スルホンアミド誘導体
本発明は、式（Ｉ）：
｛式中、ＲCは、ジアルキルアミノ、ＮＯ2，ＣＮ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、オキサゾール−２−イル、オキサゾールイルアミノカルボニル、アリール、アロイル、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、アリールアミノカルボニル、フラニル、ここで当該アリール、アロイル、及びフラニル成分は置換されうる、グアニジニル−（ＣＨ2）z−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−（ＣＨ2）z−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−ＣＨ（ＯＨ）−、及びＨｅｔ−ＣＯ−、ここで当該ＨｅｔはＮ，Ｓ、及びＯから選ばれる１以上の複素原子を含む場合により置換された４〜６員複素環であり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、そしてＺは１〜５の整数である、から成る群から選ばれ；ＲAは、請求の範囲に記載する式（Ａ），（Ｂ），（Ｃ）又は（Ｄ）の基であり；そしてＲBは、水素、アルキル、アルカノイル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノアルキル、モノ−又はジアミノアルキル又はＨｅｔ−アルキルであり、ここで当該Ｈｅｔは先に定義したものと同じである。｝で表されるスルホンアミド誘導体に関する。本発明は、コラーゲン受容体インテグリンの阻害剤としての式（Ｉ）の誘導体の使用、及び式（Ｉ）のスルホンアミドの製造方法に関する。
｛式中、ＲCは、ジアルキルアミノ、ＮＯ2，ＣＮ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、オキサゾール−２−イル、オキサゾールイルアミノカルボニル、アリール、アロイル、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、アリールアミノカルボニル、フラニル、ここで当該アリール、アロイル、及びフラニル成分は置換されうる、グアニジニル−（ＣＨ2）z−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−（ＣＨ2）z−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−ＣＨ（ＯＨ）−、及びＨｅｔ−ＣＯ−、ここで当該ＨｅｔはＮ，Ｓ、及びＯから選ばれる１以上の複素原子を含む場合により置換された４〜６員複素環であり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、そしてＺは１〜５の整数である、から成る群から選ばれ；ＲAは、請求の範囲に記載する式（Ａ），（Ｂ），（Ｃ）又は（Ｄ）の基であり；そしてＲBは、水素、アルキル、アルカノイル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノアルキル、モノ−又はジアミノアルキル又はＨｅｔ−アルキルであり、ここで当該Ｈｅｔは先に定義したものと同じである。｝で表されるスルホンアミド誘導体に関する。本発明は、コラーゲン受容体インテグリンの阻害剤としての式（Ｉ）の誘導体の使用、及び式（Ｉ）のスルホンアミドの製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
｛式中、ＲCは、ジアルキルアミノ、ＮＯ2，ＣＮ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、オキサゾール−２−イル、オキサゾールイルアミノカルボニル、アリール、アロイル、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、アリールアミノカルボニル、フラニル、ここで当該アリール、アロイル、及びフラニル成分は置換されうる、グアニジニル−（ＣＨ2）z−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−（ＣＨ2）z−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−ＣＨ（ＯＨ）−、及びＨｅｔ−ＣＯ−、ここで当該ＨｅｔはＮ，Ｓ、及びＯから選ばれる１以上の複素原子を含む場合により置換された４〜６員複素環であり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、そしてＺは１〜５の整数である、から成る群から選ばれ；
ＲAは、以下の式：
【化２】
〔式中、Ｒ3とＲ4は、各々独立して、水素、ハロゲン、アリール、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、トリフルオロメトキシ、場合により置換されたアリール基を表す。〕
を有する基であり；そして
ＲBは、水素、アルキル、アルカノイル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノアルキル、モノ−又はジアミノアルキル又はＨｅｔ−アルキルであり、ここで当該Ｈｅｔは先に定義したものと同じである。但し、以下の：
（ｉ）ＲCがジアルキルアミドであるとき、ＲBは水素又はアルキルではない；
（ii）ＲAが式（Ｃ）の基であり、ここでＲ3が水素であり、かつ、Ｒ4がメトキシであるとき、ＲCはＨｅｔ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）−ではない；そして
（iii）ＲAが式（Ｃ）の基であり、ここでＲ3とＲ4が水素又はハロゲンであるとき、Ｒcはニトロではない。｝で表されるスルホンアミド誘導体又は生理学的に許容されるその塩に関する。
【０００２】
本発明は、例えば、コラーゲン受容体を発現する細胞及び血小板の作用を含む疾患及び医学的症状に関連する、コラーゲン受容体インテグリンの阻害剤、特にα２β１インテグリン阻害剤、及びより正確にはα２β１インテグリンＩ−ドメイン阻害剤としての式（Ｉ）の誘導体の使用、例えば血栓症、炎症、癌、及び血管疾患の治療のための医薬としてのそれらの使用、それらを含む医薬組成物、並びにそれらの製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
インテグリンは、全てのヒト細胞をそれを取り巻く細胞外マトリックスにつなぎ留めることを仲介する、細胞接着受容体の大きなファミリーである。さらに、インテグリンは、細胞分裂、分化、転移、及び生存を含む、さまざまな他の細胞機能に参加する。ヒト・インテグリン遺伝子ファミリーは、１８個のアルファ・インテグリン遺伝子と８個のベータ・インテグリン遺伝子を含み、これらは対応のアルファ・サブユニットとベータ・サブユニットをコードする。１つのアルファと１つのベータ・サブユニットが、各機能的細胞表面受容体のために必要である。したがって、２４個の異なるアルファ−ベータの組合せがヒト細胞に対して存在する。アルファ・サブユニットの内の９個は、特異的な「挿入された（inserted）」αＩ−ドメインを含み、これは、リガンド認識と結合に責任を負う。インテグリン・サブユニットを含むαＩ−ドメインの内の４つ、すなわち、α１，α２，α１０、及びα１１は、コラーゲンの主要な細胞受容体である。これらの４つのアルファ・サブユニットの内の１はそれぞれ、ベータ１サブユニットとヘテロダイマーを形成する。したがって、コラーゲン受容体インテグリンは、α１β１，α２β１，α１０β１、及びα１１β１である（White et al．，Int J Biochem Cell Biol，2004，36：1405-1410中にレビューされる）。コラーゲンは、少なくとも２７個の異なるコラーゲン・サブユニット（コラーゲンＩ−ＸＸＶＩＩ）から構成される、細胞外マトリックス・タンパク質の最大のファミリーである。
【０００４】
インテグリンα２β１は、上皮細胞、血小板、炎症細胞、及び多くの間葉性細胞であって内皮細胞、繊維芽細胞、骨芽細胞、及び軟骨細胞を含むものの上に発現される（White et al．，前掲中にレビューされる）。疫学的証拠は、血小板上のα２β１の高い発現レベルを心筋梗塞及び脳血管卒中（Santoso et al．，Blood，1999，Carlsson et al．，Blood．2000，95：1560-1564）、及び腎臓静脈閉塞（Dodson et al．，Eye．2003，17：772-777）の高められたリスクに結びつける。動物モデルからの証拠は、血栓症におけるα２β１の提案された役割を裏付ける。インテグリンα２β１も、癌、例えば侵襲性前立腺癌、メラノーマ、胃癌、及び卵巣癌、において過剰発現される。これらの観察は、α２β１インテグリンを癌侵襲及び転移に結びつける。そのうえ、癌関連血管新生は、抗α２機能ブロッキング抗体により部分的に阻害されうる（Senger et al．，Proc．Natl．Acad．Sci．U．S．A．，1997，94：13612-13617）。最後に、白血球は、炎症プロセスの間α２β１機能に部分的に依存する（de Fougerolles et al．，J．Clin．Invest．，2000，105：721-729）。組織分布及び実験証拠に基づき、α１β１インテグリンは、炎症、繊維症、骨折治癒、及び癌血管新生において重要であることができ（White et al．，前掲）、一方、４つのコラーゲン受容体インテグリンの全てが、骨及び軟骨代識の調節に参加しうる。
【０００５】
さまざまな病理学的プロセスにおけるコラーゲン受容体の関りを示す強い証拠が、それらを、医薬開発の可能性のある標的としてきた。α１又はα２サブユニットに対する機能ブロッキング抗体は、炎症疾患及び癌血管新生のためのモデルを含むいくつかの動物モデルにおいて有効であった。α１β１及びα２β１の機能をブロックする合成ペプチド阻害剤及びヘビ毒ペプチドは記載されている（Eble，Curr Pharm Design 2005，11：867-880）。国際特許公開ＷＯ９９／０２５５１は、α２β１の発現を調節するがインテグリンに実際には結合しない１つの小分子医薬候補を開示する。
【０００６】
公開ＥＰ １ ２５８ ２５２ Ａ１は、インテグリン発現阻害剤であると言及される特定のＮ−インドールイル−、Ｎ−キノリニル−、Ｎ−イソキノリニル−及びＮ−クマリニル−アリールスルホンアミドを記載する。上記公開は、本発明に係る化合物を特に開示しない。さらにかかる知られた化合物は、それらの特性及び作用メカニズムに関して今般記載する化合物と相違する。本発明に係る化合物は、インテグリン発現抑制物質ではない。
【０００７】
公開ＥＰ ０ ４７２ ０５３ Ｂ１は、抗腫瘍活性をもつスルホンアミドを開示する。上記公開中に特に記載される化合物は、本発明の化合物群の定義内にはない。
【０００８】
刊行物、Izvestiya Aakademii Nauk ＳＳＳＲ，Seriya Khimichekaya（1981），（6），Kravtsov，D．N．et al．，pp．1259-1264は、スルホンアミドを開示し、これは、今般記載する化合物に構造的に酷似するが、本発明の化合物群の定義内にはない。かかる知られた化合物の使用の分野は、本発明の分野とは全く異なる。
【０００９】
公開ＷＯ２００４／００５２７８は、ビスアリールスルホンアミド及び特定の治療におけるそれらの使用を開示する。上記公開は、本発明の化合物群の定義内にある化合物を特に記載しない。
【００１０】
今般予想外に、本発明に係る式（Ｉ）の化合物が、コラーゲン受容体インテグリン、特にα２β１インテグリンの強力な阻害剤であり、そしてヒトの疾患、例えば、血栓症、癌、繊維症、炎症、及び血管疾患の治療に使用されうることが発見された。式（Ｉ）の化合物は、インビトロ及びインビボの両者における診断方法にも使用されうる。
【発明の開示】
【００１１】
本発明の概要
本発明は、以下の式（Ｉ）：
【化３】
｛式中、ＲCは、ジアルキルアミノ、ＮＯ2，ＣＮ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、オキサゾール−２−イル、オキサゾールイルアミノカルボニル、アリール、アロイル、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、アリールアミノカルボニル、フラニル、ここで当該アリール、アロイル、及びフラニル成分は置換されうる、グアニジニル−（ＣＨ2）z−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−（ＣＨ2）z−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−ＣＨ（ＯＨ）−、及びＨｅｔ−ＣＯ−、ここで当該ＨｅｔはＮ，Ｓ、及びＯから選ばれる１以上の複素原子を含む場合により置換された４〜６員複素環であり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、そしてＺは１〜５の整数である、から成る群から選ばれ；
ＲAは、以下の式：
【化４】
〔式中、Ｒ3とＲ4は、各々独立して、水素、ハロゲン、アリール、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、トリフルオロメトキシ、場合により置換されたアリール基を表す。〕
を有する基であり；そして
ＲBは、水素、アルキル、アルカノイル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノアルキル、モノ−又はジアミノアルキル又はＨｅｔ−アルキルであり、ここで当該Ｈｅｔは先に定義したものと同じである。但し、以下の：
（ｉ）ＲCがジアルキルアミドであるとき、ＲBは水素又はアルキルではない；
（ii）ＲAが式（Ｃ）の基であり、ここでＲ3が水素であり、かつ、Ｒ4がメトキシであるとき、ＲCはＨｅｔ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）−ではない；そして
（iii）ＲAが式（Ｃ）の基であり、ここでＲ3とＲ4が水素又はハロゲンであるとき、Ｒcはニトロではない。｝で表されるスルホンアミド誘導体又は生理学的に許容されるその塩に関する。
【００１２】
さらに本発明は、コラーゲン受容体インテグリンの阻害剤、特に、α２β１インテグリンの阻害剤、さらに特に、α２β１インテグリンＩドメイン阻害剤として使用される、式（Ｉ）の誘導体に関する。
【００１３】
本発明は、医薬として使用される式（Ｉ）の誘導体又は生理学的に許容されるその塩にも関する。
【００１４】
さらに、本発明は、血栓症、炎症、癌、及び血管疾患の治療用医薬として使用される式（Ｉ）の誘導体に関する。
【００１５】
本発明は、医薬として許容される担体と混合されて、式（Ｉ）の誘導体又は生理学的に許容されるその塩の有効量を含む医薬組成物にも関する。
【００１６】
さらに、本発明は、以下の式（II）：
【化５】
｛式中、ＲBとＲCは、先に定義したものと同じである。｝で表される化合物を、以下の式：
【化６】
｛式中、ＲAは先に定義したものと同じであり、かつ、ｈｅｌはハロゲンである。｝で表される化合物を、反応させることを含む、式（Ｉ）のベンゼンスルホンアミドの製造方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の詳細な説明
式（Ｉ）の化合物群の定義において、ＲCに関して、記号Ｈｅｔの典型的な意味、すなわち「Ｎ，Ｓ、及びＯから選択される１以上の複素原子を含む場合により置換された４〜６員複素環」は、オキサゾール−２−イル、ピロールイル、ピラゾールイル、ピリジル、ピリミジニル、及びモルフォリニルの如き基である。
【００１８】
本明細書中に使用される用語「アルキル」とは、好適には１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子をもつ分枝又は直鎖アルキル基をいう。
【００１９】
用語「アルカノイル」とは、好適には合計１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子をもつ分枝又は直鎖アルキルカルボニル基をいう。
【００２０】
用語「アルコキシ」とは、アルキル成分中、好適には１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子をもつ分枝又は直鎖アルキルオキシをいう。
【００２１】
ＲCの定義に関して「アリール」基の例は、フェニル及びナフチル、特にフェニルである。
「アロイル」の例は、ベンゾイル及びナフトイル、特にベンゾイルである。
ＲC，ＲA、及びＲBの定義における典型的な任意的置換基は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子をもつアルキル、１〜６個の炭素原子をもつアルコキシ、及びオキソである。
【００２２】
式（Ａ），（Ｂ），（Ｃ）、及び（Ｄ）中、Ｒ3とＲ4は好適にはハロゲン、ハロアリール、又はアルコキシアリールである。用語アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、及びアルカノイルをもつＲ3とＲ4の例は、そのアルコキシ成分内に、１〜６個の炭素原子を、そしてそのアルキル成分内に１〜６個の炭素原子をもつものである。場合により置換されるアリール基の例は、以下の：
【化７】
である。
【００２３】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中、ＲCがアロイル又はアリール−ＣＨ（ＯＨ）−、特にベンゾイルであり；ＲBが水素又はアルキルであり；そしてＲAが式（Ｃ）の基であり、ここでＲ3とＲ4がハロゲン、特にクロロであり、又はＲ3が水素であり、かつ、Ｒ4がハロゲン、特にフルオロで置換されたフェニルであるものである。
【００２４】
本発明の典型的な化合物を以下の表１に示す：
【００２５】
【表１】
【００２６】
【表２】
【００２７】
【表３】
【００２８】
【表４】
【００２９】
【表５】
【００３０】
好ましい化合物の特別な例は：
４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ベンゾイル−フェニル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（３−ベンゾイル−フェニル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（α−ヒドロキシベンジル−フェニル）−アミド；
２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸｛４−〔（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−メチル−アミノ〕−フェニル｝−アミドである。
【００３１】
典型的な生理学的に許容される塩は、例えば、製薬分野で慣用される酸付加塩（例えば、ＨＣｌ，ＨＢｒ、メシレート、等）、及びアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩（Ｎａ，Ｋ，Ｃａ，Ｍｇ、等）である。他の好適な塩は、例えば、アンモニウム、グルカミン、アミノ酸等の塩である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、以下の式（II）：
【化８】
｛式中、ＲBとＲCは先に定義したものと同じである。｝で表される化合物を、以下の式（III）：
【化９】
｛式中、ＲAは先に定義したものと同じであり、かつ、ｈｅｌはハロゲンである。｝で表される化合物と、反応させることにより調製されうる。
【００３３】
反応は、当業者に周知の方法を用いて慣用のやり方で実施されうる。
医薬組成物は、本発明のスルホンアミドの内の１以上を含みうる。投与は、非経口、皮下、静脈内、動脈内、髄膜下内、筋肉中、腹膜内、又は皮膚内注射、又は静脈内輸注、又は経皮、直腸、バシカル、口粘膜、鼻内、眼経路又は吸入又は移植を介したものであることができる。あるいは又は同時に、投与は経口経路によることもできる。要求される投与量は、例えば、患者の重篤度、そして患者の体重、性別、年齢、及び病歴の如き基準に依存するであろう。投与量は、それが動物への獣医学的環境で又はヒト患者に投与されるどうかに依存しても変化しうる。
【００３４】
非経口投与のためには、本発明のスルホンアミドを含有すル組成物は、好ましくは、注射用の滅菌水中に溶解され、そしてそのｐＨは好ましくは約６〜８に調整され、そしてその溶液は好ましくは等張性であるように調整される。スルホンアミドが凍結乾燥された形態で提供されるべき場合には、ラクトース又はマンニトールがバルキング剤として添加されることができ、そして必要な場合、バッファー、塩、冷温保護剤、及び安定剤も当該組成物に添加されて、凍結乾燥プロセスが促進されうる。次いで溶液は濾過され、バイアル内に導入され、そして凍結乾燥される。
【００３５】
非経口投与のための本発明の組成物のための有用な賦形剤は、滅菌水性及び非水性溶媒をも含む。本発明の化合物は、医薬形態として懸濁液及びエマルジョンを用いることにより非経口的に投与されることもできる。有用な非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、魚油、及び注射用有機エステルを含む。水性担体の例は、水、水−アルコール溶液、エマルジョン又は懸濁液、例えば生理食塩水及び緩衛液化医薬非経口媒質、例えば塩化ナトリウム溶液、リンゲル・デキストロース溶液、デキストロース・プラス・塩化ナトリウム溶液、ラクトースを含むリンゲル溶液、又は固定油を含む。非経口医薬投与形態を形成するための水性溶液を形成するための活性化合物の水性特性を改良するための可溶化剤及び補助溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びシクロデキストリンである。静脈内輸注媒質の例は、液体及び栄養補給剤、電解質補給剤、例えばリンゲルデキストロースに基づくもの等を含む。
【００３６】
注射用調製品、例えば、溶液、懸濁液又はエマルジョンは、必要により、好適な小分け又は保湿剤及び懸濁剤を用いて、知られた技術に従って配合されうる。活性化合物が、水溶性形態に、例えば、水溶性の塩の形態にあるとき、滅菌注射用調製品は、例えば、注射用の水として非毒性の非経口に許容される希釈剤又は溶媒を使用しうる（ＵＳＰ）。使用されうる他の許容される媒質及び溶媒の中には、５％デキストロース溶液、リンゲル溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液（the Ph．Eur．/ＵＳＰ中に記載されるようなもの）がある。活性化合物が非水溶性形態にあるとき、滅菌の適当な親油性の溶媒又は媒質、例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル、又はトリグリロリドが使用される。あるいは、水性注射用懸濁液は、粘度を増加させる物質例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／又はデキストランを含み、そして場合により安定剤も使用しうる。
【００３７】
経口（しかしながら全身）投与のための医薬調製品は、活性化合物を固体賦形剤と混合し、場合により得られた、混合物を顆粒化し、そして所望により好適な補助剤を添加した後に、顆粒化せずに混合物又は顆粒又は固体混合物を加工して、ハード・カプセル内に充填した後に錠剤又はカプセルを得ることにより得られる。
【００３８】
好適な賦形剤は、特に、増量剤、例えば糖、例えば、ラクトース又はスクロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース及び／又はデンプン調製品及び／又はリン酸カルシウム、例えばリン酸３カルシウム又はリン酸水素カルシウム、並びにバインダー、例えばデンプン、及びそれらの誘導体、ペーストであって、トウモロコシ・デンプン、小麦デンプン、米デンプン、又はポテト・デンプンを使用したもの、ゼラチン、トラガカンス、メチル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、及び／又はポリビニル・ピロリドン、誘導体、及び／又は、所望により、崩填剤、例えば上述のデンプン、そしてまたカルボキシメチル・デンプン、架橋ポリビニル・ピロリドン、寒天又はアルギン酸又はその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムである。補助剤は、とりわけ、流動性調節剤、及び潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムであって好適なコーティングをもつものであり、これは所望により、胃液に耐性であり、そしてこのために、とりわけ濃縮糖溶液であり、これは場合により、アラビア・ゴム、タルク、ポリビニル・ピロリドン、ポリエチレン・グリコール、及び／又は２酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物であるが、例えば、セルロース誘導体、ポリエチン・グリコール、及び／又はＰＶＰ誘導体を用いたフィルム・コーティングも使用されうる。胃液に耐性なコーティングを作るためには、好適なセルロース調製品、例えば、アセチル・セルロース・フタレート又はヒドロキシプロピルメチル・セルロース・フタレートが、コーティングのために使用される。染料又は顔料は、例えば、識別のために、又は活性化合物投与量の異なる組合せを特徴付けるために、錠剤又は糖衣コーティングに又はコーティングに添加されうる。
【００３９】
経口投与のために固体投与形態は、カプセル、錠剤、ピル、トローチ、ロゼンジ、粉末、及び顆粒を含む。このような個体投与形態においては、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース又はデンプンと混合されうる。このような投与形態は、通常の実務として、医薬アジュバント物質、例えば、ステアレート潤滑剤又は香味剤をも含みうる。固体経口調製品は、活性成分の放出を調節する腸溶又はその他のコーティングを用いて調製されることもできる。
【００４０】
経口投与のための液体投与形態は、本分野において一般に使用される不活性、非毒性の希釈剤、例えば、水、及びアルコールを含む、医薬として許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含む。このような組成物は、アジュバント、例えば、保湿剤、バッファー、乳化剤、懸濁剤、甘味料、及び香味剤をも含みうる。
【００４１】
本発明の組成物は、ポンプにより、又は特続性放出状態で投与されることもできる。本発明の化合物は、好適に挿入されたカテーテルにより、又は特定の臓器を標的とするように設計されたキメラ分子（又は複合体）の一部として当該分子を提供することにより、高濃度で特定の臓器にデリバリーされることもできる。
【００４２】
特続性放出状態における投与は、患者の快適さを最大化するように長い期間の繰り返しの注射が処方されるとき、患者のために、より都合が良い。制御された放出調製品は、本発明の化合物を複合体化し又は吸着するためのポリマーの使用により達成されうる。制御されたデリバリーは、適当な巨大分子（例えば、ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニル・ピロリドン、エチレンビニルアセテート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、プロタミン亜鉛、及び硫酸プロタミン）、及び放出を制御するための取り込み方法を選択することにより、達成されうる。制御放出調製品により作用接続時間を制御するための他の可能性のある方法は、所望の化合物を、ポリマー材料、例えば、ポリエステル、ポリアミノ酸、ヒドロゲル、ポリ（乳酸）又はエチレン・ビニルアセテート・コポリマーの粒子内に取り込むことである。あるいは、スルホンアミドをこれらのポリマー粒子内に取り込む代わりに、スルホンアミドを、例えば、コアセルベーション技術により、又は界面重合により調製されたミクロ粒子、例えば、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン・マイクロカプセル、及びポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル内に、それぞれ、又はコロイド状ドラッグ・デリバリー・システム、例えば、リポソーム、アルブミン・ミクロ球、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル内に、又はマクロエマルジョン内に捕獲されることができる。上述の技術は、医薬配合品の非経口投与と経口投与の両者に適用されうる。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、それ自体知られているやり方で、例えば、慣用の混合、顆粒化（造粒）、糖衣剤製造、溶解、凍結乾燥又は同様の方法により製造されうる。
【００４４】
本発明の化合物は、強力なコラーゲン受容体阻害剤であり、インビボ又はインビトロにおける、コラーゲン上への細胞の接着又はコラーゲンを介しての細胞の転移及び侵襲を阻害し又は防止するために有用である。今般記載する化合物は、悪性細胞の転移を阻害し、そしてそれゆえ、特にα２β１インテグリン依存性細胞接着／侵襲／転移が悪性メカニズムに寄与しうる場合に、前立腺、及びメラノーマを含む癌の如き疾患を治療するためのものである。
【００４５】
本発明の化合物は、コラーゲンへの血小板の接着、及びコラーゲン誘導血小板凝集をも阻害する。したがって、本発明の化合物は、血栓症状、すなわち、コラーゲンへの血小板の接着、及びコラーゲン誘導血小板凝集を防止する必要を特徴とする疾患の予防的又は改善的処置、例えば、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、糖尿病、性網膜症又は腎臓静脈閉塞の治療及び予防の必要な患者を治療するために有用である。
【実施例】
【００４６】
薬理学的試験
細胞侵襲アッセイを、インビトロにおける阻害剤の抗癌効力を証明するために使用した
細胞外マトリックス基底膜と相互作用する能力は、悪性癌細胞の表現型及び癌の広がりに本質的なものである。α２β１レベルは、腫瘍原性細胞内でアップレギュレートされることが知られている。この過剰発現は、細胞接着を調節し、そして細胞外マトリックスへの転移、及びこれを介しての侵襲を調節する。細胞外マトリックス成分、例えばコラーゲンとのα２β１の間の相互作用をブロックすることにより、インビトロにおいて癌細胞の転移と侵襲をブロックすることができる。内因的にα２β１を発現する前立腺癌細胞（ＰＣ−３）を、本発明の阻害剤のインビトロでの抗癌効力を試験するために、使用した。
【００４７】
実験手順
Matrigelを通してのＰＣ−３細胞（ＣＲＬ−１４３５，ＡＴＣＣ）の侵襲を、ＢＤ Biocoat侵襲挿入物（ＢＤ Biosciences）を用いて試験した。挿入物を−２０℃で保存した。この実験の前に、挿入物を放置して室温に調整した。５００μｌの無血清培地（Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２Ｋ培地、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１．５ｇ／ｌ重炭酸ナトリウム）を上記挿入物に添加し、そして２時間、細胞培養器内で３７℃で再水和させた。残りの培地を吸引した。ＰＣ−３細胞を、引き離し、ペレット化し、そして無血清培地（５００００細胞／５００μｌ）中に懸濁させた。３００μｌの細胞懸濁液を、本発明に係る阻害剤の不存在下（対照）又は存在下で、上記挿入物に添加した。挿入物を２４ウェル・プレート上に置き；各ウェルは、化学誘引薬として３％胎児ウシ血清を含む細胞培養基７００μｌを含んでいた。細胞を、細胞培養器内で３７℃で７２時間、設置して侵襲させた。挿入物を７００μｌのＰＢＳで洗浄し、そして１０分間４％パラホルムアルデヒドで固定した。パラホルムアルデヒドを吸引し、そして細胞を７００μｌのＰＢＳで洗浄し、そして挿入物を、１分間ヘマトキシリンとともにインキュベートすることにより染色した。この染料を、７００μｌのＰＢＳで上記挿入物を洗浄することにより除去した。挿入物を乾燥させた。固定された侵襲された細胞を、顕微鏡下で計算した。侵襲％を、対照に対して比較して計算した。
【００４８】
細胞侵襲アッセイは、インビトロ癌転移モデルとして使用される。スルホンアミド分子は、インビトロにおいて腫瘍細胞侵襲を阻害することが示された（表２）。いくつかの構造は、サブミクロン濃度をもってさえ侵襲を阻害する。
【００４９】
血小板機能分析装置ＰＦＡ−１００を、α２β１阻害剤の抗血栓効力を証明するために使用した
血小板機能分析装置ＰＦＡ−１００を、α２β１モジュレーターの可能性のある抗血栓効果を証明するために使用した。ＰＦＡ−１００は、小さな血管の損傷後に一次的止血を刺激する高剪断誘導装置である。このシステムは、コラーゲン・プラス・エピネフリンでコートされた生物学的に活性な膜を含む試験カートリッジを含む。抗凝固全血サンプルが、一定真空下、キャピラリーを通してランされる。膜上の血小板アゴニスト（エピネフリン）と高剪断率が、血小板凝集の活性化をもたらして、安定性の血小板の栓で孔を閉塞させる。この孔の安全な閉塞を得るために必要な時間を、「閉塞時間」という。各化合物を全血サンプルに添加し、そして閉塞時間を、ＰＦＡ−１００を用いて計測した。対照サンプルに比較して閉塞時間が増加したとき、化合物は、抗血栓活性をもっと示唆される。
【００５０】
実験手順
血液を、抗凝固剤として、３．２％緩衛液化クエン酸ナトリウムを含む真空血液採取管内に静脈穿刺を介してドナーから集めた。血清を、１５ｍＬ管にアリコートし、そして阻害性化合物又は対照（ＤＭＳＯ）のいずれかで処理した。サンプルを、１０分間回転しながら室温に維持し、そしてその後、血液の閉塞時間を計測した。
【００５１】
上記装置の計測のレンジを超える（＞３００秒）閉塞時間をもたらす取得物は、３００秒の値とした。平均及び標準偏差を各処置について計算した。スチューデント ｔ−テストを得られたデータに適用した。
化合物４３４は、血液の閉塞時間を増加させたことを示された（図１）。
【００５２】
【表６】
【００５３】
試験結果は、本発明に係る化合物が、インビトロにおいて抗癌及び抗血栓活性を有することを示した。
【００５４】
接着アッセイ法
野生型α２インテグリンを発現するチャイニーズ・ハムスター・オバリー（ＣＨＤ）細胞フローンを、細胞接着アッセイにおいて使用した。細胞を、０．１ｍｇ／ｍｌシクロヘキシミド（Ｓｉｇｍａ）を含有すル無血清培地中に懸濁させ、そして化合物を、ウェルに移す前に細胞とともにプレインキュベートした。細胞（１５００００／ウェル）を、＋３７℃で２時間（阻害性化合物の存在下及び不存在下で）コラーゲンＩ型がコートされたウェル上に付着させ、そしてその後、非接着細胞を除去した。新鮮無血清培地を添加し、そして生きた細胞を、製造者のプロトコールに従って細胞生存活性キット（Ｒｏｃｈｅ）を用いて検出した。
【００５５】
表３．Ｉ型コラーゲン上へのＣＨＯ−α２β１接着に対するインテグリン阻害剤の効果
【００５６】
【表７】
【００５７】
以下の実施例は、本発明を説明するが、本発明の範囲を限定することを意図されない。
【００５８】
一般手順
塩化スルホニル・カップリング手順Ｉ：アセトニトリル中でのアミンへの塩化スルホニルのカップリング
０℃の無水アセトニトリル（１ｍｌ）中のアミン（０．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アセトニトリル（１ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル・クロライド（０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２〜３時間この温度で撹拌し、そして／又は周囲温度まで温め、そしてＴＬＣにより反応が完了するまで撹拌した。
【００５９】
溶媒を真空下で除去し、そして残渣を、酢酸エチル（２５ｍｌ）と飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、そしてさらに、重炭酸ナトリウム（２×２５ｍｌ）、ブライン（２×２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。生成物を、フラッシュ・クロマトブラフィー（シリカ上のシクロヘキサン／酢酸エチル溶出液）、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ・カラム上のアセトニトリル／水）のいずれかにより、シリカ・カートリッジ（シリカ上のシクロヘキサン／酢酸エチル溶出液）、調製用ＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８又は正常シリカのいずれか）又はメタノールからの再結晶化により、精製した。
【００６０】
塩化スルホニル・カップリング手順２：ピリジン中のアミンへの塩化スルホニルのカップリング
０℃で撹拌されるピリジン（５ｍｌ）中のアニリン（０．６ｍｍｏｌ）に、ピリジン（５ｍｌ）中の塩化スルホニル（１当量）を添加し、そして反応液を、一夜放置して室温に温めた。溶媒を蒸発させ、そして得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、そして塩基の水溶液で洗浄した。調製の残余は、塩化スルホニル手順１と同様であった。
【００６１】
塩化スルホニル・カップリング手順３：テトラヒドロフラン中のアミンへの塩化スルホニルのカップリング
ＴＨＦ（無水、３ｍｌ）中の４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミン・ジヒドロクロリドと炭酸カリウムの溶液に、冷却及び撹拌しながら、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の３−ブロモベンゼン−１−スルホニル・クロリドを滴下した。いくつかの材料が意図された濃度において不溶性であり、さらにＴＨＦ（１５ｍｌ）とＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）を添加したことに留意のこと。反応液を、撹拌しながら一夜放置して室温まで温めた。溶媒を蒸発させ、そして得られた残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏの間で分配した。水層をさらにＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、有機部分を併合し、そしてフラッシュ・シリカ・カラム・クロマトグラフィー〔シクロへキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２−７：３）〕により精製した。
【００６２】
鈴木カップリング手順１
トルエン（４ｍｌ）と２Ｍ水性Ｎａ2ＣＯ3（２ｍｌ）の脱気混合物に、ブロモスルホンアミド（０．２６ｍｍｏｌ）、フェニル・ホウ酸（０．２８ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３〜５ｍｏｌ％）を添加した。混合物を、４８時間、還流した。反応液を冷却し、セライトを通して濾過し、そしてセライト・ケーキをＡｃＯＥｔ（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、そして残渣を精製した。
【００６３】
鈴木カップリング手順２
トルエン（２．５ｍｌ）中の３−ブロモ−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、エタノール（１ｍｌ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ，３ｍｏｌ％）、ピリジル・ホウ酸（３８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、及び水（１ｍｌ）中炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、４８時間還流した。調製手順は、鈴木カップリング手順１のものと同じであった。
【００６４】
メチル化手順１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中のインドール（１当量）の溶液（０．７ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、無水炭酸カリウム（０．２０当量）と炭酸ジメチル（２．１当量）を添加した。この混合物を、２〜３時間還流下で撹拌し、その後一夜室温で撹拌した。混合物を冷却し（５℃）、そして氷冷水（１．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。沈殿した生成物を、吸引して濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して対応のＮ−メチル化インドールを得、これをその後精製した。
【００６５】
メチル化手順２
スルホンアミド（０．１４ｍｍｏｌ）を、３０分間、水素化ナトリウム（１当量）を含むＤＭＦ（無水、１０ｍｌ）中０℃で撹拌した。ヨウ化メチル（１当量）を添加し、そして反応液を撹拌しながら室温まで上昇させた。反応をＴＬＣによりモニターし、そして必要な場合、さらにヨウ化メチルを添加した。次いで、反応溶液を、蒸留水に入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し、そして酢酸エチルを蒸留水で繰り返し洗浄し、そしてその後ブラインで洗浄し、その後乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして精製前に蒸発乾固させた。
【００６６】
メチル化手順３
スルホンアミド（１当量）と１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（０．２当量）を、１〜３日間９５℃でＤＭＦ／炭酸ジメチル（１／１０混合物、１０ｍｌ）中で加熱した。混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチル（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、そして水（１０ｍｌ），１０％クエン酸（２×１０ｍｌ）、及び再び水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。
【００６７】
実施例１
化合物３８４ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ベンゾイル−フェニル）−アミド
反応を、塩化スルホニル・カップリングのための手順２に従って実施した。
黄色固体を回収した：１３ｍｇ（１７％）。
【化１０】
【００６８】
実施例２
化合物４３４ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ベンゾイル−フェニル）−アミド・ナトリウム塩
室温ＭｅＯＨ中化合物３８４の溶液（１３９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）に、メタノール中０．５Ｍナトリウム・メトキシド（０．６８ｍｌ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は、ゆっくりと黄色になり、そしてさらに４８時間撹拌された。その後、溶媒を減圧下で除去して黄色のガムを得た。これをｔ−ブチルメチル−エーテルとともに粉砕し、そしてエーテル層をデカンテーションし、そして得られた残渣を蒸発乾固させて、クリーム色の固体（９７ｍｇ，６７％）を得た。
【化１１】
【００６９】
実施例３
化合物４３０ ２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸｛４−〔（４’−フルオロ−ビ−フェニル−３−スルホニル）−メチル−アミノ〕−フェニル｝−アミド
４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−アミノ−フェニル）−アミドを、２時間室温で、ピリジン（２当量）と２−オキソ−１−イミダゾリジンカルボニル・クロリド（１当量）を含むアセトニトリル（無水、１０ｍｌ）中で撹拌した。加熱（９０℃）が必要であり、その後、さらに数部のピリジンと酸フロリドを添加し、そして４時間加熱した。（９５℃）。
【００７０】
反応液を冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル／水（１：１）中に溶解し、酢酸エチルを集め、そして水を酢酸エチルで洗浄した。有機洗浄溶液を併合し、そして水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。
【化１２】
【００７１】
実施例４
化合物４３２ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（３−ベンゾイル−フェニル）−アミド
４−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（３−ベンゾイル−フェニル）−アミドを、塩化スルホニル手順３を用いて、対応のアミンと炭化スルホニルから合成した。水性調製後の精製を調製用ＨＰＬＣにより達成した。
【化１３】
実施例１〜４に記載したものと同じ方法であるが適当な出発化合物を使用して、本発明に係る以下の化合物を合成した（化合物番号は、表１で使用したものと同じである）。
【００７２】
化合物３５３ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ジメチルアミノ−フェニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミド
【化１４】
【００７３】
化合物３５４ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド
【化１５】
【００７４】
化合物３５５ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ジメチルアミノ−フェニル）−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−アミド
【化１６】
【００７５】
化合物３５８ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ジメチルアミノ−フェニル）−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化１７】
【００７６】
化合物３５９ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ジメチルアミノ−フェニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化１８】
【００７７】
化合物３７８ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−（１，３−オキサゾール−５−イル）−フェニル）−アミド
【化１９】
【００７８】
化合物３８３ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−アセチル−フェニル）−アミド
【化２０】
【００７９】
化合物３８６ ２，４−ジクロロ−Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（３−メチル−イソキサゾール−５−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【化２１】
【００８０】
化合物３８９ ２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル−イル）−アミノ〕−フェニル｝−ベンゼルスルホンアミド
【化２２】
【００８１】
化合物３９８ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−クロロフェニル）−アミド
【化２３】
【００８２】
化合物４０３ ２，４−ジクロロフェニルスルホン酸（３−（４−フルオロフェニル）フェニル）−アミド
【化２４】
【００８３】
化合物４１６ ２，４−ジクロロフェニル−スルホン酸（４−ベンゾイル−フェニル）−アミド
【化２５】
【００８４】
化合物４２８中間体：４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ニトロ−フェニル）−アミド
【化２６】
【００８５】
化合物４２８ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸メチル−（４−ニトロ−フェニル）−アミド
【化２７】
【００８６】
化合物４３１ ２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸｛４−〔（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ〕−フェニル｝−アミド
【化２８】
【００８７】
化合物４３３ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−（Ｎ−モルフォリノカルボニル−フェニル）−アミン
【化２９】
【００８８】
化合物４３６ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアミド
【化３０】
【００８９】
化合物４４０ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ニトロ−フェニル）−アミド
【化３１】
【００９０】
化合物４４１ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチル・カーバメート−（４−ニトロ−フェニル）−アミド
【化３２】
【００９１】
化合物４４２ １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸〔４−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−フェニル〕−アミド
【化３３】
【００９２】
化合物４４３ ５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸〔４−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−フェニル〕−アミド
【化３４】
【００９３】
化合物４４５ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸アセチル−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド
【化３５】
【００９４】
化合物４４７ ２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸〔４−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−フェニル〕−アミド
【化３６】
【００９５】
化合物４４８ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド
【化３７】
【００９６】
化合物４５１ 〔（４’−フルオロ−ビフェニル）−３−スルホニルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化３８】
【００９７】
化合物４５２ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ベンゾイル−フェニル）−アミド
【化３９】
【００９８】
化合物４５４ 〔（４’−ジメチルアミノ−フェニル）−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−アミノ〕−酢酸メチル・エステル
【化４０】
【００９９】
化合物４５６ ４−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化４１】
【０１００】
化合物４５７ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸〔４−（ピリジン−４−カルボニル）フェニル〕−アミド
【化４２】
【０１０１】
化合物４５８ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸〔４−（（４−フルオロフェニル）−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド
【化４３】
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
原文に記載なし。
【図１】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
｛式中、ＲCは、ジアルキルアミノ、ＮＯ2，ＣＮ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、オキサゾール−２−イル、オキサゾールイルアミノカルボニル、アリール、アロイル、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、アリールアミノカルボニル、フラニル、ここで当該アリール、アロイル、及びフラニル成分は置換されうる、グアニジニル−（ＣＨ2）z−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−（ＣＨ2）z−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−ＣＨ（ＯＨ）−、及びＨｅｔ−ＣＯ−、ここで当該ＨｅｔはＮ，Ｓ、及びＯから選ばれる１以上の複素原子を含む場合により置換された４〜６員複素環であり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、そしてＺは１〜５の整数である、から成る群から選ばれ；
ＲAは、以下の式：
【化２】
〔式中、Ｒ3とＲ4は、各々独立して、水素、ハロゲン、アリール、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、トリフルオロメトキシ、場合により置換されたアリール基を表す。〕
を有する基であり；そして
ＲBは、水素、アルキル、アルカノイル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノアルキル、モノ−又はジアミノアルキル又はＨｅｔ−アルキルであり、ここで当該Ｈｅｔは先に定義したものと同じである。但し、以下の：
（ｉ）ＲCがジアルキルアミドであるとき、ＲBは水素又はアルキルではない；
（ii）ＲAが式（Ｃ）の基であり、ここでＲ3が水素であり、かつ、Ｒ4がメトキシであるとき、ＲCはＨｅｔ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）−ではない；そして
（iii）ＲAが式（Ｃ）の基であり、ここでＲ3とＲ4が水素又はハロゲンであるとき、Ｒcはニトロではない。｝で表されるスルホンアミド誘導体又は生理学的に許容されるその塩に関する。
【０００２】
本発明は、例えば、コラーゲン受容体を発現する細胞及び血小板の作用を含む疾患及び医学的症状に関連する、コラーゲン受容体インテグリンの阻害剤、特にα２β１インテグリン阻害剤、及びより正確にはα２β１インテグリンＩ−ドメイン阻害剤としての式（Ｉ）の誘導体の使用、例えば血栓症、炎症、癌、及び血管疾患の治療のための医薬としてのそれらの使用、それらを含む医薬組成物、並びにそれらの製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
インテグリンは、全てのヒト細胞をそれを取り巻く細胞外マトリックスにつなぎ留めることを仲介する、細胞接着受容体の大きなファミリーである。さらに、インテグリンは、細胞分裂、分化、転移、及び生存を含む、さまざまな他の細胞機能に参加する。ヒト・インテグリン遺伝子ファミリーは、１８個のアルファ・インテグリン遺伝子と８個のベータ・インテグリン遺伝子を含み、これらは対応のアルファ・サブユニットとベータ・サブユニットをコードする。１つのアルファと１つのベータ・サブユニットが、各機能的細胞表面受容体のために必要である。したがって、２４個の異なるアルファ−ベータの組合せがヒト細胞に対して存在する。アルファ・サブユニットの内の９個は、特異的な「挿入された（inserted）」αＩ−ドメインを含み、これは、リガンド認識と結合に責任を負う。インテグリン・サブユニットを含むαＩ−ドメインの内の４つ、すなわち、α１，α２，α１０、及びα１１は、コラーゲンの主要な細胞受容体である。これらの４つのアルファ・サブユニットの内の１はそれぞれ、ベータ１サブユニットとヘテロダイマーを形成する。したがって、コラーゲン受容体インテグリンは、α１β１，α２β１，α１０β１、及びα１１β１である（White et al．，Int J Biochem Cell Biol，2004，36：1405-1410中にレビューされる）。コラーゲンは、少なくとも２７個の異なるコラーゲン・サブユニット（コラーゲンＩ−ＸＸＶＩＩ）から構成される、細胞外マトリックス・タンパク質の最大のファミリーである。
【０００４】
インテグリンα２β１は、上皮細胞、血小板、炎症細胞、及び多くの間葉性細胞であって内皮細胞、繊維芽細胞、骨芽細胞、及び軟骨細胞を含むものの上に発現される（White et al．，前掲中にレビューされる）。疫学的証拠は、血小板上のα２β１の高い発現レベルを心筋梗塞及び脳血管卒中（Santoso et al．，Blood，1999，Carlsson et al．，Blood．2000，95：1560-1564）、及び腎臓静脈閉塞（Dodson et al．，Eye．2003，17：772-777）の高められたリスクに結びつける。動物モデルからの証拠は、血栓症におけるα２β１の提案された役割を裏付ける。インテグリンα２β１も、癌、例えば侵襲性前立腺癌、メラノーマ、胃癌、及び卵巣癌、において過剰発現される。これらの観察は、α２β１インテグリンを癌侵襲及び転移に結びつける。そのうえ、癌関連血管新生は、抗α２機能ブロッキング抗体により部分的に阻害されうる（Senger et al．，Proc．Natl．Acad．Sci．U．S．A．，1997，94：13612-13617）。最後に、白血球は、炎症プロセスの間α２β１機能に部分的に依存する（de Fougerolles et al．，J．Clin．Invest．，2000，105：721-729）。組織分布及び実験証拠に基づき、α１β１インテグリンは、炎症、繊維症、骨折治癒、及び癌血管新生において重要であることができ（White et al．，前掲）、一方、４つのコラーゲン受容体インテグリンの全てが、骨及び軟骨代識の調節に参加しうる。
【０００５】
さまざまな病理学的プロセスにおけるコラーゲン受容体の関りを示す強い証拠が、それらを、医薬開発の可能性のある標的としてきた。α１又はα２サブユニットに対する機能ブロッキング抗体は、炎症疾患及び癌血管新生のためのモデルを含むいくつかの動物モデルにおいて有効であった。α１β１及びα２β１の機能をブロックする合成ペプチド阻害剤及びヘビ毒ペプチドは記載されている（Eble，Curr Pharm Design 2005，11：867-880）。国際特許公開ＷＯ９９／０２５５１は、α２β１の発現を調節するがインテグリンに実際には結合しない１つの小分子医薬候補を開示する。
【０００６】
公開ＥＰ １ ２５８ ２５２ Ａ１は、インテグリン発現阻害剤であると言及される特定のＮ−インドールイル−、Ｎ−キノリニル−、Ｎ−イソキノリニル−及びＮ−クマリニル−アリールスルホンアミドを記載する。上記公開は、本発明に係る化合物を特に開示しない。さらにかかる知られた化合物は、それらの特性及び作用メカニズムに関して今般記載する化合物と相違する。本発明に係る化合物は、インテグリン発現抑制物質ではない。
【０００７】
公開ＥＰ ０ ４７２ ０５３ Ｂ１は、抗腫瘍活性をもつスルホンアミドを開示する。上記公開中に特に記載される化合物は、本発明の化合物群の定義内にはない。
【０００８】
刊行物、Izvestiya Aakademii Nauk ＳＳＳＲ，Seriya Khimichekaya（1981），（6），Kravtsov，D．N．et al．，pp．1259-1264は、スルホンアミドを開示し、これは、今般記載する化合物に構造的に酷似するが、本発明の化合物群の定義内にはない。かかる知られた化合物の使用の分野は、本発明の分野とは全く異なる。
【０００９】
公開ＷＯ２００４／００５２７８は、ビスアリールスルホンアミド及び特定の治療におけるそれらの使用を開示する。上記公開は、本発明の化合物群の定義内にある化合物を特に記載しない。
【００１０】
今般予想外に、本発明に係る式（Ｉ）の化合物が、コラーゲン受容体インテグリン、特にα２β１インテグリンの強力な阻害剤であり、そしてヒトの疾患、例えば、血栓症、癌、繊維症、炎症、及び血管疾患の治療に使用されうることが発見された。式（Ｉ）の化合物は、インビトロ及びインビボの両者における診断方法にも使用されうる。
【発明の開示】
【００１１】
本発明の概要
本発明は、以下の式（Ｉ）：
【化３】
｛式中、ＲCは、ジアルキルアミノ、ＮＯ2，ＣＮ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、オキサゾール−２−イル、オキサゾールイルアミノカルボニル、アリール、アロイル、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、アリールアミノカルボニル、フラニル、ここで当該アリール、アロイル、及びフラニル成分は置換されうる、グアニジニル−（ＣＨ2）z−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−（ＣＨ2）z−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−ＣＨ（ＯＨ）−、及びＨｅｔ−ＣＯ−、ここで当該ＨｅｔはＮ，Ｓ、及びＯから選ばれる１以上の複素原子を含む場合により置換された４〜６員複素環であり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、そしてＺは１〜５の整数である、から成る群から選ばれ；
ＲAは、以下の式：
【化４】
〔式中、Ｒ3とＲ4は、各々独立して、水素、ハロゲン、アリール、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、トリフルオロメトキシ、場合により置換されたアリール基を表す。〕
を有する基であり；そして
ＲBは、水素、アルキル、アルカノイル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノアルキル、モノ−又はジアミノアルキル又はＨｅｔ−アルキルであり、ここで当該Ｈｅｔは先に定義したものと同じである。但し、以下の：
（ｉ）ＲCがジアルキルアミドであるとき、ＲBは水素又はアルキルではない；
（ii）ＲAが式（Ｃ）の基であり、ここでＲ3が水素であり、かつ、Ｒ4がメトキシであるとき、ＲCはＨｅｔ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）−ではない；そして
（iii）ＲAが式（Ｃ）の基であり、ここでＲ3とＲ4が水素又はハロゲンであるとき、Ｒcはニトロではない。｝で表されるスルホンアミド誘導体又は生理学的に許容されるその塩に関する。
【００１２】
さらに本発明は、コラーゲン受容体インテグリンの阻害剤、特に、α２β１インテグリンの阻害剤、さらに特に、α２β１インテグリンＩドメイン阻害剤として使用される、式（Ｉ）の誘導体に関する。
【００１３】
本発明は、医薬として使用される式（Ｉ）の誘導体又は生理学的に許容されるその塩にも関する。
【００１４】
さらに、本発明は、血栓症、炎症、癌、及び血管疾患の治療用医薬として使用される式（Ｉ）の誘導体に関する。
【００１５】
本発明は、医薬として許容される担体と混合されて、式（Ｉ）の誘導体又は生理学的に許容されるその塩の有効量を含む医薬組成物にも関する。
【００１６】
さらに、本発明は、以下の式（II）：
【化５】
｛式中、ＲBとＲCは、先に定義したものと同じである。｝で表される化合物を、以下の式：
【化６】
｛式中、ＲAは先に定義したものと同じであり、かつ、ｈｅｌはハロゲンである。｝で表される化合物を、反応させることを含む、式（Ｉ）のベンゼンスルホンアミドの製造方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の詳細な説明
式（Ｉ）の化合物群の定義において、ＲCに関して、記号Ｈｅｔの典型的な意味、すなわち「Ｎ，Ｓ、及びＯから選択される１以上の複素原子を含む場合により置換された４〜６員複素環」は、オキサゾール−２−イル、ピロールイル、ピラゾールイル、ピリジル、ピリミジニル、及びモルフォリニルの如き基である。
【００１８】
本明細書中に使用される用語「アルキル」とは、好適には１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子をもつ分枝又は直鎖アルキル基をいう。
【００１９】
用語「アルカノイル」とは、好適には合計１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子をもつ分枝又は直鎖アルキルカルボニル基をいう。
【００２０】
用語「アルコキシ」とは、アルキル成分中、好適には１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子をもつ分枝又は直鎖アルキルオキシをいう。
【００２１】
ＲCの定義に関して「アリール」基の例は、フェニル及びナフチル、特にフェニルである。
「アロイル」の例は、ベンゾイル及びナフトイル、特にベンゾイルである。
ＲC，ＲA、及びＲBの定義における典型的な任意的置換基は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子をもつアルキル、１〜６個の炭素原子をもつアルコキシ、及びオキソである。
【００２２】
式（Ａ），（Ｂ），（Ｃ）、及び（Ｄ）中、Ｒ3とＲ4は好適にはハロゲン、ハロアリール、又はアルコキシアリールである。用語アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、及びアルカノイルをもつＲ3とＲ4の例は、そのアルコキシ成分内に、１〜６個の炭素原子を、そしてそのアルキル成分内に１〜６個の炭素原子をもつものである。場合により置換されるアリール基の例は、以下の：
【化７】
である。
【００２３】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中、ＲCがアロイル又はアリール−ＣＨ（ＯＨ）−、特にベンゾイルであり；ＲBが水素又はアルキルであり；そしてＲAが式（Ｃ）の基であり、ここでＲ3とＲ4がハロゲン、特にクロロであり、又はＲ3が水素であり、かつ、Ｒ4がハロゲン、特にフルオロで置換されたフェニルであるものである。
【００２４】
本発明の典型的な化合物を以下の表１に示す：
【００２５】
【表１】
【００２６】
【表２】
【００２７】
【表３】
【００２８】
【表４】
【００２９】
【表５】
【００３０】
好ましい化合物の特別な例は：
４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ベンゾイル−フェニル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（３−ベンゾイル−フェニル）−アミド；
４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（α−ヒドロキシベンジル−フェニル）−アミド；
２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸｛４−〔（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−メチル−アミノ〕−フェニル｝−アミドである。
【００３１】
典型的な生理学的に許容される塩は、例えば、製薬分野で慣用される酸付加塩（例えば、ＨＣｌ，ＨＢｒ、メシレート、等）、及びアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩（Ｎａ，Ｋ，Ｃａ，Ｍｇ、等）である。他の好適な塩は、例えば、アンモニウム、グルカミン、アミノ酸等の塩である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、以下の式（II）：
【化８】
｛式中、ＲBとＲCは先に定義したものと同じである。｝で表される化合物を、以下の式（III）：
【化９】
｛式中、ＲAは先に定義したものと同じであり、かつ、ｈｅｌはハロゲンである。｝で表される化合物と、反応させることにより調製されうる。
【００３３】
反応は、当業者に周知の方法を用いて慣用のやり方で実施されうる。
医薬組成物は、本発明のスルホンアミドの内の１以上を含みうる。投与は、非経口、皮下、静脈内、動脈内、髄膜下内、筋肉中、腹膜内、又は皮膚内注射、又は静脈内輸注、又は経皮、直腸、バシカル、口粘膜、鼻内、眼経路又は吸入又は移植を介したものであることができる。あるいは又は同時に、投与は経口経路によることもできる。要求される投与量は、例えば、患者の重篤度、そして患者の体重、性別、年齢、及び病歴の如き基準に依存するであろう。投与量は、それが動物への獣医学的環境で又はヒト患者に投与されるどうかに依存しても変化しうる。
【００３４】
非経口投与のためには、本発明のスルホンアミドを含有すル組成物は、好ましくは、注射用の滅菌水中に溶解され、そしてそのｐＨは好ましくは約６〜８に調整され、そしてその溶液は好ましくは等張性であるように調整される。スルホンアミドが凍結乾燥された形態で提供されるべき場合には、ラクトース又はマンニトールがバルキング剤として添加されることができ、そして必要な場合、バッファー、塩、冷温保護剤、及び安定剤も当該組成物に添加されて、凍結乾燥プロセスが促進されうる。次いで溶液は濾過され、バイアル内に導入され、そして凍結乾燥される。
【００３５】
非経口投与のための本発明の組成物のための有用な賦形剤は、滅菌水性及び非水性溶媒をも含む。本発明の化合物は、医薬形態として懸濁液及びエマルジョンを用いることにより非経口的に投与されることもできる。有用な非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、魚油、及び注射用有機エステルを含む。水性担体の例は、水、水−アルコール溶液、エマルジョン又は懸濁液、例えば生理食塩水及び緩衛液化医薬非経口媒質、例えば塩化ナトリウム溶液、リンゲル・デキストロース溶液、デキストロース・プラス・塩化ナトリウム溶液、ラクトースを含むリンゲル溶液、又は固定油を含む。非経口医薬投与形態を形成するための水性溶液を形成するための活性化合物の水性特性を改良するための可溶化剤及び補助溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びシクロデキストリンである。静脈内輸注媒質の例は、液体及び栄養補給剤、電解質補給剤、例えばリンゲルデキストロースに基づくもの等を含む。
【００３６】
注射用調製品、例えば、溶液、懸濁液又はエマルジョンは、必要により、好適な小分け又は保湿剤及び懸濁剤を用いて、知られた技術に従って配合されうる。活性化合物が、水溶性形態に、例えば、水溶性の塩の形態にあるとき、滅菌注射用調製品は、例えば、注射用の水として非毒性の非経口に許容される希釈剤又は溶媒を使用しうる（ＵＳＰ）。使用されうる他の許容される媒質及び溶媒の中には、５％デキストロース溶液、リンゲル溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液（the Ph．Eur．/ＵＳＰ中に記載されるようなもの）がある。活性化合物が非水溶性形態にあるとき、滅菌の適当な親油性の溶媒又は媒質、例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル、又はトリグリロリドが使用される。あるいは、水性注射用懸濁液は、粘度を増加させる物質例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／又はデキストランを含み、そして場合により安定剤も使用しうる。
【００３７】
経口（しかしながら全身）投与のための医薬調製品は、活性化合物を固体賦形剤と混合し、場合により得られた、混合物を顆粒化し、そして所望により好適な補助剤を添加した後に、顆粒化せずに混合物又は顆粒又は固体混合物を加工して、ハード・カプセル内に充填した後に錠剤又はカプセルを得ることにより得られる。
【００３８】
好適な賦形剤は、特に、増量剤、例えば糖、例えば、ラクトース又はスクロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース及び／又はデンプン調製品及び／又はリン酸カルシウム、例えばリン酸３カルシウム又はリン酸水素カルシウム、並びにバインダー、例えばデンプン、及びそれらの誘導体、ペーストであって、トウモロコシ・デンプン、小麦デンプン、米デンプン、又はポテト・デンプンを使用したもの、ゼラチン、トラガカンス、メチル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、及び／又はポリビニル・ピロリドン、誘導体、及び／又は、所望により、崩填剤、例えば上述のデンプン、そしてまたカルボキシメチル・デンプン、架橋ポリビニル・ピロリドン、寒天又はアルギン酸又はその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムである。補助剤は、とりわけ、流動性調節剤、及び潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムであって好適なコーティングをもつものであり、これは所望により、胃液に耐性であり、そしてこのために、とりわけ濃縮糖溶液であり、これは場合により、アラビア・ゴム、タルク、ポリビニル・ピロリドン、ポリエチレン・グリコール、及び／又は２酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物であるが、例えば、セルロース誘導体、ポリエチン・グリコール、及び／又はＰＶＰ誘導体を用いたフィルム・コーティングも使用されうる。胃液に耐性なコーティングを作るためには、好適なセルロース調製品、例えば、アセチル・セルロース・フタレート又はヒドロキシプロピルメチル・セルロース・フタレートが、コーティングのために使用される。染料又は顔料は、例えば、識別のために、又は活性化合物投与量の異なる組合せを特徴付けるために、錠剤又は糖衣コーティングに又はコーティングに添加されうる。
【００３９】
経口投与のために固体投与形態は、カプセル、錠剤、ピル、トローチ、ロゼンジ、粉末、及び顆粒を含む。このような個体投与形態においては、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース又はデンプンと混合されうる。このような投与形態は、通常の実務として、医薬アジュバント物質、例えば、ステアレート潤滑剤又は香味剤をも含みうる。固体経口調製品は、活性成分の放出を調節する腸溶又はその他のコーティングを用いて調製されることもできる。
【００４０】
経口投与のための液体投与形態は、本分野において一般に使用される不活性、非毒性の希釈剤、例えば、水、及びアルコールを含む、医薬として許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含む。このような組成物は、アジュバント、例えば、保湿剤、バッファー、乳化剤、懸濁剤、甘味料、及び香味剤をも含みうる。
【００４１】
本発明の組成物は、ポンプにより、又は特続性放出状態で投与されることもできる。本発明の化合物は、好適に挿入されたカテーテルにより、又は特定の臓器を標的とするように設計されたキメラ分子（又は複合体）の一部として当該分子を提供することにより、高濃度で特定の臓器にデリバリーされることもできる。
【００４２】
特続性放出状態における投与は、患者の快適さを最大化するように長い期間の繰り返しの注射が処方されるとき、患者のために、より都合が良い。制御された放出調製品は、本発明の化合物を複合体化し又は吸着するためのポリマーの使用により達成されうる。制御されたデリバリーは、適当な巨大分子（例えば、ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニル・ピロリドン、エチレンビニルアセテート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、プロタミン亜鉛、及び硫酸プロタミン）、及び放出を制御するための取り込み方法を選択することにより、達成されうる。制御放出調製品により作用接続時間を制御するための他の可能性のある方法は、所望の化合物を、ポリマー材料、例えば、ポリエステル、ポリアミノ酸、ヒドロゲル、ポリ（乳酸）又はエチレン・ビニルアセテート・コポリマーの粒子内に取り込むことである。あるいは、スルホンアミドをこれらのポリマー粒子内に取り込む代わりに、スルホンアミドを、例えば、コアセルベーション技術により、又は界面重合により調製されたミクロ粒子、例えば、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン・マイクロカプセル、及びポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル内に、それぞれ、又はコロイド状ドラッグ・デリバリー・システム、例えば、リポソーム、アルブミン・ミクロ球、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル内に、又はマクロエマルジョン内に捕獲されることができる。上述の技術は、医薬配合品の非経口投与と経口投与の両者に適用されうる。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、それ自体知られているやり方で、例えば、慣用の混合、顆粒化（造粒）、糖衣剤製造、溶解、凍結乾燥又は同様の方法により製造されうる。
【００４４】
本発明の化合物は、強力なコラーゲン受容体阻害剤であり、インビボ又はインビトロにおける、コラーゲン上への細胞の接着又はコラーゲンを介しての細胞の転移及び侵襲を阻害し又は防止するために有用である。今般記載する化合物は、悪性細胞の転移を阻害し、そしてそれゆえ、特にα２β１インテグリン依存性細胞接着／侵襲／転移が悪性メカニズムに寄与しうる場合に、前立腺、及びメラノーマを含む癌の如き疾患を治療するためのものである。
【００４５】
本発明の化合物は、コラーゲンへの血小板の接着、及びコラーゲン誘導血小板凝集をも阻害する。したがって、本発明の化合物は、血栓症状、すなわち、コラーゲンへの血小板の接着、及びコラーゲン誘導血小板凝集を防止する必要を特徴とする疾患の予防的又は改善的処置、例えば、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、糖尿病、性網膜症又は腎臓静脈閉塞の治療及び予防の必要な患者を治療するために有用である。
【実施例】
【００４６】
薬理学的試験
細胞侵襲アッセイを、インビトロにおける阻害剤の抗癌効力を証明するために使用した
細胞外マトリックス基底膜と相互作用する能力は、悪性癌細胞の表現型及び癌の広がりに本質的なものである。α２β１レベルは、腫瘍原性細胞内でアップレギュレートされることが知られている。この過剰発現は、細胞接着を調節し、そして細胞外マトリックスへの転移、及びこれを介しての侵襲を調節する。細胞外マトリックス成分、例えばコラーゲンとのα２β１の間の相互作用をブロックすることにより、インビトロにおいて癌細胞の転移と侵襲をブロックすることができる。内因的にα２β１を発現する前立腺癌細胞（ＰＣ−３）を、本発明の阻害剤のインビトロでの抗癌効力を試験するために、使用した。
【００４７】
実験手順
Matrigelを通してのＰＣ−３細胞（ＣＲＬ−１４３５，ＡＴＣＣ）の侵襲を、ＢＤ Biocoat侵襲挿入物（ＢＤ Biosciences）を用いて試験した。挿入物を−２０℃で保存した。この実験の前に、挿入物を放置して室温に調整した。５００μｌの無血清培地（Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２Ｋ培地、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１．５ｇ／ｌ重炭酸ナトリウム）を上記挿入物に添加し、そして２時間、細胞培養器内で３７℃で再水和させた。残りの培地を吸引した。ＰＣ−３細胞を、引き離し、ペレット化し、そして無血清培地（５００００細胞／５００μｌ）中に懸濁させた。３００μｌの細胞懸濁液を、本発明に係る阻害剤の不存在下（対照）又は存在下で、上記挿入物に添加した。挿入物を２４ウェル・プレート上に置き；各ウェルは、化学誘引薬として３％胎児ウシ血清を含む細胞培養基７００μｌを含んでいた。細胞を、細胞培養器内で３７℃で７２時間、設置して侵襲させた。挿入物を７００μｌのＰＢＳで洗浄し、そして１０分間４％パラホルムアルデヒドで固定した。パラホルムアルデヒドを吸引し、そして細胞を７００μｌのＰＢＳで洗浄し、そして挿入物を、１分間ヘマトキシリンとともにインキュベートすることにより染色した。この染料を、７００μｌのＰＢＳで上記挿入物を洗浄することにより除去した。挿入物を乾燥させた。固定された侵襲された細胞を、顕微鏡下で計算した。侵襲％を、対照に対して比較して計算した。
【００４８】
細胞侵襲アッセイは、インビトロ癌転移モデルとして使用される。スルホンアミド分子は、インビトロにおいて腫瘍細胞侵襲を阻害することが示された（表２）。いくつかの構造は、サブミクロン濃度をもってさえ侵襲を阻害する。
【００４９】
血小板機能分析装置ＰＦＡ−１００を、α２β１阻害剤の抗血栓効力を証明するために使用した
血小板機能分析装置ＰＦＡ−１００を、α２β１モジュレーターの可能性のある抗血栓効果を証明するために使用した。ＰＦＡ−１００は、小さな血管の損傷後に一次的止血を刺激する高剪断誘導装置である。このシステムは、コラーゲン・プラス・エピネフリンでコートされた生物学的に活性な膜を含む試験カートリッジを含む。抗凝固全血サンプルが、一定真空下、キャピラリーを通してランされる。膜上の血小板アゴニスト（エピネフリン）と高剪断率が、血小板凝集の活性化をもたらして、安定性の血小板の栓で孔を閉塞させる。この孔の安全な閉塞を得るために必要な時間を、「閉塞時間」という。各化合物を全血サンプルに添加し、そして閉塞時間を、ＰＦＡ−１００を用いて計測した。対照サンプルに比較して閉塞時間が増加したとき、化合物は、抗血栓活性をもっと示唆される。
【００５０】
実験手順
血液を、抗凝固剤として、３．２％緩衛液化クエン酸ナトリウムを含む真空血液採取管内に静脈穿刺を介してドナーから集めた。血清を、１５ｍＬ管にアリコートし、そして阻害性化合物又は対照（ＤＭＳＯ）のいずれかで処理した。サンプルを、１０分間回転しながら室温に維持し、そしてその後、血液の閉塞時間を計測した。
【００５１】
上記装置の計測のレンジを超える（＞３００秒）閉塞時間をもたらす取得物は、３００秒の値とした。平均及び標準偏差を各処置について計算した。スチューデント ｔ−テストを得られたデータに適用した。
化合物４３４は、血液の閉塞時間を増加させたことを示された（図１）。
【００５２】
【表６】
【００５３】
試験結果は、本発明に係る化合物が、インビトロにおいて抗癌及び抗血栓活性を有することを示した。
【００５４】
接着アッセイ法
野生型α２インテグリンを発現するチャイニーズ・ハムスター・オバリー（ＣＨＤ）細胞フローンを、細胞接着アッセイにおいて使用した。細胞を、０．１ｍｇ／ｍｌシクロヘキシミド（Ｓｉｇｍａ）を含有すル無血清培地中に懸濁させ、そして化合物を、ウェルに移す前に細胞とともにプレインキュベートした。細胞（１５００００／ウェル）を、＋３７℃で２時間（阻害性化合物の存在下及び不存在下で）コラーゲンＩ型がコートされたウェル上に付着させ、そしてその後、非接着細胞を除去した。新鮮無血清培地を添加し、そして生きた細胞を、製造者のプロトコールに従って細胞生存活性キット（Ｒｏｃｈｅ）を用いて検出した。
【００５５】
表３．Ｉ型コラーゲン上へのＣＨＯ−α２β１接着に対するインテグリン阻害剤の効果
【００５６】
【表７】
【００５７】
以下の実施例は、本発明を説明するが、本発明の範囲を限定することを意図されない。
【００５８】
一般手順
塩化スルホニル・カップリング手順Ｉ：アセトニトリル中でのアミンへの塩化スルホニルのカップリング
０℃の無水アセトニトリル（１ｍｌ）中のアミン（０．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アセトニトリル（１ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル・クロライド（０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２〜３時間この温度で撹拌し、そして／又は周囲温度まで温め、そしてＴＬＣにより反応が完了するまで撹拌した。
【００５９】
溶媒を真空下で除去し、そして残渣を、酢酸エチル（２５ｍｌ）と飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、そしてさらに、重炭酸ナトリウム（２×２５ｍｌ）、ブライン（２×２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。生成物を、フラッシュ・クロマトブラフィー（シリカ上のシクロヘキサン／酢酸エチル溶出液）、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ・カラム上のアセトニトリル／水）のいずれかにより、シリカ・カートリッジ（シリカ上のシクロヘキサン／酢酸エチル溶出液）、調製用ＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８又は正常シリカのいずれか）又はメタノールからの再結晶化により、精製した。
【００６０】
塩化スルホニル・カップリング手順２：ピリジン中のアミンへの塩化スルホニルのカップリング
０℃で撹拌されるピリジン（５ｍｌ）中のアニリン（０．６ｍｍｏｌ）に、ピリジン（５ｍｌ）中の塩化スルホニル（１当量）を添加し、そして反応液を、一夜放置して室温に温めた。溶媒を蒸発させ、そして得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、そして塩基の水溶液で洗浄した。調製の残余は、塩化スルホニル手順１と同様であった。
【００６１】
塩化スルホニル・カップリング手順３：テトラヒドロフラン中のアミンへの塩化スルホニルのカップリング
ＴＨＦ（無水、３ｍｌ）中の４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミン・ジヒドロクロリドと炭酸カリウムの溶液に、冷却及び撹拌しながら、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の３−ブロモベンゼン−１−スルホニル・クロリドを滴下した。いくつかの材料が意図された濃度において不溶性であり、さらにＴＨＦ（１５ｍｌ）とＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）を添加したことに留意のこと。反応液を、撹拌しながら一夜放置して室温まで温めた。溶媒を蒸発させ、そして得られた残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏの間で分配した。水層をさらにＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、有機部分を併合し、そしてフラッシュ・シリカ・カラム・クロマトグラフィー〔シクロへキサン／ＥｔＯＡｃ（８：２−７：３）〕により精製した。
【００６２】
鈴木カップリング手順１
トルエン（４ｍｌ）と２Ｍ水性Ｎａ2ＣＯ3（２ｍｌ）の脱気混合物に、ブロモスルホンアミド（０．２６ｍｍｏｌ）、フェニル・ホウ酸（０．２８ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３〜５ｍｏｌ％）を添加した。混合物を、４８時間、還流した。反応液を冷却し、セライトを通して濾過し、そしてセライト・ケーキをＡｃＯＥｔ（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、そして残渣を精製した。
【００６３】
鈴木カップリング手順２
トルエン（２．５ｍｌ）中の３−ブロモ−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、エタノール（１ｍｌ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ，３ｍｏｌ％）、ピリジル・ホウ酸（３８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、及び水（１ｍｌ）中炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、４８時間還流した。調製手順は、鈴木カップリング手順１のものと同じであった。
【００６４】
メチル化手順１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中のインドール（１当量）の溶液（０．７ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、無水炭酸カリウム（０．２０当量）と炭酸ジメチル（２．１当量）を添加した。この混合物を、２〜３時間還流下で撹拌し、その後一夜室温で撹拌した。混合物を冷却し（５℃）、そして氷冷水（１．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。沈殿した生成物を、吸引して濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して対応のＮ−メチル化インドールを得、これをその後精製した。
【００６５】
メチル化手順２
スルホンアミド（０．１４ｍｍｏｌ）を、３０分間、水素化ナトリウム（１当量）を含むＤＭＦ（無水、１０ｍｌ）中０℃で撹拌した。ヨウ化メチル（１当量）を添加し、そして反応液を撹拌しながら室温まで上昇させた。反応をＴＬＣによりモニターし、そして必要な場合、さらにヨウ化メチルを添加した。次いで、反応溶液を、蒸留水に入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し、そして酢酸エチルを蒸留水で繰り返し洗浄し、そしてその後ブラインで洗浄し、その後乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして精製前に蒸発乾固させた。
【００６６】
メチル化手順３
スルホンアミド（１当量）と１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（０．２当量）を、１〜３日間９５℃でＤＭＦ／炭酸ジメチル（１／１０混合物、１０ｍｌ）中で加熱した。混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチル（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、そして水（１０ｍｌ），１０％クエン酸（２×１０ｍｌ）、及び再び水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。
【００６７】
実施例１
化合物３８４ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ベンゾイル−フェニル）−アミド
反応を、塩化スルホニル・カップリングのための手順２に従って実施した。
黄色固体を回収した：１３ｍｇ（１７％）。
【化１０】
【００６８】
実施例２
化合物４３４ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ベンゾイル−フェニル）−アミド・ナトリウム塩
室温ＭｅＯＨ中化合物３８４の溶液（１３９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）に、メタノール中０．５Ｍナトリウム・メトキシド（０．６８ｍｌ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液は、ゆっくりと黄色になり、そしてさらに４８時間撹拌された。その後、溶媒を減圧下で除去して黄色のガムを得た。これをｔ−ブチルメチル−エーテルとともに粉砕し、そしてエーテル層をデカンテーションし、そして得られた残渣を蒸発乾固させて、クリーム色の固体（９７ｍｇ，６７％）を得た。
【化１１】
【００６９】
実施例３
化合物４３０ ２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸｛４−〔（４’−フルオロ−ビ−フェニル−３−スルホニル）−メチル−アミノ〕−フェニル｝−アミド
４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−アミノ−フェニル）−アミドを、２時間室温で、ピリジン（２当量）と２−オキソ−１−イミダゾリジンカルボニル・クロリド（１当量）を含むアセトニトリル（無水、１０ｍｌ）中で撹拌した。加熱（９０℃）が必要であり、その後、さらに数部のピリジンと酸フロリドを添加し、そして４時間加熱した。（９５℃）。
【００７０】
反応液を冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル／水（１：１）中に溶解し、酢酸エチルを集め、そして水を酢酸エチルで洗浄した。有機洗浄溶液を併合し、そして水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。
【化１２】
【００７１】
実施例４
化合物４３２ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（３−ベンゾイル−フェニル）−アミド
４−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（３−ベンゾイル−フェニル）−アミドを、塩化スルホニル手順３を用いて、対応のアミンと炭化スルホニルから合成した。水性調製後の精製を調製用ＨＰＬＣにより達成した。
【化１３】
実施例１〜４に記載したものと同じ方法であるが適当な出発化合物を使用して、本発明に係る以下の化合物を合成した（化合物番号は、表１で使用したものと同じである）。
【００７２】
化合物３５３ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ジメチルアミノ−フェニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミド
【化１４】
【００７３】
化合物３５４ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド
【化１５】
【００７４】
化合物３５５ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ジメチルアミノ−フェニル）−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−アミド
【化１６】
【００７５】
化合物３５８ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ジメチルアミノ−フェニル）−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−アミド
【化１７】
【００７６】
化合物３５９ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ジメチルアミノ−フェニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化１８】
【００７７】
化合物３７８ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−（１，３−オキサゾール−５−イル）−フェニル）−アミド
【化１９】
【００７８】
化合物３８３ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−アセチル−フェニル）−アミド
【化２０】
【００７９】
化合物３８６ ２，４−ジクロロ−Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（３−メチル−イソキサゾール−５−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【化２１】
【００８０】
化合物３８９ ２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル−イル）−アミノ〕−フェニル｝−ベンゼルスルホンアミド
【化２２】
【００８１】
化合物３９８ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−クロロフェニル）−アミド
【化２３】
【００８２】
化合物４０３ ２，４−ジクロロフェニルスルホン酸（３−（４−フルオロフェニル）フェニル）−アミド
【化２４】
【００８３】
化合物４１６ ２，４−ジクロロフェニル−スルホン酸（４−ベンゾイル−フェニル）−アミド
【化２５】
【００８４】
化合物４２８中間体：４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ニトロ−フェニル）−アミド
【化２６】
【００８５】
化合物４２８ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸メチル−（４−ニトロ−フェニル）−アミド
【化２７】
【００８６】
化合物４３１ ２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸｛４−〔（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ〕−フェニル｝−アミド
【化２８】
【００８７】
化合物４３３ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−（Ｎ−モルフォリノカルボニル−フェニル）−アミン
【化２９】
【００８８】
化合物４３６ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルアミド
【化３０】
【００８９】
化合物４４０ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ニトロ−フェニル）−アミド
【化３１】
【００９０】
化合物４４１ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチル・カーバメート−（４−ニトロ−フェニル）−アミド
【化３２】
【００９１】
化合物４４２ １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸〔４−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−フェニル〕−アミド
【化３３】
【００９２】
化合物４４３ ５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸〔４−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−フェニル〕−アミド
【化３４】
【００９３】
化合物４４５ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸アセチル−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド
【化３５】
【００９４】
化合物４４７ ２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸〔４−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−フェニル〕−アミド
【化３６】
【００９５】
化合物４４８ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド
【化３７】
【００９６】
化合物４５１ 〔（４’−フルオロ−ビフェニル）−３−スルホニルアミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化３８】
【００９７】
化合物４５２ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ベンゾイル−フェニル）−アミド
【化３９】
【００９８】
化合物４５４ 〔（４’−ジメチルアミノ−フェニル）−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−アミノ〕−酢酸メチル・エステル
【化４０】
【００９９】
化合物４５６ ４−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化４１】
【０１００】
化合物４５７ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸〔４−（ピリジン−４−カルボニル）フェニル〕−アミド
【化４２】
【０１０１】
化合物４５８ ４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸〔４−（（４−フルオロフェニル）−４−カルボニル）−フェニル〕−アミド
【化４３】
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
原文に記載なし。
【図１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
｛式中、ＲCは、ジアルキルアミノ、ＮＯ2，ＣＮ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、オキサゾール−２−イル、オキサゾールイルアミノカルボニル、アリール、アロイル、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、アリールアミノカルボニル、フラニル、ここで当該アリール、アロイル、及びフラニル成分は置換されうる、グアニジニル−（ＣＨ2）z−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−（ＣＨ2）z−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−ＣＨ（ＯＨ）−、及びＨｅｔ−ＣＯ−、ここで当該ＨｅｔはＮ，Ｓ、及びＯから選ばれる１以上の複素原子を含む場合により置換された４〜６員複素環であり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、そしてＺは１〜５の整数である、から成る群から選ばれ；
ＲAは、以下の式：
【化２】
〔式中、Ｒ3とＲ4は、各々独立して、水素、ハロゲン、アリール、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、トリフルオロメトキシ、場合により置換されたアリール又は複素環式基を表す。〕
を有する基であり；そして
ＲBは、水素、アルキル、アルカノイル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノアルキル、モノ−又はジアミノアルキル又はＨｅｔ−アルキルであり、ここで当該Ｈｅｔは先に定義したものと同じである。但し、以下の：
（ｉ）ＲCがジアルキルアミドであるとき、ＲBは水素又はアルキルではない；
（ii）ＲAが式（Ｃ）の基であり、ここでＲ3が水素であり、かつ、Ｒ4がメトキシであるとき、ＲCはＨｅｔ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）−ではない；そして
（iii）ＲAが式（Ｃ）の基であり、ここでＲ3とＲ4が水素又はハロゲンであるとき、Ｒcはニトロではない。｝で表されるスルホンアミド誘導体又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式中、ＲCがベンゾイルである、請求項１に起債の誘導体。
【請求項３】
式中、ＲCがα−ヒドロキシベンジルである、請求項１に記載の誘導体。
【請求項４】
式中、ＲCが２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボニル−メチル−アミノである、請求項１に記載の誘導体。
【請求項５】
式中、ＲAが式（Ｃ）の基であり、ここでＲ3がクロロであり、かつ、Ｒ4がクロロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項６】
式中、ＲAが式（Ｃ）の基であり、ここでＲ3が水素であり、かつ、Ｒ4が４−フルオロフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項７】
式中、ＲBがアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項８】
４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ベンゾイル−フェニル）−アミドである、請求項１に記載の誘導体。
【請求項９】
４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（３−ベンゾイル−フェニル）−アミドである、請求項１に記載の誘導体。
【請求項１０】
４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（α−ヒドロキシベンジル−フェニル）−アミドである、請求項１に記載の誘導体。
【請求項１１】
２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸｛４−〔（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−メチル−アミノ〕−フェニル｝−アミドである、請求項１に記載の誘導体。
【請求項１２】
コラーゲン受容体インテグリンの阻害剤として使用される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１３】
α２β１インテグリンの阻害剤として使用される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１４】
α２β１インテグリンＩドメイン阻害剤として使用される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１５】
医薬として使用される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の誘導体又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
血栓症、炎症、癌、及び血管疾患の治療用医薬として使用される、請求項１５に記載の誘導体。
【請求項１７】
血栓症、炎症、癌、及び血管疾患に関する障害の治療用医薬組成物を製造するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の誘導体又は生理学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１８】
医薬として許容される担体と混合されて、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の誘導体又は生理学的に許容されるその塩の有効量を含む医薬組成物。
【請求項１９】
以下の式（II）：
【化３】
｛式中、ＲBとＲCは、請求項１において定義したものと同じである。｝で表される化合物を、以下の式：
【化４】
｛式中、ＲAは請求項１において定義したものと同じであり、かつ、ｈｅｌはハロゲンである。｝で表される化合物を、反応させることを含む、請求項１に記載のスルホンアミドの製造方法。
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
｛式中、ＲCは、ジアルキルアミノ、ＮＯ2，ＣＮ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、オキサゾール−２−イル、オキサゾールイルアミノカルボニル、アリール、アロイル、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−、アリールアミノカルボニル、フラニル、ここで当該アリール、アロイル、及びフラニル成分は置換されうる、グアニジニル−（ＣＨ2）z−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−（ＣＨ2）z−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）−，Ｈｅｔ−ＣＨ（ＯＨ）−、及びＨｅｔ−ＣＯ−、ここで当該ＨｅｔはＮ，Ｓ、及びＯから選ばれる１以上の複素原子を含む場合により置換された４〜６員複素環であり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、そしてＺは１〜５の整数である、から成る群から選ばれ；
ＲAは、以下の式：
【化２】
〔式中、Ｒ3とＲ4は、各々独立して、水素、ハロゲン、アリール、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、トリフルオロメトキシ、場合により置換されたアリール又は複素環式基を表す。〕
を有する基であり；そして
ＲBは、水素、アルキル、アルカノイル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノアルキル、モノ−又はジアミノアルキル又はＨｅｔ−アルキルであり、ここで当該Ｈｅｔは先に定義したものと同じである。但し、以下の：
（ｉ）ＲCがジアルキルアミドであるとき、ＲBは水素又はアルキルではない；
（ii）ＲAが式（Ｃ）の基であり、ここでＲ3が水素であり、かつ、Ｒ4がメトキシであるとき、ＲCはＨｅｔ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）−ではない；そして
（iii）ＲAが式（Ｃ）の基であり、ここでＲ3とＲ4が水素又はハロゲンであるとき、Ｒcはニトロではない。｝で表されるスルホンアミド誘導体又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式中、ＲCがベンゾイルである、請求項１に起債の誘導体。
【請求項３】
式中、ＲCがα−ヒドロキシベンジルである、請求項１に記載の誘導体。
【請求項４】
式中、ＲCが２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボニル−メチル−アミノである、請求項１に記載の誘導体。
【請求項５】
式中、ＲAが式（Ｃ）の基であり、ここでＲ3がクロロであり、かつ、Ｒ4がクロロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項６】
式中、ＲAが式（Ｃ）の基であり、ここでＲ3が水素であり、かつ、Ｒ4が４−フルオロフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項７】
式中、ＲBがアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項８】
４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ベンゾイル−フェニル）−アミドである、請求項１に記載の誘導体。
【請求項９】
４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（３−ベンゾイル−フェニル）−アミドである、請求項１に記載の誘導体。
【請求項１０】
４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸（α−ヒドロキシベンジル−フェニル）−アミドである、請求項１に記載の誘導体。
【請求項１１】
２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸｛４−〔（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−メチル−アミノ〕−フェニル｝−アミドである、請求項１に記載の誘導体。
【請求項１２】
コラーゲン受容体インテグリンの阻害剤として使用される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１３】
α２β１インテグリンの阻害剤として使用される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１４】
α２β１インテグリンＩドメイン阻害剤として使用される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項１５】
医薬として使用される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の誘導体又は生理学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
血栓症、炎症、癌、及び血管疾患の治療用医薬として使用される、請求項１５に記載の誘導体。
【請求項１７】
血栓症、炎症、癌、及び血管疾患に関する障害の治療用医薬組成物を製造するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の誘導体又は生理学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１８】
医薬として許容される担体と混合されて、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の誘導体又は生理学的に許容されるその塩の有効量を含む医薬組成物。
【請求項１９】
以下の式（II）：
【化３】
｛式中、ＲBとＲCは、請求項１において定義したものと同じである。｝で表される化合物を、以下の式：
【化４】
｛式中、ＲAは請求項１において定義したものと同じであり、かつ、ｈｅｌはハロゲンである。｝で表される化合物を、反応させることを含む、請求項１に記載のスルホンアミドの製造方法。
【公表番号】特表２００９−５０７９０４（Ｐ２００９−５０７９０４Ａ）
【公表日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３０５５７（Ｐ２００８−５３０５５７）
【出願日】平成１８年９月１５日（２００６．９．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＩ２００６／０５０３９５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３４０３５
【国際公開日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【出願人】（５０００２１５８３）バイオティ セラピーズ コーポレイション (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月１５日（２００６．９．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＩ２００６／０５０３９５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３４０３５
【国際公開日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【出願人】（５０００２１５８３）バイオティ セラピーズ コーポレイション (7)
【Ｆターム（参考）】
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