皮膚外用剤
【課題】
本発明は、安全性に優れた、新規なメラニン生成抑制作用を有する皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【解決手段】
本発明によれば、下記の化学式で示されるアモリシン及び／又はその塩、あるいはそれを含有する植物体の抽出物を皮膚外用剤に含有させることにより、メラニン生成抑制作用に基づく皮膚色素沈着症の予防、改善に対して優れた効果を発揮する、メラニン生成抑制用に適した新規な皮膚外用剤を提供することができる。
【化１】
本発明は、安全性に優れた、新規なメラニン生成抑制作用を有する皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【解決手段】
本発明によれば、下記の化学式で示されるアモリシン及び／又はその塩、あるいはそれを含有する植物体の抽出物を皮膚外用剤に含有させることにより、メラニン生成抑制作用に基づく皮膚色素沈着症の予防、改善に対して優れた効果を発揮する、メラニン生成抑制用に適した新規な皮膚外用剤を提供することができる。
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、美白用の化粧料（医薬部外品を含む）に好適な皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
紫外線は、多量に暴露すると皮膚に炎症を惹起したり、水泡を生じたりするなど、皮膚に対して様々な悪影響を与えることはよく知られている。また、累積的な暴露でも、メラニン生成の亢進を通して、シミ、ソバカスなどの原因ともなり美容的にも問題となっている。シミ、ソバカスや日焼け後の皮膚色素沈着は、皮膚内に存在する色素細胞（メラノサイト）の活性化によりメラニン生成が著しく亢進したものであり、中高年齢層の肌の悩みの一つになっている。これら皮膚色素トラブルを防止、改善する目的でアスコルビン酸類、過酸化水素水、グルタチオン、コロイド硫黄、ハイドロキノン、カテコール等の美白剤を配合した皮膚外用剤が知られている。しかしながら、アスコルビン酸類は、含水化粧料の如き水分を多く含む系においては酸化され易く不安定であり、変色の原因となる。また、過酸化水素水は、保存上の安定性ならびに安全性上の問題があり、グルタチオンやコロイド硫黄は、著しい異臭を放つため製品に使用することは制約されている。更には、ハイドロキノン、カテコール等は、皮膚刺激、アレルギー性等の安全性に問題があり、いまだ充分に満足できる美白剤が得られていないのが現状である。又、皮膚色素沈着現象に関しても種々の作用機序があることが明らかになってきており、それぞれに作用する化合物が有ることも明らかになりつつある。そういう意味に置いても、新規なメラニン生成を抑制する化合物を開発することが望まれていた。
【０００３】
アモリシン（Amorisin）は、マメ科イタチハギ属イタチハギ（Amorpha fruticosa Linn.）の植物体に含まれていることが報告されている（例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照）。しかし、このアモリシンがマメ科ハギ属キハギ（Lespedeza buergeri Miq.）の植物体に含有されていることは知られていない。一方、ある種のフラバノン化合物を０．１〜１０％配合し、美白作用と抗炎症作用を有する化粧料を得る技術は知られている（例えば、特許文献１を参照）。しかし、アモリシンが強力なメラニン生成抑制作用を有し、このアモリシンを０．０００１〜５質量％含有するメラニン生成抑制用の皮膚外用剤に関しては知られていなかった。
【０００４】
一方、マメ科ハギ属の植物抽出物に関しては、マメ科ハギ属ヤマハギ（Lespedeza bicolor Turcz.）の抽出物に抗男性ホルモン作用があることは知られている（例えば、特許文献２を参照）。更にマメ科ハギ属マルバハギ（Lespedeza cyrtobotrya Miq.）には、種々のイソフラボン類が含まれていることが知られており（例えば、非特許文献３，非特許文献４を参照）、また、イソフラベン類の一種であるハギニンＡ、ハギニンＢ、ハギニンＣ、ハギニンＤなどがメラニン生成抑制作用を有していることも知られている（例えば、特許文献３を参照）。さらに、マメ科ハギ属マルバハギ由来のイソフラベン類を含有する化粧料に関しても知られている（例えば、特許文献４を参照）。しかし、マメ科ハギ属キハギの植物体の抽出物やその極性溶媒による抽出物がメラニン生成抑制作用を有していること、更に、マメ科ハギ属キハギの植物体の抽出物を含有するメラニン生成抑制に適した皮膚外用剤は全く知られていない。
【０００５】
【特許文献１】特開平０６−１６５３１号公報
【特許文献２】特開平０６−１２８１７１号公報
【特許文献３】特開平１１−３２２５３０号公報
【特許文献４】国際公開パンフレット第０３／０９７００４号
【非特許文献１】Heterocycles, Vol.19, No.10, 1793-1796, (1982)
【非特許文献２】Studies in Organic Chemistry, Vol.11, 245-250, (1982)
【非特許文献３】Chem. Pharm. Bull.,Vol.28, No.4, 1172-1177, (1980)
【非特許文献４】Chem. Pharm. Bull.,Vol.29, No.8, 2205-2209, (1981)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、新規なメラニン生成抑制に適した皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、フラボン類の一種であるアモリシン及び／又はその塩が、色素細胞のメラニン生成に対して強力な抑制効果を有すること、更には、これを皮膚外用剤基剤中に配合せしめた時に、優れた皮膚色素沈着症の予防及び改善効果を発現することを見いだし、これに基づき本発明を完成した。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
【０００８】
（１） 下記の化学式で示されるアモリシン及び／又はその塩を含有する皮膚外用剤。
【０００９】
【化１】
アモリシン
【００１０】
（２） メラニン生成抑制用であることを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３） アモリシンを皮膚外用剤全体の０．０００１〜５質量％含有することを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４） アモリシン及び／又はその塩を含有するマメ科ハギ属の植物体の極性溶媒による抽出物を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
（５） 前記極性溶媒による抽出物が、エタノール、含水エタノール、多価アルコール、含水多価アルコールによる抽出物であることを特徴とする、（４）に記載の皮膚外用剤。
（６） 前記極性溶媒による抽出物が、アモリシンを０．００１〜０．１質量％含有するものであることを特徴とする、請求項４又は５に記載の皮膚外用剤。
（７） 化粧料であることを特徴とする、（１）〜（６）何れかに記載の皮膚外用剤。
（８） 医薬部外品であることを特徴とする、（１）〜（７）何れかに記載の皮膚外用剤。
（９） 更に、グリチルリチン酸及びその塩、並びにグリチルレチン酸アルキルから選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、（１）〜（８）何れかに記載の皮膚外用剤。
（１０） 前記グリチルリチン酸及びその塩、並びにグリチルレチン酸アルキルから選択される１種又は２種以上の含有量が、皮膚外用剤全体に対して０．０５〜０．５質量％であることを特徴とする、（９）に記載の皮膚外用剤。
（１１） メラニン生成抑制用及び抗炎症用であることを特徴とする、（９）又は（１０）に記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、新規な有効成分を含有する、メラニン生成抑制に適した皮膚外用剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（１）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるアモリシン及び／又はその塩
本発明の皮膚外用剤は、前記化学式で表されるアモリシン及び／又はその塩を有効成分として含有していることを特徴としている。アモリシンは、マメ科イタチハギ属イタチハギの根皮に含まれていることが知られていたが、本発明者らによってマメ科ハギ属キハギの植物体の地上部にも含まれていることが見出された。しかし、アモリシンが、メラニン生成抑制作用を有し、メラニン生成抑制用の皮膚外用剤に用いるのに有用であることは知られていなかった。
【００１３】
本発明の皮膚外用剤には、任意の方法で得たアモリシンを使用することが可能である。例えば、アモリシンは、マメ科ハギ属キハギ、マメ科イタチハギ属イタチハギ等のアモリシンを含有する植物体から抽出することが可能である。これらの植物体より抽出する場合には、マメ科ハギ属キハギの植物体から抽出した抽出物を用いるのが一番好ましい。これは、マメ科ハギ属キハギの植物体中の含有量が高いからである。
【００１４】
アモリシンを、アモリシンを含有する植物体から抽出して得る場合には、通常の抽出方法により抽出し、さらに疎水性樹脂カラムやシリカゲルカラムを用いて精製することができる。例えば、アモリシンを植物体から極性溶媒などを用いて抽出し、抽出物を更に水に対して非混和性の有機溶媒と水により液液抽出し、水に対して非混和性の有機溶媒層を必要に応じて濃縮し、疎水性樹脂カラムやシリカゲルカラムを用いた精製などを行うことにより、得ることが可能である。より具体的には、例えば、マメ科ハギ属キハギの地上部を細かく裁断したもの１質量部に、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等の極性溶媒１〜２０質量部を加え、室温なら数日間〜１週間沸点付近なら数時間浸漬し、濾過などにより不溶物を除去した後、減圧濃縮等により溶媒を留去し、これをジエチルエーテルや酢酸エチル等の水と混和しない有機溶媒（水に対して非混和性の有機溶媒）と水とで液液抽出を行い、水に対して非混和性の有機溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０→９８／２）等で分画し、更にＯＤＳカラム等の逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；７５％アセトニトリル）などで分画し、溶媒を留去することにより、アモリシンを得ることができ、このようにして精製したアモリシンを、メラニン生成抑制用の有効成分として使用することができる。
【００１５】
アモリシンの含有量の定量は、例えば、精製して得られた化合物標品を用いて、ＨＰＬＣ（例えば、ＯＤＳカラム、溶出溶媒：７５％アセトニトリル水溶液、検出：ＵＶ２８０ｎｍ）による絶対検量線法にて行うことができる。
【００１６】
また、マメ科ハギ属キハギ等の植物体の極性溶媒による抽出液を、アモリシン含有抽出液として、そのまま本発明の皮膚外用剤に使用することも可能であり、さらに必要により濃縮して、アモリシンを含有する植物体の抽出物として本発明の皮膚外用剤に使用することも可能である。マメ科ハギ属キハギの植物体中におけるアモリシンの含有量は、本発明者らの検討によれば、植物体１ｋｇ中に５０ｍｇ〜７０ｍｇである。したがって、エタノール、含水エタノール、１，３−ブタンジオール、含水１，３−ブタンジオール、プロピレングリコール、含水プロピレングリコール、グリセリン、含水グリセリンなどの、そのまま皮膚外用剤に添加して使用することが可能な極性溶媒を使用して抽出した場合には、これをそのままアモリリン含有抽出液として、皮膚外用剤に含有させて使用することができる。例えば、１ｋｇのキハギの植物体を１Ｌの極性溶媒で抽出した場合、抽出液中のアモリシンの含有量は、０．００５〜０．００７ｗｔ／ｖ％、１ｋｇのキハギの植物体を５Ｌの極性溶媒で抽出した場合、抽出液中のアモリシンの含有量は、０．００１〜０．００１４ｗｔ／ｖ％となる。
【００１７】
さらに、アモリシンを含有する植物体の抽出液の濃縮物を、水などに再分散してダイアイオンＨＰ−２０（三菱化学製）などの疎水性樹脂カラムに通し、溶出溶媒の極性を下げながら溶出するなどの精製を行うことにより、アモリシンの含有量を上げることができ、このような精製を行うことにより、よりメラニン生成抑制効果の高い抽出物を得ることができ、これを本発明の外用剤中に含有させることも可能であり、好ましい。
【００１８】
本発明の皮膚外用剤には、アモリシンをそのまま使用することもできるし、アルカリとともに処理するなどして、塩の形態として使用することもできる。アモリシンの塩としては、生理的に許容される塩であれば特に限定されない。生理的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリエチルアミンやトリエタノールアミンなどの有機アンモニウム塩；リジンやアルギニンなどの塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。
【００１９】
本発明の皮膚外用剤には、上記のようにして得られるアモリシン及び／又はその塩のうちの１種又は２種以上を組合せて用いることができ、又アモリシンを含有する植物体の抽出物としてこれを用いることもできる。
【００２０】
（２）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、メラニン生成抑制作用を有しており、メラニン生成抑制用又は美白用の皮膚外用剤に適用するのが好ましい。具体的には、本発明の皮膚外用剤は、紫外線によるシミ、ソバカス、色黒、老人性色素斑などの色素沈着症を予防及び改善するための皮膚外用剤として好適である。
【００２１】
本発明の皮膚外用剤は、アモリシン及び／又はその塩を含有するものである。本発明の皮膚外用剤において、アモリシン及び／又はその塩は、アモリシンを含有する植物の極性溶媒抽出物、同極性溶媒抽出物の溶媒除去物、さらにカラムなどによる粗精製物、同粗精製物からのシリカゲルカラムなどによるアモリシンを含有する精製物として含有されてもよい。このようなアモリシンの精製品を本発明の皮膚外用剤中に含有させることは、処方の自由度が大きくなるという点でより好ましい。
【００２２】
本発明の皮膚外用剤は、皮膚外用剤全体に対してアモリシン及び／又はその塩を、０．０００１〜５質量％含有していることが好ましく、０．０００２〜１質量％含有していることがより好ましく、０．０００４〜０．１質量％含有していることが更に好ましく、０．００１〜０．０５質量％が特に好ましい。日焼け（紫外線）等によるシミ、ソバカス、色黒等の発生を予防することを目的とした化粧料の如き皮膚外用剤に用いる場合は０．０００１質量％以上が、また色素沈着症の改善を目的とした薬剤として皮膚外用剤に用いる場合は、０．００１質量％以上が有効量として好ましく用いられる。含有量が０．０００１質量％より少なくなると、メラニン生成抑制作用がかなり低下し、一方、５重量％を越える量を用いても効果が頭打ちになるので、上記範囲で含有することが望ましい。
【００２３】
本発明の皮膚外用剤においては、前記の必須成分以外に、通常化粧料や皮膚外用医薬で使用される任意成分を含有することができる。この様な任意成分としては、例えば、オイル（マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等）、ワックス類、炭化水素類（流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等）、高級脂肪酸類（オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等）、高級アルコール等（セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等）、合成エステル油類（ステアリン酸セチル、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等）、鎖状ポリシロキサン（ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン、ジメチコン等）、環状ポリシロキサン（オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等）、変性ポリシロキサン（アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等）等のシリコーン油等の油剤類；ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン；ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等のイミダゾリン系両性界面活性剤；アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活性剤；アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥステアリン酸、ＰＯＥジステアリン酸等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸，ローカストビーンガム，サクシノグルカン，カロニン酸，キチン，キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等の増粘剤；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；メチルパラベン等の防腐剤；リン酸水素ナトリウム等の緩衝剤・ｐＨ調節剤；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、２−（２'−ヒドロキシ−５'−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４'−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ類（ビタミンＢ6塩酸塩，ビタミンＢ６トリパルミテート，ビタミンＢ６ジオクタノエート，ビタミンＢ２又はその誘導体，ビタミンＢ１２，ビタミンＢ１５又はその誘導体等）、ビタミンＥ類（α−トコフェロール，β−トコフェロール，γ−トコフェロール，ビタミンＥアセテート等）、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類などが好ましく例示できる。
【００２４】
本発明の皮膚外用剤においては、このような任意成分の１種又は２種以上を含有させることができる。
【００２５】
上記のような成分の他、本発明の皮膚外用剤においては、抗炎症作用を有するグリチルリチン酸及び／又はそれらの塩、グリチルレチン酸アルキルから選択される１種乃至は２種以上を含有することでき、このような成分を含有することが好ましい。本発明は、紫外線によって引き起こされる色素沈着症などに対して効果的であるが、このような用途に対して皮膚外用剤を使用する際、紫外線による炎症を惹起している可能性が高い。炎症反応及びそれに付随する種々の皮膚反応は、メラニン生成反応を亢進させる。したがって、このような抗炎症作用を有する成分を含有させることにより、炎症反応が抑制され、結果として、本発明の皮膚外用剤のメラニン生成抑制効果が向上する。また、このような抗炎症作用を有する成分を含有させることにより、炎症が鎮静化する又は更なる炎症を抑えるとともに、経皮的水分蒸散量の増加が抑制される。即ち炎症後の肌荒れの出現が抑制される。
【００２６】
このような成分は、医薬部外品の有効成分として知られている成分であり、グリチルリチン酸及び／又はその塩としては、例えば、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム等が挙げられ、これらの内、グリチルリチン酸ジカリウムが好ましく、グリチルレチン酸アルキルとしては、例えば、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸ラウリル等が挙げられ、これらの内、グリチルレチン酸ステアリルが好ましい。このような成分の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０５〜０．５質量％であり、より好ましい含有量は０．０５〜０．２質量％であり、更に好ましい含有量は０．０５〜０．１質量％である。
【００２７】
これらのものをアモリシンとともに含有させることにより、日焼け直後などの皮膚に炎症がある場合に本発明の皮膚外用剤を投与した場合に於いて、より速やかに炎症を抑え、皮膚バリア機能の回復効果を示し、肌状態悪化の予防効果が増大し、その結果として、本発明の皮膚外用剤のメラニン生成抑制効果も向上する。即ち、このような形態の皮膚外用剤は、皮膚に炎症がある場合にも、紫外線によって引き起こされる色素沈着症予防・改善用の皮膚外用剤として好ましい。
【００２８】
また、このような皮膚外用剤として、イソプレングリコール、１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオールなどの抗菌性多価アルコールを、皮膚外用剤全量に対して０．５〜２０質量％含有させる形態も好ましい。この様な形態を取ることにより、パラベンなど炎症時に刺激感を誘起する可能性のある成分の配合量を低下又は無配合とすることが出来るためである。これらの抗菌性多価アルコールを含有し、パラベンを実質的に含有しない形態は特に好ましい。
【００２９】
上記のような必須成分及び任意成分を常法に従って処理することにより、本発明の皮膚外用剤は製造することが出来る。
【００３０】
尚、本発明のアモリシンを含有する皮膚外用剤の種類としては、一般的に広く使用される、化粧料や医薬部外品に適用するのが好ましい。本発明の皮膚外用剤は、アスコルビン酸リン酸エステル類、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸などの美白剤、前記グリチルリチン酸及び／又はそれらの塩、グリチルレチン酸アルキルなどの抗炎症剤から選択される１種又は２種以上の医薬部外品の有効成分を含有させて、医薬部外品とすることも可能であり、このような形態が好ましい。勿論、アモリシン及び／又はその塩を医薬部外品の有効成分とすることもできる。この様な医薬部外品の形態をとる場合には、医薬部外品である旨、医薬部外品としての効能などを表示しておくことが、使用態様を明確にできる点で好ましい。例えば、効能に関しては、メラニン生成抑制作用、及び、更に抗炎症作用の表示をすることができる。例えば、使用態様に関しては、適量を取り、シミや色素沈着の気になる部位又は色素沈着を予防したい部位、或いは、更に軽い炎症のある部位にカット綿などに含ませ、軽く擦過、押し当て動作により塗布して使用される旨や、前記操作により、ひりひり感や火照り感を感じた場合には直ちに使用を止める旨の表示をすることができる。
【００３１】
本発明の皮膚外用剤は、皮膚に適用させることができる剤型であれば、いずれの剤型でも可能であるが、有効成分が皮膚に浸透して効果を発揮することから、皮膚への馴染みの良い、乳液、クリーム、エッセンス、ローション、パックなどの剤型がより好ましい。
【００３２】
以下、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がこのような実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】
【００３３】
マメ科ハギ属キハギの木幹部１ｋｇを粉砕して、チップとし、これを１０Ｌのメタノール中に浸漬し、３時間加熱還流した後、チップを除くことにより、メタノール抽出液を得た。このメタノール抽出液を濃縮し、ジエチルエーテル、水を加え液液抽出を行なった後、ジエチルエーテル層を取り、これを濃縮物し、粗精製物を得た（６．３６ｇ）。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２で溶出）にて分画した。濃縮後、逆相カラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ；７５％アセトニトリルにて溶出）にて、分画して、アモリシンを６２．４ｍｇ得た。
【００３４】
アモリシンの１Ｈ−ＮＭＲ（in Acetone-d6）
1.71(6H,s),1.73(3H,s),1.76(6H,s),1.89(3H,s),2.75(1H,dd),2.98(1H,dd),3.30-3.40(6H,m),5.17-5.48(4H,m),6.71(1H,s),6.85(1H,s)
【００３５】
下記の試験により、アモリシンの色素細胞に対するメラニン生成抑制に関する有効性を評価した。
【００３６】
＜試験例１＞ アモリシンのメラニン生成抑制作用試験
メラニン合成過程に特異的に細胞に取り込まれるチオウラシル（試験では１４Ｃラベルしたチオウラシルを使用）を用いて、アモリシンのメラニン生成抑制作用を評価した。２４ウェルのプレートを使用し、その内の１２ウェルにメラノサイト培養用完全培地（倉敷紡績株式会社製）を２ｍｌずつ入れ、さらに、それぞれ１．５×１０４個／ｃｍ２の濃度でヒト正常メラノサイト（倉敷紡績株式会社製）を播種し、５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で２４時間培養を行った。
【００３７】
その後、全ての培地を以下の条件で培地交換した。即ち３ウェルは新しいメラノサイト培養用完全培地（コントロール）、９ウェルには２．５、５．０，７．５μＭ濃度でアモリシンを含有させたメラノサイト培養用完全培地（各濃度；ｎ＝３）に交換した。更に、使用した１２ウェルに１４Ｃ−チオウラシル（１４Ｃラベルしたチオウラシル）を０．２５μＣｉ（マイクロキュリー）添加した。そして上記培養条件と同様の条件で更に３日間培養した。
【００３８】
培養終了後、各ウェルから培養液を除去し、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄後、トリプシン及びＥＤＴＡ含有培地を使用して、ウェル底面より細胞を剥離して、細胞懸濁液とし、遠心分離にて細胞を回収した。細胞数は血球計算板を用いてカウントした。その後、各ウェルの回収した細胞における１４Ｃ−チオウラシル量を液体シンチレーションカウンターにて測定した。コントロールの放射線量に対するアモリシンを添加した細胞における放射線量の百分率をそれぞれ求め、メラニン量（％）とした。なお、各細胞内に取り込まれた放射活性が少ない方が、メラニン生成が抑制されている。結果を表１に示す。
【００３９】
【表１】
【００４０】
表１の結果より、アモリシンは２．５μＭでメラニン生成抑制作用を示しており、これは分子量から計算すると０．０００１２３ｗｔ／ｖ％に相当し、約０．０００１質量％でもメラニン生成抑制作用を示していることが判る。
【実施例２】
【００４１】
マメ科ハギ属キハギの木幹部１ｋｇを粉砕して、チップとし、これを１，３−ブタンジオールの５０％水溶液２Ｌ中に１週間浸漬した後、チップを除き、５０％−１，３−ブタンジオール水−抽出液を得た。実施例１で精製した化合物を標品として、この抽出液をＨＰＬＣにて、分析（ＯＤＳカラム；ＵＶ２８０ｎｍ、７５％アセトニトリル溶出）したところ、０．００３２％のアモリシンを含有していた。
【００４２】
＜試験例２＞
試験例１と同様のメラニン生成抑制試験を、実施例２で得られた抽出液を用いて行った。具体的には、メラノサイトのプレ培養後の培地交換に於いて、実施例２で作成した抽出液を４ｗｔ／ｖ％、８ｗｔ／ｖ％、１２ｗｔ／ｖ％含有する培地に交換して培養した。その結果を表２に示す。
【００４３】
【表２】
【００４４】
表２の結果より、キハギの植物体１ｋｇを５０％−１，３ブタンジオール水溶液２Ｌで抽出した抽出液を、４ｗｔ／ｖ％で含有させたものは、メラニン生成の抑制作用を示した。この時のアモリシンの含有量は０．０００１２ｗｔ／ｖ％である。
【００４５】
表１，表２の結果より、本発明の皮膚外用剤のメラニン生成抑制用の有効成分として用いられるアモリシンは、メラニン生成に対して優れた抑制作用を示した。なお、この時、色素細胞に対する毒性は認められなかった。
【実施例３】
【００４６】
下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液を作製した。即ち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、更に（Ｃ）を加えて中和し、その後３５℃にまで撹拌、冷却し、実施例３の乳液を得た。尚、実施例３の処方において、アモリシンを水に置換したものを作製し比較例１の乳液とした。
【００４７】
（Ａ）
ベヘニルアルコール ０．５ 質量％
イソオクタン酸セチル ２．０ 質量％
スクワラン ８．０ 質量％
ジメチコン ２．０ 質量％
セスキステアリン酸ソルビタン １．５ 質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸 １．０ 質量％
ステアリン酸セチル ０．５ 質量％
ベヘン酸 ０．５ 質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール ５．０ 質量％
グリセリン ５．０ 質量％
１，２−オクタンジオール １．０ 質量％
純水 ５０．０ 質量％
アモリシン ０．１ 質量％
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１ 質量％
（Ｃ）
純水 ２２．２ 質量％
水酸化カリウム ０．６ 質量％
【実施例４】
【００４８】
下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液を作製した。即ち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、更に（Ｃ）を加えて中和し、その後３５℃にまで撹拌、冷却し、実施例４の乳液を得た。
【００４９】
（Ａ）
ベヘニルアルコール ０．５ 質量％
イソオクタン酸セチル ２．０ 質量％
スクワラン ８．０ 質量％
ジメチコン ２．０ 質量％
セスキステアリン酸ソルビタン １．５ 質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸 １．０ 質量％
ステアリン酸セチル ０．５ 質量％
ベヘン酸 ０．５ 質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール ５．０ 質量％
グリセリン ５．０ 質量％
１，２−オクタンジオール １．０ 質量％
純水 ５０．０ 質量％
実施例２の抽出物 １０．０ 質量％
（アモリシンとして、乳液中に０．０００１２質量％含有）
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１ 質量％
（Ｃ）
純水 １４．３ 質量％
水酸化カリウム ０．６ 質量％
【００５０】
＜試験例２＞ 本発明の皮膚外用剤の有効性試験
色黒、シミ、ソバカス等の色素沈着に悩む女性ボランティア６０名を対照に、統計的に同等なＡ，Ｂ，Ｃ群の３群に分け、Ａ群には本発明の実施例３の乳液を、Ｂ群には本発明の実施例４の乳液を、Ｃ群には比較例１の乳液を、顔面にそれぞれ３ヶ月間使用してもらった。３ヶ月後の色素沈着に対する改善効果を肉眼観察により評価し、群間比較を行った。結果を表３に示す。なお、有効率はやや有効以上の効果が認められた場合を有効とした。
【００５１】
【表３】
【００５２】
表３の結果より、本発明の乳液（実施例３、実施例４の乳液）が顕著な色素沈着抑制作用を有していることが認められた。
【実施例５】
【００５３】
実施例３と同様に、下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液を作製した。即ち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、更に（Ｃ）を加えて中和し、その後３５℃にまで撹拌、冷却し、実施例５の乳液を得た。
【００５４】
（Ａ）
ベヘニルアルコール ０．５ 質量％
イソオクタン酸セチル ２．０ 質量％
スクワラン ８．０ 質量％
ジメチコン ２．０ 質量％
セスキステアリン酸ソルビタン １．５ 質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸 １．０ 質量％
ステアリン酸セチル ０．５ 質量％
ベヘン酸 ０．５ 質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール ５．０ 質量％
グリセリン ５．０ 質量％
１，２−ペンタンジオール ５．０ 質量％
純水 ５０．０ 質量％
アモリシン ２．０ 質量％
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１ 質量％
（Ｃ）
純水 １６．３ 質量％
水酸化カリウム ０．６ 質量％
【実施例６】
【００５５】
以下に示す処方に従って、各成分を混合し、実施例６のローションを得た。
ポリエチレングリコール（１５００） ２．５ 質量％
１，３−ブタンジオール ８．０ 質量％
グリセリン １０．０ 質量％
メチルパラベン ０．２ 質量％
リン酸水素ナトリウム ０．１ 質量％
アモリシン ０．００１質量％
１，２−ヘキサンジオール ０．３ 質量％
純水 ７８．８９９質量％
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、美白用の化粧料（医薬部外品を含む）に好適な皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
紫外線は、多量に暴露すると皮膚に炎症を惹起したり、水泡を生じたりするなど、皮膚に対して様々な悪影響を与えることはよく知られている。また、累積的な暴露でも、メラニン生成の亢進を通して、シミ、ソバカスなどの原因ともなり美容的にも問題となっている。シミ、ソバカスや日焼け後の皮膚色素沈着は、皮膚内に存在する色素細胞（メラノサイト）の活性化によりメラニン生成が著しく亢進したものであり、中高年齢層の肌の悩みの一つになっている。これら皮膚色素トラブルを防止、改善する目的でアスコルビン酸類、過酸化水素水、グルタチオン、コロイド硫黄、ハイドロキノン、カテコール等の美白剤を配合した皮膚外用剤が知られている。しかしながら、アスコルビン酸類は、含水化粧料の如き水分を多く含む系においては酸化され易く不安定であり、変色の原因となる。また、過酸化水素水は、保存上の安定性ならびに安全性上の問題があり、グルタチオンやコロイド硫黄は、著しい異臭を放つため製品に使用することは制約されている。更には、ハイドロキノン、カテコール等は、皮膚刺激、アレルギー性等の安全性に問題があり、いまだ充分に満足できる美白剤が得られていないのが現状である。又、皮膚色素沈着現象に関しても種々の作用機序があることが明らかになってきており、それぞれに作用する化合物が有ることも明らかになりつつある。そういう意味に置いても、新規なメラニン生成を抑制する化合物を開発することが望まれていた。
【０００３】
アモリシン（Amorisin）は、マメ科イタチハギ属イタチハギ（Amorpha fruticosa Linn.）の植物体に含まれていることが報告されている（例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照）。しかし、このアモリシンがマメ科ハギ属キハギ（Lespedeza buergeri Miq.）の植物体に含有されていることは知られていない。一方、ある種のフラバノン化合物を０．１〜１０％配合し、美白作用と抗炎症作用を有する化粧料を得る技術は知られている（例えば、特許文献１を参照）。しかし、アモリシンが強力なメラニン生成抑制作用を有し、このアモリシンを０．０００１〜５質量％含有するメラニン生成抑制用の皮膚外用剤に関しては知られていなかった。
【０００４】
一方、マメ科ハギ属の植物抽出物に関しては、マメ科ハギ属ヤマハギ（Lespedeza bicolor Turcz.）の抽出物に抗男性ホルモン作用があることは知られている（例えば、特許文献２を参照）。更にマメ科ハギ属マルバハギ（Lespedeza cyrtobotrya Miq.）には、種々のイソフラボン類が含まれていることが知られており（例えば、非特許文献３，非特許文献４を参照）、また、イソフラベン類の一種であるハギニンＡ、ハギニンＢ、ハギニンＣ、ハギニンＤなどがメラニン生成抑制作用を有していることも知られている（例えば、特許文献３を参照）。さらに、マメ科ハギ属マルバハギ由来のイソフラベン類を含有する化粧料に関しても知られている（例えば、特許文献４を参照）。しかし、マメ科ハギ属キハギの植物体の抽出物やその極性溶媒による抽出物がメラニン生成抑制作用を有していること、更に、マメ科ハギ属キハギの植物体の抽出物を含有するメラニン生成抑制に適した皮膚外用剤は全く知られていない。
【０００５】
【特許文献１】特開平０６−１６５３１号公報
【特許文献２】特開平０６−１２８１７１号公報
【特許文献３】特開平１１−３２２５３０号公報
【特許文献４】国際公開パンフレット第０３／０９７００４号
【非特許文献１】Heterocycles, Vol.19, No.10, 1793-1796, (1982)
【非特許文献２】Studies in Organic Chemistry, Vol.11, 245-250, (1982)
【非特許文献３】Chem. Pharm. Bull.,Vol.28, No.4, 1172-1177, (1980)
【非特許文献４】Chem. Pharm. Bull.,Vol.29, No.8, 2205-2209, (1981)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、新規なメラニン生成抑制に適した皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、フラボン類の一種であるアモリシン及び／又はその塩が、色素細胞のメラニン生成に対して強力な抑制効果を有すること、更には、これを皮膚外用剤基剤中に配合せしめた時に、優れた皮膚色素沈着症の予防及び改善効果を発現することを見いだし、これに基づき本発明を完成した。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
【０００８】
（１） 下記の化学式で示されるアモリシン及び／又はその塩を含有する皮膚外用剤。
【０００９】
【化１】
アモリシン
【００１０】
（２） メラニン生成抑制用であることを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３） アモリシンを皮膚外用剤全体の０．０００１〜５質量％含有することを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４） アモリシン及び／又はその塩を含有するマメ科ハギ属の植物体の極性溶媒による抽出物を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
（５） 前記極性溶媒による抽出物が、エタノール、含水エタノール、多価アルコール、含水多価アルコールによる抽出物であることを特徴とする、（４）に記載の皮膚外用剤。
（６） 前記極性溶媒による抽出物が、アモリシンを０．００１〜０．１質量％含有するものであることを特徴とする、請求項４又は５に記載の皮膚外用剤。
（７） 化粧料であることを特徴とする、（１）〜（６）何れかに記載の皮膚外用剤。
（８） 医薬部外品であることを特徴とする、（１）〜（７）何れかに記載の皮膚外用剤。
（９） 更に、グリチルリチン酸及びその塩、並びにグリチルレチン酸アルキルから選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、（１）〜（８）何れかに記載の皮膚外用剤。
（１０） 前記グリチルリチン酸及びその塩、並びにグリチルレチン酸アルキルから選択される１種又は２種以上の含有量が、皮膚外用剤全体に対して０．０５〜０．５質量％であることを特徴とする、（９）に記載の皮膚外用剤。
（１１） メラニン生成抑制用及び抗炎症用であることを特徴とする、（９）又は（１０）に記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、新規な有効成分を含有する、メラニン生成抑制に適した皮膚外用剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（１）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるアモリシン及び／又はその塩
本発明の皮膚外用剤は、前記化学式で表されるアモリシン及び／又はその塩を有効成分として含有していることを特徴としている。アモリシンは、マメ科イタチハギ属イタチハギの根皮に含まれていることが知られていたが、本発明者らによってマメ科ハギ属キハギの植物体の地上部にも含まれていることが見出された。しかし、アモリシンが、メラニン生成抑制作用を有し、メラニン生成抑制用の皮膚外用剤に用いるのに有用であることは知られていなかった。
【００１３】
本発明の皮膚外用剤には、任意の方法で得たアモリシンを使用することが可能である。例えば、アモリシンは、マメ科ハギ属キハギ、マメ科イタチハギ属イタチハギ等のアモリシンを含有する植物体から抽出することが可能である。これらの植物体より抽出する場合には、マメ科ハギ属キハギの植物体から抽出した抽出物を用いるのが一番好ましい。これは、マメ科ハギ属キハギの植物体中の含有量が高いからである。
【００１４】
アモリシンを、アモリシンを含有する植物体から抽出して得る場合には、通常の抽出方法により抽出し、さらに疎水性樹脂カラムやシリカゲルカラムを用いて精製することができる。例えば、アモリシンを植物体から極性溶媒などを用いて抽出し、抽出物を更に水に対して非混和性の有機溶媒と水により液液抽出し、水に対して非混和性の有機溶媒層を必要に応じて濃縮し、疎水性樹脂カラムやシリカゲルカラムを用いた精製などを行うことにより、得ることが可能である。より具体的には、例えば、マメ科ハギ属キハギの地上部を細かく裁断したもの１質量部に、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等の極性溶媒１〜２０質量部を加え、室温なら数日間〜１週間沸点付近なら数時間浸漬し、濾過などにより不溶物を除去した後、減圧濃縮等により溶媒を留去し、これをジエチルエーテルや酢酸エチル等の水と混和しない有機溶媒（水に対して非混和性の有機溶媒）と水とで液液抽出を行い、水に対して非混和性の有機溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０→９８／２）等で分画し、更にＯＤＳカラム等の逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；７５％アセトニトリル）などで分画し、溶媒を留去することにより、アモリシンを得ることができ、このようにして精製したアモリシンを、メラニン生成抑制用の有効成分として使用することができる。
【００１５】
アモリシンの含有量の定量は、例えば、精製して得られた化合物標品を用いて、ＨＰＬＣ（例えば、ＯＤＳカラム、溶出溶媒：７５％アセトニトリル水溶液、検出：ＵＶ２８０ｎｍ）による絶対検量線法にて行うことができる。
【００１６】
また、マメ科ハギ属キハギ等の植物体の極性溶媒による抽出液を、アモリシン含有抽出液として、そのまま本発明の皮膚外用剤に使用することも可能であり、さらに必要により濃縮して、アモリシンを含有する植物体の抽出物として本発明の皮膚外用剤に使用することも可能である。マメ科ハギ属キハギの植物体中におけるアモリシンの含有量は、本発明者らの検討によれば、植物体１ｋｇ中に５０ｍｇ〜７０ｍｇである。したがって、エタノール、含水エタノール、１，３−ブタンジオール、含水１，３−ブタンジオール、プロピレングリコール、含水プロピレングリコール、グリセリン、含水グリセリンなどの、そのまま皮膚外用剤に添加して使用することが可能な極性溶媒を使用して抽出した場合には、これをそのままアモリリン含有抽出液として、皮膚外用剤に含有させて使用することができる。例えば、１ｋｇのキハギの植物体を１Ｌの極性溶媒で抽出した場合、抽出液中のアモリシンの含有量は、０．００５〜０．００７ｗｔ／ｖ％、１ｋｇのキハギの植物体を５Ｌの極性溶媒で抽出した場合、抽出液中のアモリシンの含有量は、０．００１〜０．００１４ｗｔ／ｖ％となる。
【００１７】
さらに、アモリシンを含有する植物体の抽出液の濃縮物を、水などに再分散してダイアイオンＨＰ−２０（三菱化学製）などの疎水性樹脂カラムに通し、溶出溶媒の極性を下げながら溶出するなどの精製を行うことにより、アモリシンの含有量を上げることができ、このような精製を行うことにより、よりメラニン生成抑制効果の高い抽出物を得ることができ、これを本発明の外用剤中に含有させることも可能であり、好ましい。
【００１８】
本発明の皮膚外用剤には、アモリシンをそのまま使用することもできるし、アルカリとともに処理するなどして、塩の形態として使用することもできる。アモリシンの塩としては、生理的に許容される塩であれば特に限定されない。生理的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリエチルアミンやトリエタノールアミンなどの有機アンモニウム塩；リジンやアルギニンなどの塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。
【００１９】
本発明の皮膚外用剤には、上記のようにして得られるアモリシン及び／又はその塩のうちの１種又は２種以上を組合せて用いることができ、又アモリシンを含有する植物体の抽出物としてこれを用いることもできる。
【００２０】
（２）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、メラニン生成抑制作用を有しており、メラニン生成抑制用又は美白用の皮膚外用剤に適用するのが好ましい。具体的には、本発明の皮膚外用剤は、紫外線によるシミ、ソバカス、色黒、老人性色素斑などの色素沈着症を予防及び改善するための皮膚外用剤として好適である。
【００２１】
本発明の皮膚外用剤は、アモリシン及び／又はその塩を含有するものである。本発明の皮膚外用剤において、アモリシン及び／又はその塩は、アモリシンを含有する植物の極性溶媒抽出物、同極性溶媒抽出物の溶媒除去物、さらにカラムなどによる粗精製物、同粗精製物からのシリカゲルカラムなどによるアモリシンを含有する精製物として含有されてもよい。このようなアモリシンの精製品を本発明の皮膚外用剤中に含有させることは、処方の自由度が大きくなるという点でより好ましい。
【００２２】
本発明の皮膚外用剤は、皮膚外用剤全体に対してアモリシン及び／又はその塩を、０．０００１〜５質量％含有していることが好ましく、０．０００２〜１質量％含有していることがより好ましく、０．０００４〜０．１質量％含有していることが更に好ましく、０．００１〜０．０５質量％が特に好ましい。日焼け（紫外線）等によるシミ、ソバカス、色黒等の発生を予防することを目的とした化粧料の如き皮膚外用剤に用いる場合は０．０００１質量％以上が、また色素沈着症の改善を目的とした薬剤として皮膚外用剤に用いる場合は、０．００１質量％以上が有効量として好ましく用いられる。含有量が０．０００１質量％より少なくなると、メラニン生成抑制作用がかなり低下し、一方、５重量％を越える量を用いても効果が頭打ちになるので、上記範囲で含有することが望ましい。
【００２３】
本発明の皮膚外用剤においては、前記の必須成分以外に、通常化粧料や皮膚外用医薬で使用される任意成分を含有することができる。この様な任意成分としては、例えば、オイル（マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等）、ワックス類、炭化水素類（流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等）、高級脂肪酸類（オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等）、高級アルコール等（セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等）、合成エステル油類（ステアリン酸セチル、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等）、鎖状ポリシロキサン（ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン、ジメチコン等）、環状ポリシロキサン（オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等）、変性ポリシロキサン（アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等）等のシリコーン油等の油剤類；ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン；ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等のイミダゾリン系両性界面活性剤；アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活性剤；アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥステアリン酸、ＰＯＥジステアリン酸等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸，ローカストビーンガム，サクシノグルカン，カロニン酸，キチン，キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等の増粘剤；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；メチルパラベン等の防腐剤；リン酸水素ナトリウム等の緩衝剤・ｐＨ調節剤；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、２−（２'−ヒドロキシ−５'−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４'−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ類（ビタミンＢ6塩酸塩，ビタミンＢ６トリパルミテート，ビタミンＢ６ジオクタノエート，ビタミンＢ２又はその誘導体，ビタミンＢ１２，ビタミンＢ１５又はその誘導体等）、ビタミンＥ類（α−トコフェロール，β−トコフェロール，γ−トコフェロール，ビタミンＥアセテート等）、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類などが好ましく例示できる。
【００２４】
本発明の皮膚外用剤においては、このような任意成分の１種又は２種以上を含有させることができる。
【００２５】
上記のような成分の他、本発明の皮膚外用剤においては、抗炎症作用を有するグリチルリチン酸及び／又はそれらの塩、グリチルレチン酸アルキルから選択される１種乃至は２種以上を含有することでき、このような成分を含有することが好ましい。本発明は、紫外線によって引き起こされる色素沈着症などに対して効果的であるが、このような用途に対して皮膚外用剤を使用する際、紫外線による炎症を惹起している可能性が高い。炎症反応及びそれに付随する種々の皮膚反応は、メラニン生成反応を亢進させる。したがって、このような抗炎症作用を有する成分を含有させることにより、炎症反応が抑制され、結果として、本発明の皮膚外用剤のメラニン生成抑制効果が向上する。また、このような抗炎症作用を有する成分を含有させることにより、炎症が鎮静化する又は更なる炎症を抑えるとともに、経皮的水分蒸散量の増加が抑制される。即ち炎症後の肌荒れの出現が抑制される。
【００２６】
このような成分は、医薬部外品の有効成分として知られている成分であり、グリチルリチン酸及び／又はその塩としては、例えば、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム等が挙げられ、これらの内、グリチルリチン酸ジカリウムが好ましく、グリチルレチン酸アルキルとしては、例えば、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸ラウリル等が挙げられ、これらの内、グリチルレチン酸ステアリルが好ましい。このような成分の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０５〜０．５質量％であり、より好ましい含有量は０．０５〜０．２質量％であり、更に好ましい含有量は０．０５〜０．１質量％である。
【００２７】
これらのものをアモリシンとともに含有させることにより、日焼け直後などの皮膚に炎症がある場合に本発明の皮膚外用剤を投与した場合に於いて、より速やかに炎症を抑え、皮膚バリア機能の回復効果を示し、肌状態悪化の予防効果が増大し、その結果として、本発明の皮膚外用剤のメラニン生成抑制効果も向上する。即ち、このような形態の皮膚外用剤は、皮膚に炎症がある場合にも、紫外線によって引き起こされる色素沈着症予防・改善用の皮膚外用剤として好ましい。
【００２８】
また、このような皮膚外用剤として、イソプレングリコール、１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオールなどの抗菌性多価アルコールを、皮膚外用剤全量に対して０．５〜２０質量％含有させる形態も好ましい。この様な形態を取ることにより、パラベンなど炎症時に刺激感を誘起する可能性のある成分の配合量を低下又は無配合とすることが出来るためである。これらの抗菌性多価アルコールを含有し、パラベンを実質的に含有しない形態は特に好ましい。
【００２９】
上記のような必須成分及び任意成分を常法に従って処理することにより、本発明の皮膚外用剤は製造することが出来る。
【００３０】
尚、本発明のアモリシンを含有する皮膚外用剤の種類としては、一般的に広く使用される、化粧料や医薬部外品に適用するのが好ましい。本発明の皮膚外用剤は、アスコルビン酸リン酸エステル類、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸などの美白剤、前記グリチルリチン酸及び／又はそれらの塩、グリチルレチン酸アルキルなどの抗炎症剤から選択される１種又は２種以上の医薬部外品の有効成分を含有させて、医薬部外品とすることも可能であり、このような形態が好ましい。勿論、アモリシン及び／又はその塩を医薬部外品の有効成分とすることもできる。この様な医薬部外品の形態をとる場合には、医薬部外品である旨、医薬部外品としての効能などを表示しておくことが、使用態様を明確にできる点で好ましい。例えば、効能に関しては、メラニン生成抑制作用、及び、更に抗炎症作用の表示をすることができる。例えば、使用態様に関しては、適量を取り、シミや色素沈着の気になる部位又は色素沈着を予防したい部位、或いは、更に軽い炎症のある部位にカット綿などに含ませ、軽く擦過、押し当て動作により塗布して使用される旨や、前記操作により、ひりひり感や火照り感を感じた場合には直ちに使用を止める旨の表示をすることができる。
【００３１】
本発明の皮膚外用剤は、皮膚に適用させることができる剤型であれば、いずれの剤型でも可能であるが、有効成分が皮膚に浸透して効果を発揮することから、皮膚への馴染みの良い、乳液、クリーム、エッセンス、ローション、パックなどの剤型がより好ましい。
【００３２】
以下、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がこのような実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】
【００３３】
マメ科ハギ属キハギの木幹部１ｋｇを粉砕して、チップとし、これを１０Ｌのメタノール中に浸漬し、３時間加熱還流した後、チップを除くことにより、メタノール抽出液を得た。このメタノール抽出液を濃縮し、ジエチルエーテル、水を加え液液抽出を行なった後、ジエチルエーテル層を取り、これを濃縮物し、粗精製物を得た（６．３６ｇ）。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２で溶出）にて分画した。濃縮後、逆相カラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ；７５％アセトニトリルにて溶出）にて、分画して、アモリシンを６２．４ｍｇ得た。
【００３４】
アモリシンの１Ｈ−ＮＭＲ（in Acetone-d6）
1.71(6H,s),1.73(3H,s),1.76(6H,s),1.89(3H,s),2.75(1H,dd),2.98(1H,dd),3.30-3.40(6H,m),5.17-5.48(4H,m),6.71(1H,s),6.85(1H,s)
【００３５】
下記の試験により、アモリシンの色素細胞に対するメラニン生成抑制に関する有効性を評価した。
【００３６】
＜試験例１＞ アモリシンのメラニン生成抑制作用試験
メラニン合成過程に特異的に細胞に取り込まれるチオウラシル（試験では１４Ｃラベルしたチオウラシルを使用）を用いて、アモリシンのメラニン生成抑制作用を評価した。２４ウェルのプレートを使用し、その内の１２ウェルにメラノサイト培養用完全培地（倉敷紡績株式会社製）を２ｍｌずつ入れ、さらに、それぞれ１．５×１０４個／ｃｍ２の濃度でヒト正常メラノサイト（倉敷紡績株式会社製）を播種し、５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で２４時間培養を行った。
【００３７】
その後、全ての培地を以下の条件で培地交換した。即ち３ウェルは新しいメラノサイト培養用完全培地（コントロール）、９ウェルには２．５、５．０，７．５μＭ濃度でアモリシンを含有させたメラノサイト培養用完全培地（各濃度；ｎ＝３）に交換した。更に、使用した１２ウェルに１４Ｃ−チオウラシル（１４Ｃラベルしたチオウラシル）を０．２５μＣｉ（マイクロキュリー）添加した。そして上記培養条件と同様の条件で更に３日間培養した。
【００３８】
培養終了後、各ウェルから培養液を除去し、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄後、トリプシン及びＥＤＴＡ含有培地を使用して、ウェル底面より細胞を剥離して、細胞懸濁液とし、遠心分離にて細胞を回収した。細胞数は血球計算板を用いてカウントした。その後、各ウェルの回収した細胞における１４Ｃ−チオウラシル量を液体シンチレーションカウンターにて測定した。コントロールの放射線量に対するアモリシンを添加した細胞における放射線量の百分率をそれぞれ求め、メラニン量（％）とした。なお、各細胞内に取り込まれた放射活性が少ない方が、メラニン生成が抑制されている。結果を表１に示す。
【００３９】
【表１】
【００４０】
表１の結果より、アモリシンは２．５μＭでメラニン生成抑制作用を示しており、これは分子量から計算すると０．０００１２３ｗｔ／ｖ％に相当し、約０．０００１質量％でもメラニン生成抑制作用を示していることが判る。
【実施例２】
【００４１】
マメ科ハギ属キハギの木幹部１ｋｇを粉砕して、チップとし、これを１，３−ブタンジオールの５０％水溶液２Ｌ中に１週間浸漬した後、チップを除き、５０％−１，３−ブタンジオール水−抽出液を得た。実施例１で精製した化合物を標品として、この抽出液をＨＰＬＣにて、分析（ＯＤＳカラム；ＵＶ２８０ｎｍ、７５％アセトニトリル溶出）したところ、０．００３２％のアモリシンを含有していた。
【００４２】
＜試験例２＞
試験例１と同様のメラニン生成抑制試験を、実施例２で得られた抽出液を用いて行った。具体的には、メラノサイトのプレ培養後の培地交換に於いて、実施例２で作成した抽出液を４ｗｔ／ｖ％、８ｗｔ／ｖ％、１２ｗｔ／ｖ％含有する培地に交換して培養した。その結果を表２に示す。
【００４３】
【表２】
【００４４】
表２の結果より、キハギの植物体１ｋｇを５０％−１，３ブタンジオール水溶液２Ｌで抽出した抽出液を、４ｗｔ／ｖ％で含有させたものは、メラニン生成の抑制作用を示した。この時のアモリシンの含有量は０．０００１２ｗｔ／ｖ％である。
【００４５】
表１，表２の結果より、本発明の皮膚外用剤のメラニン生成抑制用の有効成分として用いられるアモリシンは、メラニン生成に対して優れた抑制作用を示した。なお、この時、色素細胞に対する毒性は認められなかった。
【実施例３】
【００４６】
下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液を作製した。即ち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、更に（Ｃ）を加えて中和し、その後３５℃にまで撹拌、冷却し、実施例３の乳液を得た。尚、実施例３の処方において、アモリシンを水に置換したものを作製し比較例１の乳液とした。
【００４７】
（Ａ）
ベヘニルアルコール ０．５ 質量％
イソオクタン酸セチル ２．０ 質量％
スクワラン ８．０ 質量％
ジメチコン ２．０ 質量％
セスキステアリン酸ソルビタン １．５ 質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸 １．０ 質量％
ステアリン酸セチル ０．５ 質量％
ベヘン酸 ０．５ 質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール ５．０ 質量％
グリセリン ５．０ 質量％
１，２−オクタンジオール １．０ 質量％
純水 ５０．０ 質量％
アモリシン ０．１ 質量％
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１ 質量％
（Ｃ）
純水 ２２．２ 質量％
水酸化カリウム ０．６ 質量％
【実施例４】
【００４８】
下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液を作製した。即ち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、更に（Ｃ）を加えて中和し、その後３５℃にまで撹拌、冷却し、実施例４の乳液を得た。
【００４９】
（Ａ）
ベヘニルアルコール ０．５ 質量％
イソオクタン酸セチル ２．０ 質量％
スクワラン ８．０ 質量％
ジメチコン ２．０ 質量％
セスキステアリン酸ソルビタン １．５ 質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸 １．０ 質量％
ステアリン酸セチル ０．５ 質量％
ベヘン酸 ０．５ 質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール ５．０ 質量％
グリセリン ５．０ 質量％
１，２−オクタンジオール １．０ 質量％
純水 ５０．０ 質量％
実施例２の抽出物 １０．０ 質量％
（アモリシンとして、乳液中に０．０００１２質量％含有）
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１ 質量％
（Ｃ）
純水 １４．３ 質量％
水酸化カリウム ０．６ 質量％
【００５０】
＜試験例２＞ 本発明の皮膚外用剤の有効性試験
色黒、シミ、ソバカス等の色素沈着に悩む女性ボランティア６０名を対照に、統計的に同等なＡ，Ｂ，Ｃ群の３群に分け、Ａ群には本発明の実施例３の乳液を、Ｂ群には本発明の実施例４の乳液を、Ｃ群には比較例１の乳液を、顔面にそれぞれ３ヶ月間使用してもらった。３ヶ月後の色素沈着に対する改善効果を肉眼観察により評価し、群間比較を行った。結果を表３に示す。なお、有効率はやや有効以上の効果が認められた場合を有効とした。
【００５１】
【表３】
【００５２】
表３の結果より、本発明の乳液（実施例３、実施例４の乳液）が顕著な色素沈着抑制作用を有していることが認められた。
【実施例５】
【００５３】
実施例３と同様に、下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液を作製した。即ち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、更に（Ｃ）を加えて中和し、その後３５℃にまで撹拌、冷却し、実施例５の乳液を得た。
【００５４】
（Ａ）
ベヘニルアルコール ０．５ 質量％
イソオクタン酸セチル ２．０ 質量％
スクワラン ８．０ 質量％
ジメチコン ２．０ 質量％
セスキステアリン酸ソルビタン １．５ 質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸 １．０ 質量％
ステアリン酸セチル ０．５ 質量％
ベヘン酸 ０．５ 質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール ５．０ 質量％
グリセリン ５．０ 質量％
１，２−ペンタンジオール ５．０ 質量％
純水 ５０．０ 質量％
アモリシン ２．０ 質量％
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１ 質量％
（Ｃ）
純水 １６．３ 質量％
水酸化カリウム ０．６ 質量％
【実施例６】
【００５５】
以下に示す処方に従って、各成分を混合し、実施例６のローションを得た。
ポリエチレングリコール（１５００） ２．５ 質量％
１，３−ブタンジオール ８．０ 質量％
グリセリン １０．０ 質量％
メチルパラベン ０．２ 質量％
リン酸水素ナトリウム ０．１ 質量％
アモリシン ０．００１質量％
１，２−ヘキサンジオール ０．３ 質量％
純水 ７８．８９９質量％
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式で示されるアモリシン及び／又はその塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【化１】
【請求項２】
メラニン生成抑制用であることを特徴とする請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
アモリシンを皮膚外用剤全体の０．０００１〜５質量％含有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
アモリシン及び／又はその塩を含有するマメ科ハギ属の植物体の極性溶媒による抽出物を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項５】
前記極性溶媒による抽出物が、エタノール、含水エタノール、多価アルコール、含水多価アルコールによる抽出物であることを特徴とする、請求項４に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
前記極性溶媒による抽出物が、アモリシンを０．００１〜０．０５質量％含有するものであることを特徴とする、請求項４又は５に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
化粧料であることを特徴とする、請求項１〜６何れかに記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
医薬部外品であることを特徴とする、請求項１〜７何れかに記載の皮膚外用剤。
【請求項９】
更に、グリチルリチン酸及びその塩、並びにグリチルレチン酸アルキルから選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、請求項１〜８何れかに記載の皮膚外用剤。
【請求項１０】
前記グリチルリチン酸及びその塩、並びにグリチルレチン酸アルキルから選択される１種又は２種以上の含有量が、皮膚外用剤全体に対して０．０５〜０．５質量％であることを特徴とする、請求項９に記載の皮膚外用剤。
【請求項１１】
メラニン生成抑制用及び抗炎症用であることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の皮膚外用剤。
【請求項１】
下記化学式で示されるアモリシン及び／又はその塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【化１】
【請求項２】
メラニン生成抑制用であることを特徴とする請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
アモリシンを皮膚外用剤全体の０．０００１〜５質量％含有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
アモリシン及び／又はその塩を含有するマメ科ハギ属の植物体の極性溶媒による抽出物を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項５】
前記極性溶媒による抽出物が、エタノール、含水エタノール、多価アルコール、含水多価アルコールによる抽出物であることを特徴とする、請求項４に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
前記極性溶媒による抽出物が、アモリシンを０．００１〜０．０５質量％含有するものであることを特徴とする、請求項４又は５に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
化粧料であることを特徴とする、請求項１〜６何れかに記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
医薬部外品であることを特徴とする、請求項１〜７何れかに記載の皮膚外用剤。
【請求項９】
更に、グリチルリチン酸及びその塩、並びにグリチルレチン酸アルキルから選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、請求項１〜８何れかに記載の皮膚外用剤。
【請求項１０】
前記グリチルリチン酸及びその塩、並びにグリチルレチン酸アルキルから選択される１種又は２種以上の含有量が、皮膚外用剤全体に対して０．０５〜０．５質量％であることを特徴とする、請求項９に記載の皮膚外用剤。
【請求項１１】
メラニン生成抑制用及び抗炎症用であることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の皮膚外用剤。
【公開番号】特開２００７−１８６４４２（Ｐ２００７−１８６４４２Ａ）
【公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−４８６９（Ｐ２００６−４８６９）
【出願日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【出願人】（０００１１３４７０）ポーラ化成工業株式会社 (717)
【出願人】（５０５２４５０２５）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【出願人】（０００１１３４７０）ポーラ化成工業株式会社 (717)
【出願人】（５０５２４５０２５）
【Ｆターム（参考）】
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