免疫関連障害に対する局部治療に使用するための局所ＬＦＡ−１アンタゴニスト
本発明は、局所送達のために適した特に製剤化されたＬＦＡ−Ｉアンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。詳細には、ＬＦＡ−Ｉアンタゴニストは、急速な全身クリアランス速度を有することにより、局部治療に特によく適している。本発明はまた、本発明のＬＦＡ−Ｉ局所製剤を使用して免疫関連障害を治療および予防する方法を包含する。一態様では、局所投与のために製剤化されるＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと賦形剤とを含み、ここで、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有する医薬製剤を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所投与のために製剤化される、ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと賦形剤とを含み、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有する医薬製剤。
【請求項２】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体への投与後約４時間以内に、約１μＭを超える局所組織濃度を達成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストの前記局所組織濃度が、被験体に投与された場合に少なくとも約８時間は約１０ｎＭを超える濃度で維持される、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、直接競合アンタゴニストである、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記の構造を有する式ＩまたはＩＩの化合物および／または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを含む、請求項１に記載の製剤：
【化１３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（ここで、ｍは０〜６である）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＯＲ１Ｂ）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＮＨＲ１Ｂ）、Ｕ−Ｔ−Ｑ、またはＵ−Ｔ−Ｑで場合により置換されている脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であり、
Ｕは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ａ）、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１Ａ）−Ｏ−、または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１Ａ）−Ｏ−であり；
Ｔは、存在しないか、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；
Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−ＯＲ１Ｂ；−ＳＲ１Ｂ；−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１Ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＯＳＯ２Ｒ１Ｂ、または脂肪族 ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、脂環式または複素環式部分であるか、または一緒に、
【化１４】
であり、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々の出現は独立に、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄであり；ここで、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄの各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｒ１Ｅは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄまたは−ＳＯ２Ｒ１Ｃであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３Ａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３Ａ）、−ＣＨ２Ｘ０であり；Ｒ３Ａの各々の出現は独立に、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール ヘテロアルキルヘテロアリール部分、または薬学的に許容される塩もしくはエステルであるか、またはＲ３Ａは、Ｒ１およびＲ２と一緒になって、複素環式部分を形成し；ここで、Ｘ０は、Ｆ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＥは独立に、水素または置換もしくは非置換低級アルキルであり；
ＡＲ１は、単環式または多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式または複素環式部分であり；
Ｌは、存在しないか、またはＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々の出現は独立に、存在しないか、Ｃ＝Ｏ、ＮＲＬ１、−Ｏ−、−Ｃ（ＲＬ１）＝、＝Ｃ（ＲＬ１）−、−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＬ１）、Ｃ（＝ＮＲＬ１）、−Ｎ＝、Ｓ（Ｏ）０〜２；置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルケニリデンまたはＣ２〜６アルケニリデン（ａｌｋｅｎｙｌｉｄｉｎｅ）鎖であり、ここで、２個までの非隣接メチレン単位は独立に、場合により−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲＬ３ＣＯ２−、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ４−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＬ３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ３、−ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＬ３−により置き換えられており；ＲＬ３およびＲＬ４の各々の出現は独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシル；または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＬＩおよびＲＬ２の各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＲＬ１およびＲＬ２の１つまたは複数の出現は、一緒になって、またはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの１つと一緒になって、脂環式または複素環式部分を形成しているか、またはアリールまたはヘテロアリール部分を形成している］。
【請求項６】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが下記式の１つを有する、請求項５に記載の製剤。
【化１５】
【化１６】
【請求項７】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストがナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩またはカルシウム塩である、請求項５または６に記載の製剤。
【請求項８】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、Ｔ細胞のＩＣＡＭ−１への結合を、約１００ｎＭの濃度で約５０％以上阻害する、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
前記製剤が、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、懸濁液剤、乳剤、軟膏剤、散剤、結晶形態、噴霧剤、フォーム剤、軟膏剤、ペースト剤、硬膏剤、塗布剤、緩速放出ナノ粒子、緩速放出微粒子または生体接着剤の形態である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
前記賦形剤が、水、緩衝水溶液、界面活性剤、揮発性液体、デンプン、ポリオール、造粒剤、微晶性セルロース、希釈剤、潤滑剤、酸、塩基、塩、乳剤、油、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、滅菌液、錯化剤または崩壊剤である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
前記界面活性剤が、オレイン酸、塩化セチルピリジニウム、大豆レシチン、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エチレンジアミンブロックコポリマー、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーまたはヒマシ油エトキシレートである、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
局所浸透増強剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記局所浸透増強剤が、スルホキシド、エーテル、界面活性剤、アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリオール、アミド、テルペン、アルカノンまたは有機酸である、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
少なくとも１種の追加的な治療剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
前記追加的な治療剤が、抗酸化剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗脈管形成剤、抗アポトーシス剤、血管内皮成長因子阻害剤、抗ウイルス剤、カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイド、免疫調節剤または潤滑点眼剤である、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
前記追加的な治療剤が、シクロスポリン、レバミピド、ジクアホソルまたは潤滑点眼剤である、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
前記製剤が、ＬＦＡ−１アンタゴニスト約１％Ｗ／Ｖ；ジメチルイソソルビド約１５％Ｗ／Ｖまで；トランスクトール約２５％Ｗ／Ｖまで；ヒドロキシエチルセルロース約１％Ｗ／Ｖまで；ヘキシレングリコール約１２％Ｗ／Ｖまで、メチルパラベン約０．１５％Ｗ／Ｖまで；プロピルパラベン約０．０５％Ｗ／Ｖまで；および水を含むゲル剤である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１８】
前記製剤が、ＬＦＡ−１アンタゴニスト約１％Ｗ／Ｖ、ジメチルイソソルビド約１０％Ｗ／Ｖまで；ブチル化ヒドロキシトルエン約０．０２％Ｗ／Ｖまで；Ｓｐａｎ８０約２％Ｗ／Ｖまで；白ろう約１０％Ｗ／Ｖまで；および白色ワセリンを含む軟膏剤である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１９】
前記製剤が、ＬＦＡ−１アンタゴニスト約１％Ｗ／Ｖ、ジメチルイソソルビド約１５％Ｗ／Ｖまで；トランスクトール約２５％Ｗ／Ｖまで；ヘキシレングリコール約１２％Ｗ／Ｖまで；プロピレングリコール約５％Ｗ／Ｖまで；およびｐＨ６．０の２５％トロラミンを含む水ベースのローション剤であり、ここで、前記ローション剤は、約４．０から約７．５のｐＨに緩衝化されている、請求項１に記載の製剤。
【請求項２０】
前記製剤が、ＬＦＡ−１アンタゴニスト約１％Ｗ／Ｖ、ＥＤＴＡ約０．１％Ｗ／Ｖまでならびに、場合によって、メチルパラベン約０．４％ｗ／ｗまでおよびプロピルパラベン約０．０２％ｗ／ｗまでを含み、リン酸一ナトリウムで約６．０から約８．０のｐＨに緩衝化された水性液剤である、請求項１に記載の製剤。
【請求項２１】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記の式を有する化合物である、請求項６に記載の製剤。
【化１７】
【請求項２２】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、請求項２１に記載の化合物の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、非晶質形態またはこれらの組合せのいずれかである、請求項２１に記載の製剤。
【請求項２３】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、請求項２１に記載の化合物の形態Ａである、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
被験体における炎症性関連障害または免疫関連障害を治療する方法であって、それを必要とする前記被験体に、ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、薬学的に許容される賦形剤とを含み、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有する製剤を局所投与する工程を含む方法。
【請求項２５】
投与後に、投与後約４時間以内は、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、前記製剤が適用される上皮表面の約１ｍｍ以内において治療有効濃度で存在し、血漿中では治療有効レベル未満で存在する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
投与後に、投与後約４時間以内は、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、前記製剤が適用される上皮表面の約１ｍｍ以内において治療有効濃度で存在し、血漿中では治療有効レベル未満で存在する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、投与後約４時間以内は、約１０ｎＭより高い局所組織濃度を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、投与後約４時間以内は、約１μＭより高い局所組織濃度および血漿中で測定して約１００ｎＭ未満の全身濃度を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストの前記局所組織濃度が、投与後少なくとも約８時間は、約１０ｎＭより高くに維持される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが直接競合アンタゴニストである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記の構造を有する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩またはエステルである、請求項２４に記載の方法：
【化１８】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（ここで、ｍは０〜６である）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＯＲ１Ｂ）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＮＨＲ１Ｂ）、Ｕ−Ｔ−Ｑ、またはＵ−Ｔ−Ｑで場合により置換されている脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であり、
Ｕは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ａ）、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１Ａ）−Ｏ−または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１Ａ）−Ｏ−であり；
Ｔは、存在しないか、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；
Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−ＯＲ１Ｂ；−ＳＲ１Ｂ；−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１Ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＯＳＯ２Ｒ１Ｂ、または脂肪族 ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、脂環式または複素環式部分であるか、または一緒に、
【化１９】
であり、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々の出現は独立に、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄであり；ここで、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄの各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｒ１Ｅは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄまたは−ＳＯ２Ｒ１Ｃであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３Ａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３Ａ）、−ＣＨ２Ｘ０であり；Ｒ３Ａの各々の出現は独立に、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール ヘテロアルキルヘテロアリール部分、または薬学的に許容される塩もしくはエステルであるか、またはＲ３Ａは、Ｒ１およびＲ２と一緒になって、複素環式部分を形成し；ここで、Ｘ０は、Ｆ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＥは独立に、水素または置換もしくは非置換低級アルキルであり；
ＡＲ１は、単環式または多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式または複素環式部分であり；
Ｌは、存在しないか、またはＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々の出現は独立に、存在しないか、Ｃ＝Ｏ、ＮＲＬ１、−Ｏ−、−Ｃ（ＲＬ１）＝、＝Ｃ（ＲＬ１）−、−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＬ１）、Ｃ（＝ＮＲＬ１）、−Ｎ＝、Ｓ（Ｏ）０〜２；置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルケニリデンまたはＣ２〜６アルケニリデン鎖であり、ここで、２個までの非隣接メチレン単位は独立に、場合により−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲＬ３ＣＯ２−、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ４−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＬ３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ３、−ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＬ３−により置き換えられており；ＲＬ３およびＲＬ４の出現はそれぞれ独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシル；または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＬＩおよびＲＬ２の各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＲＬ１およびＲＬ２の１つまたは複数の出現は、一緒になって、またはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの１つと一緒になって、脂環式または複素環式部分を形成しているか、またはアリールまたはヘテロアリール部分を形成している］。
【請求項３２】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが下記式の１つを有する、請求項３１に記載の方法。
【化２０】
【化２１】
【請求項３３】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記の式を有する化合物である、請求項３２に記載の方法。
【化２２】
【請求項３４】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、請求項３３に記載の化合物の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、非晶質形態、またはこれらの組合せである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが請求項３３に記載の化合物の形態Ａである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、Ｔ細胞のＩＣＡＭ−１への結合を、約１００ｎＭの濃度で約５０％以上阻害する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３７】
前記製剤を、皮膚、眼、口、鼻、膣粘膜または肛門粘膜に局所適用する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３８】
前記製剤が、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、懸濁液剤、乳剤、軟膏剤、散剤、結晶形態、噴霧剤、フォーム剤、軟膏剤、ペースト剤、硬膏剤、塗布剤、緩速放出ナノ粒子、緩速放出微粒子または生体接着剤の形態である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３９】
前記製剤が少なくとも１種の追加的な治療剤をさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項４０】
前記追加的な治療剤が、抗酸化剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗脈管形成剤、抗アポトーシス剤、血管内皮成長因子阻害剤または抗ウイルス剤である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記製剤を、約０．０１から約５ｍｇの用量で投与する、請求項２４に記載の方法。
【請求項４２】
前記炎症性障害または免疫障害が、眼内炎症、眼周囲炎症、眼表面炎症、角結膜炎、乾性角結膜炎（ＫＣＳ、別名ドライアイ）、シェーグレン症候群の患者でのＫＣＳ、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、アレルギー性結膜炎、ブドウ膜炎、コンタクトレンズの装着による眼の炎症、コンタクトレンズの装着による角膜の炎症、コンタクトレンズの装着による眼周囲組織の炎症、手術後の眼の炎症、眼内炎症、網膜炎、浮腫、網膜障害、角膜炎症、グレーブス病（バセドウ病）またはグレーブス眼症である、請求項２４に記載の方法。
【請求項４３】
前記炎症性障害または免疫障害が、乾癬、刺激性接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫媒介障害の皮膚発現、脱毛症、円形脱毛症、成人呼吸窮迫症候群、肺線維症、水腫性硬化症（ｓｃｌｅｒｅｄｏｍａ）、瘢痕形成、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、腎臓移植による炎症、喘息、化膿性汗腺炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、口腔扁平苔癬、関節痛または膵島細胞移植炎症である、請求項２４に記載の方法。
【請求項１】
局所投与のために製剤化される、ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと賦形剤とを含み、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有する医薬製剤。
【請求項２】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体への投与後約４時間以内に、約１μＭを超える局所組織濃度を達成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストの前記局所組織濃度が、被験体に投与された場合に少なくとも約８時間は約１０ｎＭを超える濃度で維持される、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、直接競合アンタゴニストである、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記の構造を有する式ＩまたはＩＩの化合物および／または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを含む、請求項１に記載の製剤：
【化１３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（ここで、ｍは０〜６である）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＯＲ１Ｂ）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＮＨＲ１Ｂ）、Ｕ−Ｔ−Ｑ、またはＵ−Ｔ−Ｑで場合により置換されている脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であり、
Ｕは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ａ）、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１Ａ）−Ｏ−、または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１Ａ）−Ｏ−であり；
Ｔは、存在しないか、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；
Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−ＯＲ１Ｂ；−ＳＲ１Ｂ；−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１Ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＯＳＯ２Ｒ１Ｂ、または脂肪族 ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、脂環式または複素環式部分であるか、または一緒に、
【化１４】
であり、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々の出現は独立に、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄであり；ここで、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄの各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｒ１Ｅは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄまたは−ＳＯ２Ｒ１Ｃであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３Ａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３Ａ）、−ＣＨ２Ｘ０であり；Ｒ３Ａの各々の出現は独立に、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール ヘテロアルキルヘテロアリール部分、または薬学的に許容される塩もしくはエステルであるか、またはＲ３Ａは、Ｒ１およびＲ２と一緒になって、複素環式部分を形成し；ここで、Ｘ０は、Ｆ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＥは独立に、水素または置換もしくは非置換低級アルキルであり；
ＡＲ１は、単環式または多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式または複素環式部分であり；
Ｌは、存在しないか、またはＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々の出現は独立に、存在しないか、Ｃ＝Ｏ、ＮＲＬ１、−Ｏ−、−Ｃ（ＲＬ１）＝、＝Ｃ（ＲＬ１）−、−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＬ１）、Ｃ（＝ＮＲＬ１）、−Ｎ＝、Ｓ（Ｏ）０〜２；置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルケニリデンまたはＣ２〜６アルケニリデン（ａｌｋｅｎｙｌｉｄｉｎｅ）鎖であり、ここで、２個までの非隣接メチレン単位は独立に、場合により−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲＬ３ＣＯ２−、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ４−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＬ３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ３、−ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＬ３−により置き換えられており；ＲＬ３およびＲＬ４の各々の出現は独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシル；または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＬＩおよびＲＬ２の各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＲＬ１およびＲＬ２の１つまたは複数の出現は、一緒になって、またはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの１つと一緒になって、脂環式または複素環式部分を形成しているか、またはアリールまたはヘテロアリール部分を形成している］。
【請求項６】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが下記式の１つを有する、請求項５に記載の製剤。
【化１５】
【化１６】
【請求項７】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストがナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩またはカルシウム塩である、請求項５または６に記載の製剤。
【請求項８】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、Ｔ細胞のＩＣＡＭ−１への結合を、約１００ｎＭの濃度で約５０％以上阻害する、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
前記製剤が、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、懸濁液剤、乳剤、軟膏剤、散剤、結晶形態、噴霧剤、フォーム剤、軟膏剤、ペースト剤、硬膏剤、塗布剤、緩速放出ナノ粒子、緩速放出微粒子または生体接着剤の形態である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
前記賦形剤が、水、緩衝水溶液、界面活性剤、揮発性液体、デンプン、ポリオール、造粒剤、微晶性セルロース、希釈剤、潤滑剤、酸、塩基、塩、乳剤、油、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、滅菌液、錯化剤または崩壊剤である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
前記界面活性剤が、オレイン酸、塩化セチルピリジニウム、大豆レシチン、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エチレンジアミンブロックコポリマー、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーまたはヒマシ油エトキシレートである、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
局所浸透増強剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記局所浸透増強剤が、スルホキシド、エーテル、界面活性剤、アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリオール、アミド、テルペン、アルカノンまたは有機酸である、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
少なくとも１種の追加的な治療剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
前記追加的な治療剤が、抗酸化剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗脈管形成剤、抗アポトーシス剤、血管内皮成長因子阻害剤、抗ウイルス剤、カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイド、免疫調節剤または潤滑点眼剤である、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
前記追加的な治療剤が、シクロスポリン、レバミピド、ジクアホソルまたは潤滑点眼剤である、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
前記製剤が、ＬＦＡ−１アンタゴニスト約１％Ｗ／Ｖ；ジメチルイソソルビド約１５％Ｗ／Ｖまで；トランスクトール約２５％Ｗ／Ｖまで；ヒドロキシエチルセルロース約１％Ｗ／Ｖまで；ヘキシレングリコール約１２％Ｗ／Ｖまで、メチルパラベン約０．１５％Ｗ／Ｖまで；プロピルパラベン約０．０５％Ｗ／Ｖまで；および水を含むゲル剤である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１８】
前記製剤が、ＬＦＡ−１アンタゴニスト約１％Ｗ／Ｖ、ジメチルイソソルビド約１０％Ｗ／Ｖまで；ブチル化ヒドロキシトルエン約０．０２％Ｗ／Ｖまで；Ｓｐａｎ８０約２％Ｗ／Ｖまで；白ろう約１０％Ｗ／Ｖまで；および白色ワセリンを含む軟膏剤である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１９】
前記製剤が、ＬＦＡ−１アンタゴニスト約１％Ｗ／Ｖ、ジメチルイソソルビド約１５％Ｗ／Ｖまで；トランスクトール約２５％Ｗ／Ｖまで；ヘキシレングリコール約１２％Ｗ／Ｖまで；プロピレングリコール約５％Ｗ／Ｖまで；およびｐＨ６．０の２５％トロラミンを含む水ベースのローション剤であり、ここで、前記ローション剤は、約４．０から約７．５のｐＨに緩衝化されている、請求項１に記載の製剤。
【請求項２０】
前記製剤が、ＬＦＡ−１アンタゴニスト約１％Ｗ／Ｖ、ＥＤＴＡ約０．１％Ｗ／Ｖまでならびに、場合によって、メチルパラベン約０．４％ｗ／ｗまでおよびプロピルパラベン約０．０２％ｗ／ｗまでを含み、リン酸一ナトリウムで約６．０から約８．０のｐＨに緩衝化された水性液剤である、請求項１に記載の製剤。
【請求項２１】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記の式を有する化合物である、請求項６に記載の製剤。
【化１７】
【請求項２２】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、請求項２１に記載の化合物の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、非晶質形態またはこれらの組合せのいずれかである、請求項２１に記載の製剤。
【請求項２３】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、請求項２１に記載の化合物の形態Ａである、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
被験体における炎症性関連障害または免疫関連障害を治療する方法であって、それを必要とする前記被験体に、ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、薬学的に許容される賦形剤とを含み、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有する製剤を局所投与する工程を含む方法。
【請求項２５】
投与後に、投与後約４時間以内は、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、前記製剤が適用される上皮表面の約１ｍｍ以内において治療有効濃度で存在し、血漿中では治療有効レベル未満で存在する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
投与後に、投与後約４時間以内は、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、前記製剤が適用される上皮表面の約１ｍｍ以内において治療有効濃度で存在し、血漿中では治療有効レベル未満で存在する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、投与後約４時間以内は、約１０ｎＭより高い局所組織濃度を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、投与後約４時間以内は、約１μＭより高い局所組織濃度および血漿中で測定して約１００ｎＭ未満の全身濃度を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストの前記局所組織濃度が、投与後少なくとも約８時間は、約１０ｎＭより高くに維持される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが直接競合アンタゴニストである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記の構造を有する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩またはエステルである、請求項２４に記載の方法：
【化１８】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（ここで、ｍは０〜６である）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＯＲ１Ｂ）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＮＨＲ１Ｂ）、Ｕ−Ｔ−Ｑ、またはＵ−Ｔ−Ｑで場合により置換されている脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であり、
Ｕは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ａ）、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１Ａ）−Ｏ−または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１Ａ）−Ｏ−であり；
Ｔは、存在しないか、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；
Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−ＯＲ１Ｂ；−ＳＲ１Ｂ；−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１Ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＯＳＯ２Ｒ１Ｂ、または脂肪族 ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、脂環式または複素環式部分であるか、または一緒に、
【化１９】
であり、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々の出現は独立に、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄであり；ここで、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄの各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｒ１Ｅは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄまたは−ＳＯ２Ｒ１Ｃであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３Ａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３Ａ）、−ＣＨ２Ｘ０であり；Ｒ３Ａの各々の出現は独立に、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール ヘテロアルキルヘテロアリール部分、または薬学的に許容される塩もしくはエステルであるか、またはＲ３Ａは、Ｒ１およびＲ２と一緒になって、複素環式部分を形成し；ここで、Ｘ０は、Ｆ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＥは独立に、水素または置換もしくは非置換低級アルキルであり；
ＡＲ１は、単環式または多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式または複素環式部分であり；
Ｌは、存在しないか、またはＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々の出現は独立に、存在しないか、Ｃ＝Ｏ、ＮＲＬ１、−Ｏ−、−Ｃ（ＲＬ１）＝、＝Ｃ（ＲＬ１）−、−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＬ１）、Ｃ（＝ＮＲＬ１）、−Ｎ＝、Ｓ（Ｏ）０〜２；置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルケニリデンまたはＣ２〜６アルケニリデン鎖であり、ここで、２個までの非隣接メチレン単位は独立に、場合により−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲＬ３ＣＯ２−、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ４−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＬ３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ３、−ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＬ３−により置き換えられており；ＲＬ３およびＲＬ４の出現はそれぞれ独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシル；または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＬＩおよびＲＬ２の各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＲＬ１およびＲＬ２の１つまたは複数の出現は、一緒になって、またはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの１つと一緒になって、脂環式または複素環式部分を形成しているか、またはアリールまたはヘテロアリール部分を形成している］。
【請求項３２】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが下記式の１つを有する、請求項３１に記載の方法。
【化２０】
【化２１】
【請求項３３】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記の式を有する化合物である、請求項３２に記載の方法。
【化２２】
【請求項３４】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、請求項３３に記載の化合物の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、非晶質形態、またはこれらの組合せである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが請求項３３に記載の化合物の形態Ａである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、Ｔ細胞のＩＣＡＭ−１への結合を、約１００ｎＭの濃度で約５０％以上阻害する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３７】
前記製剤を、皮膚、眼、口、鼻、膣粘膜または肛門粘膜に局所適用する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３８】
前記製剤が、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、懸濁液剤、乳剤、軟膏剤、散剤、結晶形態、噴霧剤、フォーム剤、軟膏剤、ペースト剤、硬膏剤、塗布剤、緩速放出ナノ粒子、緩速放出微粒子または生体接着剤の形態である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３９】
前記製剤が少なくとも１種の追加的な治療剤をさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項４０】
前記追加的な治療剤が、抗酸化剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗脈管形成剤、抗アポトーシス剤、血管内皮成長因子阻害剤または抗ウイルス剤である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記製剤を、約０．０１から約５ｍｇの用量で投与する、請求項２４に記載の方法。
【請求項４２】
前記炎症性障害または免疫障害が、眼内炎症、眼周囲炎症、眼表面炎症、角結膜炎、乾性角結膜炎（ＫＣＳ、別名ドライアイ）、シェーグレン症候群の患者でのＫＣＳ、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、アレルギー性結膜炎、ブドウ膜炎、コンタクトレンズの装着による眼の炎症、コンタクトレンズの装着による角膜の炎症、コンタクトレンズの装着による眼周囲組織の炎症、手術後の眼の炎症、眼内炎症、網膜炎、浮腫、網膜障害、角膜炎症、グレーブス病（バセドウ病）またはグレーブス眼症である、請求項２４に記載の方法。
【請求項４３】
前記炎症性障害または免疫障害が、乾癬、刺激性接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫媒介障害の皮膚発現、脱毛症、円形脱毛症、成人呼吸窮迫症候群、肺線維症、水腫性硬化症（ｓｃｌｅｒｅｄｏｍａ）、瘢痕形成、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、腎臓移植による炎症、喘息、化膿性汗腺炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、口腔扁平苔癬、関節痛または膵島細胞移植炎症である、請求項２４に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｅ】
【図１Ｆ】
【図１Ｇ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｅ】
【図１Ｆ】
【図１Ｇ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【公表番号】特表２０１１−５２１８９６（Ｐ２０１１−５２１８９６Ａ）
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０５０２８（Ｐ２０１１−５０５０２８）
【出願日】平成２１年４月１５日（２００９．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００２３８９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２８９３４
【国際公開日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【出願人】（５１０２７４００５）サーコード コーポレイション (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月１５日（２００９．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００２３８９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２８９３４
【国際公開日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【出願人】（５１０２７４００５）サーコード コーポレイション (6)
【Ｆターム（参考）】
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