転移性骨疾患の治療のためのトリプトファンヒドロキシラーゼ阻害剤
本発明は、トリプトファンヒドロキシラーゼ阻害剤と、これらを含む組成物と、転移性骨疾患の治療、管理及び／又は予防のためのこれらの使用方法とに関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
転移性骨疾患を治療する際の式：
【化１】
（式中、
Ａは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、
Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−ＯＮＣ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）ＮＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、
Ｄは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ３は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
Ｒ４は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
各Ｒ５は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
ｎは０〜３である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
前記転移性骨疾患が骨硬化性（造骨性）である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記転移性骨疾患が前立腺がんの骨転移である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記化合物を治療的に又は予防的に有効な量の二次薬と併用する、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記二次薬が、黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬（例えばロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン）、抗アンドロゲン剤（例えばフルタミド、ニルタミド）、又は副腎阻害剤（例えばケトコナゾール、アミノグルテチミド）である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記二次薬が、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチン、又はビノレルビンである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記化合物が、式：
【化２】
の化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記化合物が、式：
【化３】
（式中、Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立して、必要に応じて置換された単環のシクロアルキル、アリール又は複素環であり、Ｅは必要に応じて置換されたアリール又は複素環である）
の化合物である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記化合物が、式：
【化４】
（式中、
Ａ２は必要に応じて置換された複素環であり、
Ｒ１０はハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ１４は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ＲＡは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ＲＢは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ＲＣは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ｍは１〜４である）
の化合物である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
式：
【化５】
（式中、
Ａは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、
Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−ＯＮＣ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）ＮＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、
Ｄは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ３は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
Ｒ４は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
各Ｒ５は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
ｎは０〜３である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬（例えばロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン）、抗アンドロゲン剤（例えばフルタミド、ニルタミド）、又は副腎阻害剤（例えばケトコナゾール、アミノグルテチミド）である二次薬と、
を含む薬学的組成物。
【請求項１１】
前記二次薬が、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチン、又はビノレルビンである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１】
転移性骨疾患を治療する際の式：
【化１】
（式中、
Ａは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、
Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−ＯＮＣ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）ＮＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、
Ｄは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ３は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
Ｒ４は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
各Ｒ５は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
ｎは０〜３である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
前記転移性骨疾患が骨硬化性（造骨性）である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記転移性骨疾患が前立腺がんの骨転移である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記化合物を治療的に又は予防的に有効な量の二次薬と併用する、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記二次薬が、黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬（例えばロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン）、抗アンドロゲン剤（例えばフルタミド、ニルタミド）、又は副腎阻害剤（例えばケトコナゾール、アミノグルテチミド）である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記二次薬が、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチン、又はビノレルビンである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記化合物が、式：
【化２】
の化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記化合物が、式：
【化３】
（式中、Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立して、必要に応じて置換された単環のシクロアルキル、アリール又は複素環であり、Ｅは必要に応じて置換されたアリール又は複素環である）
の化合物である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記化合物が、式：
【化４】
（式中、
Ａ２は必要に応じて置換された複素環であり、
Ｒ１０はハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ１４は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＣ、Ｓ（Ｏ２）ＲＡ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ＲＡは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ＲＢは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ＲＣは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ｍは１〜４である）
の化合物である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
式：
【化５】
（式中、
Ａは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、
Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４）＝、＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−、−ＯＮＣ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）ＮＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ３Ｒ４）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｓ（Ｏ２）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり、
Ｄは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、
Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ２は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ３は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
Ｒ４は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
各Ｒ５は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
ｎは０〜３である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬（例えばロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン）、抗アンドロゲン剤（例えばフルタミド、ニルタミド）、又は副腎阻害剤（例えばケトコナゾール、アミノグルテチミド）である二次薬と、
を含む薬学的組成物。
【請求項１１】
前記二次薬が、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、カルボプラチン、又はビノレルビンである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【公表番号】特表２０１３−５１９６７３（Ｐ２０１３−５１９６７３Ａ）
【公表日】平成２５年５月３０日（２０１３．５．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５２９３６（Ｐ２０１２−５５２９３６）
【出願日】平成２３年２月９日（２０１１．２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２４１４１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１００２８５
【国際公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【出願人】（５０８１９２５６６）レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (38)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月３０日（２０１３．５．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月９日（２０１１．２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２４１４１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１００２８５
【国際公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【出願人】（５０８１９２５６６）レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (38)
【Ｆターム（参考）】
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