説明

PPAR活性を変調する化合物及び製造法

【課題】単独で又は組み合わせて使用することが可能である、新規抗脂血症及び抗糖尿病剤の提供。
【解決手段】PPAR活性を改変する化合物に関する。本発明はまた、該化合物の医薬として受容可能な塩、該化合物又はその塩を含んでなる医薬として受容可能な組成物、そして哺乳動物における異脂肪血症、高コレステロール血症、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化、高トリグリセリド血症又は高インスリン血症を治療する又は予防するための治療剤としてそれらを使用する方法にも関する。本発明はまた、開示された化合物を作製するための方法にも関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】

を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又は該プロドラッグの医薬として受容可能な塩であって、式中:
及びXは各々独立して、非存在、O、S、NR、−CH−CH−、−CH=CH−又は−C≡C−であり;
Ar及びArは各々独立して、非存在、又は未置換又は置換アリール又はヘテロアリールであり、
--V-- は非存在であるか;又は存在する場合、--V-- は、置換されている又は置換されていない、飽和又は不飽和炭化水素鎖であり、ここにおいて前記鎖は、--V-- 、Ar、X、(CH)及びArは一緒になって5〜8員環を形成するように、1〜4原子を有しており;
Tは、3〜6原子を有する、飽和又は不飽和の置換又は未置換炭化水素鎖又は炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここにおいて1位の炭素原子は2位の炭素原子へ連結されて、5〜8員環を形成し、ここにおいてX−(C(−COH)R)は、前記環の置換的に利用可能な位置へ結合されており;
は非存在、O、S又はNRであり;
、R及びRは独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O(CH)CF、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF、S(O)アルキル、S(O)アリール、−(CH)OR、−(CH)NR、COR、−CONR、−CO、NRであるか、又はR及びRは共に連結されて、置換又は未置換の飽和又は不飽和シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、SOアリール、SOアルキル又はアリールであり;
及びRは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、SOアルキルアリール又はSOアリールであるか、又は共に連結されて、0〜3のヘテロ原子を有する4〜7員環を形成し;
及びRは独立してH、低級アルキル、ハロであるか、又はR及びRは一緒になって、ヘテロ原子を含有してもよい3−6員の炭化水素環を形成し;
mは0〜5の整数であり;
nは0〜5の整数であり;
pは0〜2の整数であり;
qは0〜10の整数であり;そして
rは0〜10の整数である、
化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又は該プロドラッグの医薬として受容可能な塩。
【請求項2】
式(II)
【化2】

を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩であって、式中:
はO、C=O、S、CHOR11(式中、R11は低級アルキル、アリール、アシル、−SOアルキル又は−SOアリールである)、非存在又はNRであり;R、R及びRは独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O(CH)CF、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF、S(O)アルキル、S(O)アリール、−(CH)OR、−(CH)NR、COR、−CONR、−CO又は−NRであるか、又はR及びRは共に連結されて、置換又は未置換の飽和又は不飽和シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;
は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、SOアリール、SOアルキル又はアリールであり;
及びRは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、SOアルキルアリール又はSOアリールであるか、又は共に連結されて、0〜3のヘテロ原子を有する4〜7員環を形成し;
及びRは独立してH、低級アルキル、ハロであるか、又はR及びRは一緒になって、ヘテロ原子を含有してもよい3−6員の炭化水素環を形成し;
及びXは各々独立して、非存在、O、S、NR、−CH−CH−、−CH=CH−又は−C≡C−であり;Xは非存在、O、S又はNRであり;
Ar及びArは各々独立して、非存在、又は未置換又は置換アリール又はヘテロアリールであり、
--V-- は非存在であり;又は存在する場合、--V-- は、置換されている又は置換されていない、飽和又は不飽和炭化水素鎖であり、ここにおいて該鎖は、--V-- 、Ar、X、(CH)及びArが一緒になって5〜8員環を形成するように、1〜4原子を有しており;
nは0〜5の整数であり;qは0〜10の整数であり;そして、rは0〜10の整数である、
化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩。
【請求項3】
請求項1の化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩;又は請求項2の化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩;及び医薬として受容可能な坦体、希釈剤又はビヒクルを含んでなる医薬組成物。
【請求項4】
哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症を治療、予防又は制御する方法であって、有効量の、請求項1の化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩;又は請求項2の化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物へ投与することを含んでなる方法。
【請求項5】
式(IA)
【化3】

を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩であって、式中:
ZはS、O又はNRであり;Ar及びArは各々独立して、非存在、又は未置換又は置換アリール又はヘテロアリールであり、
--V-- は非存在であり;又は存在する場合、--V-- は、置換されている又は置換されていない、飽和又は不飽和炭化水素鎖であり、ここにおいて前記鎖は、--V-- 、Ar、X、(CH)及びArが一緒になって5〜8員環を形成するように、1〜4原子を有しており;
及びXは各々独立して、非存在、O、S、NR、−CH−CH−、−CH=CH−又は−C≡C−であり;Xは非存在、O、S又はNRであり;Rは独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O(CH)CF、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF、S(O)アルキル、S(O)アリール、−(CH)OR、−(CH)NR、COR、−CONR、−CO又はNRであり;
は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、SOアリール、SOアルキル又はアリールであり;
及びRは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、SOアルキルアリール又はSOアリールであるか、又は共に連結されて、0〜3のヘテロ原子を有する4〜7員環を形成し;
及びRは独立してH、低級アルキル、ハロであるか、又はR及びRは一緒になって、ヘテロ原子を含有してもよい3−6員の炭化水素環を形成し;
nは0〜5の整数であり;
qは0〜10の整数であり;そして
rは0〜10の整数である、
化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩。
【請求項6】
{6−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンジルオキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸;{6−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸;{6−[3−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンジルオキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸;{6−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−イルメトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸;{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸;及びその医薬として受容可能な塩、から成る群より選択される化合物。
【請求項7】
式(III)
【化4】

を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩であって、式中:
Ar及びArは各々独立して、非存在、又は未置換又は置換アリール又はヘテロアリールであり、
--V-- は非存在であり;又は存在する場合、--V-- は、置換されている又は置換されていない、飽和又は不飽和炭化水素鎖であり、ここにおいて前記鎖は、--V-- 、Ar、X、(CH)及びArが一緒になって5〜8員環を形成するように、1〜4原子を有しており;
及びXは各々独立して、非存在、O、S、NR、−CH−CH−、−CH=CH−又は−C≡C−であり;Xは非存在、O、S又はNRであり;R及びRは独立してH、低級アルキル、ハロであるか、又はR及びRは一緒になって、ヘテロ原子を含有してもよい3〜6員の炭化水素環を形成し;
nは0〜5の整数であり;
qは0〜10の整数であり;そして
rは0〜10の整数である、
化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩。
【請求項8】
3−{1−[3−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンジル]−1H−インドール−3−イル}−プロピオン酸;3−{1−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンジル]−1H−インドール−3−イル}−プロピオン酸;3−[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸;{1−[3−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンジル]−1H−インドール−3−イル}−酢酸、及びその医薬として受容可能な塩、から成る群より選択される化合物。
【請求項9】
式(IV)
【化5】

を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩であって、式中:
Ar及びArは各々独立して、非存在、又は未置換又は置換アリール又はヘテロアリールであり、
--V-- は非存在であり;又は存在する場合、--V-- は、置換されている又は置換されていない、飽和又は不飽和炭化水素鎖であり、ここにおいて該鎖は、--V-- 、Ar、X、(CH)及びArが一緒になって5〜8員環を形成するように、1〜4原子を有しており;
及びXは各々独立して、非存在、O、S、NR、−CH−CH−、−CH=CH−又は−C≡C−であり;Xは非存在、O、S又はNRであり;R及びRは独立してH、低級アルキル、ハロであるか、又はR及びRは一緒になって、ヘテロ原子を含有してもよい3〜6員の炭化水素環を形成し;
nは0〜5の整数であり;
qは0〜10の整数であり;そして
rは0〜10の整数である、
化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩。
【請求項10】
[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−酢酸、[1−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−1H−インドール−4−イルオキシ]−酢酸;及びその医薬として受容可能な塩、から成る群より選択される化合物。
【請求項11】
[6−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルメチルスルファニル)−クロマン−2−イル]−酢酸;{6−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメチルスルファニル]−クロマン−2−イル]−酢酸;{6−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−4−イルメトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸;及びその医薬として受容可能な塩、から成る群より選択される化合物。
【請求項12】
式(IIA)
【化6】

を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩であって、式中:
及びXは各々独立して、O、C=O、S、CHOR11、非存在又はNRであり;R、R、R及びRは独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O(CH)CF、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF、S(O)アルキル、S(O)アリール、−(CH)OR、−(CH)NR、−COR、−COH、−CO又は−NRであるか、又はR及びRは共に連結されて、置換又は未置換の飽和又は不飽和シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し;R11は低級アルキル、アリール、アシル、−SOアルキル、−SOアリール、非存在又はNRであり;X及びXは各々独立して、非存在、O、S、NR、−CH−CH−、−CH=CH−又は−C≡C−であり;Ar及びArは各々独立して、非存在、又は未置換又は置換アリール又はヘテロアリールであり;
は非存在、O、S又はNRであり;
は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、SOアリール、SOアルキル又はアリールであり;
及びRは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、SOアルキルアリール又はSOアリールであるか、又は共に連結されて、0〜3のヘテロ原子を有する4〜7員環を形成し;
及びRは独立してH、低級アルキル、ハロであるか、又はR及びRは一緒になって、ヘテロ原子を含有してもよい3〜6員の炭化水素環を形成し;
mは0〜5の整数であり;
nは0〜5の整数であり;
pは0〜2の整数であり;
qは0〜10の整数であり;そして
rは0〜10の整数である、
化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩。
【請求項13】
式(IIB)
【化7】

を有する請求項5の化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩であって、式中:
ZはNR、S又はOであり;、Rは独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−O(CH)CF、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−OH、−SH、−CF、S(O)アルキル、S(O)アリール、−(CH)OR、−(CH)NR、COR、−CONR、−CO又はNRであり;
は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、SOアリール、SOアルキル又はアリールであり;
及びRは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、SOアルキルアリール又はSOアリールであるか、又は共に連結されて、0〜3のヘテロ原子を有する4〜7員環を形成し;
及びXは各々独立して、非存在、O、S、NR、−CH−CH−、−CH=CH−又は−C≡C−であり;
Ar及びArは各々独立して、非存在、又は未置換又は置換アリール又はヘテロアリールであり、
--V-- は非存在であり;又は存在する場合、--V-- は、置換されている又は置換されていない、飽和又は不飽和炭化水素鎖であり、ここにおいて前記鎖は、--V-- 、Ar、X、(CH)及びArが一緒になって5〜8員環を形成するように、1〜4原子を有しており;
qは0〜10の整数であり;そして
rは0〜10の整数である、
化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩。
【請求項14】
{6−[5−(4−メトキシメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸;
{6−[5−(3−メトキシメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸;
{6−[5−(4−メタンスルホニルオキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸;
{6−[5−(3−メタンスルホニルオキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸;
{6−[5−(4−メトキシメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−4−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸;
{6−[5−(3−メトキシメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−4−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸;
{6−[5−(4−メタンスルホニルオキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−4−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸;
{6−[5−(3−メタンスルホニルオキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−4−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸;
{5−メトキシ−6−[5−(4−メトキシメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸;
{5−メトキシ−6−[5−(3−メトキシメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸;
{6−[5−(4−メタンスルホニルオキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−5−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸;
{6−[5−(3−メタンスルホニルオキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−5−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル}−酢酸;
{6−[5−(4−メトキシメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸;
{6−[5−(3−メトキシメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸;
{6−[5−(4−メタンスルホニルオキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸;
{6−[5−(3−メタンスルホニルオキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸;
{6−[5−(4−メトキシメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−4−メチル−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸;
{6−[5−(3−メトキシメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−4−メチル−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸;
{6−[5−(4−メタンスルホニルオキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−4−メチル−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸;
{6−[5−(3−メタンスルホニルオキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−4−メチル−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸;
{5−メトキシ−6−[5−(4−メトキシメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸;
{5−メトキシ−6−[5−(3−メトキシメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸;
{6−[5−(4−メタンスルホニルオキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−5−メトキシ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸;
{6−[5−(3−メタンスルホニルオキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−5−メトキシ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸;
{7−[5−(4−メトキシメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−インダン−4−イルオキシ}−酢酸;
{7−[5−(3−メトキシメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−インダン−4−イルオキシ}−酢酸;
{7−[5−(4−メタンスルホニルオキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−インダン−4−イルオキシ}−酢酸;
{7−[5−(3−メタンスルホニルオキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−インダン−4−イルオキシ}−酢酸;
{4−[5−(4−メトキシメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−フェノキシ}−酢酸;
{4−[5−(3−メトキシメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−フェノキシ}−酢酸;
{4−[5−(4−メタンスルホニルオキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−フェノキシ}−酢酸;及び
{4−[5−(3−メタンスルホニルオキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−フェノキシ}−酢酸;及びそのその医薬として受容可能な塩、から成る群より選択される化合物。

【公表番号】特表2006−524220(P2006−524220A)
【公表日】平成18年10月26日(2006.10.26)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−506486(P2006−506486)
【出願日】平成16年4月5日(2004.4.5)
【国際出願番号】PCT/IB2004/001178
【国際公開番号】WO2004/091604
【国際公開日】平成16年10月28日(2004.10.28)
【出願人】(503181266)ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー (167)
【Fターム(参考)】