脂肪酸アミド加水分解酵素阻害剤
脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)活性の薬理学的阻害は、脂肪酸アミド類のレベルの増加をもたらす。FAAH活性の阻害剤であるアルキルカルバミン酸エステル類が開示される。ここに開示される化合物は、FAAH活性を阻害する。アルキルカルバミン酸化合物のエステル類、これらを含む組成物の調製方法、およびこれらの使用方法がここに記載される。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】
[上記式において、
DはOまたはNR11であり;
AまたはBの一方は、(CH2)mC(O)−アルキル、(CH2)mC(O)−N(R2)2でありおよび他方はH,アルキルまたはヘテロアルキルであり、mは0、1、2、または3であり;
またはAおよびBは、一諸になって場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成し;
またはAおよびBは、一諸になって、少なくとも1個のN、NR2、SまたはO基を含有する、場合により置換されたヘテロ芳香族基を形成し;
またはAおよびBは、一諸になって場合により置換された非芳香族もしくは芳香族の炭素環基を形成し;またはAおよびBはH、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換された複素環基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたケトアルキル、および場合により置換されたケトヘテロアルキルからそれぞれ独立して選択され;
R1は、C3−C9シクロアルキル、C1−C4アルキル(C3−C9シクロアルキル)、C1−C4アルキル(アリール)およびC1−C4アルキル(ヘテロアリール)から選択される場合により置換された基であり、R1のシクロアルキル環のいずれの炭素も、場合によりYおよびZで置換されることができ、各Yおよび各Zはハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルから独立して選択され、またはYおよびZは一緒になって3、4もしくは5員の炭素環基またはオキソ(=O)を形成することができ;
各R2はHまたは場合により置換されたアルキルから独立して選択され;
R11はHまたは場合により置換されたアルキルである。]の化合物および医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるN−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグもしくは医薬的に許容される溶媒和物。
【請求項2】
AおよびBが、一緒になって、−C(O)−(CRqRq)n−、−C(O)−NR2−(CRqRq)n−、−NR2−C(O)−(CRqRq)n−、−C(O)−NR2−NR2−(CRqRq)n−、−C(O)−NR2−N=(CRq)−、−O−C(O)−O−、O−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)−NR2−、−O−C(O)−O−(CRqRq)n−、−O−C(O)−(CRqRq)n−O−、−N−C(O)−(CRqRq)n−N−、−O−C(O)−(CRqRq)n−N−、−N−C(O)−(CRqRq)n−O−、−O−C(O)−NR2−(CRqRq)n−、−NR2−C(O)−O−(CRqRq)n−、−NR2−C(O)−NR2−(CRqRq)n−、−(CRqRq)n−C(O)−O−(CRqRq)n−、−(CRqRq)n−C(O)−NR2−(CRqRq)n−、−(CRqRq)n−C(O)−NR2−NR2−、−(CRqRq)n−CO−(CRqRq)n−、−C(O)−O−(CRqRq)n−O−、−C(O)−O−(CRqRq)n−NR2−、−C(O)−NR2−(CRqRq)n−NR2、−C(O)−NR2−(CRqRq)n−O−、−C(O)−NR2−CRq=CRq−、C(O)−CRq=CRq−NR2−、−C(O)−CRq=CRq−O−、−C(O)−CRq=CRq−S−から選択される場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成し;各nは独立して1、2または3であり;および各RqはH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ケトアルキル、置換ケトアルキル、ケトヘテロアルキル、置換ケトヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、複素環または置換複素環から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R2がHでありおよびDがOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
AまたはBのうちの一方がC(O)−アルキルでありおよび他方がHであり、またはAまたはBのうちの一方がC(O)−N(R2)2でありおよび他方がHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
AおよびBが一緒になって、C(O)−(CH2)n−部分(nは1、2、3または4である。)を含む、場合により置換された非芳香族環基を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
nが2でありR2がHであり、およびDがOである、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
AおよびBは一緒になって、少なくとも1個のN、NR2、SまたはO基を含む、場合により置換されたヘテロ芳香族環基を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
−(CH)n−部分(nが1、2または3である。)をさらに含み、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
場合により置換されたヘテロ芳香族環基が、環内に1個のNを含む、請求項7に記載の化合物。
【請求項10】
R2がHでありおよびDがOである、請求項7に記載の化合物。
【請求項11】
場合により置換されたヘテロ芳香族環基が、N、SおよびOから選択される2個のヘテロ原子を含む、請求項7に記載の化合物。
【請求項12】
場合により置換されたヘテロ芳香族環基が、場合により置換されたベンゾオキサゾール基または場合により置換されたベンゾチアゾール基から選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
請求項1に記載の化合物、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるN−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物および医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または結合剤を含む医薬組成物。
【請求項14】
請求項1に記載の化合物、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるN−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物の治療上有効量を患者に投与することを含む、脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害する方法、または患者での脂肪酸アミド加水分解酵素活性の阻害から恩恵を受ける疾病、障害または症状を治療する方法。
【請求項15】
疾病、障害または症状が、急性または慢性の疼痛、摂食障害、心疾患、代謝性の疾病、障害または症状、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、代謝性の疾患、障害または症状、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、寄生虫性、ウイルス性または細菌性の感染症、炎症性疾病、骨粗鬆症、眼症状、肺症状、胃腸疾患および尿失禁から選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項16】
包装材料、この包装材料中の脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)活性の阻害に有効である請求項1に記載の化合物、および、該化合物または組成物またはこれらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるN−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグもしくは医薬的に許容される溶媒和物が脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)活性の阻害に使用されることを示すラベルを含む製品。
【請求項17】
式(II)
【化2】
[上記式において、
DはOまたはNR11であり;各XはCHまたはNであり;
R1は、
【化3】
(上記式において、
Mは結合、場合により置換されたC1−C8アルキレン、場合により置換された4個の原子のヘテロアルキレン、場合により置換されたC2−C8アルケニレン、場合により置換されたC3−C8シクロアルキルまたは場合により置換されたC2−C8アルキニレンであり;
JはCHまたはNであり;KはCHまたはNであり;但し、KがCHのときは、JはCHではあり得ず;
各R3は、C1−C6アルキル−(アリール)、C1−C6アルキル−(ヘテロアリール)、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、
C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、−C(O)−R12、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、チオフェニル、チオフェンイル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、インドリル、フルオレニル、カルボゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサオロピリジル、イソオキサオロピリジルまたはチアゾロピリジルから選択される、場合により置換された基からなる群から独立して選択され;
各R’は独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
各R5は独立して、H、C1−C3アルキルまたはハロゲンであり;
R6はC1−C3アルキルまたはC3−C7シクロアルキルであり;
R2およびR11はHまたは場合により置換されたアルキルであり;
R12は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、フラニル、フェニル、ベンジルまたはピリジルからなる群から選択される。)からなる群から選択され;
または、R1およびR2は一緒になって、
【化4】
(nは1、2、3または4であり;mは1、2、3または4である。)を形成し;
AおよびBは一緒になって、C(O)−(CH2)q−部分(qは1、2、3または4である。)を含む、場合により置換された非芳香族環を形成し;
またはAおよびBは一緒になって、少なくとも1個のN、NR2、SまたはO基を含む場合により置換された芳香族環もしくは非芳香族環基を形成し;
またはAまたはBの一方は−L−Gでありならびに他方はHおよび場合により置換されたC1−C6アルキルから選択され;
またはAおよびBは一緒になって、場合により置換された芳香族炭素環基を形成し;
またはAおよびBは一緒になって、場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成し;
またはAおよびBはH、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換された複素環基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたケトアルキル、場合により置換されたアミドおよび場合により置換されたケトヘテロアルキルからそれぞれ独立して選択され;
Lは結合、またはC1−C6アルキレン、C1−C6ヘテロアルキレン、C1−C6ケトアルキレン、−C(O)NR9−(CH2)j−、−NR9−C(O)−(CH2)j−、−OC(O)O−(CH2)j−、−NHC(O)O−(CH2)j−、−O(O)CNH−(CH2)j−、−C(O)O−(CH2)j−、−OC(O)−(CH2)j−、−NR9C(O)N(R9)−(CH2)j−、−S(O)−(CH2)j−、−S(O)2−(CH2)j−、−C(=NR10)N(R9)−(CH2)j−および−NR9C(=NR10)N(R9)−(CH2)j−から選択される場合により置換された基であり;
Gは、テトラゾリル、−NHS(=O)2R8、−S(=O)2NHR8、−S(=O)2NH−フェニル、−OH、−SH、−OC(O)NHR8、−NHC(O)OR8、−C(O)NHC(O)R8、−C(O)NHS(=O)2R8、−S(=O)2NHC(O)R8、−S(=O)2NHC(O)NHR8、−NHC(O)R8、−NHC(O)N(R9)2、−C(=NR10)N(R9)2、−NR9C(=NRl0)N(R9)2、−NR9C(=NR10)NHC(=NR10)N(R9)2、−NR9C(=CHR10)N(R9)2、−C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、−C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、−CO2H、−(OP(=O)OH)xOH、−OP(=O)OR8OH、−OP(=O)R8OH、−NR9P(=O)OR8OH、−NR9P(=O)R8OH、−P(=O)OR8OH;−P(=O)R8OH、−S(O)yOH;−OS(O)yOH;−NR9S(O)yOHであり;
各R8は、独立して置換または非置換のC1−C6アルキルであり;
各R9は、独立してH、置換C1−C6アルキルまたは非置換C1−C6アルキルであり;
各R10はH、−S(=O)2R8、−S(=O)2NH2、−C(O)R8、−CNおよび−NO2から独立して選択され;
jは0、1、2、3または4であり;xは1、2または3であり;yは0、1または2であり;
各置換基はいずれも、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ベンジルオキシ−C(O)R’、−C(O)−(アルキルまたは置換アルキル)、−(アルキルまたは置換アルキル)−C(O)R’、−C(O)N(R’)2、−C(O)N(R’)−(アルキルまたは置換アルキル)、−(アルキルまたは置換アルキル)−C(O)N(R’)2、−OC(O)N(R’)2−、−OC(O)N(R’)−(アルキルまたは置換アルキル)、−(アルキルまたは置換アルキル)−OC(O)N(R’)2、−N(R’)C(O)R’、−NR’C(O)−(アルキルまたは置換アルキル)、−(アルキルまたは置換アルキル)−NR’C(O)R’、−SR’、−S−(アルキルまたは置換アルキル)、−S(O)kR’(kは1、または2である。)、−S(O)k(アルキルまたは置換アルキル)、−C(S)−(アルキルまたは置換アルキル)、−CSN(R’)2、−CSN(R’)−(アルキルまたは置換アルキル)、−N(R’)CO−(アルキルまたは置換アルキル)、−N(R’)C(O)OR’、−(アルキルまたは置換アルキル)−O−N=C(R’)2、−(アルキルまたは置換アルキル)−C(O)NR’−(アルキルまたは置換アルキル)、−(アルキルまたは置換アルキル)−S(O)k−(アルキルまたは置換アルキル)−SR’、−(アルキルまたは置換アルキル)−S−SR’、−S(O)kN(R’)2、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)C(S)N(R’)2、−N(R’)S(O)kN(R’)2、−C(R’)=NR’−C(R’)=N−N(R’)2および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)2から独立して選択される。]
の化合物および医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるN−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物。
【請求項18】
式(III)
【化5】
[上記式において、
pは0、1または2であり;qは0、1、または2であり;
R13およびR14はH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4アルキル−(C3−C6シクロアルキル)、アリール、置換アリール、アリールアルキル、−C(O)RA、ヒドロキシ−(C1−C6アルキル)、アミノ−(C1−C6アルキル)、−CH2−NRARB、−O−(C1−C4)、アリールオキシ、ハロ、C1−C6−ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、−C(O)NRARB、−ONRARB、−O−C(O)NRARB、−SO2NRARBからそれぞれ独立して選択され;
RAおよびRBは、水素、C1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される。]
の構造を有する請求項17に記載の化合物および医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるN−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物。
【請求項19】
下記構造
【化6】
を有する請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
R2がHである、請求項19に記載の化合物。
【請求項21】
請求項17に記載の化合物、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるN−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物および医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または結合剤を含む医薬組成物。
【請求項22】
請求項17に記載の化合物、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるN−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物の治療上有効量を患者に投与することを含む、脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害する方法、または患者での脂肪酸アミド加水分解酵素活性の阻害から恩恵を受ける疾病、障害または症状を治療する方法。
【請求項23】
疾病、障害または症状が、急性もしくは慢性の疼痛、摂食障害、心疾患、代謝性疾患、障害もしくは症状、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、代謝性の疾病、障害もしくは症状、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、寄生虫性、ウイルス性もしくは細菌性の感染症、炎症性疾病、骨粗鬆症、眼症状、肺症状、胃腸疾患および尿失禁から選択される、請求項30に記載の方法。
【請求項24】
包装材料、この包装材料中の脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)の活性の阻害に有効である請求項17に記載の化合物、および、該化合物または組成物またはこの医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるN−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグもしくは医薬的に許容される溶媒和物が脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)の活性の阻害に使用されることを示すラベルを含む製品。
【請求項1】
式(I)
【化1】
[上記式において、
DはOまたはNR11であり;
AまたはBの一方は、(CH2)mC(O)−アルキル、(CH2)mC(O)−N(R2)2でありおよび他方はH,アルキルまたはヘテロアルキルであり、mは0、1、2、または3であり;
またはAおよびBは、一諸になって場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成し;
またはAおよびBは、一諸になって、少なくとも1個のN、NR2、SまたはO基を含有する、場合により置換されたヘテロ芳香族基を形成し;
またはAおよびBは、一諸になって場合により置換された非芳香族もしくは芳香族の炭素環基を形成し;またはAおよびBはH、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換された複素環基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたケトアルキル、および場合により置換されたケトヘテロアルキルからそれぞれ独立して選択され;
R1は、C3−C9シクロアルキル、C1−C4アルキル(C3−C9シクロアルキル)、C1−C4アルキル(アリール)およびC1−C4アルキル(ヘテロアリール)から選択される場合により置換された基であり、R1のシクロアルキル環のいずれの炭素も、場合によりYおよびZで置換されることができ、各Yおよび各Zはハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルから独立して選択され、またはYおよびZは一緒になって3、4もしくは5員の炭素環基またはオキソ(=O)を形成することができ;
各R2はHまたは場合により置換されたアルキルから独立して選択され;
R11はHまたは場合により置換されたアルキルである。]の化合物および医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるN−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグもしくは医薬的に許容される溶媒和物。
【請求項2】
AおよびBが、一緒になって、−C(O)−(CRqRq)n−、−C(O)−NR2−(CRqRq)n−、−NR2−C(O)−(CRqRq)n−、−C(O)−NR2−NR2−(CRqRq)n−、−C(O)−NR2−N=(CRq)−、−O−C(O)−O−、O−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)−NR2−、−O−C(O)−O−(CRqRq)n−、−O−C(O)−(CRqRq)n−O−、−N−C(O)−(CRqRq)n−N−、−O−C(O)−(CRqRq)n−N−、−N−C(O)−(CRqRq)n−O−、−O−C(O)−NR2−(CRqRq)n−、−NR2−C(O)−O−(CRqRq)n−、−NR2−C(O)−NR2−(CRqRq)n−、−(CRqRq)n−C(O)−O−(CRqRq)n−、−(CRqRq)n−C(O)−NR2−(CRqRq)n−、−(CRqRq)n−C(O)−NR2−NR2−、−(CRqRq)n−CO−(CRqRq)n−、−C(O)−O−(CRqRq)n−O−、−C(O)−O−(CRqRq)n−NR2−、−C(O)−NR2−(CRqRq)n−NR2、−C(O)−NR2−(CRqRq)n−O−、−C(O)−NR2−CRq=CRq−、C(O)−CRq=CRq−NR2−、−C(O)−CRq=CRq−O−、−C(O)−CRq=CRq−S−から選択される場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成し;各nは独立して1、2または3であり;および各RqはH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ケトアルキル、置換ケトアルキル、ケトヘテロアルキル、置換ケトヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、複素環または置換複素環から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R2がHでありおよびDがOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
AまたはBのうちの一方がC(O)−アルキルでありおよび他方がHであり、またはAまたはBのうちの一方がC(O)−N(R2)2でありおよび他方がHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
AおよびBが一緒になって、C(O)−(CH2)n−部分(nは1、2、3または4である。)を含む、場合により置換された非芳香族環基を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
nが2でありR2がHであり、およびDがOである、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
AおよびBは一緒になって、少なくとも1個のN、NR2、SまたはO基を含む、場合により置換されたヘテロ芳香族環基を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
−(CH)n−部分(nが1、2または3である。)をさらに含み、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
場合により置換されたヘテロ芳香族環基が、環内に1個のNを含む、請求項7に記載の化合物。
【請求項10】
R2がHでありおよびDがOである、請求項7に記載の化合物。
【請求項11】
場合により置換されたヘテロ芳香族環基が、N、SおよびOから選択される2個のヘテロ原子を含む、請求項7に記載の化合物。
【請求項12】
場合により置換されたヘテロ芳香族環基が、場合により置換されたベンゾオキサゾール基または場合により置換されたベンゾチアゾール基から選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
請求項1に記載の化合物、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるN−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物および医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または結合剤を含む医薬組成物。
【請求項14】
請求項1に記載の化合物、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるN−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物の治療上有効量を患者に投与することを含む、脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害する方法、または患者での脂肪酸アミド加水分解酵素活性の阻害から恩恵を受ける疾病、障害または症状を治療する方法。
【請求項15】
疾病、障害または症状が、急性または慢性の疼痛、摂食障害、心疾患、代謝性の疾病、障害または症状、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、代謝性の疾患、障害または症状、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、寄生虫性、ウイルス性または細菌性の感染症、炎症性疾病、骨粗鬆症、眼症状、肺症状、胃腸疾患および尿失禁から選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項16】
包装材料、この包装材料中の脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)活性の阻害に有効である請求項1に記載の化合物、および、該化合物または組成物またはこれらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるN−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグもしくは医薬的に許容される溶媒和物が脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)活性の阻害に使用されることを示すラベルを含む製品。
【請求項17】
式(II)
【化2】
[上記式において、
DはOまたはNR11であり;各XはCHまたはNであり;
R1は、
【化3】
(上記式において、
Mは結合、場合により置換されたC1−C8アルキレン、場合により置換された4個の原子のヘテロアルキレン、場合により置換されたC2−C8アルケニレン、場合により置換されたC3−C8シクロアルキルまたは場合により置換されたC2−C8アルキニレンであり;
JはCHまたはNであり;KはCHまたはNであり;但し、KがCHのときは、JはCHではあり得ず;
各R3は、C1−C6アルキル−(アリール)、C1−C6アルキル−(ヘテロアリール)、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、
C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、−C(O)−R12、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、チオフェニル、チオフェンイル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、インドリル、フルオレニル、カルボゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサオロピリジル、イソオキサオロピリジルまたはチアゾロピリジルから選択される、場合により置換された基からなる群から独立して選択され;
各R’は独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
各R5は独立して、H、C1−C3アルキルまたはハロゲンであり;
R6はC1−C3アルキルまたはC3−C7シクロアルキルであり;
R2およびR11はHまたは場合により置換されたアルキルであり;
R12は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、フラニル、フェニル、ベンジルまたはピリジルからなる群から選択される。)からなる群から選択され;
または、R1およびR2は一緒になって、
【化4】
(nは1、2、3または4であり;mは1、2、3または4である。)を形成し;
AおよびBは一緒になって、C(O)−(CH2)q−部分(qは1、2、3または4である。)を含む、場合により置換された非芳香族環を形成し;
またはAおよびBは一緒になって、少なくとも1個のN、NR2、SまたはO基を含む場合により置換された芳香族環もしくは非芳香族環基を形成し;
またはAまたはBの一方は−L−Gでありならびに他方はHおよび場合により置換されたC1−C6アルキルから選択され;
またはAおよびBは一緒になって、場合により置換された芳香族炭素環基を形成し;
またはAおよびBは一緒になって、場合により置換されたオキソ−置換複素環を形成し;
またはAおよびBはH、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換された複素環基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたヘテロアリール基、場合により置換されたケトアルキル、場合により置換されたアミドおよび場合により置換されたケトヘテロアルキルからそれぞれ独立して選択され;
Lは結合、またはC1−C6アルキレン、C1−C6ヘテロアルキレン、C1−C6ケトアルキレン、−C(O)NR9−(CH2)j−、−NR9−C(O)−(CH2)j−、−OC(O)O−(CH2)j−、−NHC(O)O−(CH2)j−、−O(O)CNH−(CH2)j−、−C(O)O−(CH2)j−、−OC(O)−(CH2)j−、−NR9C(O)N(R9)−(CH2)j−、−S(O)−(CH2)j−、−S(O)2−(CH2)j−、−C(=NR10)N(R9)−(CH2)j−および−NR9C(=NR10)N(R9)−(CH2)j−から選択される場合により置換された基であり;
Gは、テトラゾリル、−NHS(=O)2R8、−S(=O)2NHR8、−S(=O)2NH−フェニル、−OH、−SH、−OC(O)NHR8、−NHC(O)OR8、−C(O)NHC(O)R8、−C(O)NHS(=O)2R8、−S(=O)2NHC(O)R8、−S(=O)2NHC(O)NHR8、−NHC(O)R8、−NHC(O)N(R9)2、−C(=NR10)N(R9)2、−NR9C(=NRl0)N(R9)2、−NR9C(=NR10)NHC(=NR10)N(R9)2、−NR9C(=CHR10)N(R9)2、−C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、−C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、−CO2H、−(OP(=O)OH)xOH、−OP(=O)OR8OH、−OP(=O)R8OH、−NR9P(=O)OR8OH、−NR9P(=O)R8OH、−P(=O)OR8OH;−P(=O)R8OH、−S(O)yOH;−OS(O)yOH;−NR9S(O)yOHであり;
各R8は、独立して置換または非置換のC1−C6アルキルであり;
各R9は、独立してH、置換C1−C6アルキルまたは非置換C1−C6アルキルであり;
各R10はH、−S(=O)2R8、−S(=O)2NH2、−C(O)R8、−CNおよび−NO2から独立して選択され;
jは0、1、2、3または4であり;xは1、2または3であり;yは0、1または2であり;
各置換基はいずれも、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、ベンジル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ベンジルオキシ−C(O)R’、−C(O)−(アルキルまたは置換アルキル)、−(アルキルまたは置換アルキル)−C(O)R’、−C(O)N(R’)2、−C(O)N(R’)−(アルキルまたは置換アルキル)、−(アルキルまたは置換アルキル)−C(O)N(R’)2、−OC(O)N(R’)2−、−OC(O)N(R’)−(アルキルまたは置換アルキル)、−(アルキルまたは置換アルキル)−OC(O)N(R’)2、−N(R’)C(O)R’、−NR’C(O)−(アルキルまたは置換アルキル)、−(アルキルまたは置換アルキル)−NR’C(O)R’、−SR’、−S−(アルキルまたは置換アルキル)、−S(O)kR’(kは1、または2である。)、−S(O)k(アルキルまたは置換アルキル)、−C(S)−(アルキルまたは置換アルキル)、−CSN(R’)2、−CSN(R’)−(アルキルまたは置換アルキル)、−N(R’)CO−(アルキルまたは置換アルキル)、−N(R’)C(O)OR’、−(アルキルまたは置換アルキル)−O−N=C(R’)2、−(アルキルまたは置換アルキル)−C(O)NR’−(アルキルまたは置換アルキル)、−(アルキルまたは置換アルキル)−S(O)k−(アルキルまたは置換アルキル)−SR’、−(アルキルまたは置換アルキル)−S−SR’、−S(O)kN(R’)2、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)C(S)N(R’)2、−N(R’)S(O)kN(R’)2、−C(R’)=NR’−C(R’)=N−N(R’)2および−C(R’)2−N(R’)−N(R’)2から独立して選択される。]
の化合物および医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるN−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物。
【請求項18】
式(III)
【化5】
[上記式において、
pは0、1または2であり;qは0、1、または2であり;
R13およびR14はH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4アルキル−(C3−C6シクロアルキル)、アリール、置換アリール、アリールアルキル、−C(O)RA、ヒドロキシ−(C1−C6アルキル)、アミノ−(C1−C6アルキル)、−CH2−NRARB、−O−(C1−C4)、アリールオキシ、ハロ、C1−C6−ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、−C(O)NRARB、−ONRARB、−O−C(O)NRARB、−SO2NRARBからそれぞれ独立して選択され;
RAおよびRBは、水素、C1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される。]
の構造を有する請求項17に記載の化合物および医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるN−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物。
【請求項19】
下記構造
【化6】
を有する請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
R2がHである、請求項19に記載の化合物。
【請求項21】
請求項17に記載の化合物、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるN−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物および医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または結合剤を含む医薬組成物。
【請求項22】
請求項17に記載の化合物、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるN−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物の治療上有効量を患者に投与することを含む、脂肪酸アミド加水分解酵素を阻害する方法、または患者での脂肪酸アミド加水分解酵素活性の阻害から恩恵を受ける疾病、障害または症状を治療する方法。
【請求項23】
疾病、障害または症状が、急性もしくは慢性の疼痛、摂食障害、心疾患、代謝性疾患、障害もしくは症状、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、代謝性の疾病、障害もしくは症状、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、寄生虫性、ウイルス性もしくは細菌性の感染症、炎症性疾病、骨粗鬆症、眼症状、肺症状、胃腸疾患および尿失禁から選択される、請求項30に記載の方法。
【請求項24】
包装材料、この包装材料中の脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)の活性の阻害に有効である請求項17に記載の化合物、および、該化合物または組成物またはこの医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるN−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグもしくは医薬的に許容される溶媒和物が脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)の活性の阻害に使用されることを示すラベルを含む製品。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【公表番号】特表2009−522287(P2009−522287A)
【公表日】平成21年6月11日(2009.6.11)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−548741(P2008−548741)
【出願日】平成18年12月28日(2006.12.28)
【国際出願番号】PCT/US2006/049485
【国際公開番号】WO2007/079180
【国際公開日】平成19年7月12日(2007.7.12)
【出願人】(398057282)ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成21年6月11日(2009.6.11)
【国際特許分類】
【出願日】平成18年12月28日(2006.12.28)
【国際出願番号】PCT/US2006/049485
【国際公開番号】WO2007/079180
【国際公開日】平成19年7月12日(2007.7.12)
【出願人】(398057282)ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Fターム(参考)】
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