製することで、表題の化合物が薄黄色固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８８．３。
【０１３７】
実施例８３
４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸メチルエステル
段階Ａ
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の８−ブロモ−４−クロロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（２．０ｇ）溶液に、固体の重炭酸ナトリウム（１．１ｇ）およびイソプロピルアミン（０．８２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２３℃で１８時間攪拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水、食塩水の順で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮することで（８−ブロモ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）−イソプロピル−アミンが薄黄色固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７．３。
【０１３８】
段階Ｂ
１．１／１．０のＭｅＯＨ／ＤＭＳＯの混合物中の（８−ブロモ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）−イソプロピル−アミン２．０ｇ、Ｐｄ（ＩＩ）アセテート０．５４ｇ、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン０．６６ｇ、およびトリエチルアミン（２１ｍＬ）の溶液を、ＣＯ（４５ｐｓｉ）の環境下、７５℃で９６時間激しく攪拌した。２３℃に冷却した後、溶液を水および塩化メチレンで希釈し、得られた混合物を珪藻土を通してろ過した。ろ液を濃縮し、残留物を塩化メチレン中に溶解し、食塩水で洗浄した（２回）。静置して、表題の化合物を有機相から沈殿させ、ろ過することで単離した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２．３。
【０１３９】
実施例８４
４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸，ナトリウム塩
２：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）混合物中の４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸メチルエステル（１．３５ｇ）懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、８．９６ｍＬ）を加えた。得られた溶液をオイルバス中で、８５℃で３６時間加熱し、ついで冷却し濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃを用いて粉砕し、ろ過して乾燥させることで、表題の化合物をオフホワイト色の固体として単離した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝２８６．３。
【０１４０】
実施例８５
４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［］キノキサリン−８−カルボン酸−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド
２３℃のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸、ナトリウム塩（１３０ｍｇ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（１０４ｍｇ）、およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ）の溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．１８ｍＬのエチルアセテート中５０重量％）を加えた。２４時間後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２回）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（２回）の順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を粉砕することで薄黄色固体が生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９．４。
【０１４１】
適切な出発物質を用いて、実施例８５で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表１５】
【表１６】
【０１４２】
４−イソプロピルアミノ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸を用いて、実施例８５で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表１７】
【０１４３】
実施例１１１
４−イソプロピルアミノ−８−モルホリン−４−イルメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
固体ＬＡＨ（２１ｍｇ）を、２３℃のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中４−イソプロピルアミノ−８−（モルホリン−１−カルボニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン（９８ｍｇ）に加えた。４５分間攪拌した後、混合物を６０分間、５０℃に加熱した。２３℃に冷却した後、水で数回（１００μＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１００μＬ）、および水（３００μＬ）を順に加えた。得られた懸濁液を珪素土のパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕することで、固体が生じた。ＭｅＯＨに溶解することでこの表題の化合物を塩酸塩に変換し、ついで過剰のＨＣｌエーテル溶液で処理した。ろ過により黄色固体が生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．４。
【０１４４】
適切な出発物質を用いて、実施例１１１で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表１８】
【０１４５】
実施例１１４
１−オキソ−４−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸
段階Ａ
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ）、２−（４−ピリジル）エチルアミン（５０ｍｇ）、および重炭酸ナトリウム（４５ｍｇ）の混合物を、５０℃で１５時間攪拌した。混合物を２３℃に冷却し、ついで水およびＥｔＯＡｃで希釈した。形成された沈殿をろ過により単離することで、１−メトキシ−４−（２−ピリジン−４−イルエチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチルエステルが生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．３。
【０１４６】
段階Ｂ
酢酸（３ｍＬ）中の１−メトキシ−４−（２−ピリジン−４−イルエチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチルエステル（４７ｍｇ）の懸濁液および臭化水素酸（１ｍＬ）を、２３℃で６０分間攪拌し、ついで９０分間、１００℃に加熱した。２３℃に冷却した後、溶液を濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ／塩化メチレンで粉砕した。ろ過により表題の化合物が白色固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１．３。
【０１４７】
実施例１１５
１−オキソ−４−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチルエステル
１−メトキシ−４−（２−ピリジン−４−イルエチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチルエステル（３２ｍｇ）溶液を、２３℃のＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の４８％ＨＢｒ（４ｍＬ）で処理した。２時間後、溶液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／塩化メチレンで粉砕し、ついでろ過することで、薄黄色固体が生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．３。
【０１４８】
適切な出発物質を用いて、実施例１１５で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表１９】
【０１４９】
実施例１２０
８−ヒドロキシメチル−４−イソプロピルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ＬＡＨ（７６ｍｇ）を加えながら、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ）の溶液を攪拌した。この混合物を２時間、６５℃に加熱し、水（１００μＬ）、１５％水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）、および水（３００μＬ）でクエンチングする前に、２３℃に冷却した。珪藻土を通したろ過により固体を除去し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．０。
【０１５０】
実施例１２１
４−イソプロピルアミノ−８−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の８−ヒドロキシメチル−４−イソプロピルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン（２０ｍｇ）の溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）で処理し、混合物を４５ｐｓｉ水素雰囲気下で６８時間激しく攪拌した。この反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、表題の化合物を固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５８．０。
【０１５１】
実施例１１２
４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸−メトキシ−メチル−アミド
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸（１３０ｍｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３９ｍｇ）、ＨＯＢＴ（５４ｍｇ）、およびＥＤＣ（７７ｍｇ）の混合物を、２３℃で２０時間攪拌した。ついで、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮することで、表題の化合物が薄黄色固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１．６。
【０１５２】
実施例１２３
４−イソプロピルアミノ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
段階Ａ
固体ＬＡＨ（７ｍｇ）を、２３℃のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（４−イソプロピルアミノ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（４５ｍｇ）溶液に加えた。６０分後に、水（４０μＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（４０μＬ）、および水（１２０ｍＬ）を順に加えて、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。この残留物をシリカゲルクトマトグラフィーで精製することで、アミン生成物が黄色残留物として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０．４。
【０１５３】
段階Ｂ
ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中のイソプロピル−［１−メトキシ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル］アミン（１２ｍｇ）および４８％ＨＢｒ（０．５ｍＬ）溶液を２３℃で９０分間攪拌し、ついでに、１００分間９０℃に加熱した。２３℃に冷却した後、この溶液を濃縮した。得られた残留物をトルエンから濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで粉砕することで、表題の化合物が薄黄色固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６．４。
【０１５４】
実施例１２４
４−イソプロピルアミノ−７−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
固体ＬＡＨ（９ｍｇ）を、２３℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド（６５ｍｇ）に加えた。得られた溶液を７５分間、２３℃で攪拌した後に、６０分間６５℃で攪拌した。さらにＬＡＨの一部（６ｍｇ）を加え、反応物を６５℃でさらに１２０分間加熱した。２３℃に冷却した後、水を一部（６０μＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（６０μＬ）、および水（１２０μＬ）を順に加えた。混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、このろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中に溶解し、過剰のＨＣｌ（エーテル中１Ｎ）で処理することで、メチルエーテルを開裂させた。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３４３．３。
【０１５５】
実施例１２５
４−イソプロピルアミノ−７−モルホリン−４−イルメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
段階Ａ
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、０．４０ｍＬ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−１−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチルエステル（１２６ｍｇ）に加えた。反応溶液を２３℃で２時間攪拌し、ついで５０℃で３時間攪拌した。溶液を２３℃に冷却し、この温度でさらに１６時間保持した。濃縮することで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕された残留物は、４−イソプロピルアミノ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸のナトリウム塩を薄黄色固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２．４。
【０１５６】
段階Ｂ
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸（１２７ｍｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（４１ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５７ｍｇ）、およびＥＤＣ（８１ｍｇ）の混合物を、２３℃で１２時間攪拌した。溶液をついでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄した（２回）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することで、４−イソプロピルアミノ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸−メトキシ−メチル−アミドが生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．７。
【０１５７】
段階Ｃ
固体ＬＡＨ（８ｍｇ）を、−７８℃のＴＨＦ中、４−イソプロピルアミノ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸−メトキシ−メチル−アミド（５０ｍｇ）溶液に加えた。８０分後、溶液を２３℃に加温した。水の一部（４０μＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（４０μＬ）、および水（１８０μＬ）を順に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過した。濃縮することで、４−イソプロピルアミノ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルバルデヒドが白色固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８６．４。
【０１５８】
段階Ｄ
固体トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９ｍｇ）およびモルホリン（１５μＬ）を、１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルバルデヒド（５０ｍｇ）の溶液に加えた。得られた懸濁液を２３℃で２．５時間攪拌し、ついでＡｃＯＨの一部（１０μＬ）を加えた。さらに２．５時間後に、反応混合物を濃縮した。残留物を塩化メチレンおよび飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによりイソプロピル−（１−メトキシ−７−モルホリン−４−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）−アミンが白色固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．５。
【０１５９】
段階Ｅ
ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中のイソプロピル−（１−メトキシ−７−モルホリン−４−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）−アミン（３２ｍｇ）および４８％ＨＢｒ（０．５ｍＬ）の溶液を、５０℃で２．５時間加熱した。２３℃に冷却した後、溶液を濃縮した。得られた残留物をトルエンから濃縮し、ついでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで粉砕した。得られた固体をろ過により単離し、ＭｅＯＨから濃縮することで薄黄色固体が生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１．３。
【０１６０】
適切な出発物質を用いて、実施例１２５で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表２０】
【０１６１】
実施例１２７
８−［（２−イソプロポキシ−エチルアミノ）−メチル］−４−イソプロピルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）を加えながら、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸−（２−イソプロポキシ−エチル）−アミドの懸濁液を攪拌した。この混合物を加熱還流し、ついで三フッ化ホウ素エテレート（０．１５ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を２時間還流し、ついで２３℃に冷却し、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ３．０に酸性化した。３０分間攪拌した後、この反応物を塩化メチレンで希釈し、６Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１４に塩基性化した。層を分離し、水溶液層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、生成物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９．０。
【０１６２】
適切な出発物質を用いて、実施例１２７で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表２１】
【０１６３】
生物学的方法
ＧＳＫ−３阻害
式（Ｉ）の化合物のＧＳＫ−３阻害の特異的活性は、セルフリーアッセイおよびセルベースアッセイの両方で決定でき、これら両方とも、関連技術中に既に記載されている。（例えば、米国特許第６４１７１８５号および第６４８９３４４号、を参照されたい。これらの開示内容は、全体として参照され本明細書に編入される。
【０１６４】
セルフリーテストアッセイは、一般に、ペプチド基質、放射性同位元素標識ＡＴＰ（例えば、γ３３Ｐ−またはγ３２Ｐ−ＡＴＰ、これらは両方とも、Ａｍｅｒｓｈａｍ；Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬから入手可能）、マグネシウムイオン、およびアッセイされる化合物でＧＳＫ−３をインキュベートすることで行われる。放射性同位元素標識リン酸塩がＧＳＫ−３活性によってペプチド基質内に含まれるように、混合物はしばらくの間インキュベートされる。反応混合物はついで、未反応の放射性同位元素標識ＡＴＰを除去するために、通常、酵素反応混合物のすべてまたは一部分を、ペプチド基質に結合可能なリガンドの一定量を含むウェルに最初に移された後に洗浄される。ついで、ペプチド基質に組み込まれた放射性同位元素標識リン酸塩の量を決定するために、洗浄後にそれぞれのウェルに残っているγ３３Ｐまたはγ３２Ｐ量が測定される。阻害は、コントロールに対する、ペプチド基質へ放射性同位元素標識リン酸塩の取り込みの減少として観察される。アッセイに適切なＧＳＫ−３ペプチド基質は、Wangら、Anal. Biochem., 220, 397402 (1994）に記載されている、ＳＧＳＧが結合したＣＲＥＢペプチド配列である。テストアッセイのための精製されたＧＳＫ−３は、例えば、Stambolicら、Current
Biology, 6, 1664-1668 (1996）に記載されているように、ヒトＧＳＫ−３β発現プラスミドを移入した細胞から得てもよい。
【０１６５】
ＧＳＫ−３テストアッセイのもうひとつの例は、先に説明したのと類似しているが、次の通りである：酵素活性は、３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ；カタログ番号ＡＨ−９９６８）のγリン酸塩からビオチン化ペプチド基質ＰＫＴＰ−ＫＫＡＫＫＬへの３３Ｐの組み込みとして測定される。この反応は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０；１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、および１ｍＭ ＤＴＴを含む緩衝液中で行われる。ＡＴＰの最終濃度は０．５μＭ（４μＣｉ／ｎｍｏｌの最終比放射能）であり、基質の最終濃度は０．７５μＭである。酵素の添加により開始するこの反応は、室温で約６０分間行われる。この反応は、（最終濃度）：２．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ １００、１００μＭ ＡＴＰ、および１．２５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンがコーティングされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ；カタログ番号ＲＰＮＱ０００７）を含む緩衝液０．６倍の体積を添加することにより停止する。ついで、このビーズの放射能は、標準のシンチレーション計測法によって定量化される。
【０１６６】
ここで、以上に記載されたものと類似しており、一般的に好ましいＧＳＫ−３テストアッセイは次の通りである：酵素活性は、３３Ｐ‐ＡＴＰのγリン酸塩（Ａｍｅｒｓｈａｍ；Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ； カタログ番号ＡＨ−９９６８）から、ビオチン化ペプチド基質Ｂｉｏｔｉｎ−ＳＲＨＳＳＰＨＱｐＳＥＤＥＥＥ−ＯＨ（ＡｎａＳｐｅｃ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）への３３Ｐの取り込みとして測定される。この反応は、８ｍＭ ＭＯＰＳ；１０ｍＭ Ｍｇ（ＯＡｃ）２、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．０）、および１ｍＭ ＤＴＴを含む緩衝液中で行われる。ＡＴＰの最終濃度は２．０μＭ（４μＣｉ／ｎｍｏｌの最終比放射能）であり、基質の最終濃度は、１．０μＭである。酵素の添加により開始するこの反応は、室温で約７５分間行われる。この反応は、（最終濃度）：０．０５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、１００μＭ ＡＴＰ、および２．５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンがコーティングされたＳＰＡビーズを含む緩衝液の０．６倍の体積を添加することにより停止する。ついで、このビーズの放射能は、標準のシンチレーション計測法によって定量化される。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物は、一般に、ＧＳＫ−３に対して、ＩＣ５０として表される阻害活性を示し、それらは、＜１０，０００ｎＭである。一般に、好ましい化合物は、ＩＣ５０＜２００ｎＭである。例えば、８−フルオロ−４−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オンのＩＣ５０は６ｎＭである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の阻害薬であり、状態、疾病、症状、特に、糖尿病、痴呆、アルツハイマー病、双極性障害、脳卒中、精神分裂症（統合失調症）、抑うつ症、脱毛症、がんなどの治療に有用な、置換４−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
プロリンに向けられたセリン／スレオニンキナーゼであるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）には、２つのイソ型のＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βが確認されているが、それはグリコーゲン合成の律速酵素である、グリコーゲンシンターゼ（ＧＳ）をリン酸化する。例えば、Embiら、Eur. J. Biochem., 107, 519-527 (1980)を参照されたい。ＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βはともに体内で高頻度に発現されている。例えば、Woodgettら、EMBO,
9, 2431-2438 (1990)、および、Loyら、J. Peptide Res., 54, 85-91 (1999)を参照されたい。ＧＳ以外に、多くの代謝性、シグナリング、および構造タンパク質を含む、多数のＧＳＫ−３基質が確認されている。ＧＳＫ−３によって制御される複数のシグナルタンパク質の間で顕著なのは、活性化プロテイン−１、環状ＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質(ＣＲＥＢ)、活性Ｔ細胞の核因子(ＮＦ)、熱ショック因子−１、β−カテニン、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、およびＮＦ−ＫＢを含む多くの転写因子である。例えば、C.
A. Grimesら、Prog. Neurobiol., 65, 391-426 (2001)、H. Eldar - Finkelman,
Trends in Molecular Medicine, 8, 126-132 (2002)、およびP. Cohenら、Nature, 2,
1-8, (2001)を参照されたい。したがって、ＧＳＫ−３の活性を標的とすることは、多くの異種の病理および状態治療における、重要な治療可能性をもっている。そのような病理及び疾患としては例えば、アルツハイマー病(A.
Castroら、Exp. Opin. Ther. Pat., 10, 1519-1527 (2000)）、喘息(P. J. Barnes,
Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 42, 81-98 (2002)）、がん(Bealsら、Science, 275,
1930-1933 (1997)、L. Kimら、Curr. Opin. Genet. Dev., 10, 508-514 (2000)、および、Q.
Eastmanら、Curr. Opin. Cell Biol., 11, 233 (1999)）、糖尿病およびそれに関係する続発症、例えば、シンドロームＸおよび肥満(S.
E. Nikoulinaら、Diabetes, 51, 2190-2198 (2002)、Orenaら、JBC, 15765-15772
(2000)、およびSummersら、J. Biol. Chem., 274, 17934-17940 (1999)）、脱毛症(S. E.
Millarら、Dev. Biol., 207,133-149 (1999)、およびE. Fuchsら、Dev. Cell, 1.
13-25 (2001)）、炎症(P. Cohen, Eur. J. Biochem., 268, 5001-5010 (2001)）、気分障害、例えば、抑うつ症(A.
Adnanら、Chem. Rev., 101, 2527-2540 (2001)、およびR. S. B. Williamsら、Trends
Phamacol. Sci., 21, 61-64 (2000))、神経系細胞死および脳卒中(D. A. E. Crossら、J.
Neurochem., 77, 94-102 (2001)、およびC. Sasakiら、Neurol. Res., 23, 588-592
(2001))、双極性障害(Kleinら、PNAS, 93, 8455-8459 (1996))、骨格筋の萎縮(G. J. Brunnら、Science,
277, 99-101 (1997)、R. E. Rhoads, J. Biol. Chem., 274, 30337-30340
(1999)、V. R. Dharmeshら、Am. J. Physiol. Cell Physiol. 283, C545-551 (2002)、およびK.
Baarら、A. J. Physiol., 276, C120-C127 (1999))、精子の運動性低下(Vijayaraghavanら、Biol.
Reproduction, 54, 709-718 (1996))、および心保護(C. Badorffら、J. Clin. Invest., 109,373-381
(2002)、S. Haqら、J. Cell Biol., 151, 117-129 (2000)、およびH. Tongら、Circulation
Res., 90, 377-379 (2002))が挙げられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
の化合物、そのプロドラッグ、およびその化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩、その医薬組成物、およびその使用を提供する［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書の中で定義される］。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）
【化３】
の化合物およびそのプロドラッグ、ならびにその化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩に関する［式中、
ＲａおよびＲｂはそれぞれ、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アセチル基、
（ｉｉｉ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基｛独立して１〜３の（ａ）ハロゲン基、（ｂ）−ＮＲ３Ｒ４、（ｃ）−ＣＯＲ５、（ｄ）−ＯＲ６、（ｅ）アリール基（独立して１〜３のハロゲン基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）、（ｆ）ヘテロアリール基（１〜３のトリフルオロメチル基、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい）、（ｇ）−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル基、または、（ｈ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい｝、
｛式中、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、
（ｊ）水素、（ｋ）アミジノ基、（ｌ）アリール基（独立して１〜３のハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または、−ＣＯＲ５基で置換されていてもよい）、（ｍ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、アリール基、または、ヘテロアリール基で置換されていてもよい）、（ｎ）ヘテロアリール基（独立して１〜３のハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＲ５、−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）、（ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基（１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい）、または（ｐ）−ＣＯＲ５であり、
Ｒ５は、（ｑ）水酸基、（ｒ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または、アリール基で置換されていてもよい）、（ｓ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（ｔ）ヘテロアリール基、または、（ｕ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基（１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい）であり、および、
Ｒ６は、（ｖ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または、アリール基で置換されていてもよい）、（ｗ）ヘテロアリール基、または、（ｘ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基（１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい）である｝、
（ｉｖ）−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル基、または、
（ｖ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基（独立して１〜３のハロゲン基、−ＣＯＲ５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）であるか、または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と共に、五員または六員ヘテロシクロアルキル環（独立して、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれる１〜３の付加的なヘテロ原子を有していてもよい）を形成しており、、ここで、該五員または六員ヘテロシクロアルキル環は、独立して、１〜３のハロゲン基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、またはヘテロアリール基（独立して１〜３のハロゲン基、トリフルオロメチル基、およびシアノ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アミノ基、ハロゲン基、水素、トリフルオロメチル基、ニトロ基、−ＣＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ３Ｒ４、アリール基、ヘテロアリール基、または水酸基で置換されていてもよい）、からなる群から選ばれる。但し、Ｒａが水素でありＲｂが水素またはイソプロピル基の場合、Ｒ１はフルオロ基ではない。］
【０００５】
式（Ｉ）の化合物の一般的に好ましいサブグループは、
Ｒａが水素、
Ｒｂが、（ｉｉｉ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基｛（ｂ）−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は水素であり、Ｒ４はヘテロアリール基（独立して１〜３のトリフルオロメチル基、シアノ基、−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または、−ＣＯＲ５で置換されていてもよい）である）、（ｅ）アリール基（１〜３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、（ｆ）ヘテロアリール基、（ｈ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、で置換されていてもよい｝、（ｉｖ）−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル基、または、（ｖ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、からなる群から選ばれるものであり、
Ｒ１が、水素、ハロゲン基、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、または、−ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよい）であり、
Ｒ２が、水素、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、または、−ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよい）である化合物である。
【０００６】
他の、式（Ｉ）の化合物の一般的に好ましいサブグループは、
Ｒａが水素、
Ｒｂが、（ｉｉｉ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基｛（ｂ）−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は水素であり、Ｒ４はヘテロアリール基で（独立して１〜３のトリフルオロメチル基、シアノ基、−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）である）、（ｅ）アリール基、（ｆ）ヘテロアリール基、（ｈ）−（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基、で置換されていてもよい｝、（ｉｖ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、または、（ｖ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ１が、水素、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、−ＣＯＲ５（ここで、Ｒ５は、水酸基、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基である）、または、−ＣＯＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３は、水素、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていてもよい）である）であり、
Ｒ２は、水素、または、−ＣＯＮＲ３Ｒ４｛ここで、Ｒ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）である｝である。
【０００７】
本発明の化合物および中間体は、ＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合）またはＣＡＳ（ケミカルアブストラクトサービス、コロンブス、オハイオ州）の命名体系に従って命名されることがある。
【０００８】
様々な炭化水素基含有部分からなる炭素原子含量は、その部分の炭素原子の最小数および最大数を示す接頭語によって示されてもよく、換言すれば、接頭語−（Ｃａ−Ｃｂ）アルキル基は、整数「ａ」から「ｂ」の炭素原子（ａおよびｂを含む）を含むアルキル部分を示している。したがって、例えば、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１から６の炭素原子を含む（１および６を含む）アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基など、および、これらすべてのレジオ異性体、およびそれらの直鎖および分枝鎖を含む。
【０００９】
用語「アルコキシ基」は、直鎖または分枝鎖であり、一価で、酸素原子に結合した炭素原子の飽和脂肪族鎖を意味しており、ここで、アルコキシ基は、１つ以上の二重または三重結合、または二重結合と三重結合との組み合わせを含んでいてもよい。アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などを含む。
【００１０】
用語「アルキル基」は、直鎖または分枝鎖であり、一価の炭素原子鎖を意味しており、ここで、アルキル基は、１つ以上の二重または三重結合、または二重結合と三重結合との組み合わせを含んでいてもよい。アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ビニル基、アリル基、２−メチルプロペニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、エチニル基、プロパルギル基などを含む。
【００１１】
用語「アリール基」は、単環または多環、芳香族炭化水素を意味している。アリール基は、例えば、アントラセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、フェニル基、ナフチル基などを含む。
【００１２】
用語「シクロアルキル基」は、アリール基に結合していてもよい飽和単環または多環、環状アルキル基を意味しており、ここでシクロアルキル基は、１つ以上の二重または三重結合、または二重結合と三重結合との組み合わせを含んでいてもよいが、芳香族ではない。シクロアルキル基は、例えば、アダマンタニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、デカヒドロナフタリニル基、ノルボルナリル基などを含む。
【００１３】
用語「ハロゲン基」は、クロロ基、フルオロ基、ブロモ基、およびヨード基を示している。
【００１４】
用語「ヘテロアリール基」は、単環または多環、芳香族炭化水素基を意味しており、ここで、１またはそれ以上の炭素原子が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれるヘテロ原子によって置き換えられている。ヘテロアリール基がヘテロ原子を２つ以上含む場合には、ヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよい。ヘテロアリール基は、例えば、アクリジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、クロメニル基、シノリニル基、フリル基、イミダゾリル基、インダゾリル基、インドリジニル基、インドリル基、イソベンゾフラニル基、イソインドリル基、イソキノリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ナフチリジニル基、オキサジアゾリル基、オキサジニル基、オキサゾリル基、フェナジニル基、フタラジニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリド［３，４−ｂ］インドリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、キノリジニル基、キノリル基、キノキサリニル基、チアジアゾリル基、チアトリアゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、キサンテニル基などである。
【００１５】
用語「ヘテロシクロアルキル基」は、飽和単環または多環のシクロアルキル基を意味しており、芳香族またはヘテロ芳香族炭化水素基に縮合していてもよく、ここで炭素原子の少なくとも１つは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれるヘテロ原子によって置換されている。ヘテロシクロアルキル基がヘテロ原子を２つ以上含む場合には、ヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、例えば、アザビシクロヘプタニル基、アゼチジニル基、ベンザゼピニル基、１，３−ジヒドロイソインドリル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、カルバゾリル基、ジオキソラニル基、ジチアニル基、インドリニル基、イミダゾリジニル基、モルホリニル基、キヌクリジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピラゾリジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル基、チアゾリジニル基、チオモルホリニル基、チオキサンセニル基、チオキサニル基、トリチアニル基などである。
【００１６】
環状基は、２つ以上の方法でもう１つの基に結合されていてもよい。特別な結合の配置が特定されていない場合には、すべての可能な配列を意味している。例えば、用語「ピリジル基」は、２−、３−、または４−ピリジル基を含み、用語「チエニル」は、２−または３−チエニル基を含む。
【００１７】
用語「哺乳類」は、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ウマおよびヒトを含む動物を意味している。哺乳類として、いづれかの性のヒトを含むことが好ましい。
【００１８】
表現「薬学的に許容できる」は、指定された担体、賦形剤、希釈剤、添加薬、および／または塩が、化学的および／または物理的に、製剤を構成する他の成分と親和性でなければならず、そのレシピエントと生理学的に適合しなければならないことを意味している。
【００１９】
用語「プロドラッグ」は、投与した後に、薬物を化学的または生理的過程（例えば、生理的なpＨに持ち込まれることによって、または酵素活性によって）を経由して、ｉｎ ｖｉｖｏで薬物を放出する薬物前駆物質を表している。プロドラッグの調製およびその使用の考察については、T.
HiguchiおよびW. Stella、"Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the
ACS Symposium Series、および、Bioreverible Carriers in Drug Design, ed. Edward B.
Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987"に示されている。
【００２０】
用語「ラジカル」は、化学反応中に、単一原子として挙動する原子群を意味しており、例えば、有機ラジカルは、この有機ラジカルを含む化合物に特性を与えるか、または一連の反応または変換の間に変化しない原子群である。
【００２１】
用語「塩」は、式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグの有機および無機塩を表している。これらの塩は、化合物の最終単離および精製の間に、ｉｎ ｓｉｔｕで、または、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグを適切な有機または無機の酸または塩基と別々に反応させ、形成された塩を単離することで調製できる。代表的な塩に、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、アセテート、オキサレート、ベシレート、パルミテート、ステアレート、ラウレート、ボレート、ベンゾエート、ラクテート、ホスフェート、トシレート、シトレート、マレート、フマレート、サクシネート、タルトレート、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクトビオネート、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる。これらはまた、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、および非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、および、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどのアミンカチオンが含まれるが、これらに限定されるものではない。さらなる例については、例えば、Bergeら、J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977）を参照されたい。
【００２２】
用語「置換された」とは、分子上の水素原子が異なる原子または分子によって置き換えられたことを意味している。水素原子を置き換える原子または分子は「置換基」として表される。
【００２３】
記号「−」は共有結合を表す。
【００２４】
表現「反応・不活性溶媒」または「不活性溶媒」は、出発物質、反応物、中間体または生成物とそれらの特性に悪影響を与えるような仕方で相互作用しない溶媒または溶媒の混合物を表している。
【００２５】
ここで使用される用語「治療する」、「治療された」、または「治療」は、防止剤（例えば予防薬）、緩和剤、または治療薬としての使用または結果を含む。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、非対称またはキラル中心を含んでいてもよく、したがって、異なる立体異性体として存在していてもよい。式（Ｉ）の化合物およびプロドラッグのすべての立体異性体、ならびにラセミ体混合物を含むその立体異性体の混合物は、本発明の一部である。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を含んでいる。例えば、式（Ｉ）の化合物またはプロドラッグが二重結合を含む場合には、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形、ならびにその混合物も本発明の範囲に含まれている。
【００２７】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出などの当業者によく知られている方法によって物理的、化学的差異に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。適切な光学活性化合物（例えばアルコール）によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に転換させ、このジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に転換（例えば加水分解）することで、鏡像異性体を分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であってもよく、これらもまた本発明の一部分に含まれる。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物およびプロドラッグは、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和した状態および溶媒和していない状態で存在してもよく、本発明は、溶解和および非溶媒和の２つの形を含んでいる。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物およびプロドラッグは、互変異性体として平衡状態にあってもよく、そのような形は本発明の範囲内に含まれる。
【００３０】
本発明は、式（Ｉ）の同位体標識化合物も含み、これは本明細書で説明したのと同じであるが、１またはそれ以上の原子が、通常自然界で見出されるものと原子質量または質量数が異なる原子で置換されている。式（Ｉ）の化合物に組み入れられていてもよい同位体は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素であり、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどである。前記の同位体および／または他の原子の異なる同位体を含む式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、およびその化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。
【００３１】
例えば３Ｈおよび１４Ｃなどが組み込まれているある種の同位体ラベル化された式（Ｉ）の化合物は、化合物および／または基質の組織の分布アッセイに有用である。トリチウム化した、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は調製が比較的簡単で、容易に検出できることから好ましい。さらに、重同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈは、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期を増大、あるいは必要とされる投与量の減少のように、代謝安定性に優れていることから、ある種の治療的な利点があり、それゆえにある環境において好ましい。式（Ｉ）の同位体ラベル化された化合物は、スキームおよび／または例で開示する手順と同様にして、同位体ラベル化された試薬をラベル化されていない試薬の代わりに用いることで調製してもよい。
【００３２】
他の態様において、本発明は、哺乳類における、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３が介在する状態、疾病、または症状を治療する方法を提供するものであり、この方法は、哺乳類に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、またはこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に許容できる塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、またはこの化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物、および、薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を投与すること、またはある量の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩と、ある量の１またはそれ以上の（ｉ）抗血管新生剤、（ｉｉ）シグナル伝達阻害薬、（ｉｉｉ）抗増殖剤、（ｉｖ）ＮＫ−１受容体拮抗薬、（ｖ）５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬、（ｖｉ）選択性セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、（ｖｉｉ）抗精神病薬、（ｖｉｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、（ｉｘ）神経保護剤、（ｘ）組織プラスミノーゲン活性化剤（ＴＰＡ）、（ｘｉ）好中球阻害因子（ＮＩＦ）、および（ｘｉｉ）カリウムチャネル調節剤、または、前記の組み合わせを含む医薬組成物を投与することを含む。
【００３３】
本方法に従って治療可能な状態、疾病、または症状は、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安障害、双極性障害、がん、糖尿病、痴呆、うつ病、脆弱化、脱毛症、心不全、本態性高血圧症、高血糖症、高脂血症、低血糖症、炎症、虚血、男性の繁殖可能性および精子の運動性、気分障害、神経細胞死、肥満、強迫神経症、多嚢性卵巣異常、精神分裂症（統合失調症）、脳卒中、Ｘ症候群、および外傷性脳損傷からなる群から選ばれるのが好ましい。本方法にかかる、治療可能な最も好ましい疾患は糖尿病である。
【００３４】
脆弱化には、連続的に絶え間なく骨格筋が萎縮し、その結果、転倒して負傷する危険性が高く、病気からの回復が困難になり、入院期間が延長され、長期間の障害により日常生活に介護が必要になるという特徴がある。筋肉量および体力が減少することで、主に、生活の質の低下、自活力の低下、および死に至る。脆弱化は通常加齢と関係しているが、例えば疾病によって誘発されるカヘキシー、固定化、または薬物によって誘発されるサルコペニアなどの他の因子によって筋肉損失および体力の低下が生じる場合もある。脆弱化を表すのに使用される他の用語はサルコペニアであり、これは骨格筋量または筋肉の質の低下を総称する用語である。骨格筋の性質すべてに寄与する特徴には、例えば、収縮、繊維サイズとタイプ、疲れやすさ、ホルモン反応性、グルコース摂取／代謝、および毛細血管密度が含まれる。
【００３５】
一般的に、好ましい抗血管新生剤は、例えばマトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害薬、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害薬、およびシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ（ＣＯＸ−ＩＩ）阻害薬を含んでいてもよい。有用なＭＭＰ−２阻害薬、および、ＭＭＰ−９阻害薬の例は、例えばＰＣＴ国際公開番号ＷＯ ９８／３４９１５号および国際公開番号ＷＯ ９８／３４９１８号、および米国特許出願第５２４０９５８号、第５３１０７６３号、第５４５５２５８号、第５５０６２４２号、第５５３０１６１号、第５５５２４１９号、第５６７２６１５号、第５８６１５１０号、第５８６３９４９号、第５９３２５９５号、第５９９４３５１号、第６０７７８６４号、第６０８７３９２号、第６０９０８５２号、第６１１０９６４号、第６１４７０６１号、第６１４７０７４号、第６３０３６３６号、第６３８０２１９号、および第６３８７９３１号に開示されている。本組み合わせおよび方法で有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害薬の例は、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、米国特許第５４６６８２３号）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）（米国特許第５６３３２７２号）、およびロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）（米国特許第５４７４９９５号）である。一般的に、ＭＭＰ−２阻害薬、および、ＭＭＰ−９阻害薬は、ＭＭＰ−１の阻害をほとんど、または、全く示さないことが好ましい。特に好ましいＭＭＰ−２阻害薬およびＭＭＰ−９阻害薬は、他のＭＭＰ阻害薬、すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３と比較して、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。本組み合わせおよび方法において有用なＭＭＰ阻害薬には、具体的には、例えば、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および以下の化合物、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒロドキシアミド、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸、
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒロドキシアミド、
（Ｒ）−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒロドキシアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒロドキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒロドキシアミド、および、
（Ｒ）−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、および、薬学的に許容できる塩およびその溶媒和物が含まれる。
【００３６】
一般的に好ましいシグナル伝達阻害薬は、例えば、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害薬である分子などの表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）反応阻害薬、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害薬、および、例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．；Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｓｉｓｃｏ，ＣＡ）など、ｅｒｂＢ２受容体に結合する分子または抗体などのｅｒｂＢ２受容体阻害薬を含んでいてもよい。ＥＧＦＲ阻害薬は、例えば、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ ９８／１４４５１号、および、米国特許第５６７９６８３号、第５７４７４９８号、および第６３９１８７４号に説明されている。ＥＧＦＲ阻害薬は、例えば、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ ２２Ｍａｂ（Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ）、ＺＤ−１８３９、ＢＩＢＸ−１３８２、ＭＤＸ−１０３、ＶＲＣＴＣ−３１０、およびＥＧＦ融解毒素（Ｓｅｒａｇｅｎ Ｉｎｃ．；Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）を含んでいてもよい。ＶＥＧＦ阻害薬は、例えば、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ ９９／２４４４０号、および米国特許第５７９２７８３号、第５８３４５０４号、第５８５１９９９号、第５８８３１１３号、第５８８６０２０号、第６０５１５９３号、第６１１４３７１号、第６１３３３０５号、第６１６２８０４号、第６１７４８８９号、第６２０７６６９号、第６２３５７４１号、第６２９１４５５号、第６２９４５３２号、第６３１０２３８号、第６３８０２０３号、および第６３９５７３４号に開示されている。特異的ＶＥＧＦ阻害薬は、例えば、Ｓｕ−５４１６、ＩＭ８６２、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体（Ｃｙｔｒａｎ Ｉｎｃ．；Ｋｉｒｋｌａｎｄ，ＷＡ）、およびアンギオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ；Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）を含んでいてもよい。ＥｒｂＢ２受容体阻害薬は、例えば、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ ９７／１３７６０、ＷＯ ９９／３５１３２、およびＷＯ ９９／３５１４６、および米国特許第５６７９６８３号、第５５８７４５８号、第５８７７３０５号、第６２０７６６９号、および第６３９１８７４号に開示されている。特異的ｅｒｂＢ２受容体阻害薬は、例えば、ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ｐｌｃ．）、およびモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．；Ｔｈｅ Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，ＴＸ）を含んでいてもよい。
【００３７】
一般的に好ましい抗増殖剤は、例えば、細胞毒性リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）抗体を含んでいてもよく、ＣＴＬＡ４を遮断できる他の物質、およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬を含んでいてもよい。
【００３８】
ＮＫ−１受容体拮抗薬の例は、例えば、米国特許第５１２２５２５号、第５１６２３３９号、第５２３２９２９号、第５３３２８１７号、第５７０３２４０号、第５７１６９６５号、第５７１９１４７号、第５７４４４８０号、第５７６３６９９号、第５７７３４５０号、第５８０７８６７号、第５８４３９６６号、第５８５２０３８号、第５８８６００９号、および第５９３９４３３号に開示されている。
【００３９】
本組み合わせよび方法に有用な５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬は、例えば、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ ９４／２１６１９号、および米国特許第５３５８９４８号、第５５１０３５０号、第６３８０１８６号、第６４０３５９２号、第６４２３７０８号、および第６４６２０４８号に開示されている。
【００４０】
本組み合わせおよび方法に有用なＳＳＲＩの例は、例えば、フルオキセチン（米国特許第４３１４０８１号）、パロキセチン（米国特許第４００７１９６号）、セルトラリン（米国特許第４５３６５１８号）、フルボキサミン（米国特許第４０８５２２５号）、塩酸ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標）、米国特許第４５３５１８６号）、塩酸ネファゾドン（ＳＥＲＺＯＮＥ（登録商標）米国特許第４３３８３１７号、および塩酸ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）米国特許第３８１９７０６号および第３８８５０４６号）を含んでいてもよい。
【００４１】
一般的に好ましい、本組み合わせおよび方法で有用な抗精神病薬は、例えば、ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）、米国特許第５３１２９２５号）、オランザピン（米国特許第５２２９３８２号）、リスペリドン（米国特許第４８０４６６３号）、Ｌ−７４５８７０、ソネピプラゾール、ＲＰ−６２２０３（ファナンセリン（ｆａｎａｎｓｅｒｉｎ））、ＮＧＤ−９４１、バラペリドン、フレシノキサン（米国特許第４８３３１４２号）、およびゲピロン（米国特許第４４２３０４９号）を含んでいてもよい。
【００４２】
一般的に好ましい、本組み合わせおよび方法で有用なアセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、例えば、ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）、米国特許第４８９５８４１号）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標）、米国特許第４９４８８０７号）、メトリホナート（米国特許第２７０１２２５号）、ガランタミン、フィゾスチグミン、タクリン、ヒューペルジン、およびイコペジル（米国特許第５５３８９８４号）を含んでいてもよい。
【００４３】
一般的に好ましい、本組み合わせおよび方法に有用な神経保護剤は、例えば、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬を含んでいてもよい。特異的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、例えば、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール（米国特許第５２７２１６０号）；エリプロディル（米国特許第４６９０９３１号）、および、ガベステネル（米国特許第５３７３０１８号）を含んでいてもよい。さらなるＮＭＤＡ拮抗薬の例は、例えば、米国特許第４６９０９３１号、第５１８５３４３号、第５２７２１６０号、第５３５６９０５号、第５３７３０１８号、第５７４４４８３号、第５９６２４７２号、第６０４６２１３号、第６１２４３１７号、第６１２４３２３号、第６１３０２３４号、第６２１８４０４号、第６３３３０３６号、および６４４８２７０号、およびＰＣＴ国際公開番号ＷＯ ９７／２３２０２号およびＷＯ ９８／１８７９３号に開示されている。
【００４４】
一般的に好ましいカリウムチャネル調節剤は、例えば、ＢＭＳ−２０４３５２（ｆｌｉｎｄｏｋａｌｉｎｅｒ、米国特許第５６０２１６９号）を含む。
【００４５】
上記の米国特許すべての開示は、本明細書では専ら参考として編入されている。
【００４６】
もう一つの態様において、本発明は、哺乳類でグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性の阻害が必要な場合に、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性を阻害する方法を提供し、この方法は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３を阻害する量の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、および、薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を投与する方法を含む。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、およびその化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩を、哺乳類に対して、一日当たり、約０．０００１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲内の投与量で投与してもよい。体重が約７０ｋｇの標準の成人のヒトに対しては、体重１ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの範囲内の１日投与量であれば一般的には十分である。しかしながら、年齢や治療される患者の体重、計画された投与方法、投与される特殊な化合物などに応じて、一般的な投与量の範囲を変える必要がある。特殊な哺乳類を対象にした投与量の範囲および至適な投与量の決定については、本開示による利益をもつ、当業者の技術範囲内である。
【００４８】
本発明の方法によれば、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、およびその化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩、または前記の組み合わせと、ある量の１またはそれ以上の（ｉ）抗血管新生剤、（ｉｉ）シグナル伝達阻害薬、（ｉｉｉ）抗増殖剤、（ｉｖ）ＮＫ−１受容体拮抗薬（ｖ）５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬、（ｖｉ）選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、（ｖｉｉ）抗精神病薬、（ｖｉｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、（ｉｘ）神経保護剤、（ｘ）組織プラスミノーゲン活性化剤（ＴＰＡ）、（ｘｉ）好中球阻害因子（ＮＩＦ）、および（ｘｉｉ）カリウムチャネル調節剤と共に、薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物の形で投与することが好ましい。従って、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、または前記の組み合わせは、患者に対して個別に、または一緒に、従来の経口、直腸、経皮的、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、大槽内、膣内、腹膜内、膀胱内、局部的（例えば、粉末、軟膏、ドロップ）または口腔内、または鼻腔内投与形式で投与されてもよい。
【００４９】
非経口注入するのに適した医薬組成物は、薬学的に許容できる無菌の水溶性または非水溶性溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、および即座に再溶解して注入可能な無菌溶液または分散液になる無菌粉末を含んでいてもよい。適切な水溶性および非水溶性担体、賦形剤、および希釈剤には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、および注入可能なエチルオレートのような有機エステルが含まれる。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング、分散液の場合での所望の粒子サイズの維持、および表面活性剤の使用によって維持すればよい。
【００５０】
本発明の医薬組成物はさらに、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のような佐薬を含んでいてもよい。様々な抗バクテリア剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって、本組成の微生物汚染を防ぐことができる。また、等張剤、例えばショ糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい。吸収を遅延できる薬剤、例えばアルミニウムモノステアレートおよびゼラチンを使用することで、注入可能な医薬組成物の吸収が延長される。
【００５１】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、粉末、および顆粒剤を含む。そのような固体剤形では、活性成分が、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムなどの少なくとも１種の不活性な従来の薬学的添加剤（または担体）、または、（ａ）例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなどの接合剤、（ｃ）例えば、グリセロールなどの湿潤剤、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩複合体、および炭酸ナトリウムなどの分解剤、（ｅ）例えば、パラフィンなどの溶液凝固遅延剤、（ｆ）例えば、第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリンおよびベントナイトなどの吸収剤、（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、またはその混合物と混合される。カプセルおよび錠剤の場合、剤形はさらに緩衝剤を含んでいてもよい。
【００５２】
ラクトースまたは乳糖などの補形剤、ならびに高分子量のポリエチレングリコースなどを用いることで、同じ種類の固体組成を、柔らかくまたは硬く充填されたゼラチンカプセルの充填剤として使用してもよい。
【００５３】
錠剤、糖衣錠、カプセル、および顆粒などの固体剤形を、例えば、腸溶性コーティングおよび当業者に公知の技術によって、コーティングおよびシェル（ｓｈｅｌｌ）で調製してもよい。これらの固体剤形はまた不透明化剤を含んでいてもよく、また、活性成分の放出を遅延し、維持し、または抑制する組成であってもよい。用いられる埋め込み組成物は、例えば、高分子物質および蝋である。この活性成分はまた、微細なカプセルに入れられた形でもよく、１またはそれ以上の上述した補形薬を含むことができる。
【００５４】
経口投与に対する液体剤形は、薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。この活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で通常使用される水または他の溶媒、可溶化剤、および、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなどの乳化剤、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ種油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含んでいてもよい。
【００５５】
そのような薬学的に許容できる不活性希釈剤以外に、医薬品組成物は湿潤剤のような佐剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、調味料、および香料を含んでいてもよい。
【００５６】
懸濁液には、活性成分に加えて、さらに、例えば、エトキシ化イソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天、およびトラガカントなどの懸濁剤、または前記の物質の混合物などを含んでいてもよい。
【００５７】
経直腸または経膣投与の組成物は、好ましくは座薬を含み、この座薬は、活性成分と例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスなどの通常の室温で固体であるが体温で液体になり、これにより腸または膣腔内で活性成分を放出する適切な非刺激性補形剤または担体を混合することで調製される。
【００５８】
局部投与に対する剤形は、軟膏、粉末、スプレーおよび吸入薬を含んでいてもよい。活性剤は無菌の条件下で薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤、および所望の他の保存剤、緩衝剤、または推進剤と混合される。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、およびその化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩は、以下に示すスキームおよび実施例に示す模範的な合成経路に従って調製してもよく、また、他の従来公知の、または、本開示に照らして関連する分野の当業者に明らかな有機調製方法で調製してもよい。これらのスキームに示す方法は、本発明を例証するために示すものであり、如何なる点でも、それを限定するものと解釈すべきでない。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物を調製する一般的な方法を以下のスキーム１に示す。式（Ｉ）の化合物を調製するための別の合成経路（Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１および／またはＲ２は、特別に列挙された機能基を含む）を、以下、スキーム２から５に示す。
【化４】
【００６１】
スキーム１中、適切に置換された１，２−ジアミノフェニル誘導体（１）は、ジエチルシュウ酸塩で環縮合されており、得られたキノキサリン−２，３−ジオンは、純オキシリン酸、または、塩化チオニルおよび触媒量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下で加熱され、置換２，３−ジクロロキノキサリン（２）を生じる。一般的に、環縮合は高温度、好ましくは１８０℃、または約１８０℃で行われる。プロトン性溶媒、好ましくはエタノール中でキノキサリン（２）をヒドラジンで処理し、ついでトルエンのような反応不活性溶媒中でテトラメチルオルト炭酸塩を用いて加熱することで、置換４−クロロ−１−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン誘導体（３）が生じる。ＤＭＦ中で、（３）の塩素原子を適切に置換されたアミンＲａＲｂＮＨで置換し、ついで高温でＨＢｒ／ＡｃＯＨで処理することで（Ｉ）が生じる。あるいは、化合物（３）中のイミノエーテル基を、金属触媒、好ましくはＰｄの存在下で、例えばクロロへキセンのような水素源によって、プロトン性溶媒、好ましくはメタノール中で、あるいは有機酸または無機酸、好ましくはジオキサン中のＨＣｌに暴露することで開裂してもよい。
【００６２】
あるいは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒａは水素を示し、Ｒｂは−ＮＲ３Ｒ４で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し、ここで、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、例えばヘテロアリールである）は、以下のスキーム２で述べる典型的方法にしたがって、適切に調製される。
【化５】
【００６３】
スキーム２中、モノ保護された（好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ｔ−ＢＯＣ）アルキレンジアミンは、先ず４−クロロ−１−メトキシキノキサリン誘導体（３）と反応することで、保護されたジアミノキノキサリン誘導体が生じる。通常、この反応は、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、アセトニトリルなどの反応不活性溶媒中、周囲温度以上で引き起こされる。ついで、この生成物を高温でＨＢｒ／ＡｃＯＨに暴露すると、中間体エーテルおよび保護基が除去され、ジアミノキノキサリン（４）が得られる。（４）をＲ４−Ｘと反応させる（ここで、Ｒ４は、例えば、ピリジル基またはピリミジニル基などのヘテロアリール部分であり、Ｘは、適切な脱離基、例えば塩素または臭素などのハロゲンを示す）ことによって（Ｉａ）が生じる。通常、この反応は、ｎ−ブタノールなどの高沸点プロトン性溶媒中、炭酸ナトリウムなどの無機塩の存在下で行われる。あるいは、（４）の官能基化が引き起こされてもよい（ここで、Ｒ４はカルボニル基を含み、Ｘは塩素原子を示す）。
【００６４】
あるいは、式（Ｉ）、（式中、Ｒ１は−ＣＯＮＲ３Ｒ４および−ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４を示し、Ｒ２は水素を示す）の化合物は、スキーム３に示す典型的方法にしたがって適切に調製される。
【化６】
【００６５】
上のスキーム３において、８−ブロモ−４−アミノ−１−メトキシキノキサリン誘導体（５）は、ヘック反応の状態下で、対応する８−カルボメトキシ誘導体に転換される。一般的に、トリエチルアミンのような有機塩基、Ｐｄ源、好ましくはＰｄ（ＩＩ）アセテート、および、ｂｉｓ−ジフェニルホスフィノプロパン（ｄｐｐｐ）のような可溶性配位子、および極性溶媒中、好ましくはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中に所望のエステル生成物に対するアルコール前駆体を含む（５）の溶液は、一酸化炭素ガスの雰囲気下で、高温で、通常は４５（３．１６ｋｇｆ／ｃｍ２）ｐｓｉで加熱される。これらの条件は、一般的に、メチルエーテルを開裂し、所望の生成物中に、対応するカルボニル基を生ずるのに十分である。得られたエステルを、水酸化ナトリウムなどの無機塩基と極性のプロトン性溶媒混合物中、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／メタノール中で加水分解すると、対応するカルボン酸が得られ、このカルボン酸は、従来のカップリング法を利用して、適切に置換されたアミンＲ３Ｒ４ＮＨをもつアミド（Ｉｂ）に変換される。通常、カルボン酸溶液およびエチルアセテートなどの有機溶媒中のアミンＲ３Ｒ４ＮＨ、およびトリエチルアミンなどの有機塩基は、カップリング試薬、好ましくは、１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）によって処理される。あるいは、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中の試薬１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）を用いてもよい。必要な場合、または適切な場合には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、または、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＡＢＴ）のようなアシル転移触媒を加えてもよい。反応不活性溶媒、好ましくはＴＨＦ中、高温でアミド（Ｉ）を水素化物還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）で処理することで、対応するアリールメチルアミン誘導体（Ｉｃ）が生じる。
【００６６】
あるいは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は水素で、Ｒ２は、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４などを示す）は、スキーム４に示す典型的な方法にしたがって適切に調製される。
【化７】
【００６７】
スキーム４において、４−アミノ−７−カルボキシメチル−１−メトキシキノキサリン誘導体（６）は、通常、塩基、例えば水酸化ナトリウムによってけん化されることで、対応するナトリウム塩（７）が得られる。このけん化反応は、メタノール／ＴＨＦ混合物中で好適に行われる。このカルボン酸塩を酸性水溶液で処理すると遊離酸が発生し、イミデート基を加水分解することでトリアゾロンカルボン酸が生じる。この酸はついで、スキーム３に記載した方法に従って、対応するアミド（Ｉｄ）、および／またはアミン（Ｉｅ）に変換してもよい。あるいは、アミド（Ｉｄ）の還元は、水素化ホウ素ナトリウムおよびルイス酸、好ましくは三フッ化ホウ素エテレートを添加し、ＴＨＦのような反応不活性溶媒中で行うことで引き起こされる。
【００６８】
あるいは、カップリング試薬、好ましくはＥＤＣを用いて、ＨＯＢＴの存在下、ＤＭＦなどの極性、非プロトン性溶媒中で、（７）を対応するＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミドに転換してもよい。得られた付加化合物を、ついで水素化物還元剤、好ましくはＬＡＨを用いて、反応不活性溶媒、通常ＴＨＦ中で、周囲温度以下、一般的に−７８℃で処理することで、アルデヒド（８）が形成される。ついで、アミン官能基を還元的アミノ化によって付加してもよい。その際、還元試薬、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、反応不活性溶媒、好ましくは１，２−ジクロロエタン中で、アルデヒド（８）を適切に置換されたアミンＲ３Ｒ４ＮＨと混合させる。ついで、高温でＨＢｒ／ＡｃＯＨに暴露することで、（８）のイミデートエーテルは除去され（Ｉｅ）が生じる。
【００６９】
あるいは、スキーム４に示した式（Ｉｂ）の化合物は、スキーム５に示す典型的な方法にしたがって好適に調製されてもよい。
【化８】
【００７０】
スキーム５中、キノキサリンナトリウム塩（７）は、エチルアセテートなどの有機溶媒中、カップリング試薬、好ましくはＴ３Ｐ、およびトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、適切に置換されたアミンＲ３Ｒ４ＮＨによって処理されることでアミド（９）が生じる。（９）を水素化還元剤、好ましくはＬＡＨを用いて、反応不活性溶媒、好ましくはＴＨＦ中で（９）を処理することで中間体アミンが生じ、ついで、この中間体アミンを高温でＨＢｒ／ＡｃＯＨで処理してイミデートエーテルを開裂すると、（Ｉｅ）が得られる。
【実施例】
【００７１】
予備実験
特に注記しない限り、用いた試薬すべては商業的に得られたものである。特に注記しない限り、以下の実験上の省略形は次の意味を示している。
ＡｃＯＨ − 酢酸
ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ − １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑｕｉｖ． − 当量
ＥｔＯＡｃ − エチルアセテート
ＥｔＯＨ − エタノール
ＨＰＬＣ − 高速液体クロマトグラフィ
ＨＯＢＴ − １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｈｒ（ｓ） − 時間
ＭｅＯＨ − メタノール
ｍｉｎ（ｓ） − 分
ＩＰＥ − ジイソプロピルエーテル
ＩＰＡ − イソプロパノール
ＬＡＨ − 水素化アルミニウムリチウム
ｍＬ − ミリリットル
ｍｍｏｌ − ミリモル
ＭＳ− 質量分析法
ＮＭＲ − 核磁気共鳴
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン
ＴＬＣ− 薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ − トリフルオロ酢酸
【００７２】
式ＲａＲｂＮＨのアミン出発物質は、従来の合成方法に従って調合してもよく、あるいは商業的に入手してもよい。２−アルキルアミノベンズイミダゾールの一般的な調製手順は、K. C. Nicolaouら、Bioorg. Med. Chem., 6,1185-1208 (1998）に開示されている。ある種のヘテロ環状エタン−およびプロパン−ジアミン誘導体の典型的な調製手順（方法ＡおよびＢ）を、以下の調製例１〜３２に示す。
【００７３】
様々な、４−クロロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン出発物質を、R. Sargesら、J. Med. Chem., 33, 2240 (1990）にしたがって調製した。
【００７４】
調製例１
方法Ａ
Ｎ１−（７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン
４−クロロ−７−トリフルオロメチルキノリン１２０ｍｇ、および、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸塩２５０ｍｇの混合物を、１２５℃で２時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、１０％ ＩＰＡ／クロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウムの間で分液した。水溶液層を１０％ ＩＰＡ／クロロホルムで逆抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中で溶解し、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。生成物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、５当量の４．０Ｍ ＨＣｌと、ジオキサン中で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物をＭｅＯＨから再結晶化すると表題の化合物が生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５６．１。
【００７５】
適切な出発物質を用いて、調製例１で記載した方法に類似した方法で、以下の１，２−および１，３−ジアミンを調製した。
【表１】
【００７６】
調製例１３
方法Ｂ
Ｎ１−メチル−Ｎ２−ピリミジン−２−イル−エタン−１，２−ジアミン
Ｎ−メチルエチレンジアミン１００ｍｇ、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン２４５ｍｇ、およびジイソプロピルエチルアミン２６１ｍｇの溶液をトルエン中で、１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水に注ぎ、１０％ ＩＰＡ／クロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、＜３％のｂｉｓ−置換二量体を含む所望の表題の化合物を得るために、濃縮した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２０．２。
【００７７】
適切な出発物質を用いて、調製例１３で記載した方法に類似した方法で、以下の１，２−ジアミンを調製した。
【表２】
【００７８】
調製例２０
Ｎ１−（ピリジン−３−イル）−エタン−１，２−ジアミン
エチレンジアミン１．３２ｇ、３−クロロピリジン２５０ｍｇ、およびｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム７４０ｍｇの混合物を、密閉管の中で、１１８℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮して表題の化合物を赤色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１３７．９。
【００７９】
調製例２１
Ｎ１−トリアジン−２−イル−エタン−１，２−ジアミン
段階Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸塩４３４ｍｇおよび炭酸ナトリウム５７６ｍｇの溶液を、ＤＭＦ（９．０ｍＬ）中、０℃で攪拌し、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の塩化シアヌル５００ｍｇの溶液を加えた。反応混合物を０℃で２時間、室温で３時間攪拌してから、水に注いで白濁液を形成した。固体を収集し、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して粗製試料を得た。固体を併せて、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、モノエチルアミン付加化合物を得た。
【００８０】
段階Ｂ
段階Ａからの生成物を純ＥｔＯＨ（７．６ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ５０ｍｇを加え、ついでギ酸アンモニウム４８０ｍｇを加えた。混合物を１時間加熱還流し、珪藻土を通してろ過をすることで固体を除去し、過により固体を取り除き、高温のＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮して白色固体を得た。
【００８１】
段階Ｃ
段階Ｂからの生成物をＭｅＯＨ（１．９ｍＬ）に溶解し、５当量の４．０Ｍ ＨＣｌを加え、ジオキサン中で２時間攪拌した。形成された白色固体を収集して乾燥させて、表題の化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１４０．１。
【００８２】
調製例２２
Ｎ１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン
段階Ａ
塩化メチレン（６．０ｍＬ）中のＮ−メチル−４−ピペリドン２２０ｍｇおよびｔｅｒｔ−ブチル−（２−アミノ−エチル）カルバミン酸塩２８３ｍｇの溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５６３ｍｇおよび酢酸２１２ｍｇを加えた。混合物を室温で１２日間攪拌し、１Ｎの水酸化ナトリウムを加えて反応を停止し、ついで塩化メチレンで抽出した（４回）。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮して黄色の油状生成物を得た。
【００８３】
段階Ｂ
段階Ａからの生成物をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解し、５当量の４．０ Ｍ ＨＣｌを加え、ジオキサン（３．０ｍＬ）中で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題の化合物を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５８．１。
【００８４】
調製例２３
２−ベンゾチアゾール−２−イル−エチルアミン
３−アミノプロピオニトリル５０ｍｇおよび２−アミノチオフェノール５９６ｍｇの溶液をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中で６時間加熱還流した。溶液を室温に冷却した後、反応物を濃縮し、残留物をシリカゲルクトマトグラフィーを用いて精製することで、表題の化合物が赤色の油として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７９．１。
【００８５】
調製例２４
Ｎ１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン
段階Ａ
塩化メチレン（６．１ｍＬ）中の、２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン（米国特許第６１６９０９３号）２５０ｍｇの溶液を、３７％ホルマリン溶液０．１４８ｍＬ、ついでトリアセトキシフッ化水素ナトリウム０．３８８ｇで処理した。反応混合物を室温で６０時間攪拌し、２Ｎの水酸化ナトリウム（６ｍＬ）を加えて反応を停止した。１時間攪拌した後、混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した（２回）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、Ｎ−メチルクロロナフチリジンを得た。
【００８６】
段階Ｂ
段階Ａからの生成物を１０当量のエチレンジアミン中で溶解し、１３８℃で、密閉管の中で１８時間加熱した。過剰のエチレンジアミンを蒸留により取り除き、表題の化合物を茶色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０７．０。
【００８７】
調製例２５
２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エチルアミン
２−アミノエタノール５００ｍｇおよび６０％水素化ナトリウム−鉱油分散液３２８ｍｇの混合物をジオキサン（２７ｍＬ）中で３０分間加熱還流した。室温に冷却してから、２−クロロピリジン９３０ｍｇを加え、混合物を還流するまで加熱し、この温度で１８時間保持した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した（３回）。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題の生成物を黄色の油状物質として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１３８．９。
【００８８】
調製例２６
２−アミノ−１−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−エタノン
段階Ａ
ＤＭＦ（２．７ｍＬ）中の、２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン塩酸塩（米国特許第６１６９０９３号）９０ｍｇ、Ｎ−カルボベンジルオキシグリシン０．１３４ｇ、トリエチルアミン０．１３０ｇ、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール０．０８７ｇの溶液を、０℃で攪拌し、ＥＤＣ ０．１２３ｇ（０．６４０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を４％硫酸マグネシウム溶液中に注ぎ、得られた溶液をＥｔＯＡｃ、ついで塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、静置して、凝固した油が得られた。ＭｅＯＨとともに粉砕し、固形体を収集することで所望のアミド中間体を得た。
【００８９】
段階Ｂ
３：２ＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合液中の段階Ａからの生成物９３ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇおよびシクロへキセン３００ｍｇを加えた。この混合物を１６時間加熱還流し、室温に冷却し、珪藻土の短いパッドを通してろ過した。固形体を塩化メチレンで洗浄し、ろ液を濃縮して表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９２．１。
【００９０】
調製例２７
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
段階Ａ
４−メチルピペラジン０．９０ｇ、クロロアセトニトリル０．８３０ｇ、および炭酸カリウム６．０ｇの溶液を、アセトニトリル（９ｍＬ）中で７２時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して黄色の固体を得た。
【００９１】
段階Ｂ
段階Ａからの生成物をエーテル／ＴＨＦの１：１混合物中に溶解し、０℃のエーテル（１０ｍＬ）中のＬＡＨ３３０ｍｇの懸濁液に加えた。反応物を室温で２４時間攪拌し、０℃に冷却し、６．０Ｎ 水酸化ナトリウム溶液５ｍＬを加え、２０分間攪拌した。固体をろ過により取り除き、ろ液を濃縮して、エーテル中に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮することで、表題の化合物を薄黄色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１４４．１。
【００９２】
調製例２８
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルアミン
段階Ａ
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の、メタンスルホン酸２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチルエステル２７３ｍｇ、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１３３ｍｇ、および炭酸ナトリウム２１２ｍｇの溶液を、６時間、９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水と飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、黄色の油状生成物が生じた。
【００９３】
段階Ｂ
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の、段階Ａからの生成物２５５ｍｇの溶液に、酢酸９９ｍｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ１０２ｍｇ、およびギ酸アンモニウム５１８ｍｇを加えた。混合物を２時間還流し、室温に冷却し、珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、表題の化合物を黄色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７７．２。
【００９４】
適切な出発物質を用いて、調製例２８に記載した方法に類似した方法で、以下の１，２−ジアミンを調製した。
【表３】
【００９５】
調製例３１
Ｎ１−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン
段階Ａ
２−クロロイソニコチン酸３１５ｍｇおよびモルホリン２０９ｍｇの溶液をＥｔＯＡｃ（４．０ｍＬ）中で攪拌し、１−プロパンホスホン酸環状無水物の５０％溶液１．２７ｇを加えた。この混合物を室温で６時間攪拌し、さらに無水物１．２７ｇを加えてから、さらに１８時間攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮してモルホリンアミドを得た。
【００９６】
段階Ｂ
段階Ａからの生成物２２０ｇの混合物を、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸塩と１２５℃で１８時間加熱した。ジイソプロピルエチルアミン（３７１ｍｇ）を加え、４８時間加熱し続けた。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の中間体を得た。
【００９７】
段階Ｃ
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の段階Ｂからの生成物１５５ｍｇ、および、ＴＨＦ中のＬＡＨ １.０Ｍ溶液０．６６ｍＬを５時間加熱還流した。０℃に冷却し、水２５μＬ、３．０Ｎ水酸化ナトリウム２５μＬ、水７５μＬ、および固体硫酸塩の順に加えてクエンチングした。固形体をろ過により取り除き、ろ液を濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、油状生成物を得た。
【００９８】
段階Ｄ
段階Ｃからの生成物５０ｍｇの溶液を、ジオキサン中の１０当量の４．０Ｍ ＨＣｌ溶液中に溶解した。この混合物を９０分間攪拌し、ついで濃縮して表題の化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３７．３。
【００９９】
適切な出発物質を用いて、調製例３１で記載した方法に類似した方法で、以下の１，２−ジアミンを調製した。
【表４】
【０１００】
前記のスキーム１〜５による式（Ｉ）の化合物の典型的な調製手順は、以下の例の通りである。
【０１０１】
実施例１
８−フルオロ−４−フェネチルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の４−クロロ−８−フルオロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン０．１０ｇの溶液に、２−フェニルエチルアミン０．１４４ｇを加えた。この溶液を室温で７２時間攪拌し、ついで冷水中に注いだ。固体を塩化メチレン中に溶解し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、薄黄色の固体０．１０２ｇを得た。固体を４８％ＨＢｒ／ＡｃＯＨの１：１．５混合物中に溶解し、２時間還流した。反応物を濃縮して残留物をＭｅＯＨから再結晶化し、表題の化合物の臭化水素酸塩を黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２．１。
【０１０２】
適切な出発物質を用いて、実施例１で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【０１０３】
実施例４９
４−ベンジルアミノ−８−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の４−クロロ−８−フルオロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン５００ｍｇの溶液に、ベンジルアミン６３７ｍｇを加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌し、ついででＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、塩化リチウムで飽和させた。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、黄色の固体を得た。この物質を、４８％ ＨＢｒ／ＡｃＯＨの１：１．５混合物中に溶解し、１２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨから再結晶化し、表題の化合物が黄色の固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０．０。
【０１０４】
実施例５０
８−ブロモ−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４−クロロ−８−ブロモ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン５０ｍｇの溶液に、トリプタミン５１ｍｇを加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、固体を得た。この固体を、４８％ ＨＢｒ／ＡｃＯＨの１：１．５混合物中に溶解し、２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、表題の化合物が黄色の固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．３。
【０１０５】
脱保護段階をジオキサン中、４．０ Ｍ ＨＣｌで行った以外は、実施例５０で記載した方法に類似した方法により、適切な出発物質を用いて以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表９】
【０１０６】
実施例５２
８−クロロ−４−フェネチルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４，８−ジクロロ−１−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン１００ｍｇの溶液に、２−フェネチルアミン１１２ｍｇを加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈し、水と、飽和塩化リチウムで洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、黄色の固体を得た。固体を４８％ ＨＢｒ／ＡｃＯＨの１：１．５混合物中に溶解し、１２時間還流した。反応物を濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、表題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０．０。
【０１０７】
実施例５３
４−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
４−クロロ−１−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン７０ｍｇ、４−（２−アミノエチル）ピリジン４７ｍｇ、および重炭酸ナトリウム４９ｍｇの溶液を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中、５０℃で７時間攪拌した。反応混合物を水に注いでからＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物を１％ＭｅＯＨ／塩化メチレンとともに粉砕し、明るいオレンジ色の固体を収集して乾燥させた。固体を４８％ＨＢｒ／ＡｃＯＨの１：１．５混合物に溶解し、室温で９０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を粉砕し、表題の化合物を固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０７．０。
【０１０８】
適切な出発物質を用いて、実施例５３で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表１０】
【０１０９】
実施例５７
８−フルオロ−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中の４−クロロ−８−フルオロ−１−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン１．０ｇに、４−メトキシベンジルアミン１．３６ｇを加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈し、水と飽和塩化リチウムで洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、黄色固体を得た。固体をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ １６０ｍｇおよびシクロヘキセン０．９６ｇを加えた。混合物を１８時間加熱還流し、珪藻土のパッドを通してろ過し、濃縮して、オフホワイト色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０．０。
【０１１０】
実施例５８
４−イソプロピルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
８−ブロモ−４−イソプロピルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン４０ｍｇおよび１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ中の１０％Ｐｄ／Ｃ ４０ｍｇの混合物にシクロヘキセン８１ｍｇを加えた。この混合物を３．５時間加熱還流し、ついで室温で１８時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、珪藻土のパッドを通してろ過し、濃縮した。残留物をＩＰＥで粉砕し、オレンジ色の固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４４．０。
【０１１１】
実施例５９
（８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イルアミノ）−酢酸エチルエステル
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の４−クロロ−８−フルオロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン１５２ｍｇ、グリシンエチルエステル塩酸塩１２７ｍｇ、およびトリエチルアミン６０２ｍｇの溶液を、室温で４１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、２５％ＩＰＡ／塩化メチレン中に溶解し、５０％飽和重炭酸ナトリウム、水、の順で洗浄した。有機乳濁液を収集して濃縮し、黄色固体を得た。トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中のこの固体の溶液を、５当量の４．０ Ｎ ＨＣｌでジオキサン中、１５分間処理し、混合物を濃縮した。この残留物２０％ＩＰＡ／塩化メチレン中に溶解し、５０％飽和重炭酸ナトリウム、水、の順に洗浄した。有機乳濁液を収集して濃縮し、黄色固体を得て、この固体を粉砕した。得られたオフホワイト色の固体を収集して乾燥させ、エーテルで洗浄し、乾燥させることで、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０６．０。
【０１１２】
適切な出発物質を用いて、実施例５９で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表１１】
【０１１３】
実施例６５
４−［２−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−８−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４，８−ジクロロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン１００ｍｇおよびトリエチルアミン１０９ｍｇの溶液に、Ｎ１−ベンゾチアゾール−２−イル−エタン−１，２−ジアミン８６ｍｇを加えた。溶液を室温で１８時間攪拌し、ついで、１０％ ＩＰＡ／塩化メチレンで希釈し、水および食塩水で洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、黄色固体を得た。固体を、１：１．５の４８％ＨＢｒ／ＡｃＯＨの混合物中に溶解し、２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をＩＰＥで粉砕して、表題の化合物の臭化水素酸塩を黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２．２。
【０１１４】
適切な出発物質を用いて、実施例６５で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表１２】
【０１１５】
実施例６７
８−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
アセトニトリル（４．０ｍＬ）中の、４−クロロ−８−フルオロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン３００ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（ピペラジン）カルバミン酸塩２２１ｍｇ、およびトリエチルアミン３６０ｍｇの溶液を室温で攪拌した。１６時間後、溶媒を取り除き、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、黄色の発泡体２８０ｍｇを得た。発泡体を４８％１：１．５のＨＢｒ／ＡｃＯＨの混合物中に溶解し、この混合物を２時間加熱還流した。この反応混合物を濃縮し、黄色固体９７ｍｇを得た。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝２８７．１。
【０１１６】
実施例６８
８−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ｎ−ブタノール（１ｍＬ）中の８−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン４０ｍｇ、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン４８ｍｇ、および炭酸ナトリウム４７ｍｇの溶液を２４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土のプラグを通してろ過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクトマトグラフィーで分離し、白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４．０。
【０１１７】
実施例６９
８−フルオロ−４−［４−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ｎ−ブタノール（１ｍＬ）中の８−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン４０ｍｇ、２−クロロ−５−シアノピリジン３６．８ｍｇ、および炭酸ナトリウム４７ｍｇの溶液を２４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土のプラグを通してろ過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３８９．０。
【０１１８】
実施例７０
４−（２−アミノ−エチルアミノ）−８−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
段階Ａ
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４−クロロ−８−フルオロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン３．２９ｇ、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸塩２．３０ｇ、およびトリエチルアミン３．９６ｇの溶液を、５０℃で９時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を取り除き、残留物を１０％ＩＰＡ／クロロホルム中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をＭｅＯＨから再結晶化させて黄色固体を得た。
【０１１９】
段階Ｂ
段階Ａからの生成物（１３９ｍｇ）を１：１．５の４８％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（４．６ｍＬ）混合物中に溶解し、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨから再結晶化させて、表題の化合物を薄黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６３．０。
【０１２０】
実施例７１
８−フルオロ−４−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ｎ−ブタノール（１ｍＬ）中の４−（２−アミノ−エチルアミノ）−８−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン２５９ｍｇ、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン４２２ｍｇ、および炭酸ナトリウム４１１ｍｇの溶液を４８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土を通してろ過し、ろ液を濃縮して固体残留物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーで分離して、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．９。
【０１２１】
適切な出発物質を用いて、実施例７１で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表１３】
【０１２２】
ｔｅｒｔ−ブチル−（２−アミノプロピル）カルバミン酸塩を用いて、実施例７０および７１で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表１４】
【０１２３】
実施例７７
ピリジン−２−カルボン酸−［２−（８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イルアミノ）−エチル］−アミド
０℃のピリジン（０．３８ｍＬ）中の４−（２−アミノ−エチルアミノ）−８−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン３０ｍｇの溶液に、ピコリニルクロリド塩酸塩２０ｍｇを加え、混合物を３０分間攪拌した。混合物を濃縮し、この残留物をシリカゲルクトマトグラフィーで分離して、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３６６．２。
【０１２４】
実施例７８
８−フルオロ−４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の４−（２−アミノ−エチルアミノ）−８−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン５０ｍｇ、２−クロロピリミジン１３．５ｍｇ、およびジイソプロピルエチルアミン７６ｍｇの混合物を、１８時間加熱した。さらに、２−クロロピリミジン１３．５ｍｇを加えて、さらに１８時間加熱を続けた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、濃縮する前に硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、単離された残留物をＭｅＯＨから再結晶化し、表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３３９．０。
【０１２５】
実施例７９
［２−（８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イルアミノ）−エチル］−カルバミン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（６．６ｍＬ）中の４−クロロ−８−フルオロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン５００ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸塩３５０ｍｇ、およびトリエチルアミン６００ｍｇの溶液を、１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、この溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー、予備的なＴＬＣの順に分離し、黄色固体２６０ｍｇを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３．１。
【０１２６】
実施例８０
８−フルオロ−４−［１−（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の、８−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン９８ｍｇ、６−メチル−ピコリン酸３３ｍｇ、およびＨＯＢＴ３２ｍｇの懸濁液にトリエチルアミン１０９ｍｇ、ＥＤＣ４７ｍｇの順に加えて、混合物を１８時間攪拌した。混合物に６−メチル−ピコリン酸１５ｍｇおよびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩５７ｍｇを加え、３０分間攪拌を続けた。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を５０％飽和重炭酸ナトリウムと水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離して得られた物質を１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、表題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２．０。
【０１２７】
実施例８１
Ｎ−（８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）−アセタミド
段階Ａ
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−８−フルオロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン４９６ｍｇ、４−メトキシベンジルアミン４２０ｍｇ、およびトリエチルアミン１．０２ｇの溶液を、室温で７２時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機乳濁液を収集して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離して白色固体を得た。
【０１２８】
段階Ｂ
段階Ａからの生成物を、１：１のＭｅＯＨ／クロロホルム（１０ｍＬ）に懸濁し、３３当量のトリフルオロ酢酸を加えた。黄色溶液を１８時間加熱還流し、濃縮して黄色固体とした。残留物をＡｃＯＨ（６．５等量）に溶解し、３０当量の４８％ＨＢｒ水溶液を加え、４時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、ろ過により茶色固体を収集した。茶色固体を１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、白色固体を残した。
【０１２９】
段階Ｃ
クロロホルム（０．５ｍＬ）中の段階Ｂの生成物１７ｍｇのスラリーを攪拌し、トリエチルアミン７３ｍｇおよび塩化アセチル５５ｍｇを加えた。２４時間攪拌した後、反応物を濃縮し、この残留物を１０％ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃに懸濁させ、水で洗浄した。この有機乳濁液を黄色固体に濃縮し、これを粉砕することで、ｂｉｓ−アセチル化した生成物がオフホワイト色の固体として生じた。
【０１３０】
段階Ｄ
１：５のクロロホルム／ＭｅＯＨ混合物中の段階Ｃの生成物９ｍｇの溶液を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６２．０。
【０１３１】
実施例８２
４−（イソプロピルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸
段階Ａ
ジエチルシュウ酸塩（５０ｍＬ）中のメチル−３，４−ジアミノベンゾエート（４．５ｇ）混合物を、３時間加熱還流した。２３℃に冷却した後、固体をろ過により単離することで、２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸メチルエステルが薄黄色固体として生じた。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝２１９．１。
【０１３２】
段階Ｂ
２３℃の塩化チオニル（６．７ｍＬ）中の２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−カルボン酸メチルエステル（６５０ｍｇ）の懸濁液に、ＤＭＦ（５滴）を加えた。ついで反応混合物を１８時間加熱還流した。２３℃に冷却し濃縮してから、残留物をクロロホルム中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で数回、ついで食塩水の順に洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮することで、２，３−ジクロロ−キノキサリン−６−カルボン酸メチルエステルが白色固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５７．１。
【０１３３】
段階Ｃ
−１０℃のメタノール（１０ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−キノキサリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（０．２６ｍＬ）を滴下した。この温度で３時間保持した後、さらにヒドラジン一水和物（０．２６ｍＬ）を加え、得られた混合物を０℃で３時間攪拌し、ついで２３℃で１時間攪拌した。懸濁液をろ過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。フラッシュカラムクトマトグラフィーによって得られた残留物をＭｅＯＨから再結晶化して、３−クロロ−２−ヒドラジノ−キノキサリン−６−カルボン酸メチルエステルを黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５３．２。
【０１３４】
段階Ｄ
テトラメチルオルト炭酸塩（１０ｍＬ）中の３−クロロ−２−ヒドラジノ−キノキサリン−６−カルボン酸メチルエステル（８９０ｍｇ）溶液を、１００℃で３時間加熱した。２３℃に冷却した後、沈殿した固体をろ過により単離し、ＥｔＯＡｃでリンスし、４−クロロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチルエステルを、オレンジ色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９３．２。
【０１３５】
段階Ｅ
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ）、イソプロピルアミン（２４ｍｇ）、および重炭酸ナトリウム（４５ｍｇ）の混合物を、２３℃で１７時間攪拌した。ついでこの混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。この有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕することで、４−イソプロピルアミノ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチルエステルが薄黄色固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１６．３。
【０１３６】
段階Ｆ
ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチルエステル（２５ｍｇ）および臭化水素酸（０．５ｍＬ）の溶液を、１００℃で９０分間加熱した。溶液を２３℃に冷却し濃縮した。得られた残留物を粉砕して精製することで、表題の化合物が薄黄色固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８８．３。
【０１３７】
実施例８３
４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸メチルエステル
段階Ａ
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の８−ブロモ−４−クロロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（２．０ｇ）溶液に、固体の重炭酸ナトリウム（１．１ｇ）およびイソプロピルアミン（０．８２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２３℃で１８時間攪拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水、食塩水の順で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮することで（８−ブロモ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）−イソプロピル−アミンが薄黄色固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７．３。
【０１３８】
段階Ｂ
１．１／１．０のＭｅＯＨ／ＤＭＳＯの混合物中の（８−ブロモ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）−イソプロピル−アミン２．０ｇ、Ｐｄ（ＩＩ）アセテート０．５４ｇ、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン０．６６ｇ、およびトリエチルアミン（２１ｍＬ）の溶液を、ＣＯ（４５ｐｓｉ）の環境下、７５℃で９６時間激しく攪拌した。２３℃に冷却した後、溶液を水および塩化メチレンで希釈し、得られた混合物を珪藻土を通してろ過した。ろ液を濃縮し、残留物を塩化メチレン中に溶解し、食塩水で洗浄した（２回）。静置して、表題の化合物を有機相から沈殿させ、ろ過することで単離した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２．３。
【０１３９】
実施例８４
４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸，ナトリウム塩
２：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）混合物中の４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸メチルエステル（１．３５ｇ）懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、８．９６ｍＬ）を加えた。得られた溶液をオイルバス中で、８５℃で３６時間加熱し、ついで冷却し濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃを用いて粉砕し、ろ過して乾燥させることで、表題の化合物をオフホワイト色の固体として単離した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝２８６．３。
【０１４０】
実施例８５
４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［］キノキサリン−８−カルボン酸−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド
２３℃のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸、ナトリウム塩（１３０ｍｇ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（１０４ｍｇ）、およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ）の溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．１８ｍＬのエチルアセテート中５０重量％）を加えた。２４時間後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２回）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（２回）の順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を粉砕することで薄黄色固体が生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９．４。
【０１４１】
適切な出発物質を用いて、実施例８５で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表１５】
【表１６】
【０１４２】
４−イソプロピルアミノ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸を用いて、実施例８５で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表１７】
【０１４３】
実施例１１１
４−イソプロピルアミノ−８−モルホリン−４−イルメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
固体ＬＡＨ（２１ｍｇ）を、２３℃のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中４−イソプロピルアミノ−８−（モルホリン−１−カルボニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン（９８ｍｇ）に加えた。４５分間攪拌した後、混合物を６０分間、５０℃に加熱した。２３℃に冷却した後、水で数回（１００μＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１００μＬ）、および水（３００μＬ）を順に加えた。得られた懸濁液を珪素土のパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕することで、固体が生じた。ＭｅＯＨに溶解することでこの表題の化合物を塩酸塩に変換し、ついで過剰のＨＣｌエーテル溶液で処理した。ろ過により黄色固体が生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．４。
【０１４４】
適切な出発物質を用いて、実施例１１１で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表１８】
【０１４５】
実施例１１４
１−オキソ−４−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸
段階Ａ
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ）、２−（４−ピリジル）エチルアミン（５０ｍｇ）、および重炭酸ナトリウム（４５ｍｇ）の混合物を、５０℃で１５時間攪拌した。混合物を２３℃に冷却し、ついで水およびＥｔＯＡｃで希釈した。形成された沈殿をろ過により単離することで、１−メトキシ−４−（２−ピリジン−４−イルエチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチルエステルが生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．３。
【０１４６】
段階Ｂ
酢酸（３ｍＬ）中の１−メトキシ−４−（２−ピリジン−４−イルエチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチルエステル（４７ｍｇ）の懸濁液および臭化水素酸（１ｍＬ）を、２３℃で６０分間攪拌し、ついで９０分間、１００℃に加熱した。２３℃に冷却した後、溶液を濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ／塩化メチレンで粉砕した。ろ過により表題の化合物が白色固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１．３。
【０１４７】
実施例１１５
１−オキソ−４−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチルエステル
１−メトキシ−４−（２−ピリジン−４−イルエチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチルエステル（３２ｍｇ）溶液を、２３℃のＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の４８％ＨＢｒ（４ｍＬ）で処理した。２時間後、溶液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／塩化メチレンで粉砕し、ついでろ過することで、薄黄色固体が生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．３。
【０１４８】
適切な出発物質を用いて、実施例１１５で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表１９】
【０１４９】
実施例１２０
８−ヒドロキシメチル−４−イソプロピルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ＬＡＨ（７６ｍｇ）を加えながら、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ）の溶液を攪拌した。この混合物を２時間、６５℃に加熱し、水（１００μＬ）、１５％水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）、および水（３００μＬ）でクエンチングする前に、２３℃に冷却した。珪藻土を通したろ過により固体を除去し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．０。
【０１５０】
実施例１２１
４−イソプロピルアミノ−８−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の８−ヒドロキシメチル−４−イソプロピルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン（２０ｍｇ）の溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）で処理し、混合物を４５ｐｓｉ水素雰囲気下で６８時間激しく攪拌した。この反応混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、表題の化合物を固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５８．０。
【０１５１】
実施例１１２
４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸−メトキシ−メチル−アミド
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸（１３０ｍｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３９ｍｇ）、ＨＯＢＴ（５４ｍｇ）、およびＥＤＣ（７７ｍｇ）の混合物を、２３℃で２０時間攪拌した。ついで、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮することで、表題の化合物が薄黄色固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１．６。
【０１５２】
実施例１２３
４−イソプロピルアミノ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
段階Ａ
固体ＬＡＨ（７ｍｇ）を、２３℃のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（４−イソプロピルアミノ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（４５ｍｇ）溶液に加えた。６０分後に、水（４０μＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（４０μＬ）、および水（１２０ｍＬ）を順に加えて、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。この残留物をシリカゲルクトマトグラフィーで精製することで、アミン生成物が黄色残留物として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０．４。
【０１５３】
段階Ｂ
ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中のイソプロピル−［１−メトキシ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル］アミン（１２ｍｇ）および４８％ＨＢｒ（０．５ｍＬ）溶液を２３℃で９０分間攪拌し、ついでに、１００分間９０℃に加熱した。２３℃に冷却した後、この溶液を濃縮した。得られた残留物をトルエンから濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで粉砕することで、表題の化合物が薄黄色固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６．４。
【０１５４】
実施例１２４
４−イソプロピルアミノ−７−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
固体ＬＡＨ（９ｍｇ）を、２３℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド（６５ｍｇ）に加えた。得られた溶液を７５分間、２３℃で攪拌した後に、６０分間６５℃で攪拌した。さらにＬＡＨの一部（６ｍｇ）を加え、反応物を６５℃でさらに１２０分間加熱した。２３℃に冷却した後、水を一部（６０μＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（６０μＬ）、および水（１２０μＬ）を順に加えた。混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、このろ液を硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中に溶解し、過剰のＨＣｌ（エーテル中１Ｎ）で処理することで、メチルエーテルを開裂させた。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３４３．３。
【０１５５】
実施例１２５
４−イソプロピルアミノ−７−モルホリン−４−イルメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
段階Ａ
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、０．４０ｍＬ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−１−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチルエステル（１２６ｍｇ）に加えた。反応溶液を２３℃で２時間攪拌し、ついで５０℃で３時間攪拌した。溶液を２３℃に冷却し、この温度でさらに１６時間保持した。濃縮することで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕された残留物は、４−イソプロピルアミノ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸のナトリウム塩を薄黄色固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２．４。
【０１５６】
段階Ｂ
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸（１２７ｍｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（４１ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５７ｍｇ）、およびＥＤＣ（８１ｍｇ）の混合物を、２３℃で１２時間攪拌した。溶液をついでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄した（２回）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することで、４−イソプロピルアミノ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸−メトキシ−メチル−アミドが生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．７。
【０１５７】
段階Ｃ
固体ＬＡＨ（８ｍｇ）を、−７８℃のＴＨＦ中、４−イソプロピルアミノ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸−メトキシ−メチル−アミド（５０ｍｇ）溶液に加えた。８０分後、溶液を２３℃に加温した。水の一部（４０μＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（４０μＬ）、および水（１８０μＬ）を順に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過した。濃縮することで、４−イソプロピルアミノ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルバルデヒドが白色固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８６．４。
【０１５８】
段階Ｄ
固体トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９ｍｇ）およびモルホリン（１５μＬ）を、１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−１−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルバルデヒド（５０ｍｇ）の溶液に加えた。得られた懸濁液を２３℃で２．５時間攪拌し、ついでＡｃＯＨの一部（１０μＬ）を加えた。さらに２．５時間後に、反応混合物を濃縮した。残留物を塩化メチレンおよび飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによりイソプロピル−（１−メトキシ−７−モルホリン−４−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）−アミンが白色固体として生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．５。
【０１５９】
段階Ｅ
ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中のイソプロピル−（１−メトキシ−７−モルホリン−４−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）−アミン（３２ｍｇ）および４８％ＨＢｒ（０．５ｍＬ）の溶液を、５０℃で２．５時間加熱した。２３℃に冷却した後、溶液を濃縮した。得られた残留物をトルエンから濃縮し、ついでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで粉砕した。得られた固体をろ過により単離し、ＭｅＯＨから濃縮することで薄黄色固体が生じた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１．３。
【０１６０】
適切な出発物質を用いて、実施例１２５で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表２０】
【０１６１】
実施例１２７
８−［（２−イソプロポキシ−エチルアミノ）−メチル］−４−イソプロピルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン
水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）を加えながら、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸−（２−イソプロポキシ−エチル）−アミドの懸濁液を攪拌した。この混合物を加熱還流し、ついで三フッ化ホウ素エテレート（０．１５ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を２時間還流し、ついで２３℃に冷却し、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ３．０に酸性化した。３０分間攪拌した後、この反応物を塩化メチレンで希釈し、６Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１４に塩基性化した。層を分離し、水溶液層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、生成物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９．０。
【０１６２】
適切な出発物質を用いて、実施例１２７で記載した方法に類似した方法で、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【表２１】
【０１６３】
生物学的方法
ＧＳＫ−３阻害
式（Ｉ）の化合物のＧＳＫ−３阻害の特異的活性は、セルフリーアッセイおよびセルベースアッセイの両方で決定でき、これら両方とも、関連技術中に既に記載されている。（例えば、米国特許第６４１７１８５号および第６４８９３４４号、を参照されたい。これらの開示内容は、全体として参照され本明細書に編入される。
【０１６４】
セルフリーテストアッセイは、一般に、ペプチド基質、放射性同位元素標識ＡＴＰ（例えば、γ３３Ｐ−またはγ３２Ｐ−ＡＴＰ、これらは両方とも、Ａｍｅｒｓｈａｍ；Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬから入手可能）、マグネシウムイオン、およびアッセイされる化合物でＧＳＫ−３をインキュベートすることで行われる。放射性同位元素標識リン酸塩がＧＳＫ−３活性によってペプチド基質内に含まれるように、混合物はしばらくの間インキュベートされる。反応混合物はついで、未反応の放射性同位元素標識ＡＴＰを除去するために、通常、酵素反応混合物のすべてまたは一部分を、ペプチド基質に結合可能なリガンドの一定量を含むウェルに最初に移された後に洗浄される。ついで、ペプチド基質に組み込まれた放射性同位元素標識リン酸塩の量を決定するために、洗浄後にそれぞれのウェルに残っているγ３３Ｐまたはγ３２Ｐ量が測定される。阻害は、コントロールに対する、ペプチド基質へ放射性同位元素標識リン酸塩の取り込みの減少として観察される。アッセイに適切なＧＳＫ−３ペプチド基質は、Wangら、Anal. Biochem., 220, 397402 (1994）に記載されている、ＳＧＳＧが結合したＣＲＥＢペプチド配列である。テストアッセイのための精製されたＧＳＫ−３は、例えば、Stambolicら、Current
Biology, 6, 1664-1668 (1996）に記載されているように、ヒトＧＳＫ−３β発現プラスミドを移入した細胞から得てもよい。
【０１６５】
ＧＳＫ−３テストアッセイのもうひとつの例は、先に説明したのと類似しているが、次の通りである：酵素活性は、３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ；カタログ番号ＡＨ−９９６８）のγリン酸塩からビオチン化ペプチド基質ＰＫＴＰ−ＫＫＡＫＫＬへの３３Ｐの組み込みとして測定される。この反応は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０；１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、および１ｍＭ ＤＴＴを含む緩衝液中で行われる。ＡＴＰの最終濃度は０．５μＭ（４μＣｉ／ｎｍｏｌの最終比放射能）であり、基質の最終濃度は０．７５μＭである。酵素の添加により開始するこの反応は、室温で約６０分間行われる。この反応は、（最終濃度）：２．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ １００、１００μＭ ＡＴＰ、および１．２５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンがコーティングされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ；カタログ番号ＲＰＮＱ０００７）を含む緩衝液０．６倍の体積を添加することにより停止する。ついで、このビーズの放射能は、標準のシンチレーション計測法によって定量化される。
【０１６６】
ここで、以上に記載されたものと類似しており、一般的に好ましいＧＳＫ−３テストアッセイは次の通りである：酵素活性は、３３Ｐ‐ＡＴＰのγリン酸塩（Ａｍｅｒｓｈａｍ；Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ； カタログ番号ＡＨ−９９６８）から、ビオチン化ペプチド基質Ｂｉｏｔｉｎ−ＳＲＨＳＳＰＨＱｐＳＥＤＥＥＥ−ＯＨ（ＡｎａＳｐｅｃ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）への３３Ｐの取り込みとして測定される。この反応は、８ｍＭ ＭＯＰＳ；１０ｍＭ Ｍｇ（ＯＡｃ）２、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．０）、および１ｍＭ ＤＴＴを含む緩衝液中で行われる。ＡＴＰの最終濃度は２．０μＭ（４μＣｉ／ｎｍｏｌの最終比放射能）であり、基質の最終濃度は、１．０μＭである。酵素の添加により開始するこの反応は、室温で約７５分間行われる。この反応は、（最終濃度）：０．０５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、１００μＭ ＡＴＰ、および２．５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンがコーティングされたＳＰＡビーズを含む緩衝液の０．６倍の体積を添加することにより停止する。ついで、このビーズの放射能は、標準のシンチレーション計測法によって定量化される。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物は、一般に、ＧＳＫ−３に対して、ＩＣ５０として表される阻害活性を示し、それらは、＜１０，０００ｎＭである。一般に、好ましい化合物は、ＩＣ５０＜２００ｎＭである。例えば、８−フルオロ−４−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オンのＩＣ５０は６ｎＭである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
そのプロドラッグ、または該化合物および該プロドラッグの薬学的に許容できる塩。
［式中、
ＲａおよびＲｂは独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アセチル基、
（ｉｉｉ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基｛独立して１〜３の（ａ）ハロゲン基、（ｂ）−ＮＲ３Ｒ４、（ｃ）−ＣＯＲ５、（ｄ）−ＯＲ６、（ｅ）アリール基（独立して１〜３のハロゲン基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）、（ｆ）ヘテロアリール基（独立して１〜３のトリフルオロメチル基、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい）、（ｇ）−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル基、または、（ｈ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい｝、
｛ここで、Ｒ３およびＲ４は独立して、
（ｊ）水素、（ｋ）アミジノ基、（ｌ）アリール基（独立して１〜３のハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または、−ＣＯＲ５基で置換されていてもよい）、（ｍ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、アリール基、または、ヘテロアリール基で置換されていてもよい）、（ｎ）ヘテロアリール基（独立して１〜３のハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＲ５、−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）、（ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基（１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい）、または、（ｐ）−ＣＯＲ５であり、
Ｒ５は、（ｑ）ヒドロキシ、（ｒ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または、アリール基で置換されていてもよい）、（ｓ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（ｔ）ヘテロアリール基、または、（ｕ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基（１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい）であり、および、
Ｒ６は、（ｖ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または、アリール基で置換されていてもよい）、（ｗ）ヘテロアリール基、または、（ｘ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基（１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい）である｝、
（ｉｖ）−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル基、または、
（ｖ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基（独立して１〜３のハロゲン基、−ＣＯＲ５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）であるか、
または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子に共に、五員または六員ヘテロシクロアルキル環（独立して、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれる１〜３の付加的なヘテロ原子を有していてもよい）を形成しており、、ここで、該五員または六員ヘテロシクロアルキル環は、独立して、１〜３のハロゲン基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、またはヘテロアリール基（独立して１〜３のハロゲン基、トリフルオロメチル基、およびシアノ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アミノ基、ハロゲン基、水素、トリフルオロメチル基、ニトロ基、−ＣＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ３Ｒ４、アリール基、ヘテロアリール基、または水酸基で置換されていてもよい）、からなる群から選ばれるものである。
但し、Ｒａが水素でありＲｂが水素またはイソプロピル基の場合、Ｒ１はフルオロ基ではない］。
【請求項２】
Ｒａが水素、
Ｒｂが、（ｉｉｉ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基｛（ｂ）−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は水素であり、Ｒ４はヘテロアリール基（独立して１〜３のトリフルオロメチル基、シアノ基、−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または、−ＣＯＲ５で置換されていてもよい）である）、（ｅ）アリール基（１〜３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、（ｆ）ヘテロアリール基、（ｈ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、で置換されていてもよい｝、（ｉｖ）−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル基、または、（ｖ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、からなる群から選ばれるものであり、
Ｒ１が、水素、ハロゲン基、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、または、−ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよい）であり、
Ｒ２が、水素、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、または、−ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａが水素、
Ｒｂが、（ｉｉｉ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基｛（ｂ）−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は水素であり、Ｒ４はヘテロアリール基（独立して、１〜３のトリフルオロメチル基、シアノ基、−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）である）、（ｅ）アリール基、（ｆ）ヘテロアリール基、（ｈ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい｝、（ｉｖ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、または、（ｖ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ１が、水素、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、−ＣＯＲ５（ここで、Ｒ５は、水酸基、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基である）、または、−ＣＯＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３は、水素、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）である）であり、
Ｒ２が、水素、または、−ＣＯＮＲ３Ｒ４｛ここで、Ｒ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）である｝である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
８−ブロモ−４−イソプロピルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−シクロヘキシルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−（４−フェニル−プロピルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸−ジメチルアミド、
４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸−メチルアミド、
４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸−イソブチルアミド、
４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸−（２−メトキシ−エチル）−メチルアミド、
４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸，ナトリウム塩、
４−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ブチルアミノ］−８−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
４−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチルアミノ］−８−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
４−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−８−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−８−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
４−［２−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−８−ブロモ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
４−［２−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−８−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
４−［２−（１Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−８−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
４−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピルアミノ］−８−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
２−［２−（８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イルアミノ）−エチルアミノ］−イソニコチン酸、
４−［２−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−ブロモ−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（キノリン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（２−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−プロピルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−プロピルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（８−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−プロピルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、または、
１−オキソ−４−［２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−１，２−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチルエステル、
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または、該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
請求項１の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
哺乳類における、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３が介在する状態、疾病、または症状を治療する方法において、そのような治療を要する哺乳類に、治療的に有効な量の請求項１の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容できる塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物、および、薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を投与することを含む方法。
【請求項７】
前記状態、疾病、または症状が、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安障害、双極性障害、がん、糖尿病、痴呆、抑うつ症、脆弱化、脱毛症、心不全、本態性高血圧症、高血糖症、高脂血症、低血糖症、炎症、虚血、および男性の繁殖可能性および精子の運動性、気分障害、神経細胞死、肥満、強迫神経症、多嚢性卵巣異常、精神分裂症（統合失調症）、脳卒中、シンドロームＸ、または外傷性脳損傷である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記状態、疾病、または症状が、糖尿病である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性を抑制するある量の請求項１の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容できる塩、または、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、そのような治療を要する哺乳類におけるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性の抑制方法。
【請求項１０】
ある量の請求項１の化合物、ある量の１つまたはそれ以上の（ｉ）抗血管新生剤、（ｉｉ）シグナル伝達阻害薬、（ｉｉｉ）抗増殖剤、（ｉｖ）ＮＫ−１受容体拮抗薬、（ｖ）５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬、（ｖｉ）選択性セロトニン再取込阻害薬、（ｖｉｉ）抗精神病薬、（ｖｉｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、（ｉｘ）神経保護剤、（ｘ）組織プラスミノーゲン活性化剤、（ｘｉ）好中球阻害因子、または（ｘｉｉ）カリウムチャネル調節剤、および、薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
（ｉ）前記抗血管新生剤が、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、またはロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）であり、（ｉｉ）前記シグナル伝達阻害薬が、表皮成長因子受容体反応阻害薬、血管内皮細胞増殖因子阻害薬、またはｅｒｂＢ２受容体阻害薬であり、（ｉｉｉ）前記選択性セロトニン再取込阻害薬が、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ネファゾドン、または、ブプロピオンであり、（ｉｖ）前記抗精神病薬は、ジプラシドン、オランザピン、リスペリドン、ソネピプラゾール、または、ゲピロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）であり、（ｖ）前記アセチルコリンエステラーゼ阻害薬が、ドネペジル、リバスチグミン、メトリホナート、フィソスチグミン、または、タクリンであり、（ｖｉ）前記神経保護剤は、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
哺乳類における、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３が介在する状態、疾病、または症状を治療する方法において、そのような治療を要する哺乳類に、請求項１０の組成物の治療的に有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１３】
前記状態、疾病、または症状が、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安障害、双極性障害、がん、糖尿病、痴呆、抑うつ症、脆弱化、脱毛症、心不全、本態性高血圧症、高血糖症、高脂血症、低血糖症、炎症、虚血、男性の繁殖可能性および精子の運動性、気分障害、神経細胞死、肥満、強迫神経症、多嚢性卵巣異常、精神分裂症（統合失調症）、脳卒中、シンドロームＸ、および外傷性脳損傷である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記状態、疾病、または症状は、糖尿病である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
そのプロドラッグ、または該化合物および該プロドラッグの薬学的に許容できる塩。
［式中、
ＲａおよびＲｂは独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アセチル基、
（ｉｉｉ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基｛独立して１〜３の（ａ）ハロゲン基、（ｂ）−ＮＲ３Ｒ４、（ｃ）−ＣＯＲ５、（ｄ）−ＯＲ６、（ｅ）アリール基（独立して１〜３のハロゲン基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）、（ｆ）ヘテロアリール基（独立して１〜３のトリフルオロメチル基、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい）、（ｇ）−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル基、または、（ｈ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい｝、
｛ここで、Ｒ３およびＲ４は独立して、
（ｊ）水素、（ｋ）アミジノ基、（ｌ）アリール基（独立して１〜３のハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または、−ＣＯＲ５基で置換されていてもよい）、（ｍ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、アリール基、または、ヘテロアリール基で置換されていてもよい）、（ｎ）ヘテロアリール基（独立して１〜３のハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、−ＣＯＲ５、−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）、（ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基（１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい）、または、（ｐ）−ＣＯＲ５であり、
Ｒ５は、（ｑ）ヒドロキシ、（ｒ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または、アリール基で置換されていてもよい）、（ｓ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（ｔ）ヘテロアリール基、または、（ｕ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基（１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい）であり、および、
Ｒ６は、（ｖ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または、アリール基で置換されていてもよい）、（ｗ）ヘテロアリール基、または、（ｘ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基（１〜３の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい）である｝、
（ｉｖ）−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル基、または、
（ｖ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基（独立して１〜３のハロゲン基、−ＣＯＲ５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）であるか、
または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子に共に、五員または六員ヘテロシクロアルキル環（独立して、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選ばれる１〜３の付加的なヘテロ原子を有していてもよい）を形成しており、、ここで、該五員または六員ヘテロシクロアルキル環は、独立して、１〜３のハロゲン基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、またはヘテロアリール基（独立して１〜３のハロゲン基、トリフルオロメチル基、およびシアノ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アミノ基、ハロゲン基、水素、トリフルオロメチル基、ニトロ基、−ＣＯＲ５、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ３Ｒ４、アリール基、ヘテロアリール基、または水酸基で置換されていてもよい）、からなる群から選ばれるものである。
但し、Ｒａが水素でありＲｂが水素またはイソプロピル基の場合、Ｒ１はフルオロ基ではない］。
【請求項２】
Ｒａが水素、
Ｒｂが、（ｉｉｉ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基｛（ｂ）−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は水素であり、Ｒ４はヘテロアリール基（独立して１〜３のトリフルオロメチル基、シアノ基、−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、または、−ＣＯＲ５で置換されていてもよい）である）、（ｅ）アリール基（１〜３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、（ｆ）ヘテロアリール基、（ｈ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、で置換されていてもよい｝、（ｉｖ）−（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキル基、または、（ｖ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、からなる群から選ばれるものであり、
Ｒ１が、水素、ハロゲン基、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、または、−ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよい）であり、
Ｒ２が、水素、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、または−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（独立して１〜３の−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基、または、−ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａが水素、
Ｒｂが、（ｉｉｉ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基｛（ｂ）−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は水素であり、Ｒ４はヘテロアリール基（独立して、１〜３のトリフルオロメチル基、シアノ基、−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）である）、（ｅ）アリール基、（ｆ）ヘテロアリール基、（ｈ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい｝、（ｉｖ）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、または、（ｖ）−（Ｃ３−Ｃ１１）ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ１が、水素、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、−ＣＯＲ５（ここで、Ｒ５は、水酸基、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基である）、または、−ＣＯＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３は、水素、または、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）である）であり、
Ｒ２が、水素、または、−ＣＯＮＲ３Ｒ４｛ここで、Ｒ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ４は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されていてもよい）である｝である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
８−ブロモ−４−イソプロピルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−シクロヘキシルアミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−（４−フェニル−プロピルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸−ジメチルアミド、
４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸−メチルアミド、
４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸−イソブチルアミド、
４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸−（２−メトキシ−エチル）−メチルアミド、
４−イソプロピルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸，ナトリウム塩、
４−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ブチルアミノ］−８−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
４−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチルアミノ］−８−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
４−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−８−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−８−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
４−［２−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−８−ブロモ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
４−［２−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−８−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
４−［２−（１Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−８−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
４−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピルアミノ］−８−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
２−［２−（８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イルアミノ）−エチルアミノ］−イソニコチン酸、
４−［２−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−ブロモ−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（キノリン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（２−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−プロピルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−プロピルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［２−（８−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルアミノ）−エチルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、
８−フルオロ−４−［３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−プロピルアミノ］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン、または、
１−オキソ−４−［２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−１，２−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチルエステル、
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または、該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
請求項１の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
哺乳類における、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３が介在する状態、疾病、または症状を治療する方法において、そのような治療を要する哺乳類に、治療的に有効な量の請求項１の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容できる塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物、および、薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を投与することを含む方法。
【請求項７】
前記状態、疾病、または症状が、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安障害、双極性障害、がん、糖尿病、痴呆、抑うつ症、脆弱化、脱毛症、心不全、本態性高血圧症、高血糖症、高脂血症、低血糖症、炎症、虚血、および男性の繁殖可能性および精子の運動性、気分障害、神経細胞死、肥満、強迫神経症、多嚢性卵巣異常、精神分裂症（統合失調症）、脳卒中、シンドロームＸ、または外傷性脳損傷である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記状態、疾病、または症状が、糖尿病である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性を抑制するある量の請求項１の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容できる塩、または、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、そのような治療を要する哺乳類におけるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性の抑制方法。
【請求項１０】
ある量の請求項１の化合物、ある量の１つまたはそれ以上の（ｉ）抗血管新生剤、（ｉｉ）シグナル伝達阻害薬、（ｉｉｉ）抗増殖剤、（ｉｖ）ＮＫ−１受容体拮抗薬、（ｖ）５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬、（ｖｉ）選択性セロトニン再取込阻害薬、（ｖｉｉ）抗精神病薬、（ｖｉｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、（ｉｘ）神経保護剤、（ｘ）組織プラスミノーゲン活性化剤、（ｘｉ）好中球阻害因子、または（ｘｉｉ）カリウムチャネル調節剤、および、薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
（ｉ）前記抗血管新生剤が、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、またはロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）であり、（ｉｉ）前記シグナル伝達阻害薬が、表皮成長因子受容体反応阻害薬、血管内皮細胞増殖因子阻害薬、またはｅｒｂＢ２受容体阻害薬であり、（ｉｉｉ）前記選択性セロトニン再取込阻害薬が、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ネファゾドン、または、ブプロピオンであり、（ｉｖ）前記抗精神病薬は、ジプラシドン、オランザピン、リスペリドン、ソネピプラゾール、または、ゲピロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）であり、（ｖ）前記アセチルコリンエステラーゼ阻害薬が、ドネペジル、リバスチグミン、メトリホナート、フィソスチグミン、または、タクリンであり、（ｖｉ）前記神経保護剤は、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
哺乳類における、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３が介在する状態、疾病、または症状を治療する方法において、そのような治療を要する哺乳類に、請求項１０の組成物の治療的に有効な量を投与することを含む方法。
【請求項１３】
前記状態、疾病、または症状が、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安障害、双極性障害、がん、糖尿病、痴呆、抑うつ症、脆弱化、脱毛症、心不全、本態性高血圧症、高血糖症、高脂血症、低血糖症、炎症、虚血、男性の繁殖可能性および精子の運動性、気分障害、神経細胞死、肥満、強迫神経症、多嚢性卵巣異常、精神分裂症（統合失調症）、脳卒中、シンドロームＸ、および外傷性脳損傷である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記状態、疾病、または症状は、糖尿病である、請求項１３に記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５２１３４３（Ｐ２００６−５２１３４３Ａ）
【公表日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０６３６８（Ｐ２００６−５０６３６８）
【出願日】平成１６年３月１５日（２００４．３．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００８３５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８５４３９
【国際公開日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月１５日（２００４．３．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００８３５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８５４３９
【国際公開日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
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