環状アミド誘導体、その製造法および抗血栓剤としての用途
本発明は、式(I):
〔式中、R1は置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基、Wは結合手または置換されていてもよい2価の鎖状炭化水素基、aは0,1または2、X1は置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン、Y1は-C(O)-、-S(O)-または-S(O)2-、Aはさらに置換基を有していてもよいピペラジン環またはさらに置換基を有していてもよいピペリジン環、X2は結合手または置換されていてもよい低級アルキレン、Y2は-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-または-C(=NR7)-、X3は置換されていてもよいC1−4アルキレンまたは置換されていてもよいC2−4アルケニレン、Z3は-N(R4)-、-O-または結合手、Z1は-C(R2)(R2’)-等、Z2は-C(R3)(R3’)-、-N(R3)-等を示す。〕で表される、血栓症治療薬として有用な環状アミド誘導体またはその塩を提供する。
〔式中、R1は置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基、Wは結合手または置換されていてもよい2価の鎖状炭化水素基、aは0,1または2、X1は置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン、Y1は-C(O)-、-S(O)-または-S(O)2-、Aはさらに置換基を有していてもよいピペラジン環またはさらに置換基を有していてもよいピペリジン環、X2は結合手または置換されていてもよい低級アルキレン、Y2は-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-または-C(=NR7)-、X3は置換されていてもよいC1−4アルキレンまたは置換されていてもよいC2−4アルケニレン、Z3は-N(R4)-、-O-または結合手、Z1は-C(R2)(R2’)-等、Z2は-C(R3)(R3’)-、-N(R3)-等を示す。〕で表される、血栓症治療薬として有用な環状アミド誘導体またはその塩を提供する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】
〔式中、R1は置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、
Wは結合手または置換されていてもよい2価の鎖状の炭化水素基を示し、
aは0,1または2を示し、
X1は置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレンを示し、
Y1は -C(O)-、-S(O)- または -S(O)2- を示し、
Aはさらに置換基を有していてもよいピペラジン環またはさらに置換基を有していてもよいピペリジン環を示し、
X2は結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、
Y2は -C(O)-、-S(O)- 、-S(O)2- または -C(=NR7)-(式中、R7は水素原子、置換されていてもよい水酸基、低級アルコキシカルボニル基またはアシル基を示す)を示し、
X3は置換されていてもよいC1−4アルキレンまたは置換されていてもよいC2−4アルケニレンを示し、またX3が2つのアルキル基で置換されたC2−4アルケニレンである場合は、2つのアルキル基は互いに結合してそれらが結合する炭素原子とともにアリ−ル環を形成してもよく、
Z3は -N(R4)- 、-O- または結合手(式中、R4は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基を示す)を示し、
【化2】
は一重結合または二重結合を示し、
【化3】
が一重結合の場合、Z1は -C(R2) (R2’)- 、-N(R2)- または -O- を示し、
Z2は -C(R3) (R3’)- 、-N(R3)- 、-O- または結合手を示し(ただし、Z1が -O- である場合、Z2は -O- ではない)、
【化4】
が二重結合の場合、Z1は -C(R2)= または窒素原子を示し、
Z2は =C(R3)- または窒素原子を示し、
R2、R2’、R3およびR3’はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、あるいはR2とR3、R2’とR3’はそれぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項2】
X3が置換されていてもよいC1−4アルキレンまたは置換されていてもよいC2−4アルケニレンである請求項1記載の化合物。
【請求項3】
請求項1または2記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項4】
R1が置換されていてもよいアリールである請求項2記載の化合物。
【請求項5】
R1がハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルである請求項2記載の化合物。
【請求項6】
Wが結合手である請求項2記載の化合物。
【請求項7】
Y1が -C(O)- である請求項2記載の化合物。
【請求項8】
−X1−Y1−が式:
【化5】
である請求項2記載の化合物。
【請求項9】
Aが式:
【化6】
(式中、環A’はさらに置換基を有していてもよいピペラジン環を示し、環A”はさらに置換基を有していてもよいピペリジン環を示す)で表される基である請求項2記載の化合物。
【請求項10】
X2が結合手である請求項2記載の化合物。
【請求項11】
Y2が -C(O)- または -C(=NR7)-である請求項2記載の化合物。
【請求項12】
【化7】
が一重結合である請求項2記載の化合物。
【請求項13】
Z3が結合手である請求項2記載の化合物。
【請求項14】
式:
【化8】
が式:
【化9】
〔式中の各記号は請求項1記載と同意義を示す。〕である請求項2記載の化合物。
【請求項15】
基:
【化10】
が式:
【化11】
〔式中の各記号は請求項1記載と同意義を示す。〕である請求項2記載の化合物。
【請求項16】
aが2である請求項2記載の化合物。
【請求項17】
Wが結合手であり、
aが2であり、
−X1−Y1−が式:
【化12】
であり、および
X2が結合手である請求項1または2記載の化合物。
【請求項18】
R1が置換されていてもよいアリールであり、
Aが式:
【化13】
(式中、環A’はさらに置換基を有していてもよいピペラジン環を示し、環A”はさらに置換基を有していてもよいピペリジン環を示す)で表される基である請求項17記載の化合物。
【請求項19】
R1が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアリールであり、
Y2が -C(O)- または -C(=NR7)-であり、
【化14】
が一重結合であり、および
Z3が結合手である請求項18記載の化合物。
【請求項20】
基:
【化15】
が式
【化16】
〔式中の各記号は請求項1記載と同意義を示す。〕である請求項19記載の化合物。
【請求項21】
基:
【化17】
が式:
【化18】
〔式中の各記号は請求項1記載と同意義を示す。〕である請求項19記載の化合物。
【請求項22】
4-(1-{(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル}ピペリジン-4-イル)モルホリン-3-オン、
1-(4-{(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-2-オン、
1-(1-{(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル}ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン、
1-(4-{(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル}ピペラジン-1-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン、
1-(1-{3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル}ピペラジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン、および
(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-1-(2-イミノ-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-1-オキソプロパン-2-オールからなる群から選ばれる化合物またはその塩。
【請求項23】
1'-{(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル}-1,4'-ビピペリジン-2-オンおよび2-(1-{(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル}ピペリジン-4-イル)イソインドリン-1-オンからなる群から選ばれる化合物またはその塩。
【請求項24】
請求項1、2または3記載の化合物を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項25】
抗血液凝固剤である請求項24記載の医薬組成物。
【請求項26】
活性化血液凝固第X因子阻害剤である請求項24記載の医薬組成物。
【請求項27】
心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防または治療剤である請求項24記載の医薬組成物。
【請求項28】
エコノミークラス症候群、手術中・術後の血栓塞栓症または深部静脈血栓症の二次発症の予防または治療剤である請求項24記載の医薬組成物。
【請求項29】
活性化血液凝固第X因子阻害剤を製造するための請求項1、2または3記載の化合物の使用。
【請求項30】
請求項1、2または3記載の化合物をヒトまたは動物に投与することからなる、心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防または治療方法。
【請求項31】
請求項1、2または3記載の化合物をヒトまたは動物に投与することからなる、エコノミークラス症候群、手術中・術後の血栓塞栓症または深部静脈血栓症の二次発症の予防または治療方法。
【請求項32】
式(II):
【化19】
〔式中、Lは脱離基を、他の記号は請求項1記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式(III):
【化20】
〔式中、Mは水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、他の記号は請求項1記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を反応させ、所望により、得られた化合物を加水分解、エステル化、アミド化、アルキル化、アシル化、還元、酸化および/または脱保護反応に付すことを特徴とする請求項1記載の化合物の製造法。
【請求項1】
式(I):
【化1】
〔式中、R1は置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、
Wは結合手または置換されていてもよい2価の鎖状の炭化水素基を示し、
aは0,1または2を示し、
X1は置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレンを示し、
Y1は -C(O)-、-S(O)- または -S(O)2- を示し、
Aはさらに置換基を有していてもよいピペラジン環またはさらに置換基を有していてもよいピペリジン環を示し、
X2は結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、
Y2は -C(O)-、-S(O)- 、-S(O)2- または -C(=NR7)-(式中、R7は水素原子、置換されていてもよい水酸基、低級アルコキシカルボニル基またはアシル基を示す)を示し、
X3は置換されていてもよいC1−4アルキレンまたは置換されていてもよいC2−4アルケニレンを示し、またX3が2つのアルキル基で置換されたC2−4アルケニレンである場合は、2つのアルキル基は互いに結合してそれらが結合する炭素原子とともにアリ−ル環を形成してもよく、
Z3は -N(R4)- 、-O- または結合手(式中、R4は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基を示す)を示し、
【化2】
は一重結合または二重結合を示し、
【化3】
が一重結合の場合、Z1は -C(R2) (R2’)- 、-N(R2)- または -O- を示し、
Z2は -C(R3) (R3’)- 、-N(R3)- 、-O- または結合手を示し(ただし、Z1が -O- である場合、Z2は -O- ではない)、
【化4】
が二重結合の場合、Z1は -C(R2)= または窒素原子を示し、
Z2は =C(R3)- または窒素原子を示し、
R2、R2’、R3およびR3’はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、あるいはR2とR3、R2’とR3’はそれぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項2】
X3が置換されていてもよいC1−4アルキレンまたは置換されていてもよいC2−4アルケニレンである請求項1記載の化合物。
【請求項3】
請求項1または2記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項4】
R1が置換されていてもよいアリールである請求項2記載の化合物。
【請求項5】
R1がハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルである請求項2記載の化合物。
【請求項6】
Wが結合手である請求項2記載の化合物。
【請求項7】
Y1が -C(O)- である請求項2記載の化合物。
【請求項8】
−X1−Y1−が式:
【化5】
である請求項2記載の化合物。
【請求項9】
Aが式:
【化6】
(式中、環A’はさらに置換基を有していてもよいピペラジン環を示し、環A”はさらに置換基を有していてもよいピペリジン環を示す)で表される基である請求項2記載の化合物。
【請求項10】
X2が結合手である請求項2記載の化合物。
【請求項11】
Y2が -C(O)- または -C(=NR7)-である請求項2記載の化合物。
【請求項12】
【化7】
が一重結合である請求項2記載の化合物。
【請求項13】
Z3が結合手である請求項2記載の化合物。
【請求項14】
式:
【化8】
が式:
【化9】
〔式中の各記号は請求項1記載と同意義を示す。〕である請求項2記載の化合物。
【請求項15】
基:
【化10】
が式:
【化11】
〔式中の各記号は請求項1記載と同意義を示す。〕である請求項2記載の化合物。
【請求項16】
aが2である請求項2記載の化合物。
【請求項17】
Wが結合手であり、
aが2であり、
−X1−Y1−が式:
【化12】
であり、および
X2が結合手である請求項1または2記載の化合物。
【請求項18】
R1が置換されていてもよいアリールであり、
Aが式:
【化13】
(式中、環A’はさらに置換基を有していてもよいピペラジン環を示し、環A”はさらに置換基を有していてもよいピペリジン環を示す)で表される基である請求項17記載の化合物。
【請求項19】
R1が1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアリールであり、
Y2が -C(O)- または -C(=NR7)-であり、
【化14】
が一重結合であり、および
Z3が結合手である請求項18記載の化合物。
【請求項20】
基:
【化15】
が式
【化16】
〔式中の各記号は請求項1記載と同意義を示す。〕である請求項19記載の化合物。
【請求項21】
基:
【化17】
が式:
【化18】
〔式中の各記号は請求項1記載と同意義を示す。〕である請求項19記載の化合物。
【請求項22】
4-(1-{(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル}ピペリジン-4-イル)モルホリン-3-オン、
1-(4-{(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-2-オン、
1-(1-{(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル}ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン、
1-(4-{(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル}ピペラジン-1-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン、
1-(1-{3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル}ピペラジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン、および
(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-1-(2-イミノ-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-1-オキソプロパン-2-オールからなる群から選ばれる化合物またはその塩。
【請求項23】
1'-{(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル}-1,4'-ビピペリジン-2-オンおよび2-(1-{(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル}ピペリジン-4-イル)イソインドリン-1-オンからなる群から選ばれる化合物またはその塩。
【請求項24】
請求項1、2または3記載の化合物を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項25】
抗血液凝固剤である請求項24記載の医薬組成物。
【請求項26】
活性化血液凝固第X因子阻害剤である請求項24記載の医薬組成物。
【請求項27】
心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防または治療剤である請求項24記載の医薬組成物。
【請求項28】
エコノミークラス症候群、手術中・術後の血栓塞栓症または深部静脈血栓症の二次発症の予防または治療剤である請求項24記載の医薬組成物。
【請求項29】
活性化血液凝固第X因子阻害剤を製造するための請求項1、2または3記載の化合物の使用。
【請求項30】
請求項1、2または3記載の化合物をヒトまたは動物に投与することからなる、心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防または治療方法。
【請求項31】
請求項1、2または3記載の化合物をヒトまたは動物に投与することからなる、エコノミークラス症候群、手術中・術後の血栓塞栓症または深部静脈血栓症の二次発症の予防または治療方法。
【請求項32】
式(II):
【化19】
〔式中、Lは脱離基を、他の記号は請求項1記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式(III):
【化20】
〔式中、Mは水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、他の記号は請求項1記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を反応させ、所望により、得られた化合物を加水分解、エステル化、アミド化、アルキル化、アシル化、還元、酸化および/または脱保護反応に付すことを特徴とする請求項1記載の化合物の製造法。
【公表番号】特表2008−500385(P2008−500385A)
【公表日】平成20年1月10日(2008.1.10)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−521014(P2007−521014)
【出願日】平成17年5月20日(2005.5.20)
【国際出願番号】PCT/JP2005/009711
【国際公開番号】WO2005/113504
【国際公開日】平成17年12月1日(2005.12.1)
【出願人】(000002934)武田薬品工業株式会社 (396)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成20年1月10日(2008.1.10)
【国際特許分類】
【出願日】平成17年5月20日(2005.5.20)
【国際出願番号】PCT/JP2005/009711
【国際公開番号】WO2005/113504
【国際公開日】平成17年12月1日(2005.12.1)
【出願人】(000002934)武田薬品工業株式会社 (396)
【Fターム(参考)】
[ Back to top ]