ＰＰＡＲ活性化合物
ＰＰＡＲに対して活性な化合物，例えばｐａｎ活性化合物等が記載される。また，所望の選択性プロファイルを有する化合物を開発するかまたは同定する方法も記載される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化学構造：
【化１】
式Ｉ
［式中，
Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，およびＹは，独立して，ＮまたはＣＲ8であり，ここで，式Ｉに示される二環構造中には４個以下の窒素が存在し，および前記二環構造のいずれかの環には２個以下の窒素が存在し；
Ｒ1は，カルボキシル基またはそのエステルまたはカルボン酸イソスターであり；
Ｒ2は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11；または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ6およびＲ7は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか，またはＲ6およびＲ7は，一緒になって，単環の炭素環または単環の複素環である５員または６員の環系を形成し；
Ｒ8は，水素，ハロ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいモノフルオロアルキル，任意に置換されていてもよいジフルオロアルキル，任意に置換されていてもよいトリフルオロアルキル，トリフルオロメチル，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ9，−ＳＲ9，−ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11，または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ9は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ10およびＲ11は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか，または，Ｒ10およびＲ11は，一緒になって，単環の炭素環または単環の複素環である５員または６員の環系を形成し；
Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，およびＲ15は，独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ20は，任意に置換されていてもよいモノフルオロアルキル，トリフルオロメチル，任意に置換されていてもよいジフルオロアルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ21は，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
ＺはＯまたはＳであり；および
ｎ＝０，１，または２である］；
を有する化合物であって，
ただし，３−（５−メトキシ−１−ｐ−トルエンスルホニルインドール−３−イル）プロピオン酸および１−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）インドール−３−プロピオン酸ではない，前記化合物。
【請求項２】
前記化合物が式Ｉ−１の構造：
【化２】
式Ｉ−１
［式中，
ＸおよびＹは，独立して，ＮまたはＣＲ8であり；
Ｒ1は，−ＣＯＯＨまたはそのエステルまたはカルボン酸イソスターであり；
Ｒ2は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5は，独立して，水素，ハロ，任意に置換されていてもよいアルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ9，−ＳＲ9，−ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11，または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ6およびＲ7は，独立して，水素，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ8は，水素，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ9，−ＳＲ9，−ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11，または−Ｓ（Ｏ2）Ｒ21であり；および
ｎ＝１である］
を有する，請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ21は，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである，請求項１記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ21は，置換アリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，置換ヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され，ここでＲ21上の前記置換は，ハロ，ヒドロキシル，低級アルコキシ，アルキルチオ，アセチレン，アミノ，アミド，カルボキシル，任意に置換されていてもよいアリール，アリールオキシ，複素環，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，ニトロ，シアノ，チオール，スルファミド，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アシルオキシ，アリールオキシ，ヘテロアリールオキシ，アルキル，アリールまたはヘテロアリール基で一置換または二置換されていてもよいアミノ，アミジノ，任意にアルキル，アリール，ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基で置換されていてもよい尿素，アルキル，アリールまたはヘテロアリール基でＮ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換されていてもよいアミノスルホニル，アルキルスルホニルアミノ，アリールスルホニルアミノ，ヘテロアリールスルホニルアミノ，アルキルカルボニルアミノ，アリールカルボニルアミノ，ヘテロアリールカルボニルアミノからなる群より独立して選択される１−３個の基または置換基である，請求項３記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ21は，置換アリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，置換ヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され，ここで，Ｒ21の前記置換は，ハロ，ヒドロキシル，低級アルコキシ，アルキルチオ，アミノ，アミド，およびカルボキシルからなる群より独立して選択される１−３個の基または置換基である，請求項３記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が式Ｉｅの構造：
【化３】
式Ｉｅ
［式中，
Ｒ4は，水素，ハロ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ9，−ＳＲ9，−ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11，または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ24は，Ｈ，ハロ，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいアルコキシ，または任意に置換されていてもよいアリールオキシ，または任意に置換されていてもよいアラルコキシであり；
Ｒ25は，Ｈ，ハロ，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいアルコキシ，任意に置換されていてもよいアリールオキシであるか，またはＲ24およびＲ25は，一緒になって，フェニル環とともに縮合環を形成する］
を有する，請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4は，任意に置換されていてもよいアルコキシ，任意に置換されていてもよいアリールオキシ，任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，またはハロである，請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4は，任意に置換されていてもよいアルコキシ，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，またはハロである，請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4はアルコキシであり，Ｒ24およびＲ25はクロロである，請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4はアルコキシであり，Ｒ24およびＲ25はフルオロである，請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4はアルコキシであり，Ｒ24はアルコキシである，請求項６記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4はアルコキシであり，Ｒ24はアルキルである，請求項６記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ24またはＲ25またはその両方はエチル，プロピル，ブチル，またはペンチルである，請求項６記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4はメトキシまたはエトキシであり，Ｒ24およびＲ25はクロロである，請求項６記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4はメトキシまたはエトキシであり，Ｒ24はアルコキシである，請求項６記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ4はメトキシまたはエトキシであり，Ｒ24はアルキルである，請求項６記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ24およびＲ25の両方がアルキルであることはない，請求項６記載の化合物。
【請求項１８】
ＹおよびＸはＣＨであり；
Ｒ2はＲ21であり，ここでＲ21は，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ3，Ｒ5，Ｒ6，およびＲ7はＨであり；および
ｎ＝１である，
請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ21は任意に置換されていてもよいヘテロアリールである，請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
前記任意に置換されていてもよいヘテロアリールが，ハロ，低級アルキル，低級アルコキシからなる群より選択される１−３個の置換基で置換されているか，または前記置換基は前記ヘテロアリールと縮合した環を形成する，請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は，式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，Ｉｄ，Ｘ，またはＸＩＶの化合物である，請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
式Ｉ：
【化４】
式Ｉ
［式中，
Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，およびＹは，独立して，ＮまたはＣＲ8であり，ここで，式Ｉで示される二環構造中には４個以下の窒素が存在し，および前記二環構造のそれぞれの環には２個以下の窒素が存在し；
Ｒ1は，カルボキシル基またはそのエステルまたはカルボン酸イソスターであり；
Ｒ2は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11；または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ6およびＲ7は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか，またはＲ6およびＲ7は，一緒になって，単環の炭素環または単環の複素環である５員または６員の環系を形成し；
Ｒ8は，水素，ハロ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいモノフルオロアルキル，任意に置換されていてもよいジフルオロアルキル，任意に置換されていてもよいトリフルオロアルキル，トリフルオロメチル，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ9，−ＳＲ9，−ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11，または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ9は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ10およびＲ11は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか，またはＲ10およびＲ11は，一緒になって，単環の炭素環または単環の複素環である５員または６員の環系を形成し；
Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，およびＲ15は，独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ20は，任意に置換されていてもよいモノフルオロアルキル，トリフルオロメチル，任意に置換されていてもよいジフルオロアルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ21は，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
ＺはＯまたはＳであり；および
ｎ＝０，１，または２であり，
ただし，前記化合物は，３−（５−メトキシ−１−ｐ−トルエンスルホニルインドール−３−イル）プロピオン酸および１−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）インドール−３−プロピオン酸ではない］
の化学構造を有する化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
Ｒ2はＳＯ2Ｒ21であり；および
Ｒ21は，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである，
請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
Ｒ21は，置換アリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，置換ヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され，ここで，Ｒ21上の前記置換は，ハロ，ヒドロキシル，低級アルキル，低級アルコキシ，アルキルチオ，アセチレン，アミノ，アミド，カルボキシル，任意に置換されていてもよいアリール，アリールオキシ，複素環，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，ニトロ，シアノ，チオール，スルファミド，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アシルオキシ，アリールオキシ，ヘテロアリールオキシ，アルキル，アリールまたはヘテロアリール基で一置換または二置換されていてもよいアミノ，アミジノ，任意にアルキル，アリール，ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基で置換されていてもよい尿素，アルキル，アリールまたはヘテロアリール基でＮ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換されていてもよいアミノスルホニル，アルキルスルホニルアミノ，アリールスルホニルアミノ，ヘテロアリールスルホニルアミノ，アルキルカルボニルアミノ，アリールカルボニルアミノ，ヘテロアリールカルボニルアミノからなる群より独立して選択される１−３個の基または置換基である，請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記Ｒ21は，置換アリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，置換ヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され，ここで，Ｒ21上の前記置換は，ハロ，ヒドロキシル，低級アルキル，低級アルコキシ，アルキルチオ，アミノ，アミド，およびカルボキシルからなる群より独立して選択される１−３個の基は置換基である，請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記化合物は式Ｉｅの構造：
【化５】
式Ｉｅ
［式中，
Ｒ4は，任意に置換されていてもよいアルコキシ，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，またはハロであり；
Ｒ24は，Ｈ，ハロ，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいアルコキシ，または任意に置換されていてもよいアリールオキシ，または任意に置換されていてもよいアラルコキシであり；
Ｒ25は，Ｈ，ハロ，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいアルコキシ，任意に置換されていてもよいアリールオキシであるか，またはＲ24およびＲ25は，一緒になってフェニル環と縮合した環を形成する］
を有する，請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２７】
Ｒ4はアルコキシであり，Ｒ24およびＲ25はクロロである，請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
Ｒ4はアルコキシであり，Ｒ24およびＲ25はフルオロである，請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２９】
Ｒ4はアルコキシであり，Ｒ24はアルコキシである，請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項３０】
Ｒ4はアルコキシであり，Ｒ24はアルキルである，請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項３１】
Ｒ24またはＲ25またはその両方は，メチル，エチル，プロピル，ブチル，またはペンチルである，請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項３２】
Ｒ4はメトキシまたはエトキシであり，Ｒ24およびＲ25はクロロである，請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項３３】
Ｒ4はメトキシまたはエトキシであり，Ｒ24はアルコキシである，請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項３４】
Ｒ4は，メトキシまたはエトキシであり，Ｒ24はアルキルである，請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項３５】
Ｒ24およびＲ25の両方がアルキルであることはない，請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ＹおよびＸはＣＨであり；
Ｒ21は，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ3，Ｒ5，Ｒ6，およびＲ7はＨであり；および
ｎ＝１である，
請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項３７】
Ｒ21は任意に置換されていてもよいヘテロアリールである，請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記任意に置換されていてもよいヘテロアリールは，ハロ，低級アルキル，低級アルコキシからなる群より選択される１−３個の置換基で置換されており，または前記置換基は一緒になって前記ヘテロアリールと縮合した環を形成する，請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記化合物が，式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，Ｉｄ，Ｉｅ，Ｘ，またはＸＩＶの化合物である，請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項４０】
ＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する患者を治療する方法であって，式Ｉ：
【化６】
式Ｉ
［式中，
Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，およびＹは，独立して，ＮまたはＣＲ8であり，ここで，式Ｉに示される二環構造中には４個以下の窒素が存在し，および前記二環構造の環のいずれかには２個以下の窒素が存在しており；
Ｒ1は，カルボキシル基またはそのエステルまたはカルボン酸イソスターであり；
Ｒ2は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11；または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ6およびＲ7は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか，またはＲ6およびＲ7は，一緒になって，単環の炭素環または単環の複素環である５員または６員の環系を形成し；
Ｒ8は，水素，ハロ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいモノフルオロアルキル，任意に置換されていてもよいジフルオロアルキル，任意に置換されていてもよいトリフルオロアルキル，トリフルオロメチル，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ9，−ＳＲ9，−ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11，または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ9は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ10およびＲ11は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか，またはＲ10およびＲ11は，一緒になって，単環の炭素環または単環の複素環である５員または６員の環系を形成し；
Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，およびＲ15は，独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ20は，任意に置換されていてもよいモノフルオロアルキル，トリフルオロメチル，任意に置換されていてもよいジフルオロアルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ21は，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
ＺはＯまたはＳであり；および
ｎ＝０，１，または２であり；
ただし，前記化合物は３−（５−メトキシ−１−ｐ−トルエンスルホニルインドール−３−イル）プロピオン酸および１−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）インドール−３−プロピオン酸ではない］
の化学構造を有するＰＰＡＲ調節剤を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項４１】
前記化合物が，式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，Ｉｄ，Ｉｅ，Ｘ，またはＸＩＶの化合物である，請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が，表１に挙げられる化合物である，請求項４０記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物が，ヒトへの投与について認可されている，請求項４０記載の方法。
【請求項４４】
前記疾病または状態が，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態である，請求項４０記載の方法。
【請求項４５】
前記疾病または状態が，肥満，太り過ぎの状態，高脂血症，糖尿病付随異常脂質血症，混合異常脂質血症，高アルファリポ蛋白血症，シンドロームＸ，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，耐糖能異常，インスリン抵抗性，ニューロパシーの糖尿病性合併症，ネフロパシー，網膜症または白内障，高血圧，心臓冠状動脈疾病，心不全，高コレステロール血症，炎症，血栓症，うっ血性心不全，心血管疾病，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，高トリグリセリド血症，湿疹，乾癬，癌，および，肥満，食欲不振過食症および神経性食欲不振等の疾患に罹患している患者における肺および消化管に伴う状態および食欲および食物摂取の制御からなる群より選択される，請求項４０記載の方法。
【請求項４６】
前記疾病または状態が，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，肥満，太り過ぎの状態，高脂血症，糖尿病付随異常脂質血症，混合異常脂質血症，高アルファリポ蛋白血症，シンドロームＸ，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，耐糖能異常，インスリン抵抗性，および癌からなる群より選択される，請求項４０記載の方法。
【請求項４７】
請求項２２記載の医薬組成物を含むキット。
【請求項４８】
前記化合物が，式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，Ｉｄ，Ｉｅ，Ｘ，またはＸＩＶの化合物である，請求項４７記載のキット。
【請求項４９】
前記化合物が表１に挙げられる化合物である，請求項４７記載のキット。
【請求項５０】
さらに，前記組成物がヒトへの投与用に認可されていることを示す書面を含む，請求項４７記載のキット。
【請求項５１】
前記組成物が，肥満，太り過ぎの状態，高脂血症，糖尿病付随異常脂質血症，混合異常脂質血症，高アルファリポ蛋白血症，シンドロームＸ，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，耐糖能異常，インスリン抵抗性，ニューロパシーの糖尿病性合併症，ネフロパシー，網膜症または白内障，高血圧，心臓冠状動脈疾病，心不全，高コレステロール血症，血栓症，うっ血性心不全，心血管疾病，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，高トリグリセリド血症，湿疹，乾癬，癌，および，肥満，食欲不振過食症および神経性食欲不振等の疾患に罹患している患者の肺および消化管に伴う状態および食欲および食物摂取の制御からなる群より選択される適応症について認可されたものである，請求項５０記載のキット。
【請求項５２】
前記疾病または状態が，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，肥満，太り過ぎの状態，高脂血症，糖尿病付随異常脂質血症，混合異常脂質血症，高アルファリポ蛋白血症，シンドロームＸ，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，耐糖能異常，インスリン抵抗性，および癌からなる群より選択される，請求項５０記載のキット。
【請求項５３】
ＰＰＡＲに対して活性な改良された調節剤を開発する方法であって，式Ｉ：
【化７】
式Ｉ
［式中，
Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，およびＹは，独立して，ＮまたはＣＲ8であり，ここで，式Ｉで示される二環構造中には４個以下の窒素が存在し，および前記二環構造の環のいずれにも２個以下の窒素が存在し；
Ｒ1は，カルボキシル基またはそのエステルまたはカルボン酸イソスターであり；
Ｒ2は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11；または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ6およびＲ7は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか，またはＲ6およびＲ7は，一緒になって，単環の炭素環または単環の複素環である５員または６員の環系を形成し；
Ｒ8は，水素，ハロ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいモノフルオロアルキル，任意に置換されていてもよいジフルオロアルキル，任意に置換されていてもよいトリフルオロアルキル，トリフルオロメチル，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ9，−ＳＲ9，−ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11，または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ9は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ10およびＲ11は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか，またはＲ10およびＲ11は，一緒になって，単環の炭素環または単環の複素環である５員または６員の環系を形成し；
Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，およびＲ15は，独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ20は，任意に置換されていてもよいモノフルオロアルキル，トリフルオロメチル，任意に置換されていてもよいジフルオロアルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ21は，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
ＺはＯまたはＳであり；および
ｎ＝０，１，または２であり；
ただし，前記化合物は，３−（５−メトキシ−１−ｐ−トルエンスルホニルインドール−３−イル）プロピオン酸および１−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）インドール−３−プロピオン酸ではない］
の化学構造を有する複数の試験化合物のいずれかが，前記ＰＰＡＲに対して活性な参照化合物と比較して１またはそれ以上の所望の薬理学的特性の改良を与えるか否かを判定し；そして
前記所望の薬理学的特性が改良された化合物があればこれを選択し，このことにより改良された調節剤を与える，
ことを含む方法。
【請求項５４】
前記所望の薬理学的特性がＰＰＡＲｐａｎ−活性である，請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
前記所望の特性がＰＰＡＲｐａｎ−アゴニスト活性である，請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
前記参照化合物が式Ｉ−１の化合物である，請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記改良された調節剤の少なくとも１つの誘導体を試験化合物として使用し，および前記決定および選択を繰り返す，請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
ＰＰＡＲ蛋白質ファミリーの少なくとも１つのメンバーに結合するリガンドを設計する方法であって，
ＰＰＡＲの結合部位に低い親和性で結合する分子スキャフォールド１またはそれ以上の化合物を同定し；
結合部位における分子スキャフォールドの共結晶構造を取得することにより，ＰＰＡＲの結合部位における１またはそれ以上の分子スキャフォールドの幾何学的配置を決定し；そして
改変されたときに，ＰＰＡＲへの結合についてスキャフォールド分子の結合と比較して変更された結合親和性または結合特異性またはその両方を有するリガンドを与える，少なくとも１つのスキャフォールド分子の１またはそれ以上の構造を同定する，
ことを含む方法。
【請求項５９】
前記１またはそれ以上の分子スキャフォールドが低い親和性で複数のＰＰＡＲに結合する，請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
前記１またはそれ以上の分子スキャフォールドが非常に低い親和性で複数のＰＰＡＲに結合する，請求項５８記載の方法。
【請求項６１】
リガンドが少なくとも部分的には化学合成で製造される，請求項５８記載の方法。
【請求項６２】
さらに，複数の別々の化合物をＰＰＡＲの結合部位への結合についてアッセイすることを含む，請求項５８記載の方法。
【請求項６３】
さらに，ＰＰＡＲに結合した分子スキャフォールドの共結晶を単離し，そして共結晶についてＸ線結晶学を実施することにより分子スキャフォールドの幾何学的配置を決定することを含む，請求項５８記載の方法。
【請求項６４】
さらに，分子スキャフォールドの共通の化学構造を同定し，少なくとも１つの共通の化学構造を有することに基づいて分子スキャフォールドをグループ分けし；そして
複数のグループからの少なくとも１つの代表的化合物について，ＰＰＡＲの結合部位における１またはそれ以上の分子スキャフォールドの幾何学的配置を決定する，
ことを含む，請求項５８記載の方法。
【請求項６５】
リガンドが分子スキャフォールドより高い結合親和性またはより高い結合特異性またはその両方で標的分子に結合する，請求項５８記載の方法。
【請求項６６】
分子スキャフォールドの幾何学的配置が，共結晶構造決定において核磁気共鳴により決定される，請求項５８記載の方法。
【請求項６７】
複数の別個の化合物をＰＰＡＲファミリーの複数のメンバーへの結合についてそれぞれアッセイする，請求項５８記載の方法。
【請求項６８】
別個の化合物が約１００−約３５０ダルトンの分子量を有する，請求項６２記載の方法。
【請求項６９】
別個の化合物が，約１５０−約３５０ダルトンの分子量を有する，請求項６２記載の方法。
【請求項７０】
別個の化合物が環構造を含む，請求項６２記載の方法。
【請求項７１】
さらに，結合した別個の化合物の共通の化学構造を同定した後に，化合物を共通の化学構造に基づく群にグループ分けし，複数の群から化合物と標的分子との共結晶についてＸ線結晶学を実施するための代表的化合物を選択することを含む，請求項６４記載の方法。
【請求項７２】
別個の化合物が，分子量，ｃｌｏｇＰ，および水素結合ドナーおよびアクセプターの数からなる群より選択される基準に基づいて選択される，請求項６９記載の方法。
【請求項７３】
ｃｌｏｇＰが２未満であり，および水素結合ドナーおよびアクセプターの数が５未満である，請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
アッセイが酵素アッセイである，請求項６２記載の方法。
【請求項７５】
群の数が少なくとも２００である，請求項７１記載の方法。
【請求項７６】
改変が，化学基の付加，減除，または置換である，請求項５８記載の方法。
【請求項７７】
改変により，リガンドが特定の細胞および／または特定の臓器に能動的に輸送されるようになる，請求項５８記載の方法。
【請求項７８】
化合物の改変が，水素，アルキル，アルコキシ，フェノキシ，アルケニル，アルキニル，フェニルアルキル，ヒドロキシアルキル，フルオロアルキル，アリール，アリールアルキル，アルキルオキシ，アルキルチオ，アルケニルチオ，フェニル，フェニルアルキル，フェニルアルキルチオ，ヒドロキシアルキルチオ，アルキルチオカルバミルチオ，シクロアルキル，ピリジル，ピペリジニル，ピペリジニル，モルホリノリニル，アルキルアミノ，アミノ，スルホンアミド，尿素，チオウレア，ニトロ，メルカプト，シアノ，ヒドロキシル，ハロゲン原子，ハロメチル，酸素原子（ケトンまたはＮ−オキシドを形成）およびイオウ原子（チオンを形成）からなる群より選択される化学基の付加または減除を含む，請求項５８記載の方法。
【請求項７９】
さらに，共結晶についてＸ線結晶学を実施することにより与えられる情報をコンピュータプログラムに与えることを含み，ここで，コンピュータプログラムは，分子スキャフォールドに対する特定の改変に起因する分子スキャフォールドとＰＰＡＲとの間の相互作用の変化の予測を提供し，および生化学的結果の予測に基づいて分子スキャフォールドを化学的に改変することを含む，請求項６３記載の方法。
【請求項８０】
コンピュータプログラムが，化合物の蛋白質へのバーチャルドッキング，形状に基づくマッチング，自由エネルギー動揺，および三次元ファーマコフォアからなる群より選択されるバーチャルアッセイに基づく予測を与える，請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
化合物の化学的に細工しやすい構造が改変されたときに，蛋白質−リガンド複合体の空隙容量を充填するリガンドが与えられる，請求項５８記載の方法。
【請求項８２】
化合物の化学的に細工しやすい構造が改変されたときに，蛋白質−リガンド複合体において誘引的イオン電荷が生成する，請求項５８記載の方法。
【請求項８３】
改変により蛋白質−リガンド複合体が形成されたときに蛋白質結合部位の結合ポケットに存在しているリガンドのサブ構造が得られる，請求項５８記載の方法。
【請求項８４】
結合する化合物の共通の化学構造を同定した後に，
さらに，共通の化学的サブ構造を含むことに基づいて化合物をグループ分けし，そして，複数のグループからの代表的化合物を蛋白質との共結晶およびＸ線結晶学の実施のために選択することを含む，請求項６３記載の方法。
【請求項８５】
Ｘ線結晶学および化合物の化学的に細工しやすい構造の改変が，それぞれ複数回行われる，請求項６３記載の方法。
【請求項８６】
前記分子スキャフォールドが非常に低い親和性で前記ＰＰＡＲに結合する，請求項５８記載の方法。
【請求項８７】
さらに，前記結合部位において前記分子スキャフォールドと相互作用する保存残基を同定することを含む，請求項５８記載の方法。
【請求項８８】
保存残基の同定が，前記複数のメンバーの配列アラインメントにおいて前記ＰＰＡＲファミリーの複数のメンバーについて同一である結合部位残基を同定することを含む，請求項８７記載の方法。
【請求項８９】
前記分子スキャフォールドと相互作用する保存残基の同定が，前記分子スキャフォールドおよびＰＰＡＲの共結晶において前記分子スキャフォールドから５オングストローム以内である保存残基を同定することを含む，請求項８８記載の方法。
【請求項９０】
さらに少なくとも１つの前記リガンドを提供することを含む，請求項５８記載の方法。
【請求項９１】
ＰＰＡＲファミリーのメンバーである少なくとも１つのＰＰＡＲに結合するリガンドを設計する方法であって，
ＰＰＡＲファミリーの複数のメンバーの結合部位に結合する１またはそれ以上の化合物を分子スキャフォールドとして同定し；
ＰＰＡＲの結合部位における１またはそれ以上の分子スキャフォールドの幾何学的配置を決定して，改変されたときにスキャフォールドとＰＰＡＲとの間の結合親和性または結合特異性を変更するスキャフォールドの化学的に細工しやすい構造を同定し；
分子スキャフォールドの化学的に細工しやすい構造の１またはそれ以上が改変されているリガンドを合成して，変更された結合親和性または結合特異性でＰＰＡＲに結合するリガンドを提供する，
ことを含む方法。
【請求項９２】
前記分子スキャフォールドが低い親和性で前記ＰＰＡＲに結合する，請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
前記分子スキャフォールドが非常に低い親和性で前記ＰＰＡＲに結合する，請求項９１記載の方法。
【請求項９４】
前記分子スキャフォールドが極めて低い親和性で前記ＰＰＡＲに結合する，請求項９１記載の方法。
【請求項９５】
前記分子スキャフォールドが中程度の親和性で前記ＰＰＡＲに結合する，請求項９１記載の方法。
【請求項９６】
さらに，ＰＰＡＲに結合した分子スキャフォールドの共結晶を単離し，そして共結晶についてＸ線結晶学を行うことにより蛋白質の結合部位における分子スキャフォールドの幾何学的配置を決定することを含む，請求項９１記載の方法。
【請求項９７】
さらに，分子スキャフォールドの共通の化学構造を同定し，少なくとも１つの共通の化学構造を有することに基づいて分子スキャフォールドをグループ分けし；そして各グループからの少なくとも１つの代表的化合物について結合部位における１またはそれ以上の分子スキャフォールドの幾何学的配置を決定することを含む，請求項９１記載の方法。
【請求項９８】
リガンドが分子スキャフォールドより高い結合親和性または結合特異性でＰＰＡＲに結合する，請求項９１記載の方法。
【請求項９９】
分子スキャフォールドの幾何学的配置が核磁気共鳴により決定される，請求項９１記載の方法。
【請求項１００】
複数の別個の化合物がＰＰＡＲファミリーの複数のメンバーへの結合についてそれぞれアッセイされる，請求項９１記載の方法。
【請求項１０１】
別個の化合物が約１００−約３５０ダルトンの分子量を有する，請求項１００記載の方法。
【請求項１０２】
別個の化合物が約１５０−約３５０ダルトンの分子量を有する，請求項１００記載の方法。
【請求項１０３】
別個の化合物が環構造を含む，請求項１００記載の方法。
【請求項１０４】
化合物の少なくとも約５％が低い親和性で結合する，請求項１００記載の方法。
【請求項１０５】
化合物の少なくとも約１０％が低い親和性で結合する，請求項１００記載の方法。
【請求項１０６】
さらに，結合する別個の化合物の共通の化学構造を同定した後に，化合物を共通の化学構造に基づいて群にグループ分けし，そして，複数の群からＸ線結晶学を実施するための代表的化合物を選択することを含む，請求項９７記載の方法。
【請求項１０７】
別個の化合物が，分子量，ｃｌｏｇＰ，および水素結合ドナーおよびアクセプターの数からなる群より選択される基準に基づいて選択される，請求項１００記載の方法。
【請求項１０８】
分子量が約１５０−約３５０ダルトンであり，ｃｌｏｇＰが２未満であり，および水素結合ドナーおよびアクセプターの数が５未満である，請求項１０７記載の方法。
【請求項１０９】
さらに前記リガンドの活性をアッセイすることを含む，請求項９１記載の方法。
【請求項１１０】
群の数が少なくとも２００である，請求項１０６記載の方法。
【請求項１１１】
改変が，化学基の付加，減除，または置換である，請求項９１記載の方法。
【請求項１１２】
改変によりスキャフォールドが特定の細胞または特定の臓器またはその両方に能動的に輸送されるようになる，請求項９１記載の方法。
【請求項１１３】
化合物の改変が，水素，アルキル，アルコキシ，フェノキシ，アルケニル，アルキニル，フェニルアルキル，ヒドロキシアルキル，ハロアルキル，アリール，アリールアルキル，アルキルオキシ，アルキルチオ，アルケニルチオ，フェニル，フェニルアルキル，フェニルアルキルチオ，ヒドロキシアルキルチオ，アルキルチオ，カルバミルチオ，シクロヘキシル，ピリジル，ピペリジニル，アルキルアミノ，アミノ，ニトロ，メルカプト，シアノ，ヒドロキシル，ハロゲン原子，ハロメチル，酸素原子（ケトンまたはＮ−オキシドを形成）およびイオウ原子（チオンを形成）からなる群より選択される化学基の付加または減除を含む，請求項９１記載の方法。
【請求項１１４】
さらに，共結晶についてＸ線結晶学を実施することにより得られた情報をコンピュータプログラムに与えることを含み，ここでコンピュータプログラムは，分子スキャフォールドに対する特定の改変に起因する分子スキャフォールドと蛋白質との間の相互作用の変化の予測を提供し；そして
生化学的結果の予測に基づいて分子スキャフォールドを化学的に改変することを含む，請求項９６記載の方法。
【請求項１１５】
コンピュータプログラムが，化合物の蛋白質へのバーチャルドッキング，形状に基づくマッチング，自由エネルギー動揺，および三次元ファーマコフォアからなる群より選択されるバーチャルアッセイに基づく予測を与える，請求項１１４記載の方法。
【請求項１１６】
化合物の化学的に細工しやすい構造が改変されたときに，蛋白質−リガンド複合体中の空隙容量を充填するリガンドが提供される，請求項９１記載の方法。
【請求項１１７】
化合物の化学的に細工しやすい構造が改変されたときに，蛋白質−リガンド複合体中に誘引的イオン電荷が生成する，請求項９１記載の方法。
【請求項１１８】
改変により，蛋白質−リガンド複合体が形成されたときに，蛋白質結合部位の結合ポケット中に存在しているリガンドのサブ構造が得られる，請求項９１記載の方法。
【請求項１１９】
結合した化合物の共通の化学構造を同定した後に，共通の化学的サブ構造を含むことに基づいて化合物をグループ分けし，そして，各グループから蛋白質との共結晶についての代表的化合物を選択し，そしてＸ線結晶学を実施する，請求項９７記載の方法。
【請求項１２０】
Ｘ線結晶学および化合物の化学的に細工しやすい構造の改変が，それぞれ複数回行われる，請求項９７記載の方法。
【請求項１２１】
さらに，前記分子スキャフォールドと相互作用する前記結合部位中の保存残基を同定することを含む，請求項９１記載の方法。
【請求項１２２】
保存残基を同定することが，前記ＰＰＡＲファミリーの複数のメンバーについて前記複数のメンバーの配列アラインメント中で同一である結合部位残基を同定することを含む，請求項９１記載の方法。
【請求項１２３】
前記分子スキャフォールドと相互作用する保存残基の同定が，前記分子スキャフォールドとＰＰＡＲとの共結晶において前記分子スキャフォールドから５オングストローム以内にある保存残基を同定することを含む，請求項１２１記載の方法。
【請求項１２４】
ＰＰＡＲのリガンドの結合特性を同定する方法であって，
前記ＰＰＡＲ中で少なくとも２つの結合分子と相互作用する少なくとも１つの保存された相互作用残渣を同定し；そして
前記少なくとも２つの結合分子の前記保存残渣との少なくとも１つの共通の相互作用特性を同定し，このことにより，少なくとも１つの前記特定を同定する，
ことを含む方法。
【請求項１２５】
少なくとも１つの保存された相互作用残渣の同定が，ＰＰＡＲファミリー中の複数のアミノ酸配列を比較し，前記ファミリー中で保存されている結合部位残基を同定することを含む，請求項１２４記載の方法。
【請求項１２６】
少なくとも１つの保存された相互作用残渣の同定が，前記結合分子とＰＰＡＲとの共結晶中で前記少なくとも２つの結合分子から５オングストローム以内に存在する保存残基を同定することを含む，請求項１２４記載の方法。
【請求項１２７】
前記相互作用特性が，疎水的相互作用，電荷−電荷相互作用，水素結合，電荷−極性相互作用，極性−極性相互作用，およびこれらの組み合わせからなる群より選択される，請求項１２４記載の方法。
【請求項１２８】
ＰＰＡＲ結合化合物上で追加の成分の付着についてエネルギー的に許容される部位を同定する方法であって，
ＰＰＡＲ結合部位における前記結合化合物の幾何学的配置を分析し，このことにより
前記化合物上の前記追加の成分がアクセス可能な部位を同定する，
ことを含む方法。
【請求項１２９】
さらに，前記アクセス可能な部位の１またはそれ以上における前記追加の成分の付着の自由エネルギーコストを計算することを含む，請求項１２８記載の方法。
【請求項１３０】
前記幾何学的配置が共結晶学により決定される，請求項１２８記載の方法。
【請求項１３１】
前記追加の成分がリンカーを含む，請求項１２８記載の方法。
【請求項１３２】
前記追加の成分が標識を含む，請求項１２８記載の方法。
【請求項１３３】
前記追加の成分が固相材料を含む，請求項１２８記載の方法。
【請求項１３４】
ＰＰＡＲ結合化合物をエネルギー的に許容される部位で付着成分に付着させる方法であって，
結合化合物上の前記付着成分の付着についてエネルギー的に許容される部位を同定し；そして
前記化合物またはその誘導体を前記エネルギー的に許容される部位で前記付着成分に付着させる，
ことを含む方法。
【請求項１３５】
前記付着成分が固相媒体への付着のためのリンカーであり，および前記方法がさらに，前記化合物またはその誘導体を前記エネルギー的に許容される部位に付着している前記リンカーを介して固相媒体に付着させることを含む，請求項１３４記載の方法。
【請求項１３６】
前記リンカーが痕跡を残さないリンカーである，請求項１３５記載の方法。
【請求項１３７】
前記結合化合物またはその誘導体が，前記固相媒体に付着した前記リンカー上で合成される，請求項１３４記載の方法。
【請求項１３８】
複数の前記化合物または誘導体がコンビナトリアル合成で合成される，請求項１３７記載の方法。
【請求項１３９】
前記化合物の前記固相媒体への付着が親和性媒体を与える，請求項１３５記載の方法。
【請求項１４０】
前記付着成分が標識を含む，請求項１３４記載の方法。
【請求項１４１】
前記標識が蛍光団を含む，請求項１４０記載の方法。
【請求項１４２】
ＰＰＡＲ結合化合物を含む親和性マトリクスを製造する方法であって，
ＰＰＡＲ結合化合物上の固相マトリクスへの付着についてエネルギー的に許容される部位を同定し；そして
前記ＰＰＡＲ結合化合物を前記エネルギー的に許容される部位を介して前記固相マトリクスに付着させる，
ことを含む方法。
【請求項１４３】
さらに，ＰＰＡＲ中の前記化合物が結合する結合部位における前記ＰＰＡＲ結合化合物の幾何学的配置を決定することを含む，請求項１４２記載の方法。
【請求項１４４】
エネルギー的に許容される部位の同定が，前記ＰＰＡＲ結合化合物の前記固相マトリクスへの付着についての自由エネルギーの変化を計算することを含む，請求項１４２記載の方法。
【請求項１４５】
前記ＰＰＡＲ結合化合物が，リンカーを介して前記固相マトリクスに付着されている，請求項１４２記載の方法。
【請求項１４６】
前記固相マトリクスが，ゲル，ビーズ，プレート，チップ，およびウエルからなる群より選択される，請求項１４２記載の方法。
【請求項１４７】
固相マトリクスへの付着についてエネルギー的に許容される部位の同定が，少なくとも１０個の異なる化合物について行われる，請求項１４２記載の方法。
【請求項１】
式Ｉの化学構造：
【化１】
式Ｉ
［式中，
Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，およびＹは，独立して，ＮまたはＣＲ8であり，ここで，式Ｉに示される二環構造中には４個以下の窒素が存在し，および前記二環構造のいずれかの環には２個以下の窒素が存在し；
Ｒ1は，カルボキシル基またはそのエステルまたはカルボン酸イソスターであり；
Ｒ2は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11；または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ6およびＲ7は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか，またはＲ6およびＲ7は，一緒になって，単環の炭素環または単環の複素環である５員または６員の環系を形成し；
Ｒ8は，水素，ハロ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいモノフルオロアルキル，任意に置換されていてもよいジフルオロアルキル，任意に置換されていてもよいトリフルオロアルキル，トリフルオロメチル，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ9，−ＳＲ9，−ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11，または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ9は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ10およびＲ11は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか，または，Ｒ10およびＲ11は，一緒になって，単環の炭素環または単環の複素環である５員または６員の環系を形成し；
Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，およびＲ15は，独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ20は，任意に置換されていてもよいモノフルオロアルキル，トリフルオロメチル，任意に置換されていてもよいジフルオロアルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ21は，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
ＺはＯまたはＳであり；および
ｎ＝０，１，または２である］；
を有する化合物であって，
ただし，３−（５−メトキシ−１−ｐ−トルエンスルホニルインドール−３−イル）プロピオン酸および１−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）インドール−３−プロピオン酸ではない，前記化合物。
【請求項２】
前記化合物が式Ｉ−１の構造：
【化２】
式Ｉ−１
［式中，
ＸおよびＹは，独立して，ＮまたはＣＲ8であり；
Ｒ1は，−ＣＯＯＨまたはそのエステルまたはカルボン酸イソスターであり；
Ｒ2は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5は，独立して，水素，ハロ，任意に置換されていてもよいアルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ9，−ＳＲ9，−ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11，または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ6およびＲ7は，独立して，水素，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ8は，水素，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ9，−ＳＲ9，−ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11，または−Ｓ（Ｏ2）Ｒ21であり；および
ｎ＝１である］
を有する，請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ21は，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである，請求項１記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ21は，置換アリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，置換ヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され，ここでＲ21上の前記置換は，ハロ，ヒドロキシル，低級アルコキシ，アルキルチオ，アセチレン，アミノ，アミド，カルボキシル，任意に置換されていてもよいアリール，アリールオキシ，複素環，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，ニトロ，シアノ，チオール，スルファミド，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アシルオキシ，アリールオキシ，ヘテロアリールオキシ，アルキル，アリールまたはヘテロアリール基で一置換または二置換されていてもよいアミノ，アミジノ，任意にアルキル，アリール，ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基で置換されていてもよい尿素，アルキル，アリールまたはヘテロアリール基でＮ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換されていてもよいアミノスルホニル，アルキルスルホニルアミノ，アリールスルホニルアミノ，ヘテロアリールスルホニルアミノ，アルキルカルボニルアミノ，アリールカルボニルアミノ，ヘテロアリールカルボニルアミノからなる群より独立して選択される１−３個の基または置換基である，請求項３記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ21は，置換アリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，置換ヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され，ここで，Ｒ21の前記置換は，ハロ，ヒドロキシル，低級アルコキシ，アルキルチオ，アミノ，アミド，およびカルボキシルからなる群より独立して選択される１−３個の基または置換基である，請求項３記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が式Ｉｅの構造：
【化３】
式Ｉｅ
［式中，
Ｒ4は，水素，ハロ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ9，−ＳＲ9，−ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11，または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ24は，Ｈ，ハロ，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいアルコキシ，または任意に置換されていてもよいアリールオキシ，または任意に置換されていてもよいアラルコキシであり；
Ｒ25は，Ｈ，ハロ，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいアルコキシ，任意に置換されていてもよいアリールオキシであるか，またはＲ24およびＲ25は，一緒になって，フェニル環とともに縮合環を形成する］
を有する，請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4は，任意に置換されていてもよいアルコキシ，任意に置換されていてもよいアリールオキシ，任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロヘテロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，またはハロである，請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4は，任意に置換されていてもよいアルコキシ，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，またはハロである，請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4はアルコキシであり，Ｒ24およびＲ25はクロロである，請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4はアルコキシであり，Ｒ24およびＲ25はフルオロである，請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4はアルコキシであり，Ｒ24はアルコキシである，請求項６記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4はアルコキシであり，Ｒ24はアルキルである，請求項６記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ24またはＲ25またはその両方はエチル，プロピル，ブチル，またはペンチルである，請求項６記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4はメトキシまたはエトキシであり，Ｒ24およびＲ25はクロロである，請求項６記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4はメトキシまたはエトキシであり，Ｒ24はアルコキシである，請求項６記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ4はメトキシまたはエトキシであり，Ｒ24はアルキルである，請求項６記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ24およびＲ25の両方がアルキルであることはない，請求項６記載の化合物。
【請求項１８】
ＹおよびＸはＣＨであり；
Ｒ2はＲ21であり，ここでＲ21は，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ3，Ｒ5，Ｒ6，およびＲ7はＨであり；および
ｎ＝１である，
請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ21は任意に置換されていてもよいヘテロアリールである，請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
前記任意に置換されていてもよいヘテロアリールが，ハロ，低級アルキル，低級アルコキシからなる群より選択される１−３個の置換基で置換されているか，または前記置換基は前記ヘテロアリールと縮合した環を形成する，請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は，式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，Ｉｄ，Ｘ，またはＸＩＶの化合物である，請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
式Ｉ：
【化４】
式Ｉ
［式中，
Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，およびＹは，独立して，ＮまたはＣＲ8であり，ここで，式Ｉで示される二環構造中には４個以下の窒素が存在し，および前記二環構造のそれぞれの環には２個以下の窒素が存在し；
Ｒ1は，カルボキシル基またはそのエステルまたはカルボン酸イソスターであり；
Ｒ2は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11；または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ6およびＲ7は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか，またはＲ6およびＲ7は，一緒になって，単環の炭素環または単環の複素環である５員または６員の環系を形成し；
Ｒ8は，水素，ハロ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいモノフルオロアルキル，任意に置換されていてもよいジフルオロアルキル，任意に置換されていてもよいトリフルオロアルキル，トリフルオロメチル，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ9，−ＳＲ9，−ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11，または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ9は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ10およびＲ11は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか，またはＲ10およびＲ11は，一緒になって，単環の炭素環または単環の複素環である５員または６員の環系を形成し；
Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，およびＲ15は，独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ20は，任意に置換されていてもよいモノフルオロアルキル，トリフルオロメチル，任意に置換されていてもよいジフルオロアルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ21は，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
ＺはＯまたはＳであり；および
ｎ＝０，１，または２であり，
ただし，前記化合物は，３−（５−メトキシ−１−ｐ−トルエンスルホニルインドール−３−イル）プロピオン酸および１−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）インドール−３−プロピオン酸ではない］
の化学構造を有する化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
Ｒ2はＳＯ2Ｒ21であり；および
Ｒ21は，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルである，
請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
Ｒ21は，置換アリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，置換ヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され，ここで，Ｒ21上の前記置換は，ハロ，ヒドロキシル，低級アルキル，低級アルコキシ，アルキルチオ，アセチレン，アミノ，アミド，カルボキシル，任意に置換されていてもよいアリール，アリールオキシ，複素環，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，ニトロ，シアノ，チオール，スルファミド，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アシルオキシ，アリールオキシ，ヘテロアリールオキシ，アルキル，アリールまたはヘテロアリール基で一置換または二置換されていてもよいアミノ，アミジノ，任意にアルキル，アリール，ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基で置換されていてもよい尿素，アルキル，アリールまたはヘテロアリール基でＮ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換されていてもよいアミノスルホニル，アルキルスルホニルアミノ，アリールスルホニルアミノ，ヘテロアリールスルホニルアミノ，アルキルカルボニルアミノ，アリールカルボニルアミノ，ヘテロアリールカルボニルアミノからなる群より独立して選択される１−３個の基または置換基である，請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記Ｒ21は，置換アリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，置換ヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され，ここで，Ｒ21上の前記置換は，ハロ，ヒドロキシル，低級アルキル，低級アルコキシ，アルキルチオ，アミノ，アミド，およびカルボキシルからなる群より独立して選択される１−３個の基は置換基である，請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記化合物は式Ｉｅの構造：
【化５】
式Ｉｅ
［式中，
Ｒ4は，任意に置換されていてもよいアルコキシ，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，またはハロであり；
Ｒ24は，Ｈ，ハロ，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいアルコキシ，または任意に置換されていてもよいアリールオキシ，または任意に置換されていてもよいアラルコキシであり；
Ｒ25は，Ｈ，ハロ，任意に置換されていてもよいアルキル，任意に置換されていてもよいアルコキシ，任意に置換されていてもよいアリールオキシであるか，またはＲ24およびＲ25は，一緒になってフェニル環と縮合した環を形成する］
を有する，請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２７】
Ｒ4はアルコキシであり，Ｒ24およびＲ25はクロロである，請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
Ｒ4はアルコキシであり，Ｒ24およびＲ25はフルオロである，請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２９】
Ｒ4はアルコキシであり，Ｒ24はアルコキシである，請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項３０】
Ｒ4はアルコキシであり，Ｒ24はアルキルである，請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項３１】
Ｒ24またはＲ25またはその両方は，メチル，エチル，プロピル，ブチル，またはペンチルである，請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項３２】
Ｒ4はメトキシまたはエトキシであり，Ｒ24およびＲ25はクロロである，請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項３３】
Ｒ4はメトキシまたはエトキシであり，Ｒ24はアルコキシである，請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項３４】
Ｒ4は，メトキシまたはエトキシであり，Ｒ24はアルキルである，請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項３５】
Ｒ24およびＲ25の両方がアルキルであることはない，請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ＹおよびＸはＣＨであり；
Ｒ21は，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ3，Ｒ5，Ｒ6，およびＲ7はＨであり；および
ｎ＝１である，
請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項３７】
Ｒ21は任意に置換されていてもよいヘテロアリールである，請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記任意に置換されていてもよいヘテロアリールは，ハロ，低級アルキル，低級アルコキシからなる群より選択される１−３個の置換基で置換されており，または前記置換基は一緒になって前記ヘテロアリールと縮合した環を形成する，請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記化合物が，式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，Ｉｄ，Ｉｅ，Ｘ，またはＸＩＶの化合物である，請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項４０】
ＰＰＡＲの調節が治療上の有益性を与える疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する患者を治療する方法であって，式Ｉ：
【化６】
式Ｉ
［式中，
Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，およびＹは，独立して，ＮまたはＣＲ8であり，ここで，式Ｉに示される二環構造中には４個以下の窒素が存在し，および前記二環構造の環のいずれかには２個以下の窒素が存在しており；
Ｒ1は，カルボキシル基またはそのエステルまたはカルボン酸イソスターであり；
Ｒ2は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11；または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ6およびＲ7は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか，またはＲ6およびＲ7は，一緒になって，単環の炭素環または単環の複素環である５員または６員の環系を形成し；
Ｒ8は，水素，ハロ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいモノフルオロアルキル，任意に置換されていてもよいジフルオロアルキル，任意に置換されていてもよいトリフルオロアルキル，トリフルオロメチル，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ9，−ＳＲ9，−ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11，または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ9は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ10およびＲ11は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか，またはＲ10およびＲ11は，一緒になって，単環の炭素環または単環の複素環である５員または６員の環系を形成し；
Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，およびＲ15は，独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ20は，任意に置換されていてもよいモノフルオロアルキル，トリフルオロメチル，任意に置換されていてもよいジフルオロアルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ21は，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
ＺはＯまたはＳであり；および
ｎ＝０，１，または２であり；
ただし，前記化合物は３−（５−メトキシ−１−ｐ−トルエンスルホニルインドール−３−イル）プロピオン酸および１−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）インドール−３−プロピオン酸ではない］
の化学構造を有するＰＰＡＲ調節剤を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項４１】
前記化合物が，式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，Ｉｄ，Ｉｅ，Ｘ，またはＸＩＶの化合物である，請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が，表１に挙げられる化合物である，請求項４０記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物が，ヒトへの投与について認可されている，請求項４０記載の方法。
【請求項４４】
前記疾病または状態が，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態である，請求項４０記載の方法。
【請求項４５】
前記疾病または状態が，肥満，太り過ぎの状態，高脂血症，糖尿病付随異常脂質血症，混合異常脂質血症，高アルファリポ蛋白血症，シンドロームＸ，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，耐糖能異常，インスリン抵抗性，ニューロパシーの糖尿病性合併症，ネフロパシー，網膜症または白内障，高血圧，心臓冠状動脈疾病，心不全，高コレステロール血症，炎症，血栓症，うっ血性心不全，心血管疾病，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，高トリグリセリド血症，湿疹，乾癬，癌，および，肥満，食欲不振過食症および神経性食欲不振等の疾患に罹患している患者における肺および消化管に伴う状態および食欲および食物摂取の制御からなる群より選択される，請求項４０記載の方法。
【請求項４６】
前記疾病または状態が，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，肥満，太り過ぎの状態，高脂血症，糖尿病付随異常脂質血症，混合異常脂質血症，高アルファリポ蛋白血症，シンドロームＸ，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，耐糖能異常，インスリン抵抗性，および癌からなる群より選択される，請求項４０記載の方法。
【請求項４７】
請求項２２記載の医薬組成物を含むキット。
【請求項４８】
前記化合物が，式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，Ｉｄ，Ｉｅ，Ｘ，またはＸＩＶの化合物である，請求項４７記載のキット。
【請求項４９】
前記化合物が表１に挙げられる化合物である，請求項４７記載のキット。
【請求項５０】
さらに，前記組成物がヒトへの投与用に認可されていることを示す書面を含む，請求項４７記載のキット。
【請求項５１】
前記組成物が，肥満，太り過ぎの状態，高脂血症，糖尿病付随異常脂質血症，混合異常脂質血症，高アルファリポ蛋白血症，シンドロームＸ，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，耐糖能異常，インスリン抵抗性，ニューロパシーの糖尿病性合併症，ネフロパシー，網膜症または白内障，高血圧，心臓冠状動脈疾病，心不全，高コレステロール血症，血栓症，うっ血性心不全，心血管疾病，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，高トリグリセリド血症，湿疹，乾癬，癌，および，肥満，食欲不振過食症および神経性食欲不振等の疾患に罹患している患者の肺および消化管に伴う状態および食欲および食物摂取の制御からなる群より選択される適応症について認可されたものである，請求項５０記載のキット。
【請求項５２】
前記疾病または状態が，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，肥満，太り過ぎの状態，高脂血症，糖尿病付随異常脂質血症，混合異常脂質血症，高アルファリポ蛋白血症，シンドロームＸ，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，耐糖能異常，インスリン抵抗性，および癌からなる群より選択される，請求項５０記載のキット。
【請求項５３】
ＰＰＡＲに対して活性な改良された調節剤を開発する方法であって，式Ｉ：
【化７】
式Ｉ
［式中，
Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，およびＹは，独立して，ＮまたはＣＲ8であり，ここで，式Ｉで示される二環構造中には４個以下の窒素が存在し，および前記二環構造の環のいずれにも２個以下の窒素が存在し；
Ｒ1は，カルボキシル基またはそのエステルまたはカルボン酸イソスターであり；
Ｒ2は，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11；または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ6およびＲ7は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか，またはＲ6およびＲ7は，一緒になって，単環の炭素環または単環の複素環である５員または６員の環系を形成し；
Ｒ8は，水素，ハロ，任意に置換されていてもよい低級アルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいモノフルオロアルキル，任意に置換されていてもよいジフルオロアルキル，任意に置換されていてもよいトリフルオロアルキル，トリフルオロメチル，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−ＯＲ9，−ＳＲ9，−ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ10Ｒ11，−Ｃ（Ｚ）Ｒ20，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11，または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21であり；
Ｒ9は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ10およびＲ11は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか，またはＲ10およびＲ11は，一緒になって，単環の炭素環または単環の複素環である５員または６員の環系を形成し；
Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，およびＲ15は，独立して，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ20は，任意に置換されていてもよいモノフルオロアルキル，トリフルオロメチル，任意に置換されていてもよいジフルオロアルキル，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ21は，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，−ＣＨ2−ＣＲ12＝ＣＲ13Ｒ14，−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＲ15，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
ＺはＯまたはＳであり；および
ｎ＝０，１，または２であり；
ただし，前記化合物は，３−（５−メトキシ−１−ｐ−トルエンスルホニルインドール−３−イル）プロピオン酸および１−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）インドール−３−プロピオン酸ではない］
の化学構造を有する複数の試験化合物のいずれかが，前記ＰＰＡＲに対して活性な参照化合物と比較して１またはそれ以上の所望の薬理学的特性の改良を与えるか否かを判定し；そして
前記所望の薬理学的特性が改良された化合物があればこれを選択し，このことにより改良された調節剤を与える，
ことを含む方法。
【請求項５４】
前記所望の薬理学的特性がＰＰＡＲｐａｎ−活性である，請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
前記所望の特性がＰＰＡＲｐａｎ−アゴニスト活性である，請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
前記参照化合物が式Ｉ−１の化合物である，請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記改良された調節剤の少なくとも１つの誘導体を試験化合物として使用し，および前記決定および選択を繰り返す，請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
ＰＰＡＲ蛋白質ファミリーの少なくとも１つのメンバーに結合するリガンドを設計する方法であって，
ＰＰＡＲの結合部位に低い親和性で結合する分子スキャフォールド１またはそれ以上の化合物を同定し；
結合部位における分子スキャフォールドの共結晶構造を取得することにより，ＰＰＡＲの結合部位における１またはそれ以上の分子スキャフォールドの幾何学的配置を決定し；そして
改変されたときに，ＰＰＡＲへの結合についてスキャフォールド分子の結合と比較して変更された結合親和性または結合特異性またはその両方を有するリガンドを与える，少なくとも１つのスキャフォールド分子の１またはそれ以上の構造を同定する，
ことを含む方法。
【請求項５９】
前記１またはそれ以上の分子スキャフォールドが低い親和性で複数のＰＰＡＲに結合する，請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
前記１またはそれ以上の分子スキャフォールドが非常に低い親和性で複数のＰＰＡＲに結合する，請求項５８記載の方法。
【請求項６１】
リガンドが少なくとも部分的には化学合成で製造される，請求項５８記載の方法。
【請求項６２】
さらに，複数の別々の化合物をＰＰＡＲの結合部位への結合についてアッセイすることを含む，請求項５８記載の方法。
【請求項６３】
さらに，ＰＰＡＲに結合した分子スキャフォールドの共結晶を単離し，そして共結晶についてＸ線結晶学を実施することにより分子スキャフォールドの幾何学的配置を決定することを含む，請求項５８記載の方法。
【請求項６４】
さらに，分子スキャフォールドの共通の化学構造を同定し，少なくとも１つの共通の化学構造を有することに基づいて分子スキャフォールドをグループ分けし；そして
複数のグループからの少なくとも１つの代表的化合物について，ＰＰＡＲの結合部位における１またはそれ以上の分子スキャフォールドの幾何学的配置を決定する，
ことを含む，請求項５８記載の方法。
【請求項６５】
リガンドが分子スキャフォールドより高い結合親和性またはより高い結合特異性またはその両方で標的分子に結合する，請求項５８記載の方法。
【請求項６６】
分子スキャフォールドの幾何学的配置が，共結晶構造決定において核磁気共鳴により決定される，請求項５８記載の方法。
【請求項６７】
複数の別個の化合物をＰＰＡＲファミリーの複数のメンバーへの結合についてそれぞれアッセイする，請求項５８記載の方法。
【請求項６８】
別個の化合物が約１００−約３５０ダルトンの分子量を有する，請求項６２記載の方法。
【請求項６９】
別個の化合物が，約１５０−約３５０ダルトンの分子量を有する，請求項６２記載の方法。
【請求項７０】
別個の化合物が環構造を含む，請求項６２記載の方法。
【請求項７１】
さらに，結合した別個の化合物の共通の化学構造を同定した後に，化合物を共通の化学構造に基づく群にグループ分けし，複数の群から化合物と標的分子との共結晶についてＸ線結晶学を実施するための代表的化合物を選択することを含む，請求項６４記載の方法。
【請求項７２】
別個の化合物が，分子量，ｃｌｏｇＰ，および水素結合ドナーおよびアクセプターの数からなる群より選択される基準に基づいて選択される，請求項６９記載の方法。
【請求項７３】
ｃｌｏｇＰが２未満であり，および水素結合ドナーおよびアクセプターの数が５未満である，請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
アッセイが酵素アッセイである，請求項６２記載の方法。
【請求項７５】
群の数が少なくとも２００である，請求項７１記載の方法。
【請求項７６】
改変が，化学基の付加，減除，または置換である，請求項５８記載の方法。
【請求項７７】
改変により，リガンドが特定の細胞および／または特定の臓器に能動的に輸送されるようになる，請求項５８記載の方法。
【請求項７８】
化合物の改変が，水素，アルキル，アルコキシ，フェノキシ，アルケニル，アルキニル，フェニルアルキル，ヒドロキシアルキル，フルオロアルキル，アリール，アリールアルキル，アルキルオキシ，アルキルチオ，アルケニルチオ，フェニル，フェニルアルキル，フェニルアルキルチオ，ヒドロキシアルキルチオ，アルキルチオカルバミルチオ，シクロアルキル，ピリジル，ピペリジニル，ピペリジニル，モルホリノリニル，アルキルアミノ，アミノ，スルホンアミド，尿素，チオウレア，ニトロ，メルカプト，シアノ，ヒドロキシル，ハロゲン原子，ハロメチル，酸素原子（ケトンまたはＮ−オキシドを形成）およびイオウ原子（チオンを形成）からなる群より選択される化学基の付加または減除を含む，請求項５８記載の方法。
【請求項７９】
さらに，共結晶についてＸ線結晶学を実施することにより与えられる情報をコンピュータプログラムに与えることを含み，ここで，コンピュータプログラムは，分子スキャフォールドに対する特定の改変に起因する分子スキャフォールドとＰＰＡＲとの間の相互作用の変化の予測を提供し，および生化学的結果の予測に基づいて分子スキャフォールドを化学的に改変することを含む，請求項６３記載の方法。
【請求項８０】
コンピュータプログラムが，化合物の蛋白質へのバーチャルドッキング，形状に基づくマッチング，自由エネルギー動揺，および三次元ファーマコフォアからなる群より選択されるバーチャルアッセイに基づく予測を与える，請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
化合物の化学的に細工しやすい構造が改変されたときに，蛋白質−リガンド複合体の空隙容量を充填するリガンドが与えられる，請求項５８記載の方法。
【請求項８２】
化合物の化学的に細工しやすい構造が改変されたときに，蛋白質−リガンド複合体において誘引的イオン電荷が生成する，請求項５８記載の方法。
【請求項８３】
改変により蛋白質−リガンド複合体が形成されたときに蛋白質結合部位の結合ポケットに存在しているリガンドのサブ構造が得られる，請求項５８記載の方法。
【請求項８４】
結合する化合物の共通の化学構造を同定した後に，
さらに，共通の化学的サブ構造を含むことに基づいて化合物をグループ分けし，そして，複数のグループからの代表的化合物を蛋白質との共結晶およびＸ線結晶学の実施のために選択することを含む，請求項６３記載の方法。
【請求項８５】
Ｘ線結晶学および化合物の化学的に細工しやすい構造の改変が，それぞれ複数回行われる，請求項６３記載の方法。
【請求項８６】
前記分子スキャフォールドが非常に低い親和性で前記ＰＰＡＲに結合する，請求項５８記載の方法。
【請求項８７】
さらに，前記結合部位において前記分子スキャフォールドと相互作用する保存残基を同定することを含む，請求項５８記載の方法。
【請求項８８】
保存残基の同定が，前記複数のメンバーの配列アラインメントにおいて前記ＰＰＡＲファミリーの複数のメンバーについて同一である結合部位残基を同定することを含む，請求項８７記載の方法。
【請求項８９】
前記分子スキャフォールドと相互作用する保存残基の同定が，前記分子スキャフォールドおよびＰＰＡＲの共結晶において前記分子スキャフォールドから５オングストローム以内である保存残基を同定することを含む，請求項８８記載の方法。
【請求項９０】
さらに少なくとも１つの前記リガンドを提供することを含む，請求項５８記載の方法。
【請求項９１】
ＰＰＡＲファミリーのメンバーである少なくとも１つのＰＰＡＲに結合するリガンドを設計する方法であって，
ＰＰＡＲファミリーの複数のメンバーの結合部位に結合する１またはそれ以上の化合物を分子スキャフォールドとして同定し；
ＰＰＡＲの結合部位における１またはそれ以上の分子スキャフォールドの幾何学的配置を決定して，改変されたときにスキャフォールドとＰＰＡＲとの間の結合親和性または結合特異性を変更するスキャフォールドの化学的に細工しやすい構造を同定し；
分子スキャフォールドの化学的に細工しやすい構造の１またはそれ以上が改変されているリガンドを合成して，変更された結合親和性または結合特異性でＰＰＡＲに結合するリガンドを提供する，
ことを含む方法。
【請求項９２】
前記分子スキャフォールドが低い親和性で前記ＰＰＡＲに結合する，請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
前記分子スキャフォールドが非常に低い親和性で前記ＰＰＡＲに結合する，請求項９１記載の方法。
【請求項９４】
前記分子スキャフォールドが極めて低い親和性で前記ＰＰＡＲに結合する，請求項９１記載の方法。
【請求項９５】
前記分子スキャフォールドが中程度の親和性で前記ＰＰＡＲに結合する，請求項９１記載の方法。
【請求項９６】
さらに，ＰＰＡＲに結合した分子スキャフォールドの共結晶を単離し，そして共結晶についてＸ線結晶学を行うことにより蛋白質の結合部位における分子スキャフォールドの幾何学的配置を決定することを含む，請求項９１記載の方法。
【請求項９７】
さらに，分子スキャフォールドの共通の化学構造を同定し，少なくとも１つの共通の化学構造を有することに基づいて分子スキャフォールドをグループ分けし；そして各グループからの少なくとも１つの代表的化合物について結合部位における１またはそれ以上の分子スキャフォールドの幾何学的配置を決定することを含む，請求項９１記載の方法。
【請求項９８】
リガンドが分子スキャフォールドより高い結合親和性または結合特異性でＰＰＡＲに結合する，請求項９１記載の方法。
【請求項９９】
分子スキャフォールドの幾何学的配置が核磁気共鳴により決定される，請求項９１記載の方法。
【請求項１００】
複数の別個の化合物がＰＰＡＲファミリーの複数のメンバーへの結合についてそれぞれアッセイされる，請求項９１記載の方法。
【請求項１０１】
別個の化合物が約１００−約３５０ダルトンの分子量を有する，請求項１００記載の方法。
【請求項１０２】
別個の化合物が約１５０−約３５０ダルトンの分子量を有する，請求項１００記載の方法。
【請求項１０３】
別個の化合物が環構造を含む，請求項１００記載の方法。
【請求項１０４】
化合物の少なくとも約５％が低い親和性で結合する，請求項１００記載の方法。
【請求項１０５】
化合物の少なくとも約１０％が低い親和性で結合する，請求項１００記載の方法。
【請求項１０６】
さらに，結合する別個の化合物の共通の化学構造を同定した後に，化合物を共通の化学構造に基づいて群にグループ分けし，そして，複数の群からＸ線結晶学を実施するための代表的化合物を選択することを含む，請求項９７記載の方法。
【請求項１０７】
別個の化合物が，分子量，ｃｌｏｇＰ，および水素結合ドナーおよびアクセプターの数からなる群より選択される基準に基づいて選択される，請求項１００記載の方法。
【請求項１０８】
分子量が約１５０−約３５０ダルトンであり，ｃｌｏｇＰが２未満であり，および水素結合ドナーおよびアクセプターの数が５未満である，請求項１０７記載の方法。
【請求項１０９】
さらに前記リガンドの活性をアッセイすることを含む，請求項９１記載の方法。
【請求項１１０】
群の数が少なくとも２００である，請求項１０６記載の方法。
【請求項１１１】
改変が，化学基の付加，減除，または置換である，請求項９１記載の方法。
【請求項１１２】
改変によりスキャフォールドが特定の細胞または特定の臓器またはその両方に能動的に輸送されるようになる，請求項９１記載の方法。
【請求項１１３】
化合物の改変が，水素，アルキル，アルコキシ，フェノキシ，アルケニル，アルキニル，フェニルアルキル，ヒドロキシアルキル，ハロアルキル，アリール，アリールアルキル，アルキルオキシ，アルキルチオ，アルケニルチオ，フェニル，フェニルアルキル，フェニルアルキルチオ，ヒドロキシアルキルチオ，アルキルチオ，カルバミルチオ，シクロヘキシル，ピリジル，ピペリジニル，アルキルアミノ，アミノ，ニトロ，メルカプト，シアノ，ヒドロキシル，ハロゲン原子，ハロメチル，酸素原子（ケトンまたはＮ−オキシドを形成）およびイオウ原子（チオンを形成）からなる群より選択される化学基の付加または減除を含む，請求項９１記載の方法。
【請求項１１４】
さらに，共結晶についてＸ線結晶学を実施することにより得られた情報をコンピュータプログラムに与えることを含み，ここでコンピュータプログラムは，分子スキャフォールドに対する特定の改変に起因する分子スキャフォールドと蛋白質との間の相互作用の変化の予測を提供し；そして
生化学的結果の予測に基づいて分子スキャフォールドを化学的に改変することを含む，請求項９６記載の方法。
【請求項１１５】
コンピュータプログラムが，化合物の蛋白質へのバーチャルドッキング，形状に基づくマッチング，自由エネルギー動揺，および三次元ファーマコフォアからなる群より選択されるバーチャルアッセイに基づく予測を与える，請求項１１４記載の方法。
【請求項１１６】
化合物の化学的に細工しやすい構造が改変されたときに，蛋白質−リガンド複合体中の空隙容量を充填するリガンドが提供される，請求項９１記載の方法。
【請求項１１７】
化合物の化学的に細工しやすい構造が改変されたときに，蛋白質−リガンド複合体中に誘引的イオン電荷が生成する，請求項９１記載の方法。
【請求項１１８】
改変により，蛋白質−リガンド複合体が形成されたときに，蛋白質結合部位の結合ポケット中に存在しているリガンドのサブ構造が得られる，請求項９１記載の方法。
【請求項１１９】
結合した化合物の共通の化学構造を同定した後に，共通の化学的サブ構造を含むことに基づいて化合物をグループ分けし，そして，各グループから蛋白質との共結晶についての代表的化合物を選択し，そしてＸ線結晶学を実施する，請求項９７記載の方法。
【請求項１２０】
Ｘ線結晶学および化合物の化学的に細工しやすい構造の改変が，それぞれ複数回行われる，請求項９７記載の方法。
【請求項１２１】
さらに，前記分子スキャフォールドと相互作用する前記結合部位中の保存残基を同定することを含む，請求項９１記載の方法。
【請求項１２２】
保存残基を同定することが，前記ＰＰＡＲファミリーの複数のメンバーについて前記複数のメンバーの配列アラインメント中で同一である結合部位残基を同定することを含む，請求項９１記載の方法。
【請求項１２３】
前記分子スキャフォールドと相互作用する保存残基の同定が，前記分子スキャフォールドとＰＰＡＲとの共結晶において前記分子スキャフォールドから５オングストローム以内にある保存残基を同定することを含む，請求項１２１記載の方法。
【請求項１２４】
ＰＰＡＲのリガンドの結合特性を同定する方法であって，
前記ＰＰＡＲ中で少なくとも２つの結合分子と相互作用する少なくとも１つの保存された相互作用残渣を同定し；そして
前記少なくとも２つの結合分子の前記保存残渣との少なくとも１つの共通の相互作用特性を同定し，このことにより，少なくとも１つの前記特定を同定する，
ことを含む方法。
【請求項１２５】
少なくとも１つの保存された相互作用残渣の同定が，ＰＰＡＲファミリー中の複数のアミノ酸配列を比較し，前記ファミリー中で保存されている結合部位残基を同定することを含む，請求項１２４記載の方法。
【請求項１２６】
少なくとも１つの保存された相互作用残渣の同定が，前記結合分子とＰＰＡＲとの共結晶中で前記少なくとも２つの結合分子から５オングストローム以内に存在する保存残基を同定することを含む，請求項１２４記載の方法。
【請求項１２７】
前記相互作用特性が，疎水的相互作用，電荷−電荷相互作用，水素結合，電荷−極性相互作用，極性−極性相互作用，およびこれらの組み合わせからなる群より選択される，請求項１２４記載の方法。
【請求項１２８】
ＰＰＡＲ結合化合物上で追加の成分の付着についてエネルギー的に許容される部位を同定する方法であって，
ＰＰＡＲ結合部位における前記結合化合物の幾何学的配置を分析し，このことにより
前記化合物上の前記追加の成分がアクセス可能な部位を同定する，
ことを含む方法。
【請求項１２９】
さらに，前記アクセス可能な部位の１またはそれ以上における前記追加の成分の付着の自由エネルギーコストを計算することを含む，請求項１２８記載の方法。
【請求項１３０】
前記幾何学的配置が共結晶学により決定される，請求項１２８記載の方法。
【請求項１３１】
前記追加の成分がリンカーを含む，請求項１２８記載の方法。
【請求項１３２】
前記追加の成分が標識を含む，請求項１２８記載の方法。
【請求項１３３】
前記追加の成分が固相材料を含む，請求項１２８記載の方法。
【請求項１３４】
ＰＰＡＲ結合化合物をエネルギー的に許容される部位で付着成分に付着させる方法であって，
結合化合物上の前記付着成分の付着についてエネルギー的に許容される部位を同定し；そして
前記化合物またはその誘導体を前記エネルギー的に許容される部位で前記付着成分に付着させる，
ことを含む方法。
【請求項１３５】
前記付着成分が固相媒体への付着のためのリンカーであり，および前記方法がさらに，前記化合物またはその誘導体を前記エネルギー的に許容される部位に付着している前記リンカーを介して固相媒体に付着させることを含む，請求項１３４記載の方法。
【請求項１３６】
前記リンカーが痕跡を残さないリンカーである，請求項１３５記載の方法。
【請求項１３７】
前記結合化合物またはその誘導体が，前記固相媒体に付着した前記リンカー上で合成される，請求項１３４記載の方法。
【請求項１３８】
複数の前記化合物または誘導体がコンビナトリアル合成で合成される，請求項１３７記載の方法。
【請求項１３９】
前記化合物の前記固相媒体への付着が親和性媒体を与える，請求項１３５記載の方法。
【請求項１４０】
前記付着成分が標識を含む，請求項１３４記載の方法。
【請求項１４１】
前記標識が蛍光団を含む，請求項１４０記載の方法。
【請求項１４２】
ＰＰＡＲ結合化合物を含む親和性マトリクスを製造する方法であって，
ＰＰＡＲ結合化合物上の固相マトリクスへの付着についてエネルギー的に許容される部位を同定し；そして
前記ＰＰＡＲ結合化合物を前記エネルギー的に許容される部位を介して前記固相マトリクスに付着させる，
ことを含む方法。
【請求項１４３】
さらに，ＰＰＡＲ中の前記化合物が結合する結合部位における前記ＰＰＡＲ結合化合物の幾何学的配置を決定することを含む，請求項１４２記載の方法。
【請求項１４４】
エネルギー的に許容される部位の同定が，前記ＰＰＡＲ結合化合物の前記固相マトリクスへの付着についての自由エネルギーの変化を計算することを含む，請求項１４２記載の方法。
【請求項１４５】
前記ＰＰＡＲ結合化合物が，リンカーを介して前記固相マトリクスに付着されている，請求項１４２記載の方法。
【請求項１４６】
前記固相マトリクスが，ゲル，ビーズ，プレート，チップ，およびウエルからなる群より選択される，請求項１４２記載の方法。
【請求項１４７】
固相マトリクスへの付着についてエネルギー的に許容される部位の同定が，少なくとも１０個の異なる化合物について行われる，請求項１４２記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５３４６２５（Ｐ２００７−５３４６２５Ａ）
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２０４１３（Ｐ２００６−５２０４１３）
【出願日】平成１６年７月１６日（２００４．７．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２３２３４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００９９５８
【国際公開日】平成１７年２月３日（２００５．２．３）
【出願人】（５０５３２４８８１）プレキシコン，インコーポレーテッド (27)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月１６日（２００４．７．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２３２３４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００９９５８
【国際公開日】平成１７年２月３日（２００５．２．３）
【出願人】（５０５３２４８８１）プレキシコン，インコーポレーテッド (27)
【Ｆターム（参考）】
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