有機化合物
シトクロムＰ４５０ ２Ａ６、２Ａ１３および／または２Ｂ６を阻害する能力を有する化合物、ならびにそれらを含むたばこ製品を開示する。また、それらを含む医薬組成物を開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シトクロムＰ４５０ ２Ａ６、２Ａ１３および／または２Ｂ６を阻害する方法において有用な化合物ならびにそれらを含む製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
当該技術分野より、シトクロムＰ４５０酵素ＣＹＰ２Ａ６／２Ａ１３およびＣＹＰ２Ｂ６が、ニコチンが存在する対象においてニコチン代謝を減少させ、それによりニコチン血中濃度を増大させ、対象が摂取するニコチンの量を減少させやすくなることが知られる。シトクロムＰ４５０酵素ＣＹＰ２ＡおよびＣＹＰ２Ｂ６の阻害が、例えばＣＹＰ２Ａによって活性化されて変異原となる前駆型変異原を含む他の生成物質の代謝作用を減少させるために有用であることもまた知られる。例えば、ＣＹＰ２Ａの阻害は、発ガン性のたばこ特異的な前駆型変異原である４−（メチルニトロソアミノ）−１−（３−ピリジル）−１−ブタノン（ＮＮＫ）の変異原性の活性化を防ぎ、それによりガンを発症するリスクを低下させるために有用である。ＮＮＫは、ニトロ化によるタバコ植物の加工および乾燥（curing）の間に形成され、また、ニコチンは内生的にもＮＮＫに変換される可能性があると考えられている。それは、たばこ中にも、たばこ煙の主流煙および副流煙中のいずれにも存在する。ＮＮＫは、シトクロムＰ４５０活性により触媒されるα−ヒドロキシル化によって代謝的に活性化される前発ガン性物質であり、結果として生じる反応性求電子性代謝物は、最終的にＤＮＡをアルキル化する。
【０００３】
ＣＹＰ２Ａ１３は、ヒトＣＹＰ２Ａファミリーの３つのメンバーのうちの１つである。他の２つは、ＣＹＰ２Ａ６およびＣＹＰ２Ａ７である。ＣＹＰ２Ａ６は、主要なヒト肝臓代謝酵素であると考えられており、これはまたクマリンをヒドロキシル化し、ニコチンをコチニンへ代謝するが、一方で、ＣＹＰ２Ａ７については、触媒活性は現在のところ未知であり、偽遺伝子であると考えられている。ＣＹＰ２Ａ６はまたヒトの気道においても検出されるが、ＣＹＰ２Ａ１３は、ヒトの鼻および気道におけるドミナントに発現するアイソフォームであり、しかしながら、他のＰ４５０酵素もまた代謝に寄与する。特にＣＹＰ２Ａ６およびＣＹＰ２Ｂ６は、低分子基質を代謝する傾向がある。ＣＹＰ２Ｂ６はまた、ＮＮＫなどのたばこ特異的なニトロソアミンを代謝的に活性化するＣＹＰ２Ａ１３に次いで、２番目に重要な触媒として特定されてきた。
【発明の概要】
【０００４】
驚くべきことに、ＣＹＰ２Ａ６およびＣＹＰ２Ａ１３などのＣＹＰ２ＡならびにＣＹＰ２Ｂ６の酵素活性を阻害することができ、それによりたばこの煙と共に吸入した場合に気道もおけるＮＮＫ代謝を減少または阻害するために、たばこ製品と組合せるのに極めて好適なものとなり得る、新規のクラスの化合物を見出した。
【０００５】
したがって、本発明は、その一側面において、シガレット、噛みたばこ、嗅ぎたばこ、パイプたばこおよびシガーなどのたばこ製品に関し、式（Ｉ）の化合物を含み、
【化１】
式中、ｎは０から１２までの整数、例えば、３、４、５、６、８または９であり；
破線は、独立して、結合または非結合を表し；
【０００６】
Ｒ’はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであって、ここでｋは０または１であり；および
Ｒ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである；または
Ｒ’およびＲ’’は一緒になって二価の基−（ＣＨ２）ａ−を表し、式中「ａ」は１〜５（例えば、２、３または４）であり、それらが結合した炭素原子と一緒になってシクロアルキル（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロヘキサン、シクロペンタン）を形成し、随意にＣ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルおよびエチル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、例えばエトキシ、で置換され；
【０００７】
Ｉ）−Ｘ−Ｙ−は、
【化２】
から選択される二価の基を表し；
ＩＩ）Ｙはカルボニルであり、および
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨＲ２、ＣＲ２であって、ここでＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたは−ＣＯＯ−Ｒ１１であって、ここでＲ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ２〜Ｃ１０アルケニルであり、またはＸはＮＲ３であって、ここでＲ３はＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ２〜Ｃ１０アルケニルである；
【０００８】
あるいは、
ＩＩＩ）Ｙは−ＣＲ１＝であって、ここでＲ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（直鎖または分岐鎖）またはシクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルメチル）であり；および
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＮＲ５であって、ここでＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−Ｒ１２であって、ここでｍは、１、２、３、４または５であり、Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである；
【０００９】
ならびに
ｉ）破線Ｖ−−−Ｗが結合を表す場合；
Ｖは、Ｏ、Ｎ、−ＣＨ２−、−ＣＲ４＝（ここでＲ４はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである）、−ＣＲ６Ｒ７−（ここでＲ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７はＨであるか、あるいはＲ７とＲ’は一緒になって３員環を形成する−Ｏ−および−ＣＨ２−から選択される二価の基を表す）から選択され；および
Ｗは、ＹからＶへの直接結合を表すか、あるいは−ＣＨ２−、−ＣＨＲ’’−または−ＣＨ＝であり；
【００１０】
ｉｉ）破線Ｖ−−−Ｗが非結合である場合；
ＷはＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル（例えば３−メチルブタ−２−エン−１−イル）、炭素原子５〜７個を含むシクロアルキルビニル（例えば、シクロプロピルエテニル）、炭素原子５〜７個を含むアリールビニル（例えばフェニルエチレン）、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えばメトキシまたはエトキシ）、またはＣ２〜Ｃ３アルケニルオキシ（例えば−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）；および
Ａ）Ｖは−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０であって、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１０は水素であるか、Ｒ８およびＲ９はメチルであってＲ１０は水素またはメチルであるか；またはＲ８およびＲ９は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えばエトキシ）を表しＲ１０はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えばエトキシ）である；
Ｂ）Ｖは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式の炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル）であって、ここで、２個まで、すなわち０、１または２個までの炭素原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子によって置換される（例えば、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル）；
Ｃ）Ｖは３〜６員単環式または６〜１０員二環式の炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル）であり、ここで、２個まで、すなわち０、１または２個までの炭素原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子によって置換され、環が、ＣＮ、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ）、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＣＯＯＲから選択される、１または２個の基で置換され、ここでＲは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
Ｄ）Ｖは、Ｘのカルボニル基（Ｙ）に対してα位である炭素原子と一緒になってシクロブタンまたはシクロペンタン環を形成する二価の残基−ＣＨ２−ＣＨ２−である；あるいは
Ｅ）Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であって、ここでＲ１３はＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシである。
【００１１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は１、２または３個の環を含む。
非限定的な例示的化合物は、Ｒ’およびＲ’’は水素であり、ｎは３〜１１の整数、例えば４、６、７、８または９であり、破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ここでＷおよびＶは−ＣＨ２−であり；
Ｙはカルボニルであり、ＸはＮＨであるか；または
−Ｘ−Ｙ−は、
【化３】
から選択される二価の基を表す、式（Ｉ）の化合物群から選択されてもよい。
【００１２】
これらの具体的な例は、４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−デカヒドロシクロドデカ［ｄ］オキサゾール（化合物ＩＤ １５）；
５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−デカヒドロシクロドデカ［ｄ］ピリミジン（化合物ＩＤ １）；
５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−４Ｈ−シクロペンタデカ［ｄ］オキサゾール；
４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］オキサゾール（化合物ＩＤ ６０）；
５，６，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロシクロデカ［ｄ］ピリミジン（化合物ＩＤ ２６）；
５，６，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−４Ｈ−シクロウンデカ［ｄ］オキサゾール（化合物ＩＤ １４）；
１，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２−デカヒドロシクロウンデカ［ｄ］イミダゾール（化合物ＩＤ ３５）；
４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−１Ｈ−シクロドデカ［ｄ］イミダゾール（化合物ＩＤ ５９）；
６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］アザシクロトリデシン（化合物ＩＤ ４３）；
５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−デカヒドロシクロドデカ［ｄ］ピラジン（化合物ＩＤ ４２）；
５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−デカヒドロシクロドデカ［ｄ］ピリジン（化合物ＩＤ ２４）；
５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−デカヒドロイミダゾ［１，２−ａ］［１］アザシクロドデシン（化合物ＩＤ ５３）；
６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］アザシクロトリデシン（化合物ＩＤ ６４）；
アザシクロトリデカン−２−オン（化合物ＩＤ ３６）；および
アザシクロドデカン−２−オン（化合物ＩＤ ６５）
を含む。
【００１３】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式中ｎは０または１であり；
破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し；
Ｗは、ＹからＶへの直接結合を表し、または−ＣＨ２−、−ＣＨＲ’’−または−ＣＨ＝であり；
Ｖは、Ｏ、Ｎ、−ＣＨ２−、−ＣＲ４＝（ここでＲ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである）、−ＣＲ６Ｒ７−（ここでＲ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７はＨであるか、あるいはＲ７およびＲ’は一緒になって３員環を形成する−Ｏ−および−ＣＨ２−から選択される二価の基を表し；
【００１４】
Ｒ’はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであって、ここでｋは０もしくは１であり；および
Ｒ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであるか；または
Ｒ’およびＲ’’は一緒になって二価の基−（ＣＨ２）ａ−を表し、ここで、ａは１〜５（例えば、２、３もしくは４）であり、それらが結合した炭素原子と一緒になってシクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロヘキサン、シクロペンタン）を形成し、随意に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えば、メチルおよびエチルもしくはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、例えばエトキシで置換され；ならびに
【００１５】
Ｉ）Ｙはカルボニルであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨＲ２、ＣＲ２であって、ここでＲ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルもしくは−ＣＯＯＲ１１−であって、ここでＲ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ２〜Ｃ１０アルケニルであるか、または、Ｘは、ＮＲ３であって、ここでＲ３はＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルである；あるいは
ＩＩ）Ｙは−ＣＲ１＝であって、ここでＲ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（直鎖または分岐鎖）もしくはシクロアルキルアルキル（例えば、シクロペンチルメチル）であり；
ＸはＯ、ＮもしくはＮＲ５であって、ここでＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−Ｒ１２であって、ここでｍは１、２、３、４もしくは５であり、Ｒ１２はＨもしくはＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００１６】
非限定的な例示的化合物は、Ｙはカルボニルであり、Ｒ’はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、例えば、メチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルケニル、すなわち、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９もしくはＣ１０アルケニル、例えば、ペンタ−２−エン−１−イル、ペンタ−３−エン−１−イル、へキサ−３−エン−１−イルであり；Ｒ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであるか；または、Ｒ’およびＲ’’は一緒になって二価の基−（ＣＨ２）ａ−を表し、ここでａは１〜５（例えば、２、３または４）であり、それらが結合した炭素原子と一緒になってシクロアルキル（例えば、シクロプロパン、シクロペンタン）を形成し、随意に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルおよびエチル、もしくはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、例えばエトキシで置換され；ならびに
ｉ）Ｘは酸素であり；破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ここでＷはＹからＶへの直接結合を表し、Ｖは−ＣＨ２−であり；ｎは１もしくは２である；または
ｉｉ）ＸはＣＨＲ２であり、ここで、Ｒ２は水素であり；破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ここで、ＷはＹからＶへの直接結合を表し、Ｖは酸素であり；ｎは１もしくは２である；または
ｉｉｉ）Ｘは酸素であり；破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ＷおよびＶは−ＣＨ２−であり；ｎは０もしくは１である；または
ｉｖ）ＸはＣＨＲ２であり、ここで、Ｒ２は水素であり；破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ここでＷはＹからＶへの直接結合を表し、Ｖは酸素であり；ｎは０もしくは１である、式（Ｉ）の化合物群から選択されてもよい。
【００１７】
Ｙがカルボニルであり、ＸまたはＶのいずれかが酸素である式（Ｉ）の化合物、すなわち、上に定義したラクトン誘導体は、５−ヘキシルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＩＤ ４７）；３−ペンチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；４−メチル−５−ペンチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＩＤ １２）；（Ｚ）−３−（ペンタ−３−エニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（化合物ＩＤ ５８）；オクタヒドロクマリン（化合物ＩＤ ４５）；５−ヘキシル−５−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＩＤ ３１）；５−ブチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＩＤ ６３）；（Ｚ）−６−（ペンタ−２−エニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（化合物ＩＤ ２２）；８−エチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物ＩＤ ２９）；４−メチル−５−ブチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＩＤ １１）；８−メチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物ＩＤ ６９）；および（Ｅ／Ｚ）−５−（へクス−３−エニル）−５−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＩＤ ６２）からなる群から選択されてもよい。
【００１８】
さらなる非限定的な例示的化合物は、Ｙがカルボニルであり、ＸがＣＨＲ２またはＣＲ２であり、ここでＲ２はＣ１〜Ｃ１０アルキル、例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル、またはＣ２〜Ｃ１０アルケニル、例えば、ペンタ−２−エン−１−イル、オクタ−２−エン−１−イルであり、破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ＷおよびＶが−ＣＨ２−であり、ｎが０であり、Ｒ’’がＨであり、Ｒ’はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、例えば、メチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、または−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、ここでｋは０または１である、式（Ｉ）の化合物群から選択されてもよく、例えばメチルアセテートである。
これらの具体的な例は、
２−ヘキシル−３−メチルシクロペンタ−２−エノン（化合物ＩＤ ３）、
２−ペンチル−３−メチルシクロペンタ−２−エノン（化合物ＩＤ ７）、
（Ｚ）−３−メチル−２−（ペンタ−２−エニル）シクロペンタ−２−エノン（化合物ＩＤ １０）、
３−メチル−２−（ペンタ−２−エニル）シクロペンタノン（化合物ＩＤ １７）、
（Ｅ）−２−（オクタ−２−エニル）シクロペンタノン（化合物ＩＤ １８）、
（Ｚ）−メチル２−（３−オキソ−２−（ペンタ−２−エニル）シクロペンチル）アセテート（化合物ＩＤ ２５）、
２−ヘキシルシクロペンタノン（化合物ＩＤ ２７）、
２−ヘキシルシクロペンタ−２−エノン（化合物ＩＤ ３０）、
３−メチル−２−ペンチルシクロペンタノン（化合物ＩＤ ３２）、
３−メチル−２−ブチルシクロペンタノン（化合物ＩＤ ３４）、
メチル２−（３−オキソ−２−ペンチルシクロペンチル）アセテート（化合物ＩＤ ３７）、および
２−ペンチルシクロペンタ−２−エノン（化合物ＩＤ ５１）
を含む。
【００１９】
さらなる非限定的な例示的化合物は、Ｎ置換されたイミダゾール類から選択されてもよく、すなわち、式（Ｉ）の化合物において、式中Ｒ’およびＲ’’は水素であり、ｎは１であり、破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ここでＷはＹからＶへの直接結合を表し、ＶはＮであり、Ｙは−ＣＲ１＝であって、ここでＲ１は水素であり、ＸはＮＲ５であって、ここでＲ５はＣ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シアノアルキル、例えば、シアノブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチル−ブタ−１−イルなどのＣ１〜Ｃ１０アルキル（直鎖または分岐鎖）、ペンタ−２−エン−１−イル、ヘキサ−３−エン−１−イル、３−メチル−ブタ−２−エン−１−イル、ヘキサ−５−エン−１−イル、３，７−ジメチル−オクト−２，６−ジエン−１−イルなどのＣ２〜Ｃ１０アルケニル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−Ｒ１２で、ここでｍは１、２、３、４または５であり、Ｒ１２はＨ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、例えば−（ＣＨ２）３−ＣＯＯ−Ｃ２Ｈ５である。
【００２０】
これらの化合物の具体的な例は、
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタン−１−オール（化合物ＩＤ ６８）、
エチル４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノエート（化合物ＩＤ ４９）、
１−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＩＤ ４４）、
１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＩＤ ３９）、
１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＩＤ ２８）、
（Ｅ）−１−（ヘキサ−３−エニル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＩＤ ４６）、
１−（３−メチルブト−２−エニル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＩＤ ４０）、
１−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＩＤ １６）、
５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンタンニトリル（化合物ＩＤ ５５）、
１−（ヘキサ−５−エニル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＩＤ ４１）、
（Ｚ）−１−（ヘキサ−３−エニル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＩＤ ２３）、および
（Ｚ）−１−（ペンタ−２−エニル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＩＤ ５４）を含む。
【００２１】
別の代替においては、式（Ｉ）の化合物は、式中、ｎが０または１であり；
破線は、独立して、結合または非結合を表し、ただし、破線Ｖ−−−Ｗは非結合であり；
Ｒ’はＨであり；および
Ｒ’’はＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ’およびＲ’’は、一緒になって、二価の基−（ＣＨ２）ａ−を表し、ここで、ａは１〜５（例えば、２、３もしくは４）であり、それらが結合した炭素原子と一緒になってシクロアルキル（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロヘキサン、シクロペンタン）を形成し、；
Ｙはカルボニルであり；
ＸはＣＨＲ２またはＣＲ２であって、ここでＲ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、例えば、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、またはＣ７の直鎖または分岐鎖アルキルであり；
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル（例えば３−メチルブタ−２−エン−１−イル）、炭素原子を５〜７個含むシクロアルキルビニル（例えばシクロプロピルエテニル）、炭素原子を５〜７個含むアリールビニル（例えばフェニルエチレン）、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えばメトキシまたはエトキシ）、またはＣ２〜Ｃ３アルケニルオキシ（例えば−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）であり；および
【００２２】
Ａ）Ｖは−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０であって、式中Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は水素であるか、Ｒ８およびＲ９はメチルであり、Ｒ１０は水素またはメチルであるか；または、Ｒ８およびＲ９は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、エトキシ）を表し、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、エトキシ）を表す；
Ｂ）Ｖは３〜６員の単環式または６〜１０員の二環式の炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル）であって、ここで、２個まで、すなわち０、１または２個までの炭素原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子によって置換される（例えば、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル）；
Ｃ）Ｖは３〜６員の単環式または６〜１０員の二環式の炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル）であって、ここで、２個まで、すなわち０、１または２個までの炭素原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子によって置換され、環がＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＣＯＯＲから選択される、１あるいは２個の基で置換され、ここで、Ｒは水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
Ｄ）Ｖは、Ｘのカルボニル基（Ｙ）に対してα位である炭素原子と一緒になってシクロブタンまたはシクロペンタン環を形成する二価の残基−ＣＨ２−ＣＨ２−である；あるいは
Ｅ）Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、式中Ｒ１３はＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシである。
【００２３】
非限定的な例示的化合物は、Ｙはカルボニルであり、破線Ｖ−−−Ｗは非結合であり、ＷはＣＨ３またはシクロプロピルエテニルであり、ＸはＣＲ２またはＣＨＲ２であって、ここで、Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、例えば、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖アルキルであり、ｎは０または１であり、
Ｖは、シクロプロピル、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、２−メチルジオキソラン−２−イル、または、
ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＣＯＯＲから選択される、１もしくは２個の基で置換されるフェニルであって、ここで、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであるか、または、
Ｖは、−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０であって、式中Ｒ８は水素であり、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、メトキシもしくはエトキシなどのＣ１〜Ｃ６アルコキシを表す、式（Ｉ）の化合物群から選択されてもよい。
【００２４】
これらの具体的な例は、
（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ２）；
（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）ヘプタン−２−オン（化合物ＩＤ ４）；
（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）ノナン−２−オン（化合物ＩＤ ６）；
（１Ｅ，４Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメチレン）デカ−１−エン−３−オン（化合物ＩＤ ５６）；
（Ｅ）−ベンジリデンへプタン−２−オン；
（Ｅ）−３−ベンジリデンオクタン−２−オン（化合物ＩＤ ５）；
（１Ｅ，４Ｅ）−４−ベンジリデン−１−フェニルノン−１−エン−３−オン；
（Ｅ）−３−ベンジリデンノナン−２−オン（化合物ＩＤ ２０）；
３−フェニルメチルヘプタン−２−オン；
３−フェニルメチルオクタン−２−オン（化合物ＩＤ ３３）；
（Ｅ）−４−（２−アセチルヘプト−１−エニル）ベンゾニトリル（化合物ＩＤ １３）；
（Ｅ）−３−（ナフタレン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ６７）；
（Ｅ）−３−（チオフェン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ３８）；
（Ｅ）−３−（フラン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン；
３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）オクタン−２−オン；
（Ｅ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチレン）ヘプタン−２−オン（化合物ＩＤ ６６）；
（Ｅ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチレン）オクタン−２−オン；
３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）オクタン−２−オン；
（Ｅ）−３−（２，２−ジメトキシエチリデン）ヘプタン−２−オン；
（Ｅ）−３−（２，２−ジメトキシエチリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ９）；
３−（２，２−ジメトキシエチル）オクタン−２−オン；
３−（２−メトキシエチル）オクタン−２−オン；
（Ｅ）−３−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ２１）；
３−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）オクタン−２−オン；
３−ペンチルヘプタン−２，６−ジオン；
（Ｅ）−３−エチリデンオクタン−２−オン；
１−（２−メチル−１−ペンチルシクロプロピル）エタノン；
３−（プロパン−２−イリデン）オクタン−２−オン；
メチル１−ペンチルシクロペンタンカルボキシレートおよび
１−（１−ペンチルシクロペンチル）エタノン
を含む。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物に関して使用される場合、別段の指示がない限り、「アルキル」は、直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキルを指し、好ましくはＣ１〜Ｃ６、例えば、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルブタ−１−イルであり；
「アルケニル」は、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、好ましくは直鎖または分岐鎖の、１または２個以上の二重結合を含むＣ４〜Ｃ８アルケニルを指し、例えば、ビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、アリル、３−メチルブタ−２−エン−１−イル、３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル、ペンタ−２−エン−１−イル、ペンタ−３−エン−１−イル、ヘキサ−３−エン−１−イル、オクト−２−エン−１−イル、ヘキサ−５−エン−１−イル、ヘプタ−６−エン−１−イルなどの、Ｃ５、Ｃ６またはＣ７アルケニルであり；
「アルキニル」は、直鎖または分岐鎖のＣ２〜Ｃ１０アルキニルで、好ましくは直鎖のＣ３〜Ｃ６アルキニルを指し、例えば、ペンタ−２−イン−１−イル、ブタ−２−イン−１−イルであり；
「アルコキシ」は、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシを指し、好ましくはＣ１〜Ｃ７アルコキシで、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシである。
【００２６】
阻害剤、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られた手法にしたがってたばこ製品に添加または混合することができる。典型的には、それらは、加工されたたばこまたは乾燥された未加工たばこ上に噴霧または滴下しても、浸漬液（dip）または溶液の形態において用いて、加工たばこまたは生たばこを投入してもよい。
【００２７】
たばこ製品に阻害剤を添加または混合する代わりに、たばこ紙またはフィルターが、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含んでもよい。
所望の効果をもたらすために要する量は、活性および揮発性を含む、様々な因子に依存し得る。最終製品に基づいて、式（Ｉ）の化合物またはその混合物の約０．１〜５％（重量％）からの量、例えば約０．３〜２％（重量％）、例えば約１％（重量％）が、効果を達成するのに十分であり得る。
さらに、ＮＮＫを含むたばこ煙の存在下において（受動喫煙者により）吸入された場合、ＣＹＰ２ＡおよびＣＹＰ２Ｂ酵素に対する阻害剤としてのそれらの特性により、式（Ｉ）の化合物はＮＮＫ代謝活性化を減少させる。
【００２８】
したがって、本発明は、さらなる側面において、上に定義したように、式（Ｉ）の化合物を、たばこ煙を含む空間に散布する工程を含む手法に関する。揮発性物質を雰囲気中に散布することができるいかなる手法を使用してもよい。本明細書における用語「手段」の使用は、あらゆるタイプのエアフレッシュナーデバイスを含んでよく、当業者に周知のヒーターおよび／またはファンおよび噴霧システムを含んでも良い。
式（Ｉ）の化合物が、ＣＹＰ２Ａ、例えば、ＣＹＰ２Ａ６およびＣＹＰ２Ａ１３ならびにＣＹＰ２Ｂ６の酵素活性を阻害するという事実により、それらはニコチン置換療法などの、個体におけるニコチン代謝の調節のために使用されてもよい。
【００２９】
したがって、本発明は、さらなる側面において、上に定義したように、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の調製に関する。
本発明の化合物は、例えば、経口、経鼻、局所（topical）、非経口、局所（local）または吸入による使用のために投与されることができる。経口投与は、錠剤、カプセル、チューイングガム、スプレーおよびトローチの形態における投与を含む。
本発明の化合物は、当業者に公知の方法によって容易に調製することができる。
本発明を、ここで、下記の非限定的な例を参照してさらに説明する。これらの例は単に説明を目的とするものであり、当業者により変更および改変がなされ得ることが理解される。
【００３０】
例１：６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］アザシクロトリデシン（化合物ＩＤ ４３）
２０℃において、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のラウリノラクタム（１０ｇ、０．０５０７ｍｏｌ）溶液を、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２８．９ｇ、０．１５２ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１７時間撹拌し、２℃まで冷却し、トリエチルアミン（７１ｍｌ）を滴下して処理し、４５分間撹拌し、冷却された炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）に注いだ。有機相を、水（１００ｍｌ）で、およびＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。水相を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣（１０．８ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、２０℃において、ホルミルヒドラジン（８．１ｇ、９０％、０．１２２ｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）で処理した。得られた混合物を、５０℃において２４時間撹拌し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水で処理し、２０分間撹拌した。有機相を水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（８．５ｇ）のＦＣ（７００ｇのＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール ６：１）により、所望の二環式トリアゾール（２．８ｇ、２５％）を得た。
【００３１】
【数１】
【００３２】
例２：５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−デカヒドロイミダゾ［１，２−ａ］［１］アザシクロドデシン（化合物ＩＤ ５３）
２０℃において、ホルミル酸（６０ｍｌ）中のシクロウンデカノン（１０ｇ、０．０５９４ｍｏｌ）溶液を、ヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸（１１．２ｇ、０．０８９１ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を還流下で５．５時間撹拌し、冷却し、氷冷水（１００ｍｌ）に注ぎ、濃水酸化ナトリウム（６０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で、および２回ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、粗アザシクロドデカン−２−オン（１０．１ｇ）を得た。２０℃において、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の粗アザシクロドデカン−２−オン（５ｇ、０．０２７ｍｏｌ）溶液を、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１３．７ｇ、０．０７２ｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１８時間撹拌し、冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）に注いだ。有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣（４．７ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、２０℃において、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（９．４ｇ、０．０８９ｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）で処理した。得られた混合物を６０℃で４８時間撹拌し、ろ過し、溶媒を蒸発させ、粗Ｎ−（アザシクロドデカン−２−イリデン）−２，２−ジメトキシエタンアミン６．７７ｇを得た。
【００３３】
トルエン（３０ｍｌ）中の粗Ｎ−（アザシクロドデカン−２−イリデン）−２，２−ジメトキシエタンアミン（３．０ｇ）溶液を、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（３．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（２ｇ）で処理し、８０℃で８９時間、１００℃で２４時間および１１０℃で７２時間撹拌した。ろ過後、反応混合物を冷却飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に注いだ。水相を２回酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）およびＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（２．２ｇ）のＦＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により、所望の二環式イミダゾール（０．２７ｇ、３工程にわたって１１％）を得て、アザシクロドデカン−２−オン（０．４４ｇ）を回収した。
【００３４】
【数２】
【００３５】
例２：６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］アザシクロトリデシン（化合物ＩＤ ６４）
例２において記載される一般的手順に従い、ラウリノラクタムから３工程において調製した（収率１０％）。
【数３】
【００３６】
例４：５，６，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−４Ｈ−シクロウンデカ［ｄ］オキサゾール（化合物ＩＤ １４）および１，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２−デカヒドロシクロウンデカ［ｄ］イミダゾール（化合物ＩＤ ３５）
２０℃において、四塩化炭素（３０ｍｌ）中のシクロウンデカノン（４．７６ｇ、０．０２８ｍｏｌ）溶液を四塩化炭素（２０ｍｌ）中の臭素（４．５ｇ、０．０２８ｍｏｌ）の溶液で処理し、得られた混合物を１．５時間撹拌した。続いて溶媒を蒸発させ、粗α−ブロモシクロウンデカノン（７．８ｇ）を得た。
５０℃以下の温度において、ホルムアミド（１７ｇ）中の粗アルファ−ブロモシクロウンデカノン（７．８ｇ）の乳液を、ホルムアミド（１７ｇ）中の濃硫酸（４．１ｇ）を滴下して処理した。１００℃で２時間、１１０℃で３時間および２０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、２回酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を２回ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（５．９ｇ）のボールトゥーボール蒸留（Ball-to-ball distillation）（１３０℃、０．０８ｍｂａｒ）と、その後のＦＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル １３：１およびヘキサン／酢酸エチル ２０：１）により、所望の二環式オキサゾール（５３ｍｇ、１％）を得た。ボールトゥーボール蒸留の残渣のＦＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール １５：１）により、所望のビサイクリックイミダゾール（４２ｍｇ、１％）を得た。
【００３７】
５，６，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−４Ｈ−シクロウンデカ［ｄ］オキサゾール：
【数４】
【００３８】
１，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２−デカヒドロシクロウンデカ［ｄ］イミダゾール：
【数５】
【００３９】
例５：５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−デカヒドロシクロドデカ［ｄ］ピラジン（化合物ＩＤ ４２）
DE2117926に記載の通り、シクロドデカジオンおよびエチレンジアミンから調製した。
【数６】
【００４０】
例６：５，６，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロシクロデカ［ｄ］ピリミジン（化合物ＩＤ ２６）
DE1114497に記載の通り、シクロデカノンから出発し、１−クロロ−２−ホルミルシクロデセンを経由して調製した。
【数７】
【００４１】
例７：５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−４Ｈ−シクロペンタデカ［ｄ］オキサゾール
US 3956196に記載の通り、シクロペンタデカノンから出発して調製した。
【数８】
【００４２】
例８：４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］オキサゾール（化合物ＩＤ ６０）
DE2445387（1973928, Plattier, M.; Shimizu, B.; Teisseire, P. J. Roure Bertrand Dupont）記載の通り、シクロオクタノンから出発して調製した。
【数９】
【００４３】
例９：メチル４−メチル−３−オキソ−２−ペンチルシクロペンタンカルボキシレート（化合物ＩＤ ５０）
テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％、２２．６ｇ、０．５６５ｍｏｌ）懸濁液を、炭酸ジメチル（４０．７５ｇ、０．４５２ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を還流し、２−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オン（２９ｇ、０．１８１ｍｏｌ）を１０５分間以内で滴下して処理し、２時間撹拌し、１５℃まで冷却し、３Ｍ酢酸水溶液（２５０ｍｌ）を滴下して処理し、濃ＨＣｌ添加によりｐＨ １まで酸性化させ、３回メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、粗メチル２−オキソ−３−ペンチルシクロペンタ−３−エンカルボキシレート（３７．６ｇ）を得た。
【００４４】
アセトン（２００ｍｌ）中の粗メチル２−オキソ−３−ペンチルシクロペンタ−３−エンカルボキシレート（３７ｇ）を、炭酸カリウム（６９．１ｇ、０．５ｍｏｌ）およびヨウ素化メチル（５３ｇ、０．３７５ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１４０分間還流下で撹拌し、冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を２Ｎ ＨＣｌに加え、混合物を濃ＨＣｌ添加によりｐＨ １まで酸性化させ、３回メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、水で、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（３５ｇ）の短経路（short-path）ビグリュー蒸留により、メチル１−メチル−２−オキソ−３−ペンチルシクロペンタ−３−エンカルボキシレート（１６ｇ）を得た。残渣のボールトゥーボール蒸留（２００℃、０．０８ｍｂａｒ）により、メチル１−メチル−２−オキソ−３−ペンチルシクロペンタ−３−エンカルボキシレート（７．６ｇ）の付加留分を得た。
【００４５】
メタノール（２４ｍｌ）および水（９．８ｍｌ）中の、メチル１−メチル−２−オキソ−３−ペンチルシクロペンタ−３−エンカルボキシレート（１９．３ｇ）、アセトンシアノヒドリン（９．６ｇ、０．１１３ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．６８ｇ）の混合物を２時間還流し、冷却し、氷／水に注ぎ、２回メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、水で、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、粗メチル４−シアノ−１−メチル−２−オキソ−３−ペンチルシクロペンタンカルボキシレート（２１．６ｇ）を得た。
【００４６】
メチル４−シアノ−１−メチル−２−オキソ−３−ペンチルシクロペンタンカルボキシレート（１０．８ｇ）、酢酸（８０ｍｌ）、濃硫酸（２４ｍｌ）および水（３３ｍｌ）の混合物を４．５時間還流し、冷却し、氷／水に注いだ。２ＮのＮａＯＨ水溶液を加えた後、混合物（ｐＨ １４）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。水相を濃ＨＣｌでｐＨ １まで酸性化させ、３回メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、水で、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、残留酢酸を、残渣のボールトゥーボール蒸留（６０℃、０．１ｍｂａｒ）により取り除き、粗４−メチル−３−オキソ−２−ペンチルシクロペンタンカルボン酸（８ｇ）を得た。
２０℃において、ジメチルホルムアミド中の４−メチル−３−オキソ−２−ペンチルシクロペンタンカルボン酸（８ｇ）溶液を炭酸カリウム（１２．３ｇ、０．０８９ｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、ヨウ化メチルで処理し、さらに２時間撹拌し、飽和ＮａＣｌ水溶液に注ぎ、２回メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、水で、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣（８ｇ）のＦＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＭＴＢＥ ５：１）により、メチル４−メチル−３−オキソ−２−ペンチルシクロペンタンカルボキシレート（４．１ｇ、全収率３０％）を得た。
沸点：９０℃（０．０９ｍｂａｒ）
【００４７】
【数１０】
【００４８】
例１０：（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ２）
亜リン酸トリエチル（４３４ｍｌ、２．３７ｍｏｌ）中のヨウ化ヘキシル溶液（９０ｍｌ、５９２ｍｍｏｌ）を、１５０℃で８時間加熱した。続いて、反応混合物を２０℃まで冷却し、ビグリュー蒸留装置（１１ｍｂａｒ、湯浴温度：１４０〜１６０℃）を使用して蒸留し、ジエチルヘキシルホスホナート（１１１．４ｇ、８５％）を得た。沸点：１２６℃（１１ｍｂａｒ）。
【数１１】
【００４９】
−６０℃において、テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（７２．６ｍｌ、７２％，０．５１５ｍｏｌ）を、１５分間以内にヘキサン（３２２ｍｌ、０．５１５ｍｏｌ）中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液で処理した。得られた溶液を−７２℃で２０分間撹拌し、予め調製されたテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中のジエチルヘキシルホスホナート（５７．２ｇ、０．２５７ｍｏｌ）溶液で処理した。得られた溶液を−７２℃で１時間撹拌し、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の酢酸エチル（３７．８ｍｌ、０．３８６ｍｏｌ）溶液で処理した。−７０℃で１時間撹拌した後、冷却浴を外し、溶液を１時間撹拌し、その後、メチルｔ−ブチルエーテル（２５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）および濃ＨＣｌでｐＨ ６．４まで酸性化させた。水相をメチルｔ−ブチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａＣｌ水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（７４．３ｇ）の短経路ビグリュー蒸留（０．０７ｍｂａｒ）により、ジエチル２−オキソオクタン−３−イルホスホナート（５２．２ｇ、７７％）を得た。沸点：１０７℃（０．０７ｍｂａｒ）
【数１２】
【００５０】
４℃において、水（２７ｍｌ）中のＮａＯＨ（１２．８ｇ、０．３２ｍｏｌ）溶液およびジクロロメタン（１００ｍｌ）の混合物を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のジエチル２−オキソオクタン−３−イルホスホナート（１７．０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボキシアルデヒド（４．９ｍｌ、６４．３ｍｍｏｌ）溶液を滴下して処理した。得られた溶液を２０℃で８９時間撹拌し、氷／２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３００ｍｌ）に注いだ。水相をシクロヘキサン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を２回水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１２．７ｇ）のＦＣ（７００ｇのＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル ２５：１）により、（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）オクタン−２−オン（６．２５ｇ、５４％）を得た。沸点：８５℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【００５１】
【数１３】
【００５２】
例１１：（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）ヘプタン−２−オン（化合物ＩＤ ４）
例１０において記載されるように、シクロプロパンカルボキシアルデヒドおよびジエチル２−オキソヘプタン−３−イルホスホナート（ジエチルペンチルホスホナートを経由して、ヨウ化ペンチルおよび亜リン酸トリエチルから得られる）から、収率３８％で調製した。沸点：５０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【数１４】
【００５３】
例１２：（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）ノナン−２−オン（化合物ＩＤ ６）および（１Ｅ，４Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメチレン）デク−１−エン−３−オン（化合物ＩＤ ５６）
０℃において、水（２２ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＮａＯＨ（１４．３ｇ、０．３６ｍｏｌ）溶液の混合物を、ジエチル２−オキソノナン−３−イルホスホナート（例１０記載のように、ヨウ化ヘプチルおよび亜リン酸トリエチルからジエチルヘプチルホスホナートを経由して得られる、１９．９ｇ、７１ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボキシアルデヒド（４．９ｍｌ、６４．３ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた溶液を２０℃で１５時間撹拌し、氷／２Ｍ ＨＣｌ水溶液に注いだ。水相を３回ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１４．１ｇ）のＦＣ（７００ｇのＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル ２５：１）により、（１Ｅ，４Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメチレン）デク−１−エン−３−オン（０．８ｇ、５％）および（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）ノナン−２−オン（２．３ｇ、１７％）を得た。
【００５４】
（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）ノナン−２−オン（沸点：０．０８ｍｂａｒにて８７℃）：
【数１５】
【００５５】
（１Ｅ，４Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメチレン）デク−１−エン−３−オン（沸点：０．０８ｍｂａｒにて２００℃）：
【数１６】
【００５６】
例１３：（Ｅ）−ベンジリデンヘプタン−２−オン
例１０において記載するように、２：５の水／ジクロロメタン中におけるベンズアルデヒドおよびジエチル２−オキソヘプタン−３−イルホスホナート（ヨウ化ペンチルおよび亜リン酸トリエチルからジエチルペンチルホスホナートを経由して得られる）の反応により、ＦＣの後、（Ｅ）−ベンジリデンヘプタン−２−オン（２２％）および（１Ｅ，４Ｅ）−４−ベンジリデン−１−フェニルオクト−１−エン−３−オン（１９％）を得た。沸点：９０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【数１７】
【００５７】
例１４：（Ｅ）−３−ベンジリデンオクタン−２−オン（化合物ＩＤ ５）および（１Ｅ，４Ｅ）−４−ベンジリデン−１−フェニルノン−１−エン−３−オン
例１０において記載するように、１：２の水／ジクロロメタン中におけるベンズアルデヒドおよびジエチル２−オキソオクタン−３−イルホスホナート（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからジエチルヘキシルホスホナートを経由して得られる）の反応により、ＦＣの後、（Ｅ）−３−ベンジリデンオクタン−２−オン（２２％）および（１Ｅ，４Ｅ）−４−ベンジリデン−１−フェニルノン−１−エン−３−オン（３０％）を得た。
【００５８】
（Ｅ）−３−ベンジリデンオクタン−２−オン（沸点：８０℃（０．０８ｍｂａｒ））：
【数１８】
（１Ｅ，４Ｅ）−４−ベンジリデン−１−フェニルノン−１−エン−３−オン（沸点：１８０℃（０．０７ｍｂａｒ））：
【数１９】
【００５９】
例１５：（Ｅ）−３−ベンジリデンノナン−２−オン（化合物ＩＤ ２０）
例１０において記載するように、ベンズアルデヒドおよびジエチル２−オキソノナン−３−イルホスホナート（ヨウ化ヘプチルおよび亜リン酸トリエチルからジエチルヘプチルホスホナートを経由して得られる）から、収率１６％で調製した。沸点：１０８℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【数２０】
【００６０】
例１６：３−フェニルメチルヘプタン−２−オン
オートクレーブ中で、エタノール（５ｍｌ）中の（Ｅ）−３−ベンジリデンヘプタン−２−オン（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、例１３において記載するように調製する）溶液を、水素（１２バール）下で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）存在下で１７時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、溶媒を蒸発させ、３−フェニルメチルヘプタン−２−オン（３５０ｍｇ、９９％）を得た。沸点：６５℃（０．１１ｍｂａｒ）。
【数２１】
【００６１】
例１７：３−フェニルメチルオクタン−２−オン（化合物ＩＤ ３３）
例１６において記載のように、（Ｅ）−３−ベンジリデンオクタン−２−オン（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、例１４において記載するように調製）の水素化により収率７５％で調製した。沸点：７０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【数２２】
【００６２】
例１８：（Ｅ）−４−（２−アセチルヘプト−１−エニル）ベンゾニトリル（化合物ＩＤ １３）
例１０において記載するように、４−シアノベンズアルデヒドおよびジエチル２−オキソオクタン−３−イルホスホナート（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからジエチルヘキシルホスホナートを経由して得られる）から、収率１０％で調製した。沸点：２０５℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【数２３】
【００６３】
例１９：（Ｅ）−３−（ナフタレン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ６７）
例１０において記載するように、２−ナフトアルデヒドおよびジエチル２−オキソオクタン−３−イルホスホナート（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからジエチルヘキシルホスホナートを経由して得られる）から、収率３％で調製した。沸点：２２０℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【数２４】
【００６４】
例２０：（Ｅ）−３−（チオフェン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ３８）
例１０において記載するように、２−チオフェンカルボキシアルデヒドおよびジエチル２−オキソオクタン−３−イルホスホナート（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからジエチルヘキシルホスホナートを経由して得られる）から、収率２２％で調製した。沸点：１１５℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【数２５】
【００６５】
例２１：（Ｅ）−３−（２，２−ジメトキシエチリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ９）
例１０において記載するように、ジメトキシアセトアルデヒドおよびジエチル２−オキソオクタン−３−イルホスホナート（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからジエチルヘキシルホスホナートを経由して得られる）から、収率３０％で調製した。沸点：６０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【数２６】
【００６６】
例２２：（Ｅ）−３−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ２１）
例１０記載のように、２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アセトアルデヒド（アセト酢酸エチルから、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物存在下でトルエン中のエチレングリコールを用いたアセタール化と、これに続く、１０：１のヘキサン／テトラヒドロフラン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ溶液）を用いた還元により調製した）およびジエチル２−オキソオクタン−３−イルホスホナート（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからジエチルヘキシルホスホナートを経由して得られる）から、収率２４％で調製した。沸点：９０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【数２７】
【００６７】
例２３：（Ｅ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチレン）ヘプタン−２−オン（化合物ＩＤ ６６）
例１０において記載するように、テトラヒドロ−３−フランカルボキシアルデヒドおよびジエチル２−オキソヘプタン−３−イルホスホナート（ヨウ化ペンチルおよび亜リン酸トリエチルからジエチルペンチルホスホナートを経由して得られる）から、収率３０％で調製した。沸点：７５℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【数２８】
【００６８】
例２４：（Ｚ）−１−（ヘキサ−３−エニル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＩＤ ２３）
乾燥ジエチルエーテル１５ｍｌ中の（Ｚ）−３−ヘキセノール（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＡｒ下で１時間、および０℃で５時間、１．６９ｍｌの１：１０のエーテル中ＰＢｒ３溶液中で処理した。続いて、混合物を氷冷却水に注ぎ、ヘキサンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。粗臭化（Ｚ）−３−ヘキセニルを、数ｍｇのＮａＩを含む１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のイミダゾール（１．３ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）と混合し、１８時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を塩化メチレン中に溶解させ、生成物を１Ｎ ＨＣｌ／水で抽出した。水相をＫ２ＣＯ３でｐＨ ９に調節し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させ、残渣をＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９３／７）により精製した。（Ｚ）−１−（ヘキサ−３−エニル）−１Ｈ−イミダゾールをＧＣピュアオイル（GC-pure oil）（２１０ｍｇ、２８％）として得た。
【数２９】
【００６９】
例２５：（Ｅ）−１−（ヘキサ−３−エニル）−１Ｈ−イミダゾール
例２４に記載のものと同一の手法に従い、（Ｅ）−３−ヘキセノールから出発した。生成物をＧＣピュアオイル（１５６ｍｇ、２０％）として分離した。
【数３０】
【００７０】
例２６：１−（ヘキサ−５−エニル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＩＤ ４１）
例２４に記載の一般的手法に従い、１−ブロモへクス−５−エンから出発した。生成物をＧＣピュアオイル（６４７ｍｇ、８６％）として得た。
【数３１】
【００７１】
例２７：２−（ヘプト−６−エニル）ピラジン（化合物ＩＤ ５７）
メチルピラジン（９４０ｍｇ、９１２μｌ、１０ｍｍｏｌ）を、−６５℃で１０ｍｌの液体ＮＨ３中のナトリウムアミド（４９０ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）に加え、赤色混合物を３０分間撹拌した。乾燥エーテル中の１−ブロモへクス−５−エン（７．５ｍｍｏｌ）溶液を滴下により加え、混合物をさらに１時間撹拌した。反応を、塩化アンモニウム（６２６ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）添加によりクエンチさせ、エーテル還流での加熱により、ＮＨ３を蒸発させた。エーテルを取り除き、残渣をエーテルで数回抽出した。合わせたエーテル相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、ＦＣ（ヘキサン／酢酸エチル １／１）により精製した。２−（ヘプト−６−エニル）ピラジンをＧＣピュアオイル（１．０３ｇ、７８％）として分離した。
【数３２】
【００７２】
例２８：ＣＹＰ２Ａ１３阻害剤としての試験化合物の評価
ＣＹＰ２Ａ１３活性を阻害する化合物は、酵素のために確立された標準反応を使用することにより特定される。既知の基質はクマリンであり、酵素反応による生成物は、強い蛍光を発する７−ヒドロキシクマリン（ウンベリフェロン）である。化合物を標準反応に加え、ウンベリフェロン形成が減少した場合、その化合物は、阻害剤として同定される。これはまた、酵素の競合的基質でもあり得る。その化合物は様々な濃度で使用され、ウンベリフェロン形成における濃度依存の減少により、酵素活性が５０％レベルまで減少される濃度（ＩＣ５０値）を決定することができる。
【００７３】
試験化合物（詳細は表１参照）を、シトクロームＰ４５０レダクターゼの存在下でＣＹＰ２Ａ１３を用いて培養した。ＣＹＰ２Ａ１３およびＰ４５０レダクターゼを、ミクロソームの形態で用いた。Ｓｆ９細胞中で組み換えバキュロウィルスを用いて、例えばWO 2006/007751に記載されるような当業者に公知の条件下で、ＣＹＰ２Ａ１３を作製した。Ｐ４５０レダクターゼは市販されている（BD Biosciences Gentest, USA）。好ましくは、２種の酵素を同一の昆虫細胞において共発現させ、両方の酵素を含むミクロソームを調製する。２種の酵素の共発現技術は公知であり、ＣＹＰ２Ａ１３およびＰ４５０レダクターゼの共発現はWO 2006/007751に記載されている。高感染価組み換えウイルスバッチについて活性の変動性が観察されたので、当業者に公知であるように、最適な感染多重度（ＭＯＩ）を決定しなければならない。ＭＯＩが４である組み換えＣＹＰ２Ａ１３バキュロウィルスとＭＯＩが３．５である組み換えＰ４５０レダクターゼバキュロウィルスの組合せは、相当の活性を有するミクロソームを常に生成した。
【００７４】
７ｐｍｏｌのＣＹＰ２Ａ１３を含むミクロソームが使用された。トリス緩衝液（１Ｍ、ｐＨ ７．６）および水を、緩衝濃度が０．１Ｍとなるよう加えた。試験化合物を、アセトニトリル中５０ｍＭのストック溶液として調製した。標準基質クマリンの濃度は０．００６ｍＭであった。試験化合物のいくつかのサンプルを、反応において異なる最終濃度を与えるために様々な濃度で調製した：０、０．００５、０．０１、０．０２、０．０５、０．１および０．２ｍＭである。混合物を３７℃で１０分間インキュベートした後、水中５０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を０．００５ｍｌ加えることによって酵素反応を開始させた。最終総体積は、マイクロタイタープレート測定に適した０．２ｍｌであった。サンプルを３７℃で６０分間インキュベートした。６０分後、５０％冷却三塩化酢酸（ＴＣＡ）を０．０２ｍｌ加えることにより酵素反応を終了させ、４℃で１５分間インキュベートした。水中５０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液０．００５ｍｌを、試験化合物およびＮＡＤＰＨを含まない反応に相当するコントロール反応に加えたところ、結果として、ウンベリフェロンは形成されなかった。遠心分離（１０分間、５６０×ｇ、室温）により、変性タンパク質及び他の不溶性部分を分離した。
【００７５】
サンプルを、蛍光光度法により分析した。これは、励起波長３４０ｎｍおよび発光波長４８０ｎｍにおいて、クマリン酵素による生成物としてウンベリフェロン形成を検出することを可能とする。コントロールに対する４８０ｎｍにおける蛍光シグナルの低下は、代謝物が全く検知されなかったため、試験化合物が酵素活性に影響を及ぼしたことを示し、阻害剤の性質を確認する。データの画像解析により、試験化合物が、最大活性の５０％のレベルまで酵素を阻害する濃度（ＩＣ５０値）を計算することができる。
【００７６】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【００７７】
例２９：ＣＹＰ２Ａ６阻害剤としての試験化合物の評価
ＣＹＰ２Ａ６活性を阻害する試験化合物は、例２８の第１段落と同一の原理を用いることにより同定される。
【００７８】
試験化合物（詳細は以下のリストを参照）を、シトクロームＰ４５０レダクターゼの存在下でＣＹＰ２Ａ６と共にインキュベートした。ＣＹＰ２Ａ６およびＰ４５０レダクターゼをミクロソーム（BD Biosciences Gentest, USA）の形態で用いた。２ｐｍｏｌのＣＹＰ２Ａ６、および８７ｎｍｏｌ／（分×タンパク質ｍｇ）のシトクロームｃレダクターゼ活性に相当する量のＮＡＤＰＨ−Ｐ４５０レダクターゼを含むミクロソームが使用された。トリス緩衝液（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、１Ｍ、ｐＨ ７．６）および水を、０．１Ｍの緩衝濃度となるよう加えた。試験化合物を、アセトニトリル中で５０ｍＭストック溶液として調製した。標準基質クマリン濃度は０．００３ｍＭであった。
【００７９】
試験化合物の何種類かのサンプルを、反応において異なる最終濃度を与えるために様々な濃度で調製した：０、０．００５、０．０１、０．０２、０．０５、０．１および０．２ｍＭである。（当業者には明白であるように、極めて良好な阻害剤を試験した場合、試験ウェルにＩＣ５０濃度以上または以下の濃度を存在させるために、より低濃度ものもまた用いられた。）混合物を３７℃で１０分間培養した後、水中５０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を０．００５ｍｌ加えることによって酵素反応を開始した。最終総体積は、マイクロタイタープレート測定に適した０．２ｍｌであった。サンプルを３７℃で６０分間インキュベートした。６０分後、５０％冷却三塩化酢酸（ＴＣＡ）を０．０２ｍｌ加えることにより酵素反応を停止させ、４℃で１５分間インキュベートした。水中５０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液０．００５ｍｌを、試験化合物およびＮＡＤＰＨを含まない反応に相当するコントロール反応に加えたところ、結果として、ウンベリフェロンは形成されなかった。遠心分離（１０分間、５６０×ｇ、室温）により、変性タンパク質及び他の不溶性部分を分離した。
例２８において記載される手法に従い、サンプルを蛍光光度法により分析した。
【００８０】
【表６】
【００８１】
例３０：ＮＮＫ代謝阻害
本発明による阻害剤の存在下または非存在下におけるＣＹＰ２Ａ１３の触媒活性を、Zhang et al. (2002) J. Pharmacol. Exp. Therap. 302: 416-423に記載の手順により基質として放射性標識された［５−３Ｈ］ＮＮＫを用い、またChemsyn Science Laboratories (Lenexa, Kansas, USA)製のＮＮＫを使用して試験した。
【００８２】
ＣＹＰ２Ａ１３依存のα−炭素のヒドロキシ化経路により［５−３Ｈ］ＮＮＫから形成される２種の代謝産物、ケトアルデヒド（４−（３−ピリジル）−４−オキソブタナール）およびケトアルコール（４−ヒドロキシ−１−（（３−ピリジル）−１−ブタノン））は、オンライン放射活性検出器を有する高圧液体クロマトグラフィーにより検出することができる。
手法：反応混合物は、１００ｍＭ リン酸ナトリウム、ｐＨ ７．４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ＮＡＤＰＨ発生系（５ｍＭ グルコース６−ホスフェート、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＮＡＤＰＨ、および１．５単位のグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ）、１０μＭ ＮＮＫ（１μＣｉ［５−３Ｈ］ＮＮＫを含む）、５ｍＭ 硫酸水素ナトリウム、および精製され再構成された１０ｐｍｏｌのＣＹＰ２Ａ１３を、総体積０．４ｍｌ中に含んだ。ＣＹＰ２Ａ１３を、ＮＡＤＰＨ−Ｐ４５０レダクターゼで、１：４（Ｐ４５０／レダクターゼ）の比率で再構成した。各試験化合物、すなわち化合物１、２および３を、分子量に基づき、アセトニトリル中で５０ｍＭまで希釈し、さらに１．２μｌから１４８．８μｌの水を加えて４００μＭまで希釈した。この濃度を最終反応濃度（１０μＭに１０μｌを、１μＭに１μｌを加えた）に到達するまで使用した。アセトニトリルの最終濃度は１０μＭの反応中では０．０２％、１μＭの反応中では０．００２％であった。反応を３７℃で１０分間行いた後、飽和水酸化バリウムおよび２５％硫酸亜鉛各５０μｌを用いて停止させた。結果を以下の表２に示す。
【００８３】
【表７】
化合物ＩＤ １＝５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−デカヒドロシクロドデカ［ｄ］ピリミジン
化合物ＩＤ ２＝（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）オクタン−２−オン
化合物ＩＤ ３＝２−ヘキシル−３−メチルシクロペンタ−２−エノン
【００８４】
１μＭにおいて酵素は完全に阻害されたため、阻害結果は、阻害剤、すなわち式（Ｉ）の化合物が、ＣＹＰ２Ａ１３の効果的な阻害剤であり、ＮＮＫを基質とした場合に、明らかに１μＭ以下のＩＣ５０値を有する、ことを明確に証明する。溶媒として使用されたアセトニトリルは、酵素アッセイに使用された濃度において、わずかにＣＹＰ２Ａ１３活性に影響を及ぼす。
【００８５】
例３１：ヒトＣＹＰ２Ｂ６の阻害
ＣＹＰ２Ｂ６活性を阻害する試験化合物は、例２８の第１段落と同一の原理を用いることにより同定される。
【００８６】
試験化合物（詳細は表３を参照）を、シトクロームＰ４５０レダクターゼの存在下でＣＹＰ２Ｂ６と共にインキュベートした。ＣＹＰ２Ｂ６およびＰ４５０レダクターゼは、例２８において記載するように、組み換えバキュロウィルスを用いてＳｆ９昆虫細胞中で２種類タンパク質を共発現させて生産される。あるいは、ＣＹＰ２Ｂ６およびレダクターゼを含むミクロソームが市販されている（BD Biosciences Gentest, USA）。１．５ピコモルのＣＹＰ２Ｂ６を含むミクロソームを使用した。リン酸カリウム緩衝液の最終濃度は１００ｍＭ（１Ｍストック、ｐＨ ７．４）であった。試験化合物をアセトニトリル中５０ｍＭのストック溶液として調製した。標準基質の７−エトキシ−４−トリフルオロメチル−クマリンの濃度は、６ｍＭであった。試験化合物の何種類かのサンプルを、反応において異なる最終濃度を与えるために様々な濃度で調製した：０、０．００５、０．０１、０．０２、０．０５、０．１および０．２ｍＭである。（当業者には明白であるように、極めて良好な阻害剤を試験した場合、試験ウェルにＩＣ５０濃度以上または以下の濃度を存在させるために、より低濃度ものもまた用いられた。）混合物を３７℃で１０分間インキュベートした後、水中５０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を０．００５ｍｌ加えることによって酵素反応を開始させた。最終総体積は、マイクロタイタープレート測定に適した０．２ｍｌであった。サンプルを３７℃で４０分間培養した。４０分後、０．５Ｍ トリス−塩基／アセトニトリル（１８：７２）を７５μｌ加えることにより酵素反応を停止させた。水中５０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液０．００５ｍｌを、試験化合物および酵素を含むがＮＡＤＰＨを伴わない反応に相当するコントロール反応に加えたところ、結果として、４−トリフルオロメチル−ウンベリフェロンは形成されなかった。遠心分離（１０分間、１８００ｒｐｍ、１０℃）により、変性タンパク質および他の不溶性部分を分離した。
【００８７】
サンプルを、蛍光光度法により分析した。これは、励起波長４１０ｎｍおよび発光波長５１０ｎｍにおける酵素生成物として、４−トリフルオロメチル−ウンベリフェロン形成を検出することを可能にする。コントロールに関する５１０ｎｍにおける蛍光シグナルの低下は、試験化合物が酵素活性に影響を及ぼしたことを示し、阻害剤の性質を確認する。これはまた代替基質にもなり得る。データの画像分析により、試験化合物が最大活性５０％レベルまで酵素を阻害する濃度（ＩＣ５０値）を計算することができる。結果を以下の表３に示す。
【００８８】
【表８】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シトクロムＰ４５０ ２Ａ６、２Ａ１３および／または２Ｂ６を阻害する方法において有用な化合物ならびにそれらを含む製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
当該技術分野より、シトクロムＰ４５０酵素ＣＹＰ２Ａ６／２Ａ１３およびＣＹＰ２Ｂ６が、ニコチンが存在する対象においてニコチン代謝を減少させ、それによりニコチン血中濃度を増大させ、対象が摂取するニコチンの量を減少させやすくなることが知られる。シトクロムＰ４５０酵素ＣＹＰ２ＡおよびＣＹＰ２Ｂ６の阻害が、例えばＣＹＰ２Ａによって活性化されて変異原となる前駆型変異原を含む他の生成物質の代謝作用を減少させるために有用であることもまた知られる。例えば、ＣＹＰ２Ａの阻害は、発ガン性のたばこ特異的な前駆型変異原である４−（メチルニトロソアミノ）−１−（３−ピリジル）−１−ブタノン（ＮＮＫ）の変異原性の活性化を防ぎ、それによりガンを発症するリスクを低下させるために有用である。ＮＮＫは、ニトロ化によるタバコ植物の加工および乾燥（curing）の間に形成され、また、ニコチンは内生的にもＮＮＫに変換される可能性があると考えられている。それは、たばこ中にも、たばこ煙の主流煙および副流煙中のいずれにも存在する。ＮＮＫは、シトクロムＰ４５０活性により触媒されるα−ヒドロキシル化によって代謝的に活性化される前発ガン性物質であり、結果として生じる反応性求電子性代謝物は、最終的にＤＮＡをアルキル化する。
【０００３】
ＣＹＰ２Ａ１３は、ヒトＣＹＰ２Ａファミリーの３つのメンバーのうちの１つである。他の２つは、ＣＹＰ２Ａ６およびＣＹＰ２Ａ７である。ＣＹＰ２Ａ６は、主要なヒト肝臓代謝酵素であると考えられており、これはまたクマリンをヒドロキシル化し、ニコチンをコチニンへ代謝するが、一方で、ＣＹＰ２Ａ７については、触媒活性は現在のところ未知であり、偽遺伝子であると考えられている。ＣＹＰ２Ａ６はまたヒトの気道においても検出されるが、ＣＹＰ２Ａ１３は、ヒトの鼻および気道におけるドミナントに発現するアイソフォームであり、しかしながら、他のＰ４５０酵素もまた代謝に寄与する。特にＣＹＰ２Ａ６およびＣＹＰ２Ｂ６は、低分子基質を代謝する傾向がある。ＣＹＰ２Ｂ６はまた、ＮＮＫなどのたばこ特異的なニトロソアミンを代謝的に活性化するＣＹＰ２Ａ１３に次いで、２番目に重要な触媒として特定されてきた。
【発明の概要】
【０００４】
驚くべきことに、ＣＹＰ２Ａ６およびＣＹＰ２Ａ１３などのＣＹＰ２ＡならびにＣＹＰ２Ｂ６の酵素活性を阻害することができ、それによりたばこの煙と共に吸入した場合に気道もおけるＮＮＫ代謝を減少または阻害するために、たばこ製品と組合せるのに極めて好適なものとなり得る、新規のクラスの化合物を見出した。
【０００５】
したがって、本発明は、その一側面において、シガレット、噛みたばこ、嗅ぎたばこ、パイプたばこおよびシガーなどのたばこ製品に関し、式（Ｉ）の化合物を含み、
【化１】
式中、ｎは０から１２までの整数、例えば、３、４、５、６、８または９であり；
破線は、独立して、結合または非結合を表し；
【０００６】
Ｒ’はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであって、ここでｋは０または１であり；および
Ｒ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである；または
Ｒ’およびＲ’’は一緒になって二価の基−（ＣＨ２）ａ−を表し、式中「ａ」は１〜５（例えば、２、３または４）であり、それらが結合した炭素原子と一緒になってシクロアルキル（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロヘキサン、シクロペンタン）を形成し、随意にＣ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルおよびエチル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、例えばエトキシ、で置換され；
【０００７】
Ｉ）−Ｘ−Ｙ−は、
【化２】
から選択される二価の基を表し；
ＩＩ）Ｙはカルボニルであり、および
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨＲ２、ＣＲ２であって、ここでＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたは−ＣＯＯ−Ｒ１１であって、ここでＲ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ２〜Ｃ１０アルケニルであり、またはＸはＮＲ３であって、ここでＲ３はＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ２〜Ｃ１０アルケニルである；
【０００８】
あるいは、
ＩＩＩ）Ｙは−ＣＲ１＝であって、ここでＲ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（直鎖または分岐鎖）またはシクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルメチル）であり；および
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＮＲ５であって、ここでＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−Ｒ１２であって、ここでｍは、１、２、３、４または５であり、Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである；
【０００９】
ならびに
ｉ）破線Ｖ−−−Ｗが結合を表す場合；
Ｖは、Ｏ、Ｎ、−ＣＨ２−、−ＣＲ４＝（ここでＲ４はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである）、−ＣＲ６Ｒ７−（ここでＲ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７はＨであるか、あるいはＲ７とＲ’は一緒になって３員環を形成する−Ｏ−および−ＣＨ２−から選択される二価の基を表す）から選択され；および
Ｗは、ＹからＶへの直接結合を表すか、あるいは−ＣＨ２−、−ＣＨＲ’’−または−ＣＨ＝であり；
【００１０】
ｉｉ）破線Ｖ−−−Ｗが非結合である場合；
ＷはＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル（例えば３−メチルブタ−２−エン−１−イル）、炭素原子５〜７個を含むシクロアルキルビニル（例えば、シクロプロピルエテニル）、炭素原子５〜７個を含むアリールビニル（例えばフェニルエチレン）、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えばメトキシまたはエトキシ）、またはＣ２〜Ｃ３アルケニルオキシ（例えば−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）；および
Ａ）Ｖは−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０であって、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１０は水素であるか、Ｒ８およびＲ９はメチルであってＲ１０は水素またはメチルであるか；またはＲ８およびＲ９は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えばエトキシ）を表しＲ１０はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えばエトキシ）である；
Ｂ）Ｖは、３〜６員単環式または６〜１０員二環式の炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル）であって、ここで、２個まで、すなわち０、１または２個までの炭素原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子によって置換される（例えば、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル）；
Ｃ）Ｖは３〜６員単環式または６〜１０員二環式の炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル）であり、ここで、２個まで、すなわち０、１または２個までの炭素原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子によって置換され、環が、ＣＮ、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ）、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＣＯＯＲから選択される、１または２個の基で置換され、ここでＲは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
Ｄ）Ｖは、Ｘのカルボニル基（Ｙ）に対してα位である炭素原子と一緒になってシクロブタンまたはシクロペンタン環を形成する二価の残基−ＣＨ２−ＣＨ２−である；あるいは
Ｅ）Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であって、ここでＲ１３はＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシである。
【００１１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は１、２または３個の環を含む。
非限定的な例示的化合物は、Ｒ’およびＲ’’は水素であり、ｎは３〜１１の整数、例えば４、６、７、８または９であり、破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ここでＷおよびＶは−ＣＨ２−であり；
Ｙはカルボニルであり、ＸはＮＨであるか；または
−Ｘ−Ｙ−は、
【化３】
から選択される二価の基を表す、式（Ｉ）の化合物群から選択されてもよい。
【００１２】
これらの具体的な例は、４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−デカヒドロシクロドデカ［ｄ］オキサゾール（化合物ＩＤ １５）；
５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−デカヒドロシクロドデカ［ｄ］ピリミジン（化合物ＩＤ １）；
５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−４Ｈ−シクロペンタデカ［ｄ］オキサゾール；
４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］オキサゾール（化合物ＩＤ ６０）；
５，６，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロシクロデカ［ｄ］ピリミジン（化合物ＩＤ ２６）；
５，６，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−４Ｈ−シクロウンデカ［ｄ］オキサゾール（化合物ＩＤ １４）；
１，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２−デカヒドロシクロウンデカ［ｄ］イミダゾール（化合物ＩＤ ３５）；
４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−１Ｈ−シクロドデカ［ｄ］イミダゾール（化合物ＩＤ ５９）；
６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］アザシクロトリデシン（化合物ＩＤ ４３）；
５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−デカヒドロシクロドデカ［ｄ］ピラジン（化合物ＩＤ ４２）；
５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−デカヒドロシクロドデカ［ｄ］ピリジン（化合物ＩＤ ２４）；
５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−デカヒドロイミダゾ［１，２−ａ］［１］アザシクロドデシン（化合物ＩＤ ５３）；
６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］アザシクロトリデシン（化合物ＩＤ ６４）；
アザシクロトリデカン−２−オン（化合物ＩＤ ３６）；および
アザシクロドデカン−２−オン（化合物ＩＤ ６５）
を含む。
【００１３】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式中ｎは０または１であり；
破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し；
Ｗは、ＹからＶへの直接結合を表し、または−ＣＨ２−、−ＣＨＲ’’−または−ＣＨ＝であり；
Ｖは、Ｏ、Ｎ、−ＣＨ２−、−ＣＲ４＝（ここでＲ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである）、−ＣＲ６Ｒ７−（ここでＲ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７はＨであるか、あるいはＲ７およびＲ’は一緒になって３員環を形成する−Ｏ−および−ＣＨ２−から選択される二価の基を表し；
【００１４】
Ｒ’はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであって、ここでｋは０もしくは１であり；および
Ｒ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであるか；または
Ｒ’およびＲ’’は一緒になって二価の基−（ＣＨ２）ａ−を表し、ここで、ａは１〜５（例えば、２、３もしくは４）であり、それらが結合した炭素原子と一緒になってシクロアルキル（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロヘキサン、シクロペンタン）を形成し、随意に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えば、メチルおよびエチルもしくはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、例えばエトキシで置換され；ならびに
【００１５】
Ｉ）Ｙはカルボニルであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨＲ２、ＣＲ２であって、ここでＲ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルもしくは−ＣＯＯＲ１１−であって、ここでＲ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ２〜Ｃ１０アルケニルであるか、または、Ｘは、ＮＲ３であって、ここでＲ３はＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルである；あるいは
ＩＩ）Ｙは−ＣＲ１＝であって、ここでＲ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（直鎖または分岐鎖）もしくはシクロアルキルアルキル（例えば、シクロペンチルメチル）であり；
ＸはＯ、ＮもしくはＮＲ５であって、ここでＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−Ｒ１２であって、ここでｍは１、２、３、４もしくは５であり、Ｒ１２はＨもしくはＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００１６】
非限定的な例示的化合物は、Ｙはカルボニルであり、Ｒ’はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、例えば、メチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルケニル、すなわち、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９もしくはＣ１０アルケニル、例えば、ペンタ−２−エン−１−イル、ペンタ−３−エン−１−イル、へキサ−３−エン−１−イルであり；Ｒ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであるか；または、Ｒ’およびＲ’’は一緒になって二価の基−（ＣＨ２）ａ−を表し、ここでａは１〜５（例えば、２、３または４）であり、それらが結合した炭素原子と一緒になってシクロアルキル（例えば、シクロプロパン、シクロペンタン）を形成し、随意に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えばメチルおよびエチル、もしくはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、例えばエトキシで置換され；ならびに
ｉ）Ｘは酸素であり；破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ここでＷはＹからＶへの直接結合を表し、Ｖは−ＣＨ２−であり；ｎは１もしくは２である；または
ｉｉ）ＸはＣＨＲ２であり、ここで、Ｒ２は水素であり；破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ここで、ＷはＹからＶへの直接結合を表し、Ｖは酸素であり；ｎは１もしくは２である；または
ｉｉｉ）Ｘは酸素であり；破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ＷおよびＶは−ＣＨ２−であり；ｎは０もしくは１である；または
ｉｖ）ＸはＣＨＲ２であり、ここで、Ｒ２は水素であり；破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ここでＷはＹからＶへの直接結合を表し、Ｖは酸素であり；ｎは０もしくは１である、式（Ｉ）の化合物群から選択されてもよい。
【００１７】
Ｙがカルボニルであり、ＸまたはＶのいずれかが酸素である式（Ｉ）の化合物、すなわち、上に定義したラクトン誘導体は、５−ヘキシルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＩＤ ４７）；３−ペンチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；４−メチル−５−ペンチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＩＤ １２）；（Ｚ）−３−（ペンタ−３−エニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（化合物ＩＤ ５８）；オクタヒドロクマリン（化合物ＩＤ ４５）；５−ヘキシル−５−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＩＤ ３１）；５−ブチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＩＤ ６３）；（Ｚ）−６−（ペンタ−２−エニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（化合物ＩＤ ２２）；８−エチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物ＩＤ ２９）；４−メチル−５−ブチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＩＤ １１）；８−メチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン（化合物ＩＤ ６９）；および（Ｅ／Ｚ）−５−（へクス−３−エニル）−５−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（化合物ＩＤ ６２）からなる群から選択されてもよい。
【００１８】
さらなる非限定的な例示的化合物は、Ｙがカルボニルであり、ＸがＣＨＲ２またはＣＲ２であり、ここでＲ２はＣ１〜Ｃ１０アルキル、例えば、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル、またはＣ２〜Ｃ１０アルケニル、例えば、ペンタ−２−エン−１−イル、オクタ−２−エン−１−イルであり、破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ＷおよびＶが−ＣＨ２−であり、ｎが０であり、Ｒ’’がＨであり、Ｒ’はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、例えば、メチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、または−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、ここでｋは０または１である、式（Ｉ）の化合物群から選択されてもよく、例えばメチルアセテートである。
これらの具体的な例は、
２−ヘキシル−３−メチルシクロペンタ−２−エノン（化合物ＩＤ ３）、
２−ペンチル−３−メチルシクロペンタ−２−エノン（化合物ＩＤ ７）、
（Ｚ）−３−メチル−２−（ペンタ−２−エニル）シクロペンタ−２−エノン（化合物ＩＤ １０）、
３−メチル−２−（ペンタ−２−エニル）シクロペンタノン（化合物ＩＤ １７）、
（Ｅ）−２−（オクタ−２−エニル）シクロペンタノン（化合物ＩＤ １８）、
（Ｚ）−メチル２−（３−オキソ−２−（ペンタ−２−エニル）シクロペンチル）アセテート（化合物ＩＤ ２５）、
２−ヘキシルシクロペンタノン（化合物ＩＤ ２７）、
２−ヘキシルシクロペンタ−２−エノン（化合物ＩＤ ３０）、
３−メチル−２−ペンチルシクロペンタノン（化合物ＩＤ ３２）、
３−メチル−２−ブチルシクロペンタノン（化合物ＩＤ ３４）、
メチル２−（３−オキソ−２−ペンチルシクロペンチル）アセテート（化合物ＩＤ ３７）、および
２−ペンチルシクロペンタ−２−エノン（化合物ＩＤ ５１）
を含む。
【００１９】
さらなる非限定的な例示的化合物は、Ｎ置換されたイミダゾール類から選択されてもよく、すなわち、式（Ｉ）の化合物において、式中Ｒ’およびＲ’’は水素であり、ｎは１であり、破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ここでＷはＹからＶへの直接結合を表し、ＶはＮであり、Ｙは−ＣＲ１＝であって、ここでＲ１は水素であり、ＸはＮＲ５であって、ここでＲ５はＣ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シアノアルキル、例えば、シアノブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチル−ブタ−１−イルなどのＣ１〜Ｃ１０アルキル（直鎖または分岐鎖）、ペンタ−２−エン−１−イル、ヘキサ−３−エン−１−イル、３−メチル−ブタ−２−エン−１−イル、ヘキサ−５−エン−１−イル、３，７−ジメチル−オクト−２，６−ジエン−１−イルなどのＣ２〜Ｃ１０アルケニル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−Ｒ１２で、ここでｍは１、２、３、４または５であり、Ｒ１２はＨ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキル、例えば−（ＣＨ２）３−ＣＯＯ−Ｃ２Ｈ５である。
【００２０】
これらの化合物の具体的な例は、
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタン−１−オール（化合物ＩＤ ６８）、
エチル４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノエート（化合物ＩＤ ４９）、
１−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＩＤ ４４）、
１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＩＤ ３９）、
１−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＩＤ ２８）、
（Ｅ）−１−（ヘキサ−３−エニル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＩＤ ４６）、
１−（３−メチルブト−２−エニル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＩＤ ４０）、
１−ヘキシル−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＩＤ １６）、
５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンタンニトリル（化合物ＩＤ ５５）、
１−（ヘキサ−５−エニル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＩＤ ４１）、
（Ｚ）−１−（ヘキサ−３−エニル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＩＤ ２３）、および
（Ｚ）−１−（ペンタ−２−エニル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＩＤ ５４）を含む。
【００２１】
別の代替においては、式（Ｉ）の化合物は、式中、ｎが０または１であり；
破線は、独立して、結合または非結合を表し、ただし、破線Ｖ−−−Ｗは非結合であり；
Ｒ’はＨであり；および
Ｒ’’はＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ’およびＲ’’は、一緒になって、二価の基−（ＣＨ２）ａ−を表し、ここで、ａは１〜５（例えば、２、３もしくは４）であり、それらが結合した炭素原子と一緒になってシクロアルキル（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロヘキサン、シクロペンタン）を形成し、；
Ｙはカルボニルであり；
ＸはＣＨＲ２またはＣＲ２であって、ここでＲ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、例えば、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、またはＣ７の直鎖または分岐鎖アルキルであり；
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル（例えば３−メチルブタ−２−エン−１−イル）、炭素原子を５〜７個含むシクロアルキルビニル（例えばシクロプロピルエテニル）、炭素原子を５〜７個含むアリールビニル（例えばフェニルエチレン）、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えばメトキシまたはエトキシ）、またはＣ２〜Ｃ３アルケニルオキシ（例えば−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）であり；および
【００２２】
Ａ）Ｖは−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０であって、式中Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は水素であるか、Ｒ８およびＲ９はメチルであり、Ｒ１０は水素またはメチルであるか；または、Ｒ８およびＲ９は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、エトキシ）を表し、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、エトキシ）を表す；
Ｂ）Ｖは３〜６員の単環式または６〜１０員の二環式の炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル）であって、ここで、２個まで、すなわち０、１または２個までの炭素原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子によって置換される（例えば、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル）；
Ｃ）Ｖは３〜６員の単環式または６〜１０員の二環式の炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル）であって、ここで、２個まで、すなわち０、１または２個までの炭素原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子によって置換され、環がＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＣＯＯＲから選択される、１あるいは２個の基で置換され、ここで、Ｒは水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
Ｄ）Ｖは、Ｘのカルボニル基（Ｙ）に対してα位である炭素原子と一緒になってシクロブタンまたはシクロペンタン環を形成する二価の残基−ＣＨ２−ＣＨ２−である；あるいは
Ｅ）Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、式中Ｒ１３はＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシである。
【００２３】
非限定的な例示的化合物は、Ｙはカルボニルであり、破線Ｖ−−−Ｗは非結合であり、ＷはＣＨ３またはシクロプロピルエテニルであり、ＸはＣＲ２またはＣＨＲ２であって、ここで、Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、例えば、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖アルキルであり、ｎは０または１であり、
Ｖは、シクロプロピル、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、２−メチルジオキソラン−２−イル、または、
ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＣＯＯＲから選択される、１もしくは２個の基で置換されるフェニルであって、ここで、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであるか、または、
Ｖは、−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０であって、式中Ｒ８は水素であり、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、メトキシもしくはエトキシなどのＣ１〜Ｃ６アルコキシを表す、式（Ｉ）の化合物群から選択されてもよい。
【００２４】
これらの具体的な例は、
（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ２）；
（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）ヘプタン−２−オン（化合物ＩＤ ４）；
（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）ノナン−２−オン（化合物ＩＤ ６）；
（１Ｅ，４Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメチレン）デカ−１−エン−３−オン（化合物ＩＤ ５６）；
（Ｅ）−ベンジリデンへプタン−２−オン；
（Ｅ）−３−ベンジリデンオクタン−２−オン（化合物ＩＤ ５）；
（１Ｅ，４Ｅ）−４−ベンジリデン−１−フェニルノン−１−エン−３−オン；
（Ｅ）−３−ベンジリデンノナン−２−オン（化合物ＩＤ ２０）；
３−フェニルメチルヘプタン−２−オン；
３−フェニルメチルオクタン−２−オン（化合物ＩＤ ３３）；
（Ｅ）−４−（２−アセチルヘプト−１−エニル）ベンゾニトリル（化合物ＩＤ １３）；
（Ｅ）−３−（ナフタレン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ６７）；
（Ｅ）−３−（チオフェン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ３８）；
（Ｅ）−３−（フラン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン；
３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）オクタン−２−オン；
（Ｅ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチレン）ヘプタン−２−オン（化合物ＩＤ ６６）；
（Ｅ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチレン）オクタン−２−オン；
３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）オクタン−２−オン；
（Ｅ）−３−（２，２−ジメトキシエチリデン）ヘプタン−２−オン；
（Ｅ）−３−（２，２−ジメトキシエチリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ９）；
３−（２，２−ジメトキシエチル）オクタン−２−オン；
３−（２−メトキシエチル）オクタン−２−オン；
（Ｅ）−３−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ２１）；
３−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）オクタン−２−オン；
３−ペンチルヘプタン−２，６−ジオン；
（Ｅ）−３−エチリデンオクタン−２−オン；
１−（２−メチル−１−ペンチルシクロプロピル）エタノン；
３−（プロパン−２−イリデン）オクタン−２−オン；
メチル１−ペンチルシクロペンタンカルボキシレートおよび
１−（１−ペンチルシクロペンチル）エタノン
を含む。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物に関して使用される場合、別段の指示がない限り、「アルキル」は、直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキルを指し、好ましくはＣ１〜Ｃ６、例えば、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルブタ−１−イルであり；
「アルケニル」は、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、好ましくは直鎖または分岐鎖の、１または２個以上の二重結合を含むＣ４〜Ｃ８アルケニルを指し、例えば、ビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、アリル、３−メチルブタ−２−エン−１−イル、３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル、ペンタ−２−エン−１−イル、ペンタ−３−エン−１−イル、ヘキサ−３−エン−１−イル、オクト−２−エン−１−イル、ヘキサ−５−エン−１−イル、ヘプタ−６−エン−１−イルなどの、Ｃ５、Ｃ６またはＣ７アルケニルであり；
「アルキニル」は、直鎖または分岐鎖のＣ２〜Ｃ１０アルキニルで、好ましくは直鎖のＣ３〜Ｃ６アルキニルを指し、例えば、ペンタ−２−イン−１−イル、ブタ−２−イン−１−イルであり；
「アルコキシ」は、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシを指し、好ましくはＣ１〜Ｃ７アルコキシで、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシである。
【００２６】
阻害剤、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られた手法にしたがってたばこ製品に添加または混合することができる。典型的には、それらは、加工されたたばこまたは乾燥された未加工たばこ上に噴霧または滴下しても、浸漬液（dip）または溶液の形態において用いて、加工たばこまたは生たばこを投入してもよい。
【００２７】
たばこ製品に阻害剤を添加または混合する代わりに、たばこ紙またはフィルターが、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含んでもよい。
所望の効果をもたらすために要する量は、活性および揮発性を含む、様々な因子に依存し得る。最終製品に基づいて、式（Ｉ）の化合物またはその混合物の約０．１〜５％（重量％）からの量、例えば約０．３〜２％（重量％）、例えば約１％（重量％）が、効果を達成するのに十分であり得る。
さらに、ＮＮＫを含むたばこ煙の存在下において（受動喫煙者により）吸入された場合、ＣＹＰ２ＡおよびＣＹＰ２Ｂ酵素に対する阻害剤としてのそれらの特性により、式（Ｉ）の化合物はＮＮＫ代謝活性化を減少させる。
【００２８】
したがって、本発明は、さらなる側面において、上に定義したように、式（Ｉ）の化合物を、たばこ煙を含む空間に散布する工程を含む手法に関する。揮発性物質を雰囲気中に散布することができるいかなる手法を使用してもよい。本明細書における用語「手段」の使用は、あらゆるタイプのエアフレッシュナーデバイスを含んでよく、当業者に周知のヒーターおよび／またはファンおよび噴霧システムを含んでも良い。
式（Ｉ）の化合物が、ＣＹＰ２Ａ、例えば、ＣＹＰ２Ａ６およびＣＹＰ２Ａ１３ならびにＣＹＰ２Ｂ６の酵素活性を阻害するという事実により、それらはニコチン置換療法などの、個体におけるニコチン代謝の調節のために使用されてもよい。
【００２９】
したがって、本発明は、さらなる側面において、上に定義したように、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の調製に関する。
本発明の化合物は、例えば、経口、経鼻、局所（topical）、非経口、局所（local）または吸入による使用のために投与されることができる。経口投与は、錠剤、カプセル、チューイングガム、スプレーおよびトローチの形態における投与を含む。
本発明の化合物は、当業者に公知の方法によって容易に調製することができる。
本発明を、ここで、下記の非限定的な例を参照してさらに説明する。これらの例は単に説明を目的とするものであり、当業者により変更および改変がなされ得ることが理解される。
【００３０】
例１：６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］アザシクロトリデシン（化合物ＩＤ ４３）
２０℃において、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のラウリノラクタム（１０ｇ、０．０５０７ｍｏｌ）溶液を、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２８．９ｇ、０．１５２ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１７時間撹拌し、２℃まで冷却し、トリエチルアミン（７１ｍｌ）を滴下して処理し、４５分間撹拌し、冷却された炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）に注いだ。有機相を、水（１００ｍｌ）で、およびＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。水相を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣（１０．８ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、２０℃において、ホルミルヒドラジン（８．１ｇ、９０％、０．１２２ｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）で処理した。得られた混合物を、５０℃において２４時間撹拌し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水で処理し、２０分間撹拌した。有機相を水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（８．５ｇ）のＦＣ（７００ｇのＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール ６：１）により、所望の二環式トリアゾール（２．８ｇ、２５％）を得た。
【００３１】
【数１】
【００３２】
例２：５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−デカヒドロイミダゾ［１，２−ａ］［１］アザシクロドデシン（化合物ＩＤ ５３）
２０℃において、ホルミル酸（６０ｍｌ）中のシクロウンデカノン（１０ｇ、０．０５９４ｍｏｌ）溶液を、ヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸（１１．２ｇ、０．０８９１ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を還流下で５．５時間撹拌し、冷却し、氷冷水（１００ｍｌ）に注ぎ、濃水酸化ナトリウム（６０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で、および２回ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、粗アザシクロドデカン−２−オン（１０．１ｇ）を得た。２０℃において、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の粗アザシクロドデカン−２−オン（５ｇ、０．０２７ｍｏｌ）溶液を、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１３．７ｇ、０．０７２ｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１８時間撹拌し、冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）に注いだ。有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣（４．７ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、２０℃において、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（９．４ｇ、０．０８９ｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）で処理した。得られた混合物を６０℃で４８時間撹拌し、ろ過し、溶媒を蒸発させ、粗Ｎ−（アザシクロドデカン−２−イリデン）−２，２−ジメトキシエタンアミン６．７７ｇを得た。
【００３３】
トルエン（３０ｍｌ）中の粗Ｎ−（アザシクロドデカン−２−イリデン）−２，２−ジメトキシエタンアミン（３．０ｇ）溶液を、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（３．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（２ｇ）で処理し、８０℃で８９時間、１００℃で２４時間および１１０℃で７２時間撹拌した。ろ過後、反応混合物を冷却飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に注いだ。水相を２回酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）およびＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（２．２ｇ）のＦＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により、所望の二環式イミダゾール（０．２７ｇ、３工程にわたって１１％）を得て、アザシクロドデカン−２−オン（０．４４ｇ）を回収した。
【００３４】
【数２】
【００３５】
例２：６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］アザシクロトリデシン（化合物ＩＤ ６４）
例２において記載される一般的手順に従い、ラウリノラクタムから３工程において調製した（収率１０％）。
【数３】
【００３６】
例４：５，６，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−４Ｈ−シクロウンデカ［ｄ］オキサゾール（化合物ＩＤ １４）および１，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２−デカヒドロシクロウンデカ［ｄ］イミダゾール（化合物ＩＤ ３５）
２０℃において、四塩化炭素（３０ｍｌ）中のシクロウンデカノン（４．７６ｇ、０．０２８ｍｏｌ）溶液を四塩化炭素（２０ｍｌ）中の臭素（４．５ｇ、０．０２８ｍｏｌ）の溶液で処理し、得られた混合物を１．５時間撹拌した。続いて溶媒を蒸発させ、粗α−ブロモシクロウンデカノン（７．８ｇ）を得た。
５０℃以下の温度において、ホルムアミド（１７ｇ）中の粗アルファ−ブロモシクロウンデカノン（７．８ｇ）の乳液を、ホルムアミド（１７ｇ）中の濃硫酸（４．１ｇ）を滴下して処理した。１００℃で２時間、１１０℃で３時間および２０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、２回酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を２回ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（５．９ｇ）のボールトゥーボール蒸留（Ball-to-ball distillation）（１３０℃、０．０８ｍｂａｒ）と、その後のＦＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル １３：１およびヘキサン／酢酸エチル ２０：１）により、所望の二環式オキサゾール（５３ｍｇ、１％）を得た。ボールトゥーボール蒸留の残渣のＦＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール １５：１）により、所望のビサイクリックイミダゾール（４２ｍｇ、１％）を得た。
【００３７】
５，６，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−４Ｈ−シクロウンデカ［ｄ］オキサゾール：
【数４】
【００３８】
１，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２−デカヒドロシクロウンデカ［ｄ］イミダゾール：
【数５】
【００３９】
例５：５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−デカヒドロシクロドデカ［ｄ］ピラジン（化合物ＩＤ ４２）
DE2117926に記載の通り、シクロドデカジオンおよびエチレンジアミンから調製した。
【数６】
【００４０】
例６：５，６，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロシクロデカ［ｄ］ピリミジン（化合物ＩＤ ２６）
DE1114497に記載の通り、シクロデカノンから出発し、１−クロロ−２−ホルミルシクロデセンを経由して調製した。
【数７】
【００４１】
例７：５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−４Ｈ−シクロペンタデカ［ｄ］オキサゾール
US 3956196に記載の通り、シクロペンタデカノンから出発して調製した。
【数８】
【００４２】
例８：４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］オキサゾール（化合物ＩＤ ６０）
DE2445387（1973928, Plattier, M.; Shimizu, B.; Teisseire, P. J. Roure Bertrand Dupont）記載の通り、シクロオクタノンから出発して調製した。
【数９】
【００４３】
例９：メチル４−メチル−３−オキソ−２−ペンチルシクロペンタンカルボキシレート（化合物ＩＤ ５０）
テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％、２２．６ｇ、０．５６５ｍｏｌ）懸濁液を、炭酸ジメチル（４０．７５ｇ、０．４５２ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を還流し、２−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オン（２９ｇ、０．１８１ｍｏｌ）を１０５分間以内で滴下して処理し、２時間撹拌し、１５℃まで冷却し、３Ｍ酢酸水溶液（２５０ｍｌ）を滴下して処理し、濃ＨＣｌ添加によりｐＨ １まで酸性化させ、３回メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、粗メチル２−オキソ−３−ペンチルシクロペンタ−３−エンカルボキシレート（３７．６ｇ）を得た。
【００４４】
アセトン（２００ｍｌ）中の粗メチル２−オキソ−３−ペンチルシクロペンタ−３−エンカルボキシレート（３７ｇ）を、炭酸カリウム（６９．１ｇ、０．５ｍｏｌ）およびヨウ素化メチル（５３ｇ、０．３７５ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１４０分間還流下で撹拌し、冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を２Ｎ ＨＣｌに加え、混合物を濃ＨＣｌ添加によりｐＨ １まで酸性化させ、３回メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、水で、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（３５ｇ）の短経路（short-path）ビグリュー蒸留により、メチル１−メチル−２−オキソ−３−ペンチルシクロペンタ−３−エンカルボキシレート（１６ｇ）を得た。残渣のボールトゥーボール蒸留（２００℃、０．０８ｍｂａｒ）により、メチル１−メチル−２−オキソ−３−ペンチルシクロペンタ−３−エンカルボキシレート（７．６ｇ）の付加留分を得た。
【００４５】
メタノール（２４ｍｌ）および水（９．８ｍｌ）中の、メチル１−メチル−２−オキソ−３−ペンチルシクロペンタ−３−エンカルボキシレート（１９．３ｇ）、アセトンシアノヒドリン（９．６ｇ、０．１１３ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．６８ｇ）の混合物を２時間還流し、冷却し、氷／水に注ぎ、２回メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、水で、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、粗メチル４−シアノ−１−メチル−２−オキソ−３−ペンチルシクロペンタンカルボキシレート（２１．６ｇ）を得た。
【００４６】
メチル４−シアノ−１−メチル−２−オキソ−３−ペンチルシクロペンタンカルボキシレート（１０．８ｇ）、酢酸（８０ｍｌ）、濃硫酸（２４ｍｌ）および水（３３ｍｌ）の混合物を４．５時間還流し、冷却し、氷／水に注いだ。２ＮのＮａＯＨ水溶液を加えた後、混合物（ｐＨ １４）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。水相を濃ＨＣｌでｐＨ １まで酸性化させ、３回メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、水で、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、残留酢酸を、残渣のボールトゥーボール蒸留（６０℃、０．１ｍｂａｒ）により取り除き、粗４−メチル−３−オキソ−２−ペンチルシクロペンタンカルボン酸（８ｇ）を得た。
２０℃において、ジメチルホルムアミド中の４−メチル−３−オキソ−２−ペンチルシクロペンタンカルボン酸（８ｇ）溶液を炭酸カリウム（１２．３ｇ、０．０８９ｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、ヨウ化メチルで処理し、さらに２時間撹拌し、飽和ＮａＣｌ水溶液に注ぎ、２回メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、水で、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣（８ｇ）のＦＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＭＴＢＥ ５：１）により、メチル４−メチル−３−オキソ−２−ペンチルシクロペンタンカルボキシレート（４．１ｇ、全収率３０％）を得た。
沸点：９０℃（０．０９ｍｂａｒ）
【００４７】
【数１０】
【００４８】
例１０：（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ２）
亜リン酸トリエチル（４３４ｍｌ、２．３７ｍｏｌ）中のヨウ化ヘキシル溶液（９０ｍｌ、５９２ｍｍｏｌ）を、１５０℃で８時間加熱した。続いて、反応混合物を２０℃まで冷却し、ビグリュー蒸留装置（１１ｍｂａｒ、湯浴温度：１４０〜１６０℃）を使用して蒸留し、ジエチルヘキシルホスホナート（１１１．４ｇ、８５％）を得た。沸点：１２６℃（１１ｍｂａｒ）。
【数１１】
【００４９】
−６０℃において、テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（７２．６ｍｌ、７２％，０．５１５ｍｏｌ）を、１５分間以内にヘキサン（３２２ｍｌ、０．５１５ｍｏｌ）中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液で処理した。得られた溶液を−７２℃で２０分間撹拌し、予め調製されたテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中のジエチルヘキシルホスホナート（５７．２ｇ、０．２５７ｍｏｌ）溶液で処理した。得られた溶液を−７２℃で１時間撹拌し、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の酢酸エチル（３７．８ｍｌ、０．３８６ｍｏｌ）溶液で処理した。−７０℃で１時間撹拌した後、冷却浴を外し、溶液を１時間撹拌し、その後、メチルｔ−ブチルエーテル（２５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）および濃ＨＣｌでｐＨ ６．４まで酸性化させた。水相をメチルｔ−ブチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａＣｌ水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（７４．３ｇ）の短経路ビグリュー蒸留（０．０７ｍｂａｒ）により、ジエチル２−オキソオクタン−３−イルホスホナート（５２．２ｇ、７７％）を得た。沸点：１０７℃（０．０７ｍｂａｒ）
【数１２】
【００５０】
４℃において、水（２７ｍｌ）中のＮａＯＨ（１２．８ｇ、０．３２ｍｏｌ）溶液およびジクロロメタン（１００ｍｌ）の混合物を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のジエチル２−オキソオクタン−３−イルホスホナート（１７．０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボキシアルデヒド（４．９ｍｌ、６４．３ｍｍｏｌ）溶液を滴下して処理した。得られた溶液を２０℃で８９時間撹拌し、氷／２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３００ｍｌ）に注いだ。水相をシクロヘキサン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を２回水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１２．７ｇ）のＦＣ（７００ｇのＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル ２５：１）により、（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）オクタン−２−オン（６．２５ｇ、５４％）を得た。沸点：８５℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【００５１】
【数１３】
【００５２】
例１１：（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）ヘプタン−２−オン（化合物ＩＤ ４）
例１０において記載されるように、シクロプロパンカルボキシアルデヒドおよびジエチル２−オキソヘプタン−３−イルホスホナート（ジエチルペンチルホスホナートを経由して、ヨウ化ペンチルおよび亜リン酸トリエチルから得られる）から、収率３８％で調製した。沸点：５０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【数１４】
【００５３】
例１２：（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）ノナン−２−オン（化合物ＩＤ ６）および（１Ｅ，４Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメチレン）デク−１−エン−３−オン（化合物ＩＤ ５６）
０℃において、水（２２ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＮａＯＨ（１４．３ｇ、０．３６ｍｏｌ）溶液の混合物を、ジエチル２−オキソノナン−３−イルホスホナート（例１０記載のように、ヨウ化ヘプチルおよび亜リン酸トリエチルからジエチルヘプチルホスホナートを経由して得られる、１９．９ｇ、７１ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボキシアルデヒド（４．９ｍｌ、６４．３ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた溶液を２０℃で１５時間撹拌し、氷／２Ｍ ＨＣｌ水溶液に注いだ。水相を３回ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１４．１ｇ）のＦＣ（７００ｇのＳｉＯ２、ヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル ２５：１）により、（１Ｅ，４Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメチレン）デク−１−エン−３−オン（０．８ｇ、５％）および（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）ノナン−２−オン（２．３ｇ、１７％）を得た。
【００５４】
（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）ノナン−２−オン（沸点：０．０８ｍｂａｒにて８７℃）：
【数１５】
【００５５】
（１Ｅ，４Ｅ）−１−シクロプロピル−４−（シクロプロピルメチレン）デク−１−エン−３−オン（沸点：０．０８ｍｂａｒにて２００℃）：
【数１６】
【００５６】
例１３：（Ｅ）−ベンジリデンヘプタン−２−オン
例１０において記載するように、２：５の水／ジクロロメタン中におけるベンズアルデヒドおよびジエチル２−オキソヘプタン−３−イルホスホナート（ヨウ化ペンチルおよび亜リン酸トリエチルからジエチルペンチルホスホナートを経由して得られる）の反応により、ＦＣの後、（Ｅ）−ベンジリデンヘプタン−２−オン（２２％）および（１Ｅ，４Ｅ）−４−ベンジリデン−１−フェニルオクト−１−エン−３−オン（１９％）を得た。沸点：９０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【数１７】
【００５７】
例１４：（Ｅ）−３−ベンジリデンオクタン−２−オン（化合物ＩＤ ５）および（１Ｅ，４Ｅ）−４−ベンジリデン−１−フェニルノン−１−エン−３−オン
例１０において記載するように、１：２の水／ジクロロメタン中におけるベンズアルデヒドおよびジエチル２−オキソオクタン−３−イルホスホナート（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからジエチルヘキシルホスホナートを経由して得られる）の反応により、ＦＣの後、（Ｅ）−３−ベンジリデンオクタン−２−オン（２２％）および（１Ｅ，４Ｅ）−４−ベンジリデン−１−フェニルノン−１−エン−３−オン（３０％）を得た。
【００５８】
（Ｅ）−３−ベンジリデンオクタン−２−オン（沸点：８０℃（０．０８ｍｂａｒ））：
【数１８】
（１Ｅ，４Ｅ）−４−ベンジリデン−１−フェニルノン−１−エン−３−オン（沸点：１８０℃（０．０７ｍｂａｒ））：
【数１９】
【００５９】
例１５：（Ｅ）−３−ベンジリデンノナン−２−オン（化合物ＩＤ ２０）
例１０において記載するように、ベンズアルデヒドおよびジエチル２−オキソノナン−３−イルホスホナート（ヨウ化ヘプチルおよび亜リン酸トリエチルからジエチルヘプチルホスホナートを経由して得られる）から、収率１６％で調製した。沸点：１０８℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【数２０】
【００６０】
例１６：３−フェニルメチルヘプタン−２−オン
オートクレーブ中で、エタノール（５ｍｌ）中の（Ｅ）−３−ベンジリデンヘプタン−２−オン（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、例１３において記載するように調製する）溶液を、水素（１２バール）下で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）存在下で１７時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、溶媒を蒸発させ、３−フェニルメチルヘプタン−２−オン（３５０ｍｇ、９９％）を得た。沸点：６５℃（０．１１ｍｂａｒ）。
【数２１】
【００６１】
例１７：３−フェニルメチルオクタン−２−オン（化合物ＩＤ ３３）
例１６において記載のように、（Ｅ）−３−ベンジリデンオクタン−２−オン（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、例１４において記載するように調製）の水素化により収率７５％で調製した。沸点：７０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【数２２】
【００６２】
例１８：（Ｅ）−４−（２−アセチルヘプト−１−エニル）ベンゾニトリル（化合物ＩＤ １３）
例１０において記載するように、４−シアノベンズアルデヒドおよびジエチル２−オキソオクタン−３−イルホスホナート（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからジエチルヘキシルホスホナートを経由して得られる）から、収率１０％で調製した。沸点：２０５℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【数２３】
【００６３】
例１９：（Ｅ）−３−（ナフタレン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ６７）
例１０において記載するように、２−ナフトアルデヒドおよびジエチル２−オキソオクタン−３−イルホスホナート（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからジエチルヘキシルホスホナートを経由して得られる）から、収率３％で調製した。沸点：２２０℃（０．０７ｍｂａｒ）。
【数２４】
【００６４】
例２０：（Ｅ）−３−（チオフェン−２−イルメチレン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ３８）
例１０において記載するように、２−チオフェンカルボキシアルデヒドおよびジエチル２−オキソオクタン−３−イルホスホナート（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからジエチルヘキシルホスホナートを経由して得られる）から、収率２２％で調製した。沸点：１１５℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【数２５】
【００６５】
例２１：（Ｅ）−３−（２，２−ジメトキシエチリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ９）
例１０において記載するように、ジメトキシアセトアルデヒドおよびジエチル２−オキソオクタン−３−イルホスホナート（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからジエチルヘキシルホスホナートを経由して得られる）から、収率３０％で調製した。沸点：６０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【数２６】
【００６６】
例２２：（Ｅ）−３−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチリデン）オクタン−２−オン（化合物ＩＤ ２１）
例１０記載のように、２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アセトアルデヒド（アセト酢酸エチルから、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物存在下でトルエン中のエチレングリコールを用いたアセタール化と、これに続く、１０：１のヘキサン／テトラヒドロフラン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ溶液）を用いた還元により調製した）およびジエチル２−オキソオクタン−３−イルホスホナート（ヨウ化ヘキシルおよび亜リン酸トリエチルからジエチルヘキシルホスホナートを経由して得られる）から、収率２４％で調製した。沸点：９０℃（０．０９ｍｂａｒ）。
【数２７】
【００６７】
例２３：（Ｅ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチレン）ヘプタン−２−オン（化合物ＩＤ ６６）
例１０において記載するように、テトラヒドロ−３−フランカルボキシアルデヒドおよびジエチル２−オキソヘプタン−３−イルホスホナート（ヨウ化ペンチルおよび亜リン酸トリエチルからジエチルペンチルホスホナートを経由して得られる）から、収率３０％で調製した。沸点：７５℃（０．０８ｍｂａｒ）。
【数２８】
【００６８】
例２４：（Ｚ）−１−（ヘキサ−３−エニル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＩＤ ２３）
乾燥ジエチルエーテル１５ｍｌ中の（Ｚ）−３−ヘキセノール（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＡｒ下で１時間、および０℃で５時間、１．６９ｍｌの１：１０のエーテル中ＰＢｒ３溶液中で処理した。続いて、混合物を氷冷却水に注ぎ、ヘキサンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。粗臭化（Ｚ）−３−ヘキセニルを、数ｍｇのＮａＩを含む１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のイミダゾール（１．３ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）と混合し、１８時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を塩化メチレン中に溶解させ、生成物を１Ｎ ＨＣｌ／水で抽出した。水相をＫ２ＣＯ３でｐＨ ９に調節し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させ、残渣をＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９３／７）により精製した。（Ｚ）−１−（ヘキサ−３−エニル）−１Ｈ−イミダゾールをＧＣピュアオイル（GC-pure oil）（２１０ｍｇ、２８％）として得た。
【数２９】
【００６９】
例２５：（Ｅ）−１−（ヘキサ−３−エニル）−１Ｈ−イミダゾール
例２４に記載のものと同一の手法に従い、（Ｅ）−３−ヘキセノールから出発した。生成物をＧＣピュアオイル（１５６ｍｇ、２０％）として分離した。
【数３０】
【００７０】
例２６：１−（ヘキサ−５−エニル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物ＩＤ ４１）
例２４に記載の一般的手法に従い、１−ブロモへクス−５−エンから出発した。生成物をＧＣピュアオイル（６４７ｍｇ、８６％）として得た。
【数３１】
【００７１】
例２７：２−（ヘプト−６−エニル）ピラジン（化合物ＩＤ ５７）
メチルピラジン（９４０ｍｇ、９１２μｌ、１０ｍｍｏｌ）を、−６５℃で１０ｍｌの液体ＮＨ３中のナトリウムアミド（４９０ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）に加え、赤色混合物を３０分間撹拌した。乾燥エーテル中の１−ブロモへクス−５−エン（７．５ｍｍｏｌ）溶液を滴下により加え、混合物をさらに１時間撹拌した。反応を、塩化アンモニウム（６２６ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）添加によりクエンチさせ、エーテル還流での加熱により、ＮＨ３を蒸発させた。エーテルを取り除き、残渣をエーテルで数回抽出した。合わせたエーテル相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、ＦＣ（ヘキサン／酢酸エチル １／１）により精製した。２−（ヘプト−６−エニル）ピラジンをＧＣピュアオイル（１．０３ｇ、７８％）として分離した。
【数３２】
【００７２】
例２８：ＣＹＰ２Ａ１３阻害剤としての試験化合物の評価
ＣＹＰ２Ａ１３活性を阻害する化合物は、酵素のために確立された標準反応を使用することにより特定される。既知の基質はクマリンであり、酵素反応による生成物は、強い蛍光を発する７−ヒドロキシクマリン（ウンベリフェロン）である。化合物を標準反応に加え、ウンベリフェロン形成が減少した場合、その化合物は、阻害剤として同定される。これはまた、酵素の競合的基質でもあり得る。その化合物は様々な濃度で使用され、ウンベリフェロン形成における濃度依存の減少により、酵素活性が５０％レベルまで減少される濃度（ＩＣ５０値）を決定することができる。
【００７３】
試験化合物（詳細は表１参照）を、シトクロームＰ４５０レダクターゼの存在下でＣＹＰ２Ａ１３を用いて培養した。ＣＹＰ２Ａ１３およびＰ４５０レダクターゼを、ミクロソームの形態で用いた。Ｓｆ９細胞中で組み換えバキュロウィルスを用いて、例えばWO 2006/007751に記載されるような当業者に公知の条件下で、ＣＹＰ２Ａ１３を作製した。Ｐ４５０レダクターゼは市販されている（BD Biosciences Gentest, USA）。好ましくは、２種の酵素を同一の昆虫細胞において共発現させ、両方の酵素を含むミクロソームを調製する。２種の酵素の共発現技術は公知であり、ＣＹＰ２Ａ１３およびＰ４５０レダクターゼの共発現はWO 2006/007751に記載されている。高感染価組み換えウイルスバッチについて活性の変動性が観察されたので、当業者に公知であるように、最適な感染多重度（ＭＯＩ）を決定しなければならない。ＭＯＩが４である組み換えＣＹＰ２Ａ１３バキュロウィルスとＭＯＩが３．５である組み換えＰ４５０レダクターゼバキュロウィルスの組合せは、相当の活性を有するミクロソームを常に生成した。
【００７４】
７ｐｍｏｌのＣＹＰ２Ａ１３を含むミクロソームが使用された。トリス緩衝液（１Ｍ、ｐＨ ７．６）および水を、緩衝濃度が０．１Ｍとなるよう加えた。試験化合物を、アセトニトリル中５０ｍＭのストック溶液として調製した。標準基質クマリンの濃度は０．００６ｍＭであった。試験化合物のいくつかのサンプルを、反応において異なる最終濃度を与えるために様々な濃度で調製した：０、０．００５、０．０１、０．０２、０．０５、０．１および０．２ｍＭである。混合物を３７℃で１０分間インキュベートした後、水中５０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を０．００５ｍｌ加えることによって酵素反応を開始させた。最終総体積は、マイクロタイタープレート測定に適した０．２ｍｌであった。サンプルを３７℃で６０分間インキュベートした。６０分後、５０％冷却三塩化酢酸（ＴＣＡ）を０．０２ｍｌ加えることにより酵素反応を終了させ、４℃で１５分間インキュベートした。水中５０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液０．００５ｍｌを、試験化合物およびＮＡＤＰＨを含まない反応に相当するコントロール反応に加えたところ、結果として、ウンベリフェロンは形成されなかった。遠心分離（１０分間、５６０×ｇ、室温）により、変性タンパク質及び他の不溶性部分を分離した。
【００７５】
サンプルを、蛍光光度法により分析した。これは、励起波長３４０ｎｍおよび発光波長４８０ｎｍにおいて、クマリン酵素による生成物としてウンベリフェロン形成を検出することを可能とする。コントロールに対する４８０ｎｍにおける蛍光シグナルの低下は、代謝物が全く検知されなかったため、試験化合物が酵素活性に影響を及ぼしたことを示し、阻害剤の性質を確認する。データの画像解析により、試験化合物が、最大活性の５０％のレベルまで酵素を阻害する濃度（ＩＣ５０値）を計算することができる。
【００７６】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【００７７】
例２９：ＣＹＰ２Ａ６阻害剤としての試験化合物の評価
ＣＹＰ２Ａ６活性を阻害する試験化合物は、例２８の第１段落と同一の原理を用いることにより同定される。
【００７８】
試験化合物（詳細は以下のリストを参照）を、シトクロームＰ４５０レダクターゼの存在下でＣＹＰ２Ａ６と共にインキュベートした。ＣＹＰ２Ａ６およびＰ４５０レダクターゼをミクロソーム（BD Biosciences Gentest, USA）の形態で用いた。２ｐｍｏｌのＣＹＰ２Ａ６、および８７ｎｍｏｌ／（分×タンパク質ｍｇ）のシトクロームｃレダクターゼ活性に相当する量のＮＡＤＰＨ−Ｐ４５０レダクターゼを含むミクロソームが使用された。トリス緩衝液（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、１Ｍ、ｐＨ ７．６）および水を、０．１Ｍの緩衝濃度となるよう加えた。試験化合物を、アセトニトリル中で５０ｍＭストック溶液として調製した。標準基質クマリン濃度は０．００３ｍＭであった。
【００７９】
試験化合物の何種類かのサンプルを、反応において異なる最終濃度を与えるために様々な濃度で調製した：０、０．００５、０．０１、０．０２、０．０５、０．１および０．２ｍＭである。（当業者には明白であるように、極めて良好な阻害剤を試験した場合、試験ウェルにＩＣ５０濃度以上または以下の濃度を存在させるために、より低濃度ものもまた用いられた。）混合物を３７℃で１０分間培養した後、水中５０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を０．００５ｍｌ加えることによって酵素反応を開始した。最終総体積は、マイクロタイタープレート測定に適した０．２ｍｌであった。サンプルを３７℃で６０分間インキュベートした。６０分後、５０％冷却三塩化酢酸（ＴＣＡ）を０．０２ｍｌ加えることにより酵素反応を停止させ、４℃で１５分間インキュベートした。水中５０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液０．００５ｍｌを、試験化合物およびＮＡＤＰＨを含まない反応に相当するコントロール反応に加えたところ、結果として、ウンベリフェロンは形成されなかった。遠心分離（１０分間、５６０×ｇ、室温）により、変性タンパク質及び他の不溶性部分を分離した。
例２８において記載される手法に従い、サンプルを蛍光光度法により分析した。
【００８０】
【表６】
【００８１】
例３０：ＮＮＫ代謝阻害
本発明による阻害剤の存在下または非存在下におけるＣＹＰ２Ａ１３の触媒活性を、Zhang et al. (2002) J. Pharmacol. Exp. Therap. 302: 416-423に記載の手順により基質として放射性標識された［５−３Ｈ］ＮＮＫを用い、またChemsyn Science Laboratories (Lenexa, Kansas, USA)製のＮＮＫを使用して試験した。
【００８２】
ＣＹＰ２Ａ１３依存のα−炭素のヒドロキシ化経路により［５−３Ｈ］ＮＮＫから形成される２種の代謝産物、ケトアルデヒド（４−（３−ピリジル）−４−オキソブタナール）およびケトアルコール（４−ヒドロキシ−１−（（３−ピリジル）−１−ブタノン））は、オンライン放射活性検出器を有する高圧液体クロマトグラフィーにより検出することができる。
手法：反応混合物は、１００ｍＭ リン酸ナトリウム、ｐＨ ７．４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ＮＡＤＰＨ発生系（５ｍＭ グルコース６−ホスフェート、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＮＡＤＰＨ、および１．５単位のグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ）、１０μＭ ＮＮＫ（１μＣｉ［５−３Ｈ］ＮＮＫを含む）、５ｍＭ 硫酸水素ナトリウム、および精製され再構成された１０ｐｍｏｌのＣＹＰ２Ａ１３を、総体積０．４ｍｌ中に含んだ。ＣＹＰ２Ａ１３を、ＮＡＤＰＨ−Ｐ４５０レダクターゼで、１：４（Ｐ４５０／レダクターゼ）の比率で再構成した。各試験化合物、すなわち化合物１、２および３を、分子量に基づき、アセトニトリル中で５０ｍＭまで希釈し、さらに１．２μｌから１４８．８μｌの水を加えて４００μＭまで希釈した。この濃度を最終反応濃度（１０μＭに１０μｌを、１μＭに１μｌを加えた）に到達するまで使用した。アセトニトリルの最終濃度は１０μＭの反応中では０．０２％、１μＭの反応中では０．００２％であった。反応を３７℃で１０分間行いた後、飽和水酸化バリウムおよび２５％硫酸亜鉛各５０μｌを用いて停止させた。結果を以下の表２に示す。
【００８３】
【表７】
化合物ＩＤ １＝５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−デカヒドロシクロドデカ［ｄ］ピリミジン
化合物ＩＤ ２＝（Ｅ）−３−（シクロプロピルメチレン）オクタン−２−オン
化合物ＩＤ ３＝２−ヘキシル−３−メチルシクロペンタ−２−エノン
【００８４】
１μＭにおいて酵素は完全に阻害されたため、阻害結果は、阻害剤、すなわち式（Ｉ）の化合物が、ＣＹＰ２Ａ１３の効果的な阻害剤であり、ＮＮＫを基質とした場合に、明らかに１μＭ以下のＩＣ５０値を有する、ことを明確に証明する。溶媒として使用されたアセトニトリルは、酵素アッセイに使用された濃度において、わずかにＣＹＰ２Ａ１３活性に影響を及ぼす。
【００８５】
例３１：ヒトＣＹＰ２Ｂ６の阻害
ＣＹＰ２Ｂ６活性を阻害する試験化合物は、例２８の第１段落と同一の原理を用いることにより同定される。
【００８６】
試験化合物（詳細は表３を参照）を、シトクロームＰ４５０レダクターゼの存在下でＣＹＰ２Ｂ６と共にインキュベートした。ＣＹＰ２Ｂ６およびＰ４５０レダクターゼは、例２８において記載するように、組み換えバキュロウィルスを用いてＳｆ９昆虫細胞中で２種類タンパク質を共発現させて生産される。あるいは、ＣＹＰ２Ｂ６およびレダクターゼを含むミクロソームが市販されている（BD Biosciences Gentest, USA）。１．５ピコモルのＣＹＰ２Ｂ６を含むミクロソームを使用した。リン酸カリウム緩衝液の最終濃度は１００ｍＭ（１Ｍストック、ｐＨ ７．４）であった。試験化合物をアセトニトリル中５０ｍＭのストック溶液として調製した。標準基質の７−エトキシ−４−トリフルオロメチル−クマリンの濃度は、６ｍＭであった。試験化合物の何種類かのサンプルを、反応において異なる最終濃度を与えるために様々な濃度で調製した：０、０．００５、０．０１、０．０２、０．０５、０．１および０．２ｍＭである。（当業者には明白であるように、極めて良好な阻害剤を試験した場合、試験ウェルにＩＣ５０濃度以上または以下の濃度を存在させるために、より低濃度ものもまた用いられた。）混合物を３７℃で１０分間インキュベートした後、水中５０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を０．００５ｍｌ加えることによって酵素反応を開始させた。最終総体積は、マイクロタイタープレート測定に適した０．２ｍｌであった。サンプルを３７℃で４０分間培養した。４０分後、０．５Ｍ トリス−塩基／アセトニトリル（１８：７２）を７５μｌ加えることにより酵素反応を停止させた。水中５０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液０．００５ｍｌを、試験化合物および酵素を含むがＮＡＤＰＨを伴わない反応に相当するコントロール反応に加えたところ、結果として、４−トリフルオロメチル−ウンベリフェロンは形成されなかった。遠心分離（１０分間、１８００ｒｐｍ、１０℃）により、変性タンパク質および他の不溶性部分を分離した。
【００８７】
サンプルを、蛍光光度法により分析した。これは、励起波長４１０ｎｍおよび発光波長５１０ｎｍにおける酵素生成物として、４−トリフルオロメチル−ウンベリフェロン形成を検出することを可能にする。コントロールに関する５１０ｎｍにおける蛍光シグナルの低下は、試験化合物が酵素活性に影響を及ぼしたことを示し、阻害剤の性質を確認する。これはまた代替基質にもなり得る。データの画像分析により、試験化合物が最大活性５０％レベルまで酵素を阻害する濃度（ＩＣ５０値）を計算することができる。結果を以下の表３に示す。
【００８８】
【表８】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
式中、
ｎは０から１２までの整数であり；
破線は、独立して結合または非結合を表し；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、ここでｋは０もしくは１であり；および
Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであるか；または
Ｒ’およびＲ’’は一緒になって二価の基−（ＣＨ２）ａ−を表し、式中「ａ」は１〜５であり、それらが結合した炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し、これは随意にＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換され、
Ｉ）−Ｘ−Ｙ−は、
【化２】
から選択される二価の基を表す；
ＩＩ）Ｙはカルボニルであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨＲ２、ＣＲ２であり、ここでＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルもしくは−ＣＯＯ−Ｒ１１であって、ここでＲ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルケニルであるか、または、ＸはＮＲ３であって、ここでＲ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルケニルである；
あるいは、
ＩＩＩ）Ｙは−ＣＲ１＝であり、ここでＲ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはシクロアルキルアルキルであり；および
Ｘは、Ｏ、ＮもしくはＮＲ５であり、ここでＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−Ｒ１２であり、ここでｍは１、２、３、４もしくは５であり、Ｒ１２はＨもしくはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
および
ｉ）破線Ｖ−−−Ｗが結合を表す場合；
Ｖは、Ｏ、Ｎ、−ＣＨ２−、−ＣＲ４＝（ここでＲ４はＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルである）、−ＣＲ６Ｒ７−（ここでＲ６はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７はＨであるか、またはＲ７およびＲ’が一緒になって３員環を形成する−Ｏ−および−ＣＨ２−から選択される二価の基を表す）から選択され；および
ＷはＹからＶへの直接結合を表すか、または−ＣＨ２−、−ＣＨＲ’’−もしくは−ＣＨ＝であり；
ｉｉ）破線Ｖ−−−Ｗが非結合を表す場合；
ＷはＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、炭素原子５〜７個を含むシクロアルキルビニル、炭素原子５〜７個を含むアリールビニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、もしくはＣ２〜Ｃ３アルケニルオキシであり；および
Ａ）Ｖは−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０であり、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１０は水素であるか、Ｒ８およびＲ９はメチルであり、Ｒ１０は水素またはメチルであるか；または、Ｒ８およびＲ９は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシを表し、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
Ｂ）Ｖは３〜６員の単環式または６〜１０員の二環式の炭化水素環であり、ここで、２個まで、すなわち０、１もしくは２個の炭素原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子によって置換される；
Ｃ）Ｖは３〜６員の単環式または６〜１０員の二環式の炭化水素環であって、ここで、２個まで、すなわち０、１もしくは２個の炭素原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子によって置換され、環が、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＣＯＯＲ（ここでＲは水素、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルである）から選択される、１もしくは２個の基で置換される；
Ｄ）Ｖは、Ｘのカルボニル基（Ｙ）に対してα位である炭素原子と一緒になってシクロブタンもしくはシクロペンタン環を形成する二価の残基−ＣＨ２−ＣＨ２−である；または
Ｅ）Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であって、ここでＲ１３はＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３アルコキシである
で表される化合物を含むたばこ製品。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、式中
Ｒ’およびＲ’’は水素であり、
ｎは３〜１１の整数であり、
破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ここでＷおよびＶは−ＣＨ２−であり；および
Ｙはカルボニルであり、ＸはＮＨであるか；または
−Ｘ−Ｙ−は、
【化３】
から選択される二価の基を表す
化合物群から選択される、請求項１に記載の製品。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、式中
ｎは０または１であり；
破線Ｖ−−−Ｗが結合を表し；
Ｗは、ＹからＶへの直接結合を表すか、または−ＣＨ２−、−ＣＨＲ’’−もしくは−ＣＨ＝であり；
Ｖは、Ｏ、Ｎ、−ＣＨ２−、−ＣＲ４＝（ここでＲ４はＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルである）、−ＣＲ６Ｒ７−（Ｒ６はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７はＨであるか、または、Ｒ７およびＲ’は一緒になって３員環を形成する−Ｏ−および−ＣＨ２−から選択される二価の基を表す）から選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、もしくは−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、ここでｋは０または１であり；および
Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであるか；または
Ｒ’およびＲ’’は、一緒になって二価の基−（ＣＨ２）ａ−を表し、ここでａは１〜５であり、それらが結合した炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し、随意にＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換され；ならびに
Ｉ）Ｙはカルボニルであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨＲ２、ＣＲ２、ここでＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、もしくは−ＣＯＯ−Ｒ１１−であって、ここでＲ１１はＣ１〜Ｃ１０アルキルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルケニルであるか、または、ＸはＮＲ３であり、ここでＲ３はＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルである；あるいは
ＩＩ）Ｙは−ＣＲ１＝であり、ここでＲ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはシクロアルキルアルキルであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ５であり、ここでＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−Ｒ１２であり、ここでｍは１、２、３、４または５であり、Ｒ１２はＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである
化合物群から選択される、請求項１に記載の製品。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、式中
Ｙはカルボニルであり；
Ｒ’はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルケニルであり；およびＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであるか；または
Ｒ’およびＲ’’は一緒になって二価の基−（ＣＨ２）ａ−を表し、ここでａは１〜５であり、それらが結合した炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し、これは随意にＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換され；ならびに
ｉ）Ｘは酸素であり；破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ここでＷはＹからＶへの直接結合を表し、Ｖは−ＣＨ２−であり；ｎは１もしくは２である；または
ｉｉ）ＸはＣＨＲ２であり、ここでＲ２は水素であり；破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ＷはＹからＶへの直接結合を表し、Ｖは酸素であり；ｎは１もしくは２である；または
ｉｉｉ）Ｘは酸素であり；破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ＷおよびＶは−ＣＨ２−であり；ｎは０もしくは１である；または
ｉｖ）ＸはＣＨＲ２であり、ここでＲ２は水素であり；破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ＷはＹからＶへの直接結合を表し、Ｖは酸素であり；ｎは０または１である
化合物群から選択される、請求項１に記載の製品。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、式中
Ｒ’およびＲ’’は水素であり；
ｎは１であり；
破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ここでＷはＹからＶへの直接結合を表し、ＶはＮであり、Ｙは−ＣＲ１＝であり、ここでＲ１は水素であり；および
ＸはＮＲ５であり、ここでＲ５は、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−Ｒ１２であり、ここでｍは１、２、３、４または５であり、Ｒ１２はＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである
化合物群から選択される、請求項１に記載の製品。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、式中
ｎは０または１であり；
破線は、独立して結合または非結合を表し、ただし破線Ｖ−−−Ｗは非結合であり；
Ｒ’はＨであり；Ｒ’’はＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ’およびＲ’’は一緒になって二価の基−（ＣＨ２）ａ−を表し、式中ａは１〜５であり、それらが結合した炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；
Ｙはカルボニルであり；
ＸはＣＨＲ２またはＣＲ２であり、ここでＲ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、炭素原子を５〜７個含むシクロアルキルビニル、炭素原子を５〜７個含むアリールビニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ３アルケニルオキシであり；および
Ａ）Ｖは−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０であり、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１０は水素であるか、Ｒ８およびＲ９はメチルであり、Ｒ１０は水素もしくはメチルであるか；または、Ｒ８およびＲ９は独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシを表し、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
Ｂ）Ｖは３〜６員の単環式または６〜１０員の二環式の炭化水素環であり、式中２個までの炭素原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子によって置換され；
Ｃ）Ｖは３〜６員の単環式または６〜１０員の二環式の炭化水素環であり、式中２個までの炭素原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子によって置換され、環が、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＣＯＯＲから選択される１または２個の基で置換され、ここでＲは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
Ｄ）Ｖは、Ｘのカルボニル基（Ｙ）に対してα位である炭素原子と一緒になってシクロブタンまたはシクロペンタン環を形成する二価の残基−ＣＨ２−ＣＨ２−である；あるいは
Ｅ）Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、ここでＲ１３はＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシである
化合物群から選択される、請求項１に記載の製品。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、式中
Ｙはカルボニルであり；
破線Ｖ−−−Ｗは非結合であり、ＷはＣＨ３またはシクロプロピルエテニルであり、ＸはＣＲ２またはＣＨＲ２であり、Ｒ２はＣ３〜Ｃ１０アルキルであり；
ｎは０または１であり、および
Ｖは、シクロプロピル、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、２−メチルジオキソラン−２−イルであるか、または、
ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＣＯＯＲ、ここでＲは水素、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルである、から選択される、１もしくは２個の基で置換されるフェニルであるか、または、
Ｖは−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０であり、ここでＲ８は水素であり、Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシを表す
化合物群から選択される、請求項１に記載の製品。
【請求項８】
たばこ煙の存在下において、空間中へ、請求項１〜７のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）の化合物を散布する工程を含む方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物を製造するための請求項１〜７のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
式中、
ｎは０から１２までの整数であり；
破線は、独立して結合または非結合を表し；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルもしくは−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、ここでｋは０もしくは１であり；および
Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであるか；または
Ｒ’およびＲ’’は一緒になって二価の基−（ＣＨ２）ａ−を表し、式中「ａ」は１〜５であり、それらが結合した炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し、これは随意にＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換され、
Ｉ）−Ｘ−Ｙ−は、
【化２】
から選択される二価の基を表す；
ＩＩ）Ｙはカルボニルであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨＲ２、ＣＲ２であり、ここでＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルもしくは−ＣＯＯ−Ｒ１１であって、ここでＲ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルケニルであるか、または、ＸはＮＲ３であって、ここでＲ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルケニルである；
あるいは、
ＩＩＩ）Ｙは−ＣＲ１＝であり、ここでＲ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはシクロアルキルアルキルであり；および
Ｘは、Ｏ、ＮもしくはＮＲ５であり、ここでＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−Ｒ１２であり、ここでｍは１、２、３、４もしくは５であり、Ｒ１２はＨもしくはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
および
ｉ）破線Ｖ−−−Ｗが結合を表す場合；
Ｖは、Ｏ、Ｎ、−ＣＨ２−、−ＣＲ４＝（ここでＲ４はＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルである）、−ＣＲ６Ｒ７−（ここでＲ６はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７はＨであるか、またはＲ７およびＲ’が一緒になって３員環を形成する−Ｏ−および−ＣＨ２−から選択される二価の基を表す）から選択され；および
ＷはＹからＶへの直接結合を表すか、または−ＣＨ２−、−ＣＨＲ’’−もしくは−ＣＨ＝であり；
ｉｉ）破線Ｖ−−−Ｗが非結合を表す場合；
ＷはＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、炭素原子５〜７個を含むシクロアルキルビニル、炭素原子５〜７個を含むアリールビニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、もしくはＣ２〜Ｃ３アルケニルオキシであり；および
Ａ）Ｖは−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０であり、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１０は水素であるか、Ｒ８およびＲ９はメチルであり、Ｒ１０は水素またはメチルであるか；または、Ｒ８およびＲ９は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシを表し、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
Ｂ）Ｖは３〜６員の単環式または６〜１０員の二環式の炭化水素環であり、ここで、２個まで、すなわち０、１もしくは２個の炭素原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子によって置換される；
Ｃ）Ｖは３〜６員の単環式または６〜１０員の二環式の炭化水素環であって、ここで、２個まで、すなわち０、１もしくは２個の炭素原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子によって置換され、環が、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＣＯＯＲ（ここでＲは水素、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルである）から選択される、１もしくは２個の基で置換される；
Ｄ）Ｖは、Ｘのカルボニル基（Ｙ）に対してα位である炭素原子と一緒になってシクロブタンもしくはシクロペンタン環を形成する二価の残基−ＣＨ２−ＣＨ２−である；または
Ｅ）Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であって、ここでＲ１３はＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３アルコキシである
で表される化合物を含むたばこ製品。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、式中
Ｒ’およびＲ’’は水素であり、
ｎは３〜１１の整数であり、
破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ここでＷおよびＶは−ＣＨ２−であり；および
Ｙはカルボニルであり、ＸはＮＨであるか；または
−Ｘ−Ｙ−は、
【化３】
から選択される二価の基を表す
化合物群から選択される、請求項１に記載の製品。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、式中
ｎは０または１であり；
破線Ｖ−−−Ｗが結合を表し；
Ｗは、ＹからＶへの直接結合を表すか、または−ＣＨ２−、−ＣＨＲ’’−もしくは−ＣＨ＝であり；
Ｖは、Ｏ、Ｎ、−ＣＨ２−、−ＣＲ４＝（ここでＲ４はＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルである）、−ＣＲ６Ｒ７−（Ｒ６はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７はＨであるか、または、Ｒ７およびＲ’は一緒になって３員環を形成する−Ｏ−および−ＣＨ２−から選択される二価の基を表す）から選択され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、もしくは−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、ここでｋは０または１であり；および
Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであるか；または
Ｒ’およびＲ’’は、一緒になって二価の基−（ＣＨ２）ａ−を表し、ここでａは１〜５であり、それらが結合した炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し、随意にＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換され；ならびに
Ｉ）Ｙはカルボニルであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨＲ２、ＣＲ２、ここでＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、もしくは−ＣＯＯ−Ｒ１１−であって、ここでＲ１１はＣ１〜Ｃ１０アルキルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルケニルであるか、または、ＸはＮＲ３であり、ここでＲ３はＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルである；あるいは
ＩＩ）Ｙは−ＣＲ１＝であり、ここでＲ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはシクロアルキルアルキルであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ５であり、ここでＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−Ｒ１２であり、ここでｍは１、２、３、４または５であり、Ｒ１２はＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである
化合物群から選択される、請求項１に記載の製品。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、式中
Ｙはカルボニルであり；
Ｒ’はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルケニルであり；およびＲ’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであるか；または
Ｒ’およびＲ’’は一緒になって二価の基−（ＣＨ２）ａ−を表し、ここでａは１〜５であり、それらが結合した炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し、これは随意にＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換され；ならびに
ｉ）Ｘは酸素であり；破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ここでＷはＹからＶへの直接結合を表し、Ｖは−ＣＨ２−であり；ｎは１もしくは２である；または
ｉｉ）ＸはＣＨＲ２であり、ここでＲ２は水素であり；破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ＷはＹからＶへの直接結合を表し、Ｖは酸素であり；ｎは１もしくは２である；または
ｉｉｉ）Ｘは酸素であり；破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ＷおよびＶは−ＣＨ２−であり；ｎは０もしくは１である；または
ｉｖ）ＸはＣＨＲ２であり、ここでＲ２は水素であり；破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ＷはＹからＶへの直接結合を表し、Ｖは酸素であり；ｎは０または１である
化合物群から選択される、請求項１に記載の製品。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、式中
Ｒ’およびＲ’’は水素であり；
ｎは１であり；
破線Ｖ−−−Ｗは結合を表し、ここでＷはＹからＶへの直接結合を表し、ＶはＮであり、Ｙは−ＣＲ１＝であり、ここでＲ１は水素であり；および
ＸはＮＲ５であり、ここでＲ５は、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−Ｒ１２であり、ここでｍは１、２、３、４または５であり、Ｒ１２はＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである
化合物群から選択される、請求項１に記載の製品。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、式中
ｎは０または１であり；
破線は、独立して結合または非結合を表し、ただし破線Ｖ−−−Ｗは非結合であり；
Ｒ’はＨであり；Ｒ’’はＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ’およびＲ’’は一緒になって二価の基−（ＣＨ２）ａ−を表し、式中ａは１〜５であり、それらが結合した炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；
Ｙはカルボニルであり；
ＸはＣＨＲ２またはＣＲ２であり、ここでＲ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、炭素原子を５〜７個含むシクロアルキルビニル、炭素原子を５〜７個含むアリールビニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ３アルケニルオキシであり；および
Ａ）Ｖは−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０であり、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１０は水素であるか、Ｒ８およびＲ９はメチルであり、Ｒ１０は水素もしくはメチルであるか；または、Ｒ８およびＲ９は独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシを表し、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルコキシである；
Ｂ）Ｖは３〜６員の単環式または６〜１０員の二環式の炭化水素環であり、式中２個までの炭素原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子によって置換され；
Ｃ）Ｖは３〜６員の単環式または６〜１０員の二環式の炭化水素環であり、式中２個までの炭素原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子によって置換され、環が、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＣＯＯＲから選択される１または２個の基で置換され、ここでＲは、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
Ｄ）Ｖは、Ｘのカルボニル基（Ｙ）に対してα位である炭素原子と一緒になってシクロブタンまたはシクロペンタン環を形成する二価の残基−ＣＨ２−ＣＨ２−である；あるいは
Ｅ）Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、ここでＲ１３はＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシである
化合物群から選択される、請求項１に記載の製品。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、式中
Ｙはカルボニルであり；
破線Ｖ−−−Ｗは非結合であり、ＷはＣＨ３またはシクロプロピルエテニルであり、ＸはＣＲ２またはＣＨＲ２であり、Ｒ２はＣ３〜Ｃ１０アルキルであり；
ｎは０または１であり、および
Ｖは、シクロプロピル、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、２−メチルジオキソラン−２−イルであるか、または、
ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＣＯＯＲ、ここでＲは水素、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルである、から選択される、１もしくは２個の基で置換されるフェニルであるか、または、
Ｖは−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０であり、ここでＲ８は水素であり、Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシを表す
化合物群から選択される、請求項１に記載の製品。
【請求項８】
たばこ煙の存在下において、空間中へ、請求項１〜７のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）の化合物を散布する工程を含む方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物を製造するための請求項１〜７のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１０−５２５７９３（Ｐ２０１０−５２５７９３Ａ）
【公表日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０００４６（Ｐ２０１０−５０００４６）
【出願日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＨ２００８／０００１２９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１６３３９
【国際公開日】平成２０年１０月２日（２００８．１０．２）
【出願人】（５０１１０５８４２）ジボダン エス エー (158)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＨ２００８／０００１２９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１６３３９
【国際公開日】平成２０年１０月２日（２００８．１０．２）
【出願人】（５０１１０５８４２）ジボダン エス エー (158)
【Ｆターム（参考）】
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