説明

好中球エラスターゼ阻害剤としての2−ピリドン誘導体およびそれらの使用

式(I)
【化1】


(式中、R、R、R、R、G、G、L、Yおよびnは明細書で定義される通りである)の新規なる化合物、ならびにその光学異性体、ラセミ化合物および互変異性体、さらにその医薬上許容される塩が、それらの製造方法、それらを含有する組成物および治療におけるそれらの使用とともに提供される。これらの化合物は好中球エラスターゼの阻害剤である。



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】

[式中、
YはCRまたはNを表し;
はHまたはC1〜6アルキルを表し;
はフェニル、またはO、SおよびNから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員または6員の複素芳香環を表し;該芳香環はOH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、NR58COR50、COOR51、COR52、CONR5354およびNR4748から独立に選択される1〜3個の置換基により任意に置換されていてもよく;該アルキルはOH、C1〜6アルコキシ、CNまたはCO49によりさらに任意に置換されていてもよく;
47およびR48は独立にH、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルカノイルを表し;
はHまたはFを表し;
はフェニル、またはO、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の複素芳香環を表し;
はH、ハロゲン、C1〜6アルキル、CN、C1〜6アルコキシ、NO、NR1415、1以上のF原子により置換されているC1〜3アルキルまたは1以上のF原子により置換されているC1〜3アルコキシを表し;
14およびR15は独立にHまたはC1〜3アルキルを表し;該アルキルは1以上のF原子により任意にさらに置換されていてもよく;
nは整数1、2または3を表し、nが2または3を表すときには、各R基は独立に選択され;
はHまたはC1〜6アルキルを表し;該アルキルはOHまたはC1〜6アルコキシによりさらに任意に置換されていてもよいか;
または、RおよびLは、−NRL基がO、SおよびNR16から選択されるさらに1個のヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよい5〜7員のアザ環状環を表すように一緒に結合し;
Lは結合、O、S(O)、NR29またはC1〜6アルキルを表し;該アルキルはO、SおよびNR16から選択されるヘテロ原子を任意に組み込んでいてもよく;該アルキルはOHまたはOMeにより任意にさらに置換されていてもよく;
は、
i) フェニルもしくはフェノキシ、
ii) O、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の複素芳香環、
iii) C3〜6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
iv) O、S(O)およびNR17から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ、1個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいC4〜7飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
から選択される単環式環系を表すか;または
は、2つの環の各々が
i) フェニル、
ii) O、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の複素芳香環、
iii) C3〜6飽和もしくは部分不飽和シクロアルキル、または
iv) O、S(O)およびNR17から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含み、かつ、1個のカルボニル基を任意にさらに組み込んでいてもよいC4〜7飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、
から独立に選択される二環式環系を表し;
この二環は一緒に縮合されているか、または一緒に直接結合されている、またはO、S(O)もしくはCHから選択されるリンカー基により分離されているかのいずれかであり、
該単環式もしくは二環式環系はCN、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、NR1819、NO、OSO38、CO20、C(=NH)NH、C(O)NR2122、C(S)NR2324、SC(=NH)NH、NR31C(=NH)NH、S(O)25、SONR2627、1以上のF原子により置換されているC1〜3アルコキシ、およびSO39により、またはNR5657により、または1以上のF原子により置換されているC1〜3アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基により任意にさらに置換されていてもよく;または
Lが結合を表さないときには、GはHを表してもよく;
各々存在する場合には、p、q、sおよびtは独立に整数0、1または2を表し;
18およびR19は独立にH、C1〜6アルキル、ホルミル、C2〜6アルカノイル、S(O)32またはSONR3334を表し;該アルキル基はハロゲン、CN、C1〜4アルコキシまたはCONR4142により任意にさらに置換されていてもよく;
25はH、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し;該アルキルはOH、CN、CONR3536、CO37、OCOR40、C3〜6シクロアルキル、C4〜7飽和複素環式環(O、S(O)およびNR43から独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む)、およびフェニル、または5員もしくは6員の芳香族複素環(O、SおよびNから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)から独立に選択される1以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよく;該芳香環はハロゲン、CN、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、OH、CONR4445、CO46、S(O)47およびNHCOCHから独立に選択される1以上の置換基により任意にさらに置換されていてもよく;
32はH、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し;
16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57およびR58は独立にHまたはC1〜6アルキルを表す]
で表される化合物、およびその医薬上許容される塩。
【請求項2】
YがCRを表す、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項3】
がフェニルを表す、請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物。
【請求項4】
がCl、CH、CNまたはCFを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
【請求項5】
薬剤として用いるための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項6】
請求項1〜4のいずれか一項で定義された式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容される希釈剤または担体と任意に混合して含む、医薬製剤。
【請求項7】
好中球エラスターゼ活性の阻害が有益であるヒトの疾患または症状を処置する、またはそのリスクを軽減する方法であって、そのような疾患または症状に罹患している、または罹患しやすい人に、請求項1〜4のいずれか一項で定義された式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩の治療上有効な量を投与することを含む、方法。
【請求項8】
好中球エラスターゼ活性の阻害が有益であるヒトの疾患または症状の処置または予防のための薬剤の製造における、請求項1〜4のいずれか一項で定義された式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項9】
炎症性疾患または症状の処置または予防のための薬剤の製造における、請求項1〜4のいずれか一項で定義された式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項10】
請求項1〜4のいずれか一項で定義された式(I)の化合物、ならびにその光学異性体、ラセミ化合物および互変異性体、ならびにその医薬上許容される塩の製造方法であって、
a) 式(II)
【化2】

(式中、R、R、R、Y、G、G、Lおよびnは式(I)において定義した通りであり、Halはハロゲン原子、好ましくはブロモまたはヨードを表す)
の化合物を求核試薬R−M(ここで、Rは式(I)において定義した通りであり、Mは有機スズまたは有機ボロン酸基を表す)と反応させること;または
b) Rが1,3,4−オキサジアゾール−2−イルまたは1,3,4−チアジアゾール−2−イル環を表す場合は、式(III)
【化3】

(式中、R、R、R、Y、G、G、Lおよびnは式(I)において定義した通りであり、ZはOまたはSを表し、XはC1〜6アルキルまたはNR4748を表し、R47およびR48は式(I)において定義した通りである)
の化合物を、塩化ホスホリルまたはポリリン酸トリメチルシリルのような好適な脱水剤と反応させること;または
c) 式(XV)
【化4】

(式中、R、R、R、n、GおよびYは式(I)において定義した通りであり、Lは脱離基を表す)
の化合物を式(IX)
【化5】

(式中、R、GおよびLは式(I)において定義した通りである)
の化合物またはその塩と反応させること;
および望ましいかまたは必要であれば、得られた式(I)の化合物またはその別の塩を、その医薬上許容される塩に変換すること;または式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物に変換すること;および望ましければ、得られた式(I)の化合物をその光学異性体に変換すること
を含む、方法。

【公表番号】特表2007−505901(P2007−505901A)
【公表日】平成19年3月15日(2007.3.15)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−526855(P2006−526855)
【出願日】平成16年9月15日(2004.9.15)
【国際出願番号】PCT/SE2004/001335
【国際公開番号】WO2005/026123
【国際公開日】平成17年3月24日(2005.3.24)
【出願人】(391008951)アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ASTRAZENECA AKTIEBOLAG
【Fターム(参考)】