Ｒｈｏキナーゼインヒビターとしてのベンゾイミダゾールおよびアナログ
Ｒｈｏキナーゼインヒビターとして有用な、式ＩＡまたはＩＢ：
による化合物、およびその任意の互変異性体、塩、立体異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、薬学的組成物、処置方法、および合成方法が提供され、式ＩＡおよびＩＢにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒ１は、本明細書中で定義されるとおりである。種々の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および第二の医薬を含有する薬学的組み合わせを提供する。
による化合物、およびその任意の互変異性体、塩、立体異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、薬学的組成物、処置方法、および合成方法が提供され、式ＩＡおよびＩＢにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒ１は、本明細書中で定義されるとおりである。種々の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および第二の医薬を含有する薬学的組み合わせを提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡまたはＩＢ：
【化４５０】
の化合物、あるいはその任意の互変異性体、塩、立体異性体、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグであって、式ＩＡおよびＩＢにおいて：
Ａは、ＣＲ２またはＮであり；
Ｂは、ＣＲ２またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ２またはＮであり；
Ａｒ１は、必要に応じて置換された、５員もしくは６員の単環式複素環、または８員、９員、もしくは１０員の縮合二環式複素環であり、該複素環の環原子は、炭素原子、および１個、２個、３個、または４個の窒素原子であり、ここで任意の置換基は、各存在において独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＯＲ３；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＲ３２、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；および（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキルからなる群より選択され；
Ｅは、
（ａ）
【化４５１】
であって、
ｎは、０〜２であり；
Ｇは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、またはＣＨＮＨＲ５であり；
Ｊは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、ＣＮＨＲ５、またはＣＨＮＨＲ５であり；そして
破線は、二重結合が存在するかまたは存在しないことを示し、ただし、ＪがＯ、Ｓ、ＮＲ５、またはＣＨＮＲ５である場合、該二重結合は存在せず、そしてＪがＣＨまたはＣＮＨＲ５である場合、該二重結合は存在するもの；
（ｂ）
【化４５２】
であって、ＱがＮＨまたはＯであるもの；
（ｃ）
【化４５３】
（ｄ）
【化４５４】
であって、
ａが２でありｂが０であるもの；または
ａが１でありｂが１であるもの；
（ｅ）
【化４５５】
であって、
Ｌは、ＮＲ５、またはＣＨＮＨＲ５であり；
ｃは、０、１、または２であり；
ｄは、１、２、３、４、または５であり；
ただし、ｃとｄとの合計が３、４、または５であるもの；
（ｆ）
【化４５６】
であって、
Ｌは、ＮＲ５、またはＣＨＮＨＲ５であり；
ｅは、０または１であり；
ｆは、１または２であり；
ただし、ｅとｆとの合計が２または３であるもの；および
（ｇ）
【化４５７】
であって、
ｍは、０〜２であり；
Ｇは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、またはＣＨＮＨＲ５であるもの；
からなる群より選択され、ここで波線は、結合点を表し、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ３２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ３、ヘテロシクリル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリルであり；
Ａｒ２は、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、Ｒａから選択される１つ以上の置換基で置換されたアリール、またはＲａから選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３２；−ＯＲ３；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＮＲ３２；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３；−ＳＲ３；−Ｓ（Ｏ）Ｒ３；−ＳＯ２Ｒ３；−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＳＯ２ＮＲ３２；フェニル；ピリジル；１Ｈ−ピラゾリル；３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾリル；または（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒ２は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３２；−ＯＲ３；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＮＲ３２；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３；−ＳＲ３；−Ｓ（Ｏ）Ｒ３；−ＳＯ２Ｒ３；−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＳＯ２ＮＲ３２；または（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒ３は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ３）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ７）−ヘテロシクリル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−アリール、ヘテロアリール、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０個〜３個のＪで置換されており；ここで−ＮＲ３２部分において窒素原子に結合している２つのＲ３基は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｅ−または−（ＣＨ２）ｆＭ（ＣＨ２）２−であり得；ここでｅは、４、５、または６であり；各ｆは、２または３であり；そしてＭは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３２；−ＯＲ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ３；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＮＲ３２；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＮＲ３（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ３２；−ＮＲ３（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ３；−ＮＲ３（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ａｒ２；−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３；−ＳＲ３；−Ｓ（Ｏ）Ｒ３；−ＳＯ２Ｒ３；−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＳＯ２ＮＲ３２；（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル；ピラゾリル；トリアゾリル；およびテトラゾリルからなる群より独立して選択されるか；または２つのＲ４基が一緒になって、縮合したシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、または−（Ｃ１〜Ｃ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であり；
Ｒ６は、Ａｒ２または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ａｒ２であり；
Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
化合物。
【請求項２】
ＡとＢとの両方がＣＲ２であり、そしてＤがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡおよびＢのうちの一方がＮであり、ＡおよびＢのうちの一方がＣＲ２であり、そしてＤがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＢがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が、必要に応じて置換されたピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルおよび１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニルからなる群より選択される、必要に応じて置換された複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１が、必要に応じて置換された４−ピリジル、ピリミジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルおよび１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルからなる群より選択される、必要に応じて置換された複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＯＲ３；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＲ３２、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；または（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキルで置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｅが：
【化４５８】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＧがＯである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＪがＣＨ２、Ｏ、またはＣＨＮＨＲ５であり、そして前記二重結合が存在しない、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＪがＯであり、そして前記二重結合が存在しない、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇが、ＣＨ２、Ｏ、またはＣＨＮＨＲ５である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ＪがＣＨまたはＣＮＨＲ５であり、そして前記二重結合が存在する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
ＧがＯまたはＣＨ２である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＧがＮＲ５である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ａｒ２である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｅが：
【化４５９】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７が水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒ２が非置換フェニルまたは置換フェニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６がＣＨ２Ａｒ２である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａｒ２が非置換フェニルまたは置換フェニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｅが：
【化４６０】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
各Ｒ４が水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｅが：
【化４６１】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
各Ｒ４が独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３２；−ＯＲ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ３；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＮＲ３２；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＮＲ３（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ３２；−ＮＲ３（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ３；−ＮＲ３（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ａｒ２；−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３；−ＳＲ３；−Ｓ（Ｏ）Ｒ３；−ＳＯ２Ｒ３；−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＳＯ２ＮＲ３２；（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル；または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｅが：
【化４６２】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
各Ｒ４が独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３２；−ＯＲ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ３；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＮＲ３２；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＮＲ３（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ３２；−ＮＲ３（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ３；−ＮＲ３（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ａｒ２；−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３；−ＳＲ３；−Ｓ（Ｏ）Ｒ３；−ＳＯ２Ｒ３；−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＳＯ２ＮＲ３２；（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル；または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｅが：
【化４６３】
であり、ここで
Ｌは、ＮＲ５、またはＣＨＮＨＲ５であり；
ｃは、０、１、または２であり；
ｄは、１、２、３、４、または５であり；
ただし、ｃとｄとの合計は３、４、または５である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｌが、ＮＲ５およびＣＨＮＨＲ５からなる群より選択され、そしてＲ５が水素である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｅが：
【化４６４】
であり、ここで
Ｌは、ＮＲ５、またはＣＨＮＨＲ５であり；
ｅは、０または１であり；
ｆは、１または２であり；
ただし、ｅとｆとの合計は２または３である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｅが：
【化４６５】
であり、ここで
ｍは、０〜２であり；そして
Ｇは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、またはＣＨＮＨＲ５である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
式Ｉ−１：
【化４６６】
を有する請求項１の化合物、またはその塩であって、式Ｉ−１において：
Ａは、ＣＲ２およびＮからなる群より選択され；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり；そして
ｎは、０〜２である
化合物。
【請求項３７】
式Ｉ−２：
【化４６７】
を有する請求項１の化合物、またはその塩であって、式Ｉ−２において：
Ａは、ＣＲ２およびＮからなる群より選択され；
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり；そして
ｎは、０〜２である、
化合物。
【請求項３８】
【化４６８】
【化４６９】
【化４７０】
【化４７１】
【化４７２】
【化４７３】
【化４７４】
【化４７５】
【化４７６】
【化４７７】
【化４７８】
【化４７９】
【化４８０】
【化４８１】
【化４８２】
【化４８３】
【化４８４】
【化４８５】
【化４８６】
【化４８７】
【化４８８】
【化４８９】
【化４９０】
【化４９１】
【化４９２】
【化４９３】
【化４９４】
【化４９５】
【化４９６】
【化４９７】
あるいはその任意の互変異性体、塩、立体異性体、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項４０】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物および有効量の第二の医薬を含有する、薬学的組み合わせ。
【請求項４１】
前記第二の医薬が、抗増殖剤、抗緑内障剤、抗高血圧症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗多発性硬化症剤、抗アンギナ剤、抗勃起不全剤、抗脳卒中剤、または抗喘息剤、またはその任意の組み合わせを含有する、請求項４０に記載の組み合わせ。
【請求項４２】
前記抗増殖剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼインヒビター、モノクローナル抗体、キナーゼインヒビター、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、ロイコボリン、５−フルオロウラシル、エロキサチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アバスチン、またはメシル酸イマチニブを含有する、請求項４１に記載の組み合わせ。
【請求項４３】
前記抗緑内障剤が、βレセプター遮断薬、プロスタグランジン、α−アドレナリン作用性アゴニスト、副交感神経様作用薬（コリン作用アゴニスト）、またはカルボニックアンヒドラーゼインヒビターを含有する、請求項４１に記載の組み合わせ。
【請求項４４】
前記抗高血圧症剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、レニンインヒビター、またはアンギオテンシンレセプターアンタゴニストを含有する、請求項４１に記載の組み合わせ。
【請求項４５】
前記抗アテローム性動脈硬化症剤が、３−ＨＭＧ−ｃｏＡ−レダクターゼインヒビター、スタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、またはビトリンを含有する、請求項４１に記載の組み合わせ。
【請求項４６】
前記抗多発性硬化症剤が、β−インターフェロン、タイサブリ、またはグラチリマーアセテートを含有する、請求項４１に記載の組み合わせ。
【請求項４７】
前記抗アンギナ剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ニトログリセリン、イソソルビドモノニトレート、ニコランジル、またはラノラジンを含有する、請求項４１に記載の組み合わせ。
【請求項４８】
前記抗勃起不全剤が、ホスホジエステラーゼ−５インヒビターを含有する、請求項４１に記載の組み合わせ。
【請求項４９】
前記抗脳卒中剤が、組織プラスミノゲンアクチベーターを含有する、請求項４１に記載の組み合わせ。
【請求項５０】
前記抗喘息剤が、気管支拡張薬、吸入用コルチコステロイド、ロイコトリエン遮断薬、クロモリン、ネドロクロミル、またはテオフィリンを含有する、請求項４１に記載の組み合わせ。
【請求項５１】
請求項４０に記載の組み合わせおよび適切な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項５２】
悪状態の処置を必要とする患者において悪状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物を、有利な効果を該患者に提供するために充分な投与頻度および持続時間で該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５３】
前記悪状態が、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が、医学的に必要とされている、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
患者における悪状態を処置する方法であって、該患者に、請求項４０に記載の薬学的組み合わせを、治療有効量で、有利な効果を該患者に提供するために充分な投与頻度および持続時間で投与する工程を包含する、方法。
【請求項５６】
前記悪状態が、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が、医学的に必要とされている、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
有効量のさらなる医薬の投与をさらに包含する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
前記さらなる医薬が、抗増殖剤、抗緑内障剤、抗高血圧症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗多発性硬化症剤、抗アンギナ剤、抗勃起不全剤、抗脳卒中剤、または抗喘息剤を含有する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記抗増殖剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼインヒビター、モノクローナル抗体、キナーゼインヒビター、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、ロイコボリン、５−フルオロウラシル、エロキサチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アバスチン、またはメシル酸イマチニブを含有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記抗緑内障剤が、βレセプター遮断薬、プロスタグランジン、α−アドレナリン作用性アゴニスト、副交感神経様作用薬（コリン作用アゴニスト）、またはカルボニックアンヒドラーゼインヒビターを含有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記抗高血圧症剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、レニンインヒビター、またはアンギオテンシンレセプターアンタゴニストを含有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記抗アテローム性動脈硬化症剤が、３−ＨＭＧ−ｃｏＡ−レダクターゼインヒビター、スタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、またはビトリンなどの組み合わせ薬物を含有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
前記抗多発性硬化症剤が、β−インターフェロン、タイサブリ、またはグラチリマーアセテートを含有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６５】
前記抗アンギナ剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ニトログリセリン、イソソルビドモノニトレート、ニコランジル、またはラノラジンを含有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６６】
前記抗勃起不全剤がホスホジエステラーゼ−５インヒビターを含有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６７】
前記抗脳卒中剤が組織プラスミノゲンアクチベーターを含有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６８】
前記抗喘息剤が、気管支拡張薬、吸入用コルチコステロイド、ロイコトリエン遮断薬、クロモリン、ネドロクロミル、またはテオフィリンを含有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６９】
悪状態の処置のための医薬の調製における、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項４０に記載の組み合わせの使用。
【請求項７０】
Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が、医学的に必要とされている、請求項６９に記載の使用。
【請求項７１】
前記悪状態が、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項６９に記載の使用。
【請求項７２】
前記悪状態の処置のための医薬の調製のために、さらなる生物活性薬剤または複数のさらなる生物活性薬剤の使用をさらに包含する、請求項６９に記載の使用。
【請求項７３】
心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせの処置における使用のための、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせの処置において、有効量の第二の生物活性薬剤と組み合わせて使用するための、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１】
式ＩＡまたはＩＢ：
【化４５０】
の化合物、あるいはその任意の互変異性体、塩、立体異性体、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグであって、式ＩＡおよびＩＢにおいて：
Ａは、ＣＲ２またはＮであり；
Ｂは、ＣＲ２またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ２またはＮであり；
Ａｒ１は、必要に応じて置換された、５員もしくは６員の単環式複素環、または８員、９員、もしくは１０員の縮合二環式複素環であり、該複素環の環原子は、炭素原子、および１個、２個、３個、または４個の窒素原子であり、ここで任意の置換基は、各存在において独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＯＲ３；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＲ３２、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；および（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキルからなる群より選択され；
Ｅは、
（ａ）
【化４５１】
であって、
ｎは、０〜２であり；
Ｇは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、またはＣＨＮＨＲ５であり；
Ｊは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、ＣＮＨＲ５、またはＣＨＮＨＲ５であり；そして
破線は、二重結合が存在するかまたは存在しないことを示し、ただし、ＪがＯ、Ｓ、ＮＲ５、またはＣＨＮＲ５である場合、該二重結合は存在せず、そしてＪがＣＨまたはＣＮＨＲ５である場合、該二重結合は存在するもの；
（ｂ）
【化４５２】
であって、ＱがＮＨまたはＯであるもの；
（ｃ）
【化４５３】
（ｄ）
【化４５４】
であって、
ａが２でありｂが０であるもの；または
ａが１でありｂが１であるもの；
（ｅ）
【化４５５】
であって、
Ｌは、ＮＲ５、またはＣＨＮＨＲ５であり；
ｃは、０、１、または２であり；
ｄは、１、２、３、４、または５であり；
ただし、ｃとｄとの合計が３、４、または５であるもの；
（ｆ）
【化４５６】
であって、
Ｌは、ＮＲ５、またはＣＨＮＨＲ５であり；
ｅは、０または１であり；
ｆは、１または２であり；
ただし、ｅとｆとの合計が２または３であるもの；および
（ｇ）
【化４５７】
であって、
ｍは、０〜２であり；
Ｇは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、またはＣＨＮＨＲ５であるもの；
からなる群より選択され、ここで波線は、結合点を表し、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ３２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ３、ヘテロシクリル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリルであり；
Ａｒ２は、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、Ｒａから選択される１つ以上の置換基で置換されたアリール、またはＲａから選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３２；−ＯＲ３；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＮＲ３２；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３；−ＳＲ３；−Ｓ（Ｏ）Ｒ３；−ＳＯ２Ｒ３；−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＳＯ２ＮＲ３２；フェニル；ピリジル；１Ｈ−ピラゾリル；３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾリル；または（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒ２は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３２；−ＯＲ３；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＮＲ３２；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３；−ＳＲ３；−Ｓ（Ｏ）Ｒ３；−ＳＯ２Ｒ３；−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＳＯ２ＮＲ３２；または（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキルであり；
各Ｒ３は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ３）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ７）−ヘテロシクリル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−アリール、ヘテロアリール、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０個〜３個のＪで置換されており；ここで−ＮＲ３２部分において窒素原子に結合している２つのＲ３基は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｅ−または−（ＣＨ２）ｆＭ（ＣＨ２）２−であり得；ここでｅは、４、５、または６であり；各ｆは、２または３であり；そしてＭは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３２；−ＯＲ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ３；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＮＲ３２；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＮＲ３（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ３２；−ＮＲ３（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ３；−ＮＲ３（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ａｒ２；−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３；−ＳＲ３；−Ｓ（Ｏ）Ｒ３；−ＳＯ２Ｒ３；−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＳＯ２ＮＲ３２；（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル；ピラゾリル；トリアゾリル；およびテトラゾリルからなる群より独立して選択されるか；または２つのＲ４基が一緒になって、縮合したシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環もしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ａｒ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、または−（Ｃ１〜Ｃ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であり；
Ｒ６は、Ａｒ２または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ａｒ２であり；
Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
化合物。
【請求項２】
ＡとＢとの両方がＣＲ２であり、そしてＤがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡおよびＢのうちの一方がＮであり、ＡおよびＢのうちの一方がＣＲ２であり、そしてＤがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＢがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が、必要に応じて置換されたピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルおよび１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニルからなる群より選択される、必要に応じて置換された複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１が、必要に応じて置換された４−ピリジル、ピリミジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルおよび１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルからなる群より選択される、必要に応じて置換された複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＯＲ３；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＲ３２、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；または（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキルで置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｅが：
【化４５８】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＧがＯである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＪがＣＨ２、Ｏ、またはＣＨＮＨＲ５であり、そして前記二重結合が存在しない、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＪがＯであり、そして前記二重結合が存在しない、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇが、ＣＨ２、Ｏ、またはＣＨＮＨＲ５である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ＪがＣＨまたはＣＮＨＲ５であり、そして前記二重結合が存在する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
ＧがＯまたはＣＨ２である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＧがＮＲ５である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ａｒ２である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｅが：
【化４５９】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７が水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒ２が非置換フェニルまたは置換フェニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６がＣＨ２Ａｒ２である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａｒ２が非置換フェニルまたは置換フェニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｅが：
【化４６０】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
各Ｒ４が水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｅが：
【化４６１】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
各Ｒ４が独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３２；−ＯＲ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ３；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＮＲ３２；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＮＲ３（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ３２；−ＮＲ３（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ３；−ＮＲ３（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ａｒ２；−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３；−ＳＲ３；−Ｓ（Ｏ）Ｒ３；−ＳＯ２Ｒ３；−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＳＯ２ＮＲ３２；（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル；または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｅが：
【化４６２】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
各Ｒ４が独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＮＯ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３２；−ＯＲ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ３；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＮＲ３２；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２；−ＮＲ３（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＮＲ３２；−ＮＲ３（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ３；−ＮＲ３（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ａｒ２；−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ３；−ＳＲ３；−Ｓ（Ｏ）Ｒ３；−ＳＯ２Ｒ３；−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＳＯ２ＮＲ３２；（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル；または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｅが：
【化４６３】
であり、ここで
Ｌは、ＮＲ５、またはＣＨＮＨＲ５であり；
ｃは、０、１、または２であり；
ｄは、１、２、３、４、または５であり；
ただし、ｃとｄとの合計は３、４、または５である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｌが、ＮＲ５およびＣＨＮＨＲ５からなる群より選択され、そしてＲ５が水素である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｅが：
【化４６４】
であり、ここで
Ｌは、ＮＲ５、またはＣＨＮＨＲ５であり；
ｅは、０または１であり；
ｆは、１または２であり；
ただし、ｅとｆとの合計は２または３である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｅが：
【化４６５】
であり、ここで
ｍは、０〜２であり；そして
Ｇは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、またはＣＨＮＨＲ５である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
式Ｉ−１：
【化４６６】
を有する請求項１の化合物、またはその塩であって、式Ｉ−１において：
Ａは、ＣＲ２およびＮからなる群より選択され；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり；そして
ｎは、０〜２である
化合物。
【請求項３７】
式Ｉ−２：
【化４６７】
を有する請求項１の化合物、またはその塩であって、式Ｉ−２において：
Ａは、ＣＲ２およびＮからなる群より選択され；
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５であり；そして
ｎは、０〜２である、
化合物。
【請求項３８】
【化４６８】
【化４６９】
【化４７０】
【化４７１】
【化４７２】
【化４７３】
【化４７４】
【化４７５】
【化４７６】
【化４７７】
【化４７８】
【化４７９】
【化４８０】
【化４８１】
【化４８２】
【化４８３】
【化４８４】
【化４８５】
【化４８６】
【化４８７】
【化４８８】
【化４８９】
【化４９０】
【化４９１】
【化４９２】
【化４９３】
【化４９４】
【化４９５】
【化４９６】
【化４９７】
あるいはその任意の互変異性体、塩、立体異性体、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項４０】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物および有効量の第二の医薬を含有する、薬学的組み合わせ。
【請求項４１】
前記第二の医薬が、抗増殖剤、抗緑内障剤、抗高血圧症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗多発性硬化症剤、抗アンギナ剤、抗勃起不全剤、抗脳卒中剤、または抗喘息剤、またはその任意の組み合わせを含有する、請求項４０に記載の組み合わせ。
【請求項４２】
前記抗増殖剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼインヒビター、モノクローナル抗体、キナーゼインヒビター、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、ロイコボリン、５−フルオロウラシル、エロキサチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アバスチン、またはメシル酸イマチニブを含有する、請求項４１に記載の組み合わせ。
【請求項４３】
前記抗緑内障剤が、βレセプター遮断薬、プロスタグランジン、α−アドレナリン作用性アゴニスト、副交感神経様作用薬（コリン作用アゴニスト）、またはカルボニックアンヒドラーゼインヒビターを含有する、請求項４１に記載の組み合わせ。
【請求項４４】
前記抗高血圧症剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、レニンインヒビター、またはアンギオテンシンレセプターアンタゴニストを含有する、請求項４１に記載の組み合わせ。
【請求項４５】
前記抗アテローム性動脈硬化症剤が、３−ＨＭＧ−ｃｏＡ−レダクターゼインヒビター、スタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、またはビトリンを含有する、請求項４１に記載の組み合わせ。
【請求項４６】
前記抗多発性硬化症剤が、β−インターフェロン、タイサブリ、またはグラチリマーアセテートを含有する、請求項４１に記載の組み合わせ。
【請求項４７】
前記抗アンギナ剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ニトログリセリン、イソソルビドモノニトレート、ニコランジル、またはラノラジンを含有する、請求項４１に記載の組み合わせ。
【請求項４８】
前記抗勃起不全剤が、ホスホジエステラーゼ−５インヒビターを含有する、請求項４１に記載の組み合わせ。
【請求項４９】
前記抗脳卒中剤が、組織プラスミノゲンアクチベーターを含有する、請求項４１に記載の組み合わせ。
【請求項５０】
前記抗喘息剤が、気管支拡張薬、吸入用コルチコステロイド、ロイコトリエン遮断薬、クロモリン、ネドロクロミル、またはテオフィリンを含有する、請求項４１に記載の組み合わせ。
【請求項５１】
請求項４０に記載の組み合わせおよび適切な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項５２】
悪状態の処置を必要とする患者において悪状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物を、有利な効果を該患者に提供するために充分な投与頻度および持続時間で該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５３】
前記悪状態が、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が、医学的に必要とされている、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
患者における悪状態を処置する方法であって、該患者に、請求項４０に記載の薬学的組み合わせを、治療有効量で、有利な効果を該患者に提供するために充分な投与頻度および持続時間で投与する工程を包含する、方法。
【請求項５６】
前記悪状態が、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が、医学的に必要とされている、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
有効量のさらなる医薬の投与をさらに包含する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
前記さらなる医薬が、抗増殖剤、抗緑内障剤、抗高血圧症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗多発性硬化症剤、抗アンギナ剤、抗勃起不全剤、抗脳卒中剤、または抗喘息剤を含有する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記抗増殖剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼインヒビター、モノクローナル抗体、キナーゼインヒビター、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、ロイコボリン、５−フルオロウラシル、エロキサチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アバスチン、またはメシル酸イマチニブを含有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記抗緑内障剤が、βレセプター遮断薬、プロスタグランジン、α−アドレナリン作用性アゴニスト、副交感神経様作用薬（コリン作用アゴニスト）、またはカルボニックアンヒドラーゼインヒビターを含有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記抗高血圧症剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、レニンインヒビター、またはアンギオテンシンレセプターアンタゴニストを含有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記抗アテローム性動脈硬化症剤が、３−ＨＭＧ−ｃｏＡ−レダクターゼインヒビター、スタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、またはビトリンなどの組み合わせ薬物を含有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
前記抗多発性硬化症剤が、β−インターフェロン、タイサブリ、またはグラチリマーアセテートを含有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６５】
前記抗アンギナ剤が、βレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ニトログリセリン、イソソルビドモノニトレート、ニコランジル、またはラノラジンを含有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６６】
前記抗勃起不全剤がホスホジエステラーゼ−５インヒビターを含有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６７】
前記抗脳卒中剤が組織プラスミノゲンアクチベーターを含有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６８】
前記抗喘息剤が、気管支拡張薬、吸入用コルチコステロイド、ロイコトリエン遮断薬、クロモリン、ネドロクロミル、またはテオフィリンを含有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６９】
悪状態の処置のための医薬の調製における、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項４０に記載の組み合わせの使用。
【請求項７０】
Ｒｈｏキナーゼへのリガンドの結合、もしくはＲｈｏキナーゼの生物活性の阻害、またはこれらの両方が、医学的に必要とされている、請求項６９に記載の使用。
【請求項７１】
前記悪状態が、心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項６９に記載の使用。
【請求項７２】
前記悪状態の処置のための医薬の調製のために、さらなる生物活性薬剤または複数のさらなる生物活性薬剤の使用をさらに包含する、請求項６９に記載の使用。
【請求項７３】
心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせの処置における使用のための、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
心臓血管疾患、神経性疼痛、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ、脳卒中、動脈閉塞症、末梢性動脈疾患、末梢循環障害、勃起不全、急性疼痛または慢性疼痛、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロン変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、乾癬、大脳血管痙攣、緑内障、多発性硬化症、肺高血圧症、急性呼吸促迫症候群、炎症、糖尿病、過活動膀胱（ＯＡＢ）および良性前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器疾患、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患およびウイルス感染、または心筋病理、あるいはこれらの任意の組み合わせの処置において、有効量の第二の生物活性薬剤と組み合わせて使用するための、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【公表番号】特表２０１１−５０７８５１（Ｐ２０１１−５０７８５１Ａ）
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３９４９０（Ｐ２０１０−５３９４９０）
【出願日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１３８６５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７９０１１
【国際公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【出願人】（３９９０３８６２０）ザ スクリプス リサーチ インスティチュート (51)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１３８６５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７９０１１
【国際公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【出願人】（３９９０３８６２０）ザ スクリプス リサーチ インスティチュート (51)
【Ｆターム（参考）】
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