トロンビン阻害剤として有用な新規ピリジン−２−オン化合物
式Ｉ
（式中、破線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは、本明細書中に与えられた意味を有する）
を有する化合物を提供するが、それら化合物は、トロンビンなどのトリプシン様プロテアーゼの競合阻害剤として、または該阻害剤のプロドラッグとして有用であり、したがって、具体的には、トロンビンの阻害が有益である状態（例えば、トロンビンの阻害が必要とされるまたは望まれる血栓塞栓症などの状態、および／または抗凝固療法が必要とされる状態）の処置に有用である。
（式中、破線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは、本明細書中に与えられた意味を有する）
を有する化合物を提供するが、それら化合物は、トロンビンなどのトリプシン様プロテアーゼの競合阻害剤として、または該阻害剤のプロドラッグとして有用であり、したがって、具体的には、トロンビンの阻害が有益である状態（例えば、トロンビンの阻害が必要とされるまたは望まれる血栓塞栓症などの状態、および／または抗凝固療法が必要とされる状態）の処置に有用である。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
｛式中、破線は、不存在でありまたは結合であり；
Ａは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（この最後の基のＯ部分は、Ｒ１に結合している）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（この二つの基のＮＨ部分は、Ｒ１に結合している）またはＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＣＮ、Ｃ３−１０シクロアルキル（ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびアリールより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、ＯＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｄ）、Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｆ、Ｎ（Ｒ４ｇ）（Ｒ４ｈ）、Ｂ１−Ｃ（Ｏ）−Ｂ２−Ｒ４ｉ、アリールおよびＨｅｔ１より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル（ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびアリールより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、ＯＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｄ）、Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｆ、Ｎ（Ｒ４ｇ）（Ｒ４ｈ）、Ｂ３−Ｃ（Ｏ）−Ｂ４−Ｒ４ｉ、アリールおよびＨｅｔ２より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）Ｈｅｔ３であり；
Ｒ４ａ〜Ｒ４ｉは、各々の場合において独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔ４より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔ５より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）アリールまたは
（ｅ）Ｈｅｔ６であり、
但し、ｎが１または２である場合、Ｒ４ｂはＨではないという条件付きであり；
基−Ｄ−Ｅ−は、
（ａ）破線が結合である場合、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｃ（Ｒ５ｂ）−であり、または
（ｂ）破線が不存在である場合、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）−Ｃ（Ｒ７ａ）（Ｒ７ｂ）−であり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−４Ｏ（Ｃ１−３アルキル）（この最後の二つの基は、１個のＯＨ基、または１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）であり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、Ｈ、Ｆまたはメチルであり；または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒に、Ｃ２−４ｎ−アルキレンであり；または
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方は、Ｒ７ａおよびＲ７ｂの一方と一緒に、Ｃ１−４ｎ−アルキレンであり；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ；
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ（この四つの基は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよびＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）であり、または
（ｄ）Ｒ３ａと一緒に、Ｒ２は、Ｃ２−３ｎ−アルキレン、Ｔ１−（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）または（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）−Ｔ１であり、この三つの基は、ハロで置換されていてよく、または
（ｅ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂと一緒に、Ｒ２は、Ｔ２−［Ｃ（Ｈ）＝］であり、ここにおいて、Ｔ２は、基Ｒ２が結合しているＣ原子に結合していて；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、Ｆまたはメチル（この最後の基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）であり、または
（ａ）Ｒ２と一緒に、Ｒ３ａは、Ｃ２−３ｎ−アルキレン、Ｔ１−（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）または（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）−Ｔ１であり、この三つの基は、ハロで置換されていてよく、または
（ｂ）Ｒ２と一緒に、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｔ２−［Ｃ（Ｈ）＝］であり、ここにおいて、Ｔ２は、基Ｒ２が結合しているＣ原子に結合していて；
Ｔ１およびＴ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｇは、
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−［ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ９）］０−１−Ｃ０−３アルキレン−（Ｑ１）ａ−、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルケニレン−（Ｑ１）ａ−、
（ｃ）
【化２】
または
（ｄ）
【化３】
であり；
Ｒ９は、Ｈであり、または１個または２個の環を含み且つ１個または複数のヘテロ原子として１個の硫黄原子または酸素原子および／または１個またはそれを超える窒素原子を含有する５〜１０員芳香族複素環式基であって、ハロおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｑ１は、Ｏ、ＮＲ１０ａ、［Ｎ（Ｈ）］０−１Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−２アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０ｂ）−であり；
ａは、０または１であり；
Ｑ２ａは、
【化４】
であり；
Ｑ２ｂは、
【化５】
であり；
Ｌは、
（ａ）Ｃ０−６アルキレン−Ｒａ、
（ｂ）Ｃ０−２アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０−２アルキレン−Ｒａ、
（ｃ）Ｃ０−２アルキレン−Ｃ≡Ｃ−Ｃ０−２アルキレン−Ｒａ、
（ｄ）
【化６】
（ｅ）
【化７】
（式中、破線は、任意の二重結合である）または
（ｆ）
【化８】
であり；
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり；
Ｈｅｔは、１個または２個の環を含み且つ１個または複数のヘテロ原子として１個の硫黄原子または酸素原子および／または１個またはそれを超える窒素原子を含有する５〜１０員複素環式基であり；
Ｒ１１ａは、Ｈであり、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（この最後の二つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２ｃより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）およびＳ（Ｏ）０−２Ｒ１２ｄより選択される１個またはそれを超える置換基であり；
Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃは、独立して、Ｈであり、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（この最後の二つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２ｃより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２ｄ、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨおよび＝Ｎ−ＣＮより選択される１個またはそれを超える置換基であり；
Ｒ１２ａ〜Ｒ１２ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル（この最後の二つの基は、１個のＯＨまたはＮ（Ｒ１２ｅ）Ｒ１２ｆ基でまたは１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり；
Ｒ１２ｄは、各々の場合において独立して、Ｃ１−６アルキルであって、１個のＯＨまたはＮ（Ｒ１２ｅ）Ｒ１２ｆ基でまたは１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよいものであり；
Ｒ１２ｅおよびＲ１２ｆは、各々の場合において独立して、Ｈ、またはＣ１−４アルキルであって、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよいものであり；
Ｒａ〜Ｒｄは、独立して、
（ａ）
【化９】
（ｂ）
【化１０】
（ｃ）
【化１１】
（ｄ）
【化１２】
（ｅ）
【化１３】
（ｆ）
【化１４】
（ｇ）Ｈｅｔｘであり、または
Ｒｂ〜Ｒｄは、Ｈであってもよく；
Ｑ３は、Ｏ、Ｎ（Ｒ１０ｃ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ＝Ｎ−であり；
Ｑ４は、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
ａは、０または１であり；
Ｈｅｔｘは、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式基であって、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ（この最後の二つの基は、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｒ１３ａ〜Ｒ１３ｃは、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）ＮＨ２、
（ｄ）ＯＲ１５または
（ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６であり；
Ｒ１５は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、または
（ｄ）Ｃ１−３アルキル（この基は、酸素で中断されていてよいし且つアリールまたは−Ｏ−アリールで置換されていてよい）であり；
Ｒ１６は、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル（この三つの基は、１個またはそれを超える酸素原子で中断されていてよい）、または
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、または
（ｃ）Ｃ１−３アルキル（この基は、酸素で中断されていてよいし且つアリールまたは−Ｏ−アリールで置換されていてよい）であり；
Ｒ８ａ〜Ｒ８ｃ、Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｃおよびＲ１４ａ〜Ｒ１４ｇは、独立して、
（ａ）Ｈまたは
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（この基は、ハロおよびＯＨより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）であり、または
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり、または
Ｒ１４ｃは、
（ａ）Ｃ１−４アルキルであって、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールで置換されたもの、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）または
（ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり、または
Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄは一緒に、Ｃ３−６ｎ−アルキレンであって、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）で中断されていてよいおよび／または１個またはそれを超えるＣ１−４アルキル基で置換されていてよいものであり；
アリールは、各々独立して、Ｃ６−１０炭素環式芳香族基であって、１個かまたは２個の環を含んでよいし且つ
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ７より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ８より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｅ）ＯＲ１７ａ、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）ｐＲ１７ｂ、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７ｃ）（Ｒ１７ｄ）、
（ｈ）Ｎ（Ｒ１７ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｆ、
（ｉ）Ｎ（Ｒ１７ｇ）（Ｒ１７ｈ）、
（ｊ）Ｂ５−Ｃ（Ｏ）−Ｂ６−Ｒ１７ｉ、
（ｋ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）、
（ｌ）Ｈｅｔ９および
（ｍ）Ｓｉ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）（Ｒ１８ｃ）
より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい基であり；
Ｒ１７ａ〜Ｒ１７ｉは、各々の場合において独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ１０より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ１１より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）または
（ｅ）Ｈｅｔ１２であり、
但し、ｐが１または２である場合、Ｒ１７ｂはＨではないという条件付きであり；
Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１２は、独立して、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する４〜１４員複素環式基であって、１個、２個または３個の環を含んでよいし且つ
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この四つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔａより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔｂより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｅ）＝Ｏ、
（ｆ）ＯＲ１９ａ、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）ｑＲ１９ｂ、
（ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｃ）（Ｒ１９ｄ）、
（ｉ）Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９ｆ、
（ｊ）Ｎ（Ｒ１９ｇ）（Ｒ１９ｈ）、
（ｋ）Ｂ７−Ｃ（Ｏ）−Ｂ８−Ｒ１９ｉ、
（ｌ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）、
（ｍ）Ｈｅｔｃおよび
（ｎ）Ｓｉ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）（Ｒ２０ｃ）
より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｒ１９ａ〜Ｒ１９ｉは、各々の場合において独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔｄより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔｅより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）または
（ｅ）Ｈｅｔｆであり、
但し、ｑが１または２である場合、Ｒ１９ｂはＨではないという条件付きであり；
Ｈｅｔａ〜Ｈｅｔｆは、独立して、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式基であって、ハロ、＝ＯおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｂ１〜Ｂ８は、独立して、直接結合、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ｎ、ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂおよびＲ２０ｃは、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル（この基は、ハロまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい）であり；
特に断らない限り、
（ｉ）アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルキレン基およびアルケニレン基、並びにアルコキシ基のアルキル部分は、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよいし、そして
（ii）シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、１個または２個の環を含んでよいし、そして更に、１個または２個のフェニル基に縮合した環であってよい｝
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる誘導体。
【請求項２】
式Ｉｃ、式Ｉｄまたは式Ｉｅ
【化１５】
（式中、Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１がＣＨである場合、
（ａ）Ｒｘは、請求項１に定義のＲｂであり、そして
（ｂ）Ｒｙは、請求項１に定義のＲ１１ａであり；
Ｘ１がＮである場合、
（ａ）Ｒｘは、請求項１に定義のＲｄであり、そして
（ｂ）Ｒｙは、請求項１に定義のＲ１１ｃであり；
ｒは、１〜３であり；
ｓは、２〜４であり；
ｔは、１〜３であり；
ｕおよびｖは、独立して、０〜２であり、ｕおよびｖの合計は、１または２であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒｂ、ＲｄおよびＡは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉｃ
【化１６】
［式中、Ａは、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２（この基のＣＨ（ＣＨ３）単位は、Ｒ１に結合している）、またはＣＨ２、（ＣＨ２）２またはＣＦ２ＣＨ２（この最後の基のＣＦ２単位は、Ｒ１に結合している）であり；
Ｒ１は、
（ａ）イソプロピルまたは tert−ブチル、
（ｂ）シクロペンチル、シクロヘキシルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン、
（ｃ）フェニルであって、ハロ、ＣＮ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、ＯＣＦ３、フェノキシ、モルホリン−４−イルまたはＯ−ＣＨ２−（２−クロロチアゾール−５−イル）より選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｄ）イミダゾリルであって、Ｃｌ、メチルおよびフェニルより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｅ）イソオキサゾリルであって、メチル、フェニルおよび２−チエニルより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｆ）チアゾリルであって、１個または２個のメチル基で置換されていてよいもの、
（ｇ）チエニルであって、Ｃｌまたはピリジニルで置換されていてよいもの、
（ｈ）ピラゾリルであって、Ｃｌ、メチル、エチル、フェニルおよびモルホリン−４−イルより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｉ）ピロリルであって、メチル、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、Ｃ（Ｏ）−フェニルおよび１，３，４−トリアゾール−１−イルより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｊ）ピリジニルであって、ＯＨ、メトキシまたはモルホリン−４−イルで置換されていてよく、Ｎ−オキシドの形であってよいもの、
（ｋ）ピリドニル、
（ｌ）ピラジニル、
（ｍ）ベンゾジオキソリルであって、ハロで置換されていてよいもの、
（ｎ）ベンゾモルホリニルであって、メチルで置換されていてよいもの；
（ｏ）２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、
（ｐ）２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは
（ｑ）キノリニルであり；
Ｒ５およびＲ６は双方とも、Ｈであり；
ｒは１であり；
基
【化１７】
は、
【化１８】
であり；
Ｒｏは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル、テトラゾール−１−イル、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１２ｂまたはＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃであり；
Ｒ１２ｂは、Ｈ、またはＣ１−３アルキルであって、Ｎ（ＣＨ３）２で置換されていてよいものであり；
Ｒ１４ｃは、Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチル、Ｈ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３またはシクロペンチルであり；
Ｒｍは、Ｈ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、ＦまたはＣｌであり；そして
Ｒｙａは、Ｈまたはメチルである］
を有する化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
医薬製剤であって、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で包含する医薬製剤。
【請求項５】
薬剤として用いるための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体。
【請求項６】
トロンビンの阻害が有益である状態の処置用薬剤の製造のための活性成分としての、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体の使用。
【請求項７】
トロンビンの阻害が有益である状態の処置方法であって、このような状態に苦しむまたは感受性のヒトへの治療的有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体の投与を含む方法。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ａ）基Ｇが、
（ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−［ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ９）］０−１−Ｃ０−３アルキレン−（Ｑ１）ａ−、
（ii）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルケニレン−（Ｑ１）ａ−、
（iii）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルキニレン−（Ｑ１）ａ−、
（iv）
【化１９】
または
（ｖ）
【化２０】
であり、ここにおいて、
Ｑ２ａは、ＮまたはＮＨＣＨである式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化２１】
（式中、破線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、ＤおよびＥは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物と、式ＩＩＩ
Ｈ−Ｇａ−Ｌ ＩＩＩ
［式中、Ｌは、請求項１に定義の通りであり、そしてＧａは、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ８ａ）−［ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ９）］０−１−Ｃ０−３アルキレン−（Ｑ１）ａ−、
（ii）−Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルケニレン−（Ｑ１）ａ−、
（iii）−Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルキニレン−（Ｑ１）ａ−、
（iv）
【化２２】
または
（ｖ）
【化２３】
であり、ここにおいて、
Ｑ２ａは、ＮまたはＮＨＣＨであり、そしてＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９、Ｑ１、Ｑ２ｂおよびａは、請求項１に定義の通りである］
を有する化合物とのカップリング；
（ｂ）Ｇが、
【化２４】
であり、そしてＬがＬａ（この基は、Ｃ０アルキレン−Ｒａではないことを除いて、請求項１に定義のＬである）である式Ｉの化合物について、式ＩＶ
【化２５】
（式中、Ｌａは、上に定義の通りであり、そして破線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、ＤおよびＥは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物の環化；
（ｃ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄが、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＮＨ２）ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２である式Ｉの化合物について、式Ｖ
【化２６】
［式中、Ｌｂは、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄが（適宜）、シアノ基または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル基で置き換えられていることを除いて、請求項１に定義のＬであり、そして破線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは、請求項１に定義の通りである］
を有する化合物と、適するアンモニア、ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンの源との反応；
（ｄ）Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂまたはＲ１３ｃがＨである式Ｉの化合物について、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂまたはＲ１３ｃが（適宜）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２アリールである式Ｉの該当する化合物の脱保護；
（ｅ）Ｒ１４ｃがＨである式Ｉの化合物について、Ｒ１４ｃがＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルである式Ｉの該当する化合物の脱保護；
（ｆ）式ＶＩ
【化２７】
（式中、破線、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物と、式ＶＩＩ
Ｒ１−Ａ−Ｌｇ１ ＶＩＩ
（式中、Ｌｇ１は脱離基であり、そしてＲ１およびＡは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物との反応；
（ｇ）ＡがＣ（Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物について、上に定義の式ＶＩの化合物と、式ＶＩＩＩ
Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ＶＩＩＩ
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物との反応；
（ｈ）ＡがＣ１−６アルキレンである式Ｉの化合物について、上に定義の式ＶＩの化合物と、式ＩＸ
Ｒ１−Ｃ０−５アルキレン−ＣＨＯ ＩＸ
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物との反応後、還元剤の存在下における還元；または
（ｉ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄが−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２である式Ｉの化合物について、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄがそれぞれ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式Ｉの該当する化合物と、臭化シアンとの反応、
を含む方法。
【請求項９】
請求項８に記載の式ＩＩの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１０】
請求項８に記載の式ＩＶの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１１】
請求項８に記載の式ＶＩの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
｛式中、破線は、不存在でありまたは結合であり；
Ａは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（この最後の基のＯ部分は、Ｒ１に結合している）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（この二つの基のＮＨ部分は、Ｒ１に結合している）またはＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＣＮ、Ｃ３−１０シクロアルキル（ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびアリールより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、ＯＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｄ）、Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｆ、Ｎ（Ｒ４ｇ）（Ｒ４ｈ）、Ｂ１−Ｃ（Ｏ）−Ｂ２−Ｒ４ｉ、アリールおよびＨｅｔ１より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル（ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびアリールより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、ＯＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｄ）、Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｆ、Ｎ（Ｒ４ｇ）（Ｒ４ｈ）、Ｂ３−Ｃ（Ｏ）−Ｂ４−Ｒ４ｉ、アリールおよびＨｅｔ２より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）アリール、または
（ｄ）Ｈｅｔ３であり；
Ｒ４ａ〜Ｒ４ｉは、各々の場合において独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔ４より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびＨｅｔ５より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）アリールまたは
（ｅ）Ｈｅｔ６であり、
但し、ｎが１または２である場合、Ｒ４ｂはＨではないという条件付きであり；
基−Ｄ−Ｅ−は、
（ａ）破線が結合である場合、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｃ（Ｒ５ｂ）−であり、または
（ｂ）破線が不存在である場合、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）−Ｃ（Ｒ７ａ）（Ｒ７ｂ）−であり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）０−４Ｏ（Ｃ１−３アルキル）（この最後の二つの基は、１個のＯＨ基、または１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）であり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、Ｈ、Ｆまたはメチルであり；または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒に、Ｃ２−４ｎ−アルキレンであり；または
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方は、Ｒ７ａおよびＲ７ｂの一方と一緒に、Ｃ１−４ｎ−アルキレンであり；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ；
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ（この四つの基は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよびＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）であり、または
（ｄ）Ｒ３ａと一緒に、Ｒ２は、Ｃ２−３ｎ−アルキレン、Ｔ１−（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）または（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）−Ｔ１であり、この三つの基は、ハロで置換されていてよく、または
（ｅ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂと一緒に、Ｒ２は、Ｔ２−［Ｃ（Ｈ）＝］であり、ここにおいて、Ｔ２は、基Ｒ２が結合しているＣ原子に結合していて；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、Ｆまたはメチル（この最後の基は、１個またはそれを超えるＦ原子で置換されていてよい）であり、または
（ａ）Ｒ２と一緒に、Ｒ３ａは、Ｃ２−３ｎ−アルキレン、Ｔ１−（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）または（Ｃ１−２ｎ−アルキレン）−Ｔ１であり、この三つの基は、ハロで置換されていてよく、または
（ｂ）Ｒ２と一緒に、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｔ２−［Ｃ（Ｈ）＝］であり、ここにおいて、Ｔ２は、基Ｒ２が結合しているＣ原子に結合していて；
Ｔ１およびＴ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｇは、
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−［ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ９）］０−１−Ｃ０−３アルキレン−（Ｑ１）ａ−、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルケニレン−（Ｑ１）ａ−、
（ｃ）
【化２】
または
（ｄ）
【化３】
であり；
Ｒ９は、Ｈであり、または１個または２個の環を含み且つ１個または複数のヘテロ原子として１個の硫黄原子または酸素原子および／または１個またはそれを超える窒素原子を含有する５〜１０員芳香族複素環式基であって、ハロおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｑ１は、Ｏ、ＮＲ１０ａ、［Ｎ（Ｈ）］０−１Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−２アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０ｂ）−であり；
ａは、０または１であり；
Ｑ２ａは、
【化４】
であり；
Ｑ２ｂは、
【化５】
であり；
Ｌは、
（ａ）Ｃ０−６アルキレン−Ｒａ、
（ｂ）Ｃ０−２アルキレン−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０−２アルキレン−Ｒａ、
（ｃ）Ｃ０−２アルキレン−Ｃ≡Ｃ−Ｃ０−２アルキレン−Ｒａ、
（ｄ）
【化６】
（ｅ）
【化７】
（式中、破線は、任意の二重結合である）または
（ｆ）
【化８】
であり；
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり；
Ｈｅｔは、１個または２個の環を含み且つ１個または複数のヘテロ原子として１個の硫黄原子または酸素原子および／または１個またはそれを超える窒素原子を含有する５〜１０員複素環式基であり；
Ｒ１１ａは、Ｈであり、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（この最後の二つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２ｃより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）およびＳ（Ｏ）０−２Ｒ１２ｄより選択される１個またはそれを超える置換基であり；
Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃは、独立して、Ｈであり、またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（この最後の二つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１２ｃより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２ｄ、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨおよび＝Ｎ−ＣＮより選択される１個またはそれを超える置換基であり；
Ｒ１２ａ〜Ｒ１２ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル（この最後の二つの基は、１個のＯＨまたはＮ（Ｒ１２ｅ）Ｒ１２ｆ基でまたは１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり；
Ｒ１２ｄは、各々の場合において独立して、Ｃ１−６アルキルであって、１個のＯＨまたはＮ（Ｒ１２ｅ）Ｒ１２ｆ基でまたは１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよいものであり；
Ｒ１２ｅおよびＲ１２ｆは、各々の場合において独立して、Ｈ、またはＣ１−４アルキルであって、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよいものであり；
Ｒａ〜Ｒｄは、独立して、
（ａ）
【化９】
（ｂ）
【化１０】
（ｃ）
【化１１】
（ｄ）
【化１２】
（ｅ）
【化１３】
（ｆ）
【化１４】
（ｇ）Ｈｅｔｘであり、または
Ｒｂ〜Ｒｄは、Ｈであってもよく；
Ｑ３は、Ｏ、Ｎ（Ｒ１０ｃ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ＝Ｎ−であり；
Ｑ４は、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
ａは、０または１であり；
Ｈｅｔｘは、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式基であって、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ（この最後の二つの基は、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｒ１３ａ〜Ｒ１３ｃは、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）ＮＨ２、
（ｄ）ＯＲ１５または
（ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６であり；
Ｒ１５は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、または
（ｄ）Ｃ１−３アルキル（この基は、酸素で中断されていてよいし且つアリールまたは−Ｏ−アリールで置換されていてよい）であり；
Ｒ１６は、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル（この三つの基は、１個またはそれを超える酸素原子で中断されていてよい）、または
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、または
（ｃ）Ｃ１−３アルキル（この基は、酸素で中断されていてよいし且つアリールまたは−Ｏ−アリールで置換されていてよい）であり；
Ｒ８ａ〜Ｒ８ｃ、Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｃおよびＲ１４ａ〜Ｒ１４ｇは、独立して、
（ａ）Ｈまたは
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（この基は、ハロおよびＯＨより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）であり、または
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり、または
Ｒ１４ｃは、
（ａ）Ｃ１−４アルキルであって、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールで置換されたもの、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）または
（ｆ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル（この基のアルキル部分は、アリールおよび／または１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよい）であり、または
Ｒ１４ｃおよびＲ１４ｄは一緒に、Ｃ３−６ｎ−アルキレンであって、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）で中断されていてよいおよび／または１個またはそれを超えるＣ１−４アルキル基で置換されていてよいものであり；
アリールは、各々独立して、Ｃ６−１０炭素環式芳香族基であって、１個かまたは２個の環を含んでよいし且つ
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ７より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ８より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｅ）ＯＲ１７ａ、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）ｐＲ１７ｂ、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７ｃ）（Ｒ１７ｄ）、
（ｈ）Ｎ（Ｒ１７ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｆ、
（ｉ）Ｎ（Ｒ１７ｇ）（Ｒ１７ｈ）、
（ｊ）Ｂ５−Ｃ（Ｏ）−Ｂ６−Ｒ１７ｉ、
（ｋ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）、
（ｌ）Ｈｅｔ９および
（ｍ）Ｓｉ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）（Ｒ１８ｃ）
より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい基であり；
Ｒ１７ａ〜Ｒ１７ｉは、各々の場合において独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ１０より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔ１１より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）または
（ｅ）Ｈｅｔ１２であり、
但し、ｐが１または２である場合、Ｒ１７ｂはＨではないという条件付きであり；
Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ１２は、独立して、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する４〜１４員複素環式基であって、１個、２個または３個の環を含んでよいし且つ
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この四つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔａより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔｂより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｅ）＝Ｏ、
（ｆ）ＯＲ１９ａ、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）ｑＲ１９ｂ、
（ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ｃ）（Ｒ１９ｄ）、
（ｉ）Ｎ（Ｒ１９ｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９ｆ、
（ｊ）Ｎ（Ｒ１９ｇ）（Ｒ１９ｈ）、
（ｋ）Ｂ７−Ｃ（Ｏ）−Ｂ８−Ｒ１９ｉ、
（ｌ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）、
（ｍ）Ｈｅｔｃおよび
（ｎ）Ｓｉ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）（Ｒ２０ｃ）
より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｒ１９ａ〜Ｒ１９ｉは、各々の場合において独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル（この三つの基は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔｄより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０シクロアルケニル（この二つの基は、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）およびＨｅｔｅより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、
（ｄ）フェニル（この基は、ハロで置換されていてよい）または
（ｅ）Ｈｅｔｆであり、
但し、ｑが１または２である場合、Ｒ１９ｂはＨではないという条件付きであり；
Ｈｅｔａ〜Ｈｅｔｆは、独立して、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環式基であって、ハロ、＝ＯおよびＣ１−６アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｂ１〜Ｂ８は、独立して、直接結合、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ｎ、ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂおよびＲ２０ｃは、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル（この基は、ハロまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよい）であり；
特に断らない限り、
（ｉ）アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アルキレン基およびアルケニレン基、並びにアルコキシ基のアルキル部分は、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてよいし、そして
（ii）シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、１個または２個の環を含んでよいし、そして更に、１個または２個のフェニル基に縮合した環であってよい｝
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる誘導体。
【請求項２】
式Ｉｃ、式Ｉｄまたは式Ｉｅ
【化１５】
（式中、Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１がＣＨである場合、
（ａ）Ｒｘは、請求項１に定義のＲｂであり、そして
（ｂ）Ｒｙは、請求項１に定義のＲ１１ａであり；
Ｘ１がＮである場合、
（ａ）Ｒｘは、請求項１に定義のＲｄであり、そして
（ｂ）Ｒｙは、請求項１に定義のＲ１１ｃであり；
ｒは、１〜３であり；
ｓは、２〜４であり；
ｔは、１〜３であり；
ｕおよびｖは、独立して、０〜２であり、ｕおよびｖの合計は、１または２であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒｂ、ＲｄおよびＡは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉｃ
【化１６】
［式中、Ａは、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２（この基のＣＨ（ＣＨ３）単位は、Ｒ１に結合している）、またはＣＨ２、（ＣＨ２）２またはＣＦ２ＣＨ２（この最後の基のＣＦ２単位は、Ｒ１に結合している）であり；
Ｒ１は、
（ａ）イソプロピルまたは tert−ブチル、
（ｂ）シクロペンチル、シクロヘキシルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン、
（ｃ）フェニルであって、ハロ、ＣＮ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、ＯＣＦ３、フェノキシ、モルホリン−４−イルまたはＯ−ＣＨ２−（２−クロロチアゾール−５−イル）より選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｄ）イミダゾリルであって、Ｃｌ、メチルおよびフェニルより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｅ）イソオキサゾリルであって、メチル、フェニルおよび２−チエニルより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｆ）チアゾリルであって、１個または２個のメチル基で置換されていてよいもの、
（ｇ）チエニルであって、Ｃｌまたはピリジニルで置換されていてよいもの、
（ｈ）ピラゾリルであって、Ｃｌ、メチル、エチル、フェニルおよびモルホリン−４−イルより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｉ）ピロリルであって、メチル、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、Ｃ（Ｏ）−フェニルおよび１，３，４−トリアゾール−１−イルより選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの、
（ｊ）ピリジニルであって、ＯＨ、メトキシまたはモルホリン−４−イルで置換されていてよく、Ｎ−オキシドの形であってよいもの、
（ｋ）ピリドニル、
（ｌ）ピラジニル、
（ｍ）ベンゾジオキソリルであって、ハロで置換されていてよいもの、
（ｎ）ベンゾモルホリニルであって、メチルで置換されていてよいもの；
（ｏ）２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、
（ｐ）２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは
（ｑ）キノリニルであり；
Ｒ５およびＲ６は双方とも、Ｈであり；
ｒは１であり；
基
【化１７】
は、
【化１８】
であり；
Ｒｏは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル、テトラゾール−１−イル、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１２ｂまたはＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｒ１４ｃであり；
Ｒ１２ｂは、Ｈ、またはＣ１−３アルキルであって、Ｎ（ＣＨ３）２で置換されていてよいものであり；
Ｒ１４ｃは、Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチル、Ｈ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３またはシクロペンチルであり；
Ｒｍは、Ｈ、メチル、ＣＦ３、メトキシ、ＦまたはＣｌであり；そして
Ｒｙａは、Ｈまたはメチルである］
を有する化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
医薬製剤であって、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で包含する医薬製剤。
【請求項５】
薬剤として用いるための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体。
【請求項６】
トロンビンの阻害が有益である状態の処置用薬剤の製造のための活性成分としての、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体の使用。
【請求項７】
トロンビンの阻害が有益である状態の処置方法であって、このような状態に苦しむまたは感受性のヒトへの治療的有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体の投与を含む方法。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ａ）基Ｇが、
（ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−［ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ９）］０−１−Ｃ０−３アルキレン−（Ｑ１）ａ−、
（ii）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルケニレン−（Ｑ１）ａ−、
（iii）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルキニレン−（Ｑ１）ａ−、
（iv）
【化１９】
または
（ｖ）
【化２０】
であり、ここにおいて、
Ｑ２ａは、ＮまたはＮＨＣＨである式Ｉの化合物について、式ＩＩ
【化２１】
（式中、破線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、ＤおよびＥは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物と、式ＩＩＩ
Ｈ−Ｇａ−Ｌ ＩＩＩ
［式中、Ｌは、請求項１に定義の通りであり、そしてＧａは、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ８ａ）−［ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ９）］０−１−Ｃ０−３アルキレン−（Ｑ１）ａ−、
（ii）−Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルケニレン−（Ｑ１）ａ−、
（iii）−Ｎ（Ｒ８ｂ）−Ｃ２−３アルキニレン−（Ｑ１）ａ−、
（iv）
【化２２】
または
（ｖ）
【化２３】
であり、ここにおいて、
Ｑ２ａは、ＮまたはＮＨＣＨであり、そしてＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９、Ｑ１、Ｑ２ｂおよびａは、請求項１に定義の通りである］
を有する化合物とのカップリング；
（ｂ）Ｇが、
【化２４】
であり、そしてＬがＬａ（この基は、Ｃ０アルキレン−Ｒａではないことを除いて、請求項１に定義のＬである）である式Ｉの化合物について、式ＩＶ
【化２５】
（式中、Ｌａは、上に定義の通りであり、そして破線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、ＤおよびＥは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物の環化；
（ｃ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄが、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＮＨ２）ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２である式Ｉの化合物について、式Ｖ
【化２６】
［式中、Ｌｂは、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄが（適宜）、シアノ基または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル基で置き換えられていることを除いて、請求項１に定義のＬであり、そして破線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは、請求項１に定義の通りである］
を有する化合物と、適するアンモニア、ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンの源との反応；
（ｄ）Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂまたはＲ１３ｃがＨである式Ｉの化合物について、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂまたはＲ１３ｃが（適宜）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２アリールである式Ｉの該当する化合物の脱保護；
（ｅ）Ｒ１４ｃがＨである式Ｉの化合物について、Ｒ１４ｃがＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルである式Ｉの該当する化合物の脱保護；
（ｆ）式ＶＩ
【化２７】
（式中、破線、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物と、式ＶＩＩ
Ｒ１−Ａ−Ｌｇ１ ＶＩＩ
（式中、Ｌｇ１は脱離基であり、そしてＲ１およびＡは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物との反応；
（ｇ）ＡがＣ（Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物について、上に定義の式ＶＩの化合物と、式ＶＩＩＩ
Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ＶＩＩＩ
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物との反応；
（ｈ）ＡがＣ１−６アルキレンである式Ｉの化合物について、上に定義の式ＶＩの化合物と、式ＩＸ
Ｒ１−Ｃ０−５アルキレン−ＣＨＯ ＩＸ
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物との反応後、還元剤の存在下における還元；または
（ｉ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄが−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２である式Ｉの化合物について、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄがそれぞれ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である式Ｉの該当する化合物と、臭化シアンとの反応、
を含む方法。
【請求項９】
請求項８に記載の式ＩＩの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１０】
請求項８に記載の式ＩＶの化合物またはその保護された誘導体。
【請求項１１】
請求項８に記載の式ＶＩの化合物またはその保護された誘導体。
【公表番号】特表２００７−５２０５５０（Ｐ２００７−５２０５５０Ａ）
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５２０７７（Ｐ２００６−５５２０７７）
【出願日】平成１７年２月２日（２００５．２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００５／０００１２４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７５４２４
【国際公開日】平成１７年８月１８日（２００５．８．１８）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月２日（２００５．２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００５／０００１２４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７５４２４
【国際公開日】平成１７年８月１８日（２００５．８．１８）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]