ＣＣＲ３受容体リガンドとしてのアミノ−アルキル−アミド誘導体
本発明は、一般式（Ｉ）
のＣＣＲ３受容体リガンドに関し、これらの内好ましくは拮抗薬及びこれらの塩、溶媒和物及び異性体に関し、これらを含む医薬組成物に関し、一般式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩、溶媒和物及び異性体の使用に関し、一般式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩、溶媒和物及び異性体の調製に関し、及び一般式（ＩＩａ）の新規の中間体に関する。
のＣＣＲ３受容体リガンドに関し、これらの内好ましくは拮抗薬及びこれらの塩、溶媒和物及び異性体に関し、これらを含む医薬組成物に関し、一般式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩、溶媒和物及び異性体の使用に関し、一般式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩、溶媒和物及び異性体の調製に関し、及び一般式（ＩＩａ）の新規の中間体に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）のＣＣＲ３受容体リガンド、これらの中の好ましくは拮抗薬及びこれらの塩、溶媒和物及び異性体に関し；これらを含む医薬組成物に関し；一般式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩、溶媒和物及び異性体の使用に関し；並びに、一般式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩、溶媒和物及び異性体の調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、それらの白血球誘引（化学走化性）効果により、免疫過程において重要な調整的役割を果たす低分子量（８から１２ｋＤａ）の分泌型ポリぺプチドである。ケモカインは、その効果をＧタンパク質共役型受容体の系統群に属するケモカイン受容体により発揮する。
【０００３】
ＣＣケモカイン受容体３（ＣＣＲ３受容体）は、好塩基球、マスト細胞、Ｔリンパ球、上皮細胞、樹状細胞などの多数の炎症細胞により発現され、これらは好酸球の表面上にその最大量で見出され得る。
【０００４】
ＣＣＲ３受容体リガンドは、Ｃ−Ｃケモカインの系統群に属する。これらは多数の選択的及び非選択的リガンドを有する。選択的リガンドは、エオタキシン、エオタキシン−２、及び遅れて発見されたエオタキシン−３である。非選択的リガンドは、ＲＡＮＴＥＳ、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４）及びマクロファージ阻害性タンパク質（ＭＩＰ−１）である。昔から知られている最も特長的なＣＣＲ３リガンドはエオタキシンである。
【０００５】
ＣＣＲ３受容体の活性化によるエオタキシンは、好酸球を選択的に誘引する。アレルゲン誘発に先立ち、喘息患者の気管支肺胞洗浄液中のエオタキシン濃度を測定したところ、６７パーセントより高かった。誘発の効果により、気道の上皮細胞及び内皮細胞の２．４倍の増加が見出された。
【０００６】
肺においてはエオタキシンは多数の細胞中で産生される。アレルゲン応答に続き最も重要なエオタキシン源は上皮細胞であるが、多量のエオタキシンが、肺の線維芽細胞、気道の平滑筋細胞及び内皮細胞、肺胞マクロファージ及びリンパ球、並びに好酸球自身により産生される。
【０００７】
最初、データはＣＣＲ３受容体が好酸球細胞中だけに見出されることを示していた（Ｂｅｒｔｒａｎｄ ＣＰ，Ｐｏｎａｔｈ ＰＤ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２０００ Ｊａｎ；９（１）：４３−５２．）。しかしながら、発現特性に基づき、他の炎症細胞も又、（少量ではあるが）ＣＣＲ３受容体を含むことが明らかとなった（Ｅｌｓｎｅｒ Ｊ，Ｅｓｃｈｅｒ ＳＥ，Ｆｏｒｓｓｍａｎｎ Ｕ．，Ａｌｌｅｒｇｙ．２００４ Ｄｅｃ；５９（１２）：１２４３−５８．）。従って、ＣＣＲ３拮抗薬は、はるかに広範囲な作用を有し、それらの活性は好酸球に限られず、従ってそれらは、喘息性の、アレルギー性の及び炎症性の疾患の治療において、はるかに価値ある効果的な標的と考えられ得る。
【０００８】
上記の知見に基づくと、ＣＣＲ３拮抗薬は、ＣＣＲ３受容体が疾患の発生に関与する場合の症状の治療において、重要な予防的及び治療的効果を有し得る。これらの疾患は、白血球機能（活性化、化学走化性）の障害をその特徴とし、これらの中には、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、関節炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患などの多数の慢性炎症性疾患がある。
【０００９】
文献中の日付に公表されたＣＣＲ３拮抗薬は、カルバミド誘導体、チオカルバミド誘導体（ＷＯ０１／０９０８８、ＷＯ０２／０５９０８１）及び／又は飽和環状アミノ基を含む化合物（ＷＯ００／３５４５１、ＵＳ６，６０５，６２３、ＷＯ０１／９８２７０、ＷＯ０３／００４４８７、ＷＯ０３／０１８５５６、ＷＯ／２００４／０２８５３０、ＷＯ００／５３６００、ＷＯ００／３５８７６、ＷＯ０１／６４２１６、ＷＯ０２／５００６４、ＷＯ０２／１０２７７５、ＧＢ２３７３１８６、ＷＯ０３／０８２２９１、ＷＯ２００４／００４７３１、ＷＯ２００４／０５８７０２、ＷＯ２００４／０８５４２３）である。本発明は、それらの化合物の代表的なものが効果的ＣＣＲ３受容体拮抗薬である、化合物の新規の構造型に関し、開鎖状アミノ−アルキル−アミド誘導体に関する。
【００１０】
治療的使用の面から、これらの分子は、ＣＣＲ受容体サブタイプ以外とは結合しないか、又は非常に高濃度の場合だけ結合することが必須である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
我々の目的は、高い拮抗活性を有し、同時にＣＣＲ３受容体に対して選択的である、即ち他のＣＣＲ受容体と比べてはるかに低い濃度でＣＣＲ３受容体を阻害する化合物を調製することであった。更なる目的は、新規化合物がその薬らしさ（ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）を保証するような安定性、生物学的利用能、治療係数及び毒性値を有することであった。追加の目的は、化合物が、その腸管吸収が良好であることにより経口投与され得ることであった。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
我々は、一般式（Ｉ）
【００１３】
【化８】
（Ａｒ１は、ハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｘ及びＹは独立して、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味し、
Ｚは、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている原子価結合又は直鎖Ｃ２−４アルキレン基又は直鎖Ｃ２−４アルケニレン基を意味し、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味し、
Ａｒ２は、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、１つ又は２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により置換されているアミノ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されているフェニル基、チエニル基又はフリル基；
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、フェニル基（この基は、１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子又はベンジルオキシ基により場合により置換されている。）、オキソ基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基、（Ｒ１０及びＲ１１は独立して水素原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基を意味し、又はＲ１０及びＲ１１は窒素原子と一緒になって一般式（ａ）
【００１４】
【化９】
（Ｒ１２及びＲ１３は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を表し、
Ａは、メチレン基、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ１４基（式中、Ｒ１４は、水素原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はベンジル基を表す。）を表し、
ｑは、０、１、２、３を表し、
ｒは、１、２を表し、
ｏは、０、１を表し、
ｓは、０、１を表す。）
の基を形成する。）からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は２つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
ベンゼン環が、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、ヒドロキシル基、スルホニル基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により更に置換され得る、上記の５員の又は６員の複素環のベンゼン類似体；又は
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されており、１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素芳香族環と縮合される、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
を表す。）
の化合物並びにこれらの塩、溶媒和物及び異性体及びこれらの塩及び溶媒和物が、上記基準を満たすことを見出した。
【００１５】
上記の置換基の詳細な意味は以下のとおりである。
【００１６】
Ｃ１−４アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、三級ブチル基などの炭素数１から４の飽和直鎖又は分岐鎖の脂肪族基を意味する。
【００１７】
Ｃ１−４アルキレン基は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基などの、ｎの値が１、２、３又は４である−（ＣＨ２）ｎ−基を意味する。
【００１８】
Ｃ２−４アルケニレン基は、１つの二重結合を含むアルケニレン基（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−基又は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−基）を意味する。
【００１９】
Ｃ１−４アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、二級ブトキシ、三級ブトキシ基などの、−Ｏ−アルキル基（アルキルの意味は上記で定義したとおりである。）を意味する。
【００２０】
Ｃ１−２アルキレンジオキシ基は、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基などの、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−基（アルキレンの意味は上記で定義したとおりである。）を意味する。
【００２１】
ハロゲン原子は、塩素、フッ素、ヨウ素又は臭素原子を意味する。
【００２２】
１つ、２つ又は３つの窒素原子を含む５員又は６員の複素環は、例えばピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアジン、ピロリジン、イミダゾリジン、［１，２，４］トリアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、２−イミダゾリン環などの、不飽和、飽和又は部分飽和の複素環を意味する。
【００２３】
１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は硫黄原子を含む５員又は６員の複素環は、例えばオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、２−チアゾリン、２−オキサゾリン環などの、不飽和、飽和又は部分飽和の複素環を意味する。
【００２４】
２つの窒素原子及び１つの酸素原子を含む複素環は、例えばオキサジアゾール環であり得る。
【００２５】
ベンゼン類似体は、例えばインドール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの、ベンゼン環と縮合させた誘導体を意味する。
【００２６】
１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素環と縮合される、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環の誘導体は、例えばチアゾロピリジン、トリアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、オキサゾロピリジン、９Ｈ−プリン、３Ｈ−イミダゾピリジンであり得る。
【００２７】
一般式（ａ）の基は、好ましくはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ又はモルホリノ基を表す。
【００２８】
一般式（Ｉ）の化合物の塩は、無機及び有機の酸と無機及び有機の塩基とにより生成する塩を意味する。好ましくは、薬学的に許容できる酸（例えば、塩酸、硫酸、エタンスルホン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸など）と薬学的に許容できる塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、エタノールアミンなど）とにより生成する塩である。好ましくは四フッ化ホウ酸及び過塩素酸を用いて精製過程及び単離過程の間に生成する塩も又、本発明の主題である。
【００２９】
溶媒和物は、種々の溶媒を用いて（例えば、水又はエタノールを用いて）生成する溶媒和物を意味する。
【００３０】
異性体は、構造異性体及び光学異性体を意味する。構造異性体は、平衡状態の互変異性体又は単離された互変異性体であり得、これらも又、本発明の主題である。一般式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素を含み得、従ってこれらは光学異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり得る。ラセミ体を含むこれらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体及びこれらの混合物もまた、本発明の主題である。
【００３１】
一般式（Ｉ）の化合物の１つの好ましい群は、
Ａｒ１が、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｘ及びＹが独立して、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味し、
Ｚが、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ２−４アルキレン基又はＣ２−４アルケニレン基を意味し、
Ｒ１及びＲ２が独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味し、
Ａｒ２が、フェニル基；
１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている、１つ、２つ、若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
ベンゼン環が、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、アミノ基、１つ以上の同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により置換されているアミノ基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により更に置換され得る、上記の５員又は６員の複素環のベンゼン類似体；又は
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基（Ｒ１０及びＲ１１の意味は上記で定義したとおりである。）からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されており、１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素芳香族環と縮合される、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員の複素環；
を表す、
一般式（Ｉ）の化合物並びにこれらの塩、溶媒和物及び異性体及びそれらの塩及び溶媒和物により形成される。
【００３２】
特に好ましいのは以下の化合物：
３−（ベンゾチアゾール−２−イル）１−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イル）プロパンアミド；
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ジメチルアミノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ジメチルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−イソプロピルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（イソプロピル）］アミノ］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（ｔｅｒｔ−ブチル）］アミノ］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
並びにこれらの塩、溶媒和物及び異性体及びこれらの塩及び溶媒和物である。
【００３３】
本発明は更に、やはり本発明の主題を形成する、好ましくは経口用製剤であり、吸入可能な、非経口用の、及び経皮用の製剤である、一般式（Ｉ）の化合物又はこれらの異性体、塩若しくは溶媒和物を含む医薬製剤に関する。上記の医薬製剤は、例えば錠剤、ペレット剤、カプセル剤、パッチ剤、溶液剤、懸濁剤、又は乳剤などの固体又は液体の剤形であり得る。固体剤形は、まず第１に錠剤及びカプセル剤が好ましい。
【００３４】
上記医薬製剤は、通常の賦形剤及び技術的操作を適用して調製する。
【００３５】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ３受容体が疾患の発症に関与する症状の治療に用いられ得る。
【００３６】
本発明による化合物は、好ましくは喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患などの疾患の治療に用いられ得る。
【００３７】
本発明の１つの更なる主題は、一般式（Ｉ）の化合物の上記症状の治療のための使用である。指示される毎日の用量は、疾患の性質及び重症度、並びに患者の性別及び体重により、有効成分の１から１００ｍｇである。
【００３８】
本発明の１つの更なる主題は、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は上記で定義したとおりの意味を有する一般式（Ｉ）の化合物並びにこれらの塩、溶媒和物及び異性体の調製である。
【００３９】
図１は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法の１つ（バージョンａ．）を示す。
【００４０】
【化１０】
【００４１】
本発明による方法バージョンａ．）において、一般式（ＩＩＩ）
【００４２】
【化１１】
（Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２の意味は上記で定義したとおりである。）のジアミノ化合物を、一般式（ＩＩ）
【００４３】
【化１２】
（Ａｒ２及びＺの意味は上記で定義したとおりであり、Ｗはハロゲン元素、ヒドロキシル基、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）−基又は−ＯＣＯ−Ｚ−Ａｒ２−基（Ｚ及びＡｒ２は上記で定義したとおりの意味を有する。）を表す。）のカルボン酸誘導体と反応させ、及び望むならばその結果得られた一般式（Ｉ）の化合物の置換基を公知の方法を用いて互いに変換する及び／又は得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩若しくは溶媒和物に変換する又はその塩若しくは溶媒和物から遊離させる及び／又はその光学活性異性体に変換する、又は光学活性異性体をラセミ体化合物に変換する及び望むならば構造異性体をその各々から分離する。
【００４４】
本発明による方法バージョンａ．）の１つの好ましい実施形態において、一般式（ＩＩ）（Ｗはヒドロキシル基を表す。）の化合物を酸塩化物形成試薬を用いて、好ましくは塩化チオニルを用いて酸塩化物に変換し、それを次に、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、又は酢酸エチルなどのハロゲン化炭水化物）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下又はピリジン中、室温で又は反応混合物の還流温度で一般式（ＩＩＩ）のアミンと反応させる。
【００４５】
１つの好ましい方法は、一般式（ＩＩ）の酸を、活性化剤の存在下、一般式（ＩＩＩ）のアミンと反応させる方法である。カルボン酸の活性化は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど）中、酸結合薬剤、例えば三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）の存在下、−１０℃から２５℃の間の温度で、例えば塩化ピバリル（Ｍ．Ｔ．Ｌｅｐｌａｗｙ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９６０，１１，３９）、エチルクロロホルメート（Ｔ．Ｗｉｅｌａｎｄ：Ｊ．Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９５１，５７２，１９０）、イソブチルクロロホルメート（Ｊ．Ｒ．Ｖａｕｇｈａｎ：ＪＡＣＳ．１９５１，７３，３５４７）又はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Ｒ．Ａｒｓｈａｄｙ：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８１，５２９又はＤ．Ｈｕｄｓｏｎ：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，６１７）を用いて混合酸無水物中間体を調製することによりおこり得る。
【００４６】
活性化は、不活性溶媒中で、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はそれらの混合物中でカルボニルジイミダゾールを用いることにより（Ｈ．Ａ．Ｓｔａａｂ：Ｌｉｅｂ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ：１９５７，６０９，７５）達成し得る。活性化は又、不活性溶媒中でベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）を用いても実施され得る（Ｊ．Ｃｏｒｔｅ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３１，１９９０，２０５）。
【００４７】
一般式（ＩＩ）（Ｗは−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）−基を表す。）の化合物がカルボン酸エステルである場合、反応は好ましくは１５０℃において、溶媒を用いずに溶融状態で実施される。
【００４８】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、図２に示す方法（方法バージョンｂ．）により調製され得る。
【００４９】
【化１３】
【００５０】
方法バージョンｂ．によれば、一般式（ＶＩ）
【００５１】
【化１４】
（Ａｒ１、Ｘ及びＲ１は上記で定義したとおりの意味を有する。）のアミノ化合物を一般式（ＸＶＩＩ）
【００５２】
【化１５】
（Ｙ、Ｒ２、Ａｒ２及びＺの意味は上記で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する。）のハロゲン化合物と反応させ、及び望むならばその結果得られた一般式（Ｉ）の化合物の置換基を公知の方法を用いて互いに変換する及び／又は得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩若しくは溶媒和物に変換する又はその塩若しくは溶媒和物から遊離させる及び／又はその光学活性異性体に変換する、又は光学活性異性体をラセミ体化合物に変換する及び望むならば構造異性体をその各々から分離する。
【００５３】
本発明による方法バージョンｂ．）の１つの好ましい方法において、一般式（ＶＩ）のアミンと一般式（ＸＶＩＩ）のハロゲン化合物との反応は、不活性溶媒中、好ましくはジクロロメタン中で、酸バインダーとしての有機塩基の存在下で実施される。
【００５４】
一般式（Ｉ）のラセミ体化合物のそれらの鏡像異性体への変換は、キラル分取カラムクロマトグラフィーにより、又は塩基性化合物の変換に関して公知の他の方法により実施され得る。
【００５５】
一般式（ＩＩＩ）の出発物質ジアミンは、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＹの性質により種々の方法で調製され得る。
【００５６】
図３は、一般式（ＩＩＩ）（Ｒ２は水素原子であり、Ｙは１，３−プロピレン、１−メチル−プロピレン、２−メチル−プロピレン又は１，４−ブチレン（Ｒ６及びＲ７は各々独立して水素原子又はメチル基を表し、ｐは０又は１である。）であり、及びＡｒ１及びＸの意味は上記で定義したとおりである。）のアミンの調製を表す。
【００５７】
【化１６】
【００５８】
一般式（ＶＩ）の化合物は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、アルコール媒体中で一般式（ＶＩＩ）のアミンを用いる還元的アミノ化による（Ｈｏｌｚｇｒａｂｅ Ｕ．：Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９８７，３２０，７，６４７から６５４）、又は触媒水素化による（Ｅｌｓｌａｇｅｒ Ｅ．Ｆ．：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，２，１４０から１４５）、又は水性アルコール媒体中で水素化ホウ素ナトリウムを用いる（Ｓｉｍｉｇ Ｇｙ．：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．ｌ．１９９２，１３，１６１３から１６）一般式（ＶＩＩＩ）のオキソ化合物（アルデヒド又はケトン）を出発物質とする文献により公知の方法により調製され得る。一般式（ＶＩＩ）の化合物は市販のものである。一般式（ＶＩＩＩ）のアルデヒドは市販のものである又は文献に公知の方法により調製され得る。一般式（ＩＶ）の化合物は文献（Ｋｉｎｇ Ｍ．ら：ＪＡＣＳ．１９４６，６８，１４６８、又はＳｕｒｒｅｙら：ＪＡＣＳ．１９５６，７８，２５７３）からの類推により、一般式（ＶＩ）のアミンから一般式（Ｖ）のシアン化アルケンを用いて調製され得る。一般式（Ｖ）のシアン化物は市販のものである。一般式（ＩＩＩ）のジアミンは、文献（Ｓｈａｐｉｒｏら：ＪＡＣＳ．１９５９，８１，３０８３から８４、及びＲｏｕｆｏｓ Ｉ．：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，７，１５１４）からの類推により、アルコール又はヘキサン溶液中でのアンモニア及びラネーニッケル又はロジウム触媒の存在下における、文献中では加圧下における、一般式（ＩＶ）のシアン化物の触媒水素化により得られ得る。
【００５９】
一般式（ＩＩＩ）（Ｙの意味はエチレン基であり、Ｒ２は水素原子を表し、Ａｒ１及びＸの意味は上記で定義したとおりである。）のアミンは、文献（Ａｒｚ．Ｆｏｒｓｃｈ．１９７５，２５，１８５３から５８）からの類推により、熱水溶液中で一般式（ＶＩ）のアミンから２−ブロモエチルアミンを用いて図４に示すようにして調製され得る。
【００６０】
【化１７】
【００６１】
図５は、一般式（ＩＩＩ）（Ｒ２は水素原子を表し、Ｙは３−メチルプロピレン基を表し、Ａｒ１及びＸの意味は上記で定義したとおりである。）のアミンの調製を示す。
【００６２】
【化１８】
【００６３】
一般式（ＸＩ）の化合物は、一般式（ＶＩ）のアミンからパラホルムアルデヒド及びアセトンを用いてＭａｎｎｉｃｈ縮合により得られる。文献（ＪＡＣＳ．１９５９，８１，２２１４から１８）からの類推により、反応はイソプロパノール中、還流条件下で実施され得る。一般式（Ｘ）のオキシムは、文献（ＪＡＣＳ．１９５９，８１，２２１４から１８）からの類推により、イソプロパノール水溶液中で一般式（ＩＸ）の化合物からヒドロキシルアミンを用いて調製される。一般式（ＩＩＩ）のアミンは、文献からの類推により、アンモニアのエタノール溶液中でのラネーニッケル触媒の存在下における触媒水素化により一般式（Ｘ）のオキシムから調製される。
【００６４】
図６は、一般式（ＩＩＩ）（Ｒ１及びＲ２はメチル基を表し、Ａｒ１、Ｘ及びＹの意味は上記で定義したとおりである。）のアミンの調製を示す。
【００６５】
【化１９】
【００６６】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、不活性溶媒中で、好ましくはアセトニトリル中で、酸結合有機アミンの存在下、一般式（ＸＩ）の市販のハロゲン化物を一般式（ＸＩＩ）のＮ，Ｎ’−ジメチルアミノアルキル化合物と反応させることにより得られ得る。
【００６７】
一般式（ＶＩＩＩ）のオキソ化合物は、Ｘ基の性質により種々の方法から調製され得る。
【００６８】
一般式（ＶＩＩＩ）（Ｘは１，３−プロピレン基を表し、Ａｒ１の意味は上記で定義したとおりである。）の中間体は、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，２５，８７５８から８７６３）からの類推により、不活性溶媒中で、好ましくはジクロロメタン中で一般式（ＸＩＩＩ）の適切なアルコールからピリジニウムクロロクロメートを用いる酸化により図７に示すようにして得られ得る。
【００６９】
【化２０】
一般式（ＶＩＩＩ）（Ｘは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、及びＡｒ１の意味は上記で定義したとおりである。）の中間体は、文献（Ｐｏｗｅｌら：ＪＡＣＳ．２００４，１２６，２５，７７８８から８９）からの類推により、アルコール溶液中で還流条件下、炭酸カリウムの存在下で市販の一般式（ＸＩ）の塩化ベンジルをペンタン−２，４−ジオンと共に加熱することにより、図８に示す方法により調製され得る。
【００７０】
【化２１】
【００７１】
一般式（ＩＩ）のカルボン酸及びそれらのエステルは、市販のものであるか又は文献に公知の方法により調製され得る。
【００７２】
ベンゾチアゾール−２−イルプロピオン酸は、適切に置換されている２−メルカプトアニリンから無水コハク酸を用いて、トルエン中還流条件下で加熱することにより合成され得る（Ｂａｂｉｔｓｃｈｅｗら：Ｕｋｒ．Ｋｈｉｍ．Ｚｈ．２２，１９５６，２１１，ＣＡ １９５７，３７３９９）。ベンゾキサゾール−２−イル−プロピオン酸は、適切に置換されている２−ヒドロキシアニリンから、ベンゾチアゾール−２−イルプロピオン酸の調製と同様の方法により調製される。ベンズイミダゾール−２−イル−プロピオン酸は、適切に置換されている１，２−ジアミノベンゼンから無水コハク酸を用いて得られ得る（Ａｎｄｅｒｌｉｎｉら：Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ，２４，Ｉ．，１８９４，１４１又はＬｅｔｔｒｅら：Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８４，１９５１，７１９）。チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル−プロピオン酸は、適切に置換された５−アミノピリミジン−４−チオールから、文献（Ｍ．Ｉｓｈｉｄａｔｅ：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．８，１９６０，１３１）からの類推により、高温（１００℃から２１０℃）においてコハク酸と溶融することにより調製され得る。しばしば、反応は２段階で起こり、第１段階においてはＮ−（４−メルカプト−５−イル）コハク酸だけが生成し、これを希塩酸中で沸騰させることにより閉環生成物が得られる。チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルプロピオン酸は、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルプロピオン酸の調製と同様の方法により、適切に置換された３−アミノピリジン−２−チオールから、高温（１００℃から２１０℃）においてコハク酸と溶融することにより調製され得る。３−ベンゾキサゾール−２−イル−アクリル酸は、文献に記載されたようにして、適切に置換されている２−アミノフェノールから、１００℃から２１０℃においてマレイン酸と加熱することにより調製される（Ｒｉｅｄら：Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８９，１９５６，２５７８）。
【００７３】
３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルプロピオン酸エステルは、図９に示すようにして得られ得る。
【００７４】
【化２２】
【００７５】
一般式（ＸＶＩ）（Ｒ９はハロゲン原子又はＣ１−４アルキル基を表す。）の２−アミノピリジン誘導体は、２−クロロピリジンから塩基性塩化ピリジンの存在下でプロピルアミンを用いて調製され得る。この化合物とｏ−トシルヒドロキシルアミンとから一般式（ＸＶ）の１−アミノ−２−イミノ−２Ｈ−ピリジントシレートが得られ、これとコハク酸エチルとから一般式（ＸＩＶ）の３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルプロピオン酸エステルが得られる。
【００７６】
一般式（ＩＩ）の化合物のより狭い群を形成する一般式（ＩＩａ）
【００７７】
【化２３】
（Ａｒ２’は、１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基（これらの式中、Ｒ１０及びＲ１１の意味は上記で定義したとおりである。）により場合により置換される１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン基又はチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン基を表し；Ｚは１，３−プロピレン基を表し；及びＷは上記で定義したとおりを意味する。）の化合物は新規であり、やはり本発明の主題である。
【００７８】
一般式（ＸＶＩＩ）の中間体は、図１０に示す方法により得られ得る。
【００７９】
【化２４】
【００８０】
本発明の更なる詳細を以下の実施例によって示すが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００８１】
（実施例１）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−イソプロピルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が５−イソプロピルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
【００８２】
ａ．）３−（５−イソプロピルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩
【００８３】
ａ／１．）Ｎ−（６−イソプロピルアミノ−２−メルカプトピリジン−３−イル）コハク酸アミド
０．５ｇ（２．７３ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−イソプロピルアミノピリジン−２−チオールをトルエンの１０ｍｌ中に溶解し、その溶液に、攪拌しながら０．２８ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の無水コハク酸を添加し、混合物を還流下で約１時間加熱する。トルエンを留去して残渣をエーテル処理により結晶化し、結晶をろ別してエーテルで洗浄する。０．５ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２８４（Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ ２８３．３５）
【００８４】
ａ／２．）３−（５−イソプロピルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩
０．５ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のＮ−（６−イソプロピルアミノ−２−メルカプトピリジン−３−イル）コハク酸アミドを１０ｍｌの１０％塩酸に溶解し、溶液を１０分間沸騰させる。蒸発後、０．４７ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２６６（Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ ２６５．３４）
【００８５】
ｂ．）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミン
２０ｇ（８２．３ｍｍｏｌ）の３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピオニトリルを、室温で、アンモニア−エタノール（１００ｍｌ）溶液中、ラネーニッケル触媒の存在下で水素化する。溶媒の除去後、２０ｇの表題化合物を油状形態で得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２４７（Ｃ１１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２ ２４７．１７）
【００８６】
ｃ．）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−イソプロピルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
０．２８ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の３−（５−イソプロピルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩を８ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、それに０．１８ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−カルボニル−ジイミダゾールを添加し、混合物を室温で１時間攪拌した後、１ｍｌジメチルホルムアミド中の０．２３ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミンを滴下により添加し、攪拌を２時間継続する。反応混合物を氷水上に注ぎ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリにして、１０ｍｌエーテルで３回抽出する。エーテル相を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で蒸発させ、クロロホルム−メタノールの１００：１、１００：２及び１００：５混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。１００ｍｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝４９４（Ｃ２３Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５ＯＳ ４９４．４９）
【００８７】
（実施例２から２１）
表１の化合物を実施例１に記載の方法により調製する。
【００８８】
【表１】
【００８９】
（実施例２２）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−フェニルプロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２がフェニル基を表す。
【００９０】
ａ．）Ｎ−（３−ブロモプロピル）−３−フェニルプロパンアミド
０．４４ｇ（２ｍｍｏｌ）の３−ブロモプロピルアミン臭酸塩を０．１６ｇ（４ｍｍｏｌ）水酸化ナトリウムの水（４ｍｌ）溶液に溶解し、氷水で冷却しながら、０．３４ｇ（２ｍｍｏｌ）の塩化フェニルプロピオニルを添加する。混合物を冷却しながら１時間、室温で５時間攪拌する。得られる結晶をろ別し、水で洗浄して、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２７１（Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮＯ ２７０．１７）
【００９１】
ｂ．）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−フェニルプロパンアミド
０．２８ｇ（１．５ｍｍｏｌ）（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミンのジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、０．２ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、それに０．４ｇ（１．５ｍｍｏｌ）Ｎ−（３−ブロモプロピル）−３−フェニルプロピオンアミドのジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を滴下により添加する。混合物を室温で４時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣に水及び酢酸エチルを加えて混合物を１５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝３７９（Ｃ２０Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ ３７９．３３）
【００９２】
（実施例２３）
３−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２がベンゾチアゾール−２−イル基を表す。
【００９３】
０．２ｇ（１ｍｍｏｌ）の３−ベンゾチアゾール−２−イル−プロピオン酸を５ｍｌのクロロホルムに溶解し、それに０．１１ｍｌ（１ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを添加する。混合物を−１０℃に冷却し、混合物に０．０９５ｍｌ（１ｍｍｏｌ）のエチルクロロホルメート及び１５分攪拌後に３ｍｌクロロホルム中の０．３ｇ（１．２ｍＭ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミンを添加する。攪拌を冷却しながら０．５時間、室温で０．５時間継続する。溶液を水に続き５％の硫酸水素カリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７０ｍｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝４３６（Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ ４３６．４１）
【００９４】
（実施例２４から２６）
表２の化合物を実施例２３に記載の方法により調製する。
【００９５】
【表２】
【００９６】
（実施例２７）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（７−エチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が３−（７−エチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）基を表す。
【００９７】
ａ．）（２−クロロピリジン−４−イル）（エチル）−アミン
５．７ｇ（３６ｍｍｏｌ）２−クロロ−４−ニトロピリジンのエタノール（１００ｍｌ）溶液に１１．８ｍｌ（１８０ｍｍｏｌ）のエチルアミンを添加する。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、蒸発させ、残渣に１０ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び水１０ｍｌを添加し、混合物を１５ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて５．５ｇの表題化合物を結晶として得る。Ｍｐ：５５から５７℃
【００９８】
ｂ．）（２−アミノピリジン−４−イル）（エチル）アミン
５．３ｇ（３４ｍｍｏｌ）（２−クロロピリジン−４−イル）（エチル）アミンのピリジン（７５ｍｌ）溶液に、２８ｍｌの２５％塩酸エーテル溶液を滴下で添加する。溶液を還流下で８０時間加熱後、２２．４ｍｌのプロピルアミンを添加し、加熱を２．５時間継続する。溶媒を除去し、残渣に２５ｍｌの４０％水酸化ナトリウム溶液及び２５ｍｌのエタノールを添加し、沈殿した結晶性物質をろ別し、エタノールで洗浄する。母液を蒸発させ、残渣油を溶離液として酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム＝２５０：２０：５の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。３．８ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝１３８（Ｃ７Ｈ１１Ｎ３ １３７．１８５）。
【００９９】
ｃ．）Ｎ４−エチル−２−イミノピリジンー１，４（２Ｈ）−ジアミントシレート
５．８ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）Ｏ−トシル−ヒドロキルアミンのジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を氷水で冷却しながら３．６ｇ（２６ｍｍｏｌ）（２−アミノピリジン−４−イル）（エチル）アミンのジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に滴下により添加する。反応混合物を冷却しながら３０分間、室温で２時間攪拌する。沈殿物をろ別し、ジクロロメタンで洗浄する。４．９ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ．：２２０から２２２℃
【０１００】
ｄ．）エチル−３−（７−エチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ）［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］プロピオネート
４．２ｇ（１３ｍｍｏｌ）Ｎ４−エチル−２−イミノピリジン−１，４（２Ｈ）−ジアミントシレートのエタノール（６５ｍｍｏｌ）懸濁液に、９ｇ（６５ｍｍｏｌ）の水分不含炭酸カリウム及び１０．８ｍｌ（６５ｍｍｏｌ）のコハク酸エチルを添加する。反応混合物を還流下で８時間加熱した後、１３０ｍｌの水を加え、混合物を４０ｍｌジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させる。残渣油に１００ｍｌの石油エーテルを加え、沈殿する結晶をろ別してカラムクロマトグラフィーにより精製する。得られる油状物質を石油エーテル：エーテル＝９：１の混合物中で結晶化し、結晶をろ別する。１．１７ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ．：１４７から１４９℃
【０１０１】
ｅ．）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（７−エチルアミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
０．５２ｇ（２ｍｍｏｌ）のエチル−３−（７−エチルアミノ［１，２，４］トリアゾロ）［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］プロピオネートと０．５ｇ（２ｍｍｏｌ）のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミンとの混合物を１００℃で４２時間加熱する。冷却後、得られる油を溶離液としてクロロホルム−メタノール混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。９５ｍｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝４６３（Ｃ２２Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ ４６３．４１０）。
【０１０２】
（実施例２８から３５）
表３の化合物を実施例２７に記載の方法により調製する。
【０１０３】
【表３】
【０１０４】
（実施例３６）
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
【０１０５】
ａ．）３−（５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩
実施例１．ａ．）に記載の手順により、３．７６ｇ（２４．２２ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−メチルアミノピリジン−２−チオールを出発物質として、４．９ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ：２０２から２０４℃。
【０１０６】
ｂ．）Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−プロパン−１，３−ジアミン
【０１０７】
ｂ／１．）［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミン
５ｇ（２６．４５ｍｍｏｌ）３，４−ジクロロ−アセトフェノンのメタノール（６６ｍｌ）溶液に、２５．４ｇ（０．３３ｍｏｌ）の酢酸アンモニウム及び１．２ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）シアノ水素化ホウ素ナトリウムを室温で攪拌しながら添加し、攪拌を２４時間継続する。反応混合物を氷水冷却下で１５ｍｌの５Ｎ塩酸溶液に注いだ後、１５ｍｌのエーテルで２回抽出する。酸溶液をｐＨ９までアルカリにし、水溶液を２０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、真空中で蒸発させる。こうして、２．７ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝１９０（Ｃ８Ｈ９Ｃｌ２Ｎ １９０．０７２）。
【０１０８】
ｂ／２．）３’−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピオニトリル
１．１ｇ（５．８ｍｍｏｌ）［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミンの無水メタノール（１１ｍｌ）溶液に０．４ｍｌ（６ｍｍｏｌ）のアクリロニトリルを氷水冷却下で添加した後、攪拌を室温で２４時間継続する。溶液を真空中で蒸発させて１．２ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２４３（Ｃ１１Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２ ２４３．１３６）。
【０１０９】
ｂ．）Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−プロパン−１，３−ジアミン
１．２ｇ（４．９４ｍｍｏｌ）３’−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピオニトリルのメタノール（２０ｍｌ）溶液に１０ｍｌの２５％水酸化アンモニウム溶液を添加し、ラネーニッケル触媒の存在下３０バールの圧力下で室温の後３５℃で水素化する。溶液を真空中で蒸発させて１．１ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２４７（Ｃ１１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２ ２４７．１６７）。
【０１１０】
ｃ．）Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
０．５ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の３−［５−（メチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩を１５ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、その溶液に０．３５ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール及び０．３ｍｌ（２．１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、室温で１時間攪拌する。次に、０．５５ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−プロパン−１，３−ジアミンのジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を滴下により加え、更に２時間攪拌する。反応混合物を氷水上に注ぎ１Ｎの水酸化ナトリウム溶液でアルカリにした後、１０ｍｌのエーテルで３回抽出する。エーテル溶液を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、溶離液としてクロロホルム：メタノール＝１００：１、１００：２、１００：５の混合物（この順に極性を増加させながら）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。こうして、１００ｍｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝４６６（Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５ＯＳ ４６６．４３５）。
【０１１１】
（実施例３７）
Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
【０１１２】
ａ．）３−（５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩
実施例１．ａ．）に記載の手順により、３．７６ｇ（２４．２２ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−メチルアミノピリジン−２−チオールを出発物質として、４．９ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ：２０２から２０４℃。
【０１１３】
ｂ．）Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン
【０１１４】
ｂ／１．）［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミン
４０ｍｌのエタノール及び６．４ｍｌの２５％塩酸エタノール溶液を１６ｍｌの３３％メチルアミンエタノール溶液に添加した後、４ｇ（２１．１６ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロアセトフェノンを室温で攪拌しながら添加する。２．６４ｇ（４２ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを冷却しながら添加し、２４時間攪拌する。沈殿する結晶をろ別し、エタノール性母液を真空中で蒸発させ、水を加えた後、反応混合物を２Ｎ塩酸溶液でｐＨ３まで酸性にし、次に１５ｍｌのエーテルで２回抽出する。酸性溶液をｐＨ９までアルカリ性にし、水溶液を２０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、真空中で蒸発させて、３．３ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２０４（Ｃ９Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ ２０４．０９９）。
【０１１５】
ｂ／２．）３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピオニトリル
３．３ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミンの無水メタノール（３３ｍｌ）溶液に１．１ｍｌ（１６．７ｍｍｏｌ）のアクリロニトリルを氷水冷却下で添加した後、攪拌を室温で２４時間継続する。溶液を真空中で蒸発させて３．９ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２５７（Ｃ１２Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２ ２５７．１６３）。
【０１１６】
ｂ．）Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン
１．９ｇ（７．４ｍｍｏｌ）３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピオニトリルのメタノール（２０ｍｌ）溶液に２０ｍｌの２５％水酸化アンモニウム溶液を添加し、ラネーニッケル触媒の存在下３０バールの圧力下で４５℃で水素化する。溶液を真空中で蒸発させて１．９ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２６１（Ｃ１２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２ ２６１．２）。
【０１１７】
ｃ．）Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
０．５ｇ（１．９１ｍｍｏｌ）の３−（５−メチルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩を１０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、０．３４ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを添加し、室温で１時間攪拌する。次に、０．５２ｇ（１．９ｍｍｏｌ）Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミンのジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液及び０．３ｍｌ（２．１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、攪拌を２時間続ける。反応混合物を氷水上に注ぎ１Ｎの水酸化ナトリウム溶液でアルカリにした後、１０ｍｌのエーテルで３回抽出する。エーテル溶液を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、溶離液としてクロロホルム：メタノール＝１００：１、１００：２、１００：５の混合物（この順に極性を増加させながら）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。こうして、１００ｍｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝４８０（Ｃ２２Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５ＯＳ ４８０．４６１）。
【０１１８】
（実施例３８）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−シクロプロピルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が５−シクロプロピルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
【０１１９】
ａ．）３−（５−シクロプロピルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩
実施例１．ａ．）に記載の手順により、０．２ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−シクロプロピルアミノピリジン−２−チオールを出発物質として、０．２ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ：１９８から２００℃。
【０１２０】
ｂ．）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−シクロプロピルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
実施例３７．に記載の手順により、０．２２ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の３−（５−シクロプロピルアミノ［１，３］チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩を出発物質として、それを０．１８ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミンと反応させて、５０ｍｇの表題化合物を白色結晶として得る。Ｍｐ：１５０から１５２℃。
【０１２１】
（実施例３９）
Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
【０１２２】
ａ．）３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩
【０１２３】
ａ／１．）Ｎ−（４−ピペリジン−１−イル−２−メルカプトピリジン−３−イル）スクシンアミド
０．５ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−ピペリジン−１−イルピリジン−２−チオールを１５ｍｌのトルエンに溶解し、０．２４ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の無水コハク酸を攪拌しながら添加し、１時間沸騰させる。トルエンを留去し、残渣をエーテルで結晶化し、ろ別してエーテルで洗浄する。こうして、０．７ｇの表題化合物を得、これを乾燥させずに次の反応に用いる。
ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２９２（Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ ２９１．３５）。
【０１２４】
ａ．）３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩
０．７ｇのＮ−（４−ピペリジン−１−イル−２−メルカプトピリジン−３−イル）スクシンアミドを１７ｍｌの１０％塩酸に溶解し、溶液を４５分間沸騰させる。沈殿した結晶生成物をろ別し、水で洗浄して０．６２ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ：２１４から２１６℃。
【０１２５】
ｂ．）Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
０．４ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩を１０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、０．２４ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを添加して、室温で１時間攪拌する。次に、０．３４ｇ（１．３ｍｍｏｌ）Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン（実施例３７により調製）のジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液（０．４２ｍｌ（３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含む）を滴下により添加し、攪拌を２４時間継続する。反応混合物を氷水上に注ぎ１Ｎの水酸化ナトリウム溶液でアルカリにした後、１０ｍｌのエーテルで３回抽出する。エーテル溶液を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、溶離液としてクロロホルム：メタノール＝９８：２の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。こうして、０．２１ｍｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝５３４（Ｃ２６Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ５ＯＳ ５３４．５５３）。
【０１２６】
（実施例４０）
Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
【０１２７】
ａ．）３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩
実施例３９に記載の方法により、１．６ｇ（７．３６ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−ピロリジン−１−イルピリジン−２−チオールを出発物質として、２ｇの表題化合物を結晶として得る。Ｍｐ：２５８から２５９℃。
【０１２８】
ｂ．）Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
実施例３９．に記載の方法により、０．４ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩及び０．３ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のＮ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミンを出発物質として、０．２ｇの表題化合物を油状形態として得る。
ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝５２０（Ｃ２５Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ５ＯＳ ５２０．５２６）。
【０１２９】
（実施例４１）
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
【０１３０】
０．４４ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩を１０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、０．２４ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを添加して、室温で１時間攪拌する。次に、０．３ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−プロパン−１，３−ジアミン（実施例３６により調製）のジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液（０．４ｍｌ（２．８７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含む）を滴下により添加し、攪拌を２４時間継続する。反応混合物を氷水上に注ぎ１Ｎの水酸化ナトリウム溶液でアルカリにした後、１０ｍｌのエーテルで３回抽出する。エーテル溶液を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、カラムクロマトグラフィーにより精製する。こうして、０．１３ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝５２０（Ｃ２５Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ５ＯＳ ５２０．５２６）。
【０１３１】
（実施例４２）
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
【０１３２】
実施例４１．に記載の手順により、０．４ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩及び０．３ｇ（１．２１ｍｍｏｌ）のＮ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−プロパン−１，３−ジアミンを出発物質として、０．１３ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝５０６（Ｃ２４Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５ＯＳ ５０６．４４９）。
【０１３３】
（実施例４３）
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
【０１３４】
実施例４１．に記載の手順により、０．３６ｇ（１ｍｍｏｌ）の３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩及び０．２４ｇ（１ｍｍｏｌ）のＮ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−プロパン−１，３−ジアミンを出発物質として、４５ｍｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝５２２（Ｃ２４Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓ ５２２．４９８）。
【０１３５】
（実施例４４）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（イソプロピル）］アミノ］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘがメチレン基を表し、Ｒ１がイソプロピル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
【０１３６】
ａ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−イソプロピルプロパン−１，３−ジアミン
【０１３７】
ａ／１．）（３，４−ジクロロベンジル）イソプロピルアミン
２ｇ（１１．４３ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロベンズアルデヒドを７ｍｌのメタノールに溶解し、１．３ｇ（２２．８６ｍｍｏｌ）のイソプロピルアミンを室温で攪拌しながら添加する。反応混合物を０℃に加熱し、それに温度を０℃に保ちながら０．２２ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加する。添加後、攪拌を室温で２時間継続する。メタノールを蒸発させ、残渣に８ｍｌの水を加えて、２０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別して、真空中で蒸発させる。カラムクロマトグラフィーにより精製した後、０．９６ｇの表題化合物を油状形態として得る。
ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２１８（Ｃ１０Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ ２１８．１２６）。
【０１３８】
ａ／２．）３−［１−（３，４−ジクロロベンジル）］（イソプロピル）アミノ］プロピオニトリル
０．２ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）（３，４−ジクロロベンジル）イソプロピルアミンの無水メタノール（１ｍｌ）溶液に０．０９ｍｌ（１．３８ｍｍｏｌ）のアクリロニトリルを氷水冷却下で添加した後、攪拌を室温で４８時間継続する。真空中での蒸発後、０．２８ｇの表題化合物を油状形態として得る。
ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２７１（Ｃ１３Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２ ２７１．１８９）。
【０１３９】
ａ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−イソプロピルプロパン−１，３−ジアミン
０．２５ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）３−［１−（３，４−ジクロロベンジル）］（イソプロピル）アミノ］プロピオニトリルのメタノール（１４４ｍｌ）溶液に３６ｍｌの２５％水酸化アンモニウム溶液を添加し、Ｈ−ＣＵＢＥＴＨＡＬＥＳ装置中、ラネーニッケル触媒の存在下３０バールの圧力下で４５℃で水素化する。溶液を真空中で蒸発させ、それにより０．２８ｇの表題化合物を油状形態として得る。
ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２７５（Ｃ１３Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２ ２７５．２２１）。
【０１４０】
ｂ．）Ｎ−｛３−［１−（３，４−ジクロロベンジル）（イソプロピル）］アミノ］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
０．３ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩を７ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、０．２４ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを添加し、室温で１時間攪拌する。次に、０．２５ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−イソプロピルプロパン−１，３−ジアミンのジメチルホルムアミド（３ｍｌ）／トリエチルアミン（０．２５ｍｌ（１．８２ｍｍｏｌ））溶液を滴下により添加し、攪拌を更に２時間続ける。反応混合物を氷水上に注ぎ１Ｎの水酸化ナトリウム溶液でアルカリにした後、１０ｍｌのエーテルで３回抽出する。エーテル溶液を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。こうして、１４０ｍｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝５５０（Ｃ２６Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓ ５５０．５５２）。
【０１４１】
（実施例４５）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（ｔｅｒｔ−ブチル）］アミノ］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘがメチレン基を表し、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
【０１４２】
ａ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）プロパン−１，３−ジアミン
【０１４３】
ａ／１．）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−メチルプロパン−２−アミン
実施例４４に記載の方法により、２ｇ（１１．４３ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロベンズアルデヒドを出発物質とし、それを２．４ｍｌ（２２．８６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させて、１．６３ｇの表題化合物を油状形態として得る。
ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２３２（Ｃ１１Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ ２３２．１５２）。
【０１４４】
ａ／２．）３−［１−（３，４−ジクロロベンジル）］（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］プロピオニトリル
実施例４４に記載の方法により、１．６３ｇ（７．０２ｍｍｏｌ）のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−メチルプロパン−２−アミンと０．９２ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）のアクリロニトリルとを反応させて、１．５ｇの表題化合物を油状形態として得る。
ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２８５（Ｃ１４Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２ ２８５．２１６）。
【０１４５】
ａ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）プロパン−１，３−ジアミン
０．９２ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）の３−［１−（３，４−ジクロロベンジル）］（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］プロピオニトリルを実施例４４に記載の方法により水素化し、０．８ｇの表題化合物を油状形態として得る。
ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２８９（Ｃ１４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２ ２８９．２４８）
【０１４６】
ｂ．）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（ｔｅｒｔ−ブチル）］アミノ］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
実施例４４．に記載の手順により、０．３ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩及び０．２６ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）プロパン−１，３−ジアミンを出発物質として、４４０ｍｇの表題化合物を油状形態として得る。
ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝５６４（Ｃ２７Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓ ５６４．５７８）。
【０１４７】
（実施例４６）
公知の方法により、以下の組成の錠剤を調製する。
有効成分 ４０ｍｇ
ラクトース ３５ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ ２１ｍｇ
クロスポビドン ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【０１４８】
（実施例４７）
Ａ．）ヒト組み換え型ＣＣＲ３受容体（ｈｒ−ＣＣＲ３）結合アッセイ
一般式（Ｉ）の化合物のＣＣＲ３受容体拮抗薬効果を、エオタキシン結合試験で、ｈＣＣＲ３受容体発現組み換え型Ｋ５６２及びＲＢＬ２Ｈ３細胞について試験した。試験には、放射性ヨウ素１２５Ｉ−（２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）で標識したエオタキシンを用いた。
【０１４９】
アッセイにおいては、２０００００の細胞を０．１１ｎＭ１２５Ｉ−エオタキシンの存在下、温置：３７℃で６０分、で温置する。アッセイ緩衝液の組成：ＲＰＭＩ−ｌ６４０媒体（ＧＩＢＣＯ社製、ｐＨ７．６；８０ｍｇのＣＨＡＰＳ、５００ＢＳＡ（プロテアーゼ不含）、１００ｍｇゼラチン、３ｍｌの２５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ−ＲＰＭＩ（１００ｍｌ）溶液を含む）。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、原液をアッセイ緩衝液で希釈する。最終ＤＭＳＯ濃度は１％以下である。アッセイを、深ウェルプレート中で実施する。細胞を試験化合物と共に１５分間温置し、次に標識したエオタキシンを加える。非特異的結合を２００ｎＭ非ラベルエオタキシンの存在下で測定する。１時間の温置後、０．５Ｍ−ＮａＣｌ溶液を含む５００μｌの氷冷アッセイ緩衝液を加える。反応をプレート遠心分離機（ＪＵＡＮ社製）中の３６００ｇでの６分間の遠心分離により停止する。上澄み液をプレートを上下逆転位置に向けることにより注ぎだす。残留する小滴をティシュペーパーで拭き取った。可溶化のために、２００μｌの０．５Ｍ−ＮａＯＨ溶液をペレットに添加する。室温での１時間の可溶化の後、１５０μｌの可溶化された液の放射能をガンマカウンター（１４７０Ｗｉｚａｒｄ、Ｗａｌｌａｃ社製）で計数する。
【０１５０】
溶液の放射能は、細胞受容体の数との、結合１２５Ｉ−エオタキシンの量との、及び試験した拮抗薬の活性との直接比関係にある。
【０１５１】
特異的結合は、全結合数と非特異的結合数との差異として計算する。化合物の活性は、特異的結合と拮抗薬分子の存在下で測定した結合とから計算する。
【０１５２】
化合物の活性はＩＣ５０値で特徴付けられる。
【０１５３】
Ｂ．）ｈＣＣＲ３−ＲＢＬ細胞中及びｈＣＣＲ３ Ｋ５６２細胞中のＣａ２＋動員の調査
４００００細胞数／ウェル密度（ミクロプレートの１つのウェル中の細胞数）のＨＣＣＲ３−Ｋ５６２細胞及びｈＣＣＥ３−ＲＢＬ２Ｈ３細胞を２４時間培養する。細胞を洗浄し、カルシウム指示薬染料（カルシウムプラスアッセイキット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）を負荷する。負荷を行いながら、細胞を染料の存在下で６０分間温置する。染料は蛍光カルシウム指示薬であり、細胞内カルシウム濃度を敏感に指示する。細胞内カルシウム濃度はサンプルの蛍光信号と直接比関係にある。実験を、ＢＭＧ ＮＯＶＯＳＴＡＲ装置内で励起波長及び発光波長で行う。
【０１５４】
実験に用いる選択的作用薬は、
エオタキシン
エオタキシン−２
エオタキシン−３
ＲＡＮＴＥＳ
である。
【０１５５】
選択的作用薬を添加した後は細胞内カルシウム濃度が著しく増加し、それは蛍光信号の助けによりモニターされ得る。実験においては、最大獲得可能信号に対して７５％のカルシウム信号を発生する作用薬濃度を用いる。
【０１５６】
拮抗薬を、作用薬処理の１５分前に加える。
【０１５７】
蛍光信号の変化を３０秒間モニターし、この間に過程が生じる。
【０１５８】
作用薬添加後の最大信号の強度を、同じ作用薬添加後に得られるカルシウム信号と、しかしながら阻害薬の存在下で比較する。
【０１５９】
化合物の活性はＩＣ５０値で特徴付けられる。
【０１６０】
試験Ａ及びＢに基づき、一般式（Ｉ）の化合物は生物学的活性であることが判明した。最も強力な化合物は請求項２に記載の一般式（Ｉ）の化合物であり、これらは請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物のより狭い範囲の群を形成する。それらのＩＣ５０値は０．５ｎＭから５００ｎＭの範囲内である。これらの化合物の内、特に好ましい分子は０．５ｎＭと１５ｎＭとの間のＩＣ５０値を有する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）のＣＣＲ３受容体リガンド、これらの中の好ましくは拮抗薬及びこれらの塩、溶媒和物及び異性体に関し；これらを含む医薬組成物に関し；一般式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩、溶媒和物及び異性体の使用に関し；並びに、一般式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩、溶媒和物及び異性体の調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、それらの白血球誘引（化学走化性）効果により、免疫過程において重要な調整的役割を果たす低分子量（８から１２ｋＤａ）の分泌型ポリぺプチドである。ケモカインは、その効果をＧタンパク質共役型受容体の系統群に属するケモカイン受容体により発揮する。
【０００３】
ＣＣケモカイン受容体３（ＣＣＲ３受容体）は、好塩基球、マスト細胞、Ｔリンパ球、上皮細胞、樹状細胞などの多数の炎症細胞により発現され、これらは好酸球の表面上にその最大量で見出され得る。
【０００４】
ＣＣＲ３受容体リガンドは、Ｃ−Ｃケモカインの系統群に属する。これらは多数の選択的及び非選択的リガンドを有する。選択的リガンドは、エオタキシン、エオタキシン−２、及び遅れて発見されたエオタキシン−３である。非選択的リガンドは、ＲＡＮＴＥＳ、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４）及びマクロファージ阻害性タンパク質（ＭＩＰ−１）である。昔から知られている最も特長的なＣＣＲ３リガンドはエオタキシンである。
【０００５】
ＣＣＲ３受容体の活性化によるエオタキシンは、好酸球を選択的に誘引する。アレルゲン誘発に先立ち、喘息患者の気管支肺胞洗浄液中のエオタキシン濃度を測定したところ、６７パーセントより高かった。誘発の効果により、気道の上皮細胞及び内皮細胞の２．４倍の増加が見出された。
【０００６】
肺においてはエオタキシンは多数の細胞中で産生される。アレルゲン応答に続き最も重要なエオタキシン源は上皮細胞であるが、多量のエオタキシンが、肺の線維芽細胞、気道の平滑筋細胞及び内皮細胞、肺胞マクロファージ及びリンパ球、並びに好酸球自身により産生される。
【０００７】
最初、データはＣＣＲ３受容体が好酸球細胞中だけに見出されることを示していた（Ｂｅｒｔｒａｎｄ ＣＰ，Ｐｏｎａｔｈ ＰＤ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２０００ Ｊａｎ；９（１）：４３−５２．）。しかしながら、発現特性に基づき、他の炎症細胞も又、（少量ではあるが）ＣＣＲ３受容体を含むことが明らかとなった（Ｅｌｓｎｅｒ Ｊ，Ｅｓｃｈｅｒ ＳＥ，Ｆｏｒｓｓｍａｎｎ Ｕ．，Ａｌｌｅｒｇｙ．２００４ Ｄｅｃ；５９（１２）：１２４３−５８．）。従って、ＣＣＲ３拮抗薬は、はるかに広範囲な作用を有し、それらの活性は好酸球に限られず、従ってそれらは、喘息性の、アレルギー性の及び炎症性の疾患の治療において、はるかに価値ある効果的な標的と考えられ得る。
【０００８】
上記の知見に基づくと、ＣＣＲ３拮抗薬は、ＣＣＲ３受容体が疾患の発生に関与する場合の症状の治療において、重要な予防的及び治療的効果を有し得る。これらの疾患は、白血球機能（活性化、化学走化性）の障害をその特徴とし、これらの中には、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、関節炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患などの多数の慢性炎症性疾患がある。
【０００９】
文献中の日付に公表されたＣＣＲ３拮抗薬は、カルバミド誘導体、チオカルバミド誘導体（ＷＯ０１／０９０８８、ＷＯ０２／０５９０８１）及び／又は飽和環状アミノ基を含む化合物（ＷＯ００／３５４５１、ＵＳ６，６０５，６２３、ＷＯ０１／９８２７０、ＷＯ０３／００４４８７、ＷＯ０３／０１８５５６、ＷＯ／２００４／０２８５３０、ＷＯ００／５３６００、ＷＯ００／３５８７６、ＷＯ０１／６４２１６、ＷＯ０２／５００６４、ＷＯ０２／１０２７７５、ＧＢ２３７３１８６、ＷＯ０３／０８２２９１、ＷＯ２００４／００４７３１、ＷＯ２００４／０５８７０２、ＷＯ２００４／０８５４２３）である。本発明は、それらの化合物の代表的なものが効果的ＣＣＲ３受容体拮抗薬である、化合物の新規の構造型に関し、開鎖状アミノ−アルキル−アミド誘導体に関する。
【００１０】
治療的使用の面から、これらの分子は、ＣＣＲ受容体サブタイプ以外とは結合しないか、又は非常に高濃度の場合だけ結合することが必須である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
我々の目的は、高い拮抗活性を有し、同時にＣＣＲ３受容体に対して選択的である、即ち他のＣＣＲ受容体と比べてはるかに低い濃度でＣＣＲ３受容体を阻害する化合物を調製することであった。更なる目的は、新規化合物がその薬らしさ（ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）を保証するような安定性、生物学的利用能、治療係数及び毒性値を有することであった。追加の目的は、化合物が、その腸管吸収が良好であることにより経口投与され得ることであった。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
我々は、一般式（Ｉ）
【００１３】
【化８】
（Ａｒ１は、ハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｘ及びＹは独立して、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味し、
Ｚは、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている原子価結合又は直鎖Ｃ２−４アルキレン基又は直鎖Ｃ２−４アルケニレン基を意味し、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味し、
Ａｒ２は、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、１つ又は２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により置換されているアミノ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されているフェニル基、チエニル基又はフリル基；
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、フェニル基（この基は、１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子又はベンジルオキシ基により場合により置換されている。）、オキソ基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基、（Ｒ１０及びＲ１１は独立して水素原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基を意味し、又はＲ１０及びＲ１１は窒素原子と一緒になって一般式（ａ）
【００１４】
【化９】
（Ｒ１２及びＲ１３は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を表し、
Ａは、メチレン基、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ１４基（式中、Ｒ１４は、水素原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はベンジル基を表す。）を表し、
ｑは、０、１、２、３を表し、
ｒは、１、２を表し、
ｏは、０、１を表し、
ｓは、０、１を表す。）
の基を形成する。）からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は２つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
ベンゼン環が、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、ヒドロキシル基、スルホニル基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により更に置換され得る、上記の５員の又は６員の複素環のベンゼン類似体；又は
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されており、１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素芳香族環と縮合される、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
を表す。）
の化合物並びにこれらの塩、溶媒和物及び異性体及びこれらの塩及び溶媒和物が、上記基準を満たすことを見出した。
【００１５】
上記の置換基の詳細な意味は以下のとおりである。
【００１６】
Ｃ１−４アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、三級ブチル基などの炭素数１から４の飽和直鎖又は分岐鎖の脂肪族基を意味する。
【００１７】
Ｃ１−４アルキレン基は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基などの、ｎの値が１、２、３又は４である−（ＣＨ２）ｎ−基を意味する。
【００１８】
Ｃ２−４アルケニレン基は、１つの二重結合を含むアルケニレン基（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−基又は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−基）を意味する。
【００１９】
Ｃ１−４アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、二級ブトキシ、三級ブトキシ基などの、−Ｏ−アルキル基（アルキルの意味は上記で定義したとおりである。）を意味する。
【００２０】
Ｃ１−２アルキレンジオキシ基は、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基などの、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−基（アルキレンの意味は上記で定義したとおりである。）を意味する。
【００２１】
ハロゲン原子は、塩素、フッ素、ヨウ素又は臭素原子を意味する。
【００２２】
１つ、２つ又は３つの窒素原子を含む５員又は６員の複素環は、例えばピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアジン、ピロリジン、イミダゾリジン、［１，２，４］トリアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、２−イミダゾリン環などの、不飽和、飽和又は部分飽和の複素環を意味する。
【００２３】
１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は硫黄原子を含む５員又は６員の複素環は、例えばオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、２−チアゾリン、２−オキサゾリン環などの、不飽和、飽和又は部分飽和の複素環を意味する。
【００２４】
２つの窒素原子及び１つの酸素原子を含む複素環は、例えばオキサジアゾール環であり得る。
【００２５】
ベンゼン類似体は、例えばインドール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの、ベンゼン環と縮合させた誘導体を意味する。
【００２６】
１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素環と縮合される、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環の誘導体は、例えばチアゾロピリジン、トリアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、オキサゾロピリジン、９Ｈ−プリン、３Ｈ−イミダゾピリジンであり得る。
【００２７】
一般式（ａ）の基は、好ましくはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ又はモルホリノ基を表す。
【００２８】
一般式（Ｉ）の化合物の塩は、無機及び有機の酸と無機及び有機の塩基とにより生成する塩を意味する。好ましくは、薬学的に許容できる酸（例えば、塩酸、硫酸、エタンスルホン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸など）と薬学的に許容できる塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、エタノールアミンなど）とにより生成する塩である。好ましくは四フッ化ホウ酸及び過塩素酸を用いて精製過程及び単離過程の間に生成する塩も又、本発明の主題である。
【００２９】
溶媒和物は、種々の溶媒を用いて（例えば、水又はエタノールを用いて）生成する溶媒和物を意味する。
【００３０】
異性体は、構造異性体及び光学異性体を意味する。構造異性体は、平衡状態の互変異性体又は単離された互変異性体であり得、これらも又、本発明の主題である。一般式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素を含み得、従ってこれらは光学異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり得る。ラセミ体を含むこれらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体及びこれらの混合物もまた、本発明の主題である。
【００３１】
一般式（Ｉ）の化合物の１つの好ましい群は、
Ａｒ１が、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｘ及びＹが独立して、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味し、
Ｚが、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ２−４アルキレン基又はＣ２−４アルケニレン基を意味し、
Ｒ１及びＲ２が独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味し、
Ａｒ２が、フェニル基；
１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている、１つ、２つ、若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
ベンゼン環が、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、アミノ基、１つ以上の同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により置換されているアミノ基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により更に置換され得る、上記の５員又は６員の複素環のベンゼン類似体；又は
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基（Ｒ１０及びＲ１１の意味は上記で定義したとおりである。）からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されており、１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素芳香族環と縮合される、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員の複素環；
を表す、
一般式（Ｉ）の化合物並びにこれらの塩、溶媒和物及び異性体及びそれらの塩及び溶媒和物により形成される。
【００３２】
特に好ましいのは以下の化合物：
３−（ベンゾチアゾール−２−イル）１−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イル）プロパンアミド；
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ジメチルアミノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ジメチルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−イソプロピルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（イソプロピル）］アミノ］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（ｔｅｒｔ−ブチル）］アミノ］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
並びにこれらの塩、溶媒和物及び異性体及びこれらの塩及び溶媒和物である。
【００３３】
本発明は更に、やはり本発明の主題を形成する、好ましくは経口用製剤であり、吸入可能な、非経口用の、及び経皮用の製剤である、一般式（Ｉ）の化合物又はこれらの異性体、塩若しくは溶媒和物を含む医薬製剤に関する。上記の医薬製剤は、例えば錠剤、ペレット剤、カプセル剤、パッチ剤、溶液剤、懸濁剤、又は乳剤などの固体又は液体の剤形であり得る。固体剤形は、まず第１に錠剤及びカプセル剤が好ましい。
【００３４】
上記医薬製剤は、通常の賦形剤及び技術的操作を適用して調製する。
【００３５】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ３受容体が疾患の発症に関与する症状の治療に用いられ得る。
【００３６】
本発明による化合物は、好ましくは喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患などの疾患の治療に用いられ得る。
【００３７】
本発明の１つの更なる主題は、一般式（Ｉ）の化合物の上記症状の治療のための使用である。指示される毎日の用量は、疾患の性質及び重症度、並びに患者の性別及び体重により、有効成分の１から１００ｍｇである。
【００３８】
本発明の１つの更なる主題は、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は上記で定義したとおりの意味を有する一般式（Ｉ）の化合物並びにこれらの塩、溶媒和物及び異性体の調製である。
【００３９】
図１は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法の１つ（バージョンａ．）を示す。
【００４０】
【化１０】
【００４１】
本発明による方法バージョンａ．）において、一般式（ＩＩＩ）
【００４２】
【化１１】
（Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２の意味は上記で定義したとおりである。）のジアミノ化合物を、一般式（ＩＩ）
【００４３】
【化１２】
（Ａｒ２及びＺの意味は上記で定義したとおりであり、Ｗはハロゲン元素、ヒドロキシル基、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）−基又は−ＯＣＯ−Ｚ−Ａｒ２−基（Ｚ及びＡｒ２は上記で定義したとおりの意味を有する。）を表す。）のカルボン酸誘導体と反応させ、及び望むならばその結果得られた一般式（Ｉ）の化合物の置換基を公知の方法を用いて互いに変換する及び／又は得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩若しくは溶媒和物に変換する又はその塩若しくは溶媒和物から遊離させる及び／又はその光学活性異性体に変換する、又は光学活性異性体をラセミ体化合物に変換する及び望むならば構造異性体をその各々から分離する。
【００４４】
本発明による方法バージョンａ．）の１つの好ましい実施形態において、一般式（ＩＩ）（Ｗはヒドロキシル基を表す。）の化合物を酸塩化物形成試薬を用いて、好ましくは塩化チオニルを用いて酸塩化物に変換し、それを次に、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、又は酢酸エチルなどのハロゲン化炭水化物）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下又はピリジン中、室温で又は反応混合物の還流温度で一般式（ＩＩＩ）のアミンと反応させる。
【００４５】
１つの好ましい方法は、一般式（ＩＩ）の酸を、活性化剤の存在下、一般式（ＩＩＩ）のアミンと反応させる方法である。カルボン酸の活性化は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど）中、酸結合薬剤、例えば三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）の存在下、−１０℃から２５℃の間の温度で、例えば塩化ピバリル（Ｍ．Ｔ．Ｌｅｐｌａｗｙ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９６０，１１，３９）、エチルクロロホルメート（Ｔ．Ｗｉｅｌａｎｄ：Ｊ．Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９５１，５７２，１９０）、イソブチルクロロホルメート（Ｊ．Ｒ．Ｖａｕｇｈａｎ：ＪＡＣＳ．１９５１，７３，３５４７）又はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Ｒ．Ａｒｓｈａｄｙ：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８１，５２９又はＤ．Ｈｕｄｓｏｎ：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，６１７）を用いて混合酸無水物中間体を調製することによりおこり得る。
【００４６】
活性化は、不活性溶媒中で、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はそれらの混合物中でカルボニルジイミダゾールを用いることにより（Ｈ．Ａ．Ｓｔａａｂ：Ｌｉｅｂ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ：１９５７，６０９，７５）達成し得る。活性化は又、不活性溶媒中でベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）を用いても実施され得る（Ｊ．Ｃｏｒｔｅ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３１，１９９０，２０５）。
【００４７】
一般式（ＩＩ）（Ｗは−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）−基を表す。）の化合物がカルボン酸エステルである場合、反応は好ましくは１５０℃において、溶媒を用いずに溶融状態で実施される。
【００４８】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、図２に示す方法（方法バージョンｂ．）により調製され得る。
【００４９】
【化１３】
【００５０】
方法バージョンｂ．によれば、一般式（ＶＩ）
【００５１】
【化１４】
（Ａｒ１、Ｘ及びＲ１は上記で定義したとおりの意味を有する。）のアミノ化合物を一般式（ＸＶＩＩ）
【００５２】
【化１５】
（Ｙ、Ｒ２、Ａｒ２及びＺの意味は上記で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する。）のハロゲン化合物と反応させ、及び望むならばその結果得られた一般式（Ｉ）の化合物の置換基を公知の方法を用いて互いに変換する及び／又は得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩若しくは溶媒和物に変換する又はその塩若しくは溶媒和物から遊離させる及び／又はその光学活性異性体に変換する、又は光学活性異性体をラセミ体化合物に変換する及び望むならば構造異性体をその各々から分離する。
【００５３】
本発明による方法バージョンｂ．）の１つの好ましい方法において、一般式（ＶＩ）のアミンと一般式（ＸＶＩＩ）のハロゲン化合物との反応は、不活性溶媒中、好ましくはジクロロメタン中で、酸バインダーとしての有機塩基の存在下で実施される。
【００５４】
一般式（Ｉ）のラセミ体化合物のそれらの鏡像異性体への変換は、キラル分取カラムクロマトグラフィーにより、又は塩基性化合物の変換に関して公知の他の方法により実施され得る。
【００５５】
一般式（ＩＩＩ）の出発物質ジアミンは、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＹの性質により種々の方法で調製され得る。
【００５６】
図３は、一般式（ＩＩＩ）（Ｒ２は水素原子であり、Ｙは１，３−プロピレン、１−メチル−プロピレン、２−メチル−プロピレン又は１，４−ブチレン（Ｒ６及びＲ７は各々独立して水素原子又はメチル基を表し、ｐは０又は１である。）であり、及びＡｒ１及びＸの意味は上記で定義したとおりである。）のアミンの調製を表す。
【００５７】
【化１６】
【００５８】
一般式（ＶＩ）の化合物は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、アルコール媒体中で一般式（ＶＩＩ）のアミンを用いる還元的アミノ化による（Ｈｏｌｚｇｒａｂｅ Ｕ．：Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９８７，３２０，７，６４７から６５４）、又は触媒水素化による（Ｅｌｓｌａｇｅｒ Ｅ．Ｆ．：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，２，１４０から１４５）、又は水性アルコール媒体中で水素化ホウ素ナトリウムを用いる（Ｓｉｍｉｇ Ｇｙ．：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．ｌ．１９９２，１３，１６１３から１６）一般式（ＶＩＩＩ）のオキソ化合物（アルデヒド又はケトン）を出発物質とする文献により公知の方法により調製され得る。一般式（ＶＩＩ）の化合物は市販のものである。一般式（ＶＩＩＩ）のアルデヒドは市販のものである又は文献に公知の方法により調製され得る。一般式（ＩＶ）の化合物は文献（Ｋｉｎｇ Ｍ．ら：ＪＡＣＳ．１９４６，６８，１４６８、又はＳｕｒｒｅｙら：ＪＡＣＳ．１９５６，７８，２５７３）からの類推により、一般式（ＶＩ）のアミンから一般式（Ｖ）のシアン化アルケンを用いて調製され得る。一般式（Ｖ）のシアン化物は市販のものである。一般式（ＩＩＩ）のジアミンは、文献（Ｓｈａｐｉｒｏら：ＪＡＣＳ．１９５９，８１，３０８３から８４、及びＲｏｕｆｏｓ Ｉ．：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，７，１５１４）からの類推により、アルコール又はヘキサン溶液中でのアンモニア及びラネーニッケル又はロジウム触媒の存在下における、文献中では加圧下における、一般式（ＩＶ）のシアン化物の触媒水素化により得られ得る。
【００５９】
一般式（ＩＩＩ）（Ｙの意味はエチレン基であり、Ｒ２は水素原子を表し、Ａｒ１及びＸの意味は上記で定義したとおりである。）のアミンは、文献（Ａｒｚ．Ｆｏｒｓｃｈ．１９７５，２５，１８５３から５８）からの類推により、熱水溶液中で一般式（ＶＩ）のアミンから２−ブロモエチルアミンを用いて図４に示すようにして調製され得る。
【００６０】
【化１７】
【００６１】
図５は、一般式（ＩＩＩ）（Ｒ２は水素原子を表し、Ｙは３−メチルプロピレン基を表し、Ａｒ１及びＸの意味は上記で定義したとおりである。）のアミンの調製を示す。
【００６２】
【化１８】
【００６３】
一般式（ＸＩ）の化合物は、一般式（ＶＩ）のアミンからパラホルムアルデヒド及びアセトンを用いてＭａｎｎｉｃｈ縮合により得られる。文献（ＪＡＣＳ．１９５９，８１，２２１４から１８）からの類推により、反応はイソプロパノール中、還流条件下で実施され得る。一般式（Ｘ）のオキシムは、文献（ＪＡＣＳ．１９５９，８１，２２１４から１８）からの類推により、イソプロパノール水溶液中で一般式（ＩＸ）の化合物からヒドロキシルアミンを用いて調製される。一般式（ＩＩＩ）のアミンは、文献からの類推により、アンモニアのエタノール溶液中でのラネーニッケル触媒の存在下における触媒水素化により一般式（Ｘ）のオキシムから調製される。
【００６４】
図６は、一般式（ＩＩＩ）（Ｒ１及びＲ２はメチル基を表し、Ａｒ１、Ｘ及びＹの意味は上記で定義したとおりである。）のアミンの調製を示す。
【００６５】
【化１９】
【００６６】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、不活性溶媒中で、好ましくはアセトニトリル中で、酸結合有機アミンの存在下、一般式（ＸＩ）の市販のハロゲン化物を一般式（ＸＩＩ）のＮ，Ｎ’−ジメチルアミノアルキル化合物と反応させることにより得られ得る。
【００６７】
一般式（ＶＩＩＩ）のオキソ化合物は、Ｘ基の性質により種々の方法から調製され得る。
【００６８】
一般式（ＶＩＩＩ）（Ｘは１，３−プロピレン基を表し、Ａｒ１の意味は上記で定義したとおりである。）の中間体は、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，２５，８７５８から８７６３）からの類推により、不活性溶媒中で、好ましくはジクロロメタン中で一般式（ＸＩＩＩ）の適切なアルコールからピリジニウムクロロクロメートを用いる酸化により図７に示すようにして得られ得る。
【００６９】
【化２０】
一般式（ＶＩＩＩ）（Ｘは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、及びＡｒ１の意味は上記で定義したとおりである。）の中間体は、文献（Ｐｏｗｅｌら：ＪＡＣＳ．２００４，１２６，２５，７７８８から８９）からの類推により、アルコール溶液中で還流条件下、炭酸カリウムの存在下で市販の一般式（ＸＩ）の塩化ベンジルをペンタン−２，４−ジオンと共に加熱することにより、図８に示す方法により調製され得る。
【００７０】
【化２１】
【００７１】
一般式（ＩＩ）のカルボン酸及びそれらのエステルは、市販のものであるか又は文献に公知の方法により調製され得る。
【００７２】
ベンゾチアゾール−２−イルプロピオン酸は、適切に置換されている２−メルカプトアニリンから無水コハク酸を用いて、トルエン中還流条件下で加熱することにより合成され得る（Ｂａｂｉｔｓｃｈｅｗら：Ｕｋｒ．Ｋｈｉｍ．Ｚｈ．２２，１９５６，２１１，ＣＡ １９５７，３７３９９）。ベンゾキサゾール−２−イル−プロピオン酸は、適切に置換されている２−ヒドロキシアニリンから、ベンゾチアゾール−２−イルプロピオン酸の調製と同様の方法により調製される。ベンズイミダゾール−２−イル−プロピオン酸は、適切に置換されている１，２−ジアミノベンゼンから無水コハク酸を用いて得られ得る（Ａｎｄｅｒｌｉｎｉら：Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ，２４，Ｉ．，１８９４，１４１又はＬｅｔｔｒｅら：Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８４，１９５１，７１９）。チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル−プロピオン酸は、適切に置換された５−アミノピリミジン−４−チオールから、文献（Ｍ．Ｉｓｈｉｄａｔｅ：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．８，１９６０，１３１）からの類推により、高温（１００℃から２１０℃）においてコハク酸と溶融することにより調製され得る。しばしば、反応は２段階で起こり、第１段階においてはＮ−（４−メルカプト−５−イル）コハク酸だけが生成し、これを希塩酸中で沸騰させることにより閉環生成物が得られる。チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルプロピオン酸は、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルプロピオン酸の調製と同様の方法により、適切に置換された３−アミノピリジン−２−チオールから、高温（１００℃から２１０℃）においてコハク酸と溶融することにより調製され得る。３−ベンゾキサゾール−２−イル−アクリル酸は、文献に記載されたようにして、適切に置換されている２−アミノフェノールから、１００℃から２１０℃においてマレイン酸と加熱することにより調製される（Ｒｉｅｄら：Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８９，１９５６，２５７８）。
【００７３】
３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルプロピオン酸エステルは、図９に示すようにして得られ得る。
【００７４】
【化２２】
【００７５】
一般式（ＸＶＩ）（Ｒ９はハロゲン原子又はＣ１−４アルキル基を表す。）の２−アミノピリジン誘導体は、２−クロロピリジンから塩基性塩化ピリジンの存在下でプロピルアミンを用いて調製され得る。この化合物とｏ−トシルヒドロキシルアミンとから一般式（ＸＶ）の１−アミノ−２−イミノ−２Ｈ−ピリジントシレートが得られ、これとコハク酸エチルとから一般式（ＸＩＶ）の３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルプロピオン酸エステルが得られる。
【００７６】
一般式（ＩＩ）の化合物のより狭い群を形成する一般式（ＩＩａ）
【００７７】
【化２３】
（Ａｒ２’は、１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基（これらの式中、Ｒ１０及びＲ１１の意味は上記で定義したとおりである。）により場合により置換される１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン基又はチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン基を表し；Ｚは１，３−プロピレン基を表し；及びＷは上記で定義したとおりを意味する。）の化合物は新規であり、やはり本発明の主題である。
【００７８】
一般式（ＸＶＩＩ）の中間体は、図１０に示す方法により得られ得る。
【００７９】
【化２４】
【００８０】
本発明の更なる詳細を以下の実施例によって示すが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００８１】
（実施例１）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−イソプロピルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が５−イソプロピルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
【００８２】
ａ．）３−（５−イソプロピルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩
【００８３】
ａ／１．）Ｎ−（６−イソプロピルアミノ−２−メルカプトピリジン−３−イル）コハク酸アミド
０．５ｇ（２．７３ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−イソプロピルアミノピリジン−２−チオールをトルエンの１０ｍｌ中に溶解し、その溶液に、攪拌しながら０．２８ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の無水コハク酸を添加し、混合物を還流下で約１時間加熱する。トルエンを留去して残渣をエーテル処理により結晶化し、結晶をろ別してエーテルで洗浄する。０．５ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２８４（Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ ２８３．３５）
【００８４】
ａ／２．）３−（５−イソプロピルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩
０．５ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のＮ−（６−イソプロピルアミノ−２−メルカプトピリジン−３−イル）コハク酸アミドを１０ｍｌの１０％塩酸に溶解し、溶液を１０分間沸騰させる。蒸発後、０．４７ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２６６（Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ ２６５．３４）
【００８５】
ｂ．）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミン
２０ｇ（８２．３ｍｍｏｌ）の３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピオニトリルを、室温で、アンモニア−エタノール（１００ｍｌ）溶液中、ラネーニッケル触媒の存在下で水素化する。溶媒の除去後、２０ｇの表題化合物を油状形態で得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２４７（Ｃ１１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２ ２４７．１７）
【００８６】
ｃ．）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−イソプロピルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
０．２８ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の３−（５−イソプロピルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩を８ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、それに０．１８ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−カルボニル−ジイミダゾールを添加し、混合物を室温で１時間攪拌した後、１ｍｌジメチルホルムアミド中の０．２３ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミンを滴下により添加し、攪拌を２時間継続する。反応混合物を氷水上に注ぎ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリにして、１０ｍｌエーテルで３回抽出する。エーテル相を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で蒸発させ、クロロホルム−メタノールの１００：１、１００：２及び１００：５混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。１００ｍｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝４９４（Ｃ２３Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５ＯＳ ４９４．４９）
【００８７】
（実施例２から２１）
表１の化合物を実施例１に記載の方法により調製する。
【００８８】
【表１】
【００８９】
（実施例２２）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−フェニルプロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２がフェニル基を表す。
【００９０】
ａ．）Ｎ−（３−ブロモプロピル）−３−フェニルプロパンアミド
０．４４ｇ（２ｍｍｏｌ）の３−ブロモプロピルアミン臭酸塩を０．１６ｇ（４ｍｍｏｌ）水酸化ナトリウムの水（４ｍｌ）溶液に溶解し、氷水で冷却しながら、０．３４ｇ（２ｍｍｏｌ）の塩化フェニルプロピオニルを添加する。混合物を冷却しながら１時間、室温で５時間攪拌する。得られる結晶をろ別し、水で洗浄して、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２７１（Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮＯ ２７０．１７）
【００９１】
ｂ．）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−フェニルプロパンアミド
０．２８ｇ（１．５ｍｍｏｌ）（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミンのジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、０．２ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、それに０．４ｇ（１．５ｍｍｏｌ）Ｎ−（３−ブロモプロピル）−３−フェニルプロピオンアミドのジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を滴下により添加する。混合物を室温で４時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣に水及び酢酸エチルを加えて混合物を１５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝３７９（Ｃ２０Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ ３７９．３３）
【００９２】
（実施例２３）
３−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２がベンゾチアゾール−２−イル基を表す。
【００９３】
０．２ｇ（１ｍｍｏｌ）の３−ベンゾチアゾール−２−イル−プロピオン酸を５ｍｌのクロロホルムに溶解し、それに０．１１ｍｌ（１ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを添加する。混合物を−１０℃に冷却し、混合物に０．０９５ｍｌ（１ｍｍｏｌ）のエチルクロロホルメート及び１５分攪拌後に３ｍｌクロロホルム中の０．３ｇ（１．２ｍＭ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミンを添加する。攪拌を冷却しながら０．５時間、室温で０．５時間継続する。溶液を水に続き５％の硫酸水素カリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、７０ｍｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝４３６（Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ ４３６．４１）
【００９４】
（実施例２４から２６）
表２の化合物を実施例２３に記載の方法により調製する。
【００９５】
【表２】
【００９６】
（実施例２７）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（７−エチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が３−（７−エチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）基を表す。
【００９７】
ａ．）（２−クロロピリジン−４−イル）（エチル）−アミン
５．７ｇ（３６ｍｍｏｌ）２−クロロ−４−ニトロピリジンのエタノール（１００ｍｌ）溶液に１１．８ｍｌ（１８０ｍｍｏｌ）のエチルアミンを添加する。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、蒸発させ、残渣に１０ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び水１０ｍｌを添加し、混合物を１５ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて５．５ｇの表題化合物を結晶として得る。Ｍｐ：５５から５７℃
【００９８】
ｂ．）（２−アミノピリジン−４−イル）（エチル）アミン
５．３ｇ（３４ｍｍｏｌ）（２−クロロピリジン−４−イル）（エチル）アミンのピリジン（７５ｍｌ）溶液に、２８ｍｌの２５％塩酸エーテル溶液を滴下で添加する。溶液を還流下で８０時間加熱後、２２．４ｍｌのプロピルアミンを添加し、加熱を２．５時間継続する。溶媒を除去し、残渣に２５ｍｌの４０％水酸化ナトリウム溶液及び２５ｍｌのエタノールを添加し、沈殿した結晶性物質をろ別し、エタノールで洗浄する。母液を蒸発させ、残渣油を溶離液として酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム＝２５０：２０：５の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。３．８ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝１３８（Ｃ７Ｈ１１Ｎ３ １３７．１８５）。
【００９９】
ｃ．）Ｎ４−エチル−２−イミノピリジンー１，４（２Ｈ）−ジアミントシレート
５．８ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）Ｏ−トシル−ヒドロキルアミンのジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を氷水で冷却しながら３．６ｇ（２６ｍｍｏｌ）（２−アミノピリジン−４−イル）（エチル）アミンのジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に滴下により添加する。反応混合物を冷却しながら３０分間、室温で２時間攪拌する。沈殿物をろ別し、ジクロロメタンで洗浄する。４．９ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ．：２２０から２２２℃
【０１００】
ｄ．）エチル−３−（７−エチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ）［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］プロピオネート
４．２ｇ（１３ｍｍｏｌ）Ｎ４−エチル−２−イミノピリジン−１，４（２Ｈ）−ジアミントシレートのエタノール（６５ｍｍｏｌ）懸濁液に、９ｇ（６５ｍｍｏｌ）の水分不含炭酸カリウム及び１０．８ｍｌ（６５ｍｍｏｌ）のコハク酸エチルを添加する。反応混合物を還流下で８時間加熱した後、１３０ｍｌの水を加え、混合物を４０ｍｌジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させる。残渣油に１００ｍｌの石油エーテルを加え、沈殿する結晶をろ別してカラムクロマトグラフィーにより精製する。得られる油状物質を石油エーテル：エーテル＝９：１の混合物中で結晶化し、結晶をろ別する。１．１７ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ．：１４７から１４９℃
【０１０１】
ｅ．）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（７−エチルアミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
０．５２ｇ（２ｍｍｏｌ）のエチル−３−（７−エチルアミノ［１，２，４］トリアゾロ）［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］プロピオネートと０．５ｇ（２ｍｍｏｌ）のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミンとの混合物を１００℃で４２時間加熱する。冷却後、得られる油を溶離液としてクロロホルム−メタノール混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。９５ｍｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝４６３（Ｃ２２Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ ４６３．４１０）。
【０１０２】
（実施例２８から３５）
表３の化合物を実施例２７に記載の方法により調製する。
【０１０３】
【表３】
【０１０４】
（実施例３６）
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
【０１０５】
ａ．）３−（５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩
実施例１．ａ．）に記載の手順により、３．７６ｇ（２４．２２ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−メチルアミノピリジン−２−チオールを出発物質として、４．９ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ：２０２から２０４℃。
【０１０６】
ｂ．）Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−プロパン−１，３−ジアミン
【０１０７】
ｂ／１．）［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミン
５ｇ（２６．４５ｍｍｏｌ）３，４−ジクロロ−アセトフェノンのメタノール（６６ｍｌ）溶液に、２５．４ｇ（０．３３ｍｏｌ）の酢酸アンモニウム及び１．２ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）シアノ水素化ホウ素ナトリウムを室温で攪拌しながら添加し、攪拌を２４時間継続する。反応混合物を氷水冷却下で１５ｍｌの５Ｎ塩酸溶液に注いだ後、１５ｍｌのエーテルで２回抽出する。酸溶液をｐＨ９までアルカリにし、水溶液を２０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、真空中で蒸発させる。こうして、２．７ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝１９０（Ｃ８Ｈ９Ｃｌ２Ｎ １９０．０７２）。
【０１０８】
ｂ／２．）３’−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピオニトリル
１．１ｇ（５．８ｍｍｏｌ）［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミンの無水メタノール（１１ｍｌ）溶液に０．４ｍｌ（６ｍｍｏｌ）のアクリロニトリルを氷水冷却下で添加した後、攪拌を室温で２４時間継続する。溶液を真空中で蒸発させて１．２ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２４３（Ｃ１１Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２ ２４３．１３６）。
【０１０９】
ｂ．）Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−プロパン−１，３−ジアミン
１．２ｇ（４．９４ｍｍｏｌ）３’−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピオニトリルのメタノール（２０ｍｌ）溶液に１０ｍｌの２５％水酸化アンモニウム溶液を添加し、ラネーニッケル触媒の存在下３０バールの圧力下で室温の後３５℃で水素化する。溶液を真空中で蒸発させて１．１ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２４７（Ｃ１１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２ ２４７．１６７）。
【０１１０】
ｃ．）Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
０．５ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の３−［５−（メチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩を１５ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、その溶液に０．３５ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール及び０．３ｍｌ（２．１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、室温で１時間攪拌する。次に、０．５５ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−プロパン−１，３−ジアミンのジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を滴下により加え、更に２時間攪拌する。反応混合物を氷水上に注ぎ１Ｎの水酸化ナトリウム溶液でアルカリにした後、１０ｍｌのエーテルで３回抽出する。エーテル溶液を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、溶離液としてクロロホルム：メタノール＝１００：１、１００：２、１００：５の混合物（この順に極性を増加させながら）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。こうして、１００ｍｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝４６６（Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５ＯＳ ４６６．４３５）。
【０１１１】
（実施例３７）
Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
【０１１２】
ａ．）３−（５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩
実施例１．ａ．）に記載の手順により、３．７６ｇ（２４．２２ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−メチルアミノピリジン−２−チオールを出発物質として、４．９ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ：２０２から２０４℃。
【０１１３】
ｂ．）Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン
【０１１４】
ｂ／１．）［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミン
４０ｍｌのエタノール及び６．４ｍｌの２５％塩酸エタノール溶液を１６ｍｌの３３％メチルアミンエタノール溶液に添加した後、４ｇ（２１．１６ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロアセトフェノンを室温で攪拌しながら添加する。２．６４ｇ（４２ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを冷却しながら添加し、２４時間攪拌する。沈殿する結晶をろ別し、エタノール性母液を真空中で蒸発させ、水を加えた後、反応混合物を２Ｎ塩酸溶液でｐＨ３まで酸性にし、次に１５ｍｌのエーテルで２回抽出する。酸性溶液をｐＨ９までアルカリ性にし、水溶液を２０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、真空中で蒸発させて、３．３ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２０４（Ｃ９Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ ２０４．０９９）。
【０１１５】
ｂ／２．）３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピオニトリル
３．３ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミンの無水メタノール（３３ｍｌ）溶液に１．１ｍｌ（１６．７ｍｍｏｌ）のアクリロニトリルを氷水冷却下で添加した後、攪拌を室温で２４時間継続する。溶液を真空中で蒸発させて３．９ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２５７（Ｃ１２Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２ ２５７．１６３）。
【０１１６】
ｂ．）Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン
１．９ｇ（７．４ｍｍｏｌ）３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピオニトリルのメタノール（２０ｍｌ）溶液に２０ｍｌの２５％水酸化アンモニウム溶液を添加し、ラネーニッケル触媒の存在下３０バールの圧力下で４５℃で水素化する。溶液を真空中で蒸発させて１．９ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２６１（Ｃ１２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２ ２６１．２）。
【０１１７】
ｃ．）Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
０．５ｇ（１．９１ｍｍｏｌ）の３−（５−メチルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩を１０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、０．３４ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを添加し、室温で１時間攪拌する。次に、０．５２ｇ（１．９ｍｍｏｌ）Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミンのジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液及び０．３ｍｌ（２．１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、攪拌を２時間続ける。反応混合物を氷水上に注ぎ１Ｎの水酸化ナトリウム溶液でアルカリにした後、１０ｍｌのエーテルで３回抽出する。エーテル溶液を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、溶離液としてクロロホルム：メタノール＝１００：１、１００：２、１００：５の混合物（この順に極性を増加させながら）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。こうして、１００ｍｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝４８０（Ｃ２２Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５ＯＳ ４８０．４６１）。
【０１１８】
（実施例３８）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−シクロプロピルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が５−シクロプロピルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
【０１１９】
ａ．）３−（５−シクロプロピルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩
実施例１．ａ．）に記載の手順により、０．２ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−シクロプロピルアミノピリジン−２−チオールを出発物質として、０．２ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ：１９８から２００℃。
【０１２０】
ｂ．）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−シクロプロピルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
実施例３７．に記載の手順により、０．２２ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の３−（５−シクロプロピルアミノ［１，３］チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩を出発物質として、それを０．１８ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミンと反応させて、５０ｍｇの表題化合物を白色結晶として得る。Ｍｐ：１５０から１５２℃。
【０１２１】
（実施例３９）
Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
【０１２２】
ａ．）３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩
【０１２３】
ａ／１．）Ｎ−（４−ピペリジン−１−イル−２−メルカプトピリジン−３−イル）スクシンアミド
０．５ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−ピペリジン−１−イルピリジン−２−チオールを１５ｍｌのトルエンに溶解し、０．２４ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の無水コハク酸を攪拌しながら添加し、１時間沸騰させる。トルエンを留去し、残渣をエーテルで結晶化し、ろ別してエーテルで洗浄する。こうして、０．７ｇの表題化合物を得、これを乾燥させずに次の反応に用いる。
ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２９２（Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ ２９１．３５）。
【０１２４】
ａ．）３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩
０．７ｇのＮ−（４−ピペリジン−１−イル−２−メルカプトピリジン−３−イル）スクシンアミドを１７ｍｌの１０％塩酸に溶解し、溶液を４５分間沸騰させる。沈殿した結晶生成物をろ別し、水で洗浄して０．６２ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ：２１４から２１６℃。
【０１２５】
ｂ．）Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
０．４ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩を１０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、０．２４ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを添加して、室温で１時間攪拌する。次に、０．３４ｇ（１．３ｍｍｏｌ）Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン（実施例３７により調製）のジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液（０．４２ｍｌ（３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含む）を滴下により添加し、攪拌を２４時間継続する。反応混合物を氷水上に注ぎ１Ｎの水酸化ナトリウム溶液でアルカリにした後、１０ｍｌのエーテルで３回抽出する。エーテル溶液を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、溶離液としてクロロホルム：メタノール＝９８：２の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。こうして、０．２１ｍｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝５３４（Ｃ２６Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ５ＯＳ ５３４．５５３）。
【０１２６】
（実施例４０）
Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
【０１２７】
ａ．）３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩
実施例３９に記載の方法により、１．６ｇ（７．３６ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−ピロリジン−１−イルピリジン−２−チオールを出発物質として、２ｇの表題化合物を結晶として得る。Ｍｐ：２５８から２５９℃。
【０１２８】
ｂ．）Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
実施例３９．に記載の方法により、０．４ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩及び０．３ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のＮ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミンを出発物質として、０．２ｇの表題化合物を油状形態として得る。
ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝５２０（Ｃ２５Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ５ＯＳ ５２０．５２６）。
【０１２９】
（実施例４１）
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
【０１３０】
０．４４ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩を１０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、０．２４ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを添加して、室温で１時間攪拌する。次に、０．３ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−プロパン−１，３−ジアミン（実施例３６により調製）のジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液（０．４ｍｌ（２．８７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含む）を滴下により添加し、攪拌を２４時間継続する。反応混合物を氷水上に注ぎ１Ｎの水酸化ナトリウム溶液でアルカリにした後、１０ｍｌのエーテルで３回抽出する。エーテル溶液を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、カラムクロマトグラフィーにより精製する。こうして、０．１３ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝５２０（Ｃ２５Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ５ＯＳ ５２０．５２６）。
【０１３１】
（実施例４２）
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
【０１３２】
実施例４１．に記載の手順により、０．４ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩及び０．３ｇ（１．２１ｍｍｏｌ）のＮ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−プロパン−１，３−ジアミンを出発物質として、０．１３ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝５０６（Ｃ２４Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５ＯＳ ５０６．４４９）。
【０１３３】
（実施例４３）
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
【０１３４】
実施例４１．に記載の手順により、０．３６ｇ（１ｍｍｏｌ）の３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩及び０．２４ｇ（１ｍｍｏｌ）のＮ−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−プロパン−１，３−ジアミンを出発物質として、４５ｍｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝５２２（Ｃ２４Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓ ５２２．４９８）。
【０１３５】
（実施例４４）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（イソプロピル）］アミノ］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘがメチレン基を表し、Ｒ１がイソプロピル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
【０１３６】
ａ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−イソプロピルプロパン−１，３−ジアミン
【０１３７】
ａ／１．）（３，４−ジクロロベンジル）イソプロピルアミン
２ｇ（１１．４３ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロベンズアルデヒドを７ｍｌのメタノールに溶解し、１．３ｇ（２２．８６ｍｍｏｌ）のイソプロピルアミンを室温で攪拌しながら添加する。反応混合物を０℃に加熱し、それに温度を０℃に保ちながら０．２２ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加する。添加後、攪拌を室温で２時間継続する。メタノールを蒸発させ、残渣に８ｍｌの水を加えて、２０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別して、真空中で蒸発させる。カラムクロマトグラフィーにより精製した後、０．９６ｇの表題化合物を油状形態として得る。
ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２１８（Ｃ１０Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ ２１８．１２６）。
【０１３８】
ａ／２．）３−［１−（３，４−ジクロロベンジル）］（イソプロピル）アミノ］プロピオニトリル
０．２ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）（３，４−ジクロロベンジル）イソプロピルアミンの無水メタノール（１ｍｌ）溶液に０．０９ｍｌ（１．３８ｍｍｏｌ）のアクリロニトリルを氷水冷却下で添加した後、攪拌を室温で４８時間継続する。真空中での蒸発後、０．２８ｇの表題化合物を油状形態として得る。
ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２７１（Ｃ１３Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２ ２７１．１８９）。
【０１３９】
ａ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−イソプロピルプロパン−１，３−ジアミン
０．２５ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）３−［１−（３，４−ジクロロベンジル）］（イソプロピル）アミノ］プロピオニトリルのメタノール（１４４ｍｌ）溶液に３６ｍｌの２５％水酸化アンモニウム溶液を添加し、Ｈ−ＣＵＢＥＴＨＡＬＥＳ装置中、ラネーニッケル触媒の存在下３０バールの圧力下で４５℃で水素化する。溶液を真空中で蒸発させ、それにより０．２８ｇの表題化合物を油状形態として得る。
ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２７５（Ｃ１３Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２ ２７５．２２１）。
【０１４０】
ｂ．）Ｎ−｛３−［１−（３，４−ジクロロベンジル）（イソプロピル）］アミノ］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
０．３ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩を７ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、０．２４ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを添加し、室温で１時間攪拌する。次に、０．２５ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−イソプロピルプロパン−１，３−ジアミンのジメチルホルムアミド（３ｍｌ）／トリエチルアミン（０．２５ｍｌ（１．８２ｍｍｏｌ））溶液を滴下により添加し、攪拌を更に２時間続ける。反応混合物を氷水上に注ぎ１Ｎの水酸化ナトリウム溶液でアルカリにした後、１０ｍｌのエーテルで３回抽出する。エーテル溶液を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、クロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。こうして、１４０ｍｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝５５０（Ｃ２６Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓ ５５０．５５２）。
【０１４１】
（実施例４５）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（ｔｅｒｔ−ブチル）］アミノ］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘがメチレン基を表し、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがエチレン基を表し、Ａｒ２が５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
【０１４２】
ａ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）プロパン−１，３−ジアミン
【０１４３】
ａ／１．）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−メチルプロパン−２−アミン
実施例４４に記載の方法により、２ｇ（１１．４３ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロベンズアルデヒドを出発物質とし、それを２．４ｍｌ（２２．８６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させて、１．６３ｇの表題化合物を油状形態として得る。
ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２３２（Ｃ１１Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ ２３２．１５２）。
【０１４４】
ａ／２．）３−［１−（３，４−ジクロロベンジル）］（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］プロピオニトリル
実施例４４に記載の方法により、１．６３ｇ（７．０２ｍｍｏｌ）のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−メチルプロパン−２−アミンと０．９２ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）のアクリロニトリルとを反応させて、１．５ｇの表題化合物を油状形態として得る。
ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２８５（Ｃ１４Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２ ２８５．２１６）。
【０１４５】
ａ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）プロパン−１，３−ジアミン
０．９２ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）の３−［１−（３，４−ジクロロベンジル）］（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］プロピオニトリルを実施例４４に記載の方法により水素化し、０．８ｇの表題化合物を油状形態として得る。
ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２８９（Ｃ１４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２ ２８９．２４８）
【０１４６】
ｂ．）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（ｔｅｒｔ−ブチル）］アミノ］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド
実施例４４．に記載の手順により、０．３ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩及び０．２６ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）プロパン−１，３−ジアミンを出発物質として、４４０ｍｇの表題化合物を油状形態として得る。
ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝５６４（Ｃ２７Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓ ５６４．５７８）。
【０１４７】
（実施例４６）
公知の方法により、以下の組成の錠剤を調製する。
有効成分 ４０ｍｇ
ラクトース ３５ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ ２１ｍｇ
クロスポビドン ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【０１４８】
（実施例４７）
Ａ．）ヒト組み換え型ＣＣＲ３受容体（ｈｒ−ＣＣＲ３）結合アッセイ
一般式（Ｉ）の化合物のＣＣＲ３受容体拮抗薬効果を、エオタキシン結合試験で、ｈＣＣＲ３受容体発現組み換え型Ｋ５６２及びＲＢＬ２Ｈ３細胞について試験した。試験には、放射性ヨウ素１２５Ｉ−（２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）で標識したエオタキシンを用いた。
【０１４９】
アッセイにおいては、２０００００の細胞を０．１１ｎＭ１２５Ｉ−エオタキシンの存在下、温置：３７℃で６０分、で温置する。アッセイ緩衝液の組成：ＲＰＭＩ−ｌ６４０媒体（ＧＩＢＣＯ社製、ｐＨ７．６；８０ｍｇのＣＨＡＰＳ、５００ＢＳＡ（プロテアーゼ不含）、１００ｍｇゼラチン、３ｍｌの２５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ−ＲＰＭＩ（１００ｍｌ）溶液を含む）。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、原液をアッセイ緩衝液で希釈する。最終ＤＭＳＯ濃度は１％以下である。アッセイを、深ウェルプレート中で実施する。細胞を試験化合物と共に１５分間温置し、次に標識したエオタキシンを加える。非特異的結合を２００ｎＭ非ラベルエオタキシンの存在下で測定する。１時間の温置後、０．５Ｍ−ＮａＣｌ溶液を含む５００μｌの氷冷アッセイ緩衝液を加える。反応をプレート遠心分離機（ＪＵＡＮ社製）中の３６００ｇでの６分間の遠心分離により停止する。上澄み液をプレートを上下逆転位置に向けることにより注ぎだす。残留する小滴をティシュペーパーで拭き取った。可溶化のために、２００μｌの０．５Ｍ−ＮａＯＨ溶液をペレットに添加する。室温での１時間の可溶化の後、１５０μｌの可溶化された液の放射能をガンマカウンター（１４７０Ｗｉｚａｒｄ、Ｗａｌｌａｃ社製）で計数する。
【０１５０】
溶液の放射能は、細胞受容体の数との、結合１２５Ｉ−エオタキシンの量との、及び試験した拮抗薬の活性との直接比関係にある。
【０１５１】
特異的結合は、全結合数と非特異的結合数との差異として計算する。化合物の活性は、特異的結合と拮抗薬分子の存在下で測定した結合とから計算する。
【０１５２】
化合物の活性はＩＣ５０値で特徴付けられる。
【０１５３】
Ｂ．）ｈＣＣＲ３−ＲＢＬ細胞中及びｈＣＣＲ３ Ｋ５６２細胞中のＣａ２＋動員の調査
４００００細胞数／ウェル密度（ミクロプレートの１つのウェル中の細胞数）のＨＣＣＲ３−Ｋ５６２細胞及びｈＣＣＥ３−ＲＢＬ２Ｈ３細胞を２４時間培養する。細胞を洗浄し、カルシウム指示薬染料（カルシウムプラスアッセイキット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）を負荷する。負荷を行いながら、細胞を染料の存在下で６０分間温置する。染料は蛍光カルシウム指示薬であり、細胞内カルシウム濃度を敏感に指示する。細胞内カルシウム濃度はサンプルの蛍光信号と直接比関係にある。実験を、ＢＭＧ ＮＯＶＯＳＴＡＲ装置内で励起波長及び発光波長で行う。
【０１５４】
実験に用いる選択的作用薬は、
エオタキシン
エオタキシン−２
エオタキシン−３
ＲＡＮＴＥＳ
である。
【０１５５】
選択的作用薬を添加した後は細胞内カルシウム濃度が著しく増加し、それは蛍光信号の助けによりモニターされ得る。実験においては、最大獲得可能信号に対して７５％のカルシウム信号を発生する作用薬濃度を用いる。
【０１５６】
拮抗薬を、作用薬処理の１５分前に加える。
【０１５７】
蛍光信号の変化を３０秒間モニターし、この間に過程が生じる。
【０１５８】
作用薬添加後の最大信号の強度を、同じ作用薬添加後に得られるカルシウム信号と、しかしながら阻害薬の存在下で比較する。
【０１５９】
化合物の活性はＩＣ５０値で特徴付けられる。
【０１６０】
試験Ａ及びＢに基づき、一般式（Ｉ）の化合物は生物学的活性であることが判明した。最も強力な化合物は請求項２に記載の一般式（Ｉ）の化合物であり、これらは請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物のより狭い範囲の群を形成する。それらのＩＣ５０値は０．５ｎＭから５００ｎＭの範囲内である。これらの化合物の内、特に好ましい分子は０．５ｎＭと１５ｎＭとの間のＩＣ５０値を有する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
（Ａｒ１は、ハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｘ及びＹは独立して、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味し、
Ｚは、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている原子価結合又は直鎖のＣ２−４アルキレン基又は直鎖のＣ２−４アルケニレン基を意味し、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味し、
Ａｒ２は、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、１つ又は２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により置換されているアミノ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、フェニル基、チエニル基又はフリル基；
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、フェニル基（この基は、１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子又はベンジルオキシ基により場合により置換されている。）、オキソ基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基（これらの式中、Ｒ１０及びＲ１１は独立して水素原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基を意味し、又はＲ１０及びＲ１１は窒素原子と一緒になって一般式（ａ）
【化２】
（Ｒ１２及びＲ１３は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を表し、
Ａは、メチレン基、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ１４基（式中、Ｒ１４は、水素原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はベンジル基を表す。）を表し、
ｑは０、１、２、３を表し、
ｒは１、２を表し、
ｏは０、１を表し、
ｓは０、１を表す。）
の基を形成する。）からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は２つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
ベンゼン環が、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、ヒドロキシル基、スルホニル基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基、−ＳＯ２Ｒ１０Ｒ１１基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により更に置換され得る、上記の５員の又は６員の複素環のベンゼン類似体；又は
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されており、１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素芳香族環と縮合されている、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
を表す。）
の化合物並びにこれらの塩、溶媒和物及び異性体及びこれらの塩及び溶媒和物。
【請求項２】
Ａｒ１が、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｘ及びＹが独立して、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖のＣ１−４アルキレン基を意味し、
Ｚが、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖のＣ２−４アルキレン基又はＣ２−４アルケニレン基を意味し、
Ｒ１及びＲ２が独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味し、
Ａｒ２が、フェニル基；
１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
ベンゼン環が、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、アミノ基、１つ以上の同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により置換されているアミノ基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により更に置換され得る、上記の５員又は６員の複素環のベンゼン類似体；又は
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基（これらの式中、Ｒ１０及びＲ１１の意味は、請求項１で定義したとおりである。）からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されており、１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素芳香族環と縮合されている、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員の複素環；
を表す、
一般式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物並びにこれらの塩、溶媒和物及び異性体及びこれらの塩及び溶媒和物。
【請求項３】
３−（ベンゾチアゾール−２−イル）１−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イル）プロパンアミド；
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ジメチルアミノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ジメチルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−イソプロピルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（イソプロピル）］アミノ］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（ｔｅｒｔ−ブチル）］アミノ］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
並びにこれらの塩、溶媒和物及び異性体及びこれらの塩及び溶媒和物である請求項１から２に記載の化合物。
【請求項４】
ａ．）一般式（ＩＩＩ）
【化３】
（Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２の意味は、請求項１で定義したとおりである。）のジアミノ化合物を、一般式（ＩＩ）
【化４】
（Ａｒ２及びＺの意味は、請求項１で定義したとおりであり、Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシル基、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）−基又は−ＯＣＯ−Ｚ−Ａｒ２−基（Ａｒ２及びＺの意味は請求項１で定義したとおりである。）を表す。）のカルボン酸誘導体と反応させること、又は
ｂ．）一般式（ＶＩ）
【化５】
（Ａｒ１、Ｘ及びＲ１の意味は請求項１で定義したとおりである。）のアミノ化合物を一般式（ＸＶＩＩ）
【化６】
（Ｙ、Ｒ２、Ａｒ２及びＺの意味は請求項１で定義したとおりである。）のハロゲン化合物と反応させること、及び
望むならばその結果得られた一般式（Ｉ）の化合物の置換基を公知の方法を用いて互いに変換する及び／又は得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩若しくは溶媒和物に変換する又はその塩若しくは溶媒和物から遊離させる及び／又はその光学活性異性体に変換する、又は光学活性異性体をラセミ体化合物に変換する及び望むならば構造異性体をその各々から分離すること、
を特徴とする、一般式（Ｉ）（Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は、請求項１にて定義したとおりの意味を有する。）の化合物の調製方法。
【請求項５】
一般式（ＩＩ）の化合物として適切なカルボン酸塩化物を用いることを特徴とする、請求項４のａ．）に記載の方法。
【請求項６】
反応が、有機塩基の存在下で実施されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
一般式（ＩＩ）の化合物としての適切なカルボン酸を一般式（ＩＩＩ）のアミンと、活性化剤の存在下で反応させることを特徴とする、請求項４のａ．）に記載の方法。
【請求項８】
活性化剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩化ピバリル、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
一般式（Ｉ）（Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は請求項１で定義したとおりの意味を有する。）の化合物の１つ以上及び／又はこれらの塩、溶媒和物又は異性体及びこれらの塩又は溶媒和物、及び医薬品工業界で用いられる１つ以上の賦形剤を含むことを特徴とする、医薬製剤。
【請求項１０】
有効成分として請求項３に記載の化合物の１つ以上を含むことを特徴とする、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
ＣＣＲ３受容体が疾患の発症に関与するような症状を治療するための医薬の調製のための、一般式（Ｉ）（Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は請求項１で定義したとおりの意味を有する。）の化合物、これらの塩、溶媒和物及び異性体及びこれらの塩及び溶媒和物の使用。
【請求項１２】
喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患から選択される症状を治療するための医薬を調製するための、一般式（Ｉ）（式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は請求項１で定義したとおりの意味を有する。）の化合物、これらの塩、溶媒和物及び異性体及びこれらの塩及び溶媒和物の、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
受容体ＣＣＲ３が関与するような疾患が発症している患者における治療又は予防の方法であり、前記患者に請求項１に記載の化合物の薬学的有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
一般式（ＩＩ）の化合物のより狭い群を形成する一般式（ＩＩａ）
【化７】
（Ａｒ２’は、１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基（Ｒ１０及びＲ１１の意味は請求項１で定義したとおりである。）により場合により置換されている１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン基又はチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン基を表し；
Ｚは、１，３−プロピレン基を表し；及び
Ｗは、請求項４で定義したとおりを意味する。）
の化合物。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
（Ａｒ１は、ハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｘ及びＹは独立して、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味し、
Ｚは、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている原子価結合又は直鎖のＣ２−４アルキレン基又は直鎖のＣ２−４アルケニレン基を意味し、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味し、
Ａｒ２は、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、１つ又は２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により置換されているアミノ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、フェニル基、チエニル基又はフリル基；
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、フェニル基（この基は、１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子又はベンジルオキシ基により場合により置換されている。）、オキソ基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基（これらの式中、Ｒ１０及びＲ１１は独立して水素原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基を意味し、又はＲ１０及びＲ１１は窒素原子と一緒になって一般式（ａ）
【化２】
（Ｒ１２及びＲ１３は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を表し、
Ａは、メチレン基、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ１４基（式中、Ｒ１４は、水素原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はベンジル基を表す。）を表し、
ｑは０、１、２、３を表し、
ｒは１、２を表し、
ｏは０、１を表し、
ｓは０、１を表す。）
の基を形成する。）からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は２つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
ベンゼン環が、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、ヒドロキシル基、スルホニル基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基、−ＳＯ２Ｒ１０Ｒ１１基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により更に置換され得る、上記の５員の又は６員の複素環のベンゼン類似体；又は
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されており、１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素芳香族環と縮合されている、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
を表す。）
の化合物並びにこれらの塩、溶媒和物及び異性体及びこれらの塩及び溶媒和物。
【請求項２】
Ａｒ１が、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｘ及びＹが独立して、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖のＣ１−４アルキレン基を意味し、
Ｚが、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖のＣ２−４アルキレン基又はＣ２−４アルケニレン基を意味し、
Ｒ１及びＲ２が独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味し、
Ａｒ２が、フェニル基；
１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
ベンゼン環が、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、アミノ基、１つ以上の同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により置換されているアミノ基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により更に置換され得る、上記の５員又は６員の複素環のベンゼン類似体；又は
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基、−ＮＲ１０Ｒ１１基（これらの式中、Ｒ１０及びＲ１１の意味は、請求項１で定義したとおりである。）からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されており、１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素芳香族環と縮合されている、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員の複素環；
を表す、
一般式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物並びにこれらの塩、溶媒和物及び異性体及びこれらの塩及び溶媒和物。
【請求項３】
３−（ベンゾチアゾール−２−イル）１−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（６−メチルベンゾチアゾール−２−イル）−プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イル）プロパンアミド；
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ジメチルアミノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ジメチルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−イソプロピルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−メチルアミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（イソプロピル）］アミノ］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（ｔｅｒｔ−ブチル）］アミノ］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
並びにこれらの塩、溶媒和物及び異性体及びこれらの塩及び溶媒和物である請求項１から２に記載の化合物。
【請求項４】
ａ．）一般式（ＩＩＩ）
【化３】
（Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２の意味は、請求項１で定義したとおりである。）のジアミノ化合物を、一般式（ＩＩ）
【化４】
（Ａｒ２及びＺの意味は、請求項１で定義したとおりであり、Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシル基、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）−基又は−ＯＣＯ−Ｚ−Ａｒ２−基（Ａｒ２及びＺの意味は請求項１で定義したとおりである。）を表す。）のカルボン酸誘導体と反応させること、又は
ｂ．）一般式（ＶＩ）
【化５】
（Ａｒ１、Ｘ及びＲ１の意味は請求項１で定義したとおりである。）のアミノ化合物を一般式（ＸＶＩＩ）
【化６】
（Ｙ、Ｒ２、Ａｒ２及びＺの意味は請求項１で定義したとおりである。）のハロゲン化合物と反応させること、及び
望むならばその結果得られた一般式（Ｉ）の化合物の置換基を公知の方法を用いて互いに変換する及び／又は得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩若しくは溶媒和物に変換する又はその塩若しくは溶媒和物から遊離させる及び／又はその光学活性異性体に変換する、又は光学活性異性体をラセミ体化合物に変換する及び望むならば構造異性体をその各々から分離すること、
を特徴とする、一般式（Ｉ）（Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は、請求項１にて定義したとおりの意味を有する。）の化合物の調製方法。
【請求項５】
一般式（ＩＩ）の化合物として適切なカルボン酸塩化物を用いることを特徴とする、請求項４のａ．）に記載の方法。
【請求項６】
反応が、有機塩基の存在下で実施されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
一般式（ＩＩ）の化合物としての適切なカルボン酸を一般式（ＩＩＩ）のアミンと、活性化剤の存在下で反応させることを特徴とする、請求項４のａ．）に記載の方法。
【請求項８】
活性化剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩化ピバリル、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
一般式（Ｉ）（Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は請求項１で定義したとおりの意味を有する。）の化合物の１つ以上及び／又はこれらの塩、溶媒和物又は異性体及びこれらの塩又は溶媒和物、及び医薬品工業界で用いられる１つ以上の賦形剤を含むことを特徴とする、医薬製剤。
【請求項１０】
有効成分として請求項３に記載の化合物の１つ以上を含むことを特徴とする、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
ＣＣＲ３受容体が疾患の発症に関与するような症状を治療するための医薬の調製のための、一般式（Ｉ）（Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は請求項１で定義したとおりの意味を有する。）の化合物、これらの塩、溶媒和物及び異性体及びこれらの塩及び溶媒和物の使用。
【請求項１２】
喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患から選択される症状を治療するための医薬を調製するための、一般式（Ｉ）（式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は請求項１で定義したとおりの意味を有する。）の化合物、これらの塩、溶媒和物及び異性体及びこれらの塩及び溶媒和物の、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
受容体ＣＣＲ３が関与するような疾患が発症している患者における治療又は予防の方法であり、前記患者に請求項１に記載の化合物の薬学的有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
一般式（ＩＩ）の化合物のより狭い群を形成する一般式（ＩＩａ）
【化７】
（Ａｒ２’は、１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１基（Ｒ１０及びＲ１１の意味は請求項１で定義したとおりである。）により場合により置換されている１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン基又はチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン基を表し；
Ｚは、１，３−プロピレン基を表し；及び
Ｗは、請求項４で定義したとおりを意味する。）
の化合物。
【公表番号】特表２００９−５０８９２９（Ｐ２００９−５０８９２９Ａ）
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３１７９８（Ｐ２００８−５３１７９８）
【出願日】平成１８年９月１９日（２００６．９．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＨＵ２００６／００００７８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３４２５２
【国際公開日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月１９日（２００６．９．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＨＵ２００６／００００７８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３４２５２
【国際公開日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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