神経保護のためのＮＭＤＡ受容体拮抗薬
化合物、医薬組成物、ならびに神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、および関連する神経性事象または神経変性を含む、ＮＭＤＡ受容体活性と関連する疾患の治療および予防の方法が与えられる。一般化学式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体が与えられる
（式中、（Ｌ）k−Ａｒ１は置換または非置換の単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、Ｗは、結合、アルキル、またはアルケニルであり、Ｘは、結合、ＮＲ１、またはＯであり、それぞれのＲ１およびＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアラルキルであり、互いに結合したＲ１およびＲ２は５員から８員の環を形成し、Ｒ３からＲ６は特定の具体的な置換基またはカルボニルから選択され、Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、またはＮＨＣ（＝Ｏ）であり、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾール、またはＮＲ８−ジヒドロイミダゾールであるか、あるいはＺはＡｒ２と縮合し、選択された複素環を形成することができる。）。
（式中、（Ｌ）k−Ａｒ１は置換または非置換の単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、Ｗは、結合、アルキル、またはアルケニルであり、Ｘは、結合、ＮＲ１、またはＯであり、それぞれのＲ１およびＲ２は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアラルキルであり、互いに結合したＲ１およびＲ２は５員から８員の環を形成し、Ｒ３からＲ６は特定の具体的な置換基またはカルボニルから選択され、Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、またはＮＨＣ（＝Ｏ）であり、Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（アルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾール、またはＮＲ８−ジヒドロイミダゾールであるか、あるいはＺはＡｒ２と縮合し、選択された複素環を形成することができる。）。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体
【化１】
（式中、それぞれのＬは独立して、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、アルカリール、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいは２つのＬ基はＡｒ１と結合して、ジオキソラン環またはシクロブタン環を形成してもよく、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＡｒ１およびＡｒ２は、独立してアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｗは、結合、Ｃ１からＣ４のアルキル、またはＣ２からＣ４のアルケニルであり、
Ｘは、結合、ＮＲ１、またはＯであり、
それぞれのＲ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ２からＣ６のアルケニル、またはＣ６からＣ１２のアラルキルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、５員から８員の環を形成することができ、
それぞれのＲ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいはＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいはＣＲ５Ｒ６はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２であるか、
あるいは式中、−ＮＲ２−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−は、
【化２】
であり得、
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、またはＮＨＣ（＝Ｏ）であり、
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾール、またはＮＲ８−ジヒドロイミダゾールであり、それぞれのＲ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、またはＣ６からＣ１２のアラルキルであるか、あるいは、
【化３】
は、
【化４】
であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、アラルキルであり、
Ｘが結合、ＹがＯ、かつＡｒ２がフェニルである場合、ＺはＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１からＣ６のアルキル）ではなく、ならびに
ＸがＯである場合、−ＮＲ２−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ではない。）。
【請求項２】
ＸがＮＲ１である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、５員から８員の環を形成し、−ＮＲ１−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＮＲ２−が、
【化５】
である、請求項２の化合物。
【請求項４】
【化６】
が、
【化７】
である、請求項３の化合物。
【請求項５】
−ＮＲ２−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−が、
【化８】
である、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｗが結合である、請求項１の化合物。
【請求項７】
ＹがＯである、請求項１の化合物。
【請求項８】
ＺがＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項１の化合物。
【請求項９】
【化９】
が、
【化１０】
である、請求項１の化合物。
【請求項１０】
化合物が実質的に単独のエナンチオマーの形態で存在する、請求項１の化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体中に請求項１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他神経性事象または神経変性の治療または予防の方法であって、随意に薬学的に許容される担体中の、有効量の請求項１の化合物をその必要があるホストに投与することを含む方法。
【請求項１３】
投与が神経因性疼痛を患う患者の治療のためである、請求項１２の方法。
【請求項１４】
投与が脳卒中または外傷性脳損傷を患う患者における神経損傷を緩和するためのものである、請求項１２の方法。
【請求項１５】
化学式Ｖの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体
【化１１】
（式中、Ｂ’は、
【化１２】
から成る群から選択され、
Ｗ’は結合またはＣ１からＣ４のアルキルであり、
Ｗ’’は、Ｃ１からＣ４のアルキル、Ｃ１からＣ４のヒドロキシアルキル、Ｃ１からＣ４のハロアルキル、またはＣ（＝Ｏ）−Ｃ１からＣ４のアルキルであり、
Ｙ’は、結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、およびＮから選択され、
Ａｒ’は、随意に０個から３個のヘテロ原子を含み得る置換または非置換の芳香族または非芳香族のシクロアルキルであり、
Ａｒ’’は、随意に０個から３個のヘテロ原子を含み得る芳香族または非芳香族のシクロアルキルであり、
Ｚ’はＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２であり、それぞれのＲは、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、またはＣ６からＣ１２のアラルキルから独立に選択されるか、あるいは、
Ａｒ’’−Ｚ’は互いに結合して、
【化１３】
から成る群から選択される。）。
【請求項１６】
Ｂ’が、
【化１４】
である、請求項１５の化合物。
【請求項１７】
Ｗ’’が−ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−である、請求項１５の化合物。
【請求項１８】
Ａｒ’’がフェニルである、請求項１５の化合物。
【請求項１９】
Ｚ’がＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２である、請求項１５の化合物。
【請求項２０】
ＺおよびＡｒ’’が互いに結合して、
【化１５】
から成る群から選択される、請求項１５の化合物。
【請求項２１】
Ａｒ’が（Ｌ’）ｋ’で置換され、それぞれのＬ’は独立して、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、アルカリール、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいは２つのＬ’基がＡｒ’と結合して、ジオキソラン環またはシクロブタン環を形成してもよく、ならびにｋ’が０、１、２、３、４、または５である、請求項１５の化合物。
【請求項２２】
１つのＬ’基がＡｒ’上のパラ位にある、請求項２２の化合物。
【請求項２３】
パラ位にあるＬ’がハロゲンである、請求項２３の化合物。
【請求項２４】
パラ位にあるＬ’がＣ１からＣ６のアルキルである、請求項２３の化合物。
【請求項２５】
化合物が、
【化１６】
から成る群から選択される、請求項１５の化合物。
【請求項２６】
薬学的に許容される担体中に請求項１５の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２７】
神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他神経性事象または神経変性の治療または予防の方法であって、随意に薬学的に許容される担体中の、有効量の請求項１５の化合物をその必要があるホストに投与することを含む方法。
【請求項１】
化学式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体
【化１】
（式中、それぞれのＬは独立して、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、アルカリール、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいは２つのＬ基はＡｒ１と結合して、ジオキソラン環またはシクロブタン環を形成してもよく、
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＡｒ１およびＡｒ２は、独立してアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｗは、結合、Ｃ１からＣ４のアルキル、またはＣ２からＣ４のアルケニルであり、
Ｘは、結合、ＮＲ１、またはＯであり、
それぞれのＲ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ２からＣ６のアルケニル、またはＣ６からＣ１２のアラルキルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、５員から８員の環を形成することができ、
それぞれのＲ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいはＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいはＣＲ５Ｒ６はＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２であるか、
あるいは式中、−ＮＲ２−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−は、
【化２】
であり得、
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、またはＮＨＣ（＝Ｏ）であり、
Ｚは、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１からＣ６のアルキル）、ＮＲ８−ジヒドロチアゾール、またはＮＲ８−ジヒドロイミダゾールであり、それぞれのＲ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、またはＣ６からＣ１２のアラルキルであるか、あるいは、
【化３】
は、
【化４】
であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、アラルキルであり、
Ｘが結合、ＹがＯ、かつＡｒ２がフェニルである場合、ＺはＮＲ８ＳＯ２（Ｃ１からＣ６のアルキル）ではなく、ならびに
ＸがＯである場合、−ＮＲ２−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ではない。）。
【請求項２】
ＸがＮＲ１である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、５員から８員の環を形成し、−ＮＲ１−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−ＮＲ２−が、
【化５】
である、請求項２の化合物。
【請求項４】
【化６】
が、
【化７】
である、請求項３の化合物。
【請求項５】
−ＮＲ２−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−が、
【化８】
である、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｗが結合である、請求項１の化合物。
【請求項７】
ＹがＯである、請求項１の化合物。
【請求項８】
ＺがＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項１の化合物。
【請求項９】
【化９】
が、
【化１０】
である、請求項１の化合物。
【請求項１０】
化合物が実質的に単独のエナンチオマーの形態で存在する、請求項１の化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体中に請求項１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他神経性事象または神経変性の治療または予防の方法であって、随意に薬学的に許容される担体中の、有効量の請求項１の化合物をその必要があるホストに投与することを含む方法。
【請求項１３】
投与が神経因性疼痛を患う患者の治療のためである、請求項１２の方法。
【請求項１４】
投与が脳卒中または外傷性脳損傷を患う患者における神経損傷を緩和するためのものである、請求項１２の方法。
【請求項１５】
化学式Ｖの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、または誘導体
【化１１】
（式中、Ｂ’は、
【化１２】
から成る群から選択され、
Ｗ’は結合またはＣ１からＣ４のアルキルであり、
Ｗ’’は、Ｃ１からＣ４のアルキル、Ｃ１からＣ４のヒドロキシアルキル、Ｃ１からＣ４のハロアルキル、またはＣ（＝Ｏ）−Ｃ１からＣ４のアルキルであり、
Ｙ’は、結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、およびＮから選択され、
Ａｒ’は、随意に０個から３個のヘテロ原子を含み得る置換または非置換の芳香族または非芳香族のシクロアルキルであり、
Ａｒ’’は、随意に０個から３個のヘテロ原子を含み得る芳香族または非芳香族のシクロアルキルであり、
Ｚ’はＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２であり、それぞれのＲは、Ｈ、Ｃ１からＣ６のアルキル、またはＣ６からＣ１２のアラルキルから独立に選択されるか、あるいは、
Ａｒ’’−Ｚ’は互いに結合して、
【化１３】
から成る群から選択される。）。
【請求項１６】
Ｂ’が、
【化１４】
である、請求項１５の化合物。
【請求項１７】
Ｗ’’が−ＣＨ２またはＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−である、請求項１５の化合物。
【請求項１８】
Ａｒ’’がフェニルである、請求項１５の化合物。
【請求項１９】
Ｚ’がＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２である、請求項１５の化合物。
【請求項２０】
ＺおよびＡｒ’’が互いに結合して、
【化１５】
から成る群から選択される、請求項１５の化合物。
【請求項２１】
Ａｒ’が（Ｌ’）ｋ’で置換され、それぞれのＬ’は独立して、Ｃ１からＣ６のアルキル、Ｃ１からＣ６のアルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１からＣ６）−アルキル、Ｃ１からＣ６のハロアルキル、アルカリール、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、またはシアノであるか、あるいは２つのＬ’基がＡｒ’と結合して、ジオキソラン環またはシクロブタン環を形成してもよく、ならびにｋ’が０、１、２、３、４、または５である、請求項１５の化合物。
【請求項２２】
１つのＬ’基がＡｒ’上のパラ位にある、請求項２２の化合物。
【請求項２３】
パラ位にあるＬ’がハロゲンである、請求項２３の化合物。
【請求項２４】
パラ位にあるＬ’がＣ１からＣ６のアルキルである、請求項２３の化合物。
【請求項２５】
化合物が、
【化１６】
から成る群から選択される、請求項１５の化合物。
【請求項２６】
薬学的に許容される担体中に請求項１５の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２７】
神経因性疼痛、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、およびＮＭＤＡ受容体活性化に起因するその他神経性事象または神経変性の治療または予防の方法であって、随意に薬学的に許容される担体中の、有効量の請求項１５の化合物をその必要があるホストに投与することを含む方法。
【公表番号】特表２０１０−５３２３８２（Ｐ２０１０−５３２３８２Ａ）
【公表日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１５２３１（Ｐ２０１０−５１５２３１）
【出願日】平成２０年６月３０日（２００８．６．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６８８４３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００６４３７
【国際公開日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【出願人】（５０１１７８４３３）エモリー・ユニバーシテイ (18)
【出願人】（５１０００３０７０）ニユーロツプ・インコーポレイテツド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月３０日（２００８．６．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６８８４３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００６４３７
【国際公開日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【出願人】（５０１１７８４３３）エモリー・ユニバーシテイ (18)
【出願人】（５１０００３０７０）ニユーロツプ・インコーポレイテツド (1)
【Ｆターム（参考）】
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