本発明は、式（Ｉ）


［式中、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、詳細な説明に定義したとおりである。］を有する化合物に関する。調製方法および治療における使用。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５，６−ビスアリール−２−ピリジン−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびウロテンシンＩＩ受容体のアンタゴニストとしてのこれらの治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ウロテンシンＩＩは、１１個のアミノ酸を含む環状ペプチドであり、これまで知られている最も強力な血管収縮物質の１つであると考えられている（Ａｍｅｓら、１９９９、Ｎａｔｕｒｅ ４０１、２８２−２８６頁）。この生物学的活性は、ＧＰＲ１４と称され、国際薬理学連合（ＩＵＰＨＡＲ）によりＵＴ（ウロテンシンＩＩ受容体）と改称された７回膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役型受容体の活性化により媒介される。ウロテンシンＩＩ受容体の活性化は、細胞内カルシウムの動員をもたらす。ウロテンシンＩＩおよびこの受容体は、心血管系においてならびに腎臓および脳レベルでならびに内分泌系において強く発現される（ＲｉｃｈａｒｄｓおよびＣｈａｒｌｅｓ、２００４、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２５、１７９５−１８０２頁）。単離された血管上において、ヒトウロテンシンＩＩは、特定の領域および種に関して強度が変動する血管収縮を引き起こす（Ｄｏｕｇｌａｓら、２０００、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．１３１、１２６２−１２７４頁）。麻酔下の霊長類におけるウロテンシンＩＩの投与は、高用量で心血管虚脱をもたらし、最終的に動物の死をもたらし得る末梢血管抵抗の増大ならびに収縮および心拍出量の低下を誘導する（Ａｍｅｓら、１９９９、Ｎａｔｕｒｅ ４０１、２８２−２８６頁）。さらに、ウロテンシンＩＩは、血管平滑筋細胞の増殖を刺激し、セロトニンおよび酸化ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）のマイトジェニック活性と相乗的に作用する（Ｗａｔａｎａｂｅら、２００１、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０４；１６−１８頁）。培養中の心筋細胞上においては、ウロテンシンＩＩは、細胞の肥大および細胞外マトリックスの合成の増大を誘導する（Ｔｚａｎｉｄｉｓ Ａ．ら、２００３、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９３、２４６−２５３頁）。
【０００３】
ウロテンシンＩＩの血漿および尿レベルは、一定数のヒトの心血管、腎臓および代謝の病態において増大すると報告されている。これらの病態は、動脈性高血圧症、心不全、腎不全、糖尿病および肝硬変を含む（ＲｉｃｈａｒｄｓおよびＣｈａｒｌｅｓ、２００４、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２５、１７９５−１８０２頁；Ｄｏｇｇｒｅｌｌ、２００４、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ １３、４７９−４８７頁）。
【０００４】
ウロテンシンＩＩの中心的な効果についても記載されている（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ Ｙ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、２００４、３５８、９９頁）。
【０００５】
最後に、いくつかの腫瘍細胞系はウロテンシンＩＩ受容体を過剰発現することが示されている（Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｋ．ら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２００３、２４、３０１頁）。
【０００６】
ウロテンシンＩＩ受容体のアンタゴニストは、鬱血性心不全、虚血性心疾患、心筋梗塞、心臓肥大および線維症、冠動脈疾患およびアテローム性動脈硬化症、全身性高血圧症および肺動脈性高血圧症、血管形成術後再狭窄、糖尿病および／または高血圧由来の急性および慢性腎不全、糖尿病、血管炎症ならびに動脈瘤の治療に有用であり得る。さらに、ウロテンシンＩＩ受容体のアンタゴニストは、神経変性疾患、脳血管障害、ストレス、不安、攻撃性、鬱および統合失調症を含む中枢神経系の障害ならびに嘔吐および睡眠障害の治療に有用であり得る。
【０００７】
最後に、ウロテンシンＩＩ受容体のアンタゴニストは、いくつかの癌の治療に有用であり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ａｍｅｓら、１９９９、Ｎａｔｕｒｅ ４０１、２８２−２８６頁
【非特許文献２】ＲｉｃｈａｒｄｓおよびＣｈａｒｌｅｓ、２００４、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２５、１７９５−１８０２頁
【非特許文献３】Ｄｏｕｇｌａｓら、２０００、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．１３１、１２６２−１２７４頁
【非特許文献４】Ｗａｔａｎａｂｅら、２００１、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０４；１６−１８頁
【非特許文献５】Ｔｚａｎｉｄｉｓ Ａ．ら、２００３、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９３、２４６−２５３頁
【非特許文献６】Ｄｏｇｇｒｅｌｌ、２００４、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ １３、４７９−４８７頁
【非特許文献７】Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ Ｙ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、２００４、３５８、９９頁
【非特許文献８】Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｋ．ら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２００３、２４、３０１頁
【発明の概要】
【０００９】
本発明による化合物は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】

［式中、
ＸおよびＹは、互いに独立して、窒素原子または−ＣＲ３−基を表し、ここで、Ｒ３は、水素もしくはハロゲン原子またはアルキルもしくはアルコキシ基を表し；
Ｕは、水素原子またはＮＨＲ７基を表し、ここで、Ｒ７は、水素原子またはアルキル基であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｗは、ハロゲン原子、アルキル基またはハロアルキル基を表し；
Ｚは、結合を表し、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシ基から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているシクロアルキレン基またはアルキレン基を表し；
Ｂは、−ＮＲ４Ｒ５基を表し、ここで、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはフルオロアルキル基を表し、または代替的に、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキル基で場合により置換されている５員環または６員環、例えばピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、または
Ｂは、以下の式
【００１１】
【化２】

（式中、ｍおよびｎは、互いに独立して、０、１または２を表し、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子またはアルキルもしくはシクロアルキル基を表す。）の複素環を表し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子またはアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジルもしくは−ＣＨ_２−インドリル基を表し、これらの基は、ハロゲン原子ならびにアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよび−Ｏ−ＣＯ−アルキル基から選択される１個または複数の基で場合により置換されており、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方は水素原子とは異なっており、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、インダニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン、テトラヒドロナフチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．３．１］ノニルおよびアダマンチルから選択される単環系または多環系を形成し、前記単環系または多環系は、ハロゲン原子ならびにアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−アルキルおよびアシル基から選択される１個または複数の基によりいずれかの位置（適切であれば、窒素原子上を含む。）にて場合により置換されており；
ｐは、０または１の整数を表す。］に対応する。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を有し得る。したがって、これらはエナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態であり得る。これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体またはこれらの混合物は、ラセミ混合物を含め、本発明の一部を形成する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の状態であり得るまたは酸もしくは塩基、特に医薬として許容される酸もしくは塩基により塩にされ得る。前記付加塩は、本発明の一部を形成する。
【００１４】
これらの塩は、有利には、医薬として許容される酸により調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離に使用され得る他の酸の塩も本発明の一部を形成する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物はまた、水和物または溶媒和物の形態、すなわち１個もしくは複数の水分子または溶媒との会合または組み合わせの形態であり得る。前記水和物および溶媒和物も、本発明の一部を形成する。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の中には、式（Ｉ’）
【００１７】
【化３】

［式中、
ＸおよびＹは、互いに独立して、窒素原子または−ＣＲ３−基を表し、ここで、Ｒ３は、水素もしくはハロゲン原子またはアルキルもしくはアルコキシ基を表し；
Ａは、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリルおよびピロリジノン基から選択されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を表し、前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子ならびにアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−アルキル、−ＳＯ−および−ＳＯ_２−アルキル基から選択される１個から３個の基によりいずれかの位置で場合により置換されており、ここで、ＲおよびＲ’は、互いに独立して、水素原子またはアルキル基を表し；
Ｗは、ハロゲン原子、アルキル基またはフルオロアルキル基を表し；
Ｚは、結合を表し、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシ基から選択される１個もしくは２個の基で場合により置換されているシクロアルキレン基またはアルキレン基を表し；
Ｂは、−ＮＲ４Ｒ５基を表し、ここで、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、アルキル、シクロアルキルまたはフルオロアルキル基を表し、または代替的に、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキル基で場合により置換されている５員環または６員環、例えばピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、または
Ｂは、以下の式
【００１８】
【化４】

［式中、ｍおよびｎは、互いに独立して、０、１または２を表し、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子またはアルキル基を表す。］の複素環を表し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子またはアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジルもしくは−ＣＨ_２−インドリル基を表し、これらの基は、ハロゲン原子ならびにアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよび−Ｏ−ＣＯ−アルキル基から選択される１個または複数の基で場合により置換されており、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方は、水素原子とは異なっており、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、インダニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン、テトラヒドロナフチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．３．１］ノニルおよびアダマンチルから選択される単環系または多環系を形成し、前記単環系または多環系は、ハロゲン原子ならびにアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ホルミルおよびアセチル基から選択される１個または複数の基によりいずれかの位置で場合により置換されており；
ｐは、０または１を表す。］
の化合物を挙げることができる。
【００１９】
本発明による式（Ｉ）の化合物の中には、以下に規定する下位グループの化合物を挙げることができる。
ＸおよびＹが、互いに独立して、窒素原子または−ＣＲ３−基を表し、ここで、Ｒ３は、水素原子またはアルコキシ基を表す；
および／または
Ｕが、水素原子またはＮＨＲ７基を表し、ここで、Ｒ７は、水素原子またはアルキル基である；
および／または
Ａが、フェニル、ベンゾジオキソリル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピラゾリルおよびピロリジノン基から選択されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を表し、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子ならびにシアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−アルキル、ハロアルコキシ、−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−アルキルおよび−ＳＯ_２−アルキル基から選択される１個または複数の基によりいずれかの位置において場合により置換されており、ここで、ＲおよびＲ’は、互いに独立して、水素原子またはアルキル基を表し、ｐは、１から５の整数、さらに特定すると、１から３の整数を表す；
および／または
Ｗが、ハロゲン原子、アルキル基またはハロアルキル基を表す；
および／または
Ｚが、結合を表し、またはハロゲン原子ならびにアルキルおよびヒドロキシ基から選択される少なくとも１個の基で場合により置換されているアルキレン基を表す；
および／または
Ｂが、−ＮＲ４Ｒ５基を表し、ここで、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル基を表し、または代替的に、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員環または６員環、例えばピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、または
Ｂが、以下の式
【００２０】
【化５】

［式中、ｍおよびｎは、互いに独立して、０、１または２を表し、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子またはアルキルもしくはシクロアルキル基を表す。］の複素環を表す；
および／または
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素原子またはアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジルもしくは−ＣＨ_２−インドリル基を表し、これらの基は、１個または複数のヒドロキシ基で場合により置換されており、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方が水素原子とは異なっており、または
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、インダニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．３．１］ノニルおよびアダマンチルから選択される単環系または多環系を形成し、前記単環系または多環系は、アルキル、ヒドロキシ、アセチルおよびアルコキシ基から選択される１個または複数の基によりいずれかの位置（適切であれば、窒素原子上を含む。）で場合により置換されている；
および／または
ｐが、０または１の整数を表す。
【００２１】
本発明による式（Ｉ）の化合物の中には、ＸおよびＹが、互いに独立して、窒素原子または−ＣＲ３−基を表し、ここで、Ｒ３は、水素もしくはハロゲン原子またはアルキルもしくはアルコキシ基を表す、第２の下位グループの化合物を挙げることができる。
【００２２】
さらに特定すると、本発明による第２の下位グループの式（Ｉ）の化合物の中には、ＸおよびＹが、互いに独立して、窒素原子または−ＣＲ３−基を表し、ここで、Ｒ３は、水素原子またはアルコキシ基を表す、下位グループの化合物を挙げることができる。
【００２３】
本発明による式（Ｉ）の化合物の中には、Ｕが、水素原子またはＮＨＲ７基を表し、ここで、Ｒ７は、水素原子またはアルキル基である、第３の下位グループの化合物を挙げることができる。
【００２４】
本発明による式（Ｉ）の化合物の中には、Ａが、場合により置換されているアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を表す、第４の下位グループの化合物を挙げることができる。
【００２５】
さらに特定すると、本発明による第４の下位グループの式（Ｉ）の化合物の中には、Ａが、フェニル、ベンゾジオキソリル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリルおよびピロリジノン基から選択されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を表し、前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子ならびにシアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−アルキル、ハロアルコキシ、−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−アルキル、−ＳＯ−および−ＳＯ_２−アルキル基から選択される１個または複数の基によりいずれかの位置で場合により置換されており、ここで、ＲおよびＲ’は、互いに独立して、水素原子またはアルキル基を表し、ｐは、１から５の整数である、下位グループの化合物を挙げることができる。
【００２６】
さらにいっそう特定すると、本発明による第４の下位グループの式（Ｉ）の化合物の中には、Ａが、フェニル、ベンゾジオキソリル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピラゾリルおよびピロリジノン基から選択される基を表し、前記アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン原子ならびにシアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−アルキル、ハロアルコキシ、−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−アルキルおよび−ＳＯ_２−アルキル基から選択される１個から３個の基によりいずれかの位置で場合により置換されており、ここで、ＲおよびＲ’は、互いに独立して、水素原子またはアルキル基を表し、ｐは、１から３の整数を表す、下位グループの化合物を挙げることができる。
【００２７】
本発明による式（Ｉ）の化合物の中には、Ｗが、ハロゲン原子、アルキル基またはハロアルキル基を表す、第５の下位グループの化合物を挙げることができる。
【００２８】
本発明による式（Ｉ）の化合物の中には、Ｚが、結合を表し、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシ基から選択される１個もしくは２個の基で場合により置換されているシクロアルキレン基またはアルキレン基を表す、第６の下位グループの化合物を挙げることができる。
【００２９】
さらに特定すると、本発明による第６の下位グループの式（Ｉ）の化合物の中には、Ｚが、結合を表し、またはハロゲン原子ならびにアルキルおよびヒドロキシ基から選択される少なくとも１個の基で場合により置換されているアルキレン基を表す、下位グループの化合物を挙げることができる。
【００３０】
本発明による式（Ｉ）の化合物の中には、
Ｂが、−ＮＲ４Ｒ５基を表し、ここで、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはフルオロアルキル基を表し、または代替的に、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキル基で場合により置換されている５員環または６員環、例えばピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、または
Ｂが、以下の式
【００３１】
【化６】

［式中、ｍおよびｎは、互いに独立して、０、１または２であり、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子またはアルキルもしくはシクロアルキル基を表す。］の複素環を表す、第７の下位グループの化合物を挙げることができる。
【００３２】
さらに特定すると、本発明による第７の下位グループの式（Ｉ）の化合物の中には、Ｂが、−ＮＲ４Ｒ５基を表し、ここで、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはフルオロアルキル基を表す、または代替的に、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキル基で場合により置換されている５員環または６員環、例えばピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する、下位グループの化合物を挙げることができる。
【００３３】
さらにいっそう特定すると、本発明による第７の下位グループの式（Ｉ）の化合物の中に、Ｂが、−ＮＲ４Ｒ５基を表し、ここで、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはフルオロアルキル基を表す、または代替的に、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員環または６員環、例えばピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する、下位グループの化合物を挙げることができる。
【００３４】
さらに特定すると、本発明による第７の下位グループの式（Ｉ）の化合物の中には、Ｂが、以下の式
【００３５】
【化７】

［式中、ｍおよびｎは、互いに独立して、０、１または２を表し、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子またはアルキルもしくはシクロアルキル基を表す。］の複素環を表す、下位グループの化合物を挙げることができる。
【００３６】
本発明による式（Ｉ）の化合物の中には、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素原子またはアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたは−ＣＨ_２−インドリル基を表し、これらの基は、ハロゲン原子ならびにアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよび−Ｏ−ＣＯ−アルキル基から選択される１個または複数の基で場合により置換されており、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方が水素原子とは異なっている、または
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、インダニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン、テトラヒドロナフチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．３．１］ノニルおよびアダマンチルから選択される単環系または多環系を形成し、前記単環系または多環系は、ハロゲン原子ならびにアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−アルキルおよびアシル基から選択される１個または複数の基によりいずれかの位置（適切であれば、窒素原子上を含む。）で場合により置換されている、第８の下位グループの化合物を挙げることができる。
【００３７】
さらに特定すると、本発明による第８の下位グループの式（Ｉ）の化合物の中には、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素原子またはアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジルもしくは−ＣＨ_２−インドリル基を表し、これらの基は、ハロゲン原子ならびにアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよび−Ｏ−ＣＯ−アルキル基から選択される１個または複数の基で場合により置換されており、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方は水素原子とは異なっている、下位グループの化合物を挙げることができる。
【００３８】
さらにいっそう特定すると、本発明による第８の下位グループの式（Ｉ）の化合物の中には、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素原子またはアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジルもしくは−ＣＨ_２−インドリル基を表し、これらの基は、１個または複数のヒドロキシ基で場合により置換されており、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方は水素原子とは異なっている、下位グループの化合物を挙げることができる。
【００３９】
さらに特定すると、本発明による第８の下位グループの式（Ｉ）の化合物の中には、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、インダニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン、テトラヒドロナフチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．３．１］ノニルおよびアダマンチルから選択される単環系または多環系を形成し、前記単環系または多環系は、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシ基から選択される１個または複数の基によりいずれかの位置（適切であれば、窒素原子上を含む。）で場合により置換されている、下位グループの化合物を挙げることができる。
【００４０】
さらにいっそう特定すると、本発明による第８の下位グループの式（Ｉ）の化合物の中には、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、インダニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．３．１］ノニルおよびアダマンチルから選択される単環系または多環系を形成し、前記単環系または多環系は、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシ基から選択される１個または複数の基によりいずれかの位置（適切であれば、窒素原子上を含む。）にて場合により置換されている、下位グループの化合物を挙げることができる。
【００４１】
さらにいっそう特定すると、本発明による第８の下位グループの式（Ｉ）の化合物の中には、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、インダニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．３．１］ノニルおよびアダマンチルから選択される単環系または多環系を形成し、前記単環系または多環系は、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシ基から選択される１個または複数の基で炭素原子上で場合により置換されている、下位グループの化合物を挙げることができる。
【００４２】
さらにいっそう特定すると、本発明による第８の下位グループの式（Ｉ）の化合物の中には、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、インダニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．３．１］ノニルおよびアダマンチルから選択される単環系または多環系を形成し、前記単環系または多環系は、アルキルおよびアシル基から選択される基で窒素原子上で場合により置換されている、下位グループの化合物を挙げることができる。
【００４３】
本発明による式（Ｉ）の化合物の中には、ｐが、０または１の整数を表す、第９の下位グループの化合物を挙げることができる。
【００４４】
本発明の範囲内においては、本文中に特に記載のない限り、以下の定義が使用される：
ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子；
アルキル基：１個から５個の炭素原子を含む飽和直鎖脂肪族基、またはアルキル鎖が少なくとも３個の炭素原子を有する場合、アルキル基は直鎖、分枝鎖または部分環式であり得る；例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチル、メチレン−シクロプロピル基を挙げることができる；
アルキレン基：２価である上記定義のアルキル基。例としては、ジメチレン（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）、プロピレン、ブチレン、エチレン、または２−メチルプロピレン基を挙げることができる；
シクロアルキル基：３個から８個の炭素原子を有し、環式である飽和環式基。例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を挙げることができる；
ヘテロシクロアルキル基：１個または２個の炭素が窒素原子で置換されている上記定義のシクロアルキル基。例としては、ピロリジノン基およびピペリジン基を挙げることができる；
アリール基：５個または６個の炭素原子を含む単環式芳香族基、例えばフェニル基；
ヘテロアリール基：１個または複数の原子がヘテロ原子、例えばＮおよび／またはＳである５個または６個の原子を含む環式芳香族基。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル基を挙げることができる；
シクロアルキレン基：２価である上記定義のシクロアルキル基；
フルオロアルキル基：１個または複数の水素原子がフッ素原子で置換されている上記定義のアルキル基；例としては、トリフルオロメチル基を挙げることができる；
アルコキシ基：アルキル基が上記定義のとおりである式−Ｏ−アルキルの基。
【００４５】
本発明において記載されている化合物の中には、
ＸおよびＹが、互いに独立して、窒素原子またはＣＨ基を表し；
Ａが、ハロゲン原子、例えば塩素またはフッ素ならびにアルキル、トリフルオロメチル、メトキシおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミン基から選択される１個から２個の基によりいずれかの位置にて置換されているフェニル、ピリジニル、またはピロリジノン基を表し；
Ｕが、水素原子またはＮＨＲ７基を表し、ここで、Ｒ７は、水素原子であり；
Ｗが、塩素原子またはトリフルオロメチル基を表し；
Ｚが、結合を表し、またはメチル基で場合により置換されているアルキレン基を表し；
Ｂが、−ＮＲ４Ｒ５基を表し、ここで、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、アルキル基を表し、または代替的に、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員環または６員環を形成し、または
Ｂが、以下の式
【００４６】
【化８】

［式中、ｍ＝１または２、Ｒ６は、エチルまたはメチル基を表す。］の複素環を表し；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素原子またはイソプロピル、ｔｅｒｔブチル基を表し；または
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル）、テトラヒドロピラニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．３．１］ノニルおよびアダマンチルから選択される単環系または多環系を形成し、前記シクロアルキル基は、メチル、ヒドロキシもしくはメトキシ基または１個もしくは２個のハロゲン原子、例えばフッ素で３位および４位で場合により置換されており；
ｐが、０または１を表す、式（Ｉ）に対応する下位グループの化合物を挙げることができる。
【００４７】
Ｘが窒素原子を表し、ＹがＣＨ基を表し；
Ａが、ハロゲン原子（例えば塩素またはフッ素）ならびにアルキル基（例えばメチル、エチルまたはイソプロピル）、トリフルオロメチル、メトキシおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミンから選択される１個または２個の基で２位、４位、５位および６位で置換されているフェニルまたはピリジニル基を表し；
Ｕが、水素原子またはＮＨＲ７基を表し、ここで、Ｒ７は、水素原子であり；
Ｗが、塩素原子またはトリフルオロメチル基を表し；
Ｚが、結合またはエチレン、プロピレンまたはメチルプロピレン基を表し；
Ｂが、−ＮＲ４Ｒ５基を表し、ここで、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、メチル、エチルまたはプロピル基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、５員環または６員環を形成し、または
Ｂが、以下の式
【００４８】
【化９】

の複素環を表し；
Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がイソプロピル、ｔｅｒｔブチル基であり、炭素原子を担持するＲ１基および基Ｒ２が、絶対立体配置Ｓをとり、または
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基（例えば、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル）、およびアダマンチルを形成し、前記シクロアルキル基は、メチル、ヒドロキシまたはメトキシ基で３位および４位で場合により置換されており、
ｐが、０または１を表す、
式（Ｉ）に対応する好ましい化合物の中の第２の下位グループの化合物を挙げることができる。
【００４９】
本発明による化合物の中には、以下の化合物を特に挙げることができる：
２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−４−メトキシ−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（５−エトキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［２−メチル−５−（１−メチルエチル）フェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸塩酸塩
１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［２−（メトキシメチル）フェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（５−［２−クロロ−５−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−エチル−６−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチル−５−プロピルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［２−（ジフルオロメチル）−４−メチルフェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−６−エトキシ−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［３−アミノ−６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロプロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［２−（ジフルオロメチル）−５−メチルフェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［５−（メトキシメチル）−２−メチルフェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［２−メチル−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［２−メチル−５−（２−メチルプロポキシ）フェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルフェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチル−５−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸
２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸塩酸塩
Ｎ−｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝フェニルアラニン
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタン酸
３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−フェニルブタン酸
３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸
（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）（フェニル）酢酸
３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−シクロヘキシルプロパン酸
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
Ｎ−｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−α−メチルフェニルアラニン
Ｎ−｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−３−メチルイソバリン
２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［（１−エチルピロリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
２−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
９−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸塩酸塩
２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
２−｛［（２−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−３．４’−ビピリジン−６−イル）カルボニル］アミノ｝アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
２−｛［（２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
３−［（｛４”−クロロ−３”−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジメトキシ−１，１’：２’，１”−ターフェニル−４’−イル｝カルボニル）アミノ］−４−メチルペンタン酸
３−（｛［５−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタン酸塩酸塩
Ｎ−｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−３−ヒドロキシフェニルアラニン塩酸塩
２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
２−（｛［６−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−エチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
２−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
２−（｛［６−（４−クロロ−３−｛３−［シクロプロピル（メチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
２−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
１−｛［（３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
４−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸塩酸塩
（３Ｒ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタン酸塩酸塩
２−［（｛６−［４−クロロ−３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）ブトキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
２−［（｛６−［４−クロロ−３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタン酸塩酸塩
２−［（｛６−［４−クロロ−３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
２−［（｛６−［４−クロロ−３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
２−｛［（２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝アダマンチン−２−カルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）−１−メチルプロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
２−（｛［６−（４−クロロ−３−｛［（２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
２−（｛［６−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
アセチル−４−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩
２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［２−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
［１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキシル］酢酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（３−アミノ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
ｃｉｓ−１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
ｔｒａｎｓ−１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
ｔｒａｎｓ−１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［２−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［２−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−３−メチル−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（５−［２−（アセチルアミノ）フェニル］−６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
Ｎ−｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン塩酸塩
１−｛［（２−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２’−メチル−３．３’−ビピリジン−６−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（２−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−４’−メチル−３．３’−ビピリジン−６−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−［（｛６−［４−クロロ−３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−（４−クロロ−３−｛３−［エチル（メチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［４−（ジメチルアミノ）ブトキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［２−（１−メチルエチル）フェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−エチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，５−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−（４−クロロ−３−｛３−［エチル（メチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−（４−クロロ−３−｛３−［メチル（プロピル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−５−（２−エチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−（４−クロロ−３−｛３−［エチル（メチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−５−（２−エチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−エチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］フェニル｝−５−（２−エチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−プロピルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［３−クロロ−２’−（４−クロロ−３−｛３−［エチル（メチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−２，３’−ビピリジン−６’−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，５−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘプタンカルボン酸塩酸塩
（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−エチルフェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−シクロブチルプロパン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−シクロプロピルプロパン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−４，５−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
４−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）オキセパン−４−カルボン酸塩酸塩
３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−シアノフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−（４−クロロ−３−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（４，５−ジフルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［５−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−３−（ジフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−６’−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［２−メチルフェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［２−メチルフェニル］−３−［メチルアミノ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（５−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（５−［２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸塩酸塩
１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［３−アミノ−６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−３−（メチルアミノ）−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−｛［（６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−［２−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩。
【００５０】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下に挙げられ、スキーム１に示されている方法により調製することができる。
【００５１】
式（ＸＩ）の出発化合物において、Ｘが窒素原子を表し、Ｙが炭素原子（すなわち、本発明による式（Ｉ）の化合物に関して定義されている式−ＣＲ_３−の基）を表し、Ｕが水素原子を表す場合、または代替的に、Ｘが炭素原子を表し、Ｙが窒素原子を表し、Ｕが水素原子を表す場合、または代替的に、ＸおよびＹが窒素原子を表し、Ｕが水素原子を表す場合、段階（ｉ）において、パラジウム（０）誘導体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４］により触媒される、式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｑ＝ＯＨまたはＢｒ、Ｔ＝ハロゲン原子、例えば臭素またはヨウ素原子）と式（ＩＸ）のボロン酸（式中、ＧＰは、１個または複数のアルコキシ基で場合により置換されているベンジル基を表す。）とのＳＵＺＵＫＩタイプのカップリング反応を、塩基、例えばリン酸カリウムの存在下で、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で約９５℃の温度で実施することができる。この反応により、官能基Ｔのフェノキシ核による位置選択性置換が可能になり、化合物（ＶＩＩＩ）を生じさせる。
【００５２】
次いで、化合物（ＶＩＩＩ）のＯＨ官能基を、段階（ｉｉ）において、塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下で、溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中で、無水トリフルオロメタンスルホン酸により、脱離基、例えばトリフルオロメタンスルホネート（ＯＴｆ）に変換して化合物（ＶＩＩ）を生じさせる。
【００５３】
こうして得られたトリフルオロメタンスルホネート基により、この反応性のため、段階（ｉｉｉ）において以下のタイプの有機パラジウムカップリング反応により核Ａを導入することが可能になる：
ＳＵＺＵＫＩ、化合物（ＶＩＩ）とボロン酸またはそれぞれの式Ａ−Ｂ（ＯＨ）_２または
【００５４】
【化１０】

のエステルとを、触媒量のパラジウム誘導体、例えばＰｄ（ＰＰｈ_３）_４の存在下で、塩基、例えばリン酸カリウムおよび溶媒、例えばＤＭＦの存在下で９０℃の温度で反応させる；または、
ＳＴＩＬＬＥ、化合物（ＶＩＩ）とアリールトリブチルスタンナンまたはヘテロアリールスタンナン誘導体ＡＳｎＢｕ_３とを、触媒量のヨウ化銅（ＣｕＩ）およびパラジウム（ＩＩ）の誘導体、例えば［１，１’−ビス（シクロペンタジエニルジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド［ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）］および溶媒、例えば１，４−ジオキサンの存在下で９０℃の温度で反応させる；または
ＨＡＲＴＷＩＧ−ＢＵＣＨＷＡＬＤ、化合物（ＶＩＩ）とアミド、例えば２−ピロリジノンとを、触媒量のホスフィン、例えば９，９−ジメチル−４，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）キサンタン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）およびパラジウム（０）の誘導体、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３］の存在下で、塩基、例えば炭酸セシウムを使用する、溶媒、例えばＤＭＦ中で７０℃の温度で反応させる。
【００５５】
こうして化合物（ＶＩ）を得る。
【００５６】
代替的に、式（ＸＩ）の出発化合物において、ＸおよびＹが炭素原子を表し、Ｕが水素原子を表し、Ｑがヨウ素原子を表し、Ｔが臭素原子を表す場合、または代替的に、ＸおよびＹが窒素原子を表し、Ｕが基ＮＨＲ（本発明による式（Ｉ）の化合物に関して定義されている。）を表し、ＱおよびＴが塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す場合、Ａ基およびフェノキシ基の出発フェニル核上への導入の順序が逆になる（スキーム１）。
【００５７】
この場合、ボロン酸Ａ−Ｂ（ＯＨ）_２によるＳＵＺＵＫＩタイプの第１の反応（段階（ｉｖ））により、ハロゲン原子Ｑに代わるＡ基の選択的導入が可能になる。この反応は、触媒量のパラジウム誘導体、例えばＰｄ（ＰＰｈ_３）_４および塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で、溶媒、例えばＤＭＦ中で９０℃の温度で実施する。次いで、ボロン酸エステル（ＸＩＩ）またはボロン酸（ＩＸ）と化合物（Ｘ）とのＳＵＺＵＫＩタイプの第２の反応を、触媒量のパラジウム誘導体、例えばＰｄ（ＰＰｈ_３）_４および塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で、溶媒、例えばＤＭＦ中で、９０℃の温度で実施する（段階（ｖ））。こうして、化合物（ＶＩ）を得る。
【００５８】
式（ＶＩ）の化合物のフェノール官能基は、ＤＣＭ中で、−７８℃で三臭化ホウ素により、室温でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）により、または０℃で塩化水素により脱保護されて（段階（ｖｉ））、式（Ｖ）の化合物がもたらされる。
【００５９】
段階（ｖｉｉ）におけるＺ−Ｂ基の導入は、
化合物（Ｖ）を、弱無機塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中で８０℃から１００℃、例えば９０℃の温度で塩素誘導体Ｃｌ−Ｚ−Ｂによりアルキル化する、または
化合物（Ｖ）と式ＨＯ−Ｚ−Ｂのアルコールとを、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、および触媒量の弱有機塩基、例えばＴＥＡの存在下で０℃で非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でＭＩＴＳＵＮＯＢＵ反応させる
ことにより実施することができる。
【００６０】
次いで、式（ＩＶ）の化合物を、段階（ｖｉｉｉ）において、室温（ＲＴ）で維持または還流下で加熱した水／メタノール混合物中で強無機塩基、例えば水酸化カリウムによりけん化して、強酸、例えば１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）により酸性化した後、化合物（ＩＩＩ）を生じさせる。
【００６１】
本発明の範囲内においては、室温は、２０℃から２５℃の温度を意味する。
【００６２】
化合物（ＩＩＩ）と式（ＩＩ）のアミンとを、カップリング剤、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）またはＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）および有機塩基、例えばＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下で、極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中で、室温でペプチドカップリング反応させて（段階（ｉｘ））、本発明による式（Ｉ）の化合物をもたらす。
【００６３】
スキーム２は、ボロン酸誘導体（ＩＸ）および（ＸＩＩ）の合成を記載している。
【００６４】
Ｗ＝ＣＦ_３の場合
２−アミノ−５−ニトロフェノール（ＸＶＩ）は、水性環境中で０℃でヨウ化ナトリウムの存在下で共溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いてＳＡＮＤＭＥＹＥＲ反応させることによりヨウ素誘導体（ＸＶ）に変換される。ベンジル基によるフェノール官能基の保護（段階ｉ）は、ハロゲン誘導体、例えば臭化ベンジルにより、塩基、例えば炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）の存在下で、溶媒、例えばＤＭＦ中で６０℃で行う。ヨウ素原子のトリフルオロメチル基による置換（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３）１５５９−１５６８頁）を、ＣｕＩおよびフッ化カリウムの存在下で、溶媒、例えばＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）で４５℃でトリフルオロメチルトリメチルシランにより実施し（段階ｉｉ）、化合物（ＸＩＶ）がもたらされ、化合物（ＸＩＶ）は、エタノール（ＥｔＯＨ）／水／酢酸（ＡｃＯＨ）混合物中で、７０℃で、還元剤、例えば鉄によりニトロ官能基をアミノ官能基に還元した後、第２のＳＡＮＤＭＥＹＥＲ反応によりヨウ素誘導体（ＸＩＩＩ）に変換される（段階ｉｉｉ）。
【００６５】
段階（ｉｖ）において、化合物（ＸＩＩＩ）とイソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）との金属−ハロゲン交換の反応を、溶媒、例えばＴＨＦ中で−５０℃で行い、次いでホウ酸トリイソプロピルを添加して、酸、例えば５ＮのＨＣｌにより加酸分解した後、ボロン酸（ＩＸ）がもたらされる。
【００６６】
Ｗ＝Ｃｌの場合
２−クロロ−５−ヨードフェノール（ＸＶＩＩａ）は、段階（ｉ）において記載されているベンジルまたはパラメトキシベンジル基により保護されて、ヨウ素誘導体（ＸＶＩＩ）がもたらせれ、ヨウ素誘導体（ＸＶＩＩ）を：
段階（ｉｖ）において、上述のボロン酸（ＩＸ）に変換することができる、または
段階（ｖ）において、塩基、例えば酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）および触媒量のパラジウム誘導体（ＩＩ）、例えば［ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）］の存在下、溶媒、例えばＤＭＳＯ中で、１００℃で４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−ジオキサボロランとカップリング反応させることによりボロン酸エステル（ＸＩＩ）に変換することができる。
【００６７】
あるいは、Ａ基が２，６−ジメトキシベンゼン核を表す、本発明による式（Ｉａ）の下位グループの化合物は、以下の方法において調製された（スキーム３）：
２，６−ジメトキシベンズアルデヒドを、溶媒、例えばトルエンを還流下で加熱しながら、酢酸アンモニウムおよび塩基、例えばピリジンの存在下で２−シアノ酢酸により縮合させて（段階ｉ）、誘導体（ＸＸ）がもたらされる。
次いで、誘導体（ＸＸ）を、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）により溶媒、例えばトルエン中で０℃で処理する。こうして得られたアルデヒドとエチル２−アジドアセテートとを、塩基、例えばナトリウムエトキシドの存在下で、溶媒、例えばエタノール中で、−１０℃で反応させて（段階ｉｉ）、ジエン（ＸＩＸ）を得る。段階（ｉｉｉ）において、ジエン（ＸＩＸ）を、溶媒、例えばＤＣＭ中でＲＴでトリフェニルホスフィンにより処理して、アザトリフェニルホスホラニリデン（ＸＶＩＩＩ）がもたらされる。
誘導体（ＸＶＩＩＩ）とアルデヒド（ＸＶＩＩ）とを、溶媒、例えばアセトニトリル中で反応させて（段階ｉｖ）、電子環状環化／脱水素多段階プロセスによる中間体イミンのｉｎ ｓｉｔｕでの１００℃での環化を介して、ピリジン誘導体（ＩＶａ）がもたらされる。
スキーム１において上述されているアルキル化またはＭＩＴＳＵＮＯＢＵ反応（段階ｖ）、けん化（段階ｖｉ）、次いでペプチドカップリング（段階ｖｉｉ）の工程を誘導体（ＩＶａ）に適用して、本発明による式（Ｉａ）の化合物がもたらされる。
【００６８】
スキーム１および２において、出発化合物、中間体および試薬の調製方法が記載されていない場合、これらは市販されているもしくは文献に記載されているあるいはまたは代替当業者に公知の方法により調製することができる。
【００６９】
【化１１】

【００７０】
【化１２】

【００７１】
【化１３】

【００７２】
以下の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の調製を例示する。実施例中の化合物の番号付けは、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的特性を示す後述の表を参照するものとする。
【００７３】
以下の略語を使用する。
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＳＡ Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＣｕＩ ヨウ化銅
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ．ＨＣｌ Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＣｌ 塩酸
Ｋ_２ＣＯ_３ 炭酸カリウム
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
Ｋ_３ＰＯ_４ リン酸カリウムまたはテトラオキソリン酸三カリウム
Ｎａ_２ＣＯ_３ 炭酸ナトリウム
ＮＨ_４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮａＨＣＯ_３ 重炭酸ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ） ［１，１’−ビス（シクロペンタジエニルジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＢＴＵ Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＲＴ 室温
【実施例１】
【００７４】
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
（化合物番号１２）
１．１． （２Ｅ）−３−（２，６−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル
１．１３ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウム、４０．４ｍＬ（５００ｍｍｏｌ）のピリジンおよび３１．２ｇ（３６７ｍｍｏｌ）の２−シアノ酢酸を、３６０ｍＬのトルエン中の６１ｇ（３６７ｍｍｏｌ）の２，６−ジメトキシベンズアルデヒドの溶液に順次に添加する。反応混合物を１５ｈ還流させ、トルエン−水共沸混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中で蒸留させる。溶液を５００ｍＬのトルエンおよび４０ｍＬのピリジン中に取り、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中で再度４８ｈ還流させる。減圧下で濃縮した後、残留物を８００ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中に取り、１Ｌの１ＮのＨＣｌ水溶液、５００ｍＬの炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）飽和水溶液および１Ｌの水により連続的に洗浄する。硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）上で乾燥させ、減圧下で濃縮した後、６２ｇの（２Ｅ）−３−（２，６−ジメトキシフェニル）アクリロニトリルを褐色の油状物の形態で得て、次の段階に「このまま」使用する。
収率＝８９％。
【００７５】
１．２． （２Ｅ）−３−（２，６−ジメトキシフェニル）アクリルアルデヒド
トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（３５５ｍｍｏｌ）の３５５ｍＬの１Ｍ溶液を、６００ｍＬの無水トルエン中の６１ｇ（３２２ｍｍｏｌ）の（２Ｅ）−３−（２，６−ジメトキシフェニル）アクリロニトリルの溶液にアルゴン下で添加し、０℃に冷却し、温度を０℃で維持する。次いで、反応混合物を室温（ＲＴ）にして、３ｈ撹拌する。次いで、１３ｍＬ（３２２ｍｍｏｌ）のメタノールを添加し、次いで１７０ｇ（１７４ｍｍｏｌ）の硫酸の１０重量％水溶液を滴加する。懸濁液を１時間撹拌し、次いでセライト床上で濾過する。濾液を５００ｍＬの水により洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物を５００ｍＬのＤＣＭ中に取り、シリカカラム中で濾過し、ＤＣＭにより溶出させる。減圧下で濃縮した後、３７ｇの（２Ｅ）−３−（２，６−ジメトキシフェニル）アクリルアルデヒドを無色の油状物の形態で得る。
収率＝６０％。
【００７６】
１．３． エチル（２Ｅ，４Ｅ）−２−アジド−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ペンタ−２，４−ジエノエート
２００ｍＬの絶対エタノールＥｔＯＨ中の３７ｇ（１９２ｍｍｏｌ）の（２Ｅ）−３−（２，６−ジメトキシフェニル）アクリルアルデヒドおよび８５．７ｇ（６６４ｍｍｏｌ）のエチル２−アジドアセテートの溶液を、−１０℃に冷却し、アルゴン下で保持した５００ｍＬの絶対ＥｔＯＨ中の１５．５ｇ（６７３ｍｍｏｌ）のナトリウムの溶液に撹拌しながら滴加し、温度を−１０℃で維持する。−１０℃で３ｈ撹拌した後、反応混合物をＲＴで１５ｈ撹拌し、次いで６００ｍＬの塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）の３０重量％水溶液中に注ぐ。フリット上で濾過し、２×２００ｍＬの水によりリンスした後、沈殿物を６００ｍＬのＤＣＭ中に取り、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、４２ｇのエチル（２Ｅ，４Ｅ）−２−アジド−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ペンタ−２，４−ジエノエートを黄色の固体の形態でもたらす。
収率＝８０％
Ｍ．ｐ．（℃）＝１３８。
【００７７】
１．４ エチル（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−［（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ］ペンタ−２，４−ジエノエート
６０ｍＬのＤＣＭ中の５ｇのエチル（２Ｅ，４Ｅ）−２−アジド−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ペンタ−２，４−ジエノエート（１６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、４０ｍＬのＤＣＭ中の４．３７ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの溶液に滴加する。反応混合物をＲＴで２ｈ撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を１００ｍＬのイソプロピルエーテル中で固化させ、次いでフリット上で濾過し、５０ｍＬのイソプロピルエーテルによりリンスして、７．９ｇのエチル（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−［（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ］ペンタ−２，４−ジエノエートを白色の固体の形態で生じさせる。
収率＝９１％
Ｍ．ｐ．（℃）＝１７２。
【００７８】
１．５． エチル６−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート
２８０ｍＬの無水アセトニトリル中の７．５４ｇ（１４ｍｍｏｌ）のエチル（２Ｅ，４Ｅ）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−［（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ］ペンタ−２，４−ジエノエートおよび２．４２ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの溶液を９６ｈ還流させる。ＲＴに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）の０％から３０％のＥｔＯＡｃ勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、２．４ｇのエチル６−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを白色の粉末の形態で得る。
収率＝４１％
Ｍ．ｐ．（℃）＝１８２。
【００７９】
１．６． エチル６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート
０．２５７ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）の３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩および３．４０ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、２０ｍＬの無水ＤＭＦ中の０．５ｇ（１．２１ｍｍｏｌ）のエチル６−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートの溶液にアルゴン下で添加する。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、次いで８０℃で２ｈ加熱する。ＲＴに冷却した後、１ｍＬのクエン酸の５％水溶液を添加し、全体を減圧下で濃縮する。残留物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に取り、１０ｍＬのＮａ_２ＣＯ_３の５％溶液、次いで１０ｍＬの水により洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／メタノールの１％から１５％メタノール勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、０．５５ｇのエチル６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを油状物の形態で得る。
収率＝９１％。
【００８０】
１．７． ６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸
３．１６ｇ（５６．３８ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを、１３２ｍＬのＥｔＯＨ中の５．６３ｇ（１１．２８ｍｍｏｌ）のエチル６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートの溶液に添加する。反応混合物を２ｈ還流させ、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を１０ｍＬの水中に取り、次いで５６．５ｍＬ（５６．５ｍｍｏｌ）の１ＮのＨＣｌ水溶液により中和する。得られた沈殿物をフリット上で濾過し、２×１０ｍＬの水によりリンスする。減圧下で乾燥させた後、５．２５ｇの６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸を白色の粉末の形態で得る。
収率＝１００％
Ｍ．ｐ．（℃）＝２１５。
【００８１】
１．８． １−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
０．７４ｍＬ（０．４１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび４０９ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵを、５０ｍＬの無水ＤＭＦ中の２００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸の溶液にアルゴン下で添加する。並行して、５ｍＬの無水アセトニトリル中の８４ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の２−アミノシクロヘキサン−２−カルボン酸と０．１８ｍＬ（０．７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）との混合物を、アルゴン下で撹拌しながら９０℃に加熱する。２ｈ後、混合物は完全に溶解した。溶液をＲＴに冷却し、次いでこれを、ＴＢＴＵにより活性化させた６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸の溶液に添加する。ＲＴで１８ｈ撹拌した後、１０ｍＬの０．５ＮのＨＣｌ水溶液を添加し、撹拌を３ｈ継続する。次いで、反応混合物を、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ／エーテル１：１混合物および１０ｍＬの水中に配する。抽出後、水相を１０ｍＬの１：１エーテル／ＥｔＯＡｃ混合物により再度抽出する。有機相を合わせ、２×１０ｍＬの水により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。次いで、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ１８）により精製し、０．０１ＮのＨＣｌ／アセトニトリルの５％から１００％のアセトニトリル勾配により溶出させる。減圧下で濃縮し、凍結乾燥した後、１０６ｍｇの１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を白色の粉末の形態で得る。
収率＝４１％
Ｍ．ｐ．（℃）＞２００。
Ｍ＝Ｃ_３２Ｈ_３８ＣｌＮ_３Ｏ_６＝５９５；Ｍ＋Ｈ＝５９６
^１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：８．７０（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）７．１５（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，２Ｈ）；３．８５（ｔ，２Ｈ）；３．３５（ｓ，６Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｓ，６Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）１．５５（ｍ，４Ｈ）；１．２５（ｍ，４Ｈ）。
【実施例２】
【００８２】
９−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸塩酸塩
（化合物番号２５）
２．１． ９−アミノビシクロ［３．３．１．］ノナン−９−カルボニトリル
２１ｍＬの水、１．１２ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウム、４．５２ｍＬ（５４．２７ｍｍｏｌ）の１２Ｎアンモニア水溶液および２．３２ｇ（４３．４１ｍｍｏｌ）のＮＨ_４Ｃｌを、４０ｍＬのＥｔＯＨ中の３ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）のビシクロ［３．３．１．］ノナン−９−オンの溶液に連続的に添加する。反応混合物を、５０℃で１８ｈ撹拌する。次いで、５ｍＬの１２Ｎアンモニア水溶液を添加し、混合物を再度５０℃で４ｈ加熱する。溶液をＲＴに冷却し、次いで１００ｍＬのエーテル／１Ｎのソーダ水溶液の１：１混合物中に配する。抽出後、有機相を３×５０ｍＬの水により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物を５０ｍＬのエーテル中に取り、次いで緩やかな流れの塩化水素により１分間処理する。こうして得られた塩酸塩を濾過し、２０ｍＬのエーテルにより洗浄し、１００ｍＬのＤＣＭ／Ｎａ_２ＣＯ_３飽和水溶液の１：１混合物中に配する。水相を５０ｍＬのＤＣＭにより再度抽出し、次いで有機相を合わせ、２×２０ｍＬの水により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させる。減圧下で濃縮した後、１．８８ｇの９−アミノビシクロ［３．３．１．］ノナン−９−カルボニトリルを油状物の形態で得る。
収率＝５２％。
【００８３】
２．２． Ｎ−（９−シアノビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）ベンズアミド
３０ｍＬの水中の２．３７ｇ（１７．１７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの溶液、次いで１．３７ｍＬ（１１．８ｍｍｏｌ）の塩化ベンゾイルを、２０ｍＬのＴＨＦ中の１．８８ｇ（１１．４５ｍｍｏｌ）の９−アミノビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボニトリルの溶液に添加する。反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌し、次いで１００ｍＬのＤＣＭ／水の１：１混合物中に配する。有機相を５０ｍＬの水により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物を１００ｍＬのペンタン中で固化させ、濾過し、ペンタンにより洗浄した後、２．８１ｇのＮ−（９−シアノビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）ベンズアミドを白色の粉末の形態で生じさせる。
収率＝９２％
Ｍ．ｐ．（℃）＞２００。
【００８４】
２．３． ９−アミノビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸
２００ｍＬの１２ＮのＨＣｌ水溶液を、８０ｍＬのＴＨＦ中の２．８ｇ（１０．４３ｍｍｏｌ）のＮ−（９−シアノビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）ベンズアミドの溶液に添加する。溶液をＲＴで２０ｈ撹拌すると、白色の沈殿物が徐々に現れる。沈殿物をフリット上で濾過し、３×２００ｍＬの水によりリンスした後、３．６ｇの湿潤した９−ベンゾイルアミノビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸を得る。
【００８５】
３ｇ（１０．４４ｍｍｏｌ）の９−ベンゾイルアミノビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸を、２００ｍＬのＡｃＯＨおよび５０ｍＬの６ＮのＨＣｌ水溶液中に溶解させ、混合物を１８ｈ還流させ、次いで１５０ｍＬの溶媒の蒸留により部分的に濃縮する。冷却した後、反応混合物を濾過し、１５０ｍＬの１ＮのＨＣｌ水溶液／エーテルの１：２混合物中に配する。抽出した後、水相を濃縮し、次いでこれをソーダ（ＮａＯＨ）の１２Ｎ水溶液により滴下処理して、ｐＨを５−６に調整する。こうして沈澱したアミノ酸を濾過し、３×５０ｍＬの水により洗浄し、減圧下で乾燥させ、１．８８ｇの９−アミノビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸を白色の結晶の形態で生じさせる。
収率＝９８％
Ｍ．ｐ．（℃）＞２５０。
【００８６】
２．４． ９−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸塩酸塩
実施例１．８に記載されている方法により、４００ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸および２１８ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）の９−アミノビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸から出発して、逆相精製し、凍結乾燥した後、２２０ｍｇの９−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸塩酸塩を白色の粉末の形態で得る。
収率＝４１％
Ｍ．ｐ．（℃）：１９７
Ｍ＝Ｃ_３５Ｈ_４２ＣｌＮ_３Ｏ_６＝６３５；Ｍ＋Ｈ＝６３６
^１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，２Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄｄ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；３．８５（ｔ，２Ｈ）；３．５０（ｓ，６Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｓ，６Ｈ）；２．２−１．４（ｍ，１６Ｈ）。
【実施例３】
【００８７】
２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
（化合物番号１５）
３．１． エチル６−｛４−クロロ−３−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート
８８ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の１−メチル−３−ヒドロキシピロリジン、２４６ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび０．０１ｍＬ（０．０７ｍｍｏｌ）のＴＥＡを、０℃に冷却し、アルゴン下で装入した２．５ｍＬの無水ＴＨＦ中の３００ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のエチル６−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートの溶液に添加する。溶解させた後、２．５ｍＬの無水ＴＨＦ中の０．２４ｍＬ（１．０９ｍｍｏｌ）のＤＩＡＤの溶液を０℃で滴加する。反応混合物をＲＴにして、１８ｈ撹拌し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に取る。有機相を、２０ｍＬの重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）の飽和水溶液、次いで２０ｍＬの水により連続的に洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／メタノールの０％から２０％のメタノール勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、２５０ｍｇのエチル６−｛４−クロロ−３−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを油状物の形態で得る。
収率＝７０％。
【００８８】
３．２． ２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
実施例１．７および１．８にそれぞれ記載されているけん化／ペプチドカップリング工程により、２５０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のエチル６−｛４−クロロ−３−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートおよび１００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の２−アミノアダマンタン−２−カルボン酸から出発して、１６０ｍｇの２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸を白色の粉末の形態で得る。
収率＝４７％
Ｍ．ｐ．（℃）＝２１５
Ｍ＝Ｃ_３６Ｈ_４０ＣｌＮ_３Ｏ_６＝６４５；Ｍ＋Ｈ＝６４６
^１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｄｄ，１Ｈ）；６．９５（ｔ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，２Ｈ）；４．９０（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．５０（ｓ，６Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，３Ｈ）；２．５５（ｓ，２Ｈ）；２．２−１．６（ｍ，１４Ｈ）。
【実施例４】
【００８９】
２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
（化合物番号１８）
メチル６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシレートを、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、４６２３−４６３３頁）に既に記載されている方法により合成する。
【００９０】
４．１． ２−（ベンジルオキシ）−１−クロロ−４−ヨードベンゼン
１．２Ｌの無水ＤＭＦ中の３００ｇ（１１７９ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−ヨードフェノール、１４０ｍＬ（１１７９ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルおよび１９５．５ｇ（１４１５ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウムの懸濁液を、７０℃で５ｈ撹拌し、次いでＲＴに冷却する。次いで、反応混合物を３Ｌの２：１エーテル／水混合物中に配する。有機相を２×１Ｌの水により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた残留物をペンタン中で固化させる。こうして３７６ｇの２−（ベンジルオキシ）−１−クロロ−４−ヨードベンゼンをベージュ色の粉末の形態で得る。
収率＝９２％
Ｍ．ｐ．（℃）＝７２。
【００９１】
４．２． ［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］ボロン酸
ＴＨＦ中の３７４ｍＬ（７４８ｍｍｏｌ）のｉＰｒＭｇＣｌの２Ｎ溶液を、１．２Ｌの無水ＴＨＦ中の１９８ｇ（５７５ｍｍｏｌ）の２−（ベンジルオキシ）−１−クロロ−４−ヨードベンゼンの溶液にアルゴン下で滴加し、−５０℃で撹拌し、−４０℃から−５０℃の温度を維持する。反応混合物を−１０℃に戻し、撹拌を１ｈ継続する。次いで、１７２ｍＬ（７４８ｍｍｏｌ）のホウ酸トリイソプロピルを添加し、反応混合物をゆっくりとＲＴに戻しておく。２ｈ撹拌した後、混合物を１ＬのＨＣｌの５Ｎ水溶液により処理し、次いでエーテル（２×６００ｍＬ）により抽出する。有機相を２×１Ｌの水により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物をペンタン中で固化させ、フリット上で濾過し、ペンタンにより洗浄する。こうして１１３ｇの［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］ボロン酸を白色の固体の形態で得る。
収率＝７６％
Ｍ．ｐ．（℃）＝１４８（分解点）。
【００９２】
４．３． メチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート
３００ｍＬの無水ＤＭＦ中の３７ｇ（１６３ｍｍｏｌ）のメチル６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシレートおよび５１ｇ（１９６ｍｍｏｌ）の［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］ボロン酸の溶液を、アルゴンを通気しながら１５分間撹拌し、次いで６３．８ｇ（１９６ｍｍｏｌ）の無水炭酸セシウムおよび５ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を添加する。反応混合物をアルゴン下で９０℃で１０ｈ撹拌し、ＲＴに冷却し、次いで１Ｌのエーテル／ＥｔＯＡｃ１：１混合物および１Ｌの０．５ＮのＨＣｌ水溶液中に配する。水相を、５００ｍＬのＥｔＯＡｃ／エーテル１：１混合物により再度抽出する。有機相を合わせ、４×５００ｍＬの水により洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した後、沈殿物を５００ｍＬのペンタン／ＤＣＭの７：３混合物により取り、濾過し、ペンタンにより洗浄する。こうして３２ｇのメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレートを黄土色の粉末の形態で得る。
収率＝５３％
Ｍ．ｐ．（℃）＝２０２。
【００９３】
４．４． メチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキシレート
１７．７ｍＬ（１２６ｍｍｏｌ）のＴＥＡを、２００ｍＬのＤＣＭ中の３８．８ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレートの混合物に添加する。混合物は徐々に溶解し、アルゴン下で−５℃に冷却する。１９．４２ｍＬ（１１５．４ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロメタンスルホン酸を滴加し、温度を０℃で維持する。０℃で３ｈ後、反応混合物を３００ｍＬのＤＣＭ中に取り、２×２００ｍＬの水により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物をクロマトグラフィーによりシリカカラム上で精製し、ペンタン／ＥｔＯＡｃの０％から３０％のＥｔＯＡｃ勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、４７．５ｇのメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキシレートを白色の結晶の形態で得る。
収率＝９０％
Ｍ．ｐ．（℃）＝８９。
【００９４】
４．５． メチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート
２００ｍＬの無水ＤＭＦ中の２５ｇ（４８．８ｍｍｏｌ）のメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキシレートおよび８．８ｇ（６４．８ｍｍｏｌ）の２−メチルフェニルボロン酸の溶液をアルゴンを通気しながら１５分間撹拌し、次いで１２．７ｇ（６０ｍｍｏｌ）の無水リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）および５．７６ｇ（５ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を添加し、反応混合物をアルゴン下で９０℃で１８ｈ撹拌する。次いで、反応混合物を６００ｍＬのエーテル／ＥｔＯＡｃ１：１混合物および６００ｍｌの水中にＲＴで配する。抽出した後、水相を１００ｍＬのＥｔＯＡｃにより再度抽出し、有機相を合わせ、４×３００ｍＬの水により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの０％から２０％のＥｔＯＡｃ勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、１８ｇのメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを油状物の形態で得る。
収率＝８１％。
【００９５】
４．６． メチル６−（４−クロロ−３−ヒドロキシ］フェニル）−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート
ＤＣＭ中の８５．６ｍＬ（８５．６ｍｍｏｌ）の三臭化ホウ素の１Ｎ溶液を、アルゴン下で−７０℃に冷却した７０ｍＬの無水ＤＣＭ中の１９ｇ（４２．８ｍｍｏｌ）のメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートの溶液に１ｈ３０分間滴加し、温度を−６５℃で維持する。−７０℃で２ｈ撹拌した後、２０ｍＬ（５２０ｍｍｏｌ）の無水メタノールを滴加し、温度を−６５℃で維持する。反応混合物をＲＴにして、次いで減圧下で濃縮する。残留物を１００ｍＬのトルエン中に取り、再度濃縮する。操作を２回以上繰り返す。得られた残留物を１００ｍＬのメタノール中に取り、アルゴン下で０℃で冷却し、次いで９ｍＬ（１２８ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを滴加する。反応混合物をＲＴで４８ｈ撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に取り、０℃に冷却し、３００ｍＬのＮａＨＣＯ_３飽和水溶液により処理する。抽出した後、水相を１００ｍＬのＥｔＯＡｃにより再度抽出する。有機相を合わせ、１００ｍＬの水により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの０％から３０％のＥｔＯＡｃ勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、１４．７ｇのメチル６−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを白色の粉末の形態で得る。
収率＝９７％
Ｍ．ｐ．（℃）＝１９０。
【００９６】
４．７． メチル６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート
実施例１．６に記載されている方法により、６０ｍＬのＤＭＦ中の５．４ｇ（１５．２６ｍｍｏｌ）のメチル６−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート、９．９５ｇ（３０．５３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび２．９ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩から出発して、６ｇのメチル６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを油状物の形態で得る。
収率＝９０％。
【００９７】
４．８． ２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
実施例１．７および１．８にそれぞれ記載されているけん化／ペプチドカップリング工程により、４．６５ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）のメチル６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートおよび２．３８ｇ（１２．１８ｍｍｏｌ）の２−アミノアダマンタン−２−カルボン酸から出発して、４．１ｇの２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩を白色の粉末の形態で得る。
収率＝５４％
Ｍ．ｐ．（℃）：２２４。
Ｍ＝Ｃ_３５Ｈ_４０ＣｌＮ_３Ｏ_４＝６０１；Ｍ＋Ｈ＝６０２
^１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：８．５０（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，５Ｈ）；７．１０（ｄｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄｄ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｓ，６Ｈ）；２．６０（ｓ，２Ｈ）；１．９０（ｓ，３Ｈ）；２．２−１．６（ｍ，１４Ｈ）。
【実施例５】
【００９８】
２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
（化合物番号２３）
５．１． メチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキシレート
１０ｍＬの無水１，４−ジオキサン中の５００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキシレート、０．１ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）の２−ピロリジノンおよび４５０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの溶液をアルゴンを通気しながら１０分間撹拌し、次いで９ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のＰｄ_２（ｄｂａ）_３および１７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＸａｎｔｐｈｏｓを添加し、反応混合物を撹拌しながら７０℃で６ｈ加熱する。次いで、混合物を１００ｍＬのエーテル／ＥｔＯＡｃ１：１混合物および５０ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液中に配する。抽出した後、有機相を２×５０ｍＬの水により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの０％から３０％のＥｔＯＡｃ勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、２９３ｍｇのメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキシレートを油状物の形態で得る。
収率＝６７％。
【００９９】
５．２． メチル６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキシレート
実施例４．６および１．６にそれぞれ記載されている脱ベンジル化／Ｏ−アルキル化工程により、５１１ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキシレートから出発して、３９１ｍｇのメチル６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキシレートを油状物の形態で得る。
収率＝７７％。
【０１００】
５．３． ２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
実施例１．７および１．８にそれぞれ記載されているけん化／ペプチドカップリング工程により、３９１ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のメチル６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキシレートおよび２６５ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の２−アミノアダマンタン−２−カルボン酸から出発して、２４１ｍｇの２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩を白色の粉末の形態で得る。
収率＝３９％
Ｍ．ｐ．（℃）：１９９
Ｍ＝Ｃ_３２Ｈ_３９ＣｌＮ_４Ｏ_５＝５９４；Ｍ＋Ｈ＝５９５
^１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｔ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，１Ｈ）；４．１５（ｔ，２Ｈ）；３．６５（ｔ，２Ｈ）；２．７５（ｓ，６Ｈ）；２．５５（ｓ，２Ｈ）；２．２−１．６（ｍ，２０Ｈ）。
【実施例６】
【０１０１】
２−｛［（２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
（化合物番号２７）
６．１． メチル２’−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレート
２ｍＬの無水ＤＭＦ中の０．５ｇ（１ｍｍｏｌ）のメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキシレート、０．４４ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の２−トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジンおよび４２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の無水塩化リチウムの懸濁液をアルゴンを通気しながら１０分間撹拌し、次いで９．５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、４５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＰｄ_２（ｄｂａ）_３および２７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）を添加し、次いで反応混合物を９０℃に加熱する。９０℃で５ｈ撹拌した後、混合物をＲＴに冷却し、３０ｍｌのＥｔＯＡｃ中に取り、３０ｍＬのフッ化カリウムの５重量％水溶液により処理し、１５分間撹拌する。次いで、２相混合物をセライトの床上で濾過し、セライトを３０ｍＬのＥｔＯＡｃによりリンスする。有機相を４×６０ｍＬの水により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をクロマトグラフィーによりシリカカラム上で精製し、トルエン／ＥｔＯＡｃの０％から１５％のＥｔＯＡｃ勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、２４０ｍｇのメチル２’−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレートを油状物の形態で得る。
収率＝５５％。
【０１０２】
６．２． メチル２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレート
実施例４．６および１．６にそれぞれ記載されている脱ベンジル化／Ｏ−アルキル化工程により、６８０ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）のメチル２’−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレートから出発して、５８０ｍｇのメチル２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレートを油状物の形態で得る。
収率＝８６％。
【０１０３】
６．３． ２−｛［（２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
実施例１．７および１．８にそれぞれ記載されているけん化／ペプチドカップリング工程により、５８１ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）のメチル２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレートおよび３６５ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）の２−アミノアダマンタン−２−カルボン酸から出発して、４３５ｍｇの２−｛［（２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩を白色の粉末の形態で得る。
収率＝４８％
Ｍ．ｐ．（℃）：２０９
Ｍ＝Ｃ_３３Ｈ_３７ＣｌＮ_４Ｏ_４＝５８８；Ｍ＋Ｈ＝５８９
^１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１０．５５（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｔ，１Ｈ）；７．４０（ｄｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；３．９５（ｔ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｓ，３Ｈ）；２．７０（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｓ，２Ｈ）；２．２−１．６（ｍ，１４Ｈ）。
【実施例７】
【０１０４】
２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
（化合物番号２２）
７．１． メチル６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート
実施例４．６および１．６にそれぞれ記載されている脱ベンジル化／Ｏ−アルキル化工程により、６２５ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）のメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートから出発して、１７３ｍｇのメチル６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを油状物の形態で得る。
収率＝２８％。
【０１０５】
７．２． ２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
実施例１．７および１．８にそれぞれ記載されているけん化／ペプチドカップリング工程により、２９０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のメチル６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートおよび１８４ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の２−アミノアダマンタン−２−カルボン酸から出発して、１２０ｍｇの２−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩を白色の粉末の形態で得る。
収率＝２９％
Ｍ．ｐ．（℃）：２１４
Ｍ＝Ｃ_３４Ｈ_３７Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_４＝６２１；Ｍ＋Ｈ＝６２２
^１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：８．５０（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，１Ｈ）；６．９０（ｄｄ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｓ，６Ｈ）；２．６０（ｓ，２Ｈ）；２．２−１．６（ｍ，１４Ｈ）。
【実施例８】
【０１０６】
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
（化合物番号３４）
実施例１．７および１．８にそれぞれ記載されているけん化／ペプチドカップリング工程により、４６５ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のメチル６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート（実施例４．７）および１７４ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の２−アミノシクロヘキサン−２−カルボン酸から出発して、３３０ｍｇの１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を白色の粉末の形態で得る。
収率＝５３％
Ｍ．ｐ．（℃）＝１４６−１５０
Ｍ＝Ｃ_３１Ｈ_３６ＣｌＮ_３Ｏ_４＝５４９；Ｍ＋Ｈ＝５５０
^１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１０．５（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，５Ｈ）；７．０５（ｄｄ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｓ，６Ｈ）；１．７５（ｓ，３Ｈ）；２．２−１．６（ｍ，１２Ｈ）。
【実施例９】
【０１０７】
シス−１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
（化合物番号１４７）
１２７ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび２１１ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＥＤＣ．ＨＣｌを、５ｍＬの無水ＤＭＦ中の４９０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の６−｛４−クロロ−３−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の混合物にアルゴン下でＲＴで連続的に添加する。１８ｈ撹拌した後、（山吹色の澄明な）反応混合物に、０．９ｍＬ（５．４ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび２１５ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のシス−１−アミノ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１（１９９９）３３７５−３３７９頁）を連続的に添加する。撹拌をＲＴで１８ｈ継続し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮する。次いで、得られた残留物を７ｍＬ（７ｍｍｏｌ）の１ＮのＨＣｌによりＲＴで１８ｈ処理し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をＨＰＬＣによりＲＰ１８カラム上で精製し、１０^−２ＮのＨＣｌ／アセトニトリルの０％から１００％のアセトニトリル勾配により溶出させる。凍結乾燥した後、３５０ｍｇのシス−１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を白色の粉末の形態で得る。
収率＝５５％
Ｍ．ｐ．（℃）＝１６８
Ｍ＝Ｃ_３３Ｈ_４０ＣｌＮ_３Ｏ_５＝５６５；Ｍ＋Ｈ＝５６６
^１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：８．５５（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，６Ｈ）；６．９０（ｄｄ，１Ｈ）；４．６５（ｓｌ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｑ，４Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｍ，４Ｈ）；１．３５（ｍ，２Ｈ）；１．１０（ｔ，６Ｈ）
【実施例１０】
【０１０８】
３−［（｛４’’−クロロ−３’’−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジメトキシ−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４’−イル｝カルボニル）アミノ］−４−メチルペンタン酸塩酸塩
（化合物番号２８）
１０．１． ２−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
２８０ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の２０ｇ（６７．２ｍｍｏｌ）の２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−クロロベンゼン、２８ｇ（９４ｍｍｏｌ）の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランおよび２６．４ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムの懸濁液をアルゴン下で１０分間撹拌し、次いで２．４６ｇ（３．４ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）を添加し、１１０℃で１ｈ加熱する。１Ｌの１：１エーテル／水混合物中に配し、セライトの床上で濾過した後、有機相を１００ｍＬの水により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの０％から１０％のＥｔＯＡｃ勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、１７．５ｇの２−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを油状物の形態で得る。
収率＝７４％。
【０１０９】
１０．２． メチル２−ブロモ−２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−カルボキシレート
１２０ｍＬのＤＭＦ中の４．８４ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）のメチル３−ブロモ−４−ヨードベンゾエート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、４２、４０８８頁）および３．８８ｇ（２１．２９ｍｍｏｌ）の２，６−ジメトキシフェニルボロン酸の溶液ならびに１４．２ｍＬの炭酸セシウムの２Ｍ水溶液をアルゴン下で１５分間撹拌し、次いで９８４ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を添加し、８５℃で２．５ｈ加熱する。減圧下で濃縮した後、得られた残留物を６００ｍＬの１：１ＤＣＭ／水混合物中に配する。有機相を１００ｍＬの水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの０％から１０％のＥｔＯＡｃ勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、２．７９ｇのメチル２−ブロモ−２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−カルボキシレートを油状物の形態で得る。
収率＝５６％。
【０１１０】
１０．３． メチル３’’−（ベンジルオキシ）−４’’−クロロ−２，６−ジメトキシ−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４’−カルボキシレート
実施例１０．２に記載されている方法により、２．７９ｇ（７．９４ｍｍｏｌ）のメチル２−ブロモ−２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−カルボキシレートおよび３．２８ｇ（９．５３ｍｍｏｌ）の２−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから出発して、１．７５ｇのメチル３’’−（ベンジルオキシ）−４’’−クロロ−２，６−ジメトキシ−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４’−カルボキシレートを油状物の形態で得る。
収率＝４５％。
【０１１１】
１０．４． メチル４’’−クロロ−３’’−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジメトキシ−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４’−カルボキシレート
実施例４．６および１．６にそれぞれ記載されている脱ベンジル化／Ｏ−アルキル化工程により、１．７５ｇ（３．５８ｍｍｏｌ）のメチル３’’−（ベンジルオキシ）−４’’−クロロ−２，６−ジメトキシ−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４’−カルボキシレートから出発して、９００ｍｇのメチル４’’−クロロ−３’’−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジメトキシ−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４’−カルボキシレートを油状物の形態で得る。
収率＝５２％。
【０１１２】
１０．５． ４’’−クロロ−３’’−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジメトキシ−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４’−カルボン酸
実施例１．７に記載されている方法により、９００ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）のメチル４’’−クロロ−３’’−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジメトキシ−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４’−カルボキシレートから出発して、７００ｍｇの４’’−クロロ−３’’−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジメトキシ−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４’−カルボン酸を桃色を帯びた固体の形態で得る。
収率＝８２％
Ｍ．ｐ．（℃）＝２３０。
【０１１３】
１０．６． ３−［（｛４’’−クロロ−３’’−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジメトキシ−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４’−イル｝カルボニル）アミノ］−４−メチルペンタン酸塩酸塩
１４１ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のＣＤＩを、７ｍＬの無水ＴＨＦ中の３１５ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の４’’−クロロ−３’’−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジメトキシ−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４’−カルボン酸の溶液に添加し、反応混合物をアルゴン下で５５℃で１ｈ撹拌する。７０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のカルボニル−１，１’−ジイミダゾールを添加し、反応を５０℃で１ｈ継続する。次いで、４ｍＬのＴＨＦと０．８ｍＬのＤＭＦとの混合物中の９７ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のラセミ３−アミノ−４−メチルペンタン酸の懸濁液を添加し、撹拌を５５℃で１５ｈ継続する。減圧下で濃縮した後、得られた残留物を３０ｍＬの２：１ＤＣＭ／水混合物中に配する。有機相を１０ｍＬの水により洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／メタノールの０％から５％のメタノール勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、残留物をエーテル中で固化させ、フリット上で濾過し、エーテルにより洗浄する。こうして９１ｍｇの３−［（｛４’’−クロロ−３’’−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２，６−ジメトキシ−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４’−イル｝カルボニル）アミノ］−４−メチルペンタン酸塩酸塩を白色の粉末の形態で得る。
収率＝２３％
Ｍ．ｐ．（℃）＝１５２
Ｍ＝Ｃ_３２Ｈ_３９ＣｌＮ_２Ｏ_６＝５８２；Ｍ＋Ｈ＝５８３
^１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：８．３（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．２（ｍ，３Ｈ）；６．７（ｍ，２Ｈ）；６．５５（ｄ，２Ｈ）；４．１（ｑ，１Ｈ）３．８（ｔ，２Ｈ）；３．５（ｓ，６Ｈ）；２．４５（ｍ，４Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）１．８（ｍ，３Ｈ）；０．９（ｄ，６Ｈ）。
【実施例１１】
【０１１４】
３−（｛［５−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタン酸塩酸塩
（化合物２９）
１１．１． メチル５−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
１６０ｍＬのジメトキシエタン（ＤＭＥ）と８０ｍＬのＥｔＯＨと１２０ｍＬのＮａＨＣＯ_３飽和水溶液との混合物中の４ｇ（１４．３５ｍｍｏｌ）のメチル５−ヨード−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートおよび６．４２ｇ（１８．６４ｍｍｏｌ）の２−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの溶液を、アルゴン下で１５分間撹拌し、次いで６６２ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を添加し、反応混合物を９０℃で４ｈ３０分間加熱する。減圧下で濃縮した後、得られた残留物を２００ｍＬのＤＣＭと１０ｍＬの水との混合物中に配する。水相を１００ｍＬのＤＣＭにより再度抽出し、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／メタノールの０％から２％のメタノール勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、残留物を５／９５のメタノール／エーテル混合物中で固化させ、次いで濾過し、エーテルにより洗浄する。こうして１．９９ｇのメチル５−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートをベージュ色の固体の形態で得る。
収率＝４０％
Ｍ．ｐ．（℃）：１９０。
【０１１５】
１１．２． メチル５−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ニコチネート
実施例４．４に記載されている方法により、１．９９ｇ（５．３８ｍｍｏｌ）のメチル５−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートおよび２．２６ｍｌ（１３．４５ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロメタンスルホン酸から出発して、１．６ｇのメチル５−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ニコチネートを油状物の形態で得る。
収率＝６０％。
【０１１６】
１１．３． メチル５−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−６−（２−メチルフェニル）ニコチネート
実施例４．５に記載されている方法により、１．５ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）のメチル５−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ニコチネートおよび５０８ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）の２−メチルフェニルボロン酸から出発して、１．２６ｇのメチル５−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−６−（２−メチルフェニル）ニコチネートを油状物の形態で得る。
収率＝９５％。
【０１１７】
１１．４． メチル５−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−６−（２−メチルフェニル）ニコチネート
実施例４．６および１．６にそれぞれ記載されている脱ベンジル化／Ｏ−アルキル化工程により、１．２６ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）のメチル５−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−６−（２−メチルフェニル）ニコチネートから出発して、８４３ｍｇのメチル５−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−６−（２−メチルフェニル）ニコチネートを油状物の形態で得る。
収率＝６８％。
【０１１８】
１１．５． ３−（｛［５−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタン酸塩酸塩
実施例１．７および１０．６にそれぞれ記載されているけん化／ペプチドカップリング工程により、８３５ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）のメチル５−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−６−（２−メチルフェニル）ニコチネートおよび２５８ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）のラセミ３−アミノ−４−メチルペンタン酸から出発して、１３０ｍｇの３−（｛［５−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−６−（２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタン酸塩酸塩を白色の固体の形態で得る。
収率＝１３％
Ｍ．ｐ．（℃）＝１３９
Ｍ＝Ｃ_３０Ｈ_３６ＣｌＮ_３Ｏ_４＝５３７；Ｍ＋Ｈ＝５３８
^１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：９．０５（ｄ，１Ｈ）；９．５（ｄ，１Ｈ）；９．２５（ｄ，１Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｄ，１Ｈ）７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，４Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｔ，２Ｈ）；２．６５（ｔ，２Ｈ）；２．４５（ｓ，６Ｈ）１．９５（ｓ，３Ｈ）；１．８５（ｍ，５Ｈ）；０．９０（ｄ，６Ｈ）。
【実施例１２】
【０１１９】
２−（｛［６−［３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
（化合物番号４３）
１２．１． ２−ヨード−５−ニトロフェノール
１００ｍＬの水中の２０．７ｇ（３００ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_２）の溶液を、５℃に冷却した５００ｍＬの３０重量％硫酸と５００ｍＬのＤＭＳＯとの混合物中の３０．８１ｇ（２００ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ニトロフェノールの溶液に滴加し、温度を５℃で維持する。５℃で３０分後、１００ｍＬの水中の９０ｇ（６００ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムの溶液を滴加し、次いで反応混合物をＲＴまでにする。２ｈ撹拌した後、反応混合物を２Ｌのエーテル／重亜硫酸ナトリウム１０重量％水溶液の１：１混合物中に配する。水相を２００ｍＬのエーテルにより再度抽出し、有機相を合わせ、３×１Ｌの水により洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させる。減圧下で濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの０％から１０％のＥｔＯＡｃ勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、３９．８ｇの２−ヨード−５−ニトロフェノールを褐色の固体の形態で得る。
収率＝７５％
Ｍ．ｐ．（℃）＝１５０。
【０１２０】
１２．２． ２−（ベンジルオキシ）−１−ヨード−４−ニトロベンゼン
実施例４．１に記載されている方法により、２０．８ｇ（７８．５ｍｍｏｌ）の２−ヨード−５−ニトロフェノールおよび９．３ｍＬ（７８．５ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルから出発して、２５．２ｇの２−（ベンジルオキシ）−１−ヨード−４−ニトロベンゼンを油状物の形態で得る。
収率＝９０％。
【０１２１】
１２．３． ２−（ベンジルオキシ）−４−ニトロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン
１０．４ｍＬ（７０．１８ｍｍｏｌ）のトリフルオロメチルトリメチルシランを、７７ｍＬの無水ＮＭＰ中の４．０８ｇ（７０．２ｍｍｏｌ）の無水フッ化カリウムと１３．３６ｇ（７０．１８ｍｍｏｌ）の無水ＣｕＩと１９．１７ｇ（５４ｍｍｏｌ）の２−（ベンゾオキシ）−１−ヨード−ニトロベンゼンとの混合物に添加し、反応混合物をアルゴン下で４５℃で１８ｈ加熱する。懸濁液を１Ｌの１：１エーテル／水混合物中にＲＴで配し、次いで有機相を４×３００ｍＬの水により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。こうして１５ｇの２−（ベンジルオキシ）−４−ニトロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンを油状物の形態で得る。
収率＝９４％。
【０１２２】
１２．４． ３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）アニリン
１４．１ｇ（２５２ｍｍｏｌ）の鉄充填物を、２００ｍＬのＥｔＯＨ、１０ｍＬのＡｃＯＨおよび１００ｍＬの水中の１５ｇ（５０．３ｍｍｏｌ）の２−（ベンジルオキシ）−４−ニトロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンの混合物に添加し、次いで反応混合物を７０℃で２０分間激しく撹拌する。ＲＴに冷却した後、反応混合物を、３００ｍＬのエーテルと１ＬのＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液との混合物にゆっくりと添加する。中和した後、水相を２×１００ｍＬのエーテルにより再度抽出する。有機相を合わせ、１００ｍＬの水により洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ペンタン／ＥｔＯＡｃの０％から５０％のＥｔＯＡｃ勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、８．１ｇの３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）アニリンを油状物の形態で得る。
収率＝６０％。
【０１２３】
１２．５． ２−（ベンジルオキシ）−４−ヨード−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン
実施例１２．１．に記載されている方法により、８ｇ（３０ｍｍｏｌ）の３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）アニリンから出発して、８ｇの２−（ベンジルオキシ）−４−ヨード−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンを油状物の形態で得る。
収率＝７０％。
【０１２４】
１２．６． ［３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸
実施例４．２に記載されている方法により、８ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）の２−（ベンジルオキシ）−４−ヨード−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１１．１ｍＬ（２２．２ｍｍｏｌ）のｉＰｒＭｇＣｌおよび５ｍＬ（２１．６ｍｍｏｌ）のホウ酸トリイソプロピルから出発して、４．９５ｇの［３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸を油状物の形態で得る。
収率＝７９％。
【０１２５】
１２．７． メチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート
実施例４．３に記載されている方法により、４．９５ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の［３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸および３．８８ｇ（１６．７２ｍｍｏｌ）のメチル６−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレートから出発して、４．３８ｇのメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレートを白色の固体の形態で得る。
収率＝６５％。
Ｍ．ｐ．（℃）＝８２
【０１２６】
１２．８． メチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート
実施例４．４および４．５にそれぞれ記載されているトリフラート／Ｓｕｚｕｋｉカップリング工程により、４．３８ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）のメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレートおよび１．８ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）の２−メチルフェニルボロン酸から出発して、４．６３ｇのメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを白色の固体の形態で得る。
収率＝８９％
Ｍ．ｐ．（℃）＝２２６。
【０１２７】
１２．９． メチル６−［３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート
実施例４．６および１．６にそれぞれ記載されている脱ベンジル化／Ｏ−アルキル化工程により、２．５７ｇ（５．３８ｍｍｏｌ）のメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートから出発して、２．２６ｇのメチル６−［３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを白色の固体の形態で得る。
収率＝８９％
Ｍ．ｐ．（℃）＝１４２。
【０１２８】
１２．１０． ２−（｛［６−［３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩
実施例１．７および１．８にそれぞれ記載されているけん化／ペプチドカップリング工程により、５６５ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）のメチル６−［３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートおよび２５６ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−アダマンタン−２−カルボン酸から出発して、４４０ｍｇの２−（｛［６−［３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−２−カルボン酸塩酸塩を白色の粉末の形態で得る。
収率＝５５％
Ｍ．ｐ．（℃）＝２３１
Ｍ＝Ｃ_３６Ｈ_４０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４＝６３４；Ｍ＋Ｈ＝６３５
^１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：８．５０（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，５Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｓ，６Ｈ）；２．６０（ｓ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，７Ｈ）；１．９０（ｓ，３Ｈ）；１．６５（ｍ，７Ｈ）。
【実施例１３】
【０１２９】
１−｛［（３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
（化合物番号５５）
１３．１． メチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシレート
５０ｍＬの無水１，４−ジオキサン中の５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキシレートおよび２．７８ｇ（１１ｍｍｏｌ）の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランの溶液をアルゴンを通気しながら１５分間撹拌し、次いで２．９３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の無水酢酸カリウムおよび０．３７ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）を添加し、反応混合物を８０°で２６ｈ加熱する。次いで、反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃ／ブライン１：１混合物中に配する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物をクロマトグラフィーによりシリカカラム上で精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの０％から２０％のＥｔＯＡｃ勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、３．２ｇのメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシレートをワックスの形態で得る。
収率＝６７％。
【０１３０】
１３．２． メチル２’−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−３−クロロ−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレート
４ｍＬのＤＭＥと２ｍＬの水との混合物中の８５０ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）のメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシレートおよび５２４ｍｇ（３．５４ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロピリジンの溶液をアルゴン下で１５分間撹拌し、次いで７３４ｍｇ（５．３２ｍｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３および６１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を連続的に添加し、反応混合物を８５℃で４ｈ加熱する。次いで、反応混合物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１０ｍＬのブラインに配する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカカラム上で精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの０％から２０％のＥｔＯＡｃ勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、２３７ｍｇのメチル２’−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−３−クロロ−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレートを油状物の形態で得る。
収率＝２８％。
【０１３１】
１３．３． メチル３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレート
実施例４．６および１．６にそれぞれ記載されている脱ベンジル化／Ｏ−アルキル化工程により、３６０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のメチル２’−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−３−クロロ−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレートから出発して、１３０ｍｇのメチル３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレートを油状物の形態で得る。
収率＝３７％。
【０１３２】
１３．４． １−｛［（３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
実施例１．７および１．８にそれぞれ記載されているけん化／ペプチドカップリング工程により、１３０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のメチル３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレートおよび４４ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の２−アミノシクロヘキサンカルボン酸から出発して、１２０ｍｇの１−｛［（３−クロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を白色の粉末の形態で得る。
収率＝７０％
Ｍ．ｐ．（℃）＝１４０
Ｍ＝Ｃ_２９Ｈ_３２Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_４＝５７０；Ｍ＋Ｈ＝５７１
^１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１０．４５（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｄｄ，１Ｈ）；３．９５（ｔ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｄ，６Ｈ）；２．２０（ｍ，４Ｈ）；１．８０（ｔ，２Ｈ）；１．７０−１．２（ｍ，６Ｈ）。
【実施例１４】
【０１３３】
（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタン酸塩酸塩
（化合物番号７２）
１４．１． メチル６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート
実施例４．６および１．６にそれぞれ記載されている脱ベンジル化／Ｏ−アルキル化工程により、７４３ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）の６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（２−クロロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートから出発して、５３０ｍｇの６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを油状物の形態で得る。
収率＝７２％。
【０１３４】
１４．２． （３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタン酸塩酸塩
実施例１．７および９にそれぞれ記載されているけん化／ペプチドカップリング工程により、３８５ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートおよび１３０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−アミノ−４−メチルペンタン酸（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、６４１１−６４１７頁）から出発して、３３３ｍｇの（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタン酸塩酸塩を白色の粉末の形態で得る。
収率＝６７％
Ｍ．ｐ．（℃）＝１５７
［α］_Ｄ^２２＝−１８°；（ｃ＝０．１；ＭｅＯＨ）
Ｍ＝Ｃ_３０Ｈ_３５Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_４＝５７１；Ｍ＋Ｈ＝５７２
^１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：８．６０（ｄｄ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．４０−７．１５（ｍ，５Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｔ，２Ｈ）；２．７５（ｓ，６Ｈ）；２．５５（ｔ，２Ｈ）；２．２５（ｄ，３Ｈ（配座異性体））；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；０．８５（ｄｄ，６Ｈ（配座異性体））。
【実施例１５】
【０１３５】
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
（化合物番号６６）
１５．１． メチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート
実施例４．５に記載されている方法により、１ｇ（２ｍｍｏｌ）のメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキシレートと４１８ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）の２，４−ジメチルフェニルボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリングを行い、８２０ｍｇのメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを油状物の形態でもたらす。
収率＝９０％。
【０１３６】
１５．２． ６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩
実施例４．６、１．６および１．７にそれぞれ記載されている脱ベンジル化／Ｏ−アルキル化／けん化工程により、８２０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートから出発して、６５９ｍｇの６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩をゴム状物の形態で得る。
収率＝７７％。
【０１３７】
１５．３． １−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
実施例１．８に記載されている方法により、３５６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩と１１３ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の２−アミノシクロヘキサン−２−カルボン酸とのペプチドカップリングを行い、１６０ｍｇの１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を白色の粉末の形態でもたらす。
収率＝３８％
Ｍ．ｐ．（℃）＝１５８
Ｍ＝Ｃ_３２Ｈ_３８ＣｌＮ_３Ｏ_４＝５６３；Ｍ＋Ｈ＝５６４
^１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１２．４５（ｓ，１Ｈ）；１０．４０（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，２Ｈ）；２．７５（ｓ，６Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｔ，２Ｈ）；２．７０（ｓ，６Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．２−２．０５（ｍ，４Ｈ）；１．９０（ｓ，３Ｈ）；１．８５（ｔ，２Ｈ）；１．７５−１．３０（ｍ，６Ｈ）。
【実施例１６】
【０１３８】
（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸塩酸塩
（化合物番号１１７）
実施例９に記載されている方法により、９５０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩と４１２ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチルペンタノエート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、６４、６４１１−６４１７頁）とのペプチドカップリングを行い、８３０ｍｇの（３Ｓ）−３−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸塩酸塩を白色の粉末の形態でもたらす。
収率＝７０％
Ｍ．ｐ．（℃）＝１３０
［α］_Ｄ^２２＝−５°；（ｃ＝０．１；ＭｅＯＨ）
Ｍ＝Ｃ_３２Ｈ_４０ＣｌＮ_３Ｏ_４＝５６５；Ｍ＋Ｈ＝５６６
^１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１０．０９（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｍ，３Ｈ）；６．８０（ｔ，１Ｈ）；４．１０（ｔ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｄ，６Ｈ）；２．４０（ｄｄ，１Ｈ）；２．３０（ｄｄ，１Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｓ，３Ｈ）；０．７０（ｄ，９Ｈ，配座異性体）。
【実施例１７】
【０１３９】
１−｛［（３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
（化合物番号６５）
１７．１． メチル２’−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−３，５−ジクロロ−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレート
実施例１３．２に記載されている方法により、４．４ｇ（９．１７ｍｍｏｌ）のメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシレートと２．５ｇ（１１ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−３，５−ジクロロピリジンとのＳｕｚｕｋｉ−Ｍｙａｕｒａカップリングを行い、３ｇのメチル２’−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−３，５−ジクロロ−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレートを油状物の形態でもたらす。
収率＝６５％。
【０１４０】
１７．２． メチル３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレート
実施例４．６および１．６にそれぞれ記載されている脱ベンジル化／Ｏ−アルキル化工程により、３ｇ（６．２ｍｍｏｌ）のメチル２’−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−３，５−ジクロロ−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレートから出発して、１．８ｇのメチル３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレートをゴム状物の形態で得る。
収率＝５８％。
【０１４１】
１７．３． １−｛［（３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
実施例１．７および１．８にそれぞれ記載されているけん化／ペプチドカップリング工程により、１．８ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）のメチル３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−カルボキシレートおよび４７２ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）の２−アミノシクロヘキサン−２−カルボン酸から出発して、１．１２ｇの１−｛［（３，５−ジクロロ−２’−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を白色の粉末の形態で得る。
収率＝５０％
Ｍ．ｐ．（℃）＝１６５
Ｍ Ｃ_２９Ｈ_３１Ｃｌ_３Ｎ_４Ｏ_４＝６０４；Ｍ＋Ｈ＝６０５
^１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：８．７５（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄｄ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｄｄ，１Ｈ）；４．００（ｔ，２Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｄ，６Ｈ）；２．３−１．３（ｍ，１２Ｈ）。
【実施例１８】
【０１４２】
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
（化合物番号７５）
１８．１． メチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−［２−（ジフェニルメチリデン）ヒドラジノ］ピリジン−２−カルボキシレート
２ｇ（４ｍｍｏｌ）のメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキシレートを、スクリュートップボトル中の１０ｍＬの無水トルエン中に入れる。溶液に、９３８ｍｇ（４．７８ｍｍｏｌ）のベンゾフェノンヒドラゾン、１．９５ｇ（６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび６５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）をアルゴン下で連続的に添加する。反応混合物を撹拌しながら９０℃で３ｈ加熱し、次いで１００ｍＬのエーテル／水１：１混合物中に配する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／０％から５％のアセトンのアセトン勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、１．９４ｇのメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−［２−（ジフェニルメチリデン）ヒドラジノ］ピリジン−２−カルボキシレートを油状物の形態で得る。
収率＝８８％。
【０１４３】
１８．２． エチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキシレート
６００ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）のメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−［２−（ジフェニルメチリデン）ヒドラジノ］ピリジン−２−カルボキシレート、３７８ｍｇ（３．７８ｍｍｏｌ）の２，４−ペンタンジオン、１８６ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）のパラトルエンスルホン酸および５ｍＬのエタノールをスクリュートップボトル中に入れる。混合物を撹拌しながら１２０℃で４８ｈ加熱し、次いで冷却し、減圧下で濃縮する。次いで、残留物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５０ｍＬのＮａＨＣＯ_３飽和水溶液中に配する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの０％から５０％のＥｔＯＡｃ勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、２３５ｍｇのエチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキシレートを油状物の形態で得る。
収率＝４７％。
【０１４４】
１８．３． ６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩
実施例４．６、１．６および１．７にそれぞれ記載されている脱ベンジル化／Ｏ−アルキル化／けん化工程により、１ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）のエチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキシレートから出発して、４６０ｍｇの６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩を得る。
収率＝４３％。
【０１４５】
１８．４． １−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
実施例９に記載されている方法により、４６０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩と１５６ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の２−アミノシクロヘキサン−２−カルボン酸とのペプチドカップリングを行い、２７０ｍｇの１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を白色の粉末の形態でもたらす。
収率＝４６％
Ｍ．ｐ．（℃）＝２０２
Ｍ Ｃ_２９Ｈ_３６ＣｌＮ_５Ｏ_４＝５５３；Ｍ＋Ｈ＝５５４
^１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１２．４５（ｓ，１Ｈ）；１０．３（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｍ，２Ｈ）；６．０５（ｓ，１Ｈ）；３．９５（ｔ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｄ，６Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，４Ｈ）；１．７０（ｓ，３Ｈ）；２．９−１．２（ｍ，８Ｈ）。
【実施例１９】
【０１４６】
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
（化合物番号８０）
１９．１． ５−アミノピラジン−２−カルボニトリル
２０ｍｌのＤＭＦ中の１．８５ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）のシアン化銅および１ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムの懸濁液を撹拌しながら１３５℃に加熱する。３．６ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）の５−ブロモピラジン−２−アミンを得られた溶液に添加し、１３５℃の温度を１８ｈ維持する。次いで、２当量のシアン化ナトリウムおよびシアン化銅を添加し、加熱をさらに２４ｈ継続する。冷却した後、１００ｍＬのシアン化ナトリウムの０．３Ｎ水溶液を添加し、混合物を４０℃で１ｈ撹拌し、次いでそれを３００ｍＬのＥｔＯＡｃ／水１：１混合物中に配する。２×１００ｍＬの水により洗浄した後、有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの０％から１００％のＥｔＯＡｃ勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、１．２４ｇの５−アミノピラジン−２−カルボニトリルを油状物の形態で得る。
収率＝５０％。
【０１４７】
１９．２． メチル５−アミノピラジン−２−カルボキシレート
５０ｍＬのメタノール中の２．２４ｇ（１８．６５ｍｍｏｌ）の５−アミノピラジン−２−カルボニトリルおよび９．４５ｍＬ（７４．４０ｍｍｏｌ）の三フッ化ホウ素エーテラートの溶液を、２ｈ還流させる。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１０ｍＬのＮａＨＣＯ_３飽和水溶液中に取る。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１混合物により溶出させる。減圧下で濃縮した後、１．４ｇのメチル５−アミノピラジン−２−カルボキシレートを油状物の形態で得る。
収率＝４９％。
【０１４８】
１９．３． メチル５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート
１．７９ｇ（１０．０５ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを、１０ｍＬのアセトニトリル中の１．４ｇ（９．１４ｍｍｏｌ）のメチル５−アミノピラジン−２−カルボキシレートの溶液に添加する。反応混合物を２０℃で２ｈ撹拌し、次いで１００ｍＬのＥｔＯＡｃ／水１：１混合物中に配する。有機相を２×５０ｍＬの水により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの０％から５０％のＥｔＯＡｃ勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、１．６６ｇのメチル５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレートを黄色のワックスの形態で得る。
収率＝７８％。
【０１４９】
１９．４． メチル５−アミノ−６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］ピラジン−２−カルボキシレート
７ｍＬのトルエン中の１３７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の（ビス−ベンゾニトリル）−パラジウムＩＩジクロリドおよび１８３ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のジフェニルホスフィノブタンの懸濁液を、アルゴン下で室温で３０分間撹拌する。次いで、アルゴンを通気しながら、１．６６ｇ（７．１５ｍｍｏｌ）のメチル５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート、１．９７ｇ（７．５１ｍｍｏｌ）の［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］ボロン酸、２．４ｍＬのエタノールおよび３．５８ｍＬ（７．１５ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムの２Ｎ水溶液を添加する。反応混合物を５ｈ３０分間還流させ、次いで１００ｍＬの水／ＥｔＯＡｃ１：１混合物中に配する。有機相を５０ｍＬの水により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの５０％から１００％のＥｔＯＡｃ勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、１．３３ｇのメチル５−アミノ−６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］ピラジン−２−カルボキシレートを黄色のワックスの形態で得る。
収率＝５０％。
【０１５０】
１９．５． メチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−ブロモピラジン−２−カルボキシレート
０．８２ｍＬ（６．９ｍｍｏｌ）の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルを、０℃に冷却した１０ｍＬの無水アセトニトリル中の１．２８ｇ（３．４６ｍｍｏｌ）のメチル５−アミノ−６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］ピラジン−２−カルボキシレートの溶液にアルゴン下で滴加する。０℃で２ｈ後、１．５４ｇの臭化銅（ＩＩ）を添加し、得られた懸濁液を６５℃で１ｈ３０分間撹拌する。冷却した後、反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃ／水１：１混合物中に配する。有機相を３×５０ｍＬの水および５０ｍＬのブラインにより洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの０％から３０％のＥｔＯＡｃ勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、６４５ｍｇのメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−ブロモピラジン−２−カルボキシレートを黄色のワックスの形態で得る。
収率＝４３％。
【０１５１】
１９．６． メチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート
実施例４．５に記載されている方法により、５４５ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）のメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−ブロモピラジン−２−カルボキシレートと２０５ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）の２−メチルフェニルボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリングを行い、４３０ｍｇのメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボキシレートをワックスの形態でもたらす。
収率＝７６％。
【０１５２】
１９．７． １−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
実施例４．６、１．６、１．７および９に記載されている脱ベンジル化／Ｏ−アルキル化／けん化／ペプチドカップリング工程により、４８５ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）のメチル６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボキシレートから出発して、１５４ｍｇの１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を白色の粉末の形態で得る。
収率＝２０％
Ｍ．ｐ．（℃）＝１６２
Ｍ Ｃ_３０Ｈ_３５ＣｌＮ_４Ｏ_４＝５５０。；Ｍ＋Ｈ＝５５１
^１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１０．４０（ｓ，１Ｈ）；９．１５（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，５Ｈ）；７．１０（ｄｄ，１Ｈ）；３．８５（ｔ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｄ，６Ｈ）；１．９５（ｓ，３Ｈ）；２．３−１．３（ｍ，１２Ｈ）。
【実施例２０】
【０１５３】
１−（｛［３−アミノ−６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
（化合物番号１２９）
２０．１． メチル３−アミノ−６−クロロ−５−（２−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート
５ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）のメチル３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボキシレート、３．２ｇ（２３．６５ｍｍｏｌ）の２−メチルフェニルボロン酸を、スクリュートップボトル中の４５ｍＬの無水トルエン中に入れる。溶解させた後、３４ｍＬ（６７．６ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムの２Ｎ水溶液を添加し、２相混合物をアルゴンによるバブリングにより３０分間ガス抜きする。次いで、１．３ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を添加し、反応混合物を１１０℃で４８ｈ激しく撹拌する。冷却した後、溶液を５００ｍＬのＥｔＯＡｃ／ブライン１：１混合物中に配し、水相を４×５０ｍＬのＥｔＯＡｃにより再度抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの０％から２０％のＥｔＯＡｃ勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、２ｇのメチル３−アミノ−６−クロロ−５−（２−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボキシレートを黄色のワックスの形態で得る。
収率 ５０％。
【０１５４】
２０．２． メチル３−アミノ−６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート
上述（実施例２０．１）の方法により、１．７ｇ（６．１２ｍｍｏｌ）のメチル３−アミノ−６−クロロ−５−（２−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボキシレートと３．２ｇ（１２．２４ｍｍｏｌ）のメチル５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート、１．９７ｇ（７．５１ｍｍｏｌ）の［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］ボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリングを行い、２．７ｇのメチル３−アミノ−６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボキシレートをゴム状物の形態でもたらす。
収率＝８０％。
【０１５５】
２０．３． １−（｛［３−アミノ−６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
実施例４．６、１．６、１．７および９に記載されている脱ベンジル化／Ｏ−アルキル化／けん化／ペプチドカップリング工程により、２６３ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のメチル３−アミノ−６−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル］−５−（２−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボキシレートから出発して、４０ｍｇの１−（｛［３−アミノ−６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を白色の粉末の形態で得る。
収率＝１２．５％
Ｍ．ｐ．（℃）＝１３８
Ｍ Ｃ_３０Ｈ_３６ＣｌＮ_５Ｏ_４＝５６５；Ｍ＋Ｈ＝５６６
^１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１２．４０（ｓ，１Ｈ）；１０．１（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，２Ｈ）；７．３０（ｑ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，４Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；３．８０（ｔ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｓ，６Ｈ）；２．１５（ｄ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｓ，３Ｈ）；１．７５（ｔ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，３Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２１】
【０１５６】
１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
（化合物番号１０５）
２１．１． ４−クロロ−３−ヨードフェノール
実施例１２．４および１２．１にそれぞれ記載されている還元／Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応の工程により、２５ｇ（１４４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−ニトロフェノールから出発して、２４ｇの４−クロロ−３−ヨードフェノールを油状物の形態で得る。
収率＝６６％。
【０１５７】
２１．２． １−クロロ−２−ヨード−４−エトキシベンゼン
２ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３および１．１６ｍＬ（１４．５ｍｍｏｌ）のヨードエタンを、３０ｍＬのＤＭＦ中の２．４５ｇ（９．６ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−ヨードフェノールの溶液に添加する。反応混合物を撹拌しながら５０℃で３ｈ加熱し、次いで２００ｍＬのエーテル／水１：１混合物中に配する。有機相を３×５０ｍＬの水により洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。２．３８ｇの１−クロロ−２−ヨード−４−エトキシベンゼンを油状物の形態で得る。
収率＝８７％。
【０１５８】
２１．３． （２−クロロ−５−エトキシフェニル）ボロン酸
５．５ｍＬ（８．８ｍｍｏｌ）のヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｎ溶液を、アルゴン下で−７８℃に冷却した５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の２．３８ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の１−クロロ−２−ヨード−４−エトキシベンゼンの溶液に３０分以内に滴加する。−７０℃で２ｈ後、１．７４ｇ（９．２ｍｍｏｌ）のホウ酸トリイソプロピルを添加し、反応混合物を室温で３ｈ撹拌し、次いで２００ｍＬのＥｔＯＡｃ／ＨＣｌの５Ｎ水溶液の１：１混合物中に配する。有機相を５０ｍＬの水により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／メタノールの０％から１０％のメタノール勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、９９０ｍｇの（２−クロロ−５−エトキシフェニル）ボロン酸を油状物の形態で得る。
収率＝５９％。
【０１５９】
２１．４． メチル５−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）−６−｛４−クロロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２−カルボキシレート
実施例４．５に記載されている方法により、４５２ｍｇ（２．２６ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−５−エトキシフェニル）ボロン酸と１ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）のメチル６−｛４−クロロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキシレート（実施例４．２、４．３および４．４にそれぞれ記載されているホウ素化／Ｓｕｚｕｋｉカップリング／トリフラート工程により、１−クロロ−４−ヨード−２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ベンゼンから３段階で得られる。）とのＳｕｚｕｋｉ反応を行い、７００ｍｇのメチル５−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）−６−｛４−クロロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２−カルボキシレートを油状物の形態でもたらす。
収率＝７０％。
【０１６０】
２１．５． メチル５−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）−６−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート
１ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を、０℃で撹拌した１０ｍＬのＤＣＭ中の７００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のメチル５−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）−６−｛４−クロロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２−カルボキシレートの溶液に添加する。反応混合物を２０℃で２ｈ撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物を５０ｍＬのＤＣＭ中に取り、５０ｍＬのＮａＨＣＯ_３飽和水溶液により洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの０％から３０％のＥｔＯＡｃ勾配により溶出させる。減圧下で濃縮した後、５２４ｍｇのメチル５−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）−６−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−カルボキシレートを油状物の形態で得る。
収率＝９６％。
【０１６１】
２１．６． １−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
実施例１．６、１．７および９に記載されているＯ−アルキル化／けん化／ペプチドカップリング工程により、５２４ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のメチル６−｛４−クロロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキシレートから出発して、１２５ｍｇの１−（｛［６−｛４−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−５−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を白色の粉末の形態で得る。
収率＝１８％
Ｍ．ｐ．（℃）＝１６０
Ｍ Ｃ_３２Ｈ_３７Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_５＝６１３；Ｍ＋Ｈ＝６１４
^１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ，ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｍ，３Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，６Ｈ）；２．２０（ｄ，２Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｔ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，３Ｈ）；１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｍ，１Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ）。
【０１６２】
本発明による化合物のいくつかの実施例の化学構造および物理的特性を、以下の表に示す。
【０１６３】
【表１】






















【０１６４】
【表２】




【０１６５】
本発明による化合物について、特に以下のものを含む本発明の化合物の特性を決定するための薬理学試験を行った：
ヒトＧＰＲ１４受容体のウロテンシンＩＩアンタゴニスト（本発明の化合物）を使用する、細胞内カルシウム動員のインビトロ試験（ＦｌｉｐＲ試験）、
同様に本発明の化合物により表されるウロテンシンＩＩアンタゴニストを使用する、ラット大動脈輪の収縮の機能試験。
【０１６６】
これらの２種の試験を以下に記載する：
１． ＦｌｉｐＲ（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）プロトコール
１．１ 目的
本目的は、ヒトウロテンシンＩＩによるＧＰＲ１４受容体の活性化を測定することである。
【０１６７】
１．２． 試験原理
ＧＰＲ１４は、７膜貫通ドメインを有するＧｐ−共役型受容体である。これが特異的リガンドにより活性化すると、ＰＬＣ（ホスホリパーゼＣ）、ＩＰ３（イノシトール−１，４，５−三リン酸）ＤＡＧ（ジアシルグリセロール）経路を介して細胞内においてＣａ^２＋の増大が引き起こされる。細胞内におけるＣａ^２＋の増大は、遊離Ｃａ^２＋に結合し、５２０ｎｍで発光するＦｌｕｏ４ＡＭ透過性プローブ（単励起、単発光プローブ）により測定する。遊離プローブは、Ｃａ^２＋の不存在下では蛍光を発しない。
【０１６８】
１．３． プロトコール
実験計画
１）Ｄ−１（１日目）またはＤ−２の細胞の播種
２）プローブの取り込み／ロード（Ｄ０）（１ｈ）
３）ＦｌｉｐＲへの生成物の添加および測定
４）生成物の存在下でのＦｌｉｐＲへのリガンドの添加および測定
５）データの加工およびエクスポート。
【０１６９】
ＣＨＯＧＰＲ１４細胞
細胞は、ＦｌａｓｋＴ２２５中の完全培地中で培養される。実験のために、細胞は、９６ウェル（黒色、透明底）プレート中の２００μｌの培養培地中で、Ｄ＋１の使用のために６００００細胞／ウェルまたはＤ＋２の使用のために４００００細胞／ウェルの割合で移植される。
【０１７０】
Ｆｌｕｏ４Ｍの取り込み
Ｆｌｕｏ４−ＡＭは２０ｍＭで調製され、次いでアリコートを取り（５０μｌ）、光から離して−２０℃で貯蔵する。また、ＤＭＳＯ中の２００ｍｇ／ｍｌのプルロニック酸の溶液を調製する（これは、光から離して室温で１週間の保存期限を有する。）。
【０１７１】
細胞に、測定緩衝液中で１／１００に希釈したＦｌｕｏ−４ＡＭ＋プルロニック酸混合物（アリコート５０μｌ＋５０μｌのプルロニック酸）を供給する。
【０１７２】
ウェルを１５０μｌの測定緩衝液（付属資料を参照のこと。）により洗浄した後、次いで細胞に以下のとおり供給する：
１００μｌの測定緩衝液を各ウェル中に分注する
１／１００に希釈した１０μｌのＦｌｕｏ−４ＡＭ＋プルロニック酸混合物を添加する。
【０１７３】
細胞は、光から離してインキュベーター中で５％ＣＯ_２の存在下で３７℃で１ｈ温置する。
【０１７４】
次いで、細胞を１５０μｌの測定緩衝液により３回洗浄して過剰のプローブを除去する。洗浄の終了時に、１５０μｌの容量の緩衝液を各ウェルに添加する。
【０１７５】
プレートを光から離して室温で２０分間温置した後、これらを蛍光の測定のためにＦｌｉｐＲ中に装入する。
【０１７６】
Ｆｌｕｏ−４の基準の取り込みのレベルは、最初の注入の前に各プレート（ｓｄ＜１０％）について確認する。
【０１７７】
基準のシグナルを安定化させた後、ＧＰＲ１４阻害化合物を、測定緩衝液中でＢｉｏｍｅｋ２０００により作製した希釈プレートから５０μｌの容量でＦｌｉｐＲにより注入する。ウロテンシンＩＩ（最終３ｎＭ、ＥＣ_５０に等しい濃度）は、測定緩衝液中で希釈した１５ｎＭで貯蔵プレートから細胞上にＦｌｉｐＲにより５０μｌの容量で添加する。データの記録は、実験を通して継続的に実施する。
【０１７８】
１．４． データ分析
各プレートについて、化合物の注入前の基準の蛍光は、ＦｌｉｐＲの「空間均一補正（ｓｐａｔｉａｌ ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）」機能により標準化する。ウロテンシンＩＩの注入直前に測定した蛍光値（最小）およびウロテンシンＩＩの効果のピーク時に測定した蛍光値（最大）を、Ｅｘｃｅｌに移す。各プレートにおいては、一連のウェルを阻害化合物の不存在下でウロテンシン単独で処理する。これらのウェルについての最小および最大の蛍光値は、ウロテンシンＩＩの１００％の効果を規定するために平均化する。
【０１７９】
各濃度の阻害剤について算出する阻害パーセントは、以下のとおり算出する：
ＵｒｏＩＩ（ウロテンシンＩＩ）＋阻害剤を有する各ウェルについては、デルタ生成物値の算出＝最大−最小
ＵｒｏＩＩを単独で有するウェルについては、デルタＵｒｏＩＩ値の算出（平均最大−平均最小）。
【０１８０】
各濃度の生成物についての阻害パーセントは、以下のとおり算出する：
阻害（％）＝１００×（デルタＵｒｏＩＩ−デルタ生成物）／デルタＵｒｏＩＩ。
【０１８１】
１．５． 付属資料
【０１８２】
【表３】

【０１８３】
Ｈ_２Ｏの容量を調節し、１Ｎ水酸化ナトリウム中に溶解させたプロベネシドを添加する。
【０１８４】
【表４】

【０１８５】
ｐＨ７．４について確認する。
【０１８６】
１．６． 用具および材料
ヒトウロテンシンＩＩ（Ｂａｃｈｅｍ Ｈ−４７６８）
Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（Ｆ１４２０２ ５×１ｍｇ）
プロベネシド（Ｓｉｇｍａ Ｐ８７６１ １００ｇ）
プルロニック酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｐ６８６７）
ＨＢＳＳ１０×（Ｇｉｂｃｏ １４１８５−０４５）
ＨＥＰＥＳ（酸）（Ｓｉｇｍａ Ｈ３３７５）
炭酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ Ｓ７７９５）Ｎａ_２ＣＯ_３
硫酸マグネシウム（Ｓｉｇｍａ Ｍ７７７４）ＭｇＳＯ_４
塩化カルシウム（Ｓｉｇｍａ Ｃ５０８０）ＣａＣｌ_２
黒色チップ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ９０００−０５４９）
黒色プレート、９６ウェル（Ｂｅｃｋｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ３５６６４０）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ Ｄ５８７９）。
【０１８７】
１．７． 結果
試験した化合物は、ＦｌｉｐＲ試験において１００００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。これらのいくつかの化合物は、ＦｌｉｐＲ試験において１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。例えば、表中の化合物番号１８、３４、３７、５８、６１、６５、６６、６７、７０、７１、７５、７９、１２０、１２３、１２９は、それぞれ、１９ｎＭ、２５ｎＭ、７２ｎＭ、２８ｎＭ、９ｎＭ、３２ｎＭ、４．２ｎＭ、１３ｎＭ、３２ｎＭ、２４ｎＭ、２１ｎＭ、３１ｎＭ、１６ｎＭ、４．２ｎＭおよび１５ｎＭのＩＣ５０を有する。
【０１８８】
２． ラット大動脈の収縮
２．１． プロトコール
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（４００−５００ｇ；Ｃ．Ｒｉｖｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）を、腹腔内注射（０．４−０．５ｍｌ）により６％のペントバルビタールナトリウム（Ｃｅｖａ Ｓａｎｔｅ Ａｎｉｍａｌｅ）により麻酔し、次いで放血安楽死させる。大動脈を採取し、洗浄し、血管内皮を除去した後、約０．２−０．３ｃｍの４つの輪に切断する。各断片を、以下の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ１１８；ＫＣｌ４．７；ＭｇＣｌ_２１．２；ＣａＣｌ_２２．６；ＮａＨＣＯ_３２５；グルコース１１．１を有する２０ｍＬのＫｒｅｂｓ溶液（ｐＨ＝７．４）を含有する単離器官用の容器中に装入する。
【０１８９】
組織を３７°で維持し、カルボゲン（９５％Ｏ_２−５％ＣＯ_２）流により曝気させ、ＧｒａｓｓＦＴ０３アイソメトリックセンサーに２ｇの基準の負荷下で接続し、負荷の変動を記録するためにＧｏｕｌｄ系６６００増幅器に接続する。データの取得は、ＨＰ Ｃｏｍｐａｑ ＰＣ上で、Ｅｍｋａ社からのＩＯＸソフトウエア（バージョン２．２）を使用して自動的に行う。
【０１９０】
６０分間安定化させた後、調製物のバイアビリティを、６０ｍＭのＫＣｌによる予備刺激により試験する。この収縮は再度繰り返され、発現した歪は、ウロテンシンＩＩへの応答を標準化するための基準（１００％）として役立つ。
【０１９１】
次いで、濃度対ウロテンシンＩＩに対する収縮応答の曲線を最大応答が得られるまで累積的に構築する。
【０１９２】
単一濃度−応答曲線は、ウロテンシンＩＩにより誘導される脱感作作用により記録する。
【０１９３】
アンタゴニストまたはビヒクル（ＤＭＳＯ 最大０．１５％）は、アゴニストの３０分前に容器に添加する。
【０１９４】
２．２． 化合物
ヒトウロテンシンＩＩはＢａｃｈｅｍ Ｌｔｄ（ＵＫ）から入手し、０．１％のＢＳＡ中に溶解させる。
【０１９５】
２．３． データ分析
応答は、ＫＣｌにより観察される最大収縮のパーセントとして表現する。結果は、個々の応答の平均＋／−標準誤差を表す。Ｎは、バッチ当たりの動物数に対応する。
【０１９６】
シグモイド曲線をＥｖｅｒｓｔａｔソフトウエア（Ｄｅ Ｌｅａｎ Ａ、Ｍｕｎｓｏｎ ＰＪ、Ｒｏｄｂａｒｄ Ｄ．、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９７８；２３５（２）：Ｅ９７−１０２。）を使用して分析すると、ＥＣ_５０（最大応答の５０％をもたらす濃度）およびＥ_ｍａｘ（最大効果）を決定することができる。
【０１９７】
単一濃度に基づくアンタゴニストの効力を評価するために、式：ｐＫｂ＝−ｌｏｇ［アンタゴニスト］Ｍ＋ｌｏｇ（濃度比−１）（Ｆｕｒｃｈｇｏｔｔ ＲＦ、Ｂｌａｓｃｈｋｏ Ｈ、Ｍｕｓｃｈｏｌｌ Ｅ、編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；１９７２；３３：２８３−３３５頁）（式中、濃度比は、アンタゴニストの存在下でのアゴニストのＥＣ_５０を、アンタゴニストの不存在下でのアゴニストのＥＣ_５０により割ったものである。）によりｐＫｂを算出した。
【０１９８】
いくつかの濃度のアンタゴニストを試験する場合、Ｓｃｈｉｌｄプロット法（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ ＯおよびＳｃｈｉｌｄ ＨＯ、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９５９；１４：４８−５８頁）によりｐＡ_２（±信頼限界）を算出する。
【０１９９】
２．４．結果
試験した化合物は、５．５から８．１５のｐＫｂを有する。例としては、表中の化合物番号１８、３４、３７、５８、６１、６５、６６、６７、７０、７１、７５、７９、１２０、１２３、１２９は、それぞれ、６．５；７．１；７．５；６．６；７．１；６．５；６．７；６．７；６．２；６．３；６．６；６．８；７．１；６．５；６．８のｐＫｂを有する。
【０２００】
したがって、本発明による化合物は、医薬製品、特にウロテンシンＩＩ受容体の阻害剤である医薬製品の調製に使用することができる。
【０２０１】
したがって、本発明の別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の、医薬として許容される式（Ｉ）の化合物の酸への付加塩を含む医薬製品に関する。
【０２０２】
これらの医薬製品は、特に、鬱血性心不全、虚血性心疾患、心筋梗塞、心臓肥大および線維症、冠動脈疾患およびアテローム性動脈硬化症、全身性高血圧症および肺高血圧症、門脈圧亢進症、血管形成術後再狭窄、腎不全、さらに特定すると、糖尿病および／または高血圧由来の急性ならびに慢性腎不全、糖尿病、一般的な炎症、一般的な線維症ならびに動脈瘤の治療および／または予防において、治療上適用される。これらの医薬製品はまた、特に、神経変性疾患、脳血管障害、ストレス、不安、攻撃性、鬱、統合失調症または睡眠障害を含む中枢神経系の障害の治療および／または予防において、治療上適用される。
【０２０３】
ウロテンシンＩＩのアンタゴニストである化合物、例えば本発明による化合物を含む医薬製品はまた、嘔吐の治療および／または予防において、治療上適用される。
【０２０４】
これらの医薬製品はまた、いくつかの癌の治療において、治療上適用される。
【０２０５】
これらの医薬製品はまた、喘息および呼吸器疾患の治療および／または予防において、治療上適用される。
【０２０６】
本発明の別の態様によれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効用量の少なくとも１種の本発明による化合物、または医薬として許容される前記化合物の塩と、少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤とを含有する。
【０２０７】
前記賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法に応じて、当業者に公知の通例の賦形剤から選択される。
【０２０８】
経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、局所投与、局部投与、気管内投与、鼻腔内投与、経皮投与または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上述の式（Ｉ）の活性成分またはこの塩は、上述の障害または疾患の予防または治療のために、慣用の医薬賦形剤と混合した単位剤形で動物およびヒトに投与することができる。
【０２０９】
適切な単位剤形は、経口経路による投与のための形態、例えば錠剤、軟カプセル剤もしくは硬カプセル剤、散剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁剤、舌下投与、口内投与、気管内投与、眼内投与、鼻腔内投与、吸入による投与のための形態、局所投与、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与または静脈内投与のための形態、直腸投与のための形態およびインプラントを含む。局所適用のために、本発明による化合物をクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤中で使用することができる。
【０２１０】
例としては、錠剤の形態の本発明による化合物の単位剤形は、以下の成分を含むことができる。
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ。
【０２１１】
本発明の別の態様によれば、本発明はまた、患者に有効用量の本発明による化合物、または医薬として許容されるこの塩の１種を投与することを含む、上述の病態を治療する方法に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１４】

［式中、
ＸおよびＹは、互いに独立して、窒素原子または−ＣＲ３−基を表し、ここで、Ｒ３は、水素もしくはハロゲン原子またはアルキルもしくはアルコキシ基を表し；
Ｕは、水素原子またはＮＨＲ７基を表し、ここで、Ｒ７は、水素原子またはアルキル基であり；
Ａは、場合により置換されているアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｗは、ハロゲン原子、アルキル基またはハロアルキル基を表し；
Ｚは、結合を表し、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシ基から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているシクロアルキレン基またはアルキレン基を表し；
Ｂは、−ＮＲ４Ｒ５基を表し、ここで、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはフルオロアルキル基を表し、または代替的に、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキル基で場合により置換されている５員環または６員環、例えばピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、または
Ｂは、以下の式
【化１５】

（式中、ｍおよびｎは、互いに独立して、０、１または２を表し、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子またはアルキルもしくはシクロアルキル基を表す。）の複素環を表し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子またはアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジルもしくは−ＣＨ_２−インドリル基を表し、これらの基は、ハロゲン原子ならびにアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよび−Ｏ−ＣＯ−アルキル基から選択される１個または複数の基で場合により置換されており、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方は水素原子とは異なっており、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、インダニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン、テトラヒドロナフチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．３．１］ノニルおよびアダマンチルから選択される単環系または多環系を形成し、前記単環系または多環系は、ハロゲン原子ならびにアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−アルキルおよびアシル基から選択される１個または複数の基によりいずれかの位置（適切であれば、窒素原子上を含む。）にて場合により置換されており；
ｐは、０または１の整数を表す。］
に対応する化合物、これらの塩、これらの水和物または溶媒和物ならびにラセミ混合物を含むこれらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体。
【請求項２】
ＸおよびＹが、互いに独立して、窒素原子または−ＣＲ３−基を表し、ここで、Ｒ３は、水素もしくはハロゲン原子またはアルキルもしくはアルコキシ基を表す、請求項１に記載の化合物、これらの塩、これらの水和物または溶媒和物ならびにラセミ混合物を含むこれらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体。
【請求項３】
Ｕが、水素原子またはＮＨＲ７基を表し、ここで、Ｒ７は、水素原子またはアルキル基である、請求項１に記載の化合物、これらの塩、これらの水和物または溶媒和物ならびにラセミ混合物を含むこれらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体。
【請求項４】
Ａが、フェニル、ベンゾジオキソリル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリルおよびピロリジノン基から選択されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を表し、前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子ならびにシアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−アルキル、ハロアルコキシ、−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−アルキル、−ＳＯ−および−ＳＯ_２−アルキル基から選択される１個または複数の基によりいずれかの位置にて場合により置換されており、ここで、ＲおよびＲ’は、互いに独立して、水素原子またはアルキル基を表し、ｐは、１から５の整数である、請求項１に記載の化合物、これらの塩、これらの水和物または溶媒和物ならびにラセミ混合物を含むこれらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体。
【請求項５】
Ｗが、ハロゲン原子、アルキル基またはハロアルキル基を表す、請求項１に記載の化合物、これらの塩、これらの水和物または溶媒和物ならびにラセミ混合物を含むこれらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体。
【請求項６】
Ｚが、結合を表し、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシ基から選択される１個もしくは複数の基で場合により置換されているシクロアルキレン基またはアルキレン基を表す、請求項１に記載の化合物、これらの塩、これらの水和物または溶媒和物ならびにラセミ混合物を含むこれらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体。
【請求項７】
Ｂが、−ＮＲ４Ｒ５基を表し、ここで、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはフルオロアルキル基を表す、または代替的に、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキル基で場合により置換されている５員環または６員環、例えばピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する、請求項１に記載の化合物、これらの塩、これらの水和物または溶媒和物ならびにラセミ混合物を含むこれらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体。
【請求項８】
Ｂが、以下の式
【化１６】

［式中、ｍおよびｎは、互いに独立して、０、１または２を表し、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子またはアルキルもしくはシクロアルキル基を表す。］の複素環を表す、請求項１に記載の化合物、これらの塩、これらの水和物または溶媒和物ならびにラセミ混合物を含むこれらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素原子またはアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジルもしくは−ＣＨ_２−インドリル基を表し、これらの基は、ハロゲン原子ならびにアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよび−Ｏ−ＣＯ−アルキル基から選択される１個または複数の基で場合により置換されており、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方は水素原子とは異なっている、請求項１に記載の化合物、これらの塩、これらの水和物または溶媒和物ならびにラセミ混合物を含むこれらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、インダニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン、テトラヒドロナフチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．３．１］ノニルおよびアダマンチルから選択される単環系または多環系を形成し、前記単環系または多環系は、ハロゲン原子ならびにアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−アルキルおよびアシル基から選択される１個または複数の基によりいずれかの位置（適切であれば、窒素原子上を含む。）にて場合により置換されている、請求項１に記載の化合物、これらの塩、これらの水和物または溶媒和物ならびにラセミ混合物を含むこれらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体。
【請求項１１】
ＸおよびＹが、互いに独立して、窒素原子または−ＣＲ３−基を表し、ここで、Ｒ３は、水素原子またはアルコキシ基を表し；
Ｕが、水素原子またはＮＨＲ７基を表し、ここで、Ｒ７は、水素原子またはアルキル基であり；
Ａが、フェニル、ベンゾジオキソリル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピラゾリルおよびピロリジノン基から選択されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を表し、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子ならびにシアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−アルキル、ハロアルコキシ、−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−アルキルおよび−ＳＯ_２−アルキル基から選択される１個または複数の基によりいずれかの位置にて場合により置換されており、ここで、ＲおよびＲ’は、互いに独立して、水素原子またはアルキル基を表し、ｐは、１から５の整数を表し；
Ｗが、ハロゲン原子、アルキル基またはハロアルキル基を表し；
Ｚが、結合を表し、またはハロゲン原子ならびにアルキルおよびヒドロキシ基から選択される少なくとも１個の基で場合により置換されているアルキレン基を表し；
Ｂが、−ＮＲ４Ｒ５基を表し、ここで、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル基を表し、または代替的に、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員環または６員環、例えばピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、または
Ｂが、以下の式
【化１７】

［式中、ｍおよびｎは、互いに独立して、０、１または２を表し、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子またはアルキルもしくはシクロアルキル基を表す。］の複素環を表し；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素原子またはアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジルもしくは−ＣＨ_２−インドリル基を表し、これらの基は、１個または複数のヒドロキシ基で場合により置換されており、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方は水素原子とは異なっており、または
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、インダニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．３．１］ノニルおよびアダマンチルから選択される単環系または多環系を形成し、前記単環系または多環系は、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシ基から選択される１個または複数の基によりいずれかの位置（適切であれば、窒素原子上を含む。）にて場合により置換されている；
ｐが、０または１の整数を表す、
請求項１に記載の化合物、これらの塩、これらの水和物または溶媒和物ならびにラセミ混合物を含むこれらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体。
【請求項１２】
ＸおよびＹが、互いに独立して、窒素原子またはＣＨ基を表し；
Ａが、ハロゲン原子ならびにアルキル、トリフルオロメチル、メトキシおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミン基から選択される１個から２個の基によりいずれかの位置で置換されているフェニル、ピリジニル、またはピロリジノン基を表し；
Ｕが、水素原子またはＮＨＲ７基を表し、ここで、Ｒ７は、水素原子であり；
Ｗが、塩素原子またはトリフルオロメチル基を表し；
Ｚが、結合を表し、またはメチル基で場合により置換されているアルキレン基を表し；
Ｂが、−ＮＲ４Ｒ５基を表し、ここで、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、アルキル基を表し、または代替的に、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員環または６員環を形成し、または
Ｂが、以下の式
【化１８】

［式中、ｍ＝１または２、Ｒ６は、エチルまたはメチル基を表す。］の複素環を表し；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、水素原子またはイソプロピル、ｔｅｒｔブチル基を表し、または
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．３．１］ノニルおよびアダマンチルから選択される単環系または多環系を形成し、前記シクロアルキル基は、メチル、ヒドロキシもしくはメトキシ基または１個もしくは２個のハロゲン原子で３位および４位で場合により置換されており；
ｐが、０または１を表す、
請求項１に記載の化合物、これらの塩、これらの水和物または溶媒和物ならびにラセミ混合物を含むこれらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体。
【請求項１３】
Ｘが窒素原子を表し、ＹがＣＨ基を表し；
Ａが、ハロゲン原子（例えば塩素またはフッ素）ならびにアルキル基（例えばメチル、エチルまたはイソプロピル）、トリフルオロメチル、メトキシおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミンから選択される１個または２個の基で２位、４位、５位および６位で置換されているフェニルまたはピリジニル基を表し；
Ｕが、水素原子またはＮＨＲ７基を表し、ここで、Ｒ７は、水素原子であり；
Ｗが、塩素原子またはトリフルオロメチル基を表し；
Ｚが、結合またはエチレン、プロピレンもしくはメチルプロピレン基を表し；
Ｂが、−ＮＲ４Ｒ５基を表し、ここで、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、メチル、エチルまたはプロピル基を表し、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、５員環または６員環を形成し、または
Ｂが、以下の式
【化１９】

の複素環を表し；
Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がイソプロピル、ｔｅｒｔブチル基であり、炭素原子を担持するＲ１基およびＲ２基が、絶対立体配置Ｓをとり、または
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルおよびアダマンチル基を形成し、前記シクロアルキル基は、メチル、ヒドロキシまたはメトキシ基で３位および４位で場合により置換されており、
ｐが、０または１を表す、
請求項１から１２の少なくとも一項に記載の化合物、これらの塩、これらの水和物または溶媒和物ならびにラセミ混合物を含むこれらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）
【化２０】

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ＡおよびＢは、請求項１に定義したとおりである。］の化合物を、式（ＩＩ）
【化２１】

［式中、ｐ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義したとおりである。］の化合物と、カップリング剤、弱有機塩基および極性非プロトン性溶媒の存在下に室温で反応させることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項１５】
以下の段階
ａ）式（Ｖ）
【化２２】

［式中、Ｘ、Ｙ、ＷおよびＡは、請求項１に定義したとおりである。］の化合物を、
塩素誘導体Ｃｌ−Ｚ−Ｂと、弱無機塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒中で８０℃から１００℃の温度にて反応させて、または
式ＨＯ−Ｚ−Ｂのアルコールと、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）および触媒量の弱有機塩基の存在下、０℃で非プロトン性溶媒中で反応させて
（ここで、ＺおよびＢは、請求項１に定義したとおりである。）
式（ＩＶ）
【化２３】

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ、ＺおよびＢは、請求項１に定義したとおりである。］の化合物を得る段階、
ｂ）式（ＩＶ）の前記化合物を、室温で維持または還流下で加熱した水／メタノール混合物中で強無機塩基によりけん化し、次いで酸性化して請求項１４に定義の式（ＩＩＩ）の化合物を得る段階；
ｃ）前記化合物（ＩＩＩ）を、請求項１４に定義の式（ＩＩ）の化合物と反応させる段階
を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項１６】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬として許容される酸への付加塩または水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする、医薬製品。
【請求項１７】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬として許容される酸への付加塩、水和物もしくは溶媒和物とおよび少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
鬱血性心不全、虚血性心疾患、心筋梗塞、心臓肥大および線維症、冠動脈疾患およびアテローム性動脈硬化症、全身性高血圧症および肺動脈性高血圧症、血管形成術後再狭窄、糖尿病および／または高血圧由来の急性および慢性腎不全、糖尿病、炎症、線維症ならびに動脈瘤、神経変性疾患、脳血管障害、ストレス、不安、攻撃性、鬱、統合失調症または睡眠障害を含む中枢神経系の障害ならびに癌または呼吸器疾患、喘息の治療および／または予防用の医薬製品の調製のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
嘔吐の治療および／または予防用の医薬製品の調製のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２０】
嘔吐の治療および／または予防用の医薬製品の調製のための、ウロテンシンＩＩアンタゴニストの使用。

【公表番号】特表２０１０−５００３３２（Ｐ２０１０−５００３３２Ａ）
【公表日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２３３１７（Ｐ２００９−５２３３１７）
【出願日】平成１９年８月９日（２００７．８．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００７／００１３５７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２０１２４
【国際公開日】平成２０年２月２１日（２００８．２．２１）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】